CN102274238B

CN102274238B - 一种治疗胰腺癌的药物组合物

Info

Publication number: CN102274238B
Application number: CN201110180949A
Authority: CN
Inventors: 厉保秋; 厉凌子; 高继友
Original assignee: Shandong Hongli Laboratory Animal Experiment Co Ltd
Current assignee: Shandong Yan Quan Medicine Polytron Technologies Inc
Priority date: 2011-06-30
Filing date: 2011-06-30
Publication date: 2012-10-03
Anticipated expiration: 2031-06-30
Also published as: CN102274238A

Abstract

本发明公开了一种治疗胰腺癌的药物组合物，其有效成分为吉西他滨和四氢嘧啶或四氢嘧啶衍生物，其中四氢嘧啶衍生物包括1,4,5,6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸等。组合物中吉西他滨与四氢嘧啶或四氢嘧啶衍生物的质量比为3：1。发明人在药效学研究中发现，吉西他滨与四氢嘧啶或四氢嘧啶衍生物按一定比例组合后对胰腺癌具有显著的治疗作用，四氢嘧啶或四氢嘧啶衍生物可以提高吉西他滨对胰腺癌的治疗作用，并且可降低吉西他滨的毒性作用。

Description

一种治疗胰腺癌的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种治疗胰腺癌的药物组合物。

背景技术

肿瘤是威胁人类健康的常见疾病之一，仅次于心血管疾病，关于肿瘤的研究已取得较大进展，已发展了多种治疗肿瘤的各种放疗、化疗等方法，但各种药物及疗法均存在局限性，很难达到根治的效果，且易出现耐药性和副作用。肿瘤死亡率仍居于各种疾病之首。具数据显示，2006年我国已有300万人死于癌症，而且肿瘤发病率仍处于上升趋势，并有年轻化趋势。据资料统计在不到20年的时间里，我国肿瘤发病率上升了69%，死亡率上升了29.4%。因此，研究新的有效的肿瘤治疗药物仍是目前肿瘤治疗的主要方向。

对实体瘤一般采用手术切除的方法，但是手术切除对患者的损伤较大，并且很难保证切除干净，肿瘤组织出现浸润粘连后，边界不清切除难度更高，而某些脑组织实体瘤切除风险更高。放疗在肿瘤治疗中也是常用方法之一，但是，其对人体损伤较为严重，往往造成患者体制下降，预后不良，对于部分患者很难承受化疗的副作用，并且放疗效果也并不理想，且费用问题也是制约其应用的原因之一。因此对肿瘤的药物治疗仍是最普遍使用的方法。

近年来我国每年新增肿瘤患者多达160万-170万人，总数在450 万人左右。其发病率和死亡率均呈现上升趋势。国家卫生部发布的《2009年中国卫生统计提要》显示，2008年部分市县前十位疾病死亡专率中，恶性肿瘤居于首位，已成为危害人类健康的头号杀手。

尽管已存在许多抗肿瘤药物，而且有更多的化合物已被发现具有抗肿瘤作用。但是，大多数抗肿瘤药物由于缺乏理想的选择性，在抑制或杀伤肿瘤细胞的同时，对人体正常组织细胞也具有抑制或损伤作用，因而具有较多的副作用，如蒽环类抗癌抗生素阿霉素的心脏毒性、顺铂加环磷酰胺化疗方案所致骨髓毒性的作用、顺铂治疗卵巢癌或睾丸癌所诱导的神经毒性及其肾毒性等。因此，如何在保持和提高抗肿瘤药物疗效的同时，减小其毒性作用是抗肿瘤药物研发的重点。

吉西他滨为脱氧胞苷的类化物,属细胞周期特异性药物，是目前临床治疗不可切除的胰腺癌的首选药物，在临床上应用十分广泛。

但是，由于吉西他滨缺乏靶向性，服用后在身体各组织分布广泛，因此，其副作用也相对较多，如贫血、白细胞降低、血小板减少、肝脏转氨酶异常、蛋白尿和血尿、水肿/周围性水肿、脱发、嗜睡、腹泻便秘等。广泛的副作用是限制吉西他滨临床应用的主要因素。

四氢嘧啶英文名为ectoin，CAS号为96702-03-3，化学名为1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸或2-Methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine-4-carboxylic acid或(S)-2-methyl-1, 4, 5, 6-tetra-hydro pyrimidine-4-carboxylic acid或1,4,5,6-tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidine carbonic acid，是1985年发现的氨基酸衍生物，近年来发现，其对变态反应性疾病有一定缓解作用，可能与其保湿作用有关。除此之外四氢嘧啶已被用于化妆品，作为保湿或防晒膏。

发明内容

针对上述现有技术，本发明的目的是提供一种治疗胰腺癌的药物组合物，具体的说是一种含有吉西他滨和四氢嘧啶或四氢嘧啶衍生物的抗肿瘤药物组合物。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

一种治疗胰腺癌药物组合物，由吉西他滨和四氢嘧啶或四氢嘧啶衍生物及医药学上可接受的载体组成。

所述四氢嘧啶衍生物为1,4,5,6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸。

所述吉西他滨与四氢嘧啶或四氢嘧啶衍生物的质量比为3：1。

发明人在研究中惊奇的发现，四氢嘧啶及其衍生物与吉西他滨按照一定比组合时，四氢嘧啶及其衍生物可显著提高吉西他滨的药效，且降低其不良反应。

本发明的技术方案中所述的四氢嘧啶，英文名为ectoine，CAS号为96702-03-3，化学名为1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸或2-Methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine-4-carboxylic acid或(S)-2-methyl-1, 4, 5, 6-tetra-hydro pyrimidine-4-carboxylic acid或1,4,5,6-tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidine carbonic acid。1,4,5,6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸俗称羟基四氢嘧啶，这是本领域技术人员所周知的。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的解释。应当理解的是，以下实施例仅用于解释本发明，而不是限制本发明的保护范围。

实施例1 四氢嘧啶与吉西他滨组合物片剂的制备

配方如下：

四氢嘧啶 20g

吉西他滨 60g

微晶纤维素 20g

硬脂酸镁 10g

聚乙烯吡咯烷酮 20g

将处方的四氢嘧啶和吉西他滨过150μm筛，辅料过180μm筛备用；将四氢嘧啶和吉西他滨与微晶纤维素混合，再与聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁先后混合，混合均匀后压片即可。

实施例2 1,4,5,6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸与吉西他滨组合物片剂的制备

1,4,5,6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸 10g

吉西他滨 30g

微晶纤维素 10g

微分硅胶 10g

十二烷基硫酸钠 5 g

将处方的1,4,5,6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸和吉西他滨过180μm筛备用；将过筛的1,4,5,6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸和吉西他滨与微晶纤维素混匀后压大片，整粒得到较小的颗粒后，外加十二烷基硫酸钠和微分硅胶，混匀压片即可。

实施例 3 1,4,5,6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸与吉西他滨复方注射液及制备

1,4,5,6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸 40g

吉西他滨 120g

聚乙二醇 150ml

注射用水加注射用水至1000ml

制备工艺：

西林瓶、胶塞先粗洗，后用经0.45μm微孔滤膜滤过的注射用水精洗至可见异物合格，然后烘干备用。

向配液灌中加入处方量的1,4,5,6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸，聚乙二醇50 ml，使其完全溶解，作为溶液1。

在另一配液灌中加入处方量的吉西他滨，聚乙二醇100 ml，使其完全溶解，作为溶液2。

将溶液2合并加入溶液1中，80℃加热10分钟，冷却后加注射用水至全量，混匀。

实施例4 四氢嘧啶及吉西他滨药物组合物对大鼠胰腺癌症的治疗作用评价

将人胰腺癌细胞株Patu 8988放入含10 %的RPMI-1640 完全培养基中培养。取对数生长期的人胰腺癌细胞株，按每只5 ×10⁶ 个肿瘤细胞接种于裸小鼠腋窝处,建立肿瘤模型。

取建模成功的裸小鼠60只，测定肿瘤体积，随机分为3组，每组20只，第一组皮下注射给予生理盐水；第二组皮下注射给予吉西他滨，剂量为2mg/kg；第三组皮下注射给予实施例3制备的注射液，按吉西他滨计算，剂量为2mg/kg。每组动物，每日给药1次，连续给药12天，给药后测定肿瘤体积，计算抑瘤率，并统计各组动物给药期间及给药结束后10日内的死亡率。

结果见下表。

表1 给药后各组抑瘤率（%）及各组动物死亡率（%）

分组	抑瘤率	死亡率
			第一组	0	100
第二组	47	50
			第三组	79	10

从表1可见，实施例3制备的组合物抗肿瘤作用显著高于吉西他滨，且毒性比吉西他滨更小，提示四氢嘧啶能够提高吉西他滨的疗效并降低吉西他滨的毒性作用。

Claims

1.一种治疗胰腺癌的药物组合物，其特征在于由吉西他滨和四氢嘧啶或四氢嘧啶衍生物及医药学上可接受的载体组成，所述四氢嘧啶衍生物为1,4,5,6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸；所述吉西他滨与四氢嘧啶或四氢嘧啶衍生物的质量比为3:1。