melatonina: modulador de morte celular

Artigo de Revisão

melatonina: modulador de morte celular

Cecília da Silva Ferreira1, Carla Cristina Maganhin2*, Ricardo dos Santos Simões3, Manoel João Batista Castello Girão4, Edmund Chada Baracat5, José Maria Soares-Jr6
Trabalho realizado na Universidade Federal de São Paulo - Escola Paulista de Medicina (UNIFESP/EPM), São Paulo, SP

RESUMO

A apoptose ou morte programada é um fenômeno biológico essencial para o desenvolvimento e

manutenção de uma população celular. Neste processo, as células senescentes ou indesejáveis são
eliminadas após ativação de um programa de morte celular, que envolve a participação de moléculas
pró-apoptóticas (Fas, FasL, Bax, Caspases 2, 3, 6, 7, 8 e 9). A ativação destas moléculas provoca
típicas alterações morfológicas como a retração celular, perda de aderência à matriz extracelular e às
células vizinhas, condensação da cromatina, fragmentação do DNA e formação de corpos apoptó-
ticos. Moléculas antiapoptóticas (Bcl2, FLIP) bloqueiam o surgimento e a evolução destas alterações
celulares e evitam a morte celular. É o equilíbrio entre moléculas pró e antiapoptóticas que assegura
a homeostase tecidual. O descontrole da apoptose pode contribuir para o aparecimento de diversas
doenças neoplásicas, autoimunes e neurodegenerativas. Diversos agentes indutores e inibidores de
apoptose são reconhecidos como armas potenciais no combate a doenças relacionadas a distúrbios
de proliferação e morte celular, dentre eles, destacam-se os hormônios. A melatonina tem sido rela-
tada com importante ação antiápoptótica em diversos tecidos, modulando a expressão de agentes,
reduzindo a entrada de cálcio na célula, bem como atenuando a produção de espécies reativas de
*Correspondência: oxigênio e de proteínas pró-apoptóticas, tal como, diminuição da Bax. O conhecimento de novos
Av. do Cursino, 104 agentes capazes de atuar nas vias da apoptose é de grande valia para o desenvolvimento de futuras
apto. 82C
São Paulo – SP
terapias no tratamento de diversas doenças. Assim, o objetivo dessa revisão é elucidar os principais
CEP: 04132-000 aspectos da morte celular pela apoptose e o papel da melatonina neste processo.
Tel: (11) 2639-2679
kmasouza@hotmail.com Unitermos: Melatonina. Glândula pineal. Apoptose. Caspases. Proteínas reguladoras de apoptose.

Introdução Por outro lado, este processo pode ser inibido pela ativação de molé-
culas antiapoptóticas (Bcl-2, FLIP) que bloqueiam o surgimento e a
O desenvolvimento biológico e a manutenção da população evolução destas alterações celulares. Assim, a homeostase (equilíbrio
celular de um tecido são regulados por um processo de morte progra- estrutural e funcional essencial para sobrevivência de uma população
mada denominado apoptose, responsável pela eliminação de células celular) depende do balanço entre a ativação de moléculas pró e
senescentes ou indesejáveis. Este fenômeno foi primeiramente anti-apoptóticas 4,5.
descrito por Kerr et al. (1972)1. Ele é essencial na proliferação e na Quando desregulada, a apoptose pode contribuir para o apare-
diferenciação, bem como na sobrevida de células em processos de cimento de várias doenças neoplásicas, autoimunes e neurodege-
organogênese, hematopoiese, reposição tecidual, atrofia de órgãos nerativas2,5,6. Deste modo, os avanços no entendimento, controle e
e metamorfose, resposta inflamatória e eliminação de células após combate destas doenças devem-se, em grande parte, aos estudos
dano por agentes genotóxicos 2,3. de morte celular 2,6.
No processo de apoptose, as células são induzidas à morte Diversos agentes indutores e inibidores de apoptose são reconhecidos
pela ativação de um sistema de morte celular geneticamente e como armas potenciais no combate a doenças relacionadas a distúrbios
bioquimicamente regulado, envolvendo a participação de molé- de proliferação e morte celular, sendo que dentre eles salientamos os
culas pró-apoptóticas (Fas, Fas-L, Bax, Caspases 2, 3, 6, 7, 8 e 9) hormônios esteroides e não esteróides. Os hormônios esteroides podem
capazes de provocar drásticas alterações morfológicas e funcionais. apresentar tanto atividade pró-apoptótica7 quanto antiapoptótica 8.

1. Pós-graduanda de Mestrado - Departamento de Ginecologia da Universidade Federal de São Paulo - Escola Paulista de Medicina (UNIFESP/EPM), São Paulo, SP
2. Mestre e Doutoranda - Departamento de Ginecologia, Universidade Federal de São Paulo - Escola Paulista de Medicina (UNIFESP/EPM), São Paulo, SP
3. Pós-graduando de Mestrado - Departamento de Obstetrícia e Ginecologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP), São Paulo, SP
4. Professor Titular - Departamento de Ginecologia, Universidade Federal de São Paulo - Escola Paulista de Medicina (UNIFESP/EPM), São Paulo, SP
5. Professor Titular da Disciplina de Ginecologia - Departamento de Obstetrícia e Ginecologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP), São Paulo, SP
6. Professor Adjunto Livre-Docente da Disciplina de Endocrinologia Ginecológica - Departamento de Ginecologia do Departamento de Ginecologia, Universidade
Federal de São Paulo - Escola Paulista de Medicina (UNIFESP/EPM), São Paulo, SP

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A melatonina, hormônio não esteroide (indolamina) produzido na mais de 14 tipos de caspases, mas parte delas tem propriedade
glândula pineal, influencia a regulação do sistema neuroendócrino, pró-apoptótica13. Caspases-1, 4 e 5, por exemplo, são reconhecida-
o controle do ritmo circadiano de diversos processos fisiológicos e, mente importantes no processo inflamatório, enquanto caspases-2,
também, o sistema anti-apoptótico em diversos tecidos de verte- 3 e 10 são predominantemente (se não exclusivamente) envolvidas
brados induzidos à morte celular9-12. Entretanto, o mecanismo pelo na apoptose13.
qual ela exerce este efeito inibitório na morte celular ainda permanece Dependendo do evento em que participam no processo de apop-
pouco esclarecido. Esta revisão sumariza inicialmente o processo e as tose, as caspases podem ser denominadas iniciadoras (caspases 8
vias apoptóticas e a atividade antiapoptótica da melatonina através da e 10) ou executoras (caspases 3 e 7). Estudos genéticos mostram
inibição das vias apoptóticas e a ativação das vias de sobrevivência. que a apoptose como qualquer outro processo metabólico pode
ser interrompida por mutação2. Em camundongos, por exemplo, a
Apoptose deleção ou mutação do gene que codifica a proteína Mrad1, que
A manutenção da integridade e homeostase de organismos multi- tem papel fundamental no reparo do DNA e controle do ciclo celular,
celulares requer a atuação perfeita de diversos mecanismos celulares resulta na abolição do processo de morte celular programada, com o
e moleculares envolvidos, por exemplo, na morte celular programada. aparecimento de tumores de pele 18.
Neste processo, a população celular é rigorosamente controlada
por fatores genéticos e bioquímicos, responsáveis pela ativação de Vias de ativação da apoptose
moléculas pró-apoptóticas específicas13. A ativação destas moléculas A apoptose pode ser deflagrada por estímulos externos por meio
sinalizadoras de morte celular provoca típicas alterações morfológicas da ativação de receptores específicos presentes na superfície celular
e ultraestruturais do processo de apoptose: retração celular, perda de (via extrínseca ou via de receptor de morte celular), chamados de
aderência à matriz extracelular e a células vizinhas, condensação da receptores de morte, ou pelo estresse intracelular (via intrínseca ou
cromatina, fragmentação internucleossômica do DNA e formação de mitocondrial). Ambas as vias culminam com a ativação de caspases
brotos citoplasmáticos denominados corpos apoptóticos3,14. Neste que levam à morte celular 19,20.
processo, a membrana plasmática celular permanece íntegra, mas A via extrínseca é responsável pela eliminação de células inde-
sofre alterações estruturais, como a distribuição de fosfatidilserina na sejadas durante o desenvolvimento, maturação do sistema imune e
camada externa da membrana, que é um sinalizador para o reconhe- remoção de tumores mediada por imunidade (imunovigilância)17.
cimento pelos fagócitos15. Deste modo, a célula morta é rapidamente Esta via é desencadeada pela interação de ligantes específicos a
removida sem que haja extravasamento do conteúdo citoplasmático, grupo de receptores cognatos pertencentes à família do fator de
evitando assim uma resposta inflamatória intensa6. necrose tumoral (TNF), capazes de provocar a ativação caspase-3
Em geral, a resposta inflamatória está presente na necrose, tipo e, consequentemente morte celular 3,17.
de morte celular morfológica e bioquimicamente distinta da apoptose, O receptor Fas (CD95/APO-1), molécula de superfície celular de
em que a injúria à célula provoca aumento de volume, agregação de 45 kDa pertencente à família do TNF, tem-se tornado paradigma para
cromatina, desorganização do citoplasma e perda da integridade da estudos da via extrínseca da apoptose. Seu ligante (Fas-L/ CD178) é
membrana plasmática. Consequentemente ocorre extravasamento uma proteína de 37 kDa pertencente à superfamília dos TNFs 20-23. O
de conteúdo citoplasmático, causando danos às células vizinhas e Fas e Fas-L estão envolvidos no processo de morte celular, após a inte-
reação inflamatória local 3,6. ração do Fas-L na superfície da célula, com o receptor Fas, há formação
de agregados na forma de trímeros, que se ligam à proteína adaptadora
FADD (Fas associated death domain) presente no citoplasma. Este
Indutores e inibidores de apoptose
complexo molecular se liga à pró-caspase-8, resultando na formação
Diversos fatores são capazes de induzir o processo de apoptose
do complexo DISC (Death Inducing Signalling Complex), onde ocorre
através da ativação de moléculas pró-apoptóticas, dentre eles, lesão
a ativação (dimerização/clivagem) da pró-caspase-8, resultando na
do DNA (causada por radiação ionizante ou por agentes quimiote-
ativação da caspase-3 efetora, o que culmina na morte celular 17.
rápicos), privação de fatores de crescimento e nutrientes, choque
A via intrínseca é ativada por estresse intracelular ou extracelular,
térmico e acúmulo intracelular de reativos tóxicos de oxigênio16.
como privação de fatores de crescimento, danos no DNA, hipóxia,
Os inibidores da apoptose atuam modulando a ativação de
dentre outros. Em resposta a estes fatores, a mitocôndria sofre modi-
moléculas antiapoptóticas. Dentre eles destacam-se fatores de matriz
ficações de potencial de membrana interna, de permeabilidade de
extracelular, zinco, alguns aminoácidos e hormônios esteroides e não
membrana e aumento de densidade de matriz. Além disso, alguns
esteroides16.
autores relatam que estas organelas assumem distribuição perinu-
clear durante este processo24. Estas alterações mitocondriais podem
Caspases: moléculas efetoras da morte celular ser cruciais para o disparo da morte, podendo facilitar a translocação
As alterações morfológicas observadas em células em apoptose de proteínas mitocondriais, bloqueio na síntese de ATP e aumento na
são resultado final da ativação de enzimas específicas denominadas produção de espécies reativas de oxigênio, que leva à oxidação de lipí-
caspases. Estas enzimas modulam o processo apoptótico e servem dios, proteínas e ácidos nucléicos, além de contribuir para a ativação
como marcadores primários em ensaios de apoptose antes mesmo de caspases-9 e 3. O desarranjo mitocondrial também pode facilitar
que os sinais morfológicos estejam evidentes. Essas enzimas são a liberação de citocromo C para o citoplasma, onde o mesmo forma
responsáveis pela clivagem de substratos que contenham resíduos complexo com o fator de ativação associado à apoptose-1 (APAF-1)
de ácido aspártico, como a enzima poli-ADP-ribose-polimerase, e caspase-9, o chamado apoptossomo, que promove a clivagem da
proteínas reguladoras de ciclo celular, proteínas estruturais, como pró-caspase-9, liberando a caspase-9 ativa, que é capaz de ativar a
laminina e actina, dentre outras13,17. Em humanos são reconhecidos caspase-3 e provocar a apoptose3,16,17.

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Deve-se mencionar que em ambas as vias, a ativação da ao regular negativamente os níveis de óxido nítrico sintetase, envolvida
caspase-3 é o ponto crucial e irreversível do fenômeno de morte na síntese de óxido nítrico, como observado em ratos submetidos à
celular, ou seja, neste estágio não há mecanismos que possam injúria isquêmica cerebral e tratados com este hormônio33.
reverter a apoptose16. Alguns autores referem que com a diminuição dos níveis de
melatonina com a idade, haveria inibição do gene SIRTI que regula
Inibidores da ativação de caspases na apoptose o ritmo circadiano, levando à desregulação deste, com inibição da
O recrutamento e ativação da pró-caspase-8 são regulados por apoptose, e aumento na susceptibilidade a tumores 37.
moléculas como o Em outro estudo envolvendo o sistema nervos central (SNC),
FLIP (FLICE-like inhibitory protein), homólogo da caspase-8 com Lima et al.38 observaram que administração de melatonina a ratos
diferenças importantes, como a falta de um resíduo catalítico, que o pinealectomizados induzidos à epilepsia com pilocarpina, provocou
torna incapaz de exercer atividade proteolítica. redução do número de células TUNEL-positivas em várias áreas
Há desacordo na literatura quanto à propriedade pró ou antia- límbicas do SNC. Este fato indica efeito neuro-protetor deste hormônio
poptótica de FLIP. Estudos mostram que quando presente em baixos durante o estado epilético, podendo ser utilizado como adjuvante na
níveis (em células normais), FLIP aumenta a ativação de caspase-8, terapia anticonvulsivante. Wang39 refere que a ação à melatonina
porém quando super expresso (níveis elevados da proteína) em atuaria na prevenção de doenças neurodegenerativas pela inibição
células tumorais compete com caspase-8 pelo sítio de ligação do da via intrínseca da apoptose e da ativação de vias de sobrevivência.
complexo Fas-FADD e inibem a apoptose 17,19. A modulação de elementos imunológicos também é um mecanismo
Deve-se mencionar que algumas proteínas da família Bcl-2 pelo qual a melatonina pode inibir a apoptose, induzindo a liberação de
também modulam a ativação de caspases, sejam inibindo a ativação citocinas como a interleucina (IL)-4. Alguns autores mostraram que a
destas proteases, como Bcl-2, Bcl-xl, Bcl-w, sejam promovendo melatonina é capaz de evitar a morte celular de progenitores hemato-
apoptose, como Bax, Bax, Bid, Bak e Bcl-xs 5, 24-27. poiéticos após tratamento quimioterápico tanto in vivo quanto in vitro e,
A proteína Bcl-2, por exemplo, inibe a liberação de citocromo C este efeito é mediado por células T tipo Th2, que são estimuladas por
pelas mitocôndrias e assim, evita a morte da célula 11,12,25. Entretanto, este hormônio a liberar IL-4, que induz a ativação de células estromais40.
ainda que esteja bem documentado o papel antiapoptótico destas Estas, por sua vez, passam a liberar fator estimulador de colônia de
proteínas, pouco se sabe acerca do mecanismo exato pelo qual Bcl-2 granulócito-macrófago (GM-CSF), aumentando assim o número de
e os outros membros desta família podem atuar neste processo4. unidades formadoras de colônia de granulócito-macrófago (GM-CFU).
No entanto, é importante observar que este efeito só ocorre com
Melatonina precursores da linhagem GM-CFU. Outros estudos evidenciaram que
A melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) já é usada na prática a melatonina não é capaz de influenciar no crescimento de tumores e
clínica há muitos anos, sendo segura e bem tolerada mesmo em doses no surgimento de metástases41, porém, quando usada como adjuvante
elevadas atravessando facilmente a barreira hemato-encefálica27. Além no tratamento de câncer tem bons resultados no controle da doença42.
de ser usada para aumentar a eficiência do sono28, tratar o jet lag, A melatonina pode ainda interagir com receptores nucleares e
melhorar o sistema cardiovascular 29, como droga antienvelhecimento28, exercer ação genômica direta, alterando a expressão de genes de
suplemento dietético ou ainda como proteção ao aparecimento de apoptose, e assim inibir a morte celular.
tumores30 existem evidências de que pode exercer atividade controla- Em cultura, a melatonina inibe a proliferação de células de câncer
dora do processo de morte celular atuando na apoptose11,12,31, 32. de mama humanas (MCF-7), induzindo uma parada no ciclo celular
dependente de um aumento da expressão da p21WAF1 proteína,
Ação da melatonina na apoptose que é mediado pela via p53, desequilibrando o processo entre
Diversos estudos mostram que a melatonina apresenta ação tanto mitose e apoptose43. Já em timócitos tratados com dexametasona, foi
na via extrínseca, ao modular a expressão dos receptores de morte, observado que a administração de melatonina foi capaz de reverter
quanto na via intrínseca ao eliminar radicais oxidantes do citoplasma o processo apoptótico provocado pelo glicocorticoide, reduzindo a
que podem ser gerados pela mitocôndria. fragmentação de DNA e os níveis de Bax (proteína pró-apoptótica e
Alguns autores de estudos mostram ação antiapoptótica da do RNAm do Bax)10. Nesse sentido trabalhos mostram que a mela-
melatonina em diferentes órgãos, como timo, rim, cérebro e fígado e, tonina tem a capacidade de reduzir a atividade das caspases-9 e 3
atribuem isso principalmente a suas propriedades antioxidantes7-12,33,34 induzidas pelo aumento da concentração de cálcio citoplasmático
ao eliminar radicais hidroxila (OH-), peroxila (ROO-) 26, superóxidos 4 e em leucócitos humanos, devido à ativação da Bax com liberação do
a oxidação da cardiolipina nas mitocôndrias 35. Na glândula lacrimal de citocromo C, levando à redução da atividade aptoptótica44.
hamsters, este hormônio previne o dano celular causado por acúmulo Conforme já mencionado, a ação antiapoptótica da melatonina
de porfirinas, por sua capacidade de diminuir a síntese de RNAm de também tem sido relatada nos tecidos nervoso e renal7, neste caso, o
aminolevulinato sintetase, enzima envolvida na produção de porfirinas, tratamento com o hormônio provoca queda nos níveis expressão das
bem como por aumentar os níveis de RNAm de enzimas antioxidantes proteínas Fas, Fas-L e p-53 acompanhada de aumento na expressão
como manganês superóxido-desmutase (Mn-SOD) e cobre-zinco de Bcl-211. Todavia, os mecanismos envolvidos no controle da expres-
superóxido-desmutase (Cu-Zn-SOD)36. A glutationa peroxidase, outra sividade destes genes bem como o final da cascata de apoptose
enzima de grande importância para a eliminação de radicais livres (caspase-3-clivada) precisam ser mais investigados.
do organismo, também sofre aumento em sua síntese em cérebro de Considerando a importância do fenômeno de apoptose em
ratos tratados com melatonina27, comprovando que este hormônio diversas afecções proliferativas, como a neoplasia, e outras evidências
também exerce ação sobre outras enzimas protetoras contra reativos da ação da melatonina no processo apoptótico, estas informações são
tóxicos. A melatonina ainda é capaz de exercer atividade antioxidante importantes para formulação de futuras terapias para a prática clínica.

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