테타노스파스민

Tetanospasmin
테타노스파스민
PDB 1a8d EBI.jpg
파상풍 독소 중쇄 C 단편(PDB: 1a8d)
식별자
유기체클로스트리듐테타니
기호.테엔티
유니프로트P04958
텐톡실신
식별자
EC 번호3.4.24.68
CAS 번호107231-12-9
데이터베이스
인텐츠IntEnz 뷰
브렌다브렌다 엔트리
ExPASyNiceZyme 뷰
케그KEGG 엔트리
메타사이크대사 경로
프라이머리프로필
PDB 구조RCSB PDB PDBe PDBum
테타노스파스민 구조
테타노스파스민의 작용 메커니즘

파상풍 독소(TeNT)는 클로스트리디움 파타니의[1] 식물세포가 혐기성 조건에서 생산하여 파상풍을 일으키는 매우 강력한 신경독소이다.그것은 보통 그들이 마주치는 토양 환경에서 클로스트리디아에 대해 알려진 기능이 없다.그것은 또한 경련 유발 독소, 텐톡실신, 파타노스파스민 또는 파상풍 신경 독소로도 불린다.이 독소의 LD는50 약 2.5~3ng/[2][3]kg으로 측정되어 세계에서 가장 치명적인 독소로 관련 보툴리누스 독소(LD50 2ng/kg)[4] 다음으로 높다.하지만, 이 실험들은 사람이나 다른 동물들과 다르게 독소에 반응할 수 있는 쥐들을 대상으로만 행해진다.

C. 테타니는 또한 조직을 [5]파괴하는 용혈신인 엑소톡신 테탄올리신을 생산한다.

분배

파상풍 독소는 조직 공간을 통해 림프계와 혈관계로 퍼진다.그것은 신경근접합부에서 신경계로 들어가 신경줄기를 통과하여 다이나인을 [6][7]사용하여 역행 축삭수송에 의해 중추신경계(CNS)로 이동한다.

구조.

파상풍 독소 단백질은 분자량이 150 kDa이다.TetX 유전자에서 하나의 단백질로 변환되며, 이후 100kDa 중량 또는 B-사슬과 50kDa 빛 또는 A-사슬의 두 부분으로 분할됩니다.체인은 이황화물 결합으로 연결되어 있습니다.

  • B-사슬은 신경막의 디시아로강리오시드(GD2 및 GD1b)에 결합하고 그 막을 가로질러 뉴런으로 단백질이 이동하는 것을 돕는 전위 도메인을 포함합니다.
  • M27족 아연 엔도펩티드가수분해효소인 A-사슬은 소포관련막단백질(VAMP)을 공격한다.

이 단백질을 코드하는 TetX 유전자는 PE88 플라스미드에 [8][9]위치합니다.

결합 도메인과 펩티다아제 도메인의 여러 구조가 X선 결정학에 의해 해결되어 PDB에 축적되었다.이러한 구조의 요약은 PDBe의 UniPDB 애플리케이션을 사용하여 이용할 수 있습니다(예: 1z7h 또는 3hmy).

작용 메커니즘

TeNT 액션의 메카니즘은, 다음의 다양한 순서로 나누어 설명할 수 있습니다.

운송
  1. 말초신경세포의 특이결합
  2. CNS 억제성 인터요런으로 역행 축삭 수송
  3. 축삭에서 억제성 간뇨로의 전이
액션.
  1. 라이트 체인의 온도 및 pH 매개 전위(cytosol)
  2. 디술피드 브릿지를 티올로 환원하여 경량 체인과 중량 체인의 연결을 끊습니다.
  3. -Gln-Phe-결합에서76 시냅토브레뱅의 분열

첫 번째 세 단계는 말초 신경계에서 CNS까지 파상풍의 이동과 최종적인 영향을 미치는 과정을 개략적으로 보여줍니다.마지막 세 단계는 신경독의 최종 메커니즘에 필요한 변화를 문서화합니다.

CNS 억제성 인터요론으로의 수송은 B-사슬이 신경 말단 막에 대한 TeNT의 신경 특이적 결합을 매개하는 것으로 시작된다.그것은 C. 보툴리누스 신경독과 유사하게 GT1b 폴리시아로강글리오시드에 결합한다.또한 TeNT에 [10][11]특유한 GPI 앵커링 단백질 수용체에 결합한다. Ganglioside와 GPI 앵커링 단백질은 모두 지질 마이크로도메인에 위치하고 있으며 둘 다 특정 TeNT [11]결합에 필요하다.일단 결합되면, 신경독은 신경에 내핵이 되고 축삭을 통해 척수 뉴런으로 이동하기 시작합니다.다음 단계인 축삭에서 CNS 억제성 인터요론으로의 이행은 TeNT 작용에서 가장 잘 알려지지 않은 부분 중 하나이다.시냅스 베시클 2(SV2) 시스템의 재활용에 의존하는 경로와 그렇지 [12]않은 경로의 적어도 2가지 경로가 관련되어 있습니다.

일단 소포가 억제성 인터요론에 들어가면, 그 전위는 pH와 온도, 특히 소포의 낮은 pH 또는 산성 pH와 표준 생리 [13][14]온도에 의해 매개된다.일단 독소가 사이토솔로 이동되면, 주로 NADPH-티오레독신 환원효소-티오레독신 효소에 의해 티올을 분리하기 위한 디술피드 결합의 화학적 환원이 일어난다.그러면 경쇄는 시냅토브레빈의 [15]Gln76-Phe77 결합을 자유롭게 절단할 수 있습니다.synaptobrevin의 분할은 NSF 바인딩의 타깃인 저에너지 [16]컨피규레이션에 들어가는 것을 제한함으로써 SNARE 코어의 안정성에 영향을 줍니다.Synaptobrevin은 소포에서 막으로의 융합에 필요한 필수 V-SNARE입니다.TeNT의 최종 표적은 시냅토브레빈의 분열이며, 저용량에서도 억제성 인터요론에서 나오는 신경전달물질의 세포외이증을 방해하는 효과가 있다.신경전달물질 γ-아미노낙산(GABA)과 글리신의 폐색은 TeNT가 유도하는 생리학적 효과의 직접적인 원인이다.GABA는 운동뉴런을 억제하기 때문에 파상풍 독소는 GABA를 차단함으로써 격렬한 경련성 [17]마비를 일으킨다.A-사슬의 작용은 또한 단백질 시냅토브레빈 [19]2를 분해함으로써 영향을 받은 뉴런이 흥분성 [18]전달물질을 방출하는 것을 막는다.복합적인 결과는 운동 반사의 감쇠가 억제되어 "테타닉 경련"이라고 불리는 작용제와 길항제 근육 구조의 일반화된 수축으로 이끌기 때문에 가장 작은 감각 자극으로 인한 근육의 위험한 과잉 활동이다.

임상적 의의

파상풍의 임상적 징후는 파상풍 독소가 글리신과 감마 아미노낙산을 포함한 신경전달물질의 방출을 방해함으로써 억제 자극을 차단할 때 발생한다.이 억제성 신경전달물질은 알파 운동뉴런을 억제한다.억제 감소와 함께 알파 운동 뉴런의 정지 발화 속도가 증가하여 강직성, 반대하지 않는 근육 수축 및 경련을 일으킨다.특징적인 특징은 뻣뻣한 미소, 트리스무스, 오피스토누스입니다.발작이 일어나거나 자율신경계가 영향을 받을 수 있습니다.테타노스파스민은 시냅토브레빈 [20]II라고 불리는 시냅스 소포를 선택적으로 절단함으로써 신경전달물질의 방출을 막는 것으로 보인다.억제 손실은 또한 척수의 외측 회백질에서 신경절 전 교감 신경 세포에 영향을 미치고 교감 과잉 활동 및 높은 순환 카테콜아민 수치를 생성한다.고혈압과 빈맥이 저혈압과 서맥과 번갈아 [21][22]나타날 수 있다.

테타닉 경련은 오피스토토노스라고 불리는 독특한 형태로 일어날 수 있고 긴 뼈가 골절될 정도로 충분히 심각하다.짧은 신경이 가장 먼저 억제되며, 이는 얼굴과 턱의 특징적인 초기 증상, 사르도니쿠스, 록조우 등으로 이어진다.

뉴런에 결합하는 독소는 되돌릴[6][failed verification] 수 없으며 신경 기능은 새로운 말단과 시냅스의[original research?] 성장에 의해서만 회복될 수 있다.

면역 및 예방접종

그 극도의 효능 때문에, 테타노스파스민의 치사량조차도 면역 반응을 일으키기에 부족할 수 있다.따라서 자연 후천성 파상풍 감염은 일반적으로 후속 감염에 대한 면역성을 제공하지 않는다.대신 면역은 파상풍 백신과 일부 조합 백신에서처럼 독소에서 파생된 덜 치명적인 독소드를 사용합니다.

레퍼런스

  1. ^ 도란드 의학사전에 있는 "테타노스파스민'
  2. ^ "Pinkbook Tetanus Epidemiology of Vaccine Preventable Diseases CDC". www.cdc.gov. Retrieved 2017-01-18.
  3. ^ "Toxin Table » Environmental Health & Safety » University of Florida". www.ehs.ufl.edu. Archived from the original on 2017-01-18. Retrieved 2017-01-18.
  4. ^ "Botulism". World Health Organization. Retrieved 2017-01-18.
  5. ^ Willey, Joanne (2009). Prescott's Principles of Microbiology. New York City, NY: McGraw-Hill. pp. 481. ISBN 978-0-07-337523-6.
  6. ^ a b Farrar JJ; Yen LM; Cook T; Fairweather N; Binh N; Parry J; Parry CM (September 2000). "Tetanus". Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry. 69 (3): 292–301. doi:10.1136/jnnp.69.3.292. PMC 1737078. PMID 10945801.{{cite journal}}: CS1 maint: 여러 이름: 작성자 목록(링크)
  7. ^ AU Lalli G, Gschmeissner S, Schiavo G (November 15, 2003). "Myosin Va and microtubule-based motors are required for fast axonal retrograde transport of tetanus toxin in motor neurons". Journal of Cell Science. 116 (22): 4639–50. doi:10.1242/jcs.00727. PMID 14576357.
  8. ^ Eisel U, Jarausch W, Goretzki K, Henschen A, Engels J, Weller U, Hudel M, Habermann E, Niemann H (1986). "Tetanus toxin: primary structure, expression in E. coli, and homology with botulinum toxins". EMBO J. 5 (10): 2495–502. doi:10.1002/j.1460-2075.1986.tb04527.x. PMC 1167145. PMID 3536478.{{cite journal}}: CS1 maint: 여러 이름: 작성자 목록(링크)
  9. ^ Popp D, Narita A, Lee LJ, Ghoshdastider U, Xue B, Srinivasan R, Balasubramanian MK, Tanaka T, Robinson RC (2012). "Novel actin-like filament structure from Clostridium tetani". The Journal of Biological Chemistry. 287 (25): 21121–9. doi:10.1074/jbc.M112.341016. PMC 3375535. PMID 22514279.{{cite journal}}: CS1 maint: 작성자 파라미터 사용(링크)
  10. ^ Munro, P; Kojima, H; Dupont, JL; Bossu, JL; Poulain, B; Boquet, P (30 November 2001). "High sensitivity of mouse neuronal cells to tetanus toxin requires a GPI-anchored protein". Biochemical and Biophysical Research Communications. 289 (2): 623–9. doi:10.1006/bbrc.2001.6031. PMID 11716521.
  11. ^ a b Winter, A; Ulrich, WP; Wetterich, F; Weller, U; Galla, HJ (17 June 1996). "Gangliosides in phospholipid bilayer membranes: interaction with tetanus toxin". Chemistry and Physics of Lipids. 81 (1): 21–34. doi:10.1016/0009-3084(96)02529-7. PMID 9450318.
  12. ^ Yeh, FL; Dong, M; Yao, J; Tepp, WH; Lin, G; Johnson, EA; Chapman, ER (24 November 2010). "SV2 mediates entry of tetanus neurotoxin into central neurons" (PDF). PLOS Pathogens. 6 (11): e1001207. doi:10.1371/journal.ppat.1001207. PMC 2991259. PMID 21124874.
  13. ^ Pirazzini, M; Rossetto, O; Bertasio, C; Bordin, F; Shone, CC; Binz, T; Montecucco, C (4 January 2013). "Time course and temperature dependence of the membrane translocation of tetanus and botulinum neurotoxins C and D in neurons". Biochemical and Biophysical Research Communications. 430 (1): 38–42. doi:10.1016/j.bbrc.2012.11.048. PMID 23200837.
  14. ^ Burns, JR; Baldwin, MR (8 August 2014). "Tetanus neurotoxin utilizes two sequential membrane interactions for channel formation". The Journal of Biological Chemistry. 289 (32): 22450–8. doi:10.1074/jbc.m114.559302. PMC 4139251. PMID 24973217.
  15. ^ Pirazzini, M; Bordin, F; Rossetto, O; Shone, CC; Binz, T; Montecucco, C (16 January 2013). "The thioredoxin reductase-thioredoxin system is involved in the entry of tetanus and botulinum neurotoxins in the cytosol of nerve terminals". FEBS Letters. 587 (2): 150–5. doi:10.1016/j.febslet.2012.11.007. PMID 23178719.[영구 데드링크]
  16. ^ Pellegrini, LL; O'Connor, V; Lottspeich, F; Betz, H (2 October 1995). "Clostridial neurotoxins compromise the stability of a low-energy SNARE complex mediating NSF activation of synaptic vesicle fusion". The EMBO Journal. 14 (19): 4705–13. doi:10.1002/j.1460-2075.1995.tb00152.x. PMC 394567. PMID 7588600.
  17. ^ 쿠마르, 비나이, 압바스, 아불 K;파우스토, 넬슨, 아스터, 존(2009-05-28)Robbins and Cotran Pathological Bases of Disease, Professional Edition:전문가 컨설팅 - 온라인 (로빈스 병리학) (킨들 로케이션 19359-19360)Elsevier Health.킨들 에디션
  18. ^ Kanda K, Takano K (February 1983). "Effect of tetanus toxin on the excitatory and the inhibitory post-synaptic potentials in the cat motoneurone". J. Physiol. 335: 319–333. doi:10.1113/jphysiol.1983.sp014536. PMC 1197355. PMID 6308220.
  19. ^ Schiavo G, Benfenati F, Poulain B, Rossetto O, Polverino de Laureto P, DasGupta BR, Montecucco C (October 29, 1992). "Tetanus and botulinum-B neurotoxins block neurotransmitter release by proteolytic cleavage of synaptobrevin". Nature. 359 (6398): 832–5. Bibcode:1992Natur.359..832S. doi:10.1038/359832a0. PMID 1331807. S2CID 4241066.
  20. ^ Todar, Ken (2005). "Pathogenic Clostridia, including Botulism and Tetanus". Todar's Online Textbook of Bacteriology. Retrieved 24 June 2018.
  21. ^ Loscalzo, Joseph; Fauci, Anthony S.; Braunwald, Eugene; Dennis L. Kasper; Hauser, Stephen L; Longo, Dan L. (2008). Harrison's principles of internal medicine. McGraw-Hill Medical. ISBN 978-0-07-146633-2.
  22. ^ "Tetanus in Emergency Medicine". Emedicine. Retrieved 2011-09-01.

외부 링크