CN1878556A - 治疗肿瘤的联合药物 - Google Patents

Abstract

本发明的特征在于通过彼此同时或在14天内以足以治疗患者的量给予患者氯丙嗪或氯丙嗪类似物和抗增殖药，治疗患有癌或其它肿瘤患者的方法。

Description

治疗肿瘤的联合药物

                     发明背景

本发明涉及治疗肿瘤例如癌。

癌症的特征在于异常细胞无节制的生长。癌细胞克服了加在具有有限寿命的正常细胞上的障碍，无限生长。当癌细胞继续生长时，遗传改变可持续直至癌细胞本身出现寻求更具侵略性的生长表型。如果不予处理，癌细胞转移经由淋巴系统或血流扩散到身体的远端区域可发生破坏健康组织。

根据最近American Cancer Society研究，预计仅在2001年，在美国可诊断出约1,268,000新癌症病例。肺癌是最普遍的男性和女性癌相关的死亡原因，占所有癌相关死亡的28％以上。它在男性和女性中是第二种最普遍发生的癌症；在2001年，估计在美国有超过169,000肺癌新病例，占所有新诊断癌症的13％。虽然在美国男性中的肺癌病例的比率在下降，但在妇女中继续增长。按照AmericanCancer Society估计，预计在2001年，有157,400名美国人因肺癌死亡。

在肺中开始的癌分为两种主要类型，非小细胞肺癌和小细胞肺癌，取决于细胞在显微镜下如何出现。非小细胞肺癌(鳞状细胞癌、腺癌和大细胞癌)扩散到其它器官通常比小细胞肺癌慢。小细胞肺癌是不很普遍的类型，约占所有肺癌20％。

其它癌症包括脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、胃癌、肾癌、白血病、肝癌、淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、肉瘤、皮肤癌、睾丸癌和子宫癌。这些癌如肺癌有时用化疗治疗。

尽管有许多可供使用的化疗药物，但仍需要某些癌症的治疗方案和普遍需要更安全、更有效的化疗方案。

                发明概述

本发明的特征在于吩噻嗪或吩噻嗪类似物或代谢物与治疗肿瘤的抗增殖药的组合。

因此，在第一个方面，本发明的特征在于通过给予患者以下组分治疗诊断有肿瘤或有肿瘤发生危险患者的方法：

(a)一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中R²为CF₃、卤素、OCH₃、COCH₃、CN、OCF₃、COCH₂CH₃、CO(CH₂)₂CH₃或SCH₂CH₃；

R⁹选自：

或R⁹具有下式：

其中n为0或1，Z为NR³⁵R³⁶或OR³⁷；

R³²、R³³、R³⁴、R³⁵、R³⁶和R³⁷各自独立为H、C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_2-6杂环基、C_6-12芳基、C_7-14烷芳基、C_3-10杂环烷基、酰基或C_1-7杂烷基；或

R³³、R³⁴、R³⁵、R³⁶和R³⁷中任一个可任选与插入的碳或不相邻的O、S或N原子一起形成一个或多个任选被以下基团取代的5元至7元环：H、卤素、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_2-6杂环基、C_6-12芳基、C_7-14烷芳基、C_3-10杂环烷基、酰基或C_1-7杂烷基；

R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸各自独立为H、OH、F、OCF₃或OCH₃；和

W为NO，

和

b)A组抗增殖药，

条件是该方法在给予式(I)化合物20天内不包括给予二苯并咪唑化合物、内-外切核酸酶(endo-exonuclease)抑制剂、PRL磷酸酯酶抑制剂或PTP1B抑制剂。

彼此在14天内，按一起足以抑制肿瘤生长的量，给予式(I)化合物和A组抗增殖药。优选两种化合物彼此在10天内给予，更优选彼此在5天内给予，最优选彼此在24小时内给予或甚至同时给予。

在一个实施方案中，该方法包括条件是当式(I)化合物是三氟拉嗪时，抗增殖药不是多柔比星、阿克拉霉素、三氟乙酰阿霉素-14-戊酸酯、长春碱、放线菌素D、秋水仙碱或多柔比星(adriamycin)；当式(I)化合物是氯丙嗪时，抗增殖药不是紫杉醇、多柔比星、长春碱、放线菌素D或秋水仙碱；和当式(I)化合物是硫利达嗪时，抗增殖药不是多柔比星、长春碱、放线菌素D或秋水仙碱。

可全身给予患者式(I)化合物和A组抗增殖药，包括但不限于通过静脉内、皮下、腹膜内、肌内、吸入、直肠、口颊、口服或局部给药。

本发明的特征还在于通过给予患者以下药物治疗诊断有肿瘤或有肿瘤发生危险的患者的方法：a)驱动蛋白抑制剂和b)A组抗增殖药，条件是该方法在给予驱动蛋白抑制剂20天内，不包括给予二苯并咪唑化合物、内-外切核酸酶抑制剂、PRL磷酸酯酶抑制剂或PTP1B抑制剂。

可全身给予患者驱动蛋白抑制剂和A组抗增殖药，包括但不限于通过静脉内、皮下、腹膜内、肌内、吸入、直肠、口颊、口服或局部给药。

在一个实施方案中，该方法包括条件是当驱动蛋白抑制剂是三氟拉嗪时，抗增殖药不是多柔比星、阿克拉霉素、三氟乙酰阿霉素-14-戊酸酯、长春碱、放线菌素D、秋水仙碱或多柔比星；当驱动蛋白抑制剂是氯丙嗪时、抗增殖药不是紫杉醇、多柔比星、长春碱、放线菌素D或秋水仙碱；和当驱动蛋白抑制剂是硫利达嗪时、抗增殖药不是多柔比星、长春碱、放线菌素D或秋水仙碱。

可按本发明任何方法治疗的肿瘤包括癌例如白血病(例如急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞性白血病、急性原始粒细胞性白血病、急性前髓细胞性白血病、急性粒-单核细胞性白血病、急性单核细胞性白血病、急性红白血病、慢性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病)、真性红细胞增多、淋巴瘤(霍奇金病、非霍奇金病)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重链病和实体瘤例如肉瘤和癌(例如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、脑膜瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤和成视网膜细胞瘤。优选所治疗的癌症是肺癌，尤其是归因于鳞状细胞癌、腺癌或大细胞癌的肺癌，结肠直肠癌，卵巢癌尤其是卵巢腺癌或前列腺癌。

本发明的特征在于组合物，该组合物包含：(a)式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和(b)A组抗增殖药，其中当给予患者式(I)化合物和A组抗增殖药时，它们的存在量一起足以抑制肿瘤生长，条件是该组合物不含二苯并咪唑化合物、内-外切核酸酶抑制剂、PRL磷酸酯酶抑制剂或PTP1B抑制剂。

本发明的特征也在于由一种或多种药学上可接受的赋形剂和抗肿瘤药物混合物组成的组合物，其中该混合物由：(a)式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和(b)A组抗增殖药组成，其中当给予患者式(I)化合物和A组抗增殖药时，它们的存在量一起足以抑制肿瘤生长。

本发明的特征还在于组合物，该组合物包含：(a)驱动蛋白抑制剂或其药学上可接受的盐，和(b)A组抗增殖药，其中当给予患者驱动蛋白抑制剂和A组抗增殖药时，它们的存在量一起足以抑制肿瘤生长，条件是该组合物不含二苯并咪唑化合物、内-外切核酸酶抑制剂、PRL磷酸酯酶抑制剂或PTP1B抑制剂。

本发明的特征也在于由一种或多种药学上可接受的赋形剂和抗肿瘤药物混合物组成的组合物，其中该混合物由：(a)驱动蛋白抑制剂或其药学上可接受的盐，和(b)A组抗增殖药组成，其中当给予患者驱动蛋白抑制剂和A组抗增殖药时，它们的存在量一起足以抑制肿瘤生长。

本发明组合物可以是任何形式，例如以下进一步描述的丸剂、片剂、散剂、液体制剂等，以便可同时或几乎同时给予患者吩噻嗪和抗增殖药。可静脉内、肌内、通过吸入、直肠或通过口服给予该组合物。

本发明的特征在于药剂盒，该药剂盒包含：(a)式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和(b)给予诊断有肿瘤或有肿瘤发生危险的患者式(I)化合物和A组抗增殖药的使用说明书，条件是该药剂盒不含二苯并咪唑化合物、内-外切核酸酶抑制剂、PRL磷酸酯酶抑制剂或PTP1B抑制剂。

本发明的特征也在于药剂盒，该药剂盒包含：(a)式(I)化合物或其药学上可接受的盐，(b)A组抗增殖药，和(c)给予诊断有肿瘤或有肿瘤发生危险的患者式(I)化合物和A组抗增殖药的使用说明书，条件是该药剂盒不含二苯并咪唑化合物、内-外切核酸酶抑制剂、PRL磷酸酯酶抑制剂或PTP1B抑制剂。

该药剂盒包括以各自剂量一起或分别配制的式(I)化合物和至少一种A组抗增殖药。当分别配制时，各自可配制成用于相同或不同给药途径，包括静脉内、肌内、吸入、直肠、局部或经口给药。该药剂盒可含给予患者的一个剂量(单次使用单位剂量)，用于相同患者的几个剂量或用于多个患者的几个剂量。该药剂盒还可包含给予治疗肿瘤化合物的说明书，并可任选包含使用单位剂量的手段，例如帮助给药的装置例如注射器、用于溶解粉末的小瓶或定量吸入器。

对于本文中所述任何方法、组合物和药剂盒，需要式(I)化合物或驱动蛋白抑制剂是乙酰丙嗪、氯芬乙嗪、氯丙嗪、N-甲基氯丙嗪、氰美马嗪、氟奋乃静、甲哌啶嗪、左美丙嗪、甲氧丙嗪、去甲氯丙嗪、培拉嗪、奋乃静、吩噻嗪、丙氯拉嗪、异丙嗪、丙酰马嗪、putaperazine、硫乙拉嗪、醋酸奋乃静、硫利达嗪、三氟拉嗪或三氟丙嗪。

对于本文中所述任何方法、组合物和药剂盒，需要A组抗增殖药是烷化剂(例如达卡巴嗪)、蒽环霉素(例如米托蒽醌)、抗雌激素药(例如比卡鲁胺)、抗代谢药(例如氟尿苷)、微管结合稳定剂(例如多西他赛)、微管结合去稳定剂(例如长春瑞滨)、拓扑异构酶抑制剂(例如羟基喜树碱(SN-38))或激酶抑制剂(例如酪氨酸磷酸化抑制剂，例如AG1478)。最优选的药物是六甲蜜胺、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、达卡巴嗪、异环磷酰胺、美法仑、丝裂霉素、替莫唑胺(temozolomide)、多柔比星、表柔比星、米托蒽醌、阿那曲唑(anastrazole)、比卡鲁胺、雌莫司汀、依西美坦、氟他胺、氟维司群、他莫昔芬、托瑞米芬、卡培他滨、氟尿苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、甲氨蝶呤、甲磺酸伊马替尼、酪氨酸磷酸化抑制剂、多西他赛、紫杉酚、长春碱、长春瑞滨、辅助/增强药(塞来考昔、镓、异维A酸、亚叶酸、唑旋咪唑、帕米膦酸盐、苏拉明)，或药物例如沙利度胺、卡铂、顺铂、奥沙利铂、依托泊苷、羟基喜树碱、伊立替康或托泊替康。更优选A组抗增殖药选自卡莫司汀、顺铂、依托泊苷、美法仑、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、丝裂霉素、长春碱、紫杉醇、多西他赛、长春新碱、长春瑞滨、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、吉西他滨、卡培他滨、5-氟尿嘧啶、氟达拉滨、雷替曲塞、伊立替康、托泊替康、多柔比星、表柔比星、来曲唑、阿那曲唑、福美坦、依西美坦、他莫昔芬、toremofine、戈舍瑞林、亮丙瑞林、比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、金丝桃素、曲妥单抗或利妥昔单抗或其任何组合。表1中列出的任何抗增殖药可用于本发明方法、组合物和药剂盒。

本发明的特征在于在进行或计划体内研究本文中所述组合物的公司或销售或计划销售本文中所述组合物的公司内促进研究的方法。该方法包括宣传有关药用组合物的特性、治疗用途、毒性、效能或预计政府批准的日期信息的步骤。

本发明的特征也在于在进行或计划体内研究本文中所述治疗方法的公司内促进研究的方法。促进方法包括宣传治疗方法的有关给药方案、毒性、效能或预计政府批准的日期信息的步骤。

本文使用的“特性”是指用于表达本文中所述化合物本质的标志。该标志可以是如结构、图表、图形、化学名、通用名、商品名、式、参照标记或任何其它将化合物的特性传递给人的标志。

“体内研究”表示其中给予哺乳动物本发明组合物的任何研究，包括但不限于非临床研究例如收集有关毒性和效力数据和临床研究。

“预计政府批准的日期”表示公司从政府机构收到允许将本发明组合物或治疗方案销售给如患者、医师或医院的批准的估计日期。政府批准包括例如Food and Drug Administration批准的药物申请等。

“A组抗增殖药”表示任何抗增殖药，包括表1中列出的那些抗增殖药，但不包括所有二苯并咪唑化合物、内-外切核酸酶抑制剂、PRL磷酸酯酶抑制剂和PTP1B抑制剂。

                      表1(A组)

烷化剂	白消安达卡巴嗪异环磷酰胺六甲蜜胺塞替派达卡巴嗪洛莫司汀环磷酰胺苯丁酸氮芥	丙卡巴肼六甲蜜胺磷酸雌莫司汀氮芥链佐星替莫唑胺司莫司汀顺铂
铂药物	螺铂四铂奥马铂异丙铂ZD-0473(AnorMED)奥沙利铂卡铂	洛铂(Aeterna)沙铂(Johnson Matthey)BBR-3464(Hoffmann-La Roche)SM-11355(Sumitomo)AP-5280(Access)
抗代谢药	氮杂胞苷氟尿苷2-氯脱氧腺苷6-巯基嘌呤6-硫鸟嘌呤阿糖胞苷2-氟脱氧胞苷甲氨蝶呤拓优得氟达拉滨雷替曲塞	三甲曲沙脱氧考福霉素喷司他汀羟基脲地西他滨(SuperGen)氯法拉滨(clofarbine)(Bioenvision)伊罗夫文(MGI Pharma)DMDC(Hoffmann-La Roche)炔胞苷(ethynylcytidine)(Taiho)吉西他滨卡培他滨

                           表1(续)

拓扑异构酶抑制剂	安吖啶表柔比星依托泊苷替尼泊苷或米托蒽醌7-乙基-10-羟基-喜树碱dexrazoxanet(Topo Target)pixantrone(Novuspharma)rebeccamycin类似物(Exelixis)BBR-3576(Novuspharma)卢比替康(SuperGen)伊立替康(CPT-11)托泊替康	甲磺酸依沙替康(Daiichi)quinamed(ChemGenex)gimatecan(Sigma-Tau)diflomotecan(Beaufour-Ipsen)TAS-103(Taiho)依沙芦星(Spectrum)J-107088(Merck&Co)BNP-1350(BioNumerik)CKD-602(Chong Kun Dang)KW-2170(Kyowa Hakko)羟基喜树碱(SN-38)
抗肿瘤抗生素	戊柔比星therarubicin伊达比星柔红霉素苯腙普卡霉素泊非霉素米托蒽醌(novantrone)氨奈非特	azonafide蒽吡唑(anthrapyrazole)吡咯蒽醌(oxantrazole)洛索蒽醌MEN-10755(Menarini)GPX-100(Gem Pharmaceuticals)表柔比星米托蒽醌多柔比星
抗有丝分裂药	秋水仙碱长春碱长春地辛多拉司他汀10(NCI)根霉素(Fujisawa)米伏布林(Warner-Lambert)西马多丁(BASF)RPR 109881A(Aventis)	E7010(Abbott)PG-TXL(Cell Therapeutics)IDN 5109(Bayer)A 105972(Abbott)A 204197(Abbott)LU 223651(BASF)D 24851(ASTAMedica)ER-86526(Eisai)

	TXD 258(Aventis)埃博霉素(epothilone)B(Novartis)T 900607(Tularik)T 138067(Tularik)cryptophycin 52(Eli Lilly)长春氟宁(Fabre)auristatin PE(Teikoku Hormone)BMS 247550(BMS)BMS 184476(BMS)BMS 188797(BMS)taxoprexin(Protarga)SB 408075(GlaxoSmithKline)长春瑞滨	考布他汀A4(BMS)isohomohalichondrin-B(PharmaMar)ZD 6126(AstraZeneca)AZ 10992(Asahi)IDN-5109(Indena)AVLB(Prescient NeuroPharma)氮杂埃博霉素(azaepothilone)B(BMS)BNP-7787(BioNumerik)CA-4前药(OXiGENE)多拉司他汀-10(NIH)CA-4(OXiGENE)多西他赛长春新碱紫杉醇
芳化酶抑制剂	氨鲁米特	YM-511(Yamanouchi)
			阿他美坦(BioMedicines)	福美坦
	来曲唑	依西美坦
			阿那曲唑

                               表1(续)

胸苷酸合成酶抑制剂	培美曲塞(Eli Lilly)ZD-9331(BTG)	诺拉曲塞(Eximias)CoFactorTM(BioKeys)
DNA拮抗剂	trabectedin(PharmaMar)葡磷酰胺(Baxter International)白蛋白+32P  (IsotopeSolutions)thymectacin(NewBiotics)	edotreotide(Novartis)马磷酰胺(Baxter International)apaziquone    (SpectrumPharmaceuticals)O6苄基鸟嘌呤(Paligent)
法尼基转移酶抑制剂	arglabin(NuOncology Labs)lonafarnib(Schering-Plough)BAY-43-9006(Bayer)	tipifarnib(Johnson&Johnson)紫苏子醇(DOR BioPharma)
泵抑制剂	CBT-1(CBA Pharma)tariquidar(Xenova)MS-209(Schering AG)	zosuquidar三盐酸盐(Eli Lilly)比立考达二柠檬酸盐(Vertex)
组蛋白乙酰基转移酶抑制剂	tacedinaline(Pfizer)SAHA(Aton Pharma)MS-275(Schering AG)	新戊酰氧基甲基丁酸酯(Titan)酯肽(Fujisawa)
金属蛋白酶抑制剂	新伐司他(AeternaLaboratories)马立马司他(British Biotech)	CMT-3(CollaGenex)BMS-275291(Celltech)
核糖核苷还原酶抑制剂	gallium maltolate(Titan)triapine(Vion)	tezacitabine(Aventis)didox(Molecules for Health)
TNF α激动剂/拮抗剂	维鲁利秦(Lorus Therapeutics)CDC-394(Celgene)	revimid(Celgene)

内皮素A受体拮抗剂	阿曲生坦(Abbott)ZD-4054(AstraZeneca)	YM-598(Yamanouchi)
视黄酸受体激动剂	芬维A胺(Johnson & Johnson)LGD-1550(Ligand)	阿利维A酸(Ligand)
免疫调节剂	干扰素oncophage(Antigenics)GMK(Progenics)腺癌疫苗(Biomira)CTP-37(AVI BioPharma)IRX-2(Immuno-Rx)PEP-005(Peplin Biotech)synchrovax疫苗(CTL Immuno)黑素瘤疫苗(CTL Immuno)p21RAS疫苗(GemVax)	dexosome疗法(Anosys)pentrix  (Australian  CancerTechnology)ISF-154(Tragen)癌疫苗(Intercell)norelin(Biostar)BLP-25(Biomira)MGV(Progenics)β-alethine(Dovetail)CLL疗法(Vasogen)

                                  表1(续)

激素和抗激素药	雌激素轭合雌激素炔雌醇氯烯雌酚(chlortrianisen)idenestrol己酸羟孕酮甲羟孕酮睾酮丙酸睾酮；氟甲睾酮甲睾酮己烯雌酚甲地孕酮比卡鲁胺氟他胺尼鲁米特	地塞米松泼尼松甲泼尼龙泼尼松龙氨鲁米特亮丙立德奥曲肽米托坦P-04(Novogen)2-甲氧基雌二醇(EntreMed)阿佐昔芬(Eli Lilly)他莫昔芬toremofine戈舍瑞林亮丙瑞林比卡鲁胺
光动力药	他拉泊芬(Light Sciences)Theralux(Theratechnologies)莫特沙芬钆(Pharmacyclics)	Pd-bacteriopheophorbide(Yeda)lutetium    texaphyrin(Pharmacyclics)金丝桃素
激酶抑制剂	伊马替尼(Novartis)来氟米特(Sugen/Pharmacia)ZD 1839(AstraZeneca)erlotinib(Oncogene Science)canertinib(Pfizer)角鲨胺(Genaera)SU5416(Pharmacia)SU6668(Pharmacia)ZD4190(AstraZeneca)ZD6474(AstraZeneca)	EKB-569(Wyeth)kahalide F(PharmaMar)CEP-701(Cephalon)CEP-751(Cephalon)MLN518(Millenium)PKC412(Novartis)Phenoxodiol(Novogen)C225(ImClone)rhu-Mab(Genentech)MDX-H210(Medarex)

vatalanib(Novartis)PKI166(Novartis)GW2016(GlaxoSmithKline)EKB-509(Wyeth)曲妥单抗(Genentech)

2C4(Genentech)MDX-447(Medarex)ABX-EGF(Abgenix)IMC-1C11(ImClone)酪氨酸磷酸化抑制剂Gefitinib(Iressa)

                              表1(续)

混合药物
		SR-27897(CCK A抑制剂，Sanofi-Synthelabo)托拉地新(环AMP激动剂，Ribapharm)alvocidib(CDK抑制剂，Aventis)CV-247(COX-2抑制剂，Ivy Medical)P54(COX-2抑制剂，Phytopharm)CapCellTM(CYP450兴奋剂，BavarianNordic)GCS-100(gal3拮抗剂，GlycoGenesys)G17DT免疫原(胃泌素抑制剂，Aphton)efaproxiral(充氧器，Allos Therapeutics)PI-88(乙酰肝素酶(heparanase)抑制剂，Progen)替米利芬(组胺拮抗剂，YMBioSciences)组胺(组胺H2受体激动剂，Maxim)tiazofurin(IMPDH抑制剂，Ribapharm)西仑吉肽(整联蛋白拮抗剂，MerckKGaA)SR-31747(IL-1拮抗剂，Sanofi-Synthelabo)CCI-779(mTOR激酶抑制剂，Wyeth)	ceflatonin(细胞凋亡促进剂，ChemGenex)BCX-1777(PNP抑制剂，BioCryst)ranpirnase(核糖核酸酶兴奋剂，Alfacell)加柔比星(RNA合成抑制剂，Dong-A)替拉扎明(还原剂，SRI International)N-乙酰半胱氨酸(还原剂，Zambon)R-氟比洛芬(NF-κB抑制剂，Encore)3CPA(NE-κB抑制剂，Active Biotech)西奥骨化醇(维生素D受体激动剂，Leo)131-I-TM-601(DNA  拮抗剂，TransMolecular)依氟鸟氨酸(ODC抑制剂，ILEXOncology)米诺膦酸(破骨细胞抑制剂，Yamanouchi)indisulam(p53兴奋剂，Eisai)aplidine(PPT抑制剂，PharmaMar)吉姆单抗(CD33抗体，Wyeth Ayerst)PG2(血细胞生成增强子，

依昔舒林(PDE V抑制剂，CellPathways)CP-46l(PDE V抑制剂，Cell Pathways)AG-2037(GART抑制剂，Pfizer)WX-UK1(纤溶酶原激活剂抑制剂，Wilex)PBI-1402(PMN兴奋剂，ProMeticLifeSciences)bortezomib(蛋白酶体抑制剂，Millennium)SRL-172(T细胞兴奋剂，SR Pharma)TLK-286(谷胱甘肽S转移酶抑制剂，Telik)PT-100(生长因子激动剂，PointTherapeutics)米哚妥林(PKC抑制剂，Novartis)苔藓抑素-1(PKC兴奋剂，GPCBiotech)CDA-II(细胞凋亡促进剂，Everlife)SDX-101(细胞凋亡促进剂，Salmedix)利妥昔单抗(CD20抗体，Genentech

Pharmagenesis)ImmunolTM(三氯生漱口剂，Endo)三乙酰尿苷(尿苷前药，Wellstat)SN-4071(肉瘤药物，SignatureBioScience)TransMID-107TM(免疫毒素，KSBiomedix)PCK-3145(细胞凋亡促进剂，Procyon)doranidazole(细胞凋亡促进剂，Pola)CHS-828(细胞毒药物，Leo)反式视黄酸(分化剂，NIH)MX6(细胞凋亡促进剂，MAXIA)apomine(细胞凋亡促进剂，ILEXOncology)urocidin(细胞凋亡促进剂，Bioniche)Ro-31-7453(细胞凋亡促进剂，LaRoche)brostallicin(细胞凋亡促进剂，Pharmacia)

“驱动蛋白抑制剂”表示抑制显著统计学意义量(如至少10％、20％、30％或更多)的有丝分裂驱动蛋白(例如HsEg5)酶活性的化合物。有丝分裂驱动蛋白是有丝分裂纺锤体装配和功能必需的酶，在有丝分裂的所有各期中起重要作用。微扰有丝分裂驱动蛋白功能导致有丝分裂纺锤体畸形或功能紊乱，时常导致细胞周期停滞和细胞死亡。可用PCT公布WO02/057244中公开的多种方法鉴定驱动蛋白抑制剂。例如，可用细胞周期分布、细胞生存力、形态、活性测定或通过监测有丝分裂纺锤体形成，鉴定驱动蛋白抑制。

监测细胞群体的细胞周期分布的方法包括例如流式细胞仪。驱动蛋白抑制剂包括但不限于氯丙嗪、monasterol、terpendole E、HR22C16和SB715992。其它有丝分裂驱动蛋白抑制剂是在以下文献中公开的那些化合物：Hopkins等，Biochemistry 39：2805，2000；Hotha等，Angew Chem.Inst.Ed.42：2379，2003；PCT公布号WO 01/98278、WO 02/057244、WO 02/079169、WO 02/057244、WO 02/056880、WO03/050122、WO 03/050064、WO 03/049679、WO 03/049678、WO03/049527、WO 03/079973和WO 03/039460；美国专利申请公布号2002/0165240、2003/0008888、2003/0127621和2002/0143026；和美国专利号6,437,115、6,545,004、6,562,831、6,569,853和6,630,479。

“内-外切核酸酶抑制剂”表示抑制(例如至少10％、20％、30％或更多)具有内-外切核酸酶活性的酶活性的化合物。此类抑制剂包括但不限于喷他脒、喷他脒类似物和喷他脒代谢物。

“再生肝磷酸酯酶抑制剂”表示抑制(例如至少10％、20％、30％或更多)酪氨酸磷酸酯酶的再生肝磷酸酯酶(PRL)家族成员的酶活性的化合物。该家族成员包括但不限于PRL-1、PRL-2和PRL-3。抑制剂包括但不限于喷他脒、喷他脒类似物和喷他脒代谢物。

“蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B抑制剂”表示抑制(例如至少10％、20％、30％或更多)蛋白磷酸酯酶1B酶活性的化合物。抑制剂包括但不限于喷他脒、喷他脒类似物和喷他脒代谢物。

“二苯并咪唑化合物”表示式(II)化合物：

其中A选自：

X和Y各自独立为O、NR¹⁹或S；

R¹⁴和R¹⁹各自独立为H、C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_2-6杂环基、C_6-12芳基、C_7-14烷芳基、C_3-10杂环烷基或C_1-7杂烷基；

R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸各自独立为H、卤素、C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_2-6杂环基、C_6-12芳基、C_7-14烷芳基、C_3-10杂环烷基、烷氧基、芳氧基或C_1-7杂烷基；

p为2-6的整数，包括2和6；

m和n各自独立为0-2的整数，包括0和2；

R¹⁰和R¹¹各自为

R²¹和R²²各自独立为H、C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_2-6杂环基、C_6-12芳基、C_7-14烷芳基、C_3-10杂环烷基、酰基或C_1-7杂烷基；

R²⁰为H、OH或酰基，或R²⁰和R²¹一起代表

R²³、R²⁴和R²⁵各自独立为H、卤素、三氟甲基、C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_2-6杂环基、C_6-12芳基、C_7-14烷芳基、C_3-10杂环烷基、烷氧基、芳氧基或C_1-7杂烷基；

R²⁶、R²⁷、R²⁸和R²⁹各自独立为H、C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_2-6杂环基、C_6-12芳基、C_7-14烷芳基、C_3-10杂环烷基或C_1-7杂烷基；和

R³⁰为H、卤素、三氟甲基、OCF₃、NO₂、C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_2-6杂环基、C_6-12芳基、C_7-14烷芳基、C_3-10杂环烷基、烷氧基、芳氧基或C_1-7杂烷基；

R¹²和R¹³各自独立为H、Cl、Br、OH、OCH₃、OCF₃、NO₂和NH₂，或R¹²和R¹³一起形成单键。二苯并咪唑化合物包括

1)喷他脒，

2)普罗帕脒，

3)丁脒(butamidine)，

4)庚脒(heptamidine)，

5)壬脒(nonamidine)，

6)司替巴脒，

7)羟基司替巴脒，

8)二脒那秦，

9)berenil，

10)苄脒(benzamidine)，

11)氧二苯脒，

12)二溴普罗帕脒，

13)1，3-二(4-脒基-2-甲氧基苯氧基)丙烷，

14)氧二苯脒，

15)双脒苯脲，

16)1，5-二(4′-(N-羟基脒基)苯氧基)戊烷，

17)1，3-二(4′-(N-羟基脒基)苯氧基)丙烷，

18)1，3-二(2′-甲氧基-4′-(N-羟基脒基)苯氧基)丙烷，

19)1，4-二(4′-(N-羟基脒基)苯氧基)丁烷，

20)1，5-二(4′-(N-羟基脒基)苯氧基)戊烷，

21)1，4-二(4′-(N-羟基脒基)苯氧基)丁烷，

22)1，3-二(4′-(4-羟基脒基)苯氧基)丙烷，

23)1，3-二(2′-甲氧基-4′-(N-羟基脒基)苯氧基)丙烷，

24)2，5-二[4-脒基苯基]呋喃，

25)2，5-二[4-脒基苯基]呋喃-二-偕胺肟(amidoxime)，

26)2，5-二[4-脒基苯基]呋喃-二-O-甲基偕胺肟，

27)2，5-二[4-脒基苯基]呋喃-二-O-乙基偕胺肟，

28)2，5-二(4-脒基苯基)呋喃-二-O-4-氟苯基，

29)2，5-二(4-脒基苯基)呋喃-二-O-4-甲氧基苯基，

30)2，4-二(4-脒基苯基)呋喃，

31)2，4-二(4-脒基苯基)呋喃-二-O-甲基偕胺肟，

32)2，4-二(4-脒基苯基)呋喃-二-O-4-氟苯基，

33)2，4-二(4-脒基苯基)呋喃-二-O-4-甲氧基苯基，

34)2，5-二(4-脒基苯基)噻吩，

35)2，5-二(4-脒基苯基)噻吩-二-O-甲基偕胺肟，

36)2，4-二(4-脒基苯基)噻吩，

37)2，4-二(4-脒基苯基)噻吩-二-O-甲基偕胺肟，

38)2，8-二脒基二苯并噻吩，

39)2，8-二(N-异丙基脒基)咔唑，

40)2，8-二(N-羟基脒基)咔唑，

41)2，8-二(2-咪唑啉基)二苯并噻吩，

42)2，8-二(2-咪唑啉基)-5，5-二氧代二苯并噻吩，

43)3，7-二脒基二苯并噻吩，

44)3，7-二(N-异丙基脒基)二苯并噻吩，

45)3，7-二(N-羟基脒基)二苯并噻吩，

46)3，7-二氨基二苯并噻吩，

47)3，7-二溴二苯并噻吩，

48)3，7-二氰基二苯并噻吩，

49)2，8-二脒基二苯并呋喃，

50)2，8-二(2-咪唑啉基)二苯并呋喃，

51)2，8-二(N-异丙基脒基)二苯并呋喃，

52)2，8-二(N-羟基脒基)二苯并呋喃，

53)3，7-二(2-咪唑啉基)二苯并呋喃，

54)3，7-二(异丙基脒基)二苯并呋喃，

55)3，7-二(N-羟基脒基)二苯并呋喃，

56)2，8-二氰基二苯并呋喃，

57)4，4′-二溴-2，2′-二硝基联苯，

58)2-甲氧基-2′-硝基-4，4′-二溴联苯，

59)2-甲氧基-2′-氨基-4，4′-二溴联苯，

60)3，7-二溴二苯并呋喃，

61)3，7-二氰基二苯并呋喃，

62)2，5-二(5-脒基-2-苯并咪唑基)吡咯，

63)2，5-二[5-(2-咪唑啉基)-2-苯并咪唑基]吡咯，

64)2，6-二[5-(2-咪唑啉基)-2-苯并咪唑基]吡啶，

65)1-甲基-2，5-二(5-脒基-2-苯并咪唑基)吡咯，

66)1-甲基-2，5-二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]吡咯，

67)1-甲基-2，5-二[5-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]吡咯，

68)2，6-二(5-脒基-2-苯并咪唑基)吡啶，

69)2，6-二[5-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]吡啶，

70)2，5-二(5-脒基-2-苯并咪唑基)呋喃，

71)2，5-二-[5-(2-咪唑啉基)-2-苯并咪唑基]呋喃，

72)2，5-二-(5-N-异丙基脒基-2-苯并咪唑基)呋喃，

73)2，5-二-(4-脒基苯基)呋喃，

74)2，5-二(4-脒基苯基)-3，4-二甲基呋喃，

75)2，5-二{对-[2-(3，4，5，6-四氢嘧啶基)苯基]}呋喃，

76)2，5-二[4-(2-咪唑啉基)苯基]呋喃，

77)2，5[二-{4-(2-四氢嘧啶基)}苯基]-3-(对-甲苯基氧基)呋喃，

78)2，5[二{4-(2-咪唑啉基)}苯基]-3-(对-甲苯基氧基)呋喃，

79)2，5-二{4-[5-(N-2-氨基乙基酰胺基)苯并咪唑-2-基]苯基}呋喃，

80)2，5-二[4-(3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-苯并咪唑-2-基)苯基]呋喃，

81)2，5-二[4-(4，5，6，7-四氢-1H-1，3-二氮杂-2-基)苯基]呋喃，

82)2，5-二(4-N，N-二甲基甲酰肼苯基)呋喃，

83)2，5-二{4-[2-(N-2-羟乙基)咪唑啉基]苯基}呋喃，

84)2，5-二[4-(N-异丙基脒基)苯基]呋喃，

85)2，5-二{4-[3-(二甲基氨基丙基)脒基]苯基}呋喃，

86)2，5-二{4-[N-(3-氨基丙基)脒基]苯基}呋喃，

87)2，5-二[2-(咪唑啉基)苯基]-3，4-二(甲氧基甲基)呋喃，

88)2，5-二[4-N-(二甲基氨基乙基)脒基]苯基呋喃，

89)2，5-二{4-[(N-2-羟基乙基)脒基]苯基}呋喃，

90)2，5-二[4-N-(环丙基脒基)苯基]呋喃，

91)2，5-二[4-(N，N-二乙基氨基丙基)脒基]苯基呋喃，

92)2，5-二{4-[2-(N-乙基咪唑啉基)]苯基}呋喃，

93)2，5-二{4-[N-(3-戊基脒基)]}苯基呋喃，

94)2，5-二[4-(2-咪唑啉基)苯基]-3-甲氧基呋喃，

95)2，5-二[4-(N-异丙基脒基)苯基]-3-甲基呋喃，

96)二[5-脒基-2-苯并咪唑基]甲烷，

97)二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]甲烷，

98)1，2-二[5-脒基-2-苯并咪唑基]乙烷，

99)1，2-二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]乙烷，

100)1，3-二[5-脒基-2-苯并咪唑基]丙烷，

101)1，3-二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]丙烷，

102)1，4-二[5-脒基-2-苯并咪唑基]丙烷，

103)1，4-二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]丁烷，

104)1，8-二[5-脒基-2-苯并咪唑基]辛烷，

105)反式-1，2-二[5-脒基-2-苯并咪唑基]乙烯，

106)1，4-二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-1-丁烯，

107)1，4-二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-2-丁烯，

108)1，4-二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-1-甲基丁烷，

109)1，4-二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-2-乙基丁烷，

110)1，4-二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-1-甲基-1-丁烯，

111)1，4-二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-2，3-二乙基-2-丁烯，

112)1，4-二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-1，3-丁二烯，

113)1，4-二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-2-甲基-1，3-丁二烯，

114)二[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]甲烷，

115)1，2-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]乙烷，

116)1，3-二[5-脒基-2-苯并咪唑基]丙烷，

117)1，3-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]丙烷，

118)1，4-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]丁烷，

119)1，4-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-1-丁烯，

120)1，4-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-2-丁烯，

121)1，4-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-1-甲基丁烷，

122)1，4-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-2-乙基丁烷，

123)1，4-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-1-甲基-1-丁烯，

124)1，4-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-2，3-二乙基-2-丁烯，

125)1，4-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-1，3-丁二烯，和

126)1，4-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-2-甲基-1，3-丁二烯，

127)2，4-二(4-脒基苯基)嘧啶，

128)2，4-二(4-咪唑啉-2-基)嘧啶，

129)2，4-二[(四氢嘧啶-2-基)苯基]嘧啶，

130)2-(4-[N-异丙基脒基]苯基)-4-(2-甲氧基-4-[N-异丙基脒基]苯基)嘧啶，

131)4-(N-环戊基脒基)-1，2-亚苯基二胺，

132)2，5-二-[2-(5-脒基)苯并咪唑基]呋喃，

133)2，5-二[2-{5-(2-咪唑啉-1-基)}苯并咪唑基]呋喃，

134)2，5-二[2-(5-N-异丙基脒基)苯并咪唑基]呋喃，

135)2，5-二[2-(5-N-环戊基脒基)苯并咪唑基]呋喃，

136)2，5-二[2-(5-脒基)苯并咪唑基]吡咯，

137)2，5-二[2-{5-(2-咪唑啉-1-基)}苯并咪唑基]吡咯，

138)2，5-二[2-(5-N-异丙基脒基)苯并咪唑基]吡咯，

139)2，5-二[2-(5-N-环戊基脒基)苯并咪唑基]吡咯，

140)1-甲基-2，5-二[2-(5-脒基)苯并咪唑基]吡咯，

141)2，5-二[2-{5-(2-咪唑啉-1-基)}苯并咪唑基]-1-甲基吡咯，

142)2，5-二[2-(5-N-环戊基脒基)苯并咪唑基]-1-甲基吡咯，

143)2，5-二[2-(5-N-异丙基脒基)苯并咪唑基]噻吩，

144)2，6-二[2-{5-(2-咪唑啉-1-基)}苯并咪唑基]吡啶，

145)2，6-二[2-(5-脒基)苯并咪唑基]吡啶，

146)4，4′-二[2-(5-N-异丙基脒基)苯并咪唑基]-1，2-二苯基乙烷，

147)4，4′-二[2-(5-N-环戊基脒基)苯并咪唑基]-2，5-二苯基呋喃，

148)2，5-二[2-(5-脒基)苯并咪唑基]苯并[b]呋喃，

149)2，5-二[2-(5-N-环戊基脒基)苯并咪唑基]苯并[b]呋喃，

150)2，7-二[2-(5-N-异丙基脒基)苯并咪唑基]氟，

151)2，5-二[4-(3-(N-吗啉代丙基)氨基甲酰基)苯基]呋喃，

152)2，5-二[4-(2-N，N-二甲基氨基乙基氨基甲酰基)苯基]呋喃，

153)2，5-二[4-(3-N，N-二甲基氨基丙基氨基甲酰基)苯基]呋喃，

154)2，5-二[4-(3-N-甲基-3-N-苯基氨基丙基氨基甲酰基)苯基]呋喃，

155)2，5-二[4-(3-N，N⁸，N¹¹-三甲基氨基丙基氨基甲酰基)苯基]呋喃，

156)2，5-二[3-脒基苯基]呋喃，

157)2，5-二[3-(N-异丙基脒基)脒基苯基]呋喃，

158)2，5-二[3-[(N-(2-二甲基氨基乙基)脒基]苯基呋喃，

159)2，5-二[4-(N-2，2，2-三氯乙氧基羰基)脒基苯基]呋喃，

160)2，5-二[4-(N-硫基乙基羰基)脒基苯基]呋喃，

161)2，5-二[4-(N-苄氧基羰基)脒基苯基]呋喃，

162)2，5-二[4-(N-苯氧基羰基)脒基苯基]呋喃，

163)2，5-二[4-(N-(4-氟)-苯氧基羰基)脒基苯基]呋喃，

164)2，5-二[4-(N-(4-甲氧基)苯氧基羰基)脒基苯基]呋喃，

165)2，5-二[4-(1-乙酰氧基乙氧基羰基)脒基苯基]呋喃，和

166)2，5-二[4-(N-(3-氟)苯氧基羰基)脒基苯基]呋喃，

或以上任一化合物的盐。二苯并咪唑化合物也包括喷他脒的功能类似物，例如netropsin、偏端霉素、博来霉素、放线菌素、柔红霉素。二苯并咪唑化合物还包括美国专利号5,428,051；5,521,189；5,602,172；5,643,935；5,723,495；5,843,980；6,008,247；6,025,398；6,172,104；6,214,883；和6,326,395中任一专利提供式的任何化合物，和美国专利申请公布号US 2001/0044468A1和US 2002/0019437Al中任一申请提供式的任何化合物。二苯并咪唑化合物包括鉴定为喷他脒类似物或美国专利号6,569,853和美国专利申请公布号20040116407Al中提供的包括喷他脒的式的任何化合物。

本文中使用的术语“癌症”、“癌”或“肿瘤”或“瘤细胞”表示细胞按异常方式繁殖的集合。癌生长不受控制并持续，在未引起或导致正常细胞繁殖停止的条件下发生。这些术语还包括位于增殖初始部位(“原发性瘤或癌”)及其侵入初始部位以外的其它组织或器官(“转移”)的肿瘤、癌或瘤细胞。

“抑制肿瘤生长”表示体外或体内可测量肿瘤或瘤细胞的生长速率减缓、停止或反转。用适当的测定细胞生长速率的测定法(例如本文中所述的细胞生长测定法)测定，生长速率减缓至少20％、30％、50％或甚至70％比较理想。通常，通过在瘤细胞中引发或加速细胞死亡的坏死或凋亡机制，导致肿瘤缩小完成生长速率反转。

“足够量”表示在本发明组合中，按临床相关方式治疗或预防肿瘤需要化合物的量。用于实施本发明治疗肿瘤的活性化合物的足够量根据给药方式、患者的年龄、体重和一般健康状况而变化。最终，处方者决定合适的量和剂量方案。另外，足够量可以为由管理机构(例如美国Food and Drug Administration)确定和批准的，治疗患有或有肿瘤危险患者的安全性和有效性超过每个单独药物的本发明组合中化合物的量。

术语“给予”或“给药”指通过选自但不限于以下的途径给予本发明组合物的方法：吸入、眼腈给药、鼻滴注、肠胃外给药、皮肤给药、透皮给药、口颊给药、直肠给药、舌下给药、舌周围(perilingual)给药、鼻给药、局部给药和经口给药。肠胃外给药包括静脉内、腹膜内、皮下和肌内给药。优选的给药方法可根据各种因素而变化，例如药用组合物的成分、潜在或实际疾病的部位和疾病的严重程度。

在本发明化合物的一般性说明中，在取代基中具体种类的原子数目通常给出一个范围，例如含1-7个碳原子的烷基或C_1-7烷基。这类范围将包括在特定范围内具有每个整数原子的具体基团。例如，1-7个碳原子的烷基包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆和C₇的每一个。例如，C_1-7杂烷基除一个或多个杂原子外还包括1-6个碳原子。可按类似方式指定其它数目的原子和其它类型的原子。

本文中使用的术语“烷基”和前缀“烷-”包括直链和支链基团以及环状基团即环烷基。环状基团可以为单环或双环，优选具有3-6个环碳原子，包括3和6。示例性环状基团包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。烷基可被取代或未被取代。示例性取代基包括烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、卤素、羟基、氟烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代的氨基、季氨基、羟基烷基、羧基烷基和羧基。示例性烷基包括但不限于甲基；乙基；正丙基；异丙基；环丙基；环丙基甲基；环丙基乙基；正丁基；异丁基；仲丁基；叔丁基；环丁基；环丁基甲基；环丁基乙基；正戊基；环戊基；环戊基甲基；环戊基乙基；1-甲基丁基；2-甲基丁基；3-甲基丁基；2，2-二甲基丙基；1-乙基丙基；1，1-二甲基丙基；1，2-二甲基丙基；1-甲基戊基；2-甲基戊基；3-甲基戊基；4-甲基戊基；1，1-二甲基丁基；1，2-二甲基丁基；1，3-二甲基丁基；2，2-二甲基丁基；2，3-二甲基丁基；3，3-二甲基丁基；1-乙基丁基；2-乙基丁基；1，1，2-三甲基丙基；1，2，2-三甲基丙基；1-乙基-1-甲基丙基；1-乙基-2-甲基丙基；和环己基。

“烯基”表示含一个或多个双键的支链或非支链烃基。烯基可任选包括单环或多环，其中每个环有3-6个成员较理想。烯基可被取代或未被取代。示例性取代基包括烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、卤素、羟基、氟烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代的氨基、季氨基、羟基烷基、羧基烷基和羧基。示例性烯基包括但不限于乙烯基；烯丙基；2-环丙基-1-乙烯基；1-丙烯基；1-丁烯基；2-丁烯基；3-丁烯基；2-甲基-1-丙烯基；2-甲基-2-丙烯基；1-戊烯基；2-戊烯基；3-戊烯基；4-戊烯基；3-甲基-1-丁烯基；3-甲基-2-丁烯基；3-甲基-3-丁烯基；2-甲基-1-丁烯基；2-甲基-2-丁烯基；2-甲基-3-丁烯基；2-乙基-2-丙烯基；1-甲基-1-丁烯基；1-甲基-2-丁烯基；1-甲基-3-丁烯基；2-甲基-2-戊烯基；3-甲基-2-戊烯基；4-甲基-2-戊烯基；2-甲基-3-戊烯基；3-甲基-3-戊烯基；4-甲基-3-戊烯基；2-甲基-4-戊烯基；3-甲基-4-戊烯基；1，2-二甲基-1-丙烯基；1，2-二甲基-1-丁烯基；1，3-二甲基-1-丁烯基；1，2-二甲基-2-丁烯基；1，1-二甲基-2-丁烯基；2，3-二甲基-2-丁烯基；2，3-二甲基-3-丁烯基；1，3-二甲基-3-丁烯基；1，1-二甲基-3-丁烯基和2，2-二甲基-3-丁烯基。

“炔基”表示含一个或多个三键的支链或非支链烃基。炔基可任选包括单环、双环或三环，其中各环具有5或6个成员较理想。炔基可被取代或未被取代。示例性取代基包括烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、卤素、羟基、氟烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代的氨基、季氨基、羟基烷基、羧基烷基和羧基。示例性炔基包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、5-己烯-1-炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基；1-甲基-2-丙炔基；1-甲基-2-丁炔基；1-甲基-3-丁炔基；2-甲基-3-丁炔基；1，2-二甲基-3-丁炔基；2，2-二甲基-3-丁炔基；1-甲基-2-戊炔基；2-甲基-3-戊炔基；1-甲基-4-戊炔基；2-甲基-4-戊炔基；和3-甲基-4-戊炔基。

“C_2-6杂环基”表示饱和、部分不饱和或不饱和(芳族)稳定的5元至7元单环或7元至14元双环杂环，它由2-6个碳原子和独立选自N、O和S的1、2、3或4个杂原子组成，并包括其中任何以上定义的杂环与苯环稠合的双环基团。杂环基可被取代或未被取代。示例性取代基包括烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、卤素、羟基、氟烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代的氨基、季氨基、羟基烷基、羧基烷基和羧基。可任选氮和硫杂原子被氧化。杂环可通过任何杂原子或碳原子共价连接生成稳定结构，例如咪唑啉基环可与环碳原子位置或氮原子连接。可任选杂环上的氮原子季铵化。优选当杂环上的S和O原子总数大于1时，则这些杂原子互不相邻。杂环包括但不限于1H-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑酮基、咔唑基、4aH-咔唑基、b-咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、肉啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、indolenyl、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、吗啉基、1，5-二氮杂萘基、八氢异喹啉基、二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、唑烷基、唑基、唑烷基萘嵌间二氮杂苯基、菲啶基、菲咯啉基、吩砒嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、苯氧硫杂环己二烯基(phenoxathiinyl)、吩嗪基、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、咔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、呫吨基。优选5-10元杂环包括但不限于吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、唑烷基、异唑烷基、苯并三唑基、苯并异唑基、羟吲哚基、苯并唑啉基、喹啉基和异喹啉基。优选5-6元杂环包括但不限于吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基和四唑基。

“C_6-12芳基”表示具有由具有共轭π电子碳原子组成的环系统的芳族基团(例如苯基)。芳基具有6-12个碳原子。芳基可任选包括单环、双环或三环，其中各环具有5或6个成员较理想。芳基可被取代或未被取代。示例性取代基包括烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、卤素、氟烷基、羧基、羟基烷基、羧基烷基、氨基、氨基烷基、单取代的氨基、二取代的氨基和季氨基。

″C_7-14烷芳基”表示芳基取代的具有7-14个碳原子的烷基(例如苄基、苯乙基或3，4-二氯苯乙基)。

“C_3-10杂环烷基”表示除一个或多个杂原子外还具有7-14个碳原子的烷基取代杂环基(例如3-呋喃基甲基、2-呋喃基甲基、3-四氢呋喃基甲基或2-四氢呋喃基甲基)。

“杂烷基”表示除独立选自N、O、S和P的1、2、3或4个杂原子外还具有多个碳原子例如1-7个碳原子的支链或非支链烷基、烯基或炔基。杂烷基包括但不限于叔胺、仲胺、醚、硫醚、酰胺、硫代酰胺、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、腙、亚胺、磷酸二酯、氨基磷酸酯、磺酰胺和二硫化物的基团。杂烷基可任选包括单环、双环或三环，其中各环具有3-6个成员较理想。杂烷基可被取代或未被取代。示例性取代基包括烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、卤素、羟基、氟烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代的氨基、季氨基、羟基烷基、羟基烷基、羧基烷基和羧基。

“酰基”表示具有式R-C(O)-的化学部分，其中R选自C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_2-6杂环基、C_6-12芳基、C_7-14烷芳基、C_3-10杂环烷基或C_1-7杂烷基。

“卤素”表示溴、氯、碘或氟。

“氟烷基”表示被氟取代的烷基。

“全氟烷基”表示仅由碳和氟原子组成的烷基。

“羧基烷基”表示具有式-(R)-COOH的化学部分，其中R选自C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_2-6杂环基、C_6-12芳基、C_7-14烷芳基、C_3-10杂环烷基或C_1-7杂烷基。

“羟基烷基”表示具有式-(R)-OH的化学部分，其中R选自C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_2-6杂环基、C_6-12芳基、C_7-14烷芳基、C_3-10杂环烷基或C_1-7杂烷基。

“烷氧基”表示式-OR的化学取代基，其中R选自C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_2-6杂环基、C_6-12芳基、C_7-14烷芳基、C_3-10杂环烷基或C_1-7杂烷基。

“芳氧基”表示式-OR的化学取代基，其中R为C_6-12芳基。

“烷硫基”表示式-SR的化学取代基，其中R选自C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_2-6杂环基、C_6-12芳基、C_7-14烷芳基、C_3-10杂环烷基或C_1-7杂烷基。

“芳硫基”表示式-SR的化学取代基，其中R为C_6-12芳基。

“季氨基”表示式-(R)-N(R′)(R″)(R)⁺的化学取代基，其中R、R′、R″和R各自独立为烷基、烯基、炔基或芳基。R可以为将季氨基氮原子与其它部分连接的烷基取代基。氮原子N与烷基和/或芳基的4个碳原子共价连接，导致氮原子带正电。

可用于本发明的化合物包括本文中以其任何药学上可接受形式描述的那些化合物，包括其异构体例如非对映体和对映体、盐、溶剂合物和多晶型物以及本文中所述化合物的外消旋混合物。

根据以下详述和权利要求书，本发明的其它特征和优点将显而易见。

                     详述

我们发现驱动蛋白抑制剂和A组抗增殖药的组合导致比单独给予任一药物更高的抗肿瘤增殖活性。吩噻嗪类驱动蛋白抑制剂例如氯丙嗪用作抗精神病药物。据认为，吩噻嗪分别在脑的中间边缘(mesolimbic)和髓质化学受体触发区域，通过干扰中枢多巴胺能途径引起抗精神病和止吐作用。氯丙嗪的结构和功能类似物为已知，根据氯丙嗪和其类似物和代谢物之间共有的已知性质，对于本发明抗增殖组合中的氯丙嗪来讲，任何这些类似物或代谢物可被取代。

吩噻嗪类

可用于本发明抗增殖组合中的吩噻嗪不限于以上所述结构(I)化合物，例如乙酰丙嗪、氰美马嗪、氟奋乃静、甲哌啶嗪、左美丙嗪、甲氧丙嗪、培拉嗪、哌氰嗪、哌美他嗪、奋乃静、匹哌马嗪、匹哌氮酯、哌西他嗪、哌泊噻嗪、丙氯拉嗪、异丙嗪、丙酰丙嗪、丙酰马嗪、磺哒嗪、thiazinaminium盐、硫乙拉嗪、醋酸奋乃静、硫利达嗪、三氟拉嗪、阿利马嗪、硫丙拉嗪、三氟美嗪、三氟丙嗪、氯丙嗪、氯丙沙嗪、在PCT公布WO 02/057244中的那些化合物和在美国专利号2,415,363；2,519,886；2,530,451；2,607,773；2,645640；2,766,235；2,769,002；2,784,185；2,785,160；2,837,518；2,860,138；2,877,224；2,921,069；2,957,870；2,989,529；3,058,979；3,075,976；3,194,733；3,350,268；3,875,156；3,879,551；3,959,268；3,966,930；3,998,820；4,785,095；4,514,395；4,985,559；5,034,019；5,157,118；5,178,784；5,550,143；5,595,989；5,654,323；5,688,788；5,693,649；5,712,292；5,721,254；5,795,888；5,597,819；6,043,239；和6,569,849中的那些化合物，它们各自通过引用结合到本文中。具有相似抗增殖性质的结构相关吩噻嗪也包括在该类中。

吩噻嗪化合物通过上式(I)描述。

吩噻嗪家族最常处方的成员是氯丙嗪，它具有以下结构：

氯丙嗪现有以下形式可供使用：片剂、胶囊剂、栓剂、口服浓缩液和糖浆，和注射制剂。

被认为是氯丙嗪类似物的吩噻嗪包括氟奋乃静、丙氯拉嗪、异丙嗪、硫利达嗪和三氟拉嗪。这些药物中的许多具有与氯丙嗪相同的抗精神病或止吐活性。氯丙嗪类似物还包括在PCT公布号WO02/057244中的那些化合物，其通过引用结合到本文中。

还已知吩噻嗪抑制蛋白激酶C的活性。蛋白激酶C介导大量激素作用，参与细胞调节和致癌作用的许多方面(Castagna等，J.Biol.Chem.1982，257：7847-51)。另据认为，该酶在某些类型的癌化疗药物耐药中起作用。已在体外(Aftab等，Mol.Pharmacology，1991，40：798-805)和体内(Dwivedi等，J.Pharm.Exp.Ther.，1999，291：688-704)研究过氯丙嗪抑制蛋白激酶C。吩噻嗪还称为钙调蛋白抑制剂和有丝分裂驱动蛋白抑制剂，其中较好的可在分裂细胞中调节纺锤体和染色体的运动。

氯丙嗪还有强α-肾上腺素能抑制活性，可导致直立性低血压。氯丙嗪还有中等抗胆碱能活性，表现为有时口干、视觉模糊、尿潴留和便秘。因其在垂体和下丘脑的多巴胺受体阻断作用，氯丙嗪增加催乳激素分泌。

氯丙嗪容易从胃肠道吸收。由于肝脏的较大首过代谢，其生物利用度不确定。液体浓缩液可能比片剂具有更大的生物利用度。食物似乎不总是影响生物利用度。肌注给药避开了大部分首过效应，达到高血药浓度。通常肌注给药15-30分钟和口服给药30-60分钟后起效。直肠给予氯丙嗪通常比口服氯丙嗪起效晚。

氯丙嗪代谢物

因为氯丙嗪经过广泛代谢转化成为多种可能有治疗活性的代谢物，在本发明抗增殖组合中，这些代谢物可取代氯丙嗪。氯丙嗪代谢产生例如氧化N-脱甲基化生成相应的伯和仲胺；芳族氧化生成酚；N氧化生成N氧化物；S氧化生成亚砜或砜；氨基丙基侧链氧化脱氨基生成吩噻嗪母核；和酚羟基和叔氨基葡糖苷酸化生成季铵葡糖苷酸。

在用于本发明抗增殖组合的氯丙嗪代谢物的其它实例中，吩噻嗪的3、7和8位的每一个可独立被羟基或甲氧基部分取代。

疗法

本发明组合用于治疗肿瘤。可单独或与其它疗法(例如手术、放疗、免疫疗法或基因疗法)联合实施疗法。另外，发生肿瘤危险较大的人(例如遗传易感的人或曾经患有肿瘤的人)可接受预防性治疗，以抑制或延迟肿瘤形成。联合治疗的疗程取决于所治疗疾病或病症的类型、患者的年龄和状况、患者疾病的阶段和类型和患者对治疗如何反应。可按间断周期提供疗法，该周期包括停药期以便患者身体有机会从任何尚不可预知的副作用中恢复。

可用本发明方法和组合物治疗的癌症和其它肿瘤的实例包括但不限于白血病(例如急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞性白血病、急性原始粒细胞性白血病、急性前髓细胞性白血病、急性粒-单核细胞性白血病、急性单核细胞性白血病、急性红白血病、慢性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病)、真性红细胞增多、淋巴瘤(霍奇金病、非霍奇金病)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重链病和实体瘤例如肉瘤和癌(例如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、脑膜瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤和成视网膜细胞瘤)。

每当在家中、医师办公室、诊所、医院门诊部或医院实施化疗时，可提供联合疗法。通常在医院开始治疗，以便医师可严密观察疗效和进行任何必要的调整。联合疗法的疗程取决于治疗的肿瘤种类、患者的年龄和状况、患者疾病的阶段和类型和患者对治疗如何反应。可在不同的间隔(例如每日、每周或每月)给药，每种药物的给药可根据个体确定。可按间断周期提供联合疗法，该周期包括停药期以便患者身体有机会生成新的健康细胞和重新获得力量。

根据癌症的类型及其发展期，联合疗法可用于治疗癌症，以减缓癌扩散；减缓癌生长、杀死或抑制可从原发肿瘤扩散至身体其它部分的癌细胞；缓解癌导致的症状或预防癌在第一位置发生。联合疗法还可通过消除造成疼痛或不适的癌细胞帮助人活得更舒适。

例如，可通过氯丙嗪和A组抗增殖药联合治疗患有非小细胞肺癌或结肠腺癌的患者。选择抗增殖药可由主治医师确定。因此，医师可确定需要的抗有丝分裂药物，和通过参考A组列出的药物选择列在抗有丝分裂药物项下的任一药物或特异性更强的微管结合、稳定药物(例如多西他赛)。医师还可根据所治疗癌的阶段或类型选择具体药物。对于转移癌，选择用于和氯丙嗪联合的药物可以是金属蛋白酶抑制剂(例如新伐司他)。医师根据其判断还可参考表1和再处方另外的药物。另外的药物可以是另一种抗有丝分裂药物(例如长春碱)，或选自机制途径抑制剂的药物(例如酪氨酸激酶抑制剂，例如酪氨酸磷酸化抑制剂)，它们能帮助肿瘤增殖停止或最大限度缓解患者的疾患。

与单独给予任一化合物相比，给予本发明的联合药物允许给予剂量较低的各化合物，提供相同效力和较小毒性。或者，此类联合药物导致比中等和大剂量的单个药物治疗肿瘤的效力提高，毒性类似或减小。

药用组合物的制剂

可通过导致与其它组分组合的化合物集中的任何合适方式给予联合药物的每个化合物，到达靶区域时抗肿瘤。化合物可以任何合适的量包含在任何合适的载体物质中，通常存在的量占组合物总重1-95％(重量)。可提供的组合物剂型适用于口服、肠胃外(例如静脉内、肌内)、直肠、皮肤、鼻、阴道、吸入剂、皮肤(贴剂)或眼给药途径。因此，组合物可以是以下形式，例如片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、凝胶剂包括水凝胶、糊剂、软膏剂、霜剂、硬膏剂、顿服剂、渗透递药装置、栓剂、灌肠剂、注射剂、植入物、喷雾剂或气雾剂。可按常用药物实践配制药用组合物(见例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版，2000，编辑A.R.Gennaro，Lippincott Williams & Wilkins，Philadelphia，和Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，J.Swarbrick and J.C.Boylan编辑，1988-1999，Marcel Dekker，New York)。

可按本领域已知的多种方法配制组合的每个化合物。例如，第一和第二药物可一起或分别配制。理想的是将第一和第二药物一起配制，以便同时或几乎同时给药。此类共配制组合物可包括配制在同一丸剂、胶囊、液体等中的吩噻嗪和抗增殖药。

当式(I)化合物或抗增殖药有：(i)窄治疗指数(例如导致有害副作用或毒性反应的血药浓度和导致疗效的血药浓度之间差异小；通常，治疗指数TI定义为中值致死剂量(LD₅₀)与中值有效剂量(ED₅₀)的比率)；(ii)在胃肠道中吸收窗窄；(iii)短生物半衰期；或(iv)必须改进每种组分的药物动力学曲线，以使肿瘤暴露于每种药物的量最大化，一起治疗有效时，每种化合物以控释制剂给药有用。因此，可使用缓释制剂以避免必需的多次给药以维持两种药物的血浆水平在治疗水平。

可采用许多策略以获得控释，其中释放速率超过治疗化合物的代谢速率。例如，可通过合适选择制剂参数和成分(例如合适控制释放组合物和包衣)获得控制释放。实例包括单个或多个单位片剂或胶囊组合物、油溶液、混悬液、乳液、微囊、微球、纳米颗粒、贴剂和脂质体。控释机理可以是先释放式(I)化合物，随后释放A组抗增殖药。也可以控制释放机制，使两种药物在周期间隔内释放，可同时释放，或延迟一种药物释放，此时优选一种具体药物先于另一种释放时。

控释制剂可包括降解或非降解聚合物、水凝胶、有机凝胶或改进药物生物吸收、半衰期或生物降解的其它物理构件。控释制剂可以是涂布的物质或内部或外部施用于感染部位的物质。在一个实例中，本发明提供生物降解一次性大剂量浓注剂(bolus)或植入剂，该植入剂插入手术切除肿瘤造成的袋中，或直接插入肿瘤本身。在另一个实例中，控释制剂可用于基底细胞癌或鳞状细胞癌。在还另一个实例中，水凝胶例如在美国专利号5,626,863中所述的那些可用于本发明组合物的控释制剂。

可通过选择合适的单体、制备方法和分子量制备按需要速率降解并具有需要动力学的这些聚合物。单体的结晶度差异可改变聚合物降解速率。由于大多数聚合物的相对蔬水性质，实际质量损失可从足够小以致水溶解的低聚片段开始；因此，甚至初始分子量可影响降解速率。

可将单独或分别配制的药物包装在一起如成为药剂盒。非限定性实例包括含例如两个丸剂、丸剂和散剂、栓剂和小瓶内液体、两种局部用霜剂的药剂盒等。药剂盒可包括帮助给予患者单位剂量的任选组分，例如溶解粉末形式的小瓶、注射用注射器、个性化的IV递药系统、吸入器等。另外，单位剂量药剂盒可包含制备和给予组合物的说明书。药剂盒可按一个患者一次使用的单位剂量，具体患者多次使用(恒定剂量或其中各化合物在治疗进行时效能可不同)制备；或药剂盒可含适宜多个患者用药的多剂量(“大包装”)。可将药剂盒组分包装在纸盒、泡眼包装、瓶、管等中。

剂量

要求保护联合药物的各化合物或药物的剂量取决于几个因素，包括：给药方法、治疗的肿瘤、肿瘤的严重程度、是治疗还是预防肿瘤，治疗患者的种族、性别、年龄、重量、肿瘤部位、健康状况。

通常，通过与已知作为单一疗法可有效释放它的相同给药途径给予本发明抗增殖药。当按本发明方法，和驱动蛋白抑制剂或式(I)化合物一起用于联合疗法时，抗增殖药可按Physician′s Desk Reference，第57版(2003)推荐的剂量或按比单一疗法推荐使用的那些小的量和频次给药。

氯丙嗪剂量

对于氯丙嗪，口服剂量通常为每次给药剂量约0.1mg-300mg(优选约1mg-100mg)，每日1-4次，1天至1年，患者可终生给药。也可按周期给药，以便有氯丙嗪不给药的时间。该时间可以为例如约一天、一周、一月或一年或更长。

氯丙嗪的直肠剂量如口服氯丙嗪所述。

对于静脉内或肌内给予氯丙嗪，推荐的日剂量为约0.05mg/kg至约20mg/kg，优选的剂量为约0.05mg/kg至约10mg/kg，最优选的剂量为约0.1mg/kg至约4mg/kg。通常，每日静脉内或肌内给药，最长达约6至12个月或更长。可能需要在1-3小时时间给予化合物；该时间可长达24小时或更长。如经口给药所述，可能有约1天至1年或更长的时间，在此期间不给予至少一种药物。

对于吸入，给予氯丙嗪的剂量为约1mg至1000mg，优选每日给予2mg至600mg剂量。

对于局部给予氯丙嗪，通常优选约1mg至约5g剂量，每日1至10次，1周至12个月。

提供以下实施例，以向本领域普通技术人员提供本文中要求保护的方法和化合物如何实施、制备和评价的全面公开和描述，它们纯粹是本发明的示例，不限定本发明人认为的他们的发明范围。

                      实施例

肿瘤细胞培养

使人非小细胞肺癌细胞A549(ATCC#CCL-185)或HCT116(ATCC#CCL-247)结肠腺癌细胞在37±0.5℃和5％CO₂下，在补充10％FBS，2mM谷氨酰胺，1％青霉素和1％链霉素的RPMI 1640中生长。

测试化合物

氯丙嗪、达卡巴嗪、长春碱、羟基喜树碱、亚叶酸和紫杉醇得自Sigma Chemical Co.(St.Louis，MO)。多西他赛和长春瑞滨得自Sequoia，Research Products，Inc.，Oxford UK。氟尿苷得自MicroSourceDiscovery Systems，Inc.Gaylordsville，CT。酪氨酸磷酸化抑制剂AG1478得自Biomol，Plymouth Meeting，PA。

用DMSO制备各化合物的储备液(1000×)，在-20℃下储存。在384孔板中制备各化合物2倍或4倍系列稀释度的主储备液板。通过在上述生长培养基中稀释，从这些主储备液板中生成测试化合物的组合基质。组合基质中测试化合物的终浓度比测定用的浓度高10×。立即使用该组合基质，用后丢弃。

抗增殖测定

在384孔板中进行抗增殖测定。用0.25％胰蛋白酶溶液从培养瓶中释放肿瘤细胞。用培养基稀释细胞，以便用40μL培养基将1500个细胞释放至各测定孔中。将测定板在37±0.5℃、5％CO₂下温育16-24小时。将10×组合基质的储备液(4.5μl)加入到测定孔中的40μL培养基中。将测定板在37±0.5℃和5％CO₂下温育72-80小时。使40μl105％Alamar蓝的生长培养基溶液升温至37±0.5℃，加入到各个测定孔中，随后温育。加入3.5-5.0小时后，通过荧光强度量定量Alamar蓝代谢。用LJL Analyst AD读出器(LJL Biosystems)定量，置于孔中心，高衰减，100msec读出时间，530nm激发光滤器，575nm发射光滤器。对于某些实验，用Wallac Victor²读出器进行定量。在稳定能灯控制下，在孔顶端进行测量；100msec读出时间，530nm激发光滤器，590nm发射光滤器。在板读出器之间未检测到显著差异。

用下式计算各孔的抑制百分率(％I)：

％I＝[(未处理孔平均值-处理孔)/(未处理孔平均值)]×100未处理孔平均值是单独用溶媒处理的相同测定板32-90孔的算术平均值，孔取决于板的形式。与未处理孔对比，负抑制值由处理孔的局部变异产生。

实施例1：氯丙嗪和达卡巴嗪抗HCT116结肠腺癌细胞的抗增殖活性

和测试化合物一起温育72小时后，通过下述抗增殖测定测量增殖抑制。不同浓度的氯丙嗪、达卡巴嗪或氯丙嗪和达卡巴嗪组合的效果与对照孔(接种HCT116细胞，但用溶媒温育)对比。

该实验的结果见表2。以抑制细胞增殖的百分率表示单独药物和联合药物的效果。

表2.在HCT116细胞中抑制Alamar蓝代谢的百分率
										达卡巴嗪(μM)
氯丙嗪(μM)		0	3.4	6.9	14	27	55
								0	-7.74	41.5	26.1	42.6	64.6	74.2
	2.5	4.03	59.3	60	48.1	64.3	76.5
								5	17	55.9	32.9	61.1	63.9	72
	10	54.6	71.5	71.3	74.9	80.9	80.6
								20	91.2	88.4	88.5	86	91.3	92.3
	40	95.8	96.1	96.1	96.2	96.5	95.9

实施例2：氯丙嗪和氟尿苷抗HCT116细胞的抗增殖活性

表3列出用氯丙嗪、氟尿苷或氯丙嗪和氟尿苷组合处理HCT116细胞的抗增殖测定结果。以抑制细胞增殖的百分率表示单独药物和联合药物的效果。

表3.在HCT116细胞中抑制Alamar蓝代谢的百分率
										氟尿苷(μM)
氯丙嗪(μM)		0	0.32	0.63	1.3	2.5	5.1
								0	-2.69	78.9	80.6	80.1	83.7	87.1
	2.5	-0.0804	71.8	75.5	80.8	84	86.4
								5	3.53	64	78.4	83.2	90.9	87.6
	10	65.4	84.8	78.2	85.4	86.9	84.6
								20	88.5	89	87.1	88.4	91.7	91.4
	40	95.7	95.5	95.7	95.7	95.7	95.7

实施例3：氯丙嗪和酪氨酸磷酸化抑制剂1486抗人HCT116细胞的抗增殖活性

表4列出用氯丙嗪、酪氨酸磷酸化抑制剂或氯丙嗪和酪氨酸磷酸化抑制剂组合处理HCT116细胞的抗增殖测定结果。以抑制细胞增殖的百分率表示单独药物和联合药物的效果。

表4.在HCT116细胞中抑制Alamar蓝代谢的百分率
										酪氨酸磷酸化抑制剂1486(μM)
氯丙嗪(μM)		0	3.2	6.4	13	26	51
								0	36.3	5.45	42.7	78.7	81.4	81.3
	7	-18.6	2.96	54.4	77	92.9	80.4
								14	-12.5	32.6	74.7	81.2	-6.01	82.5
	28	62.2	76.7	83	83.3	83.6	83
								56	85.6	87.1	87.3	87.2	87	86.6
	113	95.9	96	95.6	95.4	94.6	94

实施例4：氯丙嗪和长春碱抗HCT116细胞的抗增殖活性

表5列出用氯丙嗪、长春碱或氯丙嗪和长春碱组合处理HCT116细胞的抗增殖测定结果。以抑制细胞增殖的百分率表示单独药物和联合药物的效果。

表5.在HCT116细胞中抑制Alamar蓝代谢的百分率
										长春碱(μM)
氯丙嗪(μM)		0	0.00068	0.0014	0.0027	0.0054	0.011
								0	-20	-5.37	-7.03	-20	41.3	68.2
	2.5	-20	-20	-20	5.33	67.8	72.1
								5	-20	-20	14.4	66.3	72.1	75.4
	10	50.8	72.5	81.2	81.3	82	80.2
								20	85.8	89	87.6	90.2	83.7	85.2
	40	94.5	95.4	94.9	95	95	95

实施例5：氯丙嗪和长春瑞滨抗HCT116细胞的抗增殖活性

表6列出用氯丙嗪、长春瑞滨或氯丙嗪和长春瑞滨组合处理HCT116细胞的抗增殖测定结果。以抑制细胞增殖的百分率表示单独药物和联合药物的效果。

表6.在HCT116细胞中抑制Alamar蓝代谢的百分率
										长春瑞滨(μM)
氯丙嗪(μM)		0	0.004	0.008	0.016	0.032	0.064
								0	3.21	-8.91	42.1	66	64	68.8
	2.5	-0.591	30.2	65.2	62.3	70	74
								5	-20	66.9	723	75.5	74.7	69
	10	60	86.9	84.1	82.5	79.5	69
								20	88.4	88.3	85.1	87.5	87.9	82.6
	40	94.7	94.9	94.8	94.9	94.8	94.9

实施例6：氯丙嗪和羟基喜树碱抗HCT116细胞的抗增殖活性

氯丙嗪和羟基喜树碱组合对HCT116细胞生长作用结果见表7。以抑制细胞增殖的百分率表示单独药物和联合药物的效果。

表7.在HCT116细胞中抑制Alamar蓝代谢的百分率
										羟基喜树碱(μM)
氯丙嗪(μM)		0	0.015	0.029	0.059	0.12	0.24
								0	-17.3	84.9	88.3	91	93	88.5
	2.5	-8.14	82.4	88.4	91.1	93.2	90.9
								5	24	81	88.1	90.4	92.9	91.5
	10	84	81.5	86.1	92.8	93.1	90.4
								20	88.2	93.3	93.7	94.8	95	93.6
	40	95.8	95.8	95.6	95.7	95.7	95.6

实施例7：氯丙嗪和亚叶酸抗HCT116细胞的抗增殖活性

氯丙嗪和亚叶酸组合对HCT116细胞生长作用结果见表8。以抑制细胞增殖的百分率表示单独药物和联合药物的效果。

表8.在HCT116细胞中抑制Alamar蓝代谢的百分率
										亚叶酸(μM)
氯丙嗪(μM)		0	1.2	2.4	4.9	9.8	20
								0	-17.5	-16.9	-2.21	-12.2	-9.22	-11.5
	2.5	-0.0253	-11.7	-14.7	-11.2	-8.3	-3.89
								5	-4.39	0.733	-9.82	37.4	2.29	6.63
	10	3.27	45.8	37.1	50.8	42.2	70.5
								20	80.9	86.3	83.4	90.6	91.3	90.4
	40	95.6	95.9	96	95.2	96	96

实施例8：氯丙嗪和紫杉醇抗HCT116细胞的抗增殖活性

表9列出用氯丙嗪、紫杉醇或氯丙嗪和紫杉醇组合处理HCT116细胞的抗增殖测定结果。以抑制细胞增殖的百分率表示单独药物和联合药物的效果。

表9.在HCT116细胞中抑制Alamar蓝代谢的百分率
										紫杉醇(μM)
氯丙嗪(μM)		0	0.0018	0.0037	0.0073	0.015	0.029
								0	34.6	46.1	70.4	78.8	84.6	88.8
	2.5	10.1	65.4	70.7	80.7	85.5	86.1
								5	-11.8	26.4	72.7	81.6	88.9	87.4
	10	56.2	32.9	80.6	84.9	89.2	85.7
								20	87	80.4	88.8	87.9	89.3	90.1
	40	95.7	95.9	95.8	95.8	95.9	95.8

实施例9：氯丙嗪和多西他赛抗HCT116细胞的抗增殖活性

表10列出用氯丙嗪、多西他赛或氯丙嗪和多西他赛组合处理HCT116细胞的抗增殖测定结果。以抑制细胞增殖的百分率表示单独药物和联合药物的效果。

表10.在HCT116细胞中抑制Alamar蓝代谢的百分率
										多西他赛(μM)
氯丙嗪(μM)		0	0.00076	0.0015	0.0031	0.0061	0.012
								0	-1.47	47.4	63.6	73.6	77.3	80.6
	2.5	-12.2	42.8	70	73.5	75.2	80.9
								5	2.8	58.6	74.8	77.5	80.5	82.3
	10	84.8	80.8	73.9	83.8	85.5	79.7
								20	91.9	90	89.5	94.9	87	90.1
	40	95.7	95.9	95.7	95.9	96	95.9

实施例10：在其它细胞系中的抗增殖活性

用本文中使用的肿瘤细胞系证实的抗增殖作用可用其它癌细胞系同样证实，例如NSC肺癌、MCF7乳腺癌、PA-1卵巢畸胎样癌、HT29结肠直肠腺癌、H1299大细胞癌、U-2OS骨原性肉瘤、U-373MG成胶质细胞瘤、Hep-3B肝细胞癌、BT-549乳腺癌、T-24膀胱癌、C-33A宫颈癌、HT-3转移性宫颈癌、SiHa鳞状宫颈癌、CaSki表皮样宫颈癌、NCI-H292粘液表皮样肺癌、NCI-2030、非小细胞肺癌、HeLa、上皮宫颈腺癌、KB上皮口癌、HT1080上皮纤维肉瘤、Saos-2上皮骨原性肉瘤、PC3上皮前列腺癌、SW480结肠直肠癌、CCL-228、MS-751表皮样宫颈癌、LOX IMVI黑素瘤、MALME-3M黑素瘤、M14黑素瘤、SK-MEL-2黑素瘤、SK-MEL-28黑素瘤、SK-MEL-5黑素瘤、UACC-257黑素瘤和UACC-62黑素瘤细胞系。可用细胞例如NHLF肺成纤维细胞、NHDF皮肤成纤维细胞、HMEC乳腺上皮细胞、PrEC前列腺上皮细胞、HRE肾上皮细胞、NHBE支气管上皮细胞、CoSmC结肠平滑肌细胞、CoEC结肠内皮细胞、NHEK表皮角质细胞和骨髓细胞作对照细胞测试特异性。

                  其它实施方案

本说明书中引用的所有出版物和专利通过引用结合到本文中，如同具体和分别指定各出版物或专利通过引用结合。尽管通过举例说明和用于清晰理解目的的实施例详细地描述了前述发明，但是对于本领域普通技术人员来讲，根据本发明的说明，其中可进行某些变化和修改而不偏离权利要求书的宗旨和范围是非常显而易见的。

Claims (34)

1.一种治疗诊断有肿瘤或有肿瘤发生危险的患者的方法，所述方法包括给予所述患者：

(a)具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中R²为CF₃、卤素、OCH₃、COCH₃、CN、OCF₃、COCH₂CH₃、CO(CH₂)₂CH₃或SCH₂CH₃；

R⁹选自：

或R⁹具有下式：

其中n为0或1，Z为NR³⁵R³⁶或OR³⁷；

R³²、R³³、R³⁴、R³⁵、R³⁶和R³⁷各自独立为H、C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_2-6杂环基、C_6-12芳基、C_7-14烷芳基、C_3-10杂环烷基、酰基或C_1-7杂烷基；或

R³³、R³⁴、R³⁵、R³⁶和R³⁷中任一个可任选与插入的碳或不相邻的O、S或N原子一起形成一个或多个任选被以下基团取代的5元至7元环：H、卤素、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_2-6杂环基、C_6-12芳基、C_7-14烷芳基、C_3-10杂环烷基、酰基或C_1-7杂烷基；

R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸各自独立为H、OH、F、OCF₃或OCH₃；和

W为NO，

和b)A组抗增殖药，

其中所述式(I)化合物和所述A组抗增殖药彼此同时或在14天内，以一起足以抑制所述肿瘤生长的量给药，条件是所述方法在给予所述式(I)化合物20天内不包括给予二苯并咪唑化合物、内-外切核酸酶抑制剂、PRL磷酸酯酶抑制剂或PTP1B抑制剂。

2.权利要求1的方法，其中当式(I)化合物为三氟拉嗪时，所述抗增殖药不为多柔比星、阿克拉霉素、三氟乙酰阿霉素-14-戊酸酯、长春碱、放线菌素D、秋水仙碱或多柔比星；和当式(I)化合物为氯丙嗪时，所述抗增殖药不为紫杉醇、多柔比星、长春碱、放线菌素D或秋水仙碱；和当式(I)化合物为硫利达嗪时，所述抗增殖药不为多柔比星、长春碱、放线菌素D或秋水仙碱。

3.权利要求1的方法，其中所述A组抗增殖药为达卡巴嗪、米托蒽醌、比卡鲁胺、氟尿苷、亚叶酸、长春碱、长春瑞滨、羟基喜树碱、酪氨酸磷酸化抑制剂、多西他赛或其组合。

4.权利要求1的方法，其中所述抗增殖药为卡莫司汀、顺铂、依托泊苷、美法仑、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、丝裂霉素、长春碱、紫杉醇、多西他赛、长春新碱、长春瑞滨、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、吉西他滨、卡培他滨、5-氟尿嘧啶、氟达拉滨、雷替曲塞、伊立替康、托泊替康、多柔比星、表柔比星、来曲唑、阿那曲唑、福美坦、依西美坦、他莫昔芬、toremofine、戈舍瑞林、亮丙瑞林、比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、金丝桃素、曲妥单抗、利妥昔单抗或其组合。

5.权利要求1的方法，其中所述式(I)化合物为乙酰丙嗪、氯芬乙嗪、氯丙嗪、N-甲基氯丙嗪、氰美马嗪、氟奋乃静、甲哌啶嗪、左美丙嗪、甲氧丙嗪、去甲氯丙嗪、培拉嗪、奋乃静、吩噻嗪、丙氯拉嗪、异丙嗪、丙酰马嗪、putaperazine、硫乙拉嗪、醋酸奋乃静、硫利达嗪、三氟拉嗪或三氟丙嗪。

6.权利要求1的方法，其中所述式(I)化合物和所述抗增殖药彼此在10天内给药。

7.权利要求6的方法，其中所述式(I)化合物和所述抗增殖药彼此在5天内给药。

8.权利要求7的方法，其中所述式(I)化合物和所述抗增殖药彼此在24小时内给药。

9.权利要求8的方法，其中所述式(I)化合物和所述抗增殖药同时给药。

10.一种治疗诊断有肿瘤或有肿瘤发生危险的患者的方法，所述方法包括给予所述患者：

(a)驱动蛋白抑制剂，和

(b)A组抗增殖药，

其中所述驱动蛋白抑制剂和所述A组抗增殖药彼此同时或在14天内，以一起足以抑制所述肿瘤生长的量给药，条件是所述方法在给予所述驱动蛋白抑制剂20天内不包括给予二苯并咪唑化合物、内-外切核酸酶抑制剂、PRL磷酸酯酶抑制剂或PTP1B抑制剂。

11.权利要求10的方法，其中当所述驱动蛋白抑制剂为三氟拉嗪时，所述抗增殖药不为多柔比星、阿克拉霉素、三氟乙酰阿霉素-14-戊酸酯、长春碱、放线菌素D、秋水仙碱或多柔比星；和当所述驱动蛋白抑制剂为氯丙嗪时，所述抗增殖药不为紫杉醇、多柔比星、长春碱、放线菌素D或秋水仙碱；和当所述驱动蛋白抑制剂为硫利达嗪时，所述抗增殖药不为多柔比星、长春碱、放线菌素D或秋水仙碱。

12.权利要求10的方法，其中所述A组抗增殖药为达卡巴嗪、米托蒽醌、比卡鲁胺、氟尿苷、亚叶酸、长春碱、长春瑞滨、羟基喜树碱、酪氨酸磷酸化抑制剂、多西他赛或其组合。

13.权利要求10的方法，其中所述驱动蛋白抑制剂为氯丙嗪或三氟拉嗪。

14.权利要求1或10的方法，其中所述肿瘤为癌。

15.权利要求14的方法，其中所述癌为肺癌。

16.权利要求14的方法，其中所述癌为结肠癌。

17.权利要求14的方法，其中所述癌为乳腺癌。

18.权利要求14的方法，其中所述癌为前列腺癌。

19.权利要求14的方法，其中所述癌为急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞性白血病、急性原始粒细胞性白血病、急性前髓细胞性白血病、急性粒-单核细胞性白血病、急性单核细胞性白血病、急性红白血病、慢性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、真性红细胞增多、霍奇金病、非霍奇金病、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重链病、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮质腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、脑膜瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤或成视网膜细胞瘤。

20.权利要求1或10的方法，其中所述给药为静脉内、局部、皮下、口颊、肌内、吸入、直肠或口服给药。

21.一种组合物，所述组合物包含：

(a)一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中R²为CF₃、卤素、OCH₃、COCH₃、CN、OCF₃、COCH₂CH₃、CO(CH₂)₂CH₃或SCH₂CH₃；

R⁹选自：

或R⁹具有下式：

其中n为0或1，Z为NR³⁵R³⁶或OR³⁷；

R³²、R³³、R³⁴、R³⁵、R³⁶和R³⁷各自独立为H、C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_2-6杂环基、C_6-12芳基、C_7-14烷芳基、C_3-10杂环烷基、酰基或C_1-7杂烷基；或

R³³、R³⁴、R³⁵、R³⁶和R³⁷中任一个可任选与插入的碳或不相邻的O、S或N原子一起形成一个或多个任选被以下基团取代的5元至7元环：H、卤素、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_2-6杂环基、C_6-12芳基、C_7-14烷芳基、C_3-10杂环烷基、酰基或C_1-7杂烷基；

R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸各自独立为H、OH、F、OCF₃或OCH₃；和

W为NO，

和

b)A组抗增殖药，

其中当给予患者时，所述式(I)化合物和所述A组抗增殖药以一起足以抑制所述肿瘤生长的量提供，且条件是所述组合物不包括二苯并咪唑化合物、内-外切核酸酶抑制剂、PRL磷酸酯酶抑制剂或PTP1B抑制剂。

22.一种组合物，所述组合物由一种或多种药学上可接受的赋形剂和抗肿瘤药物混合物组成，其中所述混合物由以下组分组成：

(a)一种或多种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中R²为CF₃、卤素、OCH₃、COCH₃、CN、OCF₃、COCH₂CH₃、CO(CH₂)₂CH₃或SCH₂CH₃；

R⁹选自：

或R⁹具有下式：

其中n为0或1，Z为NR³⁵R³⁶或OR³⁷；

R³²、R³³、R³⁴、R³⁵、R³⁶和R³⁷各自独立为H、C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_2-6杂环基、C_6-12芳基、C_7-14烷芳基、C_3-10杂环烷基、酰基或C_1-7杂烷基；或

R³³、R³⁴、R³⁵、R³⁶和R³⁷中任一个可任选与插入的碳或不相邻的O、S或N原子一起形成一个或多个任选被以下基团取代的5元至7元环：H、卤素、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_2-6杂环基、C_6-12芳基、C_7-14烷芳基、C_3-10杂环烷基、酰基或C_1-7杂烷基；

R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸各自独立为H、OH、F、OCF₃或OCH₃；和

W为NO，

和

b)一种或多种A组抗增殖药，和

其中当给予患者时，所述式(I)化合物和所述A组抗增殖药以一起足以抑制所述肿瘤生长的量提供。

23.权利要求21或22的组合物，其中所述A组抗增殖药为达卡巴嗪、米托蒽醌、比卡鲁胺、氟尿苷、长春瑞滨、亚叶酸、长春碱、羟基喜树碱、酪氨酸磷酸化抑制剂或多西他赛。

24.权利要求21或22的组合物，其中所述式(I)化合物为乙酰丙嗪、氯丙嗪、氰美马嗪、氟奋乃静、甲哌啶嗪、左美丙嗪、甲氧丙嗪、培拉嗪、奋乃静、丙氯拉嗪、异丙嗪、丙酰马嗪、硫乙拉嗪、醋酸奋乃静、硫利达嗪、三氟拉嗪、三氟丙嗪或其组合。

25.权利要求21或22的组合物，其中所述抗增殖药为卡莫司汀、顺铂、依托泊苷、美法仑、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、丝裂霉素、长春碱、紫杉醇、多西他赛、长春新碱、长春瑞滨、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、吉西他滨、卡培他滨、5-氟尿嘧啶、氟达拉滨、雷替曲塞、伊立替康、托泊替康、多柔比星、表柔比星、来曲唑、阿那曲唑、福美坦、依西美坦、他莫昔芬、toremofine、戈舍瑞林、亮丙瑞林、比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、金丝桃素、曲妥单抗、利妥昔单抗或其组合。

26.一种组合物，所述组合物包含：

(a)驱动蛋白抑制剂，和

(b)A组抗增殖药，

其中当给予患者时，所述驱动蛋白抑制剂和所述A组抗增殖药以一起足以抑制所述肿瘤生长的量提供，且条件是所述组合物不包括二苯并咪唑化合物、内-外切核酸酶抑制剂、PRL磷酸酯酶抑制剂或PTP1B抑制剂。

27.一种组合物，所述组合物由一种或多种药学上可接受的赋形剂和抗肿瘤药物混合物组成，其中所述混合物由以下组分组成：

(a)驱动蛋白抑制剂，和

(b)A组抗增殖药，

其中当给予患者时，所述驱动蛋白抑制剂和所述A组抗增殖药以一起足以抑制所述肿瘤生长的量提供。

28.一种药剂盒，所述药剂盒包含：

(a)一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中R²为CF₃、卤素、OCH₃、COCH₃、CN、OCF₃、COCH₂CH₃、CO(CH₂)₂CH₃或SCH₂CH₃；

R⁹选自：

或R⁹具有下式：

其中n为0或1，Z为NR³⁵R³⁶或OR³⁷；

R³²、R³³、R³⁴、R³⁵、R³⁶和R³⁷各自独立为H、C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_2-6杂环基、C_6-12芳基、C_7-14烷芳基、C_3-10杂环烷基、酰基或C_1-7杂烷基；或

R³³、R³⁴、R³⁵、R³⁶和R³⁷中任一个可任选与插入的碳或不相邻的O、S或N原子一起形成一个或多个任选被以下基团取代的5元至7元环：H、卤素、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_2-6杂环基、C_6-12芳基、C_7-14烷芳基、C_3-10杂环烷基、酰基或C_1-7杂烷基；

R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸各自独立为H、OH、F、OCF₃或OCH₃；和

W为NO，

(b)A组抗增殖药；和

(c)给予诊断有肿瘤或有肿瘤发生危险的患者所述式(I)化合物和所述A组抗增殖药的说明书，

条件是所述药剂盒不包括二苯并咪唑化合物、内-外切核酸酶抑制剂、PRL磷酸酯酶抑制剂或PTP1B抑制剂。

29.权利要求28的药剂盒，其中所述式(I)化合物和所述A组抗增殖药分别并以各自的剂量配制。

30.权利要求28的药剂盒，其中所述式(I)化合物和所述A组抗增殖药一起并以各自的剂量配制。

31.一种药剂盒，所述药剂盒包含：

(a)一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中R²选自CF₃、卤素、OCH₃、COCH₃、CN、OCF₃、COCH₂CH₃、CO(CH₂)₂CH₃或SCH₂CH₃；

R⁹选自：

或R⁹具有下式：

其中n为0或1，Z为NR³⁵R³⁶或OR³⁷；

R³²、R³³、R³⁴、R³⁵、R³⁶和R³⁷各自独立为H、C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_2-6杂环基、C_6-12芳基、C_7-14烷芳基、C_3-10杂环烷基、酰基或C_1-7杂烷基；或

R³³、R³⁴、R³⁵、R³⁶和R³⁷中任一个可任选与插入的碳或不相邻的O、S或N原子一起形成一个或多个任选被以下基团取代的5元至7元环：H、卤素、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_2-6杂环基、C_6-12芳基、C_7-14烷芳基、C_3-10杂环烷基、酰基或C_1-7杂烷基；

R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸各自独立为H、OH、F、OCF₃或OCH₃；和

W选自NO，

和

b)给予诊断有肿瘤或有肿瘤发生危险的患者所述式(I)化合物和A组抗增殖药的说明书，

条件是所述药剂盒不包括二苯并咪唑化合物、内-外切核酸酶抑制剂、PRL磷酸酯酶抑制剂或PTP1B抑制剂。

32.权利要求28或30的药剂盒，其中所述式(I)化合物配制用于静脉内、肌内、皮下、口颊、吸入、直肠、局部或口服给药。

33.权利要求28或30的药剂盒，其中所述式(I)化合物选自氯丙嗪和三氟拉嗪。

34.权利要求28或30的药剂盒，其中所述A组抗增殖药选自卡莫司汀、顺铂、依托泊苷、美法仑、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、丝裂霉素、长春碱、紫杉醇、多西他赛、长春新碱、长春瑞滨、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、吉西他滨、卡培他滨、5-氟尿嘧啶、氟达拉滨、雷替曲塞、伊立替康、托泊替康、多柔比星、表柔比星、来曲唑、阿那曲唑、福美坦、依西美坦、他莫昔芬、toremofine、戈舍瑞林、亮丙瑞林、比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、金丝桃素、曲妥单抗、利妥昔单抗及其组合。