Enfermedades autosómicas dominantes

Neurofibromatosis o Enfermedad de Von

Recklinghausen
Origen mesodermo y ectodermo, características:
 Manchas pigmentadas
 Tumores neurofibromatosos
 Transtornos neurológicos, viscerales, endócrinos (hormonas), óseos y
psíquiátricos

Tipo I (NF-1): Manchas café con leche, pecas en las axilas, neurofibromas
múltiples, glioma óptico, nódulos de Lisch y schawnnomatosis
Gen mutante: NF1 (17q11.2)
Prevalencia: 1 por cada ¾ mil nacidos vivos.

Tipo 2 (NF-2): Shawnoma bilateral vestibular (tumor en nervio

vestibular y coclear)
Gen mutante: NF2 (22q11, 22q12 y 22q13)
Prevalencia: 1 por cada 40,000 a 50,000 nacidos vivos.

Tratamiento: Selumetinib (Koselugo)

Predominio en afrodescendientes y bebés de sexo masculino.
Mutaciones de novo: 50%
Penetrancia: Completa a los 5 años de vida

Esclerosis tuberosa o Enfermedad de Pringle

Caracterizada por:
 Angiofibromas cutáneos faciales
 Fibromas subunguales
 Manchas hipomelanóticas (manchas hipocrómicas lanceoladas)
 Piel de zapa
 Epilepsia
 Retraso mental
Prevalencia: 1 cada 6 a 10 mil nacidos vivos
Penetrancia: Completa
Mutación de novo: 66%
Genes mutados: TSC-1 (9q34) y TSC-2 (16p13.3). Impiden
que las células crezcan demasiado rápido o de manera no controlada
Acondroplasia
Características:
 Macrocefalia
 Brazos y piernas cortos
 Lordosis (curva exagerada hacia adentro en la columna lumbar) y cifosis
 Baja estatura
 Hidrocefalia
 Mano en tridente
 Frente grande (abombada)
 Estenosis de foramen magno
 Apneas de sueño

Gen mutante: FGFR3 en cromosoma 4p16.3

Prevalencia: 1 por cada 10,000 a 30,000 nacidos vivos
Mutación de novo: 80-90%
Penetrancia: Completa (lo que significa que si la persona tiene la mutación se tienen los
síntomas de la enfermedad)
Tratamiento: Vosoritida (ayuda con el crecimiento de los huesos), hormona del
crecimiento

Síndrome de Marfan o aneurisma aórtica

Daño en el tejido conectivo que sostiene los órganos
Caracterizada por:
 Brazos, piernas y dedos MUY largos (aracnodactilia)
 Personas altas y delgadas
 Paladar alto y arqueado y dientes apiñonados
 Pie plano
 Problemas del corazón: Daño en la aorta, disección aórtica, aneurisma
 Problemas oculares: Luxación del cristalino, miopía extrema, desprendimiento de
la retina
 Problemas óseos: Pectus excavatum, pectus carinatum, escoliosis, ectasia dural
 Problemas pulmonares: Neumotórax

Gen mutante: Fibrilina-1

Tratamiento: Betabloqueantes (atenolol y propanolol), losartán (para disminuir la presión
arterial), corsé para la escoliosis
Mutación de novo: 25%
Prevalencia: 1 por cada 10mil nacidos vivos
Craneosinostosis
Cierre de “suturas” prematuramente
Caracterizada por:
 Cráneo deformado (en casos más graves)
 Discapacidades intelectuales (debido a que el espacio es limitado para el desarrollo
del cerebro, además de la presión ejercida por el cráneo)

Tipos

Sagital (Escafocefalia): Cráneo alargado y estrecho. Más común. (Unión de los 2

parietales)
Coronal: Unicoronales o bicoronales. Cabeza ancha y corta. (Unión de frontal y parietal)
Metópica (Trigonocefalia): (Unión de los 2 frontales)
Lamboidea: (Unión del occipital y los 2 parietales). Un lado de la cabeza es más plano,
cabeza inclinada y una oreja más alta que otra

 La craneosinostosis no sindrómica es el tipo de craneosinostosis más común. Su

causa se desconoce, aunque se cree que es una combinación de genes y factores
ambientales.
 La craneosinostosis sindrómica se debe a ciertos síndromes genéticos, como el
síndrome de Apert, el síndrome de Pfeiffer o el síndrome de Crouzon, que pueden
afectar el desarrollo del cráneo del bebé. Estos síndromes generalmente también
incluyen otras características físicas y problemas de salud.

Diagnóstico: Radiografías, medición de la circunferencia del cráneo

Tratamiento: Cirugía y casco especial
Prevalencia: 1 por cada 2,500 nacidos vivos

Generalidades:
Si uno de las padres tiene la enfermedad, la probabilidad de que su hijo la tenga es del
50%
Si ambos padres tienen la enfermedad, la probabilidad de que su hijo la tenga es del 75%
si ambos están afectos tienen un 25% de posibilidades de tener un hijo sano, 50% de un
hijo con acondroplasia y en un 25% de los casos una forma homocigota letal.
No hay cura
Tratamiento: tomografía computarizada (TAC)
Enfermedades autosómicas recesivas

Fenilcetonuria
Carecen de una enzima denominada fenilalanina hidroxilasa, necesaria para descomponer el aminoácido
esencial fenilalanina
Características:
 Discapacidades intelectuales
 Microcefalia
 Convulsiones
 Erupción cutánea
 Hiperactividad y deficit de atención en caso de no tener la dieta estrictamente

Diagnóstico: Pruebas de sangre

Tratamiento: Dieta baja de fenilalanina y aspartamo de por vida, Kuvan
+ común en descendientes europeos que en afrodescendientes
Leche de fórmula sin felalanina de por vida (desde bebés hasta adultos, pero va
cambiando)

Galactosemia
No metaboliza galactosa (es decir, no la degrada) debido a insuficiencia de enzimas, por lo
que si la consume, causará daños en el cerebro, los riñones, el hígado y los ojos
3 tipos:
 Deficiencia de galactosa-1-fosfatouridil transferasa (GALT): esta es la
galactosemia clásica, la forma más común y la más grave
 Deficiencia de galactosa cinasa (GALK)
 Deficiencia de galactosa-6-fosfato epimerasa (GALE)

Características:
 Convulsiones
 Negación para tomar leche
 Vómito
 Poco aumento de peso
 Piel amarillenta

Diagnóstico: Examen de sangre y orina, Hemocultivo para infección bacteriana, cetonas

en la orina
Tratamiento: Dieta que prohíbe alimentos que contienen galactosa o derivados. En su
lugar, existen leches a base de soya o libres de lactosa se pueden consumir.
Complicaciones: Cataratas, cirrosis del hígado, discapacidad mental, infertilidad, muerte
(en caso de comer alimentos con galactosa)
Hipotiroidismo congénito
La glándula tiroidea produce insuficiente hormonas tiroideas
Características:
 Fontanela grande en la cabeza
 Crecimiento lento o escaso
 Lengua grande e hinchada
 Ictericia (Piel u ojos amarillos)
 Abdomen grande y ombligo salido
 Estreñimiento

Se toma una muestra de sangre mediante una punción en el talón del bebé para saber si
tiene:
 Concentraciones bajas de T4 (tiroxina), una hormona producida por la glándula
tiroidea que ayuda a controlar el metabolismo y el crecimiento.
 Concentraciones altas de TSH (hormona estimulante de la tiroides), producida por
la hipófisis para estimular la glándula tiroidea y aumentar la producción de
hormonas tiroideas.

Prevalencia: 1 por cada 3-4 mil nacidos vivos

Tratamiento: Levotiroxina
El hipotiroidismo congénito que no reciba tratamiento puede provocar discapacidades
intelectuales y un retraso del crecimiento.
Tiene una prominencia por las mujeres

Fibrosis quística
La fibrosis quística es un trastorno heredado que causa daños graves en los pulmones, el sistema
digestivo y otros órganos del cuerpo.

La fibrosis quística afecta a las células que producen moco, sudor y jugos digestivos. Estos líquidos
secretados son normalmente ligeros y resbaladizos. Pero en las personas con fibrosis quística, un
gen defectuoso hace que las secreciones se vuelvan pegajosas y espesas. En lugar de actuar
como lubricantes, las secreciones tapan los tubos, conductos y pasajes, especialmente en los
pulmones y el páncreas.

Aunque la fibrosis quística es progresiva y requiere cuidados médicos diarios, las personas
con fibrosis quística suelen ser capaces de estudiar y trabajar. A menudo tienen una mejor calidad
de vida que la que tenían las personas con fibrosis quística en décadas anteriores. Las mejoras en
los exámenes de detección y los tratamientos significan que las personas con fibrosis
quística ahora pueden vivir hasta los 30 o 40 años, y algunos viven hasta los 50 años.

Síntomas: En los EE. UU., debido a los cribados neonatales, la fibrosis quística puede
diagnosticarse dentro del primer mes de vida, antes de que se desarrollen los síntomas. Pero las
personas que nacen antes de que se realice un cribado neonatal pueden no ser diagnosticadas
hasta que aparezcan los signos y síntomas de la fibrosis quística.

Los signos y síntomas de la fibrosis quística varían según la gravedad de la enfermedad. Incluso
en la misma persona, los síntomas pueden empeorar o mejorar con el transcurso del tiempo. Es
posible que algunas personas no experimenten síntomas hasta la adolescencia o la edad adulta.
Las personas que no son diagnosticadas hasta la edad adulta suelen tener una enfermedad más
leve y son más propensas a tener síntomas atípicos, como ataques recurrentes de páncreas
inflamado (pancreatitis), infertilidad y neumonía recurrente.

Las personas con fibrosis quística tienen un nivel de sal superior al normal en su sudor. Con
frecuencia, los padres pueden notar la sal cuando besan a sus hijos. La mayoría de los demás
signos y síntomas de la fibrosis quística afectan al sistema respiratorio y al sistema digestivo.

Signos y síntomas respiratorios: La mucosidad espesa y pegajosa asociada con la fibrosis

quística obstruye los conductos que transportan el aire hacia el interior y el exterior de los
pulmones. Esto puede causar signos y síntomas como los siguientes:

 Tos persistente que produce moco espeso (esputo)

 Sibilancia

 Intolerancia al ejercicio

 Infecciones pulmonares recurrentes

 Fosas nasales inflamadas o congestión nasal

 Sinusitis recurrente

Signos y síntomas digestivos: El moco espeso también puede bloquear los conductos que
transportan las enzimas digestivas desde el páncreas hasta el intestino delgado. Sin estas enzimas
digestivas, los intestinos no son capaces de absorber completamente los nutrientes en los
alimentos que comes. El resultado es a menudo el siguiente:

 Heces grasosas y con mal olor

 Poco aumento de peso y crecimiento

 Obstrucción intestinal, particularmente en recién nacidos (íleo meconio)

 Estreñimiento crónico o severo, que puede incluir el esfuerzo frecuente de tratar de defecar,
lo que eventualmente causa que parte del recto sobresalga por fuera del ano (prolapso
rectal)

Cuándo debes consultar con un médico: Si tú o tu hijo tienen síntomas de fibrosis quística (o
si alguien de tu familia tiene fibrosis quística) habla con tu médico sobre la posibilidad de realizar
pruebas para detectar la enfermedad. Consulta a un médico que conozca la fibrosis quística.

La fibrosis quística requiere un seguimiento constante y regular con tu médico, al menos cada tres
meses. Ponte en contacto con tu médico si experimentas síntomas nuevos o que empeoran, como
más moco de lo habitual o un cambio en el color del moco, falta de energía, pérdida de peso o
estreñimiento grave.
Busca atención médica inmediata si toses sangre, tienes dolor en el pecho o dificultad para
respirar, o si tienes un fuerte dolor de estómago y distensión.

Causas: En la fibrosis quística, un defecto (mutación) en un gen, el gen regulador de la

conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), cambia una proteína que regula el
movimiento de la sal que entra a las células y sale de ellas. El resultado es una mucosidad espesa
y pegajosa en los sistemas respiratorio, digestivo y reproductor, así como un aumento de la sal en
el sudor.

Pueden producirse muchos defectos diferentes en el gen. El tipo de mutación genética se asocia
con la gravedad de la afección.Los niños necesitan heredar una copia del gen de cada padre para
tener la enfermedad. Si los niños heredan solo una copia, no desarrollarán fibrosis quística. Sin
embargo, serán portadores y podrían transmitir el gen a sus propios hijos.

Factores de riesgo: Debido a que la fibrosis quística es un trastorno heredado, se presenta

entre los miembros de una misma familia, por lo que los antecedentes familiares son un factor de
riesgo. Aunque la fibrosis quística ocurre en todas las razas, es más común en la gente blanca de
ascendencia europea del norte.

Complicaciones: Las complicaciones de la fibrosis quística pueden afectar a los sistemas

respiratorio, digestivo y reproductor, así como a otros órganos.

Complicaciones del sistema respiratorio

 Vías respiratorias dañadas (bronquiectasia). La fibrosis quística es una de las principales

causas de la bronquiectasia, una afección que provoca una amplitud anormal y daño en las
vías respiratorias (bronquios). Esto dificulta la entrada y salida de aire de los pulmones y la
eliminación del moco de los bronquios.

 Infecciones crónicas. El moco espeso en los pulmones y los senos paranasales

proporciona un caldo de cultivo ideal para las bacterias y los hongos. Las personas con
fibrosis quística a menudo pueden tener infecciones de los senos paranasales, bronquitis o
neumonía. Es común la infección con bacterias resistentes a los antibióticos y difíciles de
tratar.

 Crecimientos en la nariz (pólipos nasales). Debido a que el revestimiento interno de la

nariz está inflamado e hinchado, puede desarrollar crecimientos (pólipos) suaves y carnosos.

 Tos con sangre (hemoptisis). La bronquiectasia puede ocurrir cerca de los vasos
sanguíneos de los pulmones. La combinación de daños en las vías respiratorias y la
infección puede dar lugar a tos con sangre. A menudo se trata de una pequeña cantidad de
sangre, pero también puede ser mortal.

 Neumotórax. En esta condición, el aire se filtra en el espacio que separa los pulmones de la
pared torácica, y parte o todo un pulmón se colapsa. Esto es más frecuente en las personas
adultas con fibrosis quística. El neumotórax puede causar dolor en el pecho y disnea
repentino. Las personas a menudo sienten una sensación de burbujas en el pecho.
  Insuficiencia respiratoria. Con el tiempo, la fibrosis quística puede dañar el tejido pulmonar
de tal manera que ya no funciona. La función pulmonar suele empeorar progresivamente y,
con el tiempo, puede llegar a ser mortal. La insuficiencia respiratoria es la causa más común
de muerte.

 Exacerbaciones agudas. Las personas con fibrosis quística pueden experimentar un

empeoramiento de los síntomas respiratorios, como tos con mayor mucosidad y falta de aire.
Esto se denomina exacerbación aguda y requiere tratamiento con antibióticos. A veces se
puede proporcionar tratamiento en casa, pero puede ser necesaria la hospitalización. La
disminución de la energía y la pérdida de peso también son comunes durante las
exacerbaciones.

Complicaciones del sistema digestivo

 Deficiencias nutricionales. El moco espeso puede bloquear los conductos que transportan
las enzimas digestivas desde el páncreas hacia los intestinos. Sin estas enzimas, el cuerpo
no puede absorber proteínas, grasas o vitaminas solubles en grasa, por lo que no puedes
obtener suficientes nutrientes. Esto puede provocar un retraso en el crecimiento, pérdida de
peso o inflamación del páncreas.

 Diabetes. El páncreas produce insulina, que tu cuerpo necesita para usar el azúcar. La
fibrosis quística aumenta el riesgo de diabetes. Alrededor del 20 % de los adolescentes y del
40 % al 50 % de los adultos con fibrosis quística desarrollan diabetes.

 Enfermedad hepática. El conducto que lleva bilis desde el hígado y la vesícula biliar hasta
el intestino delgado puede bloquearse e inflamarse. Esto puede provocar problemas
hepáticos, como ictericia, enfermedad de hígado graso y cirrosis, y a veces, cálculos biliares.

 Obstrucción intestinal. La obstrucción intestinal puede ocurrirles a las personas con fibrosis
quística a cualquier edad. También puede producirse una intususcepción, una afección en la
cual un segmento del intestino se desliza dentro de una sección adyacente del intestino
como un telescopio plegable.

 Síndrome de obstrucción intestinal distal (DIOS, por sus siglas en inglés). El síndrome
de obstrucción intestinal distal ocurre cuando se presenta una obstrucción parcial o completa
en el lugar donde el intestino delgado se encuentra con el intestino grueso. El síndrome de
obstrucción intestinal distal requiere un tratamiento urgente.

Complicaciones del sistema reproductor

 Infertilidad en los hombres. Casi todos los hombres con fibrosis quística son infértiles
porque el tubo que conecta los testículos con la glándula prostática (conducto deferente) está
bloqueado con mucosidad o directamente no existe. Ciertos tratamientos de fertilidad y
procedimientos quirúrgicos a veces hacen posible que los hombres con fibrosis quística sean
padres biológicos.

 Reducción de la fertilidad en las mujeres. Aunque las mujeres con fibrosis quística pueden
ser menos fértiles que otras mujeres, es posible que conciban y tengan embarazos exitosos.
Aun así, el embarazo puede empeorar los signos y síntomas de la fibrosis quística, así que
asegúrate de analizar los posibles riesgos con tu médico.

Otras complicaciones

 Debilitamiento de los huesos (osteoporosis). Las personas con fibrosis quística tienen
mayor riesgo de desarrollar un debilitamiento peligroso de los huesos. También pueden
experimentar dolores en las articulaciones, artritis y dolores musculares.
  Desequilibrios de electrolíticos y deshidratación. Debido a que las personas con fibrosis
quística tienen un sudor más salado, el equilibrio de minerales en la sangre puede verse
afectado. Esto los hace propensos a la deshidratación, especialmente con el ejercicio o en
tiempo caluroso. Los signos y síntomas incluyen aumento de la frecuencia cardíaca, fatiga,
debilidad y presión arterial baja.

 Problemas de salud mental. Tratar con una enfermedad crónica que no tiene cura puede
causar miedo, depresión y ansiedad.

Prevención: Si tú o tu pareja tienen parientes cercanos con fibrosis quística, ambos pueden
elegir hacerse pruebas genéticas antes de tener hijos. La prueba, que se realiza en un laboratorio
con una muestra de sangre, puede ayudar a determinar el riesgo de tener un hijo con fibrosis
quística.

Si ya estás embarazada y la prueba genética muestra que tu bebé puede estar en riesgo de
padecer fibrosis quística, tu médico puede realizar pruebas adicionales a tu hijo en desarrollo.

Las pruebas genéticas no son para todos. Antes de que decidas hacerte la prueba, debes hablar
con un consejero genético sobre el impacto psicológico que pueden tener los resultados de la
prueba.

Enfermedad de Gaucher
La enfermedad de Gaucher constituye una enfermedad lisosomal hereditaria que tiene su origen en un
defecto a nivel del gen que codifica el enzima betaglucosidasa ácida, cuya deficiencia condiciona la
acumulación de glucocerebrósidos en los lisosomas de macrófagos, causando las manifestaciones
clínicas del cuadro. En el niño la forma más frecuente es la tipo 2 o variante neuropática, caracterizada
por la presencia de visceromegalias, trastornos hematológicos y alteraciones óseas estructurales. A
menudo, presenta mal pronóstico, especialmente cuando sólo se disponía de la esplenectomía y
trasplante de medula ósea como únicas terapias. Representa la primera enfermedad en la que se ha
utilizado terapia enzimática sustitutiva demostrando su seguridad y eficacia durante la última década,
permitiendo mejorar la calidad de vida de los pacientes y disminuyendo su morbimortalidad. El
objetivo de este trabajo ha sido mostrar una revisión actualizada acerca de la fisiopatología,
diagnóstico y manejo clínico-terapéutico de este complejo proceso.
La enfermedad de Gaucher tiene su origen en una deficiencia enzimática, concretamente del enzima
glucocerebrosidasa. La carencia de éste enzima provoca una acumulación de glucosilceramida, que
procede de la degradación de las membranas celulares en los lisosomas de los macrófagos procedentes
de gran cantidad de órganos como huesos, hígado, bazo y médula ósea (células de Gaucher)1. Desde
un punto de vista genético, su transmisión es autonómica recesiva, es decir, para su transmisión
sendos progenitores han de ser portadores de dicha anomalía y en este caso sólo un 25% de los
descendientes podrán padecer la enfermedad. El gen que codifica la enzima se encuentra en el brazo
largo del cromosoma 1 (1q21). No obstante, en la actualidad se han descrito más de trescientas
mutaciones implicadas en su aparición. Además, dicho trastorno puede ser originado a partir de
deleciones, inserciones y por alelos recombinantes2.

Epidemiología
Este trastorno fue descrito por primera vez en 1882, por el dermatólogo francés Phillipe Charles
Gaucher3. Años más tarde, en 1965, las investigaciones de Brady4 demostraron que la enfermedad de
Gaucher estaba producida por el déficit de la enzima lisosómica beta-glucosidasa ácida o
cerebrosidasa, responsable de la hidrólisis intracelular de la glucosilceramida y otros esfingolípidos
afines. Este trastorno enzimático provocará la acumulación de éstos esfingolípidos a nivel de los
lisosomas que integran el sistema retículo endotelial. Por su parte, Groen (1948)5 sería el primero en
describir la transmisión genética de este complejo trastorno, sugiriendo así que se trataba de una
enfermedad con carácter autosómico recesivo y cuya anomalía de base se hallaba localizada en el
cromosoma 1 (1q2.1). Desde un punto de vista étnico, se ha podido verificar una mayor prevalencia
entre sujetos de determinados grupos étnicos, como es el caso de los Norrbottnian del norte de Suecia
entre los que predomina del subtipo III, o los judíos de origen Ashkenazi en donde destaca el tipo I, con
una frecuencia de portadores de 1:400 a 1:800 nacidos vivos, a diferencia de la población general cuya
frecuencia es de 1:40.000 a 1:60.000 nacidos vivos. No obstante, y a pesar de su relativo carácter
étnico, la enfermedad puede afectar por igual a cualquier grupo étnico-racial6. En Europa su
prevalencia es escasa, siendo descrita una media de cinco casos por cada 10.000 habitantes, lo que se
traduciría en menos de 10.000 pacientes en todo el mundo7.

Fisiopatología

En la actualidad, y a pesar de los numerosos avances en su estudio fisiopatológico, no ha sido posible

establecer correlaciones fenotipo-genotipo certeras8. Las únicas asociaciones genotipo-fenotipo
reconocidas son que N370S en un alelo no se relaciona con afectación neurológica y cómo los
pacientes con homocigosidad para L444P pueden desarrollar cierto grado de afectación neurológica
durante alguna fase de la enfermedad8. Del mismo modo, se desconocen los mecanismos a través de
los cuales un determinado genotipo determina un fenotipo concreto. Resulta igualmente inexplicable
el hecho de que pacientes portadores de la misma mutación muestren cuadros clínicos diferentes.
Circunstancia, ésta última, posiblemente debida a la influencia de otros factores como los ambientales,
a la presencia de genes continuos o de modificadores genéticos.

Desde un punto de vista fisiológico y en condiciones de normalidad, la síntesis y destrucción de los

glucoesfingolípidos ha de representar un proceso en perfecto equilibrio interno. Los esfingolípidos
tienen funciones dentro de las células, por ejemplo, la ceramida y la esfingosina-1-fosfato son
segundos mensajeros y adicionalmente inician los mecanismos de apoptosis9. La esfingosina también
es un segundo mensajero y su generación le permite a la célula sobrevivir. Por su estructura química,
aquellos glucoesfingolípidos que poseen más de cuatro unidades de glucosa en su cadena requieren
únicamente de enzimas hidrolíticas para su metabolismo10. En cambio, aquellos otros que tienen
menos glucosa en su cadena requieren, además de esta enzima hidrolítica, una segunda molécula del
grupo de proteínas activadoras de esfingolípidos, que para la glucocerebrosidasa se llama saposina C.
La saposina C es codificada por un gen ubicado en el cromosoma 10 y constituye una proteína
activadora de membrana con capacidad para solubilizar los lípidos, y en definitiva resulta responsable
de la degradación de las glucosilceramidas11.

El proceso de degradación de los glucoesfingolípidos por estas enzimas no es bien conocido por el
momento. En la enfermedad de Gaucher el depósito de los glucoesfingolípidos se realiza a nivel de los
lisosomas de los macrófagos presentes en el sistema retículoendotelial12. Resultado de ello y del
aspecto particular que estas células adquieren, determina su apelativo como células de Gaucher.
Microscópicamente, dichas células muestran un gran tamaño, portando un núcleo excéntrico y un
citoplasma que se asemeja a un papel arrugado13,14. En la figura 1 se muestra el aspecto del
citoplasma tan característico de las células de Gaucher.
En los pacientes pediátricos el acúmulo de glucocerebrósido no explica el cuadro clínico, en tanto que
su cantidad acumulada a nivel de las células del sistema nervioso central no resulta elevada15. Se cree
más bien que se trate pues de un metabolito tóxico denominado glucoesfingosina, cuya concentración
se encuentra elevada en el hígado y bazo de los pacientes portadores de este trastorno. Dicha
acumulación tiene su inicio tempranamente durante la gestación. En este caso, niveles elevados de
esta sustancia en el cerebro se encuentra únicamente en pacientes de corta edad portadores de la
variedad tipo 216.

Posteriormente, derivado de la acumulación de grandes cantidades de glucoesfingolípidos en el interior

de las células, pueden producirse interferencias a nivel del transporte intracelular y otras actividades
de la célula. En el caso de la enfermedad de Gaucher, la psicosina es la sustancia tóxica derivada del
glucocerebrósido acumulado17.

Las manifestaciones clínicas de la enfermedad resultan muy variadas dada la heterogeneidad del
defecto genético subyacente, constituyendo un reflejo del acumulo de material procedente de las
membranas celulares de las células sanguíneas envejecidas no degradado. En la forma neuropática la
sintomatología es resultado de la degradación incompleta de los gangliósidos a nivel del SNC18.

En general, las glucoesfingolipidosis se pueden clasificar en tres grandes grupos dependiendo de la

población a la que afecten. Así podemos hablar de una glucoesfingolipidosis infantil, juvenil y del
adulto19. Por su pronóstico, la variante infantil ostenta el peor pronóstico, ya que en los adultos la
cantidad residual de enzima existente posibilita que los síntomas sean menos intensos y que la
expectativa de vida sea mayor19.

La enfermedad de Gaucher (EG), tal y como se ha mencionado, se caracteriza por una gran
heterogeneidad en cuanto a sus manifestaciones clínicas, pudiendo ser asintomática o por el contrario
tan grave que produzca la muerte20. Con todo ello, se sabe cómo la intensidad de las manifestaciones
clínicas no se correlaciona de manera estrecha con el nivel de actividad enzimática ni tampoco con la
mutación concreta presente en el enfermo. La expresión clínica del cuadro estará determinada por la
interacción de múltiples factores como la cantidad residual de enzima, el genotipo21, factores
ambientales y probablemente por la presencia de otras mutaciones no bien conocidas22. De este
modo y a pesar del considerable grado de heterogeneidad fenotípica, en la actualidad se definen tres
variantes clínicas de presentación de la enfermedad23:

- Variante tipo 1: variante no neuropática, crónica, del adulto.

- Variante tipo 2: variante neuropática aguda.

- Variante tipo 3: con afectación neurológica y visceral.

Si bien, centrándonos en la variante tipo 2, también denominada variante neuropática aguda, ésta
representa la forma menos frecuente (menos del 5% de los casos). Se manifiesta muy tempranamente,
entre el nacimiento y los seis primeros meses de vida, acompañándose de falta de medro,
hepatoesplenomegalia y afectación grave y progresiva de SNC (básicamente de las funciones del tallo
cerebral, como hipertonía progresiva, estrabismo y retroflexión de la cabeza). La fisiopatología no es la
misma que para la forma visceral, ya que en los especímenes de cerebro no se ha encontrado
abundante acúmulo de glucorebrósido para explicar el daño, por lo que se considera que el daño se da
por muerte neuronal.
La glucocerebrosidasa degrada igualmente otro sustrato, la glucosilesfingosina en glucosa y
esfingosina19. La glucosilesfingosina es una sustancia neurotóxica que puede producir alteración de la
actividad celular normal con interrupción de la transmisión de señales por inhibición de la proteína
cinasa C, de la diferenciación celular y posiblemente de los mecanismos de muerte celular programada.
La acumulación de glucoesfingolípidos y disminución de moléculas de señalización producen alteración
de la transmisión de señales, respuestas celulares defectuosas y lleva a diferentes síntomas y
diversidad en la patogénesis.

En la clínica, las manifestaciones neurológicas cursan con retraso del desarrollo, pérdida de habilidades
adquiridas, convulsiones y movimientos oculares sacádicos (desplazamientos oculares de un punto a
otro a alta velocidad), cuya función es traer la imagen desde la periferia hasta el centro de la retina,
donde la agudeza visual resulta mayor22. Además, estos pacientes desarrollan alteraciones bulbares
con estridor y dificultad para la deglución, signos de afectación extrapiramidal con aumento del tono
muscular, opistótonos, cabeza con retroflexión y espasticidad. Resultado de ello, en su mayoría suelen
fallecer antes del segundo año de vida como consecuencia de complicaciones pulmonares secundarias
al daño neurológico22.

También puede haber afectación cutánea en forma de ictiosis, que puede ser congénita, con muerte
temprana en las primeras semanas de vida, o de aparición tardía y muy grave (niño en colodión), por lo
que la EG es uno de los diagnósticos que se debe considerar en los niños con ictiosis congénita. Se ha
descrito una forma perinatal letal con esplenomegalia masiva y progresiva, hipotonía, falla renal e
hiperferritinemia sin afectación cutánea. También, una forma de iniciación más tardía en la que se
desarrolla estrabismo en el primer año de vida, pero el niño continúa bien hasta el segundo o tercer
año de edad, cuando se manifiesta floridamente la enfermedad.

Complicaciones en el niño

Las complicaciones de la enfermedad de Gaucher son múltiples. Sin embargo, las más frecuentes son
las secuelas óseas24. Estas pueden ser desde un fallo asintomático a nivel del proceso de remodelado
óseo (deformidad en forma de matraz de Erlenmeyer), hasta infartos medulares, fracturas vertebrales,
osteonecrosis de las cabezas femoral y humeral y colapso vertebral. La deformidad en forma de matraz
de Erlenmeyer está presente en el 80% de los pacientes, siendo la región distal del fémur y la proximal
de la tibia las zonas de presentación más comunes. En la figura 2 se muestra la deformidad en forma de
matraz de Erlenmeyer.

Si bien, otras menos frecuentes son igualmente importantes. Así, desde un punto de vista hepático,
pueden desarrollar várices esofágicas con el consiguiente desarrollo de hipertensión portal, secundaria
a cirrosis hepática. La colelitiasis no es un hallazgo frecuente en pacientes con enfermedad de Gaucher,
sin embargo parece ser poco reconocida. Puede deberse a anemia crónica, antecedente de
esplenectomía, excreción biliar de glucosilceramida y antecedente de afectación hepática, así como
cirrosis. Del mismo modo, estos pacientes pueden desarrollar cuadros infecciosos piógenos graves
derivados de la leucopenia, además de la disfunción esplénica. Por su parte, el absceso esplénico es
una complicación rara en niños. Además, algunos pacientes pueden desarrollar complicaciones como el
síndrome nefrótico o neoplasias hematolinfoides (linfomas) y mieloma múltiple25,26.

Diagnóstico

Hasta 1980 el diagnóstico de esta enfermedad era realizado únicamente a partir de datos morfológicos,
esto es, identificar histológicamente las células de Gaucher. Estas células, que no son patognomónicas,
se ven con relativa facilidad en fresco en aspirados de bazo y de médula ósea.
Por su parte, la determinación de la actividad deficiente de la enzima glucocerebrosidasa ß resulta
fundamental para alcanzar su diagnóstico. Esta actividad deficiente se puede dosificar en leucocitos y
cultivos de fibroblastos. Las pruebas pueden hacerse en sangre completa o en gotas de sangre seca,
una técnica que permite el estudio con poca cantidad de muestra y en centros de referencia que
pueden estar muy lejos del paciente. Los sujetos afectados se distinguen muy bien de los portadores y
de los sujetos normales por la disminución de actividad enzimática, constituyendo un método seguro
para el diagnóstico de la enfermedad. En el caso de los portadores y los sujetos normales la situación es
diferente, pues se produce un solapamiento entre actividad de portadores y no portadores que no
permite establecer la distinción por este procedimiento. Tampoco permite distinguir entre los
diferentes tipos de la enfermedad, ya que todos los pacientes tienen actividad por debajo de 10%.
Ahora bien, existen determinados marcadores bioquímicos con capacidad para mantener un
seguimiento de la actividad de la enfermedad, como la enzima quitotriosidasa que es útil siempre que
el paciente no presente una deficiencia congénita (6% de la población general la padece)27. Esta
enzima se produce en macrófagos activados y su actividad está incrementada en el suero de pacientes
con enfermedad de Gaucher.

Otra de las pruebas complementarias útiles en el diagnostico de EG es la determinación de la Fosfatasa

ácida resistente al tartrato, la cual se incrementa en las células de Gaucher. También, la enzima
convertidora de angiotensina (ACE), que aumenta en los pacientes con enfermedad de Gaucher. Por
último, la fosfatasa alcalina que puede elevarse en aquellos pacientes con afección ósea26.

Otros procedimientos diagnósticos igualmente útiles son las imágenes radiológicas de los huesos y
vísceras afectados28. Así, las radiografías simples de huesos ayudan a demostrar lesiones ya
establecidas, como la deformidad en Erlenmeyer, lesiones líticas, infartos, necrosis avascular, fracturas
y osteopenia29,30. La resonancia magnética, por su parte, resulta una técnica muy útil para la
detección de afectación ósea temprana tal como la infiltración medular, tanto en huesos largos como
en vértebras y para detectar signos tempranos de infartos óseos precedentes de necrosis
avasculares31. La densitometría ósea por DEXA es necesaria, ya que muchos niños con esta
enfermedad tienen alteraciones de la densidad mineral ósea al diagnóstico, y ésta puede influir en la
velocidad de crecimiento de los niños originando un retardo en el mismo31,32. En cuanto a la
evaluación visceral, la afectación es básicamente de hígado y bazo, y puede hacerse por ultrasonido,
tomografía axial computarizada o resonancia magnética33. En el hígado se pueden encontrar signos de
crecimiento visceral, nódulos e hipertensión portal. En el bazo, además del crecimiento visceral, se
pueden encontrar lesiones focales de infartos o de abscesos.

Tratamiento en el paciente pediátrico

Dependiendo de los síntomas y del estado de desarrollo, la terapia de la enfermedad de Gaucher

resultará variable. Así, incluye medidas como el reposo en cama y la utilización de analgésicos, aunque
nunca "aspirina" (inhibe la coagulación de la sangre y no es recomendable para la gente con la
enfermedad de Gaucher). Otras medidas utilizadas son el uso de antiinflamatorios para el dolor agudo-
crónico y la terapia con oxígeno hiperbárico para el tratamiento de las crisis agudas de los huesos. La
terapia de oxígeno puede ser necesaria para aquellos pacientes con una cantidad reducida de sangre
en los pulmones. Los bajos niveles de sangre originados por una hiperactividad esplénica conteniendo
células de Gaucher a menudo son tratados con transfusiones de sangre y/o plaquetas, al mismo tiempo
que con terapia de hierro para corregir la anemia. En casos de disminución severa y persistente de los
niveles de la sangre, cabe contemplar la posible extirpación total o parcial del bazo34.
Sin embargo, ninguno de estos métodos es totalmente satisfactorio. En su caso, la terapia con hierro
aumenta el riesgo a la hemocromatosis, mientras que la extirpación del bazo aumenta la
susceptibilidad a las enfermedades bacterianas y puede conducir a un aumento de los síntomas a nivel
del hígado y del esqueleto óseo. Por todo ello, la extirpación total del bazo (no la parcial) suele
contemplarse como última opción, retrasándola lo máximo posible.

Si bien, entre las posibles opciones terapéuticas, la que mejores perspectivas ha mostrado, por el
momento, es la terapia de reemplazo enzimático (TRE)35,36. Desde su aprobación en 1991 por la FDA,
su uso en la práctica clínica habitual ha modificado la historia natural de esta enfermedad. En su inicio
se obtenía a partir de placentas humanas y posteriormente a partir de tecnología ADN recombinante,
siendo el nombre de su principio activo imiglucerasa37,38.

Actualmente son más de 3.500 los pacientes que han recibido tratamiento con TRE, demostrando una
alta eficacia en el control y evolución de la enfermedad35. De este modo, la disminución de las
visceromegalias se observa en 1 a 3 años, las alteraciones celulares plasmáticas se resuelven en 1 a 5
años y las lesiones óseas reversibles como osteopenia y osteoporosis mejoran en una media de dos
años. Algunas lesiones focales en los adultos también mejoran. La terapia de reemplazo enzimático ha
sido especialmente efectiva entre pacientes pediátricos con afectación ósea, ya que no sólo puede
detener la progresión de la enfermedad sino también inducir a la regresión de algunas de las lesiones
preexistentes36. Actualmente, se ha establecido una dosificación individual según la extensión de la
enfermedad. En este sentido, una vez conocido el grado de afectación orgánica, se deben establecer
los objetivos terapéuticos para en base a ello establecer la dosis óptima. En niños, se recomienda
siempre iniciar el tratamiento con dosis no superiores a 40 a 60 U/kg. Su continuo estado de
crecimiento implica modular la dosis, así como también para evitar el agravamiento de las lesiones
óseas, ya que con la aplicación del fármaco a dosis altas se corre el riesgo de empeorar las lesiones
óseas ya existentes37. Habitualmente se administra una dosis cada quince días, con evaluaciones
periódicas (según el consenso elegido para su seguimiento) para realizar los ajustes de dosis
necesarios. El tratamiento desde su inicio tendrá carácter indefinido dado que, según la evidencia
científica, suspensiones repentinas en el tratamiento pueden resultar perjudiciales con la consiguiente
reaparición de los signos de la enfermedad.

Otra alternativa terapéutica para estos pacientes son los denominados inhibidores de sustrato. La
acción de estos fármacos se fundamenta en la inhibición de la formación del esfingolípido, sin
embargo, éstos no son capaces de atravesar la barrera hematoencefálica. De estas moléculas, la OGT-
918 ha demostrado mejoría en muchos de los pacientes con enfermedad de Gaucher. Sin embargo,
hasta la fecha, dados sus efectos colaterales, su terapia sólo está indicada para aquellos pacientes que
tengan contraindicación o problemas para recibir TRE, y sólo en Europa e Israel.

Otros fármacos utilizados en su tratamiento son los bifosfonatos, especialmente para aquellos
pacientes con enfermedad ósea38, y los vasodilatadores para pacientes con afectación pulmonar.
Como alternativa terapéutica a la farmacológica en pacientes con enfermedad neurológica, puede
plantearse el trasplante de médula ósea. No obstante, son pocos los pacientes que han recibido estos
tratamientos, lo mismo que la terapia génica39, aún en etapa de experimentación.

Discusión/Conclusión

A pesar de constituir la enfermedad de depósito lisosomal más frecuente en el niño, en la actualidad

aún existe cierto grado de controversia respecto de su abordaje clínico. En lo referente a su
tratamiento, hemos de destacar cómo la terapia mediante sustitución enzimática ha supuesto un
importante avance en la corrección de la alteración metabólica que la origina. Del mismo modo, otros
procedimientos como la administración de plasma no fraccionado o de leucocitos, inyecciones de
enzima purificada, placenta o bazo, así como la implantación de una fuente de producción enzimática,
esto es, el trasplante de fibroblastos de células amnióticas epiteliales y trasplante de riñón, hígado y
bazo, han supuesto avances importantes en su manejo y corrección40. A pesar de ello, la evidencia
científica muestra cómo algunos de estos tratamientos no han resultado ser eficaces para
determinadas manifestaciones clínicas, especialmente en aquellas formas clínicas que afectan al
sistema nervioso central.

La terapia de reemplazo enzimático con la utilización de glucocerebrosidasa ha supuesto otro

importante avance en su tratamiento, mostrando resultados alentadores en el paciente pediátrico. El
trasplante de médula ósea (TMO), por su parte, ha sido considerado beneficioso desde su implantación
como técnica, pues cabe considerarlo como el preludio para la terapia génica.

Ahora bien, en el caso de ausencia de respuesta a los distintos tratamientos, el abordaje de esta
enfermedad resultaría básicamente sintomático, circunstancia de especial interés cuando se trata de
pacientes pediátricos. Dada la gravedad del cuadro y la controversia sobre la efectividad de las
diferentes opciones terapéuticas, resulta de vital importancia la prevención de nuevos casos,
especialmente entre los miembros de familias afectadas en alguno de sus miembros. Dicha prevención
tendrá lugar a través del consejo genético. No obstante, para ello será esencial un previo diagnóstico
bioquímico para a partir de ese momento contar con la información necesaria sobre el tipo de
herencia, riesgo de recurrencia, desarrollo clínico más probable y disponibilidad de metodología para
detectar heterocigotos portadores y para el diagnóstico prenatal, para lo cual se emplean células de
líquido amniótico cultivadas o biopsia de vellosidades de corion.

Sólo mediante el profundo conocimiento de su fisiopatología, así como de las posibles causas que
inducen a su aparición en los pacientes, estaremos en situación de mejorar su abordaje clínico y
terapéutico. Nuestro deseo con este trabajo es contribuir con una revisión actualizada del tema y
promover la investigación de este cuadro, dado que su abordaje terapéutico parece no quedar claro de
modo tácito aún en el presente.

Generalidades
Dos personas portadoras tienen un 25 % de probabilidades de tener un hijo no afectado,
con dos genes no afectados. Tienen un 50 % de probabilidades de tener un hijo no
afectado que también sea portador. Tienen un 25 % de probabilidades de tener un hijo
afectado, con dos genes alterados.
Para que un niño herede la fenilcetonuria, tanto la madre como el padre deben tener el
gen alterado y trasmitirlo. Si solo uno de los padres tiene el gen alterado, no hay riesgo de
trasmitirle la fenilcetonuria al hijo, pero es posible que el niño sea portador.
Si ambos padres portan una copia del gen disfuncional relacionado con esta afección, cada uno de sus
hijos tiene un 24% (1 de 4) de riesgo de desarrollar la enfermedad.
No tiene cura