CN102178676B

CN102178676B - 一种治疗脑胶质瘤的药物组合物

Info

Publication number: CN102178676B
Application number: CN2011101114311A
Authority: CN
Inventors: 厉保秋; 高继友
Original assignee: Shandong University
Current assignee: Shandong University
Priority date: 2011-04-29
Filing date: 2011-04-29
Publication date: 2012-07-25
Anticipated expiration: 2031-04-29
Also published as: CN102178676A

Abstract

本发明公开了一种治疗脑胶质瘤的药物组合物，其有效药物成分为：替莫唑胺，四氢嘧啶或其衍生物。所述四氢嘧啶的衍生物为1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸。所述替莫唑胺与四氢嘧啶或其衍生物的质量比为(2-4)∶1。本发明的发明人在研究中惊奇的发现，1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物与替莫唑胺按照一定比联合给药时，1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物可显著提高替莫唑胺的药效，且降低其不良反应。

Description

一种治疗脑胶质瘤的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种抗肿瘤药物组合物，特别涉及一种治疗脑胶质瘤的药物组合物。

背景技术

肿瘤是威胁人类健康的常见疾病之一，仅次于心血管疾病，关于肿瘤的研究已取得较大进展，已发展了多种治疗肿瘤的各种放疗、化疗等方法，但各种药物及疗法均存在局限性，很难达到根治的效果，且易出现耐药性和副作用。肿瘤死亡率仍居于各种疾病之首。具数据显示，2006年我国有300万人死于癌症，而且肿瘤发病率仍处于上升趋势，并有年轻化趋势。据资料统计在不到20年的时间里，我国肿瘤发病率上升了69％，死亡率上升了29.4％。因此，研究新的有效的肿瘤治疗药物仍是目前肿瘤治疗的主要方向。

脑胶质瘤(脑胶质细胞瘤)约占颅内肿瘤的46％发病率为3～10/10万，占全身恶性肿瘤的1％～3％，手术治疗加放化疗的平均生存期仅为8～11个月。

替莫唑胺是一种治疗脑胶质瘤的药物，在生理PH条件下经快速非酶催化转变为活性化合物，然后通过DNA鸟嘌呤的烷基化(甲基化)发挥细胞毒作用。

但替莫唑胺对骨髓、淋巴系统、睾丸和胃肠道有显著的副作用，会导致恶心呕吐、乏力和血液学毒性。

1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸，俗称四氢嘧啶，英文名为ectoine，CAS号为96702-03-3，化学名为2-Methyl-1，4，5，6-tetrahydropyrimidine-4-carboxylic acid或(S)-2-methyl-1，4，5，6-tetra-hydro pyrimidine-4-carboxylic acid或1，4，5，6-tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidine carbonicacid，是1985年发现的氨基酸衍生物，近年来发现对变态反应性疾病有一定缓解作用，可能与其保湿作用有关。除此之外1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧已被用于化妆品，作为保湿或防晒膏。

发明内容

针对上述现有技术，本发明的目的是提供一种治疗脑胶质瘤的抗肿瘤药物组合物，具体的说是一种含有替莫唑胺和1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸或1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸衍生物的治疗脑胶质瘤的抗肿瘤药物组合物。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

一种治疗脑胶质瘤的药物组合物，其有效药物成分为：替莫唑胺，四氢嘧啶或其衍生物。

所述四氢嘧啶的衍生物为1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸。

所述替莫唑胺与四氢嘧啶或其衍生物的质量比为(2-4)∶1。

进一步的，是由以下有效药物成分：替莫唑胺、四氢嘧啶或其衍生物，以及医药学上可接受的载体组成的。

所述治疗脑胶质瘤的药物组合物剂型为注射剂，是由以下有效药物成分和药用辅料组成的：以1000ml计，四氢嘧啶或其衍生物40g，替莫唑胺80g，聚乙二醇150ml，余量为注射用水。

所述治疗脑胶质瘤的药物组合物剂型为片剂，是由以下有效药物成分和药用辅料组成的：四氢嘧啶或其衍生物、替莫唑胺、微晶纤维素、乳糖、羟甲基淀粉钠、硬脂酸镁和聚乙烯吡咯烷酮，其中，四氢嘧啶或其衍生物、替莫唑胺、微晶纤维素、乳糖、羟甲基淀粉钠、硬脂酸镁和聚乙烯吡咯烷酮的重量比为20∶60∶50∶100∶37.5∶12∶30。

所述治疗脑胶质瘤的药物组合物剂型为片剂，是由以下有效药物成分和药用辅料组成的：四氢嘧啶或其衍生物、替莫唑胺、微晶纤维素、羟甲基淀粉钠、微分硅胶、聚乙烯吡咯烷酮和十二烷基硫酸钠，其中，四氢嘧啶或其衍生物、替莫唑胺、微晶纤维素、羟甲基淀粉钠、微分硅胶、聚乙烯吡咯烷酮和十二烷基硫酸钠的重量比为10∶40∶10∶12∶20∶30∶5。

本发明的发明人在研究中惊奇的发现，1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物与替莫唑胺按照一定比联合给药时，1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物可显著提高替莫唑胺的药效，且降低其不良反应。

本发明的技术方案中所述的1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸，俗称四氢嘧啶，英文名为ectoine，CAS号为96702-03-3，化学名为2-Methyl-1，4，5，6-tetrahydropyrimidine-4-carboxylic acid或(S)-2-methyl-1，4，5，6-tetra-hydro pyrimidine-4-carboxylic acid或1，4，5，6-tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidine carbonic acid；1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸俗称羟基四氢嘧啶，这是本领域技术人员所熟知的。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的解释。应当理解的是，以下实施例仅用于解释本发明，而不是限制本发明的保护范围。

实施例1 1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸与替莫唑胺复方注射液及制备

莫司汀复方注射液

制备工艺：

西林瓶、胶塞先粗洗，后用经0.45μm微孔滤膜滤过的注射用水精洗至可见异物合格，然后烘干备用。

向配液灌中加入处方量的1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸，聚乙二醇50ml，使其完全溶解，作为溶液1。

在另一配液灌中加入处方量的替莫唑胺，聚乙二醇100ml，使其完全溶解，作为溶液2。

将溶液2合并加入溶液1中，80℃加热10分钟，冷却加注射用水至全量，混匀。

实施例2 1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸与替莫唑胺组合物片剂的制备

配方如下：

将处方的1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸和替莫唑胺过150μm筛，辅料过180μm筛备用；现将1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸与微晶纤维素混合，再与乳糖、羧甲基淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁先后混合，混合均匀后压片即可。

实施例3 1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸与替莫唑胺组合物片剂的制备

将处方的1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸和替莫唑胺过180μm筛备用；将过筛的1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸与微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和聚乙烯吡咯烷酮混匀后压大片，将大片粉碎整粒后得到较小的颗粒，外加十二烷基硫酸钠和微分硅胶，混匀压片即可。

实施例4 1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸及替莫唑胺抗肿瘤药物组合物对大鼠肺癌的治疗作用评价

人肺癌A549细胞悬液调整至每毫升15×10⁶个细胞，取0.2ml(3×10⁶个细胞)左前肢腋窝皮下注射接种于雄性成年裸大鼠，接种二周后随机分为三组，对照组(NS)每天尾静脉注射生理盐水0.2ml。给药组按如下方案给药：

A组环磷酰胺组，环磷酰胺尾静脉注射给予大鼠(10mg/kg)

B组异环磷酰胺组，异环磷酰胺尾静脉注射给予大鼠(10mg/kg)

C组实施例2组，灌胃给予实施例的药物，按替莫唑胺计算，剂量为2mg/kg

D组实施例3组，灌胃给予实施例的药物，按替莫唑胺计算，剂量为2mg/kg

各组每日给药1次，连续给3周。每周用游标卡尺测量各组动物肿瘤的最大直径至给药后3周，并计算各组死亡率，后处死大鼠。各组瘤径如表1。

表1

各组死亡率中，实施例2组和实施例3组死亡率为4％和0％，环磷酰胺组和异环磷酰胺组死亡率为35％和51％，NS组组死亡率为94％。

可见，1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物与替莫唑胺组合物的抗肿瘤所用显著高于环磷酰胺和异环磷酰胺。

实施例5 1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸与替莫唑胺联合用药物对脑胶质瘤的治疗作用评价

以含10％小牛血清的DMEM液培养C6胶质瘤细胞。根据Barker法确定切口和钻孔位置，在大鼠脑立体定位仪上选取大鼠脑左侧尾状核区为靶点，矢状缝右旁开3.5mm，硬膜下5.0mm。立体定向植入对数期生长C6肿瘤细胞2×10⁶个。术后5天内腹腔注射给予大鼠青霉素10万单位。术后第5天行头颅扫描，证明大鼠颅内肿瘤。

取建模成功大鼠，随机分为4组，A组灌胃生理盐水；B组灌胃给予实施例2的组合物，按替莫唑胺计算剂量为2mg/kg；C组灌胃给予实施例3的组合物，按替莫唑胺计算剂量为2mg/kg；D组灌胃给予替莫唑胺5mg/kg。

各组动物，每日给药一次，连续给药7天后，统计各组动物死亡率，并测定各组动物的瘤径。

结果见表2。

表2

由表2可见1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物与替莫唑胺组合物的抗肿瘤所用显著高于替莫唑胺，且死亡率低于替莫唑胺。

Claims

1.一种治疗脑胶质瘤的药物组合物，其特征在于：其有效药物成分为：替莫唑胺，四氢嘧啶的衍生物；所述四氢嘧啶的衍生物为1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸；所述替莫唑胺与四氢嘧啶的衍生物的质量比为3∶1或4∶1。

2.根据权利要求1所述的治疗脑胶质瘤的药物组合物，其特征在于：是由以下有效药物成分：替莫唑胺、四氢嘧啶的衍生物，以及医药学上可接受的载体组成的。

3.根据权利要求1所述的治疗脑胶质瘤的药物组合物，其特征在于：剂型为注射剂，是由以下有效药物成分和药用辅料组成的：以1000ml计，四氢嘧啶的衍生物40g，替莫唑胺80g，聚乙二醇150ml，余量为注射用水。

4.根据权利要求1所述的治疗脑胶质瘤的药物组合物，其特征在于：剂型为片剂，是由以下有效药物成分和药用辅料组成的：四氢嘧啶的衍生物、替莫唑胺、微晶纤维素、乳糖、羟甲基淀粉钠、硬脂酸镁和聚乙烯吡咯烷酮，其中，四氢嘧啶的衍生物、替莫唑胺、微晶纤维素、乳糖、羟甲基淀粉钠、硬脂酸镁和聚乙烯吡咯烷酮的重量比为20∶60∶50∶100∶37.5∶12∶30。

5.根据权利要求1所述的治疗脑胶质瘤的药物组合物，其特征在于：剂型为片剂，是由以下有效药物成分和药用辅料组成的：四氢嘧啶的衍生物、替莫唑胺、微晶纤维素、羟甲基淀粉钠、微分硅胶、聚乙烯吡咯烷酮和十二烷基硫酸钠，其中，四氢嘧啶的衍生物、替莫唑胺、微晶纤维素、羟甲基淀粉钠、微分硅胶、聚乙烯吡咯烷酮和十二烷基硫酸钠的重量比为10∶40∶10∶12∶20∶30∶5。