BRPI0207566B1 - Processo para preparação de (e)-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina - Google Patents
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Abstract
"processo para preparação de (e)-s-(2-bromovinil)-2<39>-desoxiuridina". a presente invenção refere-se à preparação de (e)-5-(2-bromovinil)-2<39>-desoxiuridina (brivudina), caracterizado pelo fato de que solventes isentos de halogênio, são selecionados de ésteres ou éteres cíclicos, são usados na etapa de bromação de diacilato de 5-etil-2<39>-desoxiuridina. o uso dos ditos solventes é vantajoso com relação à toxicidade, custos de descarga e proteção ambiental.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE (E)-5-(2-BROMOVINIL)-2'-DESOXIURIDINÁ'.
A presente invenção refere-se a um processo para preparação de (E)-5-(2-bromovinil)-2’-desoxiuridina (Brivudina), em que solventes isen5 tos de halogênio são usados em todo o processo e, em particular, na primeira etapa de bromação de diacilato de 5-etil-2’-desoxiuridina.
Estado da Técnica
O (E)-5-(2-bromovinil)-2’-desoxiuridina (Brivudina) de fórmula I é um composto dotado de forte atividade antiviral, particularmente útil para o tratamento de infecções de Herpes Zoster.
Um primeiro método de síntese é descrito na DE 2 915 254, compreendendo a alquilação de (E)-5-(2-bromovinil)uracila com 1-cloro-2desóxi-3,5-di-O-p-tolil-a-D-eritro-pentafuranose e subseqüente desacilação para proporcionar o composto de fórmula I.
Um inconveniente desse método é que a síntese de (E)-5-(2bromovinil)uracila é problemática e proporciona fracos rendimentos. Além disso, o composto de fórmula I obtido dessa forma não é puro, sendo uma mistura de isômeros alfa e beta. Apenas o último tem um valor prático e necessita ser isolado por meio de separação cromatográfica.
Um método alternativo é descrito na GB 2 125 399 (correspondente à DE 33 28 238) e compreende a bromação de compostos de fórmula II:
(Π) (Μ) (em que R representa um grupo CrCs alcanoíla, um grupo benzoíla ou um grupo benzoíla substituído na posição para por um grupo C1-C4 alquila ou por um átomo de halogênio) com bromo em um solvente de hidrocarboneto halogenado (tais como, 1,2-dicloroetano, cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono), na presença de luz, para proporcionar o derivado de dibromo de fórmula III (em que R é como definido acima). O dito composto III é depois desidrobromado em um solvente de hidrocarboneto halogenado, na presença de uma base terciária, para proporcionar o nucleosídio de fórmula IV (em que R tem os mesmos significados indicados para os compostos de fórmula II).
(IV) com um rendimento de 62-69%: após a remoção dos grupos protetores, é obtido o (E)-5-(2-bromovinil)-2’-desoxiuridina de fórmula (I), com um rendimento de cerca de 93%.
Durante os últimos anos, o bromo-clorometano se tornou na prá15 tica industrial o solvente escolhido para reações radicais promovidas por iniciadores térmicos, devido ao seu ponto de ebulição relativamente alto (68°C) e à sua baixa toxicidade comparado com outros solventes halogenados,
l/l
como, por exemplo, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano. No entanto, o uso do solvente tem sido recentemente proibido devido aos riscos correlacionados com a redução da camada de ozônio (ver a Norma CEE N3 2037/2000 do Parlamento Europeu).
Descrição da Invenção
Foi agora descoberto que a Brivudina pode ser vantajosamente obtida mediante reação dos compostos de fórmulas II e III conforme definido acima, em um solvente selecionado de ésteres alquílicos ou éteres cíclicos.
O uso dos ditos solventes isentos de halogênio é vantajoso, quando comparado ao uso de solventes halogenados, uma vez que os primeiros apresentam uma baixa toxicidade, atendendo às Normas Européias concernentes à proteção ambiental e permitem a diminuição de cerca de 50% dos custos de descarga industrial.
Portanto, a invenção proporciona um processo que compreende:
a) bromação radical dos compostos de fórmula II (em que R é como definido acima), por meio de um agente de bromação em um solvente isento de halogênio selecionado de ésteres alquílicos e éteres cíclicos, na presença de um iniciador de radical, para proporcionar os compostos de fórmula III, em que R apresenta o significado acima;
b) desidrobromação em um solvente isento de halogênio, com ou sem bases, para obtenção de compostos de fórmula IV, em que R apresenta o significado acima;
c) desproteção para obtenção de fórmula I.
Um grupo R preferido é para-cloro-benzoíla.
O agente de bromação, que pode ser bromo ou N-bromossuccinimida, N-bromo ftalimida, 1,3-dibromo-5,5-dimetilidantoína, N-bromoacetamida, N-bromomaleimida, N-bromossulfonamida, é usado em um excesso molar variando de 2 a 3 vezes, comparado ao composto de fórmula II. Bromo e N-bromossuccinimida são particularmente preferidos.
Exemplos de solventes isentos de halogênio para a etapa a) incluem acetatos de alquila, tais como acetato de metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila ou um éter alifático cíclico, tal como 1,4-dioxano, preferencialmente numa proporção variando de 3:1 a 12:1, comparado ao composto de fórmula II. Acetato de etila e 1,4-dioxano são particularmente preferidos.
O solvente usado para desidrobromação (etapa b) é dimetilformamida ou dimetilacetamida ou pode ser idêntico ao usado na etapa de bromação. Acetato de etila e Ν,Ν-dimetilformamida são particularmente preferidos.
Os 2,2’-azobisisobutironitrila (AIBN), 2,2’-azobis(2,4-dimetilvaleronitrila), 2,2’-azobis(2-metilbutironitrila), azobisisovaleronitrila, 1,1’-azobis(ciclohexanocarbonitrila), cloridrato de 2,2’-azobis(2-aminopropano), dimetil 2,2’-azobisisobutirato, podem ser usados como iniciadores de radical. Os compostos de azobis-isonitrilas são preferidos, em particular, AIBN.
Os ditos compostos são usados em percentagens molares variando de 1 a 6% (3 e 6% para AIBN), comparado ao composto de fórmula II.
A temperatura da reação varia da temperatura ambiente ao ponto de ebulição do solvente e o tempo de reação varia de 15 minutos a 4 horas. As condições preferidas compreendem a reação com N-bromossuccinimida, na presença de 2,2’-azobisisobutironitrila (AIBN) em acetato de etila, na temperatura de ebulição do solvente ou a reação com N-bromossuccinimida na presença de AIBN em 1,4-dioxano, sob uma temperatura variando de 70 a 90°C.
Além das vantagens econômicas decorrentes dos baixos custos de descarga, da baixa toxicidade e do cumprimento com as Normas concernentes à proteção ambiental, conforme discutido acima, o processo da invenção é também caracterizado por rendimentos particularmente altos. Isso é particularmente surpreendente, uma vez que é conhecido da literatura de química, que a maioria de reações de bromação de radicais é normalmente realizada em solventes halogenados; por exemplo, a GB 2 125 399 descreve apenas o uso de solventes clorados para a síntese da Brivudina, em conformidade com o conhecimento comum geral disponível no campo técnico.
Além disso, nem todos os solventes isentos de halogênio podem ser vantajosamente usados nos processo de síntese e apenas alguns deles • ···«··· ····
fornecem satisfatórios resultados.
Por exemplo, no processo de preparação da Brivudina descrito na DE 2 915 254, a bromação de (E)-5-vinil-uracila ocorre em dimetilformamida anidra. Entretanto, quando é usada a dimetilformamida no presente processo na etapa de bromação dos compostos de fórmula II, os rendimentos de conversão são surpreendentemente baixos e um número nãoprecisamente identificado de subprodutos é formado. Algumas vezes, outro solvente isento de halogênio usado em bromações de radicais é a acetonitrila (J.A.C.S. 1969 (91) 7398-740; J.A.C.S. 1971 (93) 5846-5850; J.A.C.S. 1974 (96) 5616-5617), mas também esse solvente não tem apresentado resultados satisfatórios na bromação de compostos de fórmula II. Resultados igualmente inaceitáveis são obtidos também com solventes à base de éter, como, 1,2-dimetoxietano ou metilcelosolve.
O processo de acordo com a invenção é ainda ilustrado nos seguintes exemplos.
Os intermediários de fórmula II (em que R é como definido acima) são preparados por um método conhecido, conforme relatado na GB 2 125 399.
Exemplo 1
10,0 g (18,7 mmoles) de 3’,5’-di-O-p-clorobenzoil-5-etil-2’-pdesoxiuridina de fórmula II, em que R é 4-CIC6H4CO e 175 mg (1,1 mmol) de α,α’-azoisobutironitrila (AIBN) são adicionadas a 60 ml de acetato de etila e a mistura é então submetida a refluxo.
2,05 ml (6,33 g, 39,6 mmoles) de bromo em 8 ml de acetato de etila são gotejados na mistura, dependendo do consumo do agente de halogenação (descoloração da mistura pode ser observada). A solução obtida ao final da adição é aquecida por mais 15 minutos até que o refluxo se torne sem cor. O solvente é evaporado sob pressão reduzida.
O resíduo consistindo no derivado de dibromo de fórmula III, em que R é 4-CI6H4CO, é desidrobrominado de modo similar ao descrito na GB 2 125 399, usando DMF como solvente.
São obtidas 8,0 g de 3’,5’-di-O-p-clorobenzoil-(E)-5-(2-bromovi6
nil)-2’-p-desoxiuridina de fórmula IV, em que R é 4-CIC6H4CO (rendimento de 70%) são depois desaciladas por um método conhecido, por exemplo, conforme relatado na GB 2 125 399. São obtidas 4,1 g de (E)-5-(2bromovinil)-2’-p-desoxiuridina de fórmula I, com rendimento de 94%.
Exemplo 2
10,0 g (18,7 mmoles) de 3’-5’-di-O-p-clorobenzoil-5-etil-2’-pdesoxiuridina de fórmula II, em que R é 4-CIC6H4CO e 175 mg (1,1 mmol) de α,α’-azoisobutironitrila (AIBN) são adicionadas a 60 ml de acetato de etila e a mistura é então submetida a refluxo.
Em seguida, 7,85 g (44,1 mmoles) de N-bromossuccinimida são adicionadas à mistura, em conformidade com a velocidade de reação (cerca de 25 minutos). Ao final da adição, a mistura é aquecida por mais 15 minutos até se tornar clara. O resíduo consistindo no derivado de dibromo de fórmula III, em que R é 4-CIC6H4CO, é dissolvido em 60 ml de AcOEt quente e 3,3 ml (23,6 mmoles) de trietilamina são gotejados na solução. O precipitado é filtrado e tratado com 80% de EtOH. O material não-dissolvido, consistindo no composto de fórmula IV, em que R é 4-CIC6H4CO, é filtrado, lavado com EtOH e seco sob pressão reduzida. São obtidas 9,4 g de fórmula IV, em que R é 4-CIC6H4CO, com rendimento de 82%, sendo depois desacilado com um método conhecido, por exemplo, conforme relatado na GB 2 125 399. São obtidas 4,8 g de fórmula I (rendimento de 94%).
Exemplo 3
A bromação é realizada de acordo com o Exemplo 1, à temperatura de 80°C, usando acetato de isobutila como solvente.
A adição da solução de bromo em acetato de isobutila é realizada dentro de 20 minutos. Ao final da adição, a solução é aquecida por mais 15 minutos até se tornar sem cor, depois que a reação é realizada conforme descrito no Exemplo 2. São obtidas 8,6 g de fórmula IV em que R é 4-CIC6H4CO (rendimento de 75%), sendo depois desacilado com um método conhecido, por exemplo, conforme relatado na GB 2 125 399. São obtidas 4,4 g de fórmula I (rendimento de 94%).
7·’
Exemplo 4
A bromação é realizada de acordo com o Exemplo 2, à temperatura de 80°C, usando acetato de isobutila como solvente.
Em continuação ao procedimento relatado no Exemplo 2, são obtidas 9,0 g de fórmula IV, em que R é 4-CIC6H4CO, (rendimento de 79%), sendo depois desacilado com um método conhecido, por exemplo, conforme relatado na GB 2 125 399. São obtidas 4,6 g de fórmula I (rendimento de 94%).
Exemplo 5
10,0 g (18,7 mmoles) de 3’-5’-di-O-p-clorobenzoil-5-etil-2’-pdesoxiuridina de fórmula II, em que R é 4-CIC6H4CO e 175 mg (1,1 mmol) de α,α’-azoisobutironitrila (AIBN) são adicionadas a 25 ml 1,4-dioxano. A mistura é aquecida a 80°C e depois, uma solução de 8,5 g (47,7 mmoles) de N-bromossuccinimida em 35 ml de 1,4-dioxano é gotejada em conformidade com a velocidade de reação (cerca de 30 minutos). Após completar a adição, a solução é aquecida por mais 15 minutos, até se tornar sem cor. A reação é continuada conforme descrito no Exemplo 1, são obtidas 8,8 g de fórmula IV, em que R é 4-CIC6H4CO (rendimento de 77%), sendo depois desacilado com um método conhecido, por exemplo, conforme relatado na GB 2 125 399. São obtidas 4,5 g de fórmula I (rendimento de 94%).
Exemplo 6
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 2 e usando acetato de etila como solvente e 1,1’-bis(ciclohexanocarbonitrila) (270 mg, 1,1 mmol) como iniciador de radical, são obtidas 8,1 g (rendimento de 71%) do composto de fórmula IV, em que R é 4-CIC6H4CO, sendo depois desacilado com um método conhecido, por exemplo, conforme relatado na GB 2 125 399. São obtidas 4,2 g do composto de fórmula I (rendimento de 95%).
Claims (8)
- REIVINDICAÇÕES1. Processo para preparação de (E)-5-(2-bromovinil)-2'-b- caracterizado pelo fato de que compreende:a) reação de um composto de fórmula II em que R representa um grupo C1-C8 alcanoíla, um grupo benzoíla ou um grupo benzoíla substituído na posição para por um grupo C1-C4 alquila ou por um átomo de halogênio, com um agente de bromação na presença de um iniciador de radical, em um solvente isento de halogênio, selecionado de um éster alquílico ou de um éter cíclico;b) desidrobromação do composto resultante de fórmula III:Petição 870190007043, de 23/01/2019, pág. 5/11 em que R apresenta o significado definido acima, com ou sem bases, em um solvente isento de halogênio, para proporcionar um intermediário de fórmula (IV) e que R apresenta o significado definido acima;c) desproteção do composto intermediário de fórmula (IV).
- 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reação de bromação na etapa a) é realizada em um solvente isento de halogênio, selecionado do grupo que consiste eM acetato de metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila e 1,4-dioxano.
- 3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que compreende a reação de um composto de fórmula II, em que R é um grupo 4-ClC6H4CO.
- 4. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada com bromo molecular, na presença de um iniciador de radical.
- 5. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada com N-bromossuccinimida, na presença de um iniciador de radical.
- 6. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada com N-bromossuccinimida, na presença de 2,2’-azobisisobutironitrila (AIBN) em acetato de etila, na temperatura de ebulição do solvente.
- 7. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada com N-bromossuccinimida, na presençaPetição 870190007043, de 23/01/2019, pág. 6/11 de AIBN em 1,4-dioxano, na temperatura variando de 70 a 90°C.
- 8. Processo de acordo com quaisquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a desidrobromação na etapa b) é realizada em acetato de etila, N,N-dimetilformamida ou N,N-dimetilacetamida.
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