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包含Ｎ－（５－第三丁基－異噁唑－３－基）－Ｎ’－｛４－〔７－（２－嗎啉－４－基－乙氧基）咪唑并〔２，１－ｂ〕〔１，３〕苯并噻唑－２－基〕苯基｝脲之固體形式物、其組合物及與其有關之用途 Download PDF

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TWI437988B
TWI437988B TW097136260A TW97136260A TWI437988B TW I437988 B TWI437988 B TW I437988B TW 097136260 A TW097136260 A TW 097136260A TW 97136260 A TW97136260 A TW 97136260A TW I437988 B TWI437988 B TW I437988B
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Wei Lai
Stephan D Parent
Melanie J Roe
Alan Schwartz
Valeriya N Smolenskaya
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Ambit Biosciences Corp
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Description

包含N-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-N'-{4-[7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲之固體形式物、其組合物及與其有關之用途
本文中所提供者為包含N-(5-第三-丁基-異噁唑-3-基)-N'-{4-[7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲之固體形式，包含此固體形式之組合物，製造此固體形式之方法，及其使用於治療各種疾病及/或病症之方法。
本申請案係主張2007年9月19日提出申請之美國臨時專利申請案號60/994,635之權益，其內容係以其全文併於本文供參考。
鑒於例如伴隨著現行療法譬如之缺點，有需要新穎激酶抑制劑化合物。激酶抑制劑化合物目前正被研究用於治療疾病，譬如癌症。
在固體形式上之改變可影響多種物理與化學性質下，該性質於其他重要醫藥特性中特別是在處理、調配、安定性及生物利用率上可提供利益或缺點，醫藥化合物之固體形式之確認與選擇係為複雜的。可能之醫藥固體包括結晶性固體與非晶質固體。非晶質固體之特徵為缺少長程結構順序，然而結晶性固體之特徵為結構週期性。所要之醫藥固體種類係依特定應用而定；非晶質固體有時係以例如增強之溶解形態為基礎而經選擇，然而對於一些性質，譬如物理或化學安定性，可能需要結晶性固體(參閱，例如S. R. Vippagunta等人,Adv. Drug. Deliv. Rev., (2001)48：3-26；L. Yu,Adv. Drug. Deliv. Rev., (2001)48：27-42)。
無論是結晶性或非晶質，醫藥化合物之可能固體形式包括單一成份與多成份固體。單一成份固體基本上包括於其他化合物不存在下之醫藥化合物。在單一成份結晶性物質中之變種可潛在地由於多晶型現象而發生，其中對於特定醫藥化合物，係存在多種三次元排列(參閱，例如S. R. Byrn等人，藥物之固態化學,(1999)SSCI,West Lafayette)。發現多晶型物之重要性係藉由利托那伯(Ritonavir)之情況而被強調，其為一種被調配成軟明膠膠囊之HIV蛋白酶抑制劑。於此產物開始後約兩年，新穎較不可溶多晶型物之非預期沉澱於配方中使得必須自市場撤離該產物，直到可發展出更一致之配方為止(參閱S. R. Chemburkar等人,Org. Process Res. Dev., (2000)4：413-417)。
在醫藥化合物之可能固體形式中之其他變化可由於多成份固體之可能性而發生。包含兩種或多種離子物種之結晶性固體係被稱為鹽(參閱，例如醫藥鹽手冊：性質、選擇及用途,P. H. Stahl與C. G. Wermuth編著,(2002),Wiley Weinheim)。對於醫藥化合物或其鹽可有效地提供其他性質改良之其他類型多成份固體，包括例如其中尤其是水合物、溶劑合物、共晶體及籠合物(參閱，例如S. R. Byrn等人，藥物之固態化學,(1999)SSCI,West Lafayette)。再者，多成份結晶形式可潛在地容易接受多晶型現象，其中特定多成份組合物可以超過一種三次元結晶性排列存在。固體形式之發現，在安全、有效、安定及可銷售醫藥化合物之發展上，是極為重要的。
本文中所提供者為尋求解決對於化學上被稱為N-(5-第三-丁基-異噁唑-3-基)-N'-{4-[7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲之化合物("化合物B1")固體形式之需求之具體實施例，該化合物係揭示於2006年3月17日提出申請之美國專利臨時申請案序號60/743,543與2007年3月16日提出申請之美國專利申請案序號11/724,992中。本文中所提供之某些新穎固體形式係具有使得彼等可使用於例如製造、處理、調配及/或儲存之特定有利物理性質，同時亦具有特別有利之生物學性質，譬如生物利用率與生物學活性。
本文中之具體實施例係提供包含化學上被稱為N-(5-第三-丁基-異噁唑-3-基)-N'-{4-[7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲之化合物("化合物B1")之固體形式。可用以描述化合物B1之替代化學名稱包括例如：{[5-(第三-丁基)異噁唑-3-基]胺基}-N-{4-[7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)(4-氫咪唑并[2,1-b]苯并噻唑-2-基)]苯基}羧醯胺；N-(5-第三-丁基-異噁唑-3-基)-N'-{4-[7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲；及{[5-(第三-丁基)異噁唑-3-基]胺基}-N-{4-[7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)(4-氫咪唑并[2,1-b]苯并噻唑-2-基)]苯基}羧醯胺。
化合物B1可以本文中陳述內容為基礎，根據熟諳此藝者所明瞭之任何方法，包括下文實例中所述之方法合成或獲得。化合物B1亦可根據在2006年3月17日提出申請之美國臨時專利申請案號60/743,543中，或在2007年3月16日提出申請之美國專利申請案號11/724,992中所述之方法製成，其每一件之全文係併於本文供參考。呈其自由態鹼形式，化合物B1係具有下列結構(I)：
於某些具體實施例中，固體形式為化合物B1之自由態鹼之單一成份結晶形式。於某些具體實施例中，固體形式為包含化合物B1之多成份結晶形式，包括但不限於鹽、共晶體及/或溶劑合物，包括水合物。於其他具體實施例中，固體形式為化合物B1之自由態鹼之單一成份非晶質形式。於其他具體實施例中，固體形式為多成份非晶質形式，包括但不限於化合物B1之鹽。在不期望被任何特定理論限制下，咸認本文中所述某些固體形式之儲存安定性、可壓縮性、體密度或溶解性質對化合物B1之製造、調配及生物利用率為有利的。
於特定具體實施例中，本文中所提供之固體形式包括包含化合物B1之固體形式，包括但不限於包含化合物B1之自由態鹼之特定固體形式，以及包含化合物B1之鹽之固體形式，譬如HCl鹽、HBr鹽、硫酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、乙烷二磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽及萘磺酸鹽。於特定具體實施例中，包含化合物B1之HCl鹽係包括化合物B1之單-HCl鹽與雙-HCl鹽。於某些具體實施例中，本文中所提供之固體形式係包括包含化合物B1及/或其鹽之多晶型物、溶劑合物(包括水合物)及共晶體。本文中某些具體實施例係提供製造、單離及/或特徵鑒定本文中所提供固體形式之方法。
本文中所提供之固體形式可作為製備供使用於動物或人類中之配方之活性醫藥成份使用。因此，本文中之具體實施例係涵蓋此等固體形式作為最後藥物產物之用途。某些具體實施例係提供可用於製造具有經改良性質之最後劑型之固體形式，例如其中尤其是粉末流動性質、壓實性質、製藥片性質、安定性質及賦形劑相容性性質，其係為最後醫藥產物之製造、處理、調配及/或儲存所需要。本文中之某些具體實施例係提供醫藥組合物，其包含化合物B1之單一成份結晶形式、多成份結晶形式、單一成份非晶質形式及/或多成份非晶質形式，及藥學上可接受之稀釋劑、賦形劑或載劑。本文中所提供之固體形式與最後醫藥產物可用於例如治療、預防或處理本文中所提供之疾病與病症。
本文中之某些具體實施例係提供使用本文中所提供之固體形式或包含本文中所提供固體形式之醫藥組合物，以治療、預防或處理疾病與病症，包括但不限於藉由蛋白質激酶所調制或以其他方式影響之疾病或病症(PK相關之疾病)或其一或多種病徵或原因之方法。本文中之某些具體實施例係提供治療、預防或處理疾病或病症之方法，該疾病或病症包括但不限於癌症、非惡性增生疾病、動脈粥瘤硬化、在血管造形術後之再狹窄、纖維增生性病症、與免疫機能障礙有關聯之炎性疾病或病症、傳染性疾病及/或可藉由調制激酶之活性、結合或亞細胞分佈而被治療、預防或處理之疾病或病症，其中此種方法包括對需要此種治療、預防或處理之病患例如人類投予治療上與預防上有效量之本文中所提供之固體形式。此種疾病或病症係進一步描述於本文中。
發明詳述 定義
當於本文中使用時，且除非另有指明，否則"化合物B1"一詞係意謂如上文結構(I)所描繪，於化學上被稱為N-(5-第三-丁基-異噁唑-3-基)-N'-{4-[7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲之化合物；此外，除非另有指明，否則"化合物B1"一詞包括如上文結構(I)所描繪化合物之離子化形式，其已經歷鹽形成，以致分子係在多個原子位置處被質子化。
本文中所述之特定鹽包括化合物B1之"鹽酸鹽"或"HCl鹽"。化合物B1之鹽酸鹽或HCl鹽係為經由使化合物B1與鹽酸反應所形成之酸加成鹽。本文中所述之特定鹽包括化合物B1之"氫溴酸鹽"或"HBr鹽"。化合物B1之氫溴酸鹽或HBr鹽係為經由使化合物B1與氫溴酸反應所形成之酸加成鹽。本文中所述之特定鹽包括化合物B1之"硫酸鹽"。化合物B1之硫酸鹽係為經由使化合物B1與硫酸反應所形成之酸加成鹽。本文中所述之特定鹽包括化合物B1之"甲烷磺酸鹽"。化合物B1之甲烷磺酸鹽係為經由使化合物B1與甲烷磺酸反應所形成之酸加成鹽。本文中所述之特定鹽包括化合物B1之"乙烷磺酸鹽"。化合物B1之乙烷磺酸鹽係為經由使化合物B1與乙烷磺酸反應所形成之酸加成鹽。本文中所述之特定鹽包括化合物B1之"乙烷二磺酸鹽"。化合物B1之乙烷二磺酸鹽係為經由使化合物B1與1,2-乙烷二磺酸反應所形成之酸加成鹽。本文中所述之特定鹽包括化合物B1之"苯磺酸鹽"。化合物B1之苯磺酸鹽係為經由使化合物B1與苯磺酸反應所形成之酸加成鹽。本文中所述之特定鹽包括化合物B1之"甲苯磺酸鹽"。化合物B1之甲苯磺酸鹽係為經由使化合物B1與甲苯磺酸反應所形成之酸加成鹽。本文中所述之特定鹽包括化合物B1之"萘磺酸鹽"。化合物B1之萘磺酸鹽係為經由使化合物B1與萘-2-磺酸反應所形成之酸加成鹽。
當於本文中使用時，且除非另有指明否則"藥學上可接受之鹽"一詞，係指製自下列藥學上可接受酸類之一之鹽：鹽酸；氫溴酸；硫酸；甲烷磺酸；乙烷磺酸；乙烷-1,2-二磺酸；苯磺酸；甲苯磺酸；及萘-2-磺酸。酸加成鹽可例如經由使化合物B1之中性形式與足量之所要酸，例如無論是不含溶劑或在適當溶劑中接觸而獲得。作成固體，鹽可以結晶性或非晶質改質物或其混合物存在。製備與分析此種鹽之方法，其實例係提供於例如醫藥鹽手冊：性質、選擇及用途, P. H. Stahl與C. G. Wermuth編著,(2002),Wiley Weinheim中。
當於本文中使用時，且除非另有指明否則"固體形式"一詞及相關術語，係指主要不呈液體或氣體狀態之物理形式。當於本文中使用時，且除非另有指明否則"固體形式"一詞及相關術語，當於本文中用以指稱化合物B1時，係指包含化合物B1之物理形式，其主要不呈液體或氣體狀態。固體形式可為結晶性、非晶質或其混合物。於特定具體實施例中，固體形式可為液晶。包含化合物B1之"單一成份"固體形式係基本上包含化合物B1。包含化合物B1之"多成份"固體形式係包含大量之一或多種其他物種，譬如離子及/或分子，在固體形式內。例如，於特定具體實施例中，包含化合物B1之結晶性多成份固體形式係進一步包含一或多種在晶格中之規則位置上以非共價方式結合之物種。
當於本文中使用時，且除非另有指明否則本文中使用之"結晶性"一詞及相關術語，當用以描述物質、改質物、材料、成份或產物時，除非另有指明，否則係意謂該物質、改質物、材料、成份或產物當藉X-射線繞射測定時為實質上結晶性。參閱，例如Remington：製藥科學與實務， 第21版,Lippincott,Williams與Wilkins,Baltimore,MD(2005)；美國藥典， 第23版,1843-1844(1995)。
當於本文中使用時，且除非另有指明否則本文中"結晶形式"一詞及相關術語，係指結晶性之固體形式。結晶形式包括單一成份結晶形式與多成份結晶形式，且包括但不限於多晶型物、溶劑合物、水合物及其他分子複合物，以及鹽、鹽之溶劑合物、鹽之水合物、鹽之其他分子複合物及其多晶型物。於某些具體實施例中，物質之結晶形式可實質上不含非晶質形式及/或其他結晶形式。於某些具體實施例中，物質之結晶形式可含有小於約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%之一或多種非晶質形式及/或其他結晶形式，以重量為基準。於某些具體實施例中，物質之結晶形式可為物理上及/或化學上純。於某些具體實施例中，物質之結晶形式可為約99%、98%、97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%或90%物理上及/或化學上純。物質之結晶形式可藉由如此項技藝中已知之許多方法獲得。
當於本文中使用時，且除非另有指明否則本文中之"多晶型物"、"多晶形式"術語及相關術語，係指基本上包含相同分子、多個分子或離子之兩種或多種結晶形式。就像不同結晶形式一樣，不同多晶型物可具有不同物理性質，例如熔解溫度、熔融熱、溶解度、溶解速率及/或振動光譜，此係由於分子及/或離子在晶格中之排列或構形之結果所致。在物理性質上之差異可影響醫藥參數，譬如儲存安定性、可壓縮性與密度(在配方與產物製造上很重要)及溶解速率(生物利用率上之重要因素)。在安定性上之差異可由於化學反應性上之改變(例如差別氧化作用，以致劑型當包含一種多晶型物時，會比當包含另一種多晶型物時更迅速地變色)或機械改變(例如片劑在儲存時粉碎，因動力學上有利之多晶型物轉化成熱力學上較安定之多晶型物)或兩者(例如一種多晶型物之片劑係更易於在高濕度下破碎)所造成。由於溶解度/溶解差異之結果，在極端情況下，一些固態轉變可造成缺乏功效，或在另一種極端下，造成毒性。此外，物理性質可在處理中為重要的(例如，一種多晶型物或許較可能形成溶劑合物，或可能難以過濾及洗除不純物，且粒子形狀與大小分佈在多晶型物之間可能不同)。
當於本文中使用時，且除非另有指明否則"溶劑合物"與"溶劑化合"術語，係指含有溶劑之物質之結晶形式。"水合物"與"水合"術語係指其中溶劑包含水之溶劑合物。"溶劑合物之多晶型物"係指對於特定溶劑合物組成，存在超過一種結晶形式。同樣地，"水合物之多晶型物"係指對於特定水合物組成，存在超過一種結晶形式。於本文中使用之"經去溶劑化之溶劑合物"一詞，係指可經由自溶劑合物移除溶劑而製成之物質之結晶形式。
當於本文中使用時，且除非另有指明否則本文中使用之"非晶質"、"非晶質形式"術語及相關術語，係意謂當藉X-射線繞射測定時，於討論中之物質、成份或產物係不為實質上結晶性。特定言之，"非晶質形式"一詞係描述不規則之固體形式，意即缺乏長程晶序之固體形式。於某些具體實施例中，物質之非晶質形式可實質上不含其他非晶質形式及/或結晶形式。於其他具體實施例中，物質之非晶質形式可含有小於約1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%之一或多種其他非晶質形式及/或結晶形式，以重量為基準。於某些具體實施例中，物質之非晶質形式可為物理上及/或化學上純。於某些具體實施例中，物質之非晶質形式可為約99%、98%、97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%或90%物理上及/或化學上純。物質之非晶質形式可藉由如此項技藝中已知之許多方法獲得。
特徵鑒定結晶形式與非晶質形式之技術包括但不限於熱重分析(TGA)、示差掃描卡計法(DSC)、X-射線粉末繞射法(XRPD)、單晶X-射線繞射法，振動光譜學，例如紅外線(IR)與拉曼光譜學、固態與溶液核磁共振(NMR)光譜學，光學顯微鏡術、熱載臺光學顯微鏡術、掃描式電子顯微鏡術(SEM)、電子結晶學與定量分析、粒子大小分析(PSA)、表面積分析、溶解度度量法、溶解度量法、元素分析及Karl Fischer分析。特徵單位晶胞參數可使用一或多種技術測定，譬如但不限於X-射線繞射與中子繞射，包括單晶繞射與粉末繞射。可用於分析粉末繞射數據之技術包括分佈形態精製，譬如Rietveld精製，其可用以例如分析在包含一種以上固相之試樣中與單相有關聯之繞射吸收峰。可用於分析粉末繞射數據之其他方法包括單位晶胞指數，其係允許熟諳此藝者自包含結晶性粉末之試樣測定單位晶胞參數。
當於本文中使用時，且除非另有指明否則"約"與"大約"術語，當伴隨著數值或數值範圍一起使用時，其係被提供以表現特定固體形式之特徵，例如特定溫度或溫度範圍，例如描述熔解、脫水作用、去溶劑化作用或玻璃轉移溫度者；質量改變，例如質量改變作為溫度或濕度之函數；溶劑或水含量，以例如質量或百分比為觀點；或吸收峰位置，例如在藉由IR或拉曼光譜學或XRPD之分析中；係表示數值或數值範圍可偏離一般熟諳此藝者視為合理之範圍，而仍然描述該特定固體形式。例如，於特定具體實施例中，"約"與"大約"術語，當使用於本文中時，係表示數值或數值範圍可在所列舉數值或數值範圍之25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1.5%、1%、0.5%或0.25%內改變。當於本文中使用時，在數值或數值範圍前之音符(意即"~")係表示"約"或"大約"。
當於本文中使用時，且除非另有指明否則包含特定結晶形式或非晶質形式之試樣，其係為"實質上純"，例如實質上不含其他固體形式及/或其他化學化合物，於特定具體實施例中，係含有小於約25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.75%、0.5%、0.25%或0.1%重量百分比之一或多種其他固體形式及/或其他化學化合物。
當於本文中使用時，且除非另有指明否則"實質上不含"一或多種其他固體形式及/或其他化學化合物之試樣或組合物，係意謂該組合物，於特定具體實施例中，係含有小於約25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.75%、0.5%、0.25%或0.1%重量百分比之一或多種其他固體形式及/或其他化學化合物。
當於本文中使用時，且除非另有指明否則"治療"、"進行治療"及"治療作業"術語，係指根除或改善疾病或病症或與該疾病或病症有關聯之一或多種病徵。於某些具體實施例中，該術語係指使疾病或病症之擴散或惡化降至最低，由於對患有此種疾病或病症之病患投予一或多種預防或治療劑之結果。於一些具體實施例中，該術語係指在特定疾病之病徵展開後，投予本文中所提供之化合物，使用或未使用另一種其他活性劑。
當於本文中使用時，且除非另有指明否則"預防"、"防止"及"阻止"術語，係指預防疾病或病症或其一或多種病徵之展開、復發或擴散。於某些具體實施例中，該術語係指在病徵展開之前，特別是對處於本文中所提供之疾病或病症危險下之病患，以本文中所提供化合物之治療或投藥，使用或未使用另一種其他活性化合物。該術語係涵蓋抑制或降低特定疾病之病徵。具有疾病之家族病史之病患於某些具體實施例中特別為預防用法之候選者。此外，具有復發徵候病史之病患亦為預防之潛在候選者。關於此點，"防止"一詞可與"預防治療"一詞交換地使用。
當於本文中使用時，且除非另有指明否則"處理"、"進行處理"及"管理"術語，係指預防或減緩疾病或病症或其一或多種病徵之進展、擴散或惡化。病患自預防及/或治療劑得到之有利作用經常不會造成疾病或病症之治癒。關於此點，"進行處理"一詞係涵蓋治療已患有特定疾病之病患，以嘗試防止該疾病之復發或使其降至最低。
當於本文中使用時，且除非另有指明否則化合物之"治療上有效量"係為足以在疾病或病症之治療或處理中提供治療利益，或延遲一或多種與該疾病或病症有關聯之病徵或使其降至最低之量。化合物之治療上有效量係意謂治療劑，單獨或併用其他治療劑，其量會在疾病或病症之治療或處理中提供治療利益。"治療上有效量"一詞可涵蓋會改善整體治療、降低或避免疾病或病症之病徵或原因或增強另一種治療劑之治療功效之量。
當於本文中使用時，且除非另有指明否則化合物之"預防上有效量"係為足以預防疾病或病症或防止其復發之量。化合物之預防上有效量係意謂治療劑，單獨或併用其他藥劑，其量會在疾病之預防中提供預防利益。"預防上有效量"一詞可涵蓋會改善整體預防或增強另一種預防劑之預防功效之量。
於本文中使用之"組合物"一詞係意欲涵蓋包含特定成份(且以特定量，若指出時)之產物，以及直接或間接由特定成份以特定量組合所形成之任何產物。所謂"藥學上可接受"係意謂稀釋劑、賦形劑或載劑必須可與配方之其他成份相容，且不會有害於其接受者。
"病患"一詞係於本文中被定義為包括動物，譬如哺乳動物，包括但不限於靈長類動物(例如人類)、乳牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔子、大白鼠、老鼠等。於特殊具體實施例中，病患為人類。
除了包含化合物B1之固體形式以外，本文中所提供者為包含化合物B1前體藥物之固體形式。
本文中所提供之固體形式亦可包含非天然比例之原子同位素在化合物B1中之一或多個原子處。例如，化合物可以放射性同位素經放射性標識，例如氚(3 H)、碘-125(125 I)、硫-35(35 S)或碳-14(14 C)。經放射性標識之化合物可作為治療劑，例如癌症治療劑，研究試劑，例如結合檢測試劑，及診斷劑，例如活體內成像劑使用。化合物B1之所有同位素變型，無論具放射性與否，係意欲被涵蓋在本文中所提供具體實施例之範圍內。
包含化合物B1之固體形式
本文中之某些具體實施例係提供包含化合物B1之單一成份與多成份固體形式，其具有上文如結構(I)所示之化學結構。
化合物B1可以本文中陳述內容為基礎，根據熟諳此藝者所明瞭之任何方法，包括下文實例中所述之方法合成或獲得。化合物B1亦可根據在2006年3月17日提出申請之美國臨時專利申請案號60/743,543中，或在2007年3月16日提出申請之美國專利申請案號11/724,992中所述之方法製成，其每一件之全文係併於本文供參考。呈其自由態鹼形式，化合物B1係具有上文如結構(I)所示之化學結構。
包含化合物B1之固體形式係包括單一成份與多成份形式，包括結晶形式與非晶質形式，且包括但不限於多晶型物、鹽、溶劑合物、水合物、共晶體及籠合物。本文中之特定具體實施例係提供化合物B1自由態鹼之單一成份非晶質固體形式。本文中之特定具體實施例係提供化合物B1自由態鹼之單一成份結晶性固體形式。本文中之特定具體實施例係提供包含化合物B1之多成份非晶質形式。本文中之特定具體實施例係提供包含化合物B1之多成份結晶性固體形式。包含化合物B1之多成份固體形式可為中性或離子性複合物，或可一起包含中性與離子性兩種成份，呈固體形式。本文中所提供之多成份固體形式包括可藉由術語鹽、共晶體、水合物、溶劑合物、籠合物及/或多晶型物描述之固體形式，且包括可藉由一或多種此等術語所描述之固體形式。
包含化合物B1之固體形式可藉由本文中所述之方法，包括下文實例中所述之方法，或藉由此項技藝中已知之技術製成，其包括加熱、冷卻、冷凍乾燥、凍乾、淬滅冷卻熔融體、快速溶劑蒸發、緩慢溶劑蒸發、溶劑再結晶作用、反溶劑添加、漿液再結晶作用、自熔融體結晶、去溶劑化作用，在局限空間中，例如在毫微孔隙或毛細管中之再結晶作用，在表面或模板上，例如在聚合體上之再結晶作用，於添加劑例如共晶體抗衡分子存在下之再結晶作用，去溶劑化作用、脫水作用、快速冷卻、緩慢冷卻、曝露至溶劑及/或水，乾燥，包括例如真空乾燥，蒸氣擴散、昇華作用、研磨(包括例如低溫研磨與溶劑滴落研磨)、微波誘發之沉澱作用、音振誘發之沉澱作用、雷射誘發之沉澱作用及自超臨界流體之沉澱作用。所形成固體形式之粒子大小，其可以改變(例如從毫微米尺寸改變至毫米尺寸)，可例如藉由改變結晶化條件，譬如結晶化作用之速率及/或結晶化作用溶劑系統，或藉由粒子大小縮小技術，例如研磨、粉碎、微粉化或音振而加以控制。
雖然不期望被任何特定理論所束縛，但某些固體形式係藉由物理性質表現其特徵，例如適於臨床與治療劑型之安定性、溶解度及溶解速率。再者，雖然不希望被任何特定理論所束縛，但某些固體形式係藉由會影響特定程序(例如產率、過濾、洗滌、乾燥、研磨、混合、製藥片、流動性、溶解、調配及冷凍乾燥)之物理性質(例如密度、可壓縮性、硬度、形態學、分裂、黏性、溶解度、吸水率、電性質、熱行為、固態反應性、物理安定性及化學安定性)表現其特徵，其使得某些固體形式適用於製造固體劑型。此種性質可使用特定分析化學技術測定，包括固態分析技術(例如X-射線繞射、顯微鏡術、光譜學及熱分析)，如本文中所述及此項技藝中已知者。
本文中之某些具體實施例係提供組合物，其包含一或多種固體形式。某些具體實施例係提供一或多種固體形式併用其他活性成份之組合物。某些具體實施例係提供使用此等組合物以治療、預防或處理疾病與病症之方法，包括但不限於本文中所提供之疾病與病症。
關於本文中包含化合物B1之HCl鹽之固體形式，係應用下列術語，除非另有指明。化合物B1之"單-鹽酸鹽"或"單-HCl鹽"係為每莫耳化合物B1含有約一莫耳當量氯離子之鹽酸鹽。化合物B1之"雙-鹽酸鹽"或"雙-HCl鹽"係為每莫耳化合物B1含有約二莫耳當量氯離子之鹽酸鹽。於特定具體實施例中，"約2莫耳當量之HCl"與"大約2莫耳當量之HCl"係表示每莫耳化合物B1大約1.5,1.6,1.7,1.8,1.9,2.0,2.1,2.2,2.3,2.4或2.5莫耳當量之HCl。
化合物B1之自由態鹼之形式A
本文中之某些具體實施例係提供化合物B1之自由態鹼之形式A結晶形式。於某些具體實施例中，化合物B1之自由態鹼之形式A可得自各種溶劑，包括但不限於包含二甲基甲醯胺(DMF)、乙醚、水及其兩種或多種之混合物之溶劑系統。化合物B1自由態鹼之形式A結晶形式之代表性溶液1 H NMR光譜係提供於圖1中。化合物B1自由態鹼之形式A之代表性XRPD圖樣係提供於圖2中。化合物B1之自由態鹼之形式A，於特定具體實施例中，係藉由位於一、二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一或十二個下列大約位置處之XRPD吸收峰表現其特徵：3.58,10.79,15.95,16.33,18.06,18.79,19.9,21.45,23.53,24.19,25.61,27.44度2θ。於某些具體實施例中，化合物B1自由態鹼之形式A係藉由符合圖2中所顯示圖樣之XRPD圖樣表現其特徵。
化合物B1自由態鹼之形式A之代表性熱特徵係示於圖3與圖4中。於圖3中所呈現之代表性DSC熱解曲線係包括吸熱事件，具有展開溫度在約265℃下。於圖4中所呈現之代表性TGA熱解曲線係包括自環境溫度加熱至約220℃時之質量損失為試樣總質量之約1%。熱數據係顯示化合物B1自由態鹼之形式A未含有實質量之無論是水或其他溶劑在晶格中。
化合物B1之自由態鹼之形式B
本文中之某些具體實施例係提供化合物B1自由態鹼之形式B結晶形式。於某些具體實施例中，化合物B1自由態鹼之形式B可得自各種溶劑，包括但不限於包含甲醇、己烷、四氫呋喃、水及其兩種或多種之混合物之溶劑系統。於某些具體實施例中，形式B可自溶劑、水或溶劑/水混合物，包括但不限於常用實驗室有機溶劑，藉由結晶化作用獲得。於某些具體實施例中，形式B係含有結晶化作用之水及/或溶劑在晶格中。於某些具體實施例中，形式B係自溶液，於添加劑包括但不限於馬尿酸與順丁烯二酸存在下結晶。化合物B1自由態鹼之形式B之代表性XRPD圖樣係提供於圖5中。化合物B1自由態鹼之形式B，於特定具體實施例中，係藉由位於一、二、三、四、五、六、七、八、九、十或十一個下列大約位置處之XRPD吸收峰表現其特徵：5.0,11.34,12.8,14.7,15.71,17.99,20.31,22.18,24.02,25.47,26.09度2θ。於某些具體實施例中，化合物B1自由態鹼之形式B係藉由符合圖5中所顯示圖樣之XRPD圖樣表現其特徵。
包含化合物B1之甲醇溶劑合物
本文中之某些具體實施例係提供包含化合物B1自由態鹼之結晶性甲醇溶劑合物。於某些具體實施例中，此化合物B1自由態鹼之甲醇溶劑合物可得自各種溶劑，包括但不限於包含甲醇、醚或其組合之溶劑系統。於某些具體實施例中，此包含化合物B1自由態鹼之甲醇溶劑合物可自溶劑、水或溶劑/水混合物，包括但不限於常用實驗室有機溶劑，藉由結晶化作用獲得。於某些具體實施例中，此化合物B1自由態鹼之甲醇溶劑合物係自溶液，於添加劑包括但不限於反丁烯二酸存在下結晶。此化合物B1自由態鹼之甲醇溶劑合物之代表性XRPD圖樣係提供於圖6中。此化合物B1自由態鹼之甲醇溶劑合物之代表性溶液1 H NMR光譜係提供於圖7中。此化合物B1自由態鹼之甲醇溶劑合物，於特定具體實施例中，係藉由位於一、二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二、十三或十四個下列大約位置處之XRPD吸收峰表現其特徵：4.52,5.28,10.89,11.31,11.72,12.97,15.91,16.12,17.61,19.9,22.15,23.22,24.22,26.44度2θ。於某些具體實施例中，此化合物B1自由態鹼之甲醇溶劑合物係藉由符合圖6中所顯示圖樣之XRPD圖樣表現其特徵。
化合物B1之HCl鹽之形式A
本文中之某些具體實施例係提供化合物B1之HCl鹽之形式A結晶形式。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式A可經由使化合物B1與HCl，在多種溶劑系統包括但不限於包含四氫呋喃之溶劑系統中反應而獲得。於某些具體實施例中，HCl可以溶液，例如濃水溶液，或以氣體，被裝填至反應物中。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式A結晶形式可自多種溶劑系統，包括但不限於包含四氫呋喃、三氟乙醇、2-丁酮、1,4-二氧陸圜、硝基甲烷及其兩種或多種之混合物之溶劑系統，藉由結晶化作用製成。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式A可自溶劑、水或溶劑/水混合物，包括但不限於常用實驗室有機溶劑，藉由結晶化作用獲得。
於某些具體實施例中，鹽之氯化物含量係藉由分析形式A之試樣關於氯化物含量，例如藉由進行元素分析而測得。於某些具體實施例中，形式A係具有相應於每莫耳化合物B1約0.5至約1.0，約1.0至約1.5，約1.5至約2.0，或約2.0至約2.5莫耳當量間之HCl之氯化物含量。於某些具體實施例中，形式A係具有相應於每莫耳化合物B1約2莫耳當量之HCl之氯化物含量。於某些具體實施例中，形式A為化合物B1之雙-HCl鹽。
化合物B1 HCl鹽之形式A之代表性XRPD圖樣係提供於圖8中。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式A係藉由位於一、二、三、四、五、六、七、八、九、十或更多個下列大約位置處之XRPD吸收峰表現其特徵：2.34,3.86,6.46,7.77,8.5,8.74,9.85,11.41,13.56,14.98,16.02,16.68,17.54,18.03,18.75,19.62,21.14,21.77,22.77,23.32,24.33,25.3,26.2,27.68度2θ。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式A係藉由位於一、二、三、四、五、六或七個下列大約位置處之XRPD吸收峰表現其特徵：2.34,3.86,6.46,9.85,16.68,17.54,26.2度2θ。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式A係藉由符合圖8中所顯示圖樣之XRPD圖樣表現其特徵。
化合物B1 HCl鹽之形式A之代表性熱特徵係示於圖9與圖10中。於圖9中所呈現之代表性DSC熱解曲線係包括多個寬廣熱事件，具有最高值在大約77、143及190℃下，接著為具有最高值在約242與272℃下之熱事件。於某些具體實施例中，形式A係藉由DSC熱解曲線作特徵鑒定，其包含一或多個熱事件，具有下列大約溫度最高值：77、143、190、242及272℃。於圖10中所呈現之代表性TGA熱解曲線係包括自環境溫度加熱至約95℃時之質量損失在試樣總質量之約5%與約6%之間。於某些具體實施例中，此發現之質量損失包括THF溶劑之損失，如藉由例如涉及裝有紅外線光譜學廢氣分析(TG-IR)之熱重量分析法之分析所指示者。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式A含有THF在晶格中。於某些具體實施例中，於形式A中之THF量係在每莫耳之化合物B1 HCl鹽約0.1與2.0莫耳當量THF之間。於一項具體實施例中，形式A含有每莫耳之化合物B1 HCl鹽約0.6莫耳當量之THF。
於某些具體實施例中，化合物B1 HCl鹽之形式A試樣之化學分佈形態可藉由溶液NMR分析作特徵鑒定。已溶於DMSO-d6中之形式A試樣之代表性1 H NMR光譜係以圖11提供。
於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式A可藉由等溫水份吸著及/或解吸附作用分析作特徵鑒定。例如，於一項具體實施例中，約3.9%之質量損失係伴隨著在約5% RH下之最初達成平衡；其接著當濕度自5%增加至95% RH時為約16.7%之總質量增加；及接著當濕度自約95%降低至約5% RH時，為約16.7%之總質量損失。於某些具體實施例中，所形成物質之特徵為化合物B1之HCl鹽之形式D，如本文中所述。關於化合物B1 HCl鹽之形式A之代表性動態蒸氣吸著作用/解吸附作用曲線係於圖12中提出。
於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式A可藉由其在壓力條件下儲存時之行為表現其特徵。例如，於一項具體實施例中，當在75% RH下，於環境溫度下施壓4天時，形式A之試樣顯示重量增加在約3%與4%之間，且所形成物質顯示相應於本文中所述化合物B1 HCl鹽之形式D之XRPD圖樣。在另一項具體實施例中，當於40℃下儲存4天時，形式A之試樣顯示重量損失在約2%與4%之間，且所形成物質顯示相應於如本文中所述化合物B1 HCl鹽之形式A與形式E之混合物之XRPD圖樣。
化合物B1之HCl鹽之形式B
本文中之某些具體實施例係提供化合物B1之HCl鹽之形式B結晶形式。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式B可經由使化合物B1與HCl反應而獲得。於某些具體實施例中，形式B可經由使化合物B1與HCl，在各種溶劑系統包括但不限於包含醇(例如甲醇)、烴(例如苯)及/或一或多種其他溶劑(例如醚及/或二氧陸圜)之溶劑系統中反應而獲得。於某些具體實施例中，於製備化合物B1之HCl鹽之形式B時，HCl可以溶液，例如濃水溶液，或以氣體反應。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式B結晶形式可自溶劑、水或溶劑/水混合物，包括但不限於甲醇、乙醇、水、丙酮、乙腈、2-丁酮、二氯甲烷、對-二氧陸圜、醋酸乙酯、異丙醇、二氯甲烷、硝基甲烷、四氫呋喃、三氟甲苯及其兩種或多種溶劑之混合物，藉由結晶化作用製成。例如，於一項具體實施例中，形式B係藉由自包含甲醇之溶液之沉澱作用獲得。於另一項具體實施例中，形式B係經由自包含甲醇之溶液之蒸發及/或冷卻，藉沉澱作用製成。於另一項具體實施例中，形式B係經由在包含乙醇之溶劑系統中漿化而獲得。於另一項具體實施例中，形式B係經由於60℃下，在包含1:24乙醇：水混合物之溶劑系統中漿化而獲得。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式B可自溶劑、水或溶劑/水混合物，包括但不限於常用實驗室有機溶劑，藉由結晶化作用獲得。於某些具體實施例中，形式B係藉由結晶化作用方法獲得，包括但不限於沉澱作用、於環境溫度下漿化、於高溫下漿化、於亞環境溫度下漿化、蒸發、緩慢蒸發、快速蒸發及/或濃縮。
於某些具體實施例中，形式B HCl鹽之氯化物含量係藉由分析形式B之試樣關於氯化物含量，例如藉由進行元素分析而測得。於某些具體實施例中，形式B係具有相應於每莫耳化合物B1約1.5至約2.0，或約2.0至約2.5莫耳當量之HCl之氯化物含量。於某些具體實施例中，形式B係具有相應於每莫耳化合物B1約2莫耳當量之HCl之氯化物含量。於某些具體實施例中，形式B為化合物B1之雙-HCl鹽。
於某些具體實施例中，化合物B1 HCl鹽之形式B之單晶係藉由一種方法獲得，其包括一或多個下列步驟：使化合物B1之HCl鹽之試樣溶解於甲醇中；經過0.2毫米尼龍濾器過濾至小玻瓶中；以具有針孔之鋁箔覆蓋小玻瓶；及在環境下留置蒸發；以及移除單晶，以供分析。
於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式B係藉由一種方法獲得，其包括以下步驟：(1)將化合物B1之自由態鹼與大約2莫耳當量之HCl混合；與(2)獲得化合物B1之HCl鹽之形式B。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式B係藉由一種方法獲得，其包括以下步驟：(1)將化合物B1之自由態鹼與大約2.5莫耳當量之HCl混合；與(2)獲得化合物B1之HCl鹽之形式B。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式B係藉由一種方法獲得，其包括以下步驟：(1)將化合物B1之自由態鹼與大約2莫耳當量之HCl混合；與(2)以化合物B1 HCl鹽形式B之理論最大產率之等於或大於約70%產率獲得化合物B1之HCl鹽之形式B，以起始物質之量為基準。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式B係藉由一種方法獲得，其包括以下步驟：(1)將化合物B1之自由態鹼與大約2.5莫耳當量之HCl混合；與(2)以化合物B1 HCl鹽形式B之理論最大產率之等於或大於約70%產率獲得化合物B1之HCl鹽之形式B，以起始物質之量為基準。於某些具體實施例中，此種產率為化合物B1 HCl鹽形式B之理論最大產率之約75%，約80%，約85%，約90%，約95%，約96%，約97%，約98%，約99%，或約100%，以起始物質之量為基準。
於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式B係藉由一種方法獲得，其包括以下步驟：(1)使化合物B1之HCl鹽之形式B與溶劑接觸；與(2)單離化合物B1之HCl鹽之形式B。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式B係經由溶劑為基礎之純化方法(包括溶劑漿液)純化。於特定具體實施例中，經由溶劑漿液之純化會減少或移除一或多種化學雜質及/或物理雜質(例如一或多種其他結晶形式及/或非晶質形式)。
於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式B係藉由一種方法獲得，其包括以下步驟：(1)溶解化合物B1之HCl鹽之形式B；與(2)使化合物B1之HCl鹽之形式B再結晶。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式B係經由再結晶作用純化。於特定具體實施例中，經由再結晶作用之此種純化會減少或移除一或多種化學雜質及/或物理雜質(例如一或多種其他結晶形式及/或非晶質形式)。
於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式B係為實質上純。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式B係實質上不含化學雜質。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式B係實質上不含物理雜質，例如一或多種其他結晶形式及/或非晶質形式。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式B係實質上不含化合物B1之自由態鹼。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式B係實質上不含包含化合物B1之其他結晶形式。
化合物B1 HCl鹽之形式B之代表性XRPD圖樣係提供於圖13a與圖13b中。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式B係藉由位於一、二、三、四、五、六、七、八、九、十或更多個下列大約位置處之XRPD吸收峰表現其特徵：6.98,9.18,10.7,11.48,13.04,13.26,15.14,15.78,17.32,18.48,18.8,19.64,20.42,20.82,22.16,22.62,23.1,23.72,24.38,26.16,27.08,27.6,28.52,28.96,29.24,30.78,32.34,33.14,34.04,35.02,35.92,37.64,38.62度2θ。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式B係藉由位於一、二、三、四、五、六、七、八、九、十或更多個下列大約位置處之XRPD吸收峰表現其特徵：6.98,10.7,13.04,13.26,15.78,18.48,18.8,20.42,20.82,22.16,22.62,23.72,24.38,26.16,27.08,27.6度2θ。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式B係藉由位於一或兩個下列大約位置處之XRPD吸收峰表現其特徵：6.98,20.82度2θ。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式B係藉由符合圖13a或圖13b中所顯示圖樣之XRPD圖樣表現其特徵。
化合物B1 HCl鹽之形式B之代表性熱特徵係示於圖14、圖15及圖16中。於圖14中所呈現之代表性DSC熱解曲線係包括寬廣淺熱事件，具有最高值在大約58與178℃下，接著為具有展開值為大約260℃之吸熱事件。於圖15中所提出之另一個代表性熱解曲線係包括具有最高值在約64℃下之吸熱峰，及具有展開值在約260℃下之吸熱峰。於某些具體實施例中，形式B係藉由DSC熱解曲線作特徵鑒定，該曲線包括一或多個熱事件，在約環境溫度與約200℃之間，接著為具有展開值為大約260℃之吸熱事件。於某些具體實施例中，形式B係藉由DSC熱解曲線作特徵鑒定，該曲線包括具有展開溫度為約260℃之吸熱峰。於圖16中所呈現之代表性TGA熱解曲線係包括自環境溫度加熱至約200℃時之質量損失為試樣總質量之約1%。於某些具體實施例中，自環境溫度至約200℃加熱形式B時之質量損失為試樣總質量之約3%或較小，約2%或較小，約1%或較小，或約0.5%或較小。於某些具體實施例中，前述質量損失包括溶劑之損失，譬如水之損失。於某些具體實施例中，形式B物質會在高於約200℃下分解。於某些具體實施例中，形式B之試樣包含溶劑，例如水及/或醇。於某些具體實施例中，形式B之試樣係實質上不含溶劑，例如水及/或醇。因此，於某些具體實施例中，形式B係未經溶劑化合，而於某些具體實施例中，形式B為無水。
於某些具體實施例中，化合物B1 HCl鹽之形式B試樣之化學分佈形態可藉由溶液NMR分析作特徵鑒定。已溶於DMSO-d6中之形式B試樣之代表性1 H NMR光譜係以圖17提供。
於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式B可藉由等溫水份吸著及/或解吸附作用分析作特徵鑒定。例如，於一項具體實施例中，約0.6%之質量損失係伴隨著在約5% RH下之最初達成平衡；接著為當濕度自5%增加至95% RH時，約3.6%之總質量增加，相應於約1.2莫耳當量之水；及接著為當濕度自約95%降低至約5% RH時，約3.6%之總質量損失。於某些具體實施例中，所形成物質之特徵為化合物B1之HCl鹽之形式B，顯示形式B於濕度存在下之安定性。關於化合物B1 HCl鹽之形式B之代表性動態蒸氣吸著作用/解吸附作用曲線係於圖18中提出。
於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式B可藉由其在壓力條件下儲存時之行為表現其特徵。例如，於某些具體實施例中，當在約75% RH下，於約環境溫度下施壓約2與4天之期間時，形式B之試樣未顯示實質上重量改變，且所形成之試樣顯示相應於形式B之XRPD圖樣。因此，於某些具體實施例中，形式B在約75% RH下，於約環境溫度下係為物理上安定。
於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式B可藉由某些結晶學參數表現其特徵，該參數可在其他技術中特別得自例如單晶X-射線繞射參數。例如，於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式B係以原始單斜晶系空間群結晶。於某些具體實施例中，該空間群為P21 /n。於某些具體實施例中，當在約150K下度量時，具有化學式C29 H34 Cl2 N6 O4 S，且具有式量為633.60之化合物B1 HCl鹽之形式B，係具有與下列近似值一致之單位晶胞參數：a=15.6089；b=11.9443；c=16.9448；α=γ=90°；β=101.249°；V=3098.5；Z=4。於某些具體實施例中，所計算之形式B密度大約為d計算值 =在約150K下之1.358克公分-3 。
於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式B可以圖19中所描繪之熱橢圓體圖形表示。於某些具體實施例中，形式B之晶體堆積可以圖20中所描繪之晶體堆積表示。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式B係具有符合圖21中所提出模擬XRPD圖樣之XRPD圖樣，其係使用在約150K下收集之單晶XRD數據進行模擬。熟諳此藝者將明瞭的是，XRPD圖樣，包括模擬XRPD圖樣之正確吸收峰位置，可位移達某種程度，依例如獲得X-射線繞射數據下之溫度而定。於特定具體實施例中，關於化合物B1 HCl鹽之形式B之模擬XRPD圖樣，以在約150K下收集之單晶XRD數據為基礎，係包括位於一、二、三、四、五、六、七、八、九、十或更多個下列大約位置處之XRPD吸收峰：7.05,9.1,9.4,10.65,12.95,13.35,15.05,15.55,15.75,15.9,17.15,18.55,18.7,18.9,20.5,21.25,22.3,22.65,22.75,22.9,23.35,24.0,24.4,24.75,26.65,27.3,27.65,28.0,28.3,29.05,29.65度2θ。
化合物B1之HCl鹽之形式C
本文中之某些具體實施例係提供化合物B1之HCl鹽之形式C結晶形式。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式C可藉由緩慢蒸發包含化合物B1之HCl鹽之水溶液而獲得。於某些具體實施例中，形式C可自溶劑、水或溶劑/水混合物，包括但不限於常用實驗室有機溶劑，藉由結晶化作用獲得。
於某些具體實施例中，形式C HCl鹽之氯化物含量係藉由分析形式C之試樣關於氯化物含量，例如藉由進行元素分析而測得。於某些具體實施例中，形式C係具有相應於每莫耳化合物B1約0.5至約1.0，約1.0至約1.5，約1.5至約2.0，或約2.0至約2.5莫耳當量間之HCl之氯化物含量。於某些具體實施例中，形式C係具有相應於每莫耳化合物B1約2莫耳當量之HCl之氯化物含量。於某些具體實施例中，形式C為化合物B1之雙-HCl鹽。
化合物B1 HCl鹽之形式C之代表性XRPD圖樣係提供於圖22中。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式C係藉由位於一、二、三、四、五、六、七、八、九、十或更多個下列大約位置處之XRPD吸收峰表現其特徵：4.69,5.14,6.46,8.05,10.44,12.52,13.59,15.22,15.53,15.91,16.54,16.99,17.37,17.78,20.59,21.07,22.11,22.7,23.63,24.33,24.6,26.68,28.24,28.79度2θ。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式C係藉由位於一、二、三、四、五或六個下列大約位置處之XRPD吸收峰表現其特徵：4.69,12.52,13.59,16.54,20.59,23.63度2θ。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式C係藉由符合圖22中所顯示圖樣之XRPD圖樣表現其特徵。
化合物B1之HCl鹽之形式D
本文中之某些具體實施例係提供化合物B1之HCl鹽之形式D結晶形式。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式D可經由使化合物B1之HCl鹽在一或多種溶劑中漿化而獲得，該溶劑包括但不限於丙酮、乙腈、醋酸乙酯及三氟甲苯。於某些具體實施例中，形式D可經由使化合物B1之HCl鹽之形式A曝露至高濕度而製成，例如本文中所述者。於某些具體實施例中，形式D可自溶劑、水或溶劑/水混合物，包括但不限於常用實驗室有機溶劑，藉由結晶化作用獲得。
於某些具體實施例中，形式D HCl鹽之氯化物含量係藉由分析形式D之試樣關於氯化物含量，例如藉由進行元素分析而測得。於某些具體實施例中，形式D係具有相應於每莫耳化合物B1約0.5至約1.0，約1.0至約1.5，約1.5至約2.0，或約2.0至約2.5莫耳當量間之HCl之氯化物含量。於某些具體實施例中，形式D係具有相應於每莫耳化合物B1約2莫耳當量之HCl之氯化物含量。於某些具體實施例中，形式D為化合物B1之雙-HCl鹽。
化合物B1 HCl鹽之形式D之代表性XRPD圖樣係提供於圖23中。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式D係藉由位於一、二、三、四、五、六、七、八、九、十或更多個下列大約位置處之XRPD吸收峰表現其特徵：3.65,7.36,8.67,10.13,11.1,12.55,15.64,16.5,17.33,18.62,20.31,22.08,23.39,25.16,25.71,26.78度2θ。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式D係藉由位於一、二、三、四、五、六、七、八、九、十或更多個下列大約位置處之XRPD吸收峰表現其特徵：3.65,7.36,,10.13,12.55,15.64,17.33,18.62,20.31,22.08,25.71,26.78度2θ。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式D係藉由符合圖23中所顯示圖樣之XRPD圖樣表現其特徵。
化合物B1 HCl鹽之形式D之代表性熱特徵係示於圖24與圖25中。於圖24中所呈現之代表性DSC熱解曲線係包括熱事件，具有最高值在大約62、228及268℃下。於某些具體實施例中，形式D係藉由DSC熱解曲線作特徵鑒定，該曲線包括一或多個熱事件，具有下列大約溫度最高值：62、228及268℃。於圖25中所呈現之代表性TGA熱解曲線係包括自環境溫度加熱至約100℃時之質量損失為試樣總質量之約4.1%。於某些具體實施例中，前述質量損失包括溶劑之損失，譬如水之損失。於某些具體實施例中，形式D為溶劑合物，譬如水合物。於某些具體實施例中，形式D包含每莫耳之化合物B1 HCl鹽大約0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5或3.0莫耳當量之溶劑，譬如水。
於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式D可藉由其在壓力條件下儲存時之行為表現其特徵。例如，於某些具體實施例中，當形式D之試樣於80℃下被施壓3天時，所形成之物質顯示相應於形式D之XRPD圖樣。因此，於某些具體實施例中，形式D於80℃下係為物理上安定。
化合物B1之HCl鹽之形式E
本文中之某些具體實施例係提供化合物B1之HCl鹽之形式E結晶形式。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式E可經由使化合物B1之HCl鹽在一或多種溶劑中漿化而獲得，該溶劑包括但不限於二氯甲烷。於某些具體實施例中，形式E可自溶劑、水或溶劑/水混合物，包括但不限於常用實驗室有機溶劑，藉由結晶化作用獲得。
於某些具體實施例中，形式E HCl鹽之氯化物含量係藉由分析形式E之試樣關於氯化物含量，例如藉由進行元素分析而測得。於某些具體實施例中，形式E係具有相應於每莫耳化合物B1約0.5至約1.0，約1.0至約1.5，約1.5至約2.0，或約2.0至約2.5莫耳當量間之HCl之氯化物含量。於某些具體實施例中，形式E係具有相應於每莫耳化合物B1約2莫耳當量之HCl之氯化物含量。於某些具體實施例中，形式E為化合物B1之雙-HCl鹽。
化合物B1 HCl鹽之形式E之代表性XRPD圖樣係提供於圖26中。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式E係藉由位於一、二、三、四、五、六、七、八、九、十或更多個下列大約位置處之XRPD吸收峰表現其特徵：3.1,4.1,6.08,7.84,8.81,9.96,12.55,13.63,15.67,16.99,17.85,19.0,20.14,20.62,22.56,24.78,25.95,27.75度2θ。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式E係藉由位於一、二、三、四、五、六、七、八、九、十或更多個下列大約位置處之XRPD吸收峰表現其特徵：4.1,6.08,9.96,13.63,16.99,17.85,19.0,22.56,24.78,25.95,27.75度2θ。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式E係藉由位於大約6.08度2θ處之XRPD吸收峰表現其特徵。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式E係藉由符合圖26中所顯示圖樣之XRPD圖樣表現其特徵。
化合物B1 HCl鹽之形式E之代表性熱特徵係示於圖27與圖28中。於圖27中所呈現之代表性DSC熱解曲線係包括熱事件，具有最高值在大約82、240及269℃下。於某些具體實施例中，形式E係藉由DSC熱解曲線作特徵鑒定，該曲線包括一或多個熱事件，具有下列大約溫度最高值：82、240及269℃。於圖28中所呈現之代表性TGA熱解曲線係包括自環境溫度加熱至約85℃時之質量損失為試樣總質量之約2.6%。於某些具體實施例中，前述質量損失包括溶劑之損失，譬如水之損失。於某些具體實施例中，形式E為溶劑合物，譬如水合物。於某些具體實施例中，形式E包含每莫耳之化合物B1 HCl鹽大約0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5或3.0莫耳當量之溶劑，譬如水及/或二氯甲烷。
化合物B1之HCl鹽之形式F
本文中之某些具體實施例係提供化合物B1之HCl鹽之形式F結晶形式。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之式F可藉由化合物B1之HCl鹽在一或多種溶劑中之結晶化作用而獲得，該溶劑包括但不限於乙醇與水。於某些具體實施例中，形式F係藉由在乙醇中快速蒸發包含化合物B1之HCl鹽之溶液而獲得。於某些具體實施例中，形式F係經由使化合物B1 HCl鹽之溶液在1:4水：乙醇之溶液中慢慢冷卻而獲得。於某些具體實施例中，形式F可自溶劑、水或溶劑/水混合物，包括但不限於常用實驗室有機溶劑，藉由結晶化作用獲得。
於某些具體實施例中，形式F HCl鹽之氯化物含量係藉由分析形式F之試樣關於氯化物含量，例如藉由進行元素分析而測得。於某些具體實施例中，形式F係具有相應於每莫耳化合物B1約0.5至約1.0，約1.0至約1.5，約1.5至約2.0，或約2.0至約2.5莫耳當量間之HCl之氯化物含量。於某些具體實施例中，形式F係具有相應於每莫耳化合物B1約2莫耳當量之HCl之氯化物含量。於某些具體實施例中，形式F為化合物B1之雙-HCl鹽。
化合物B1 HCl鹽之形式F之代表性XRPD圖樣係提供於圖29中。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式F係藉由位於一、二、三、四、五、六、七、八、九、十或更多個下列大約位置處之XRPD吸收峰表現其特徵：2.26,4.1,5.24,7.39,7.67,8.29,9.3,10.55,12.45,13.39,14.11,14.7,15.78,16.78,17.23,17.71,18.79,19.83,21.97,22.67,23.39,23.95,26.3,26.58,27.34,27.93度2θ。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式F係藉由位於一、二、三、四、五、六、七、八、九、十或更多個下列大約位置處之XRPD吸收峰表現其特徵：2.26,4.1,5.24,7.39,7.67,8.29,15.78,16.78,17.23,17.71,18.79,26.3,26.58,27.34度2θ。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式F係藉由位於大約8.29度2θ處之XRPD吸收峰表現其特徵。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式F係藉由符合圖29中所顯示圖樣之XRPD圖樣表現其特徵。
化合物B1 HCl鹽之形式F之代表性熱特徵係示於圖30與圖31中。於圖30中所呈現之代表性DSC熱解曲線係包括熱事件，具有最高值在大約85、237及272℃下。於某些具體實施例中，形式F係藉由DSC熱解曲線作特徵鑒定，該曲線包括一或多個熱事件，具有下列大約溫度最高值：85、237及272℃。於圖31中所呈現之代表性TGA熱解曲線係包括自環境溫度加熱至約110℃時之質量損失為試樣總質量之約4.6%。於某些具體實施例中，前述質量損失包括溶劑之損失，譬如水、乙醇或水與乙醇之損失。於某些具體實施例中，形式F為溶劑合物，譬如水合物或乙醇溶劑合物或混合之水合物/乙醇溶劑合物。於某些具體實施例中，形式F包含每莫耳之化合物B1 HCl鹽大約0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5或3.0莫耳當量之溶劑，譬如乙醇及/或水。
於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式F可藉由其在壓力條件下儲存時之行為表現其特徵。例如，於某些具體實施例中，當形式F之試樣在80℃下被施壓3天時，所形成物質顯示XRPD圖樣為實質上不規則固體之表徵，但其保留一些形式F含量，如藉由相應於形式F之特徵之較少吸收峰所指示者。
化合物B1之HCl鹽之形式G
本文中之某些具體實施例係提供化合物B1之HCl鹽之形式G結晶形式。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式G可藉由化合物B1之HCl鹽在一或多種溶劑中之結晶化作用而獲得，該溶劑包括但不限於水、1,4-二氧陸圜及水/二氧陸圜混合物。於某些具體實施例中，形式G係經由使化合物B1之HCl鹽在包含1:9水：1,4-二氧陸圜之溶劑系統中漿化而獲得。於某些具體實施例中，形式F可自溶劑、水或溶劑/水混合物，包括但不限於常用實驗室有機溶劑，藉由結晶化作用獲得。
於某些具體實施例中，形式G HCl鹽之氯化物含量係藉由分析形式G之試樣關於氯化物含量，例如藉由進行元素分析而測得。於某些具體實施例中，形式G係具有相應於每莫耳化合物B1約0.5至約1.0，約1.0至約1.5，約1.5至約2.0，或約2.0至約2.5莫耳當量間之HCl之氯化物含量。於某些具體實施例中，形式G係具有相應於每莫耳化合物B1約2莫耳當量之HCl之氯化物含量。於某些具體實施例中，形式G為化合物B1之雙-HCl鹽。
化合物B1 HCl鹽之形式G之代表性XRPD圖樣係提供於圖32中。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式G係藉由位於一、二、三、四、五、六、七、八、九、十或更多個下列大約位置處之XRPD吸收峰表現其特徵：4.27,9.58,10.61,12.31,13.56,15.01,16.61,17.4,18.23,19.52,20.0,20.42,21.28,22.01,22.63,23.08,23.53,24.33,24.67,25.85,27.27,30.24,31.63度2θ。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式G係藉由位於一、二、三、四、五、六、七、八、九、十或更多個下列大約位置處之XRPD吸收峰表現其特徵：4.27,12.31,13.56,16.61,18.23,19.52,20.0,20.42,21.28,22.01,22.63,23.08,23.53,24.67,27.27度2θ。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式G係藉由位於大約21.28度2θ處之XRPD吸收峰表現其特徵。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式G係藉由符合圖32中所顯示圖樣之XRPD圖樣表現其特徵。
化合物B1 HCl鹽之形式G之代表性熱特徵係示於圖33與圖34中。於圖33中所呈現之代表性DSC熱解曲線係包括熱事件，具有最高值在大約67、115、241及267℃下。於某些具體實施例中，形式G係藉由DSC熱解曲線作特徵鑒定，該曲線包括一或多個熱事件，具有下列大約溫度最高值：67、115、241及267℃。於圖34中所呈現之代表性TGA熱解曲線係包括自環境溫度加熱至約85℃時之質量損失為試樣總質量之約13.7%。於某些具體實施例中，前述質量損失包括溶劑之損失，譬如水、1,4-二氧陸圜或水與1,4-二氧陸圜之損失。於某些具體實施例中，形式G為溶劑合物，譬如水合物或1,4-二氧陸圜溶劑合物或混合之水合物/1,4-二氧陸圜溶劑合物。於某些具體實施例中，形式G包含每莫耳之化合物B1 HCl鹽大約0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5或3.0莫耳當量之溶劑，譬如水及/或1,4-二氧陸圜。
化合物B1之HCl鹽之形式H
本文中之某些具體實施例係提供化合物B1之HCl鹽之形式H結晶形式。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式H可藉由化合物B1之HCl鹽在一或多種溶劑中之結晶化作用而獲得，該溶劑包括但不限於異丙醇、水、甲醇、丙酮及其兩種或多種之混合物。於某些具體實施例中，形式H係經由使化合物B1之HCl鹽在包含異丙醇與水之溶劑系統中漿化而獲得。於某些具體實施例中，形式H係經由使化合物B1之HCl鹽在包含甲醇與丙酮之溶劑系統中漿化而獲得。於某些具體實施例中，形式H可自溶劑、水或溶劑/水混合物，包括但不限於常用實驗室有機溶劑，藉由結晶化作用獲得。
於某些具體實施例中，形式H HCl鹽之氯化物含量係藉由分析形式H之試樣關於氯化物含量，例如藉由進行元素分析而測得。於某些具體實施例中，形式H係具有相應於每莫耳化合物B1約0.5至約1.0，約1.0至約1.5，約1.5至約2.0，或約2.0至約2.5莫耳當量間之HCl之氯化物含量。於某些具體實施例中，形式H係具有相應於每莫耳化合物B1約2莫耳當量之HCl之氯化物含量。於某些具體實施例中，形式H為化合物B1之雙-HCl鹽。
化合物B1 HCl鹽之形式H之代表性XRPD圖樣係提供於圖35中。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式H係藉由位於一、二、三、四、五、六、七、八、九、十或更多個下列大約位置處之XRPD吸收峰表現其特徵：4.24,5.66,8.81,9.23,9.85,11.55,12.49,13.28,14.01,15.88,16.23,16.64,16.95,17.2,17.78,18.13,18.72,19.03,19.34,19.76,20.38,21.32,22.39,23.15,23.53,24.12,24.71,25.12,26.06,26.58,26.85,27.58,28.17,29.66,30.55,32.18,34.7度2θ。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式H係藉由位於一、二、三、四、五、六、七、八、九、十或更多個下列大約位置處之XRPD吸收峰表現其特徵：4.24,5.66,8.81,9.23,11.55,12.49,13.28,14.01,15.88,16.23,16.95,17.78,18.72,19.03,19.34,19.76,21.32,23.53,24.12,24.71,25.12,26.06,26.58,26.85,27.58,29.66度2θ。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式H係藉由位於一、二、三、四、五或六個下列大約位置處之XRPD吸收峰表現其特徵：5.66,8.81,9.23,14.01,24.12,29.66度2θ。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式H係藉由符合圖35中所顯示圖樣之XRPD圖樣表現其特徵。
化合物B1 HCl鹽之形式H之代表性熱特徵係示於圖36與圖37中。於圖36中所呈現之代表性DSC熱解曲線係包括熱事件，具有最高值在大約86、178、248及273℃下。於某些具體實施例中，形式H係藉由DSC熱解曲線作特徵鑒定，該曲線包括一或多個熱事件，具有下列大約溫度最高值：86、178、248及273℃。於圖37中所呈現之代表性TGA熱解曲線係包括自環境溫度加熱至約150℃時之質量損失為試樣總質量之約2.7%。於某些具體實施例中，前述質量損失包括溶劑之損失，譬如異丙醇、水、甲醇、丙酮或其兩種或多種之混合物之損失。於某些具體實施例中，形式H為溶劑合物，譬如水合物或溶劑合物或混合之水合物/溶劑合物。於某些具體實施例中，形式H包含每莫耳之化合物B1 HCl鹽大約0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5或3.0莫耳當量之溶劑，譬如異丙醇、水、甲醇、丙酮。
化合物B1之HCl鹽之形式I
本文中之某些具體實施例係提供化合物B1之HCl鹽之形式I結晶形式。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式I可經由在甲醇、醋酸乙酯或其混合物中，自包含化合物B1 HCl鹽之溶液之沉澱作用獲得。於某些具體實施例中，形式I可自溶劑、水或溶劑/水混合物，包括但不限於常用實驗室有機溶劑，藉由結晶化作用獲得。
於某些具體實施例中，形式IHCl鹽之氯化物含量係藉由分析形式I之試樣關於氯化物含量，例如藉由進行元素分析而測得。於某些具體實施例中，形式I係具有相應於每莫耳化合物B1約0.5至約1.0，約1.0至約1.5，約1.5至約2.0，或約2.0至約2.5莫耳當量間之HCl之氯化物含量。於某些具體實施例中，形式I係具有相應於每莫耳化合物B1約2莫耳當量之HCl之氯化物含量。於某些具體實施例中，形式I為化合物B1之雙-HCl鹽。
化合物B1 HCl鹽之形式I之代表性XRPD圖樣係提供於圖38中。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式I係藉由位於一、二、三、四、五、六、七、八、九、十或更多個下列大約位置處之XRPD吸收峰表現其特徵：3.96,4.82,5.79,9.81,10.29,11.74,13.41,13.72,14.72,15.8,16.21,17.39,18.25,18.88,19.64,19.99,20.92,21.79,23.42,24.53,25.53,26.36,27.06,27.47,27.96,28.89,29.83,30.94,32.43,35.31,37.87,39.4度2θ。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式I係藉由位於一、二、三、四、五、六、七、八、九、十或更多個下列大約位置處之XRPD吸收峰表現其特徵：3.96,4.82,9.81,10.29,14.72,15.8,16.21,17.39,18.25,19.64,21.79,26.36,27.06度2θ。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式I係藉由位於一或兩個下列大約位置處之XRPD吸收峰表現其特徵：9.81,14.72度2θ。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式I係藉由符合圖38中所顯示圖樣之XRPD圖樣表現其特徵。
化合物B1之HCl鹽之形式J
本文中之某些具體實施例係提供化合物B1之HCl鹽之形式J結晶形式。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式J可經由在甲醇、水或其混合物中，自包含化合物B1 HCl鹽之溶液之沉澱作用獲得。於某些具體實施例中，形式J可自溶劑、水或溶劑/水混合物，包括但不限於常用實驗室有機溶劑，藉由結晶化作用獲得。於特定具體實施例中，形式J可經由使包含甲醇與化合物B1之HCl鹽之溶液快速蒸發或猛然冷卻而獲得。
於某些具體實施例中，形式J HCl鹽之氯化物含量係藉由分析形式J之試樣關於氯化物含量，例如藉由進行元素分析而測得。於某些具體實施例中，形式J係具有相應於每莫耳化合物B1約0.5至約1.0，約1.0至約1.5，約1.5至約2.0，或約2.0至約2.5莫耳當量間之HCl之氯化物含量。於某些具體實施例中，形式J係具有相應於每莫耳化合物B1約2莫耳當量之HCl之氯化物含量。於某些具體實施例中，形式J為化合物B1之雙-HCl鹽。
化合物B1 HCl鹽之形式J之代表性XRPD圖樣係提供於圖39中。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式J係藉由位於一、二、三、四、五、六、七、八、九、十或更多個下列大約位置處之XRPD吸收峰表現其特徵：3.71,4.82,5.24,9.36,11.19,12.89,15.55,16.07,16.7,17.6,19.88,20.47,21.68,22.24,23.21,23.83,24.66,25.01,25.81,26.4,28.58,28.89度2θ。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式J係藉由位於一、二、三、四、五、六、七或八個下列大約位置處之XRPD吸收峰表現其特徵：4.82,5.24,11.19,12.89,15.55,17.6,20.47,22.24度2θ。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式J係藉由符合圖39中所顯示圖樣之XRPD圖樣表現其特徵。
化合物B1之HCl鹽之形式K
本文中之某些具體實施例係提供化合物B1之HCl鹽之形式K結晶形式。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式K可經由在2,2,2,-三氟乙醇(TFE)、對-二氧陸圜、水或其兩種或多種之混合物中，自包含化合物B1 HCl鹽之溶液之沉澱作用獲得。於某些具體實施例中，形式K可自溶劑、水或溶劑/水混合物，包括但不限於常用實驗室有機溶劑，藉由結晶化作用獲得。於特定具體實施例中，形式K可藉由自包含TFE、對-二氧陸圜及化合物B1 HCl鹽之溶液之猛然沉澱作用獲得。
於某些具體實施例中，形式K HCl鹽之氯化物含量係藉由分析形式K之試樣關於氯化物含量，例如藉由進行元素分析而測得。於某些具體實施例中，形式K係具有相應於每莫耳化合物B1約0.5至約1.0，約1.0至約1.5，約1.5至約2.0，或約2.0至約2.5莫耳當量間之HCl之氯化物含量。於某些具體實施例中，形式K係具有相應於每莫耳化合物B1約2莫耳當量之HCl之氯化物含量。於某些具體實施例中，形式K為化合物B1之雙-HCl鹽。
化合物B1 HCl鹽之形式K之代表性XRPD圖樣係提供於圖40中。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式K係藉由位於一、二、三、四、五、六、七、八、九、十或更多個下列大約位置處之XRPD吸收峰表現其特徵：3.71,6.86,7.52,7.94,10.36,15.0,15.9,16.52,17.11,17.63,17.84,18.95,20.06,20.89,22.58,23.83,25.95,26.5,27.3,27.71度2θ。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式K係藉由位於一、二、三、四、五、六、七、八、九、十或更多個下列大約位置處之XRPD吸收峰表現其特徵：3.71,7.52,7.94,10.36,16.52,17.11,17.63,17.84,25.95,27.3,27.71度2θ。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式K係藉由在大約7.94度2θ處之XRPD吸收峰表現其特徵。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式K係藉由符合圖40中所顯示圖樣之XRPD圖樣表現其特徵。
化合物B1之HCl鹽之形式L
本文中之某些具體實施例係提供化合物B1之HCl鹽之形式L結晶形式。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式L可經由在乙醇、2,2,2,-三氟乙醇(TFE)、水或其兩種或多種之混合物中，自包含化合物B1 HCl鹽之溶液之沉澱作用獲得。於某些具體實施例中，形式L可自溶劑、水或溶劑/水混合物，包括但不限於常用實驗室有機溶劑，藉由結晶化作用獲得。於特定具體實施例中，形式L可藉由緩慢蒸發包含乙醇、TFE及化合物B1之HCl鹽之溶液而獲得。
於某些具體實施例中，形式L HCl鹽之氯化物含量係藉由分析形式L之試樣關於氯化物含量，例如藉由進行元素分析而測得。於某些具體實施例中，形式L係具有相應於每莫耳化合物B1約0.5至約1.0，約1.0至約1.5，約1.5至約2.0，或約2.0至約2.5莫耳當量間之HCl之氯化物含量。於某些具體實施例中，形式L係具有相應於每莫耳化合物B1約2莫耳當量之HCl之氯化物含量。於某些具體實施例中，形式L為化合物B1之雙-HCl鹽。
化合物B1 HCl鹽之形式L之代表性XRPD圖樣係提供於圖41中。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式L係藉由位於一、二、三、四、五、六、七、八、九、十或更多個下列大約位置處之XRPD吸收峰表現其特徵：4.2,4.82,8.46,9.88,11.5,12.37,13.23,14.76,15.97,16.8,17.77,18.15,18.53,19.05,19.43,19.85,20.47,21.23,21.51,22.45,23.0,24.66,25.32,26.05,28.1,28.51度2θ。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式L係藉由位於一、二、三、四、五、六、七、八、九、十或更多個下列大約位置處之XRPD吸收峰表現其特徵：4.2,4.82,12.37,13.23,15.97,17.77,18.15,18.53,19.05,19.43,19.85,21.51,24.66,25.32,26.05度2θ。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式L係藉由符合圖41中所顯示圖樣之XRPD圖樣表現其特徵。
化合物B1之HCl鹽之形式M
本文中之某些具體實施例係提供化合物B1之HCl鹽之形式M結晶形式。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式M可經由在甲醇、水或其兩種或多種之混合物中，自包含化合物B1 HCl鹽之溶液之沉澱作用獲得。於某些具體實施例中，形式M可自溶劑、水或溶劑/水混合物，包括但不限於常用實驗室有機溶劑，藉由結晶化作用獲得。於特定具體實施例中，形式M可經由使包含甲醇與化合物B1之HCl鹽之溶液猛然冷卻而獲得。
於某些具體實施例中，形式M HCl鹽之氯化物含量係藉由分析形式M之試樣關於氯化物含量，例如藉由進行元素分析而測得。於某些具體實施例中，形式M係具有相應於每莫耳化合物B1約0.5至約1.0，約1.0至約1.5，約1.5至約2.0，或約2.0至約2.5莫耳當量間之HCl之氯化物含量。於某些具體實施例中，形式M係具有相應於每莫耳化合物B1約2莫耳當量之HCl之氯化物含量。於某些具體實施例中，形式M為化合物B1之雙-HCl鹽。
化合物B1 HCl鹽之形式M之代表性XRPD圖樣係提供於圖42中。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式M係藉由位於一、二、三、四、五、六、七、八、九、十或更多個下列大約位置處之XRPD吸收峰表現其特徵：4.06,5.2,8.49,11.05,11.4,12.92,14.13,14.96,16.07,16.7,17.74,19.02,19.81,20.96,22.17,23.0,24.39,25.15,25.91,27.06,28.2,28.65,29.41,29.9,31.42,34.65,35.34度2θ。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式M係藉由位於一、二、三、四、五、六、七、八、九、十或更多個下列大約位置處之XRPD吸收峰表現其特徵：4.06,5.2,11.05,11.4,12.92,16.07,17.74,19.81,22.17,23.0,24.39,25.15,28.2,28.65度2θ。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式M係藉由位於一或兩個下列大約位置處之XRPD吸收峰表現其特徵：28.2,28.65度2θ。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式M係藉由符合圖42中所顯示圖樣之XRPD圖樣表現其特徵。
化合物B1之HCl鹽之形式N
本文中之某些具體實施例係提供化合物B1之HCl鹽之形式N結晶形式。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式N可經由在乙醇、2,2,2-三氟乙醇、硝基甲烷、水或其兩種或多種之混合物中，自包含化合物B1 HCl鹽之溶液之沉澱作用獲得。於某些具體實施例中，形式N可自溶劑、水或溶劑/水混合物，包括但不限於常用實驗室有機溶劑，藉由結晶化作用獲得。於特定具體實施例中，形式N可藉由緩慢蒸發包含4:1乙醇：2,2,2,-三氟乙醇與化合物B1之HCl鹽之溶液而獲得。於特定具體實施例中，形式N可藉由緩慢蒸發包含4:1硝基甲烷：2,2,2,-三氟乙醇與化合物B1之HCl鹽之溶液而獲得。於特定具體實施例中，形式N可經由將THF與包含2,2,2,-三氟乙醇及化合物B1之HCl鹽之溶液混合，藉由猛然沉澱作用而獲得。於特定具體實施例中，形式N可經由使對-二氧陸圜蒸氣擴散至包含2,2,2,-三氟乙醇與化合物B1之HCl鹽之溶液中而獲得。
於某些具體實施例中，形式N HCl鹽之氯化物含量係藉由分析形式N之試樣關於氯化物含量，例如藉由進行元素分析而測得。於某些具體實施例中，形式N係具有相應於每莫耳化合物B1約0.5至約1.0，約1.0至約1.5，約1.5至約2.0，或約2.0至約2.5莫耳當量間之HCl之氯化物含量。於某些具體實施例中，形式N係具有相應於每莫耳化合物B1約2莫耳當量之HCl之氯化物含量。於某些具體實施例中，形式N為化合物B1之雙-HCl鹽。
化合物B1 HCl鹽之形式N之代表性XRPD圖樣係提供於圖43中。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式N係藉由位於一、二、三、四、五、六、七、八、九、十或更多個下列大約位置處之XRPD吸收峰表現其特徵：3.47,3.92,4.41,5.0,6.66,6.97,7.97,10.6,11.99,12.37,13.27,14.45,15.93,16.49,18.32,19.74,22.24,23.14,24.39,25.88,26.29,26.95度2θ。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式N係藉由位於一、二、三、四、五、六或七個下列大約位置處之XRPD吸收峰表現其特徵：3.47,3.92,10.6,15.93,18.32,25.88,26.29度2θ。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式N係藉由符合圖43中所顯示圖樣之XRPD圖樣表現其特徵。
化合物B1之HCl鹽之形式O
本文中之某些具體實施例係提供化合物B1之HCl鹽之形式O結晶形式。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式O可經由在甲醇、水或其混合物中，自包含化合物B1 HCl鹽之溶液之沉澱作用獲得。於某些具體實施例中，形式O可自溶劑、水或溶劑/水混合物，包括但不限於常用實驗室有機溶劑，藉由結晶化作用獲得。於特定具體實施例中，形式O可經由使包含甲醇與化合物B1之HCl鹽之溶液猛然冷卻而獲得。
於某些具體實施例中，形式O HCl鹽之氯化物含量係藉由分析形式O之試樣關於氯化物含量，例如藉由進行元素分析而測得。於某些具體實施例中，形式O係具有相應於每莫耳化合物B1約0.5至約1.0，約1.0至約1.5，約1.5至約2.0，或約2.0至約2.5莫耳當量間之HCl之氯化物含量。於某些具體實施例中，形式O係具有相應於每莫耳化合物B1約2莫耳當量之HCl之氯化物含量。於某些具體實施例中，形式O為化合物B1之雙-HCl鹽。
化合物B1 HCl鹽之形式O之代表性XRPD圖樣係提供於圖44中。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式O係藉由位於一、二、三、四、五、六、七、八、九、十或更多個下列大約位置處之XRPD吸收峰表現其特徵：2.95,4.06,6.41,8.59,9.53,11.05,11.5,11.78,12.89,14.27,14.79,15.21,16.25,16.66,17.46,18.19,19.4,19.88,20.54,21.68,22.17,24.53,25.25,25.67,27.12,27.75,28.68,29.62,31.56度2θ。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式O係藉由位於一、二、三、四、五、六、七、八、九、十或更多個下列大約位置處之XRPD吸收峰表現其特徵：2.95,4.06,6.41,8.59,9.53,11.05,12.89,14.27,15.21,16.25,18.19,19.88,21.68,22.17,25.25,25.67,27.12度2θ。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式O係藉由位於一、二、三、四或五個下列大約位置處之XRPD吸收峰表現其特徵：2.95,8.59,9.53,14.27,15.21度2θ。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之形式O係藉由符合圖44中所顯示圖樣之XRPD圖樣表現其特徵。
化合物B1之HCl鹽之非晶質形式
本文中之某些具體實施例係提供包含化合物B1之HCl鹽之非晶質形式。於某些具體實施例中，包含化合物B1之HCl鹽之非晶質形式，可經由使包含化合物B1之HCl鹽之結晶形式在適當溶劑(譬如但不限於水)中凍乾而獲得。於某些具體實施例中，包含化合物B1之HCl鹽之非晶質形式，可藉由研磨包含化合物B1之HCl鹽之結晶形式而獲得。於某些具體實施例中，包含化合物B1之HCl鹽之非晶質形式，可自溶劑、水或溶劑/水混合物，包括但不限於常用實驗室有機溶劑，藉由沉澱作用獲得。於某些具體實施例中，包含化合物B1之HCl鹽之非晶質形式，可經由使化合物B1之HCl鹽在異丙醇中漿化而獲得。於某些具體實施例中，包含化合物B1之HCl鹽之非晶質形式，可藉由蒸發包含化合物B1之HCl鹽與水之溶液而獲得。
化合物B1 HCl鹽之非晶質形式之代表性XRPD圖樣係提供於圖45中。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之非晶質形式係藉由符合圖45中所顯示圖樣之XRPD圖樣表現其特徵。
於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之非晶質形式係藉由其在壓力條件下之行為表現其特徵。於某些具體實施例中，於環境溫度下曝露至75% RH，歷經3天後，化合物B1之HCl鹽之非晶質形式仍然保持不變，如藉由XRPD所指示者。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之非晶質形式，於環境溫度下曝露至75% RH，歷經3天時，係顯示重量增加為約12.3%，相應於約4.3莫耳當量之水。於某些具體實施例中，於曝露至40℃，歷經8天後，化合物B1之HCl鹽之非晶質形式仍然保持不變，如藉由XRPD所指示者。
藉由研磨所獲得化合物B1 HCl鹽之非晶質形式之代表性經調制DSC熱解曲線係於圖46中提出。於某些具體實施例中，化合物B1 HCl鹽之非晶質形式之經調制DSC熱解曲線未包含可觀察之玻璃轉移事件。於某些具體實施例中，化合物B1之HCl鹽之非晶質形式係藉由符合圖46中所顯示熱解曲線之經調制DSC熱解曲線表現其特徵。
化合物B1之HBr鹽之形式A
本文中之某些具體實施例係提供化合物B1之HBr鹽之形式A結晶形式。於某些具體實施例中，化合物B1之HBr鹽之形式A可經由使化合物B1與HBr，在各種溶劑包括但不限於甲醇、水及其混合物中反應而獲得。於某些具體實施例中，HBr可以溶液，例如濃水溶液，被裝填至反應物中。於某些具體實施例中，HBr係與化合物B1反應，其量適合產生形式A HBr鹽化學計量。於某些具體實施例中，每莫耳化合物B1係添加至少約一莫耳當量之HBr。於某些具體實施例中，每莫耳化合物B1係添加至少約二莫耳當量之HBr。於某些具體實施例中，每莫耳化合物B1係添加約2.5莫耳當量之HBr。
於某些具體實施例中，化合物B1之HBr鹽之形式A可經由在包含溶劑譬如但不限於甲醇、水或其混合物之溶劑系統中，自包含化合物B1 HBr鹽之溶液之沉澱作用獲得。於某些具體實施例中，化合物B1之HBr鹽之形式A可經由使化合物B1之HBr鹽在甲醇、水或其混合物中漿化而獲得。於某些具體實施例中，HBr鹽之形式A可自溶劑、水或溶劑/水混合物，包括但不限於常用實驗室有機溶劑，藉由結晶化作用獲得。
化合物B1 HBr鹽之形式A之代表性XRPD圖樣係提供於圖47中。於某些具體實施例中，化合物B1之HBr鹽之形式A係藉由位於一、二、三、四、五、六、七、八、九、十或更多個下列大約位置處之XRPD吸收峰表現其特徵：6.84,9.16,9.4,10.44,11.34,12.83,13.14,14.91,15.39,15.84,16.47,16.95,17.23,18.34,19.83,20.28,20.66,21.8,22.22,22.53,23.05,23.57,24.15,25.85,26.61,26.96,27.44,28.27,28.72,29.07,30.21,30.9,32.08,32.42,34.36,35.53,37.57,38.82度2θ。於某些具體實施例中，化合物B1之HBr鹽之形式A係藉由位於一、二、三、四、五、六、七、八、九、十或更多個下列大約位置處之XRPD吸收峰表現其特徵：6.84,9.16,9.4,10.44,11.34,14.91,18.34,20.28,20.66,22.22,22.53,26.96,27.44,28.27度2θ。於某些具體實施例中，化合物B1之HBr鹽之形式A係藉由符合圖47中所顯示圖樣之XRPD圖樣表現其特徵。
於某些具體實施例中，化合物B1 HBr鹽之形式A試樣之化學分佈形態可藉由溶液NMR分析作特徵鑒定。已溶於DMSO-d6中之形式A試樣之代表性1 H NMR光譜係以圖48提供。
於某些具體實施例中，化合物B1之HBr鹽之形式A可藉由其在壓力條件下儲存時之行為表現其特徵。例如，於某些具體實施例中，當形式A之試樣被保持在75% RH下，歷經4天時，所形成之物質不會潮解。於某些具體實施例中，關於濕度，HBr鹽之形式A係為物理上安定。
化合物B1之硫酸鹽之形式A
本文中之某些具體實施例係提供化合物B1之硫酸鹽之形式A結晶形式。於某些具體實施例中，化合物B1之硫酸鹽之形式A可經由使化合物B1與硫酸，在各種溶劑包括但不限於水、乙腈、二氧陸圜及其兩種或多種之混合物中反應而獲得。於某些具體實施例中，硫酸係與化合物B1反應，其量適合產生形式A硫酸鹽化學計量。於某些具體實施例中，每莫耳化合物B1係添加至少約一莫耳當量之硫酸。於某些具體實施例中，每莫耳化合物B1係添加至少約二莫耳當量之硫酸。
於某些具體實施例中，化合物B1之硫酸鹽之形式A可經由在適當溶劑系統中，譬如但不限於包含水、乙腈、二氧陸圜或其兩種或多種之混合物之溶劑系統，自包含化合物B1硫酸鹽之溶液之沉澱作用獲得。於某些具體實施例中，化合物B1之硫酸鹽之形式A可經由在包含水、乙腈及二氧陸圜之溶劑系統中，自包含化合物B1硫酸鹽之溶液之沉澱作用獲得。於某些具體實施例中，化合物B1之硫酸鹽之形式A可自溶劑、水或溶劑/水混合物，包括但不限於常用實驗室有機溶劑，藉由結晶化作用獲得。
化合物B1硫酸鹽之形式A之代表性XRPD圖樣係提供於圖49中。於某些具體實施例中，化合物B1之硫酸鹽之形式A係藉由符合圖49中所顯示形式A圖樣之XRPD圖樣表現其特徵。
化合物B1之硫酸鹽之形式B
本文中之某些具體實施例係提供化合物B1之硫酸鹽之形式B結晶形式。於某些具體實施例中，化合物B1之硫酸鹽之形式B可經由使化合物B1與硫酸，在各種溶劑包括但不限於水中反應而獲得。於某些具體實施例中，硫酸係與化合物B1反應，其量適合產生形式B硫酸鹽化學計量。於某些具體實施例中，每莫耳化合物B1係添加至少約一莫耳當量之硫酸。於某些具體實施例中，每莫耳化合物B1添加1.5莫耳當量之硫酸。於某些具體實施例中，每莫耳化合物B1係添加至少約二莫耳當量之硫酸。
於某些具體實施例中，化合物B1之硫酸鹽之形式B可經由在適當溶劑系統中，譬如但不限於包含水之溶劑系統，自包含化合物B1硫酸鹽之溶液之沉澱作用獲得。於某些具體實施例中，化合物B1之硫酸鹽之形式B可得自使化合物B1之硫酸鹽在包含水之溶劑系統中，於適當溫度(例如約60℃)下漿化適當時期(例如約30分鐘)。於某些具體實施例中，化合物B1之硫酸鹽之形式B可自溶劑、水或溶劑/水混合物，包括但不限於常用實驗室有機溶劑，藉由結晶化作用獲得。
化合物B1硫酸鹽之形式B之代表性XRPD圖樣係提供於圖49中。於某些具體實施例中，化合物B1之硫酸鹽之形式B係藉由符合圖49中所顯示形式B圖樣之XRPD圖樣表現其特徵。
化合物B1之硫酸鹽之形式C
本文中之某些具體實施例係提供化合物B1之硫酸鹽之形式C結晶形式。於某些具體實施例中，化合物B1之硫酸鹽之形式C可經由使化合物B1與硫酸，在各種溶劑包括但不限於甲醇、乙腈、丙酮、水及其兩種或多種之混合物中反應而獲得。於某些具體實施例中，硫酸係與化合物B1反應，其量適合產生形式C硫酸鹽化學計量。於某些具體實施例中，每莫耳化合物B1係添加至少約一莫耳當量之硫酸。於某些具體實施例中，每莫耳化合物B1係添加至少約二莫耳當量之硫酸。
於某些具體實施例中，化合物B1之硫酸鹽之形式C可經由在適當溶劑系統中，譬如但不限於包含甲醇、乙腈、丙酮、水或其兩種或多種之混合物之溶劑系統，自包含化合物B1硫酸鹽之溶液之沉澱作用獲得。於某些具體實施例中，化合物B1之硫酸鹽之形式C可得自使化合物B1之硫酸鹽在包含甲醇、乙腈、丙酮、水或其兩種或多種之混合物之溶劑系統中漿化。於某些具體實施例中，化合物B1之硫酸鹽之形式C可自溶劑、水或溶劑/水混合物，包括但不限於常用實驗室有機溶劑，藉由結晶化作用獲得。
化合物B1硫酸鹽之形式C之代表性XRPD圖樣係提供於圖49中。於某些具體實施例中，化合物B1之硫酸鹽之形式C係藉由位於一、二、三、四、五、六、七、八、九、十或更多個下列大約位置處之XRPD吸收峰表現其特徵：3.2,4.79,5.87,6.73,7.81,8.92,9.89,11.48,12.59,14.74,16.19,23.46,26.33度2θ。於某些具體實施例中，化合物B1之硫酸鹽之形式C係藉由位於一、二、三、四、五或六個下列大約位置處之XRPD吸收峰表現其特徵：3.2,4.79,9.89,11.48,16.19,26.33度2θ。於某些具體實施例中，化合物B1之硫酸鹽之形式C係藉由符合圖49中所顯示形式C圖樣之XRPD圖樣表現其特徵。
於某些具體實施例中，化合物B1硫酸鹽之形式C試樣之化學分佈形態可藉由溶液NMR分析作特徵鑒定。已溶於DMSO-d6中之形式C試樣之代表性1 H NMR光譜係以圖50提供。
於某些具體實施例中，化合物B1之硫酸鹽之形式C可藉由其在壓力條件下儲存時之行為表現其特徵。例如，於某些具體實施例中，當形式C之試樣被保持在75% RH下，歷經7天時，所形成之物質不會潮解。於某些具體實施例中，關於濕度，硫酸鹽之形式C係為物理上安定。
化合物B1之甲烷磺酸鹽之形式A
本文中之某些具體實施例係提供化合物B1之甲烷磺酸鹽之形式A結晶形式。於某些具體實施例中，化合物B1之甲烷磺酸鹽之形式A可經由使化合物B1與甲烷磺酸，在各種溶劑包括但不限於甲醇中反應而獲得。於某些具體實施例中，甲烷磺酸係與化合物B1反應，其量適合產生形式A甲烷磺酸鹽化學計量。於某些具體實施例中，每莫耳化合物B1係添加至少約一莫耳當量之甲烷磺酸。於某些具體實施例中，每莫耳化合物B1係添加約1.2莫耳當量之甲烷磺酸。於某些具體實施例中，每莫耳化合物B1係添加至少約二莫耳當量之甲烷磺酸。
於某些具體實施例中，化合物B1之甲烷磺酸鹽之形式A可經由在適當溶劑系統中，譬如但不限於包含甲醇之溶劑系統，自包含化合物B1甲烷磺酸鹽之溶液之沉澱作用獲得。於某些具體實施例中，化合物B1之甲烷磺酸鹽之形式A可得自從包含甲醇之溶劑系統，使包含化合物B1之甲烷磺酸鹽之溶液猛然冷卻。於某些具體實施例中，化合物B1之甲烷磺酸鹽之形式A可自溶劑、水或溶劑/水混合物，包括但不限於常用實驗室有機溶劑，藉由結晶化作用獲得。
化合物B1甲烷磺酸鹽之形式A之代表性XRPD圖樣係提供於圖51中。於某些具體實施例中，化合物B1之甲烷磺酸鹽之形式A係藉由位於一、二、三或四個下列大約位置處之XRPD吸收峰表現其特徵：5.28,7.74,9.02,26.2度2θ。於某些具體實施例中，化合物B1之甲烷磺酸鹽之形式A係藉由符合圖51中所顯示形式A圖樣之XRPD圖樣表現其特徵。
於某些具體實施例中，化合物B1甲烷磺酸鹽之形式A試樣之化學分佈形態可藉由溶液NMR分析作特徵鑒定。已溶於DMSO-d6中之形式A試樣之代表性1 H NMR光譜係以圖52提供。於某些具體實施例中，化合物B1之甲烷磺酸鹽之形式A係藉由1 H NMR光譜作特徵鑒定，其中質子積分顯示大約1:1甲烷磺酸：化合物B1之比例。
於某些具體實施例中，化合物B1之甲烷磺酸鹽之形式A可藉由其在壓力條件下儲存時之行為表現其特徵。例如，於某些具體實施例中，當形式A之試樣被保持在75% RH與環境溫度下，歷經5天時，所形成之物質不會潮解。於某些具體實施例中，關於濕度，化合物B1之甲烷磺酸鹽之形式A係為物理上安定。
化合物B1之甲烷磺酸鹽之形式B
本文中之某些具體實施例係提供化合物B1之甲烷磺酸鹽之形式B結晶形式。於某些具體實施例中，化合物B1之甲烷磺酸鹽之形式B可經由使化合物B1與甲烷磺酸，在各種溶劑包括但不限於甲醇中反應而獲得。於某些具體實施例中，甲烷磺酸係與化合物B1反應，其量適合產生形式B甲烷磺酸鹽化學計量。於某些具體實施例中，每莫耳化合物B1係添加至少約一莫耳當量之甲烷磺酸。於某些具體實施例中，每莫耳化合物B1係添加至少約二莫耳當量之甲烷磺酸。於某些具體實施例中，每莫耳化合物B1係添加約2.2莫耳當量之甲烷磺酸。
於某些具體實施例中，化合物B1之甲烷磺酸鹽之形式B可經由在適當溶劑系統中，譬如但不限於包含甲醇之溶劑系統，自包含化合物B1甲烷磺酸鹽之溶液之沉澱作用獲得。於某些具體實施例中，化合物B1之甲烷磺酸鹽之形式B可得自從包含甲醇之溶劑系統，使包含化合物B1之甲烷磺酸鹽之溶液猛然冷卻。於某些具體實施例中，化合物B1之甲烷磺酸鹽之形式B可自溶劑、水或溶劑/水混合物，包括但不限於常用實驗室有機溶劑，藉由結晶化作用獲得。
化合物B1甲烷磺酸鹽之形式B之代表性XRPD圖樣係提供於圖51中。於某些具體實施例中，化合物B1之甲烷磺酸鹽之形式B係藉由位於一、二、三、四、五或六個下列大約位置處之XRPD吸收峰表現其特徵：4.69,5.18,8.95,19.34,21.59,26.3度2θ。於某些具體實施例中，化合物B1之甲烷磺酸鹽之形式B係藉由符合圖51中所顯示形式B圖樣之XRPD圖樣表現其特徵。
於某些具體實施例中，化合物B1甲烷磺酸鹽之形式B試樣之化學分佈形態可藉由溶液NMR分析作特徵鑒定。已溶於DMSO-d6中之形式B試樣之代表性1 H NMR光譜係以圖53提供。於某些具體實施例中，化合物B1之甲烷磺酸鹽之形式B係藉由1 H NMR光譜作特徵鑒定，其中質子積分顯示大約1.5:1甲烷磺酸：化合物B1之比例。
於某些具體實施例中，化合物B1之甲烷磺酸鹽之形式B可藉由其在壓力條件下儲存時之行為表現其特徵。例如，於某些具體實施例中，當形式B之試樣被保持在75% RH與環境溫度下，歷經4天時，所形成之物質不會潮解。於某些具體實施例中，關於濕度，化合物B1之甲烷磺酸鹽之形式B係為物理上安定。
化合物B1之乙烷磺酸鹽之形式A
本文中之某些具體實施例係提供化合物B1之乙烷磺酸鹽之形式A結晶形式。於某些具體實施例中，化合物B1之乙烷磺酸鹽之形式A可經由使化合物B1與乙烷磺酸，在各種溶劑包括但不限於甲醇、醚及其混合物中反應而獲得。於某些具體實施例中，乙烷磺酸係與化合物B1反應，其量適合產生形式A乙烷磺酸鹽化學計量。於某些具體實施例中，每莫耳化合物B1係添加至少約一莫耳當量之乙烷磺酸。於某些具體實施例中，每莫耳化合物B1係添加至少約二莫耳當量之乙烷磺酸。
於某些具體實施例中，化合物B1之乙烷磺酸鹽之形式A可經由在適當溶劑系統中，譬如但不限於包含甲醇、醚或其混合物之溶劑系統，自包含化合物B1乙烷磺酸鹽之溶液之沉澱作用，包括例如猛然沉澱作用獲得。於某些具體實施例中，化合物B1之乙烷磺酸鹽之形式A可自溶劑、水或溶劑/水混合物，包括但不限於常用實驗室有機溶劑，藉由結晶化作用獲得。
化合物B1乙烷磺酸鹽之形式A之代表性XRPD圖樣係提供於圖54中。於某些具體實施例中，化合物B1之乙烷磺酸鹽之形式A係藉由符合圖54中所顯示形式A圖樣之XRPD圖樣表現其特徵。
化合物B1之乙烷磺酸鹽之形式B
本文中之某些具體實施例係提供化合物B1之乙烷磺酸鹽之形式B結晶形式。於某些具體實施例中，化合物B1之乙烷磺酸鹽之形式B可經由使化合物B1與乙烷磺酸，在各種溶劑包括但不限於甲醇、醚及其混合物中反應而獲得。於某些具體實施例中，乙烷磺酸係與化合物B1反應，其量適合產生形式B乙烷磺酸鹽化學計量。於某些具體實施例中，每莫耳化合物B1係添加至少約一莫耳當量之乙烷磺酸。於某些具體實施例中，每莫耳化合物B1係添加至少約二莫耳當量之乙烷磺酸。
於某些具體實施例中，化合物B1之乙烷磺酸鹽之形式B可經由在適當溶劑系統中，譬如但不限於包含甲醇、醚或其混合物之溶劑系統，自包含化合物B1乙烷磺酸鹽之溶液之沉澱作用，包括例如快速蒸發而獲得。於某些具體實施例中，化合物B1之乙烷磺酸鹽之形式B可自溶劑、水或溶劑/水混合物，包括但不限於常用實驗室有機溶劑，藉由結晶化作用獲得。
化合物B1乙烷磺酸鹽之形式B之代表性XRPD圖樣係提供於圖54中。於某些具體實施例中，化合物B1之乙烷磺酸鹽之形式B係藉由位於一、二、三、四、五、六、七、八、九、十或更多個下列大約位置處之XRPD吸收峰表現其特徵：5.38,6.91,7.57,9.16,9.47,10.65,12.94,13.25,13.73,15.05,15.78,15.95,16.36,17.71,18.3,20.07,22.6,26.09度2θ。於某些具體實施例中，化合物B1之乙烷磺酸鹽之形式B係藉由符合圖54中所顯示形式B圖樣之XRPD圖樣表現其特徵。
於某些具體實施例中，化合物B1乙烷磺酸鹽之形式B試樣之化學分佈形態可藉由溶液NMR分析作特徵鑒定。已溶於DMSO-d6中之形式B試樣之代表性1 H NMR光譜係以圖55提供。於某些具體實施例中，化合物B1之乙烷磺酸鹽之形式B係藉由1 H NMR光譜作特徵鑒定其中質子積分顯示大約1:1乙烷磺酸：化合物B1之比例。
於某些具體實施例中，化合物B1之乙烷磺酸鹽之形式B可藉由其在壓力條件下儲存時之行為表現其特徵。例如，於某些具體實施例中，當形式B之試樣被保持在75% RH與環境溫度下，歷經7天所形成之物質不會潮解。於某些具體實施例中，關於濕度，化合物B1之乙烷磺酸鹽之形式B係為物理上安定。
化合物B1之乙烷磺酸鹽之形式C
本文中之某些具體實施例係提供化合物B1之乙烷磺酸鹽之形式C結晶形式。於某些具體實施例中，化合物B1之乙烷磺酸鹽之形式C可經由使化合物B1與乙烷磺酸，在各種溶劑包括但不限於甲醇中反應而獲得。於某些具體實施例中，乙烷磺酸係與化合物B1反應，其量適合產生形式C乙烷磺酸鹽化學計量。於某些具體實施例中，每莫耳化合物B1係添加至少約一莫耳當量之乙烷磺酸。於某些具體實施例中，每莫耳化合物B1係添加至少約二莫耳當量之乙烷磺酸。於某些具體實施例中，每莫耳化合物B1添加約2.5莫耳當量之乙烷磺酸。
於某些具體實施例中，化合物B1之乙烷磺酸鹽之形式C可經由在適當溶劑系統中，譬如但不限於包含甲醇之溶劑系統，自包含化合物B1乙烷磺酸鹽之溶液之沉澱作用，包括例如猛然冷卻而獲得。於某些具體實施例中，化合物B1之乙烷磺酸鹽之形式C可自溶劑、水或溶劑/水混合物，包括但不限於常用實驗室有機溶劑，藉由結晶化作用獲得。
化合物B1乙烷磺酸鹽之形式C之代表性XRPD圖樣係提供於圖54中。於某些具體實施例中，化合物B1之乙烷磺酸鹽之形式C係藉由符合圖54中所顯示形式C圖樣之XRPD圖樣表現其特徵。
化合物B1之乙烷二磺酸鹽之形式A
本文中之某些具體實施例係提供化合物B1之乙烷二磺酸鹽之形式A結晶形式。於某些具體實施例中，化合物B1之乙烷二磺酸鹽之形式A可經由使化合物B1與1,2-乙烷二磺酸，在各種溶劑包括但不限於甲醇、醚及其混合物中反應而獲得。於某些具體實施例中，1,2-乙烷二磺酸係與化合物B1反應，其量適合產生形式A乙烷二磺酸鹽化學計量。於某些具體實施例中，每莫耳化合物B1係添加至少約一莫耳當量之1,2-乙烷二磺酸。於某些具體實施例中，每莫耳化合物B1係添加1.5莫耳當量之1,2-乙烷二磺酸。於某些具體實施例中，每莫耳化合物B1係添加至少約二莫耳當量之1,2-乙烷二磺酸。
於某些具體實施例中，化合物B1之乙烷二磺酸鹽之形式A可經由在適當溶劑系統中，譬如但不限於包含甲醇、醚或其混合物之溶劑系統，自包含化合物B1乙烷二磺酸鹽之溶液之沉澱作用，包括例如猛然冷卻而獲得。於某些具體實施例中，化合物B1之乙烷二磺酸鹽之形式A可自溶劑、水或溶劑/水混合物，包括但不限於常用實驗室有機溶劑，藉由結晶化作用獲得。
化合物B1乙烷二磺酸鹽之形式A之代表性XRPD圖樣係提供於圖56中。於某些具體實施例中，化合物B1之乙烷二磺酸鹽之形式A係藉由位於一、二、三、四、五、六、七、八、九、十或更多個下列大約位置處之XRPD吸收峰表現其特徵：5.28,9.09,10.37,12.07,14.15,15.98,16.75,17.85,19.62,21.63,22.11,25.37,26.26度2θ。於某些具體實施例中，化合物B1之乙烷二磺酸鹽之形式A係藉由位於一、二、三、四、五或六個下列大約位置處之XRPD吸收峰表現其特徵：5.28,9.09,14.15,15.98,25.37,26.26度2θ。於某些具體實施例中，化合物B1之乙烷二磺酸鹽之形式A係藉由符合圖56中所顯示圖樣之XRPD圖樣表現其特徵。
於某些具體實施例中，化合物B1乙烷二磺酸鹽之形式A試樣之化學分佈形態可藉由溶液NMR分析作特徵鑒定。已溶於DMSO-d6中之形式A試樣之代表性1 H NMR光譜係以圖57提供。於某些具體實施例中，化合物B1之乙烷二磺酸鹽之形式A係藉由1 H NMR光譜作特徵鑒定，其中質子積分顯示大約1:1乙烷二磺酸：化合物B1之比例。
於某些具體實施例中，化合物B1之乙烷二磺酸鹽之形式A可藉由其在壓力條件下儲存時之行為表現其特徵。例如，於某些具體實施例中，當形式A之試樣被保持在75% RH與環境溫度下，歷經7天時，所形成之物質不會潮解。於某些具體實施例中，關於濕度，化合物B1之乙烷二磺酸鹽之形式A係為物理上安定。
化合物B1之苯磺酸鹽之形式A
本文中之某些具體實施例係提供化合物B1之苯磺酸鹽之形式A結晶形式，於某些具體實施例中，化合物B1之苯磺酸鹽之形式A可經由使化合物B1與苯磺酸，在各種溶劑包括但不限於甲醇中反應而獲得。於某些具體實施例中，苯磺酸係與化合物B1反應，其量適合產生形式A苯磺酸鹽化學計量。於某些具體實施例中，每莫耳化合物B1係添加至少約一莫耳當量之苯磺酸。於某些具體實施例中，每莫耳化合物B1係添加一莫耳當量之苯磺酸。於某些具體實施例中，每莫耳化合物B1係添加至少約二莫耳當量之苯磺酸。
於某些具體實施例中，化合物B1之苯磺酸鹽之形式A可經由在適當溶劑系統中，譬如但不限於包含甲醇之溶劑系統，自包含化合物B1苯磺酸鹽之溶液之沉澱作用，包括例如猛然冷卻而獲得。於某些具體實施例中，化合物B1之苯磺酸鹽之形式A可自溶劑、水或溶劑/水混合物，包括但不限於常用實驗室有機溶劑，藉由結晶化作用獲得。
化合物B1苯磺酸鹽之形式A之代表性XRPD圖樣係提供於圖58中。於某些具體實施例中，化合物B1之苯磺酸鹽之形式A係藉由位於一、二、三、四、五、六、七、八、九、十或更多個下列大約位置處之XRPD吸收峰表現其特徵：5.04,7.08,8.02,8.43,10.06,10.41,13.49,15.08,16.88,18.82,21.94,25.92,26.44,27.1,28.34度2θ。於某些具體實施例中，化合物B1之苯磺酸鹽之形式A係藉由位於一、二、三、四、五、六、七、八或九個下列大約位置處之XRPD吸收峰表現其特徵：5.04,8.02,8.43,13.49,15.08,16.88,25.92,26.44,27.1度2θ。於某些具體實施例中，化合物B1之苯磺酸鹽之形式A係藉由符合圖58中所顯示形式A圖樣之XRPD圖樣表現其特徵。
於某些具體實施例中，化合物B1苯磺酸鹽之形式A試樣之化學分佈形態可藉由溶液NMR分析作特徵鑒定。已溶於DMSO-d6中之形式A試樣之代表性1 H NMR光譜係以圖59提供。於某些具體實施例中，化合物B1之苯磺酸鹽之形式A係藉由1 H NMR光譜作特徵鑒定，其中質子積分顯示大約1:1苯磺酸：化合物B1之比例。
於某些具體實施例中，化合物B1之苯磺酸鹽之形式A可藉由其在壓力條件下儲存時之行為表現其特徵。例如，於某些具體實施例中，當形式A之試樣被保持在75% RH與環境溫度下，歷經3天時，所形成之物質不會潮解。於某些具體實施例中，關於濕度，化合物B1之苯磺酸鹽之形式A係為物理上安定。
化合物B1之苯磺酸鹽之形式B
本文中之某些具體實施例係提供化合物B1之苯磺酸鹽之形式B結晶形式。於某些具體實施例中，化合物B1之苯磺酸鹽之形式B可經由使化合物B1與苯磺酸，在各種溶劑包括但不限於甲醇中反應而獲得。於某些具體實施例中，苯磺酸係與化合物B1反應，其量適合產生形式B苯磺酸鹽化學計量。於某些具體實施例中，每莫耳化合物B1係添加至少約一莫耳當量之苯磺酸。於某些具體實施例中，每莫耳化合物B1係添加至少約二莫耳當量之苯磺酸。於某些具體實施例中，每莫耳化合物B1係添加2.5莫耳當量之苯磺酸。
於某些具體實施例中，化合物B1之苯磺酸鹽之形式B可經由在適當溶劑系統中，譬如但不限於包含甲醇之溶劑系統，自包含化合物B1苯磺酸鹽之溶液之沉澱作用，包括例如猛然冷卻而獲得。於某些具體實施例中，化合物B1之苯磺酸鹽之形式B可自溶劑、水或溶劑/水混合物，包括但不限於常用實驗室有機溶劑，藉由結晶化作用獲得。
化合物B1苯磺酸鹽之形式B之代表性XRPD圖樣係提供於圖58中。於某些具體實施例中，化合物B1之苯磺酸鹽之形式B係藉由位於一、二、三、四、五、六、七、八、九、十或更多個下列大約位置處之XRPD吸收峰表現其特徵：5.14,6.25,8.78,10.37,13.21,13.66,15.01,15.22,16.92,17.68,18.62,18.89,19.31,26.61,27.06,27.54,28.51度2θ。於某些具體實施例中,化合物B1之苯磺酸鹽之形式B係藉由位於一、二、三或四個下列大約位置處之XRPD吸收峰表現其特徵：5.14,6.25,16.92,26.61度2θ。於某些具體實施例中,化合物B1之苯磺酸鹽之形式B係藉由符合圖58中所顯示形式B圖樣之XRPD圖樣表現其特徵。
於某些具體實施例中，化合物B1苯磺酸鹽之形式B試樣之化學分佈形態可藉由溶液NMR分析作特徵鑒定。已溶於DMSO-d6中之形式B試樣之代表性1 H NMR光譜係以圖60提供。於某些具體實施例中，化合物B1之苯磺酸鹽之形式B係藉由1 H NMR光譜作特徵鑒定，其中質子積分顯示大約1.6:1苯磺酸：化合物B1之比例。
於某些具體實施例中，化合物B1之苯磺酸鹽之形式B可藉由其在壓力條件下儲存時之行為表現其特徵。例如，於某些具體實施例中，當形式B之試樣被保持在75% RH與環境溫度下，歷經7天時，所形成之物質不會潮解。於某些具體實施例中，關於濕度，化合物B1之苯磺酸鹽之形式B係為物理上安定。
化合物B1之甲苯磺酸鹽之形式A
本文中之某些具體實施例係提供化合物B1之甲苯磺酸鹽之形式A結晶形式。於某些具體實施例中，化合物B1之甲苯磺酸鹽之形式A可經由使化合物B1與甲苯磺酸，在各種溶劑包括但不限於甲醇中反應而獲得。於某些具體實施例中，甲苯磺酸係與化合物B1反應，其量適合產生形式A甲苯磺酸鹽化學計量。於某些具體實施例中，每莫耳化合物B1係添加至少約一莫耳當量之甲苯磺酸。於某些具體實施例中，每莫耳化合物B1係添加至少約二莫耳當量之甲苯磺酸。於某些具體實施例中，每莫耳化合物B1係添加一莫耳當量之苯磺酸。
於某些具體實施例中，化合物B1之甲苯磺酸鹽之形式A可經由在適當溶劑系統中，譬如但不限於包含甲醇之溶劑系統，自包含化合物B1甲苯磺酸鹽之溶液之沉澱作用，包括例如猛然冷卻而獲得。於某些具體實施例中，化合物B1之甲苯磺酸鹽之形式A可自溶劑、水或溶劑/水混合物，包括但不限於常用實驗室有機溶劑，藉由結晶化作用獲得。
化合物B1甲苯磺酸鹽之形式A之代表性XRPD圖樣係提供於圖61中。於某些具體實施例中，化合物B1之甲苯磺酸鹽之形式A係藉由符合圖61中所顯示形式A圖樣之XRPD圖樣表現其特徵。
化合物B1之甲苯磺酸鹽之形式B
本文中之某些具體實施例係提供化合物B1之甲苯磺酸鹽之形式B結晶形式。於某些具體實施例中，化合物B1之甲苯磺酸鹽之形式B可經由使化合物B1與甲苯磺酸，在各種溶劑包括但不限於甲醇中反應而獲得。於某些具體實施例中，甲苯磺酸係與化合物B1反應，其量適合產生形式B甲苯磺酸鹽化學計量。於某些具體實施例中，每莫耳化合物B1係添加至少約一莫耳當量之甲苯磺酸。於某些具體實施例中，每莫耳化合物B1係添加至少約二莫耳當量之甲苯磺酸。於某些具體實施例中，每莫耳化合物B1係添加1.5莫耳當量之苯磺酸。
於某些具體實施例中，化合物B1之甲苯磺酸鹽之形式B可經由在適當溶劑系統中，譬如但不限於包含甲醇之溶劑系統，自包含化合物B1甲苯磺酸鹽之溶液之沉澱作用，包括例如猛然冷卻而獲得。於某些具體實施例中，化合物B1之甲苯磺酸鹽之形式B可自溶劑、水或溶劑/水混合物，包括但不限於常用實驗室有機溶劑，藉由結晶化作用獲得。
化合物B1甲苯磺酸鹽之形式B之代表性XRPD圖樣係提供於圖61中。於某些具體實施例中，化合物B1之甲苯磺酸鹽之形式B係藉由位於一、二、三、四、五、六、七、八、九、十或更多個下列大約位置處之XRPD吸收峰表現其特徵：4.93,6.77,7.95,9.89,10.79,12.45,12.8,13.77,14.91,15.33,16.75,21.77,22.6,26.02,26.92度2θ。於某些具體實施例中，化合物B1之甲苯磺酸鹽之形式B係藉由位於一、二、三、四、五或六個下列大約位置處之XRPD吸收峰表現其特徵：4.93,7.95,14.91,16.75,26.02,26.92度2θ。於某些具體實施例中，化合物B1之甲苯磺酸鹽之形式B係藉由符合圖61中所顯示形式B圖樣之XRPD圖樣表現其特徵。
於某些具體實施例中，化合物B1甲苯磺酸鹽之形式B試樣之化學分佈形態可藉由溶液NMR分析作特徵鑒定。已溶於DMSO-d6中之形式B試樣之代表性1 H NMR光譜係以圖62提供。於某些具體實施例中，化合物B1之甲苯磺酸鹽之形式B係藉由1 H NMR光譜作特徵鑒定，其中質子積分顯示大約1:1甲苯磺酸：化合物B1之比例。
於某些具體實施例中，化合物B1之甲苯磺酸鹽之形式B可藉由其在壓力條件下儲存時之行為表現其特徵。例如，於某些具體實施例中，當形式B之試樣被保持在75% RH與環境溫度下，歷經5天時，所形成之物質不會潮解。於某些具體實施例中，關於濕度，化合物B1之甲苯磺酸鹽之形式B係為物理上安定。
化合物B1之甲苯磺酸鹽之形式C
本文中之某些具體實施例係提供化合物B1之甲苯磺酸鹽之形式C結晶形式。於某些具體實施例中，化合物B1之甲苯磺酸鹽之形式C可經由使化合物B1與甲苯磺酸，在各種溶劑包括但不限於甲醇中反應而獲得。於某些具體實施例中，甲苯磺酸係與化合物B1反應，其量適合產生形式C甲苯磺酸鹽化學計量。於某些具體實施例中，每莫耳化合物B1係添加至少約一莫耳當量之甲苯磺酸。於某些具體實施例中，每莫耳化合物B1係添加至少約二莫耳當量之甲苯磺酸。於某些具體實施例中，每莫耳化合物B1係添加2.5莫耳當量之甲苯磺酸。
於某些具體實施例中，化合物B1之甲苯磺酸鹽之形式C可經由在適當溶劑系統中，譬如但不限於包含甲醇之溶劑系統，自包含化合物B1甲苯磺酸鹽之溶液之沉澱作用，包括例如猛然冷卻而獲得。於某些具體實施例中，化合物B1之甲苯磺酸鹽之形式C可自溶劑、水或溶劑/水混合物，包括但不限於常用實驗室有機溶劑，藉由結晶化作用獲得。
化合物B1甲苯磺酸鹽之形式C之代表性XRPD圖樣係提供於圖61中。於某些具體實施例中，化合物B1之甲苯磺酸鹽之形式C係藉由符合圖61中所顯示形式C圖樣之XRPD圖樣表現其特徵。
化合物B1之萘磺酸鹽之形式A
本文中之某些具體實施例係提供化合物B1之萘磺酸鹽之形式A結晶形式。於某些具體實施例中，化合物B1之萘磺酸鹽之形式A可經由使化合物B1與萘磺酸，在各種溶劑包括但不限於甲醇中反應而獲得。於某些具體實施例中，萘-2-磺酸係與化合物B1反應，其量適合產生形式A萘磺酸鹽化學計量。於某些具體實施例中，每莫耳化合物B1係添加至少約一莫耳當量之萘-2-磺酸。於某些具體實施例中，每莫耳化合物B1係添加至少約二莫耳當量之萘-2-磺酸。於某些具體實施例中，每莫耳化合物B1係添加1.5莫耳當量之萘-2-磺酸。
於某些具體實施例中，化合物B1之萘磺酸鹽之形式A可經由在適當溶劑系統中，譬如但不限於包含甲醇之溶劑系統，自包含化合物B1萘磺酸鹽之溶液之沉澱作用，包括例如猛然冷卻而獲得。於某些具體實施例中，化合物B1之萘磺酸鹽之形式A可自溶劑、水或溶劑/水混合物，包括但不限於常用實驗室有機溶劑，藉由結晶化作用獲得。
化合物B1萘磺酸鹽之形式A之代表性XRPD圖樣係提供於圖63中。於某些具體實施例中，化合物B1之萘磺酸鹽之形式A係藉由位於一、二、三、四、五、六、七、八、九、十或更多個下列大約位置處之XRPD吸收峰表現其特徵：3.03,4.76,5.28,7.74,10.34,11.06,13.46,14.39,15.5,16.71,17.2,17.68,18.79,21.87,24.08,24.88,25.71度2θ。於某些具體實施例中，化合物B1之萘磺酸鹽之形式A係藉由位於一、二、三、四或五個下列大約位置處之XRPD吸收峰表現其特徵：3.03,4.76,5.28,7.27,25.71度2θ。於某些具體實施例中，化合物B1之萘磺酸鹽之形式A係藉由符合圖63中所顯示形式A圖樣之XRPD圖樣表現其特徵。
於某些具體實施例中，化合物B1萘磺酸鹽之形式A試樣之化學分佈形態可藉由溶液NMR分析作特徵鑒定。已溶於DMSO-d6中之形式A試樣之代表性1 H NMR光譜係以圖64提供。於某些具體實施例中，化合物B1之萘磺酸鹽之形式A係藉由1 H NMR光譜作特徵鑒定，其中質子積分顯示大約1:1萘磺酸：化合物B1之比例。
於某些具體實施例中，化合物B1之萘磺酸鹽之形式A可藉由其在壓力條件下儲存時之行為表現其特徵。例如，於某些具體實施例中，當形式A之試樣被保持在75% RH與環境溫度下，歷經7天時，所形成之物質不會潮解。於某些具體實施例中，關於濕度，化合物B1之萘磺酸鹽之形式A係為物理上安定。
化合物B1之萘磺酸鹽之形式B
本文中之某些具體實施例係提供化合物B1之萘磺酸鹽之形式B結晶形式。於某些具體實施例中，化合物B1之萘磺酸鹽之形式B可經由使化合物B1與萘-2-磺酸，在各種溶劑包括但不限於甲醇中反應而獲得。於某些具體實施例中，萘-2-磺酸係與化合物B1反應，其量適合產生形式B萘磺酸鹽化學計量。於某些具體實施例中，每莫耳化合物B1係添加至少約一莫耳當量之萘-2-磺酸。於某些具體實施例中，每莫耳化合物B1係添加至少約二莫耳當量之萘-2-磺酸。於某些具體實施例中，每莫耳化合物B1係添加2.5莫耳當量之萘-2-磺酸。
於某些具體實施例中，化合物B1之萘磺酸鹽之形式B可經由在適當溶劑系統中，譬如但不限於包含甲醇之溶劑系統，自包含化合物B1萘磺酸鹽之溶液之沉澱作用，包括例如猛然冷卻而獲得。於某些具體實施例中，化合物B1之萘磺酸鹽之形式B可自溶劑、水或溶劑/水混合物，包括但不限於常用實驗室有機溶劑，藉由結晶化作用獲得。
化合物B1萘磺酸鹽之形式B之代表性XRPD圖樣係提供於圖63中。於某些具體實施例中，化合物B1之萘磺酸鹽之形式B係藉由位於一、二、三、四或五個下列大約位置處之XRPD吸收峰表現其特徵：4.76,7.77,15.46,21.94,25.68度2θ。於某些具體實施例中，化合物B1之萘磺酸鹽之形式B係藉由符合圖63中所顯示形式B圖樣之XRPD圖樣表現其特徵。
於某些具體實施例中，化合物B1萘磺酸鹽之形式B試樣之化學分佈形態可藉由溶液NMR分析作特徵鑒定。已溶於DMSO-d6中之形式B試樣之代表性1 H NMR光譜係以圖65提供。於某些具體實施例中，化合物B1之萘磺酸鹽之形式B係藉由1 H NMR光譜作特徵鑒定其中質子積分顯示大約2:1萘磺酸：化合物B1之比例。
於某些具體實施例中，化合物B1之萘磺酸鹽之形式B可藉由其在壓力條件下儲存時之行為表現其特徵。例如，於某些具體實施例中，當形式B之試樣被保持在75% RH與環境溫度下，歷經7天時，所形成之物質不會潮解。於某些具體實施例中，關於濕度，化合物B1之萘磺酸鹽之形式B係為物理上安定。
使用方法
亦於本文中所提供者為使用包含化合物B1之固體形式，以治療、預防或改善經由蛋白質激酶活性所媒介或以其他方式所影響之疾病或病症，或經由蛋白質激酶活性所媒介或以其他方式所影響之疾病或病症之一或多種病徵之方法(參閱Krause與Van Etten,N Engl J Med (2005)353(2)：172-187，Blume-Jensen與Hunter,Nature (2001)411(17)：355-365，及Plowman等人,DN&P,7：334-339(1994))。此種疾病或病症係包括而不限於：
1)癌瘤，包括Kit所媒介之癌瘤、腺癌、鱗狀細胞癌、腺鱗狀癌、畸胎癌、頭部與頸部癌，嘴巴、喉嚨、食道、枝氣管、咽、胸部、直腸、子宮之癌症，腦癌，顱內癌，神經膠質母細胞瘤，包括PDGFR所媒介之神經膠質母細胞瘤，多形神經膠質母細胞瘤，包括PDGFR所媒介之多形神經膠質母細胞瘤，神經胚細胞瘤、喉癌，多發性內分泌贅瘤形成2A與2B(MENS 2A與MENS 2B)，包括RET所媒介之MENS，甲狀腺癌，包括偶發與家族性髓質甲狀腺癌、乳頭甲狀腺癌瘤，甲狀旁腺癌，包括任何RET所媒介之甲狀腺癌、濾胞甲狀腺癌、造形甲狀腺癌，枝氣管輕癌、燕麥細胞癌、肺癌，小細胞肺癌，包括flt-3及/或Kit所媒介之小細胞肺癌，胃部/胃癌，胃腸癌，胃腸基質腫瘤(GIST)，包括Kit所媒介之GIST與PDGFRα所媒介之GIST，結腸癌、結腸直腸癌、胰癌、胰島細胞癌、肝/肝臟癌、對肝臟之轉移、膀胱癌、腎臟癌，腎細胞癌，包括PDGFR所媒介之腎細胞癌，尿生殖道之癌症，卵巢癌，包括Kit所媒介及/或PDGFR所媒介之卵巢癌，子宮內膜癌，包括CSF-1R所媒介之子宮內膜癌，子宮頸癌，乳癌，包括Flt-3-所媒介及/或PDGFR所媒介之乳癌，前列腺癌，包括Kit所媒介之前列腺癌，睪丸癌，生殖細胞腫瘤，包括Kit所媒介之生殖細胞腫瘤，精細胞瘤，包括Kit所媒介之精細胞瘤，惡性胚胎瘤，包括Kit所媒介之惡性胚胎瘤，黑色素瘤，包括PDGFR所媒介之黑色素瘤，對骨頭之轉移，包括CSF-1R所媒介之骨頭轉移性乳部、前列腺及其他癌症，轉移性腫瘤，包括VEGFR所媒介之腫瘤，基質腫瘤，神經內分泌腫瘤，腫瘤血管生成，包括VEGFR所媒介之腫瘤血管生成，混合中胚層腫瘤，VEGFR2所媒介之顱內腫瘤，包括多形神經膠質母細胞瘤，及偶發與von Hippel Landau(VHL)徵候簇有關聯之微血管血管母細胞瘤；
2)肉瘤，包括PDGFR所媒介之肉瘤、骨肉瘤、成骨質肉瘤、骨癌，神經膠質瘤，包括PDGFR所媒介及/或CSF-1R所媒介之神經膠質瘤，星細胞瘤，血管腫瘤，包括VEGFR所媒介之血管腫瘤，卡波西氏肉瘤，癌肉瘤，血管內瘤，包括VEGFR3所媒介之血管內瘤，淋巴管肉瘤，包括VEGFR3所媒介之淋巴管肉瘤，VEGFR3所媒介之淋巴血管生成；
3)骨髓細胞瘤、白血病、骨髓增生疾病，急性骨髓性白血病(AML)，包括flt-3所媒介及/或KIT所媒介及/或CSF1R所媒介之急性髓樣白血病，慢性骨髓性白血病(CML)，包括Flt-3所媒介及/或PDGFR所媒介之慢性髓樣白血病，脊髓發育不良白血病，包括Flt-3所媒介之脊髓發育不良白血病，脊髓發育不良徵候簇，包括Flt-3所媒介及/或Kit所媒介之脊髓發育不良徵候簇，自發性嗜伊紅性血球過多徵候簇(HES)，包括PDGFR所媒介之HES，慢性嗜伊紅白血病(CEL)，包括PDGFR所媒介之CEL，慢性骨髓單核血球白血病(CMML)，肥大細胞白血病，包括Kit所媒介之肥大細胞白血病，或系統著色性蕁麻疹，包括Kit所媒介之系統著色性蕁麻疹；c)淋巴瘤、淋巴增生疾病、急性淋巴胚細胞白血病(ALL)、B-細胞急性淋巴胚細胞白血病、T-細胞急性淋巴胚細胞白血病、天然殺傷(NK)細胞白血病、B-細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤及天然殺傷(NK)細胞淋巴瘤，其中任一種可為Flt-3所媒介及/或PDGFR所媒介，Langerhan氏細胞組織細胞症，包括CSF-1R所媒介與flt-3所媒介之Langerhan氏細胞組織細胞症，肥大細胞腫瘤及著色性蕁麻疹；
4)非惡性增生疾病；動脈粥瘤硬化，包括PDGFR所媒介之動脈粥瘤硬化，在血管造形術後之再狹窄，包括PDGFR所媒介之再狹窄，及纖維增生性病症，譬如閉塞性細枝氣管炎與原發性骨髓纖維變性，此兩種可為PDGFR所媒介；
5)與免疫機能障礙有關聯之炎性疾病或病症、免疫不全、免疫調制、自身免疫疾病、組織移植排斥、移植物-對-宿主疾病、傷口癒合、腎臟病、多發性硬化、甲狀腺炎、第1型糖尿病、肉狀瘤病、過敏性鼻炎，炎性腸疾病，包括克隆氏病與潰瘍性結腸炎(UC)，系統性狼瘡紅斑病(SLE)、關節炎、骨關節炎、風濕性關節炎、骨質疏鬆症、氣喘及慢性阻塞肺病(COPD)，包括flt-3所媒介及/或CSF-1R所媒介之任何前述疾病；及
6)無論是經由病毒或細菌病原所媒介之傳染性疾病，與敗血病，包括Kit所媒介之敗血病。
亦提供使用本文中所提供之化合物與組合物或其藥學上可接受之衍生物，在細胞、組織或整個生物體中調制激酶之活性或亞細胞分佈之方法。
高度感興趣之激酶，意即會媒介一或多種前文所提及之疾病或病症者，係包括而不限於種類III受體酪胺酸激酶(RTK)，譬如：
1)血小板衍生之生長因子受體(PDGFR)亞族群，其包括PDGFRα、PDGFRβ、CSF-1R/FMS、Kit及Flt3；
2)血管內皮生長因子(VEGF)受體亞族群，其包括VEGFR1(Flt1)、VEGFR2(KDR或Flk1)及VEGFR3(Flt4)；
3)胰島素受體(IR)亞族群，其包括似胰島素生長因子I受體(IGF-1R)；
4)Ret；
5)HER(EGFR)亞族群；
6)FGFR亞族群；
7)HGFR(Met)亞族群；
8)Abl蛋白質酪胺酸亞族群；
9)Src亞族群，其包括Src、Yes1、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr及Yrk；
10)Frk、Btk、Csk、Abl、Fes、Fps、Fak、Jak及Ack(及其個別亞族群)；
11)選自包括前列腺衍生之無菌20、無菌11及無菌7之激酶；
12)cam激酶亞族群(攜鈣素調節之激酶及相關激酶)；
13)AGC亞族群；及
14)CMGC亞族群(cdk、map激酶、糖原合成酶激酶及clk)。
組合療法
再者，熟諳此藝者應明瞭的是，本文中所提供之固體形式，包括其醫藥組合物與配方，可被使用於極多種組合療法中，以治療上述症狀與疾病。因此，亦意欲被涵蓋於本文中的是，使用本文中所提供之固體形式，且併用其他活性藥劑，用於治療本文中所述之疾病/症狀。咸信某些組合可在治療特定類型疾病或病症，及與此種疾病或病症有關聯之症狀與病徵中增效地發生作用。包含化合物B1之固體形式亦可發生作用，以減輕伴隨著某些第二種活性劑之不利作用，而反之亦然。
於一項具體實施例中，此種其他藥劑包括而不限於抗癌劑與消炎劑。
本文中所提供之固體形式或組合物可與一或多種上述藥劑之投藥同時、於其之前或於其之後投予。
亦提供含有固體形式與一或多種上述藥劑之醫藥組合物。
醫藥組合物與投藥途徑
本文中所提供者為醫藥組合物，其包括含有化合物B1之固體形式或其藥學上可接受之鹽作為活性成份，且併用一或多種藥學上可接受之賦形劑或載劑。於一項具體實施例中，醫藥組合物係包含至少一種非釋出控制之賦形劑或載劑。於另一項具體實施例中，醫藥組合物係包含至少一種釋出控制與至少一種非釋出控制之賦形劑或載劑。
包含化合物B1之固體形式可單獨投藥或併用一或多種其他活性成份(意即其他治療劑)。本文中所提供之醫藥組合物可以各種劑型調配，供口服、非經腸及局部投藥。醫藥組合物亦可被調配成為經修正釋出劑型，包括延遲-、延長-、長期-、持續-、脈衝-、受控-、加速-及快速-、標的-、程式化-釋出及胃滯留劑型。此等劑型可根據熟諳此藝者已知之習用方法與技術製成(參閱Remington：製藥科學與實務 ，同前文出處；經修正釋出藥物傳輸技術 ,Rathbone等人編著，藥物與醫藥科學,Marcel Dekker公司：New York,NY,2003；第126卷)。
於一項具體實施例中，醫藥組合物係以供口服投藥之劑型提供。於另一項具體實施例中，醫藥組合物係以供非經腸投藥之劑型提供。在又另一項具體實施例中，醫藥組合物係以供局部投藥之劑型提供。
本文中所提供之醫藥組合物可以單位劑型或多重劑型提供。於本文中使用之單位劑型係指適合投予人類與動物病患之物理上不連續單位，且經個別包裝，如此項技藝中所已知者。各單位劑量均含有足以產生所要治療效果之預定量活性成份，伴隨著所需要之醫藥載劑或賦形劑。單位劑型之實例包括安瓿瓶、注射器及個別包裝之片劑與膠囊。單位劑型可以其分率或倍數投予。多重劑型係為欲以分離單位劑型被投予，而被包裝在單一容器中之多個相同單位劑型。多重劑型之實例包括片劑或膠囊之小玻瓶、瓶子，或品脫或加侖之瓶子。
本文中所提供之醫藥組合物可立即或在時間間隔下多次投藥。應明瞭的是，精確劑量與治療期間可隨著被治療病患之年齡、體重及症狀而改變，並可使用已知測試擬案或經由從活體內或活體外試驗或診斷數據外推，以經驗方式測得。應進一步明瞭的是，對任何特定個體而言，特定劑量服用法應隨著時間調整，根據個別需求及執行或管理配方投藥人員之專業判斷。
A.口服投藥
本文中所提供之醫藥組合物可以供口服投藥之固體、半固體或液體劑型提供。於本文中使用之口服投藥亦包括面頰、舌及舌下投藥。適當口服劑型包括但不限於片劑、膠囊、丸劑、錠劑、糖錠、軟錠劑、扁囊劑、丸粒、加藥口香糖、顆粒、膨鬆粉末、起泡或非起泡粉末或顆粒、溶液、乳化液、懸浮液、溶液、扁片、撒粉、酏劑及糖漿。除了活性成份以外，醫藥組合物可含有一或多種藥學上可接受之載劑或賦形劑，包括但不限於黏合劑、填料、稀釋劑、崩解劑、潤濕劑、潤滑劑、助流劑、著色劑、染料潛移抑制劑、增甜劑及矯味劑。
適當填料與稀釋劑包括但不限於滑石、碳酸鈣、微晶性纖維素、粉末狀纖維素、右旋糖水合物、高嶺土、甘露醇、矽酸、花楸醇、澱粉、預凝膠化澱粉、磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、蔗糖、肌醇、氯化鈉、無水澱粉及粉末狀糖，以及其混合物。某些稀釋劑，譬如甘露醇、乳糖、花楸醇、蔗糖及肌醇，當以足夠量存在時，可對一些壓縮片劑賦予允許在嘴巴中藉由咀嚼崩解之性質。此種壓縮片劑可作為可咀嚼片劑使用。填料及/或稀釋劑可以約20至約99重量%存在於本文中所提供之醫藥組合物內。
黏合劑或造粒劑係對片劑賦予內聚性，以確保片劑在壓縮之後保持完整。適當黏合劑或造粒劑包括但不限於澱粉，譬如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉及預凝膠化澱粉(例如STARCH 1500)；明膠；糖類，譬如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜及乳糖；天然與合成膠質，譬如阿拉伯膠、海藻酸、海藻酸鹽、愛爾蘭苔之萃取物、panwar膠、加提膠、isabgol果實外皮之黏液、羧甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯基四氫吡咯酮(PVP)、Veegum、落葉松阿拉伯半乳聚糖、粉末狀西黃蓍樹膠及瓜爾膠；纖維素，譬如乙基纖維素、纖維素醋酸酯、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙甲基纖維素(HPMC)；微晶性纖維素，譬如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC公司,Marcus Hook,PA)；及其混合物。黏合劑或造粒劑可以約0.5至約20重量%存在於本文所提供之醫藥組合物中。
適當崩解劑包括但不限於瓊脂；膨土；纖維素，譬如甲基纖維素與羧甲基纖維素；木材產物；天然海綿；陽離子交換樹脂；海藻酸；膠質，譬如瓜爾膠與Veegum HV；柑橘漿粕；交聯纖維素，譬如交聯羧甲基纖維素；交聯聚合體，譬如交聯波威酮(crospovidone)；交聯澱粉；碳酸鈣；微晶性纖維素，譬如澱粉羥基乙酸鈉；波拉可利林(polacrilin)鉀；澱粉，譬如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、木薯澱粉及預凝膠化澱粉；黏土；藻膠；及其混合物。崩解劑在本文所提供醫藥組合物中之量係隨著配方之類型而改變，且係為一般熟諳此項技藝者易於辨別的。本文中所提供之醫藥組合物可含有約0.5至約15%或約1至約5%重量比之崩解劑。
適當潤滑劑包括但不限於硬脂酸鈣；硬脂酸鎂；礦油；輕質礦油；甘油；花楸醇；甘露醇；二醇類，譬如正廿二烷酸酯與聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；月桂基硫酸鈉；滑石；氫化植物油，包括花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；硬脂酸鋅；油酸乙酯；月桂酸乙酯；瓊脂；澱粉；石松；矽石或矽膠，譬如(W.R. Grace公司，Baltimore,MD)與(Boston,MA之Cabot公司)；及其混合物。本文中所提供之醫藥組合物可含有約0..1至約5重量%之潤滑劑。適當助流劑包括膠態二氧化矽，(Boston,MA之Cabot公司)與不含石棉之滑石。著色劑包括任何經許可、檢定合格之水溶性FD&C染料與懸浮於氧化鋁水合物上之水不溶性FD&C染料，及顏色沉澱色素，以及其混合物。顏色沉澱色素係為藉由水溶性染料吸附至重金屬之含水氧化物之組合，而造成染料之不溶性形式。矯味劑包括萃取自植物譬如果實之天然香料，及會產生令人愉快味覺之化合物之合成摻合物，譬如薄荷與柳酸甲酯。增甜劑包括蔗糖、乳糖、甘露醇、糖漿、甘油，及人造增甜劑，譬如糖精與天冬醯苯丙胺酸甲酯。適當乳化劑包括明膠、阿拉伯膠、西黃蓍樹膠、膨土，及界面活性劑，譬如聚氧化乙烯單油酸花楸聚糖酯(20)、聚氧化乙烯單油酸花楸聚糖酯80(20)及乙醇胺油酸酯。懸浮與分散劑包括羧甲基纖維素鈉、果膠、西黃蓍樹膠、Veegum、阿拉伯膠、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲基纖維素及聚乙烯基四氫吡咯酮。防腐劑包括甘油、對羥基苯甲酸甲酯與丙酯、苯甲酸添加物、苯甲酸鈉及醇。潤濕劑包括單硬脂酸丙二醇酯、單油酸花楸聚糖酯、單月桂酸二乙二醇酯及聚氧化乙烯月桂基醚。溶劑包括甘油、花楸醇、乙醇及糖漿。於乳化液中所使用之非水性液體之實例包括礦油與棉籽油。有機酸類包括檸檬酸與酒石酸。二氧化碳之來源包括碳酸氫鈉與碳酸鈉。
應明瞭的是，許多載劑與賦形劑可充作數種功能，即使在相同配方內亦然。
本文中所提供之醫藥組合物可以壓縮片劑、片劑研製物、可咀嚼錠劑、快速溶解片劑、多重壓縮片劑或腸溶性塗層片劑、糖塗覆或薄膜塗覆之片劑提供。腸溶劑塗覆之片劑係為使用會抵抗胃酸之作用，但溶解或崩解於腸中之物質所塗覆之壓縮片劑，因此保護活性成份免受胃之酸性環境影響。腸溶性塗層包括但不限於脂肪酸類、脂肪類、柳酸苯酯、蠟類、蟲膠、氨化蟲膠及纖維素醋酸酞酸酯。糖塗覆之片劑係為被糖衣圍繞之壓縮片劑，其在覆蓋令人不愉快之味道或氣味上，及在保護片劑免於氧化作用上可為有利的。薄膜塗覆之片劑係為以水溶性物質之薄層或薄膜覆蓋之壓縮片劑。薄膜塗層包括但不限於羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000及纖維素醋酸酞酸酯。薄膜塗層係賦予與糖衣相同之一般特徵。多重壓縮片劑係為藉由超過一次壓縮循環所製成之壓縮片劑，包括層合片劑與加壓塗覆或乾燥塗覆之片劑。
片劑劑型可製自呈粉末狀、結晶性或粒狀形式之活性成份，單獨或與一或多種本文中所述之載劑或賦形劑合併，包括黏合劑、崩解劑、受控釋出聚合體、潤滑劑、稀釋劑及/或著色劑。矯味與增甜劑特別可用於可咀嚼片劑與錠劑之形成。
本文中所提供之醫藥組合物可以軟或硬膠囊提供，其可製自明膠、甲基纖維素、澱粉或海藻酸鈣。硬明膠膠囊，亦稱為乾充填膠囊(DFC)，由兩個區段所組成，一個滑脫覆蓋在另一個上，因此會完全包圍活性成份。柔軟彈性膠囊(SEC)係為柔軟球形殼，譬如明膠殼，其係藉由添加甘油、花楸醇或類似多元醇而被塑化。軟明膠殼可含有防腐劑，以防止微生物之生長。適當防腐劑係為如本文中所述者，包括對羥基苯甲酸甲酯與丙酯及花楸酸。本文中所提供之液體、半固體及固體劑型可被包覆在膠囊中。適當液體與半固體劑型包括在碳酸丙烯酯、植物油或三酸甘油酯中之溶液與懸浮液。含有此種溶液之膠囊可按美國專利4,328,245；4,409,239；及4,410,545中所述製成。膠囊亦可按熟諳此藝者所已知進行塗覆，以修改或維持活性成份之溶解。
本文中所提供之醫藥組合物可以液體與半固體劑型提供，包括乳化液、溶液、懸浮液、酏劑及糖漿。乳化液為兩相系統，其中一種液體係以小球體形式分散在整個另一種液體中，其可為油在水中型或水在油中型。乳化液可包含藥學上可接受之非水性液體或溶劑、乳化劑及防腐劑。懸浮液可包含藥學上可接受之懸浮劑與防腐劑。含水醇性溶液可包含藥學上可接受之縮醛，譬如低碳烷基醛之二(低碳烷基)縮醛，例如乙醛二乙基縮醛；與具有一或多個羥基之水可溶混性溶劑，譬如丙二醇與乙醇。酏劑為透明、經增甜及氫醇性溶液。糖漿為糖例如蔗糖之濃水溶液，且亦可含有防腐劑。關於液體劑型，例如在聚乙二醇中之溶液，可以足量之藥學上可接受之液體載劑(例如水)稀釋，以被合宜地度量供投藥用。
其他可使用之液體與半固體劑型包括但不限於含有本文中所提供之活性成份與二烷基化之單-或多-烷二醇者，包括1,2-二甲氧基甲烷、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲基醚、聚乙二醇-550-二甲基醚、聚乙二醇-750-二甲基醚，其中350、550及750係指聚乙二醇之約略平均分子量。此等配方可進一步包含一或多種抗氧化劑，譬如丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基甲苯醚(BHA)、沒食子酸丙酯、維生素E、對苯二酚、羥基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋果酸、花楸醇、磷酸、酸性亞硫酸鹽、偏亞硫酸氫鈉、硫基二丙酸及其酯類，以及二硫代胺基甲酸酯類。
本文中所提供用於口服投藥之醫藥組合物亦可以微脂粒、微胞、微球體或毫微系統之形式提供。微胞劑型可按美國專利6,350,458中所述製成。
本文中所提供之醫藥組合物可以欲被重配成液體劑型之非起泡或起泡顆粒與粉末提供。於非起泡顆粒或粉末中所使用之藥學上可接受之載劑與賦形劑，可包括稀釋劑、增甜劑及潤濕劑。於起泡顆粒或粉末中所使用之藥學上可接受之載劑與賦形劑，可包括有機酸類與二氧化碳之來源。
著色與矯味劑可被使用於所有上述劑型中。本文中所提供之醫藥組合物可被調配成為立即或經修正釋出劑型，包括延遲-、持續-、脈衝-、受控-、標的-及程式化-釋出形式。
本文中所提供之醫藥組合物可與不會減弱所要治療作用之其他活性成份，或與會補充所要作用之物質共同調配。
B.非經腸投藥
本文中所提供之醫藥組合物可藉由注射、灌注或植入，以非經腸方式投予，以供局部或系統投藥。於本文中使用之非經腸投藥包括靜脈內、動脈內、腹膜腔內、鞘內、室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內、滑膜內及皮下投藥。
本文中所提供之醫藥組合物可經調配在適用於非經腸投藥之任何劑型中，包括溶液、懸浮液、乳化液、微胞、微脂粒、微球體、毫微系統，及在注射之前適合溶解或懸浮於液體中之固體形式。此種劑型可根據熟諳醫藥科學技藝者已知之習用方法製成(參閱Remington：製藥科學與實務 ，同前文出處)。
欲供非經腸投藥之醫藥組合物可包含一或多種藥學上可接受之載劑與賦形劑，包括但不限於水性媒劑、水可溶混媒劑、非水性媒劑、抵抗微生物生長之抗微生物劑或防腐劑、安定劑、溶解度增強劑、等滲劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮與分散劑、潤濕或乳化劑、錯合劑、多價螯合或螯合劑、低溫保護劑、凍乾保護劑、增稠劑、pH值調整劑及惰性氣體。
適當水性媒劑包括但不限於水、鹽水、生理食鹽水或磷酸鹽緩衝之鹽水(PBS)、氯化鈉注射液、林格氏注射液、等滲右旋糖注射液、無菌水注射液、右旋糖與乳酸化之林格氏注射液。非水性媒劑包括但不限於植物來源之不揮發油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄欖油、花生油、薄荷油、紅花油、芝麻油、大豆油、氫化植物油、氫化大豆油及椰子油之中等鏈三酸甘油酯，以及棕櫚種子油。水可溶混媒劑包括但不限於乙醇、1,3-丁二醇、液態聚乙二醇(例如聚乙二醇300與聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-四氫吡咯酮、N,N-二甲基乙醯胺及二甲亞碸。
適當抗微生物劑或防腐劑包括但不限於酚類、甲酚類、汞化物、苄醇、氯丁醇、對-羥基苯甲酸甲酯與丙酯類、硫柳汞、氯化苄烷氧銨(例如氯化苄乙氧銨)、對羥基苯甲酸甲酯與丙酯類及花楸酸。適當等滲劑包括但不限於氯化鈉、甘油及右旋糖。適當緩衝劑包括但不限於磷酸鹽與檸檬酸鹽。適當抗氧化劑係為如本文中所述者，包括酸性亞硫酸鹽與偏亞硫酸氫鈉。適當局部麻醉劑包括但不限於鹽酸普魯卡因。適當懸浮與分散劑係為如本文中所述者，包括羧甲基纖維素鈉、羥丙甲基纖維素及聚乙烯基四氫吡咯酮。適當乳化劑包括本文中所述者，包括聚氧化乙烯花楸聚糖單月桂酸酯、聚氧化乙烯單油酸花楸聚糖酯80及三乙醇胺油酸酯。適當多價螯合或螯合劑包括但不限於EDTA。適當pH值調整劑包括但不限於氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸及乳酸。適當錯合劑包括但不限於環糊精，包括α-環糊精、β-環糊精、羥丙基-β-環糊精、磺酸基丁基醚-β-環糊精及磺酸基丁基醚7-β-環糊精(,CyDex,Lenexa,KS)。
本文中所提供之醫藥組合物可經調配，供單一或多重劑量投藥。單一劑量配方係被包裝在安瓿瓶、小玻瓶或注射器中。多重劑量非經腸配方必須含有在制細菌或制真菌濃度下之抗微生物劑。所有非經腸配方必須是無菌，如此項技藝中所已知與實施者。
於一項具體實施例中，醫藥組合物係以立即可用無菌溶液提供。於另一項具體實施例中，醫藥組合物係以欲在使用之前以媒劑重配之無菌乾燥可溶性產物提供，包括凍乾粉末與皮下片劑。於又另一項具體實施例中，醫藥組合物係以立即可用無菌懸浮液提供。於又另一項具體實施例中，醫藥組合物係以欲在使用之前以媒劑重配之無菌乾燥不溶性產物提供。於又再另一項具體實施例中，醫藥組合物係以立即可用無菌乳化液提供。
本文中所提供之醫藥組合物可被調配成為立即或經修正釋出劑型，包括延遲-、持續-、脈衝-、受控-、標的-及程式化-釋出形式。
醫藥組合物可被調配成懸浮液、固體、半固體或觸變液體，以供投藥作為植入積貯。於一項具體實施例中，本文中所提供之醫藥組合物係被分散於固體內部基質中，其係被外部聚合薄膜圍繞，該薄膜係不溶於體液中，但允許醫藥組合物中之活性成份經過該薄膜滲出。
適當內部基質包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、經塑化或未經塑化之聚氯乙烯、經塑化之尼龍、經塑化之聚對苯二甲酸乙二酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚物，親水性聚合體，譬如丙烯酸與甲基丙烯酸酯類之水凝膠，膠原、交聯聚乙烯醇及交聯經部份水解之聚醋酸乙烯酯。
適當外部聚合薄膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、聚氯丁二烯橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、與醋酸乙烯酯之氯乙烯共聚物、二氯亞乙烯、乙烯與丙烯、離子鍵聚合體聚對苯二甲酸乙二酯、丁基橡膠環氧氯丙烷橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯/乙烯醇三聚物及乙烯/乙烯基氧基乙醇共聚物。
C.局部投藥
本文中所提供之醫藥組合物可以局部方式投予皮膚、孔口或黏膜。於本文中使用之局部投藥包括真皮(內)、結合膜、角膜內、眼球內、眼睛、耳、經皮、鼻、陰道、尿道、呼吸道及直腸投藥。
本文中所提供之醫藥組合物可經調配在適用於局部投藥之任何劑型中，以提供局部或系統作用，包括乳化液、溶液、懸浮液、乳膏、凝膠、水凝膠、軟膏、撒粉、敷料、酏劑、洗劑、懸浮液、酊劑、糊劑、泡沫物、薄膜、氣溶膠、灌注液、噴霧劑、栓劑、繃帶、皮膚貼藥。本文中所提供醫藥組合物之局部配方亦可包括微脂粒、微胞、微球體、毫微系統及其混合物。
適用於本文中所提供局部配方之藥學上可接受之載劑與賦形劑，包括但不限於水性媒劑、水可溶混媒劑、非水性媒劑、抵抗微生物生長之抗微生物劑或防腐劑、安定劑、溶解度增強劑、等滲劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮與分散劑、潤濕或乳化劑、錯合劑、多價螯合或螯合劑、浸透增強劑、低溫保護劑、凍乾保護劑、增稠劑及惰性氣體。
醫藥組合物亦可藉由電擊穿孔、離子電滲法、音子電滲、聲波電滲或微針頭或無針頭注射，譬如POWDERJECTTM (Chiron公司,Emeryville,CA)與BIOJECTTM (Bioject醫學技術公司,Tualatin,OR)，以局部方式投藥。
本文中所提供之醫藥組合物可以軟膏、乳膏及凝膠形式提供。適當軟膏媒劑包括油質或烴媒劑，包括豬油、安息香豚脂、橄欖油、棉籽油及其他油類，白蠟油；可乳化或吸收媒劑，譬如親水性石蠟油、羥基三硬脂酸甘油酯硫酸鹽及無水羊毛脂；水可移除媒劑，譬如親水性軟膏；水溶性軟膏媒劑，包括不同分子量之聚乙二醇；乳化液媒劑，無論是水在油中型(W/O)乳化液或油在水中型(O/W)乳化液，包括鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯、羊毛脂及硬脂酸(參閱Remington：製藥科學與實務 ，同前文出處)。此等媒劑為潤膚劑，但通常需要添加抗氧化劑與防腐劑。
適當乳膏基料可為油在水中型或水在油中型。乳膏媒劑可為可水洗，且含有油相、乳化劑及水相。油相亦被稱為"內部"相，其一般係包含石蠟油與脂肪醇，譬如鯨蠟基或硬脂基醇。水相係經常在體積上超過油相，惟並非必須，且通常含有保濕劑。在乳膏配方中之乳化劑可為非離子性、陰離子性、陽離子性或兩性界面活性劑。
凝膠為半固體懸浮型系統。單相凝膠含有有機巨分子，實質上均勻地分佈於整個液體載劑中。適當膠凝劑包括交聯丙烯酸聚合體，譬如碳聚體，羧基聚烯類，；親水性聚合體，譬如聚氧化乙烯、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物及聚乙烯醇；纖維素聚合體，譬如羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙甲基纖維素酞酸酯及甲基纖維素；膠質，譬如西黃蓍樹膠與三仙膠(xanthan gum)；海藻酸鈉；及明膠。為製備均勻凝膠，可添加分散劑，譬如醇或甘油，或膠凝劑可藉由研製、機械混合及/或攪拌而被分散。
本文中所提供之醫藥組合物可以栓劑、陰道栓劑、杆劑、粥劑或泥敷劑、糊劑、粉末、敷料、乳膏、石膏、避孕藥、軟膏、溶液、乳化液、懸浮液、棉塞、凝膠、泡沫物、噴霧劑或灌腸劑之形式，以直腸方式、尿道方式、陰道方式或陰道周圍方式投藥。此等劑型可使用如在Remington：製藥科學與實務 ，同前文出處中所述之習用方法製造。
直腸、尿道及陰道栓劑為供插入身體孔口中之固態物體，其在一般溫度下為固體，但在體溫下熔解或軟化，以釋出活性成份於孔口內部。於直腸與陰道栓劑中所使用之藥學上可接受之載劑包括基料或媒劑，譬如僵硬化劑，當以本文中所提供之醫藥組合物調配時，其會產生接近體溫之熔點；及如本文中所述之抗氧化劑，包括酸性亞硫酸鹽與偏亞硫酸氫鈉。適當媒劑包括但不限於可可豆脂(可可豆油)、甘油-明膠、碳蠟(聚氧乙二醇)、鯨蠟、石蠟、白與黃蠟，及脂肪酸類之單-、二-及三酸甘油酯之適當混合物，水凝膠，譬如聚乙烯醇、甲基丙烯酸羥乙酯、聚丙烯酸；甘油化明膠。可使用各種媒劑之組合。直腸與陰道栓劑可藉由壓縮方法或模製而製成。直腸與陰道栓劑之典型重量為約2至約3克。
本文中所提供之醫藥組合物可以溶液、懸浮液、軟膏、乳化液、可形成凝膠之溶液、供溶液用之粉末、凝膠、眼睛插入物及植入物之形式，以眼睛方式投藥。
本文中所提供之醫藥組合物可以鼻內方式或藉吸入投予呼吸道。醫藥組合物可以氣溶膠或溶液形式提供，以供使用加壓容器、泵、噴霧器、霧化器，譬如使用電流體動力學以產生微細霧氣之霧化器，或霧化罐，單獨或併用適當推進劑譬如1,1,1,2-四氟基乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟基丙烷進行傳輸。醫藥組合物亦可以供吹入用之乾粉，單獨或併用惰性載劑，譬如乳糖或磷脂；與鼻滴劑提供。對鼻內用途而言，粉末可包含生物黏著劑，包括脫乙醯殼多糖或環糊精。
供使用於加壓容器、泵、噴霧器、霧化器或霧化罐中之溶液或懸浮液，可經調配以包含乙醇、乙醇水溶液，或適當替代劑，用於分散、增溶或擴大本文中所提供活性成份之釋出，作為溶劑之推進劑；及/或界面活性劑，譬如三油酸花楸聚糖酯、油酸或寡乳酸。
本文中所提供之醫藥組合物可被微粉化至適合藉吸入傳輸之大小，譬如約50微米或較小，或約10微米或較小。此種大小之粒子可使用熟諳此藝者所已知之粉碎方法製成，譬如螺旋噴射研磨、流體床噴射研磨、超臨界流體處理以形成毫微粒子、高壓均化或噴霧乾燥。
供使用於吸入器或吹入器中之膠囊、發泡藥及藥筒，可經調配以包含本文中所提供醫藥組合物之粉末混合物；適當粉末基料，譬如乳糖或澱粉；及性能改質劑，譬如1-白胺酸、甘露醇或硬脂酸鎂。乳糖可為無水或呈單水合物形式。其他適當賦形劑或載劑包括葡聚醣、葡萄糖、麥芽糖、花楸醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。供吸入/鼻內投藥之本文中所提供醫藥組合物可進一步包含適當矯味劑，譬如醇與左旋醇，或增甜劑，譬如糖精或糖精鈉。
供局部投藥之本文中所提供醫藥組合物，可被調配成為立即釋出或經修正釋出，包括延遲-、持續-、脈衝-、受控-、標的-及程式化-釋出。
D.經修正釋出
本文中所提供之醫藥組合物可被調配成為經修正釋出劑型。於本文中使用之"經修正釋出"一詞係指當藉由相同途徑投藥時，其中活性成份之釋出速率或位置係不同於立即劑型之劑型。經修正釋出劑型包括延遲-、延長-、長期-、持續-、脈衝-、受控-、加速-與快速-、標的-、程式化-釋出及胃滯留劑型。呈經修正釋出劑型之醫藥組合物可使用熟諳此藝者已知之多種經修正釋出裝置與方法製成，包括但不限於基質受控釋出裝置、滲透受控釋出裝置、多重微粒子受控釋出裝置、離子交換樹脂、腸溶性塗層、多層塗層、微球體、微脂粒及其組合。活性成份之釋出速率亦可藉由改變活性成份之粒子大小與多晶型現象而被修正。
經修正釋出之實例包括但不限於在美國專利案號：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；5,639,480；5,733,566；5,739,108；5,891,474；5,922,356；5,972,891；5,980,945；5,993,855；6,045,830；6,087,324；6,113,943；6,197,350；6,248,363；6,264,970；6,267,981；6,376,461；6,419,961；6,589,548；6,613,358；及6,699,500中所述者。
1.基質受控釋出裝置
呈經修正釋出劑型之本文中所提供醫藥組合物，可使用熟諳此藝者已知之基質受控釋出裝置製造(參閱Takada等人在"受控藥物傳輸百科全書",第2卷,Mathiowitz編著,Wiley,1999中)。
於一項具體實施例中，呈經修正釋出劑型之本文中所提供醫藥組合物係使用可侵蝕基質裝置調配，其係為水可溶脹性、可侵蝕或可溶性聚合體，包括合成聚合體及天然生成之聚合體與衍生物，譬如多醣與蛋白質。
可用於形成可侵蝕基質之物質包括但不限於幾丁質、脫乙醯殼多糖、葡聚醣及聚三葡萄糖；瓊脂膠、阿拉伯膠、刺梧桐膠、刺槐豆膠、西黃蓍樹膠、角叉菜膠、印度膠、瓜爾膠、三仙膠(xanthan gum)及硬聚葡糖；澱粉，譬如糊精與麥芽糖糊精；親水性膠體，譬如果膠；磷脂，譬如卵磷脂；海藻酸鹽；海藻酸丙二醇酯；明膠；膠原；及纖維素物質，譬如乙基纖維素(EC)、甲基乙基纖維素(MEC)、羧甲基纖維素(CMC)、CMEC、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、纖維素醋酸酯(CA)、纖維素丙酸酯(CP)、纖維素丁酸酯(CB)、纖維素醋酸丁酸酯(CAB)、CAP、CAT、羥丙甲基纖維素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、羥丙甲基纖維素醋酸苯三甲酸酯(HPMCAT)及乙基羥乙基纖維素(EHEC)；聚乙烯基四氫吡咯酮；聚乙烯醇；聚醋酸乙烯酯；甘油脂肪酸酯類；聚丙烯醯胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸之共聚物(,Rohm美國公司,Piscataway,NJ)；聚(甲基丙烯酸2-羥乙酯)；聚內交酯；L-麩胺酸與L-麩胺酸乙酯之共聚物；可分解之乳酸-乙醇酸共聚物；聚-D-(-)-3-羥丁酸；及其他丙烯酸衍生物，譬如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸(2-二甲胺基乙基)酯及氯化甲基丙烯酸(三甲基胺基乙基)酯之均聚物與共聚物。
於進一步具體實施例中，醫藥組合物係以不可侵蝕基質裝置調配。活性成份係被溶解或分散於惰性基質中，且一旦經投藥，主要係藉由擴散經過惰性基質而被釋出。適合作為不可侵蝕基質裝置使用之物質包括但不限於不溶性塑膠，譬如聚乙烯、聚丙烯、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、與醋酸乙烯酯之氯乙烯共聚物、二氯亞乙烯、乙烯與丙烯、離子鍵聚合體聚對苯二甲酸乙二酯、丁基橡膠環氧氯丙烷橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯/乙烯醇三聚物與乙烯/乙烯基氧基乙醇共聚物、聚氯乙烯、經塑化之尼龍、經塑化之聚對苯二甲酸乙二酯、天然橡膠、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚物；及親水性聚合體，譬如乙基纖維素、纖維素醋酸酯、交聯波威酮(crospovidone)及交聯經部份水解之聚醋酸乙烯酯；以及脂肪化合物，譬如巴西棕櫚蠟、微晶蠟及三酸甘油酯。
在基質受控釋出系統中，所要之釋出動力學可例如經由所採用之聚合體類型、聚合體黏度、聚合體及/或活性成份之粒子大小、活性成份對聚合體之比例及組合物中之其他賦形劑或載劑而加以控制。
呈經修正釋出劑型之本文中所提供醫藥組合物可藉熟諳此藝者已知之方法製成，包括直接壓縮，乾式或濕式造粒，接著壓縮，或熔融造粒，接著壓縮。
2.滲透受控釋出裝置
呈經修正釋出劑型之本文中所提供醫藥組合物，可使用滲透受控釋出裝置製造，包括一室系統、二室系統、不對稱薄膜技術(AMT)及壓出核心系統(ECS)。一般而言，此種裝置具有至少兩種組件：(a)含有活性成份之核心；與(b)具有至少一個傳輸口之半透膜，其係包覆該核心。半透膜會控制水從使用之含水環境流入核心，以藉由壓出經過傳輸口而造成藥物釋出。
除了活性成份以外，滲透裝置之核心係視情況包含滲透劑，其會產生驅動力，以將水從使用環境輸送至裝置之核心中。一種滲透劑水可溶脹性親水性聚合體，其亦被稱為"滲透聚合體"與"水凝膠"，包括但不限於親水性乙烯基與丙烯酸系聚合體，多醣，譬如海藻酸鈣、聚氧化乙烯(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(甲基丙烯酸2-羥乙酯)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚乙烯基四氫吡咯酮(PVP)、交聯PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物，具有疏水性單體譬如甲基丙烯酸甲酯與醋酸乙烯酯之PVA/PVP共聚物，含有大PEO嵌段之親水性聚胺基甲酸酯、交聯羧甲基纖維素鈉、角叉菜膠、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素(CMC)與羧乙基纖維素(CEC)、海藻酸鈉、多嗜碳酸劑、明膠、三仙膠(xanthan gum)及澱粉羥基乙酸鈉。
其他種類之滲透劑為滲透原，其係能夠吸取水，以影響滲透壓梯度橫越圍繞塗層之障壁。適當滲透原包括但不限於無機鹽，譬如硫酸鎂、氯化鎂、氯化鈣、氯化鈉、氯化鋰、硫酸鉀、磷酸鉀、碳酸鈉、亞硫酸鈉、硫酸鋰、氯化鉀及硫酸鈉；糖類，譬如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麥芽糖、甘露醇、植物蜜糖、花楸醇、蔗糖、海藻糖及木糖醇；有機酸類，譬如抗壞血酸、苯甲酸、反丁烯二酸、檸檬酸、順丁烯二酸、癸二酸、花楸酸、己二酸、乙底酸、麩胺酸、對-甲苯磺酸、琥珀酸及酒石酸；尿素；及其混合物。
可採用不同溶解速率之滲透劑，以影響活性成份最初如何快速地自劑型傳輸。例如，非晶質糖類，譬如MANNOGEMTM EZ(SPI Pharma,Lewes,DE)，可用以在最初數小時期間提供較快速傳輸，以迅速地產生所要之治療效果，及逐漸且連續地釋出其餘量，以保持治療或預防作用之所要程度，歷經長期時間。於此情況中，活性成份係在替代活性成份被生物代謝及排泄量之速率下釋出。
核心亦可包含極多種如本文中所述之其他賦形劑與載劑，以增強劑型之性能，或促進安定性或處理。
可用於形成半透膜之物質包括不同等級之丙烯酸系樹脂、乙烯基樹脂、醚類、聚醯胺、聚酯及纖維素衍生物，其在生理學上有關聯之pH下係為水可透過與水不溶性，或容易藉由化學改變，譬如交聯，而被賦與水不溶性。可用於形成塗層之適當聚合體實例包括經塑化、未經塑化及經強化之纖維素醋酸酯(CA)、纖維素二醋酸酯、纖維素三醋酸酯、CA丙酸酯、硝酸纖維素、纖維素醋酸丁酸酯(CAB)、CA乙基胺基甲酸酯、CAP、CA甲基胺基甲酸酯、CA琥珀酸酯、纖維素醋酸苯三甲酸酯(CAT)、CA二甲胺基醋酸酯、CA碳酸乙酯、CA氯基醋酸酯、CA草酸乙酯、CA磺酸甲酯、CA丁基磺酸酯、CA對-甲苯磺酸酯、瓊脂醋酸酯、溶膠澱粉三醋酸酯、β-聚葡糖醋酸酯、β-聚葡糖三醋酸酯、乙醛醋酸二甲酯、刺槐豆膠之三醋酸酯、羥基化乙烯-醋酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚(丙烯)酸類與酯類及聚(甲基丙烯)酸類與酯類及其共聚物，澱粉、葡聚醣、糊精、脫乙醯殼多糖、膠原、明膠、聚烯、聚醚、聚碸、聚醚碸、聚苯乙烯、聚鹵化乙烯、聚乙烯基酯類與醚類、天然蠟類及合成蠟類。
半透膜亦可為疏水性微孔膜，其中孔隙係實質上充滿氣體，且不被含水媒質潤濕，但可透過水蒸汽，如在美國專利5,798,119中所揭示者。此種疏水性但水蒸氣可滲透薄膜典型上係由疏水性聚合體所組成，譬如聚烯、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚碸、聚醚碸、聚苯乙烯、聚鹵化乙烯、聚二氟亞乙烯、聚乙烯基酯類與醚類、天然蠟類及合成蠟類。
在半透膜上之傳輸口可藉由機械或雷射鑽孔形成後塗覆。傳輸口亦可當場形成，藉由水溶性物質柱塞之侵蝕，或藉由薄膜較薄部份於核心中凹處上之破裂。此外，傳輸口可在塗覆程序期間形成，如在美國專利5,612,059與5,698,220中所揭示類型之不對稱薄膜塗覆之情況中。
所釋出活性成份之總量與釋出速率可實質上經由半透膜之厚度與孔隙度、核心之組成，以及傳輸口之數目、大小及位置而調整。
呈滲透受控釋出劑型之醫藥組合物可進一步包含如本文中所述之其他習用賦形劑或載劑，以促進配方之性能或處理。
滲透受控釋出劑型可根據熟諳此藝者已知之習用方法與技術製成(參閱Remington：製藥科學與實務 ，同前文出處；Santus與Baker,J. Controlled Release 1995, 35 ,1-21；Verma等人，藥物發展與工業製藥學 2000, 26 ,695-708；Verma等人,J. Controlled Release 2002, 79 ,7-27)。
於某些具體實施例中，本文中所提供之醫藥組合物係被調配成AMT受控釋出劑型，其包含塗覆核心之不對稱滲透膜，該核心包含活性成份及其他藥學上可接受之賦形劑或載劑。參閱美國專利5,612,059與WO 2002/17918。AMT受控釋出劑型可根據熟諳此藝者已知之習用方法與技術製成，包括直接壓縮、乾式造粒、濕式造粒或浸塗方法。
於某些具體實施例中，本文中所提供之醫藥組合物係被調配成ESC受控釋出劑型，其包含塗覆核心之滲透膜，該核心包含活性成份、羥基乙基纖維素及其他藥學上可接受之賦形劑或載劑。
3.多重微粒子受控釋出裝置
呈經修正釋出劑型之本文中所提供醫藥組合物可被製成多重微粒子受控釋出裝置，其包括多重之粒子、顆粒或丸粒，直徑範圍為約10微米至約3毫米，約50微米至約2.5毫米，或約100微米至約1毫米。此種多重微粒子可藉由熟諳此藝者已知之方法，包括濕式-與乾式造粒、壓出/球體化、輥壓實、熔體凍凝，及藉由噴塗接種核心而製成。參閱，例如多重微粒子口服藥物傳輸；Marcel Dekker：1994；與醫藥製粒技術；Marcel Dekker：1989。
如本文中所述之其他賦形劑或載劑可與醫藥組合物一起摻合，以幫助處理及形成多重微粒子。所形成之粒子本身可構成多重微粒子裝置，或可藉由各種可形成薄膜之物質塗覆，譬如腸溶性聚合體、水可溶脹性與水溶性聚合體。多重微粒子可被進一步處理成膠囊或片劑。
4.標的傳輸
本文中所提供之醫藥組合物亦可經調配，而以特定組織、受體或欲被治療病患身體之其他區域作為標的，包括微脂粒-、再封合紅血球-及抗體為基礎之傳輸系統。實例包括但不限於美國專利6,316,652；6,274,552；6,271,359；6,253,872；6,139,865；6,131,570；6,120,751；6,071,495；6,060,082；6,048,736；6,039,975；6,004,534；5,985,307；5,972,366；5,900,252；5,840,674；5,759,542；及5,709,874。
 實例
下文實例係藉由說明方式提出，而非限制。
實例1.N-(5-第三-丁基-異噁唑-3-基)-N'-{4-[7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲("化合物B1")之合成
A.中間物2-胺基-1,3-苯并噻唑-6-醇係根據藉由Lau及Gompf：J. Org. Chem. 1970,35,4103-4108之稍微修改文獻程序製成。於硫脲(7.6克，0.10莫耳)在200毫升乙醇與9毫升濃鹽酸之混合物中之經攪拌溶液內，添加1,4-苯酮(21.6克，0.20莫耳)在400毫升熱乙醇中之溶液。將反應物在室溫下攪拌24小時，然後濃縮至乾涸。將殘留物以熱乙腈研製，並過濾所形成之固體，及乾燥。
自由態鹼係經由使其鹽酸鹽溶於水中，以醋酸鈉中和，並藉過濾收集固體而獲得。獲得產物(2-胺基-1,3-苯并噻唑-6-醇)，為暗色固體，藉LCMS(M+H=167)及NMR，其係為純的。產量：13.0克(78%)。NMR(DMSO-d6 )δ7.6(m,2H),6.6(d,1H).
B.為製備2-(4-硝基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-7-醇中間物，使2-胺基-1,3-苯并噻唑-6-醇(20.0克，0.12莫耳)與2-溴基-4'-硝基苯乙酮(29.3克，0.12莫耳)溶於600毫升乙醇中，並加熱至回流過夜。然後，使溶液在冰水浴中冷卻至0℃，且藉真空過濾收集產物。於真空下以P2 O5 乾燥後，單離中間物(2-(4-硝基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-7-醇)，為黃色固體。產量：17.0克(46%)NMR(DMSO-d6 )δ10(s,1H),8.9(s,1H),8.3(d,2H),8.1(d,2H),7.8(d,1H),7.4(s,1H),6.9(d,1H).
C.為製成7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-2-(4-硝基-苯基)咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑中間物：使2-(4-硝基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-7-醇(3.00克，9.6毫莫耳)懸浮於100毫升無水DMF中。於此混合物中，添加碳酸鉀(4.15克，30毫莫耳，3當量)、氯乙基嗎啉鹽酸鹽(4.65克，25毫莫耳，2.5當量)及視情況選用之碘化四丁基銨(7.39克，2毫莫耳)。然後，將此懸浮液加熱至90℃，歷經5小時，或直到完成為止，藉LCMS。使混合物冷卻至室溫，倒入800毫升水中，並使其靜置1小時。藉真空過濾收集所形成之沉澱物，及在真空下乾燥。使中間物(7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-2-(4-硝基-苯基)咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑)繼續進行，無需進一步純化。產量：3.87克(95%)NMR(DMSO-d6 )δ8.97(s,1H),8.30(d,2H),8.0(d,2H),7.9(d,1H),7.7(s,1H),7.2(d,1H),4.1(t,2H),5.6(m,4H),2.7(t,2H).
D.為製成中間物7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-2-(4-胺基-苯基)咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑：於7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-2-(4-硝基-苯基)咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑(3.87克，9.1毫莫耳)在100毫升異丙醇/水(3:1)中之懸浮液內，添加氯化銨(2.00克，36.4毫莫耳)與鐵粉(5.04克，90.1毫莫耳)。將此懸浮液加熱至回流過夜，並激烈攪拌，反應之完成係藉LCMS確認。使混合物經過矽藻土過濾，且將濾餅以熱異丙醇(150毫升)洗滌。
使濾液濃縮至大約1/3原先體積，倒入飽和碳酸氫鈉中，並以二氯甲烷萃取3次。使合併之有機相以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮，而得產物，為橘色固體，含有少量(4-6%)起始物質(產量：2.75克，54%)。80%乙醇/水可用於取代異丙醇/水-於此種情況中，3.5小時後，反應為實質上完成，且僅有微量起始物質係在所得之產物中被發現。NMR(DMSO-d6 )δ8.4(s,1H),7.8(d,1H),7.65(d,1H),7.5(d,2H),7.1(d,1H),6.6(d,2H),4.1(t,2H),3.6(m,4H),2.7(t,2H).
E.將7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-2-(4-胺基-苯基)咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑(4.06克，10.3毫莫耳)與5-異噁唑-3-異氰酸第三-丁酯(1.994克，12毫莫耳)在甲苯中之懸浮液，於120℃下加熱過夜。藉由倒入含有少量甲醇之二氯甲烷與水之混合物中，使反應淬滅，並以飽和NaHCO3 水溶液中和。將水相以二氯甲烷萃取兩次，使合併之有機萃液以MgSO4 脫水乾燥，及過濾。使濾液濃縮至約20毫升體積，並添加乙醚，造成固體之形成。藉過濾收集沉澱物，以乙醚洗滌，及在真空下乾燥，而得化合物B1之自由態鹼。產量：2.342克(41%)NMR(DMSO-d6 )δ9.6(br,1H),8.9(br,1H),8.61(s,1H),7.86(d,1H),7.76(d,2H),7.69(d,1H),7.51(d,2H),7.18(dd,1H),6.52(s,1H),4.16(t,2H),3.59(t,4H),3.36(重疊,4H),2.72(t,2H),1.30(s,9H).NMR(CDCl3 )δ9.3(br,1H),7.84(m,4H),7.59(d,2H),7.49(d,1H),7.22(d,1H),7.03(dd,1H),5.88(s,1H),4.16(t,2H),3.76(t,4H),2.84(t,2H),2.61(t,4H),1.37(s,9H).
實例2.N-(5-第三-丁基-異噁唑-3-基)-N'-{4-[7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2,1-B][1,3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲("化合物B1")之替代合成法
A.於得自實例1B之中間物2-(4-硝基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-7-醇(2.24克，7.2毫莫耳)在乙醇(40毫升)中之懸浮液內，添加SnCl2 ．H2 O(7.90克，35毫莫耳)，並加熱至回流。將濃HCl添加至反應混合物中，且沉澱物係逐漸形成。將反應混合物加熱至回流，歷經20小時，接著使其冷卻至室溫。將溶液倒入冰中，並以10% NaOH中和，且調整至大約pH 6。將有機相以醋酸乙酯(80毫升x 3)萃取三次。使萃液以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮，而得黃色固體(1.621克，80%)。使固體自甲醇再結晶，獲得純產物(1.355克，67%)。
B.於得自步驟2A之中間物(0.563克，2毫莫耳)在甲苯(30毫升)中之懸浮液內，添加5-異噁唑-3-異氰酸第三-丁酯(0.332克，2毫莫耳)，並加熱至回流過夜。LC-MS分析顯示中間物存在，但無微量5-異噁唑-3-異氰酸第三-丁酯，且添加另外0.166克異氰酸酯。將反應物再一次加熱至回流過夜。反應之完成係藉LC-MS確認。移除溶劑，並使所形成之混合物溶於甲醇中，將其移除，獲得第二種中間物，為固體。
使混合物溶於CH2 Cl2 (150毫升)中，並以飽和NaHCO3 洗滌。使有機層以MgSO4 脫水乾燥，濃縮，且藉矽膠層析純化三次，第一次使用甲醇/CH2 Cl2 梯度液，第二次使用己烷/醋酸乙酯梯度液，接著為甲醇/醋酸乙酯梯度液，及第三次使用甲醇/CH2 Cl2 梯度液。
C.於得自步驟2B之中間物(0.110克，0.25毫莫耳)在THF(5毫升)中之懸浮液內，添加Ph3 P(0.079克，0.3毫莫耳)、偶氮二羧酸二異丙酯(0.061克，0.3毫莫耳)及4-嗎啉基乙醇(0.039克，0.3毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。反應之完成係藉LC-MS確認。移除溶劑，並將最後產物使用矽膠層析，以CH2 Cl2 中之甲醇純化(0.030克，21%)。
實例3.N-(5-第三-丁基-異噁唑-3-基)-N'-{4-[7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2,1-B][1,3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲("化合物B1")之大量合成
用以製備大量化合物B1之多步驟反應圖式，係描繪於圖66a與圖66b中，且進一步描述於下文。
步驟1：2-胺基-6-羥基苯并噻唑(中間物1)之製備. 　使2-胺基-6-甲氧基苯并噻唑與熱HBr水溶液反應約3小時，然後，使透明溶液冷卻至環境溫度過夜。收集已沉澱之固體，溶於熱水中，並調整pH至4.5-5.5之間。收集所形成之固體，乾燥，及自異丙醇再結晶。收集第二份收取物質。使固體真空乾燥，而得中間物1。
步驟2：2-(4-硝基苯基)咪唑并[2,1-b]苯并噻唑-7-醇(中間物2)之製備. 　將2-胺基-6-羥基苯并噻唑、2-溴基-4-硝基苯乙酮及無水乙醇添加在一起，並加熱至回流，歷經大約24小時。
添加碘化四丁基銨，且使反應物再回流12小時。使所形成之黃色懸浮液冷卻，並收集固體，且以乙醇與乙醚洗滌。使固體在真空下乾燥，而得中間物2。
步驟3：7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-2-(4-硝基苯基)咪唑并[2,1-b]苯并噻唑(中間物3)之製備. 　將中間物2,4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽、碳酸鉀及碘化四丁基銨添加至N,N-二甲基甲醯胺中，形成黃色懸浮液，將其加熱超過3小時。使反應物冷卻，並收集固體，在水中配成漿液，過濾，在丙酮中配成漿液，過濾，及以丙酮洗滌，獲得黃色固體，使其在真空下乾燥，而得中間物3。
步驟4：7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-2-(4-胺基苯基)咪唑并[2,1-b]苯并噻唑(中間物4)之製備. 　使中間物3溶於甲醇與THF中，並置於氫化器中。添加阮尼鎳，且將容器以氫加壓，並攪拌>24小時。使反應混合物濃縮成濃稠糊劑，且以甲基第三-丁基醚稀釋。過濾所形成之固體，並以甲基第三-丁基醚洗滌，及在真空下乾燥，而得中間物4。
步驟5：{[5-(第三-丁基)異噁唑-3-基]胺基}-N-{4-[7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)(4-氫咪唑并[2,1-b]苯并噻唑-2-基)]苯基}羧醯胺(化合物B1)之製備. 　將二氯甲烷中之3-胺基-5-第三-丁基異噁哇添加至含有甲苯之容器中，使其冷卻至約0℃。然後添加三光氣，並使反應混合物冷卻至低於-15℃。添加三乙胺，接著為中間物4。將混合物加熱，以餾出二氯甲烷，然後加熱至高於60℃，歷經超過12小時，並冷卻至50-60℃。過濾所形成之固體，以庚烷洗滌，以4%氫氧化鈉溶液配成漿液，及過濾。接著，將固體以甲基第三-丁基醚，然後以丙酮洗滌，及在真空下乾燥，而得化合物B1。
實例4.化合物B1 HCl鹽之製備實例
實例A： 關於化合物B1之鹽酸鹽，N-(5-第三-丁基-異噁唑-3-基)-N'-{4-[7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)咪哇并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲鹽酸鹽之製備.　係使自由態鹼溶於20毫升二氯甲烷與1毫升甲醇之混合物中。逐滴添加1.0M HCl在乙醚中之溶液(1.1當量)，接著添加乙醚。藉過濾收集沉澱物，或離心分離，及以乙醚洗滌，而得化合物B1之鹽酸鹽。產量：2.44克(98%)NMR(DMSO-d6 )δ11.0(br,1H),9.68(s,1H),9.26(s,1H),8.66(s,1H),7.93(d,1H),7.78(m,3H),7.53(d,2H),7.26(dd,1H),6.53(s,1H),4.50(t,2H),3.97(m,2H),3.81(t,2H),3.6(重疊,4H),3.23(m,2H),1.30(s,9H).
實例B： 將濃HCl添加至化合物B1在溫熱甲醇中之懸浮液內，形成溶液，其係慢慢開始沉澱。使反應混合物回流超過2小時，然後於環境溫度下攪拌過夜。收集HCl鹽，及在真空下乾燥。
實例C： 物質：{[5-(第三-丁基)異噁唑-3-基]胺基}-N-{4-[7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)(4-氫咪唑并[2,1-b]苯并噻唑-2-基)]苯基}羧醯胺(775克，1.38莫耳，1.0當量)；HCl 37%水溶液(288毫升，3.46莫耳，2.5當量)；甲醇(MeOH,AR)(40升)。程序：(步驟1)將50升3頸圓底燒瓶裝上機械攪拌器、熱電偶探針、氮氣入口管、乾燥管、回流冷凝管、添液漏斗，及在加熱罩中。(步驟2)於燒瓶中，添加{[5-(第三-丁基)異噁唑-3-基]胺基}-N-{4-[7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)(4-氫咪唑并[2,1-b]苯并噻唑-2-基)]苯基}羧醯胺(775克)與MeOH,AR(40升)。將所形成之灰白色懸浮液加熱至回流(68℃)。透明溶液並未形成。(步驟3)於68℃下，添加HCl(37%水溶液)(228毫升)，歷經5分鐘。反應混合物轉變成透明溶液，然後新的沉澱物係在大約3分鐘內形成。於回流下持續加熱大約5小時。使反應混合物冷卻至環境溫度過夜。(步驟4)於聚丙烯濾器上，藉過濾收集灰白色固體，將固體以MeOH,AR(2 x 1升)洗滌。(步驟5)合併依此方式製成之兩批物質(740克與820克)。於回流下，將合併之固體在甲醇(30升)中配成漿液，歷經30分鐘，並冷卻至室溫。(步驟6)於聚丙烯濾器上，藉過濾收集固體，以甲醇(2 x 1.5升)沖洗。(步驟7)使固體在真空烘箱(<10毫米Hg)中，於40℃下乾燥。產量：1598克(84%)，灰白色固體；HPLC：98.2%(面積)；MS：561.2(M+1)；1 H NMR：一致(300MHz,DMSO-d6)；元素分析(EA)：理論值=54.97%C；5.41%H；13.26%N；5.06%S；11.19%Cl；實際值=54.45%C；5.46%H；13.09%N；4.99%S；10.91%Cl.
化合物B1 HCl鹽合成之實例
實例D： 於裝有機械攪拌器、加熱罩、冷凝器及氮氣入口管之50升3頸圓底燒瓶中，添加化合物B1(1052.4克，1.877莫耳，1.00當量)與甲醇(21升)。將反應器加熱，並攪拌。於內部溫度>50℃下，經由添液漏斗添加濃HCl(398.63毫升，4.693莫耳，2.5當量)，歷經5分鐘。隨著添加，反應物係從淡黃色懸浮液改變成白色懸浮液。在添加結束時，內部溫度為55℃。將反應物加熱至回流，歷經1小時，然後停止加熱，且使反應物冷卻至室溫。以兩份過濾反應物，以甲醇(2 x 1升)洗滌各濾餅，轉移至淺盤，及在真空烘箱中乾燥(45℃)至恒重。合併已乾燥之淺盤，產生1141.9克，96%產率，99.1% HPLC純度，10.9% 氯化物，藉由滴定。
實例5.關於固體形式合成與分析之方法與技術溶解度測量
將已稱重之試樣在室溫或高溫下以數液份之試驗溶劑處理。試驗物質之完全溶解係藉由目視檢查測定。溶解度係以用以提供完全溶解之總溶劑為基準而估計。實際溶解度可能大於所計算之值，因為使用太大之溶劑液份，或由於緩慢溶解速率所致。若溶解並未在實驗期間發生，則溶解度係以"小於"表示。若完全溶解係由於只有一液份添加之結果而達成，則溶解度係以"大於"表示。
結晶形式篩檢
採用熱力學與動力學結晶化作用兩種技術。此等技術係更詳細描述於下文。一旦自結晶化作用之嘗試採集固體試樣，即將其無論是在顯微鏡下檢視關於雙折射與形態學，或以肉眼觀察。注意任何結晶形狀，但有時固體會顯示未知形態學，此係由於小粒子大小所致。然後，固體試樣係藉由XRPD分析，且將結晶圖樣互相比較，以確認新結晶形式。
冷沉澱作用(CP). 溶液係在高溫(約60℃)下，於各種溶劑中製成。然後，使溶液在亞環境溫度下，經過0.2微米尼龍濾器過濾至反溶劑中。若無固體存在，或若固體之量對於XRPD分析被判斷為太小，則將小玻瓶放置在冷凍庫中。藉過濾單離所形成之固體，並分析。
猛然冷卻(CC). 飽和溶液係在高溫(約60℃)下，於各種溶劑中製成，且趁仍然溫熱時，經過0.2微米尼龍濾器過濾至小玻瓶中。然後，將小玻瓶放置在冷藏室或乾冰/丙酮浴中。藉過濾單離所形成之固體，並分析。
快速蒸發(FE). 溶液係於各種溶劑中製成，並在液份添加之間音振，以幫助溶解。當藉由目視觀察判斷時，一旦混合物達到完全溶解，立即使溶液經過0.2微米尼龍濾器過濾。使已過濾之溶液在環境下，於未加蓋之小玻瓶中蒸發。單離所形成之固體，並分析。
冷凍乾燥(FD). 製備稀水溶液，經過0.2微米尼龍濾器過濾，並冷凍。使用FTSsystems Flexi-Dry，使經冷凍之試樣凍乾。
緩慢蒸發(SE). 溶液係於各種溶劑中製成，並在液份添加之間音振，以幫助溶解。當藉由目視觀察判斷時，一旦混合物達到完全溶解，立即使溶液經過0.2微米尼龍濾器過濾。使已過濾之溶液在環境下，於使用經穿孔而具有針孔之鋁箔覆蓋之小玻瓶中蒸發。單離所形成之固體，並分析。
研磨. 將固體試樣放置在具有小金屬球之不銹鋼乾滾旋轉機中。將試樣在30Hz下，於球磨機上研磨特定量之時間。單離固體，並分析。
緩慢冷卻(SC). 飽和溶液係在高溫(約60℃)下，於各種溶劑中製成，且趁仍然溫熱時，經過0.2微米尼龍濾器過濾至開口小玻瓶中。將小玻瓶加蓋，並使其慢慢冷卻至室溫。注意固體之存在或不存在。若無固體存在，或若固體之量對於XRPD分析被判斷為太小，則將小玻瓶放置在冷藏室中過夜。再一次注意固體之存在或不存在，且若無任何固體，則將小玻瓶放置在冷凍庫中過夜。藉過濾單離所形成之固體，並在分析之前使其乾燥。
漿液實驗. 溶液係經由將足夠固體添加至特定溶劑中而製成，以致使過量固體存在。然後，將混合物在無論是環境或高溫下，於密封小玻瓶中攪拌。於特定量之時間後，藉真空過濾單離固體。
壓力實驗. 固體係於不同溫度或相對濕度(RH)環境下被施壓，歷經所度量之時期。特定RH值係經由將試樣放置在含有飽和鹽溶液之密封室內部而達成。鹽溶液係經選擇，並按照ASTM標準程序製備。自壓力環境移除後，立即藉由XRPD分析試樣。
鹽篩檢
實驗條件包括不同客體、溶劑、化學計量及結晶化作用技術。此等技術係更詳細描述於下文。一旦自鹽之嘗試採集固體試樣，即將其無論是在顯微鏡下檢視關於雙折射與形態學，或以肉眼觀察。注意任何結晶形狀，但有時固體會顯示未知形態學，此係由於小粒子大小所致。然後，藉由XRPD分析固體試樣。
猛然沉澱作用.含有自由態鹼與酸之溶液係在高溫(約60℃)下製成。然後，使溶液於環境溫度下經過0.2微米尼龍濾器過濾至反溶劑中。單離所形成之固體，並分析。
猛然冷卻(CC). 含有自由態鹼與酸之溶液係在高溫(約60℃)下，於各種溶劑中製成，且趁仍然溫熱時，可以或可以不曾經過0.2微米尼龍濾器被過濾至小玻瓶中。然後，將小玻瓶放置在冷藏室或冷凍庫中。藉真空過濾單離所形成之固體，並藉由XRPD分析。
快速蒸發(FE). 製備含有自由態鹼與酸之溶液，並經過0.2微米尼龍濾器過濾。使已過濾之溶液在環境下，於未加蓋之小玻瓶中蒸發。單離所形成之固體，並分析。
緩慢冷卻. 自由態鹼與酸之溶液係於高溫下製成。然後，使混合物冷卻下來至室溫。注意固體之存在或不存在。若無固體存在，則將小玻瓶放置在冷藏室中。注意固體之存在或不存在，並單離所形成之固體，且分析。
漿液. 溶液係經由將酸溶液添加至自由態鹼之溶液中而製成，具有過量固體存在。然後，將混合物在環境或高溫下，於密封小玻瓶中攪拌特定量之時間。單離固體，並分析。
儀器技術 示差掃描卡計法(DSC)
分析係在TA儀器示差掃描卡計2920上進行。儀器係使用銦作為參考物質進行校準。將試樣放置在具有未捲曲或捲曲蓋型態之標準鋁DSC淺盤中，並精確地記錄重量。使試樣細胞在約25℃下達成平衡，並在約10℃/分鐘之速率下，於氮滌氣下加熱至高達約300℃之終點溫度。為測定非晶質物質之玻璃轉移溫度(Tg)，使試樣細胞在約-40與約70℃之間循環數次。此Tg係從轉移之轉折點，以平均值作報告。
動態蒸氣吸著作用/解吸附作用(DVS)
數據係在VTI SGA-100水份天平系統上收集。關於吸著作用等溫線，係將約5至約95%相對濕度(RH)之吸著作用範圍，與約95至約5% RH之解吸附作用範圍，以10% RH增量，使用於分析。在分析之前，不使試樣乾燥。若未符合重量標準，則用於分析之平衡標準會在5分鐘內小於0.0100%重量改變，其中最高平衡時間為3小時。數據並未針對試樣之最初水份含量作修正。
經調制示差掃描卡計法(MDSC)
經調制示差掃描卡計法數據係在裝有冷凍冷卻系統(RCS)之TA儀器示差掃描卡計2920上獲得。將試樣放置在鋁DSC淺盤中，並精確地記錄重量。將淺盤以蓋子覆蓋，並捲曲。MDSC數據係使用+/-0.8℃與60秒期間之調制幅度，從約-30至約150℃，以約2℃/分鐘之從屬加熱速率獲得。溫度與熱容量係個別使用銦金屬與藍寶石作為校準標準物進行校準。所報告之玻璃轉移溫度係得自可逆熱流量對溫度曲線中之階層改變之轉折。
核磁共振(NMR)
溶液相1 H NMR光譜獲取參數係在各光譜上列印。光譜係參考在0.0ppm下之內部四甲基矽烷。
光學顯微鏡術
藉由光學顯微鏡術所施行之觀察係在4X之放大倍率下，於Wolfe偏極化光學顯微鏡上收集。使用正交偏光鏡(CP)，以觀察試樣中之雙折射。
熱重分析(TG)
分析係在TA儀器2950熱重分析儀上進行。校準標準物為鎳與AlumelTM 。將各試樣放置在鋁試樣淺盤中，並插入TG爐子中。首先使試樣在約25℃下達成平衡，或自環境條件直接開始，然後在約10℃/分鐘之加熱速率下，於氮氣流下加熱至高達約300或約350℃之終點溫度，除非另有指定。
熱重量紅外線(TG-IR)
熱重量紅外線(TG-IR)分析係在與裝有Ever-Glo中/遠IR來源、溴化鉀(KBr)光束分離器及氘化三甘胺酸硫酸鹽(DTGS)偵測器之MagnaFourier變換紅外線(FT-IR)分光光度計(Thermo Nicolet)接合之TA儀器熱重量(TG)分析器2050型上獲取。TG儀器係在氦之流動下，個別於滌氣與平衡之90與10cc/分鐘下操作。將各試樣放置在鉑試樣淺盤中，插入TG爐子中，藉由儀器精確地稱重，並將爐子在約20℃/分鐘之速率下，自環境溫度加熱至約275或約325℃。首先起動TG儀器，接著立即為FT-IR儀器。各IR光譜係表示在光譜解析度為4公分-1下所收集之8種共添加掃描。每1秒收集IR光譜，歷經8分鐘。背景掃描係在實驗開始之前收集。波長校正係使用聚苯乙烯進行。TG校準標準物為鎳與AlumelTM 。揮發性物質係確認自高解析度Nicolet TGA氣相光譜群集庫[2345-78]之搜尋。
X-射線粉末繞射(XRPD)
X-射線粉末繞射分析係在裝有彎曲位置-敏感性偵測器之Inel XRG-3000繞射計上，以120°之2θ範圍進行。即時數據係使用在大約4°2θ下，於0.03°2θ之解析度下開始之CuKα放射收集。管件電壓與安培度係個別被設定為40kV與30mA。圖樣係從2.5顯示至40°2θ。試樣係經由將彼等填充至薄壁玻璃毛細管中而製成，以供分析。將各毛細管裝載至經動力化之測角器頭部上，以允許毛細管在數據獲取期間旋轉。儀器校準係使用矽參考標準物每日進行。
XRPD吸收峰位置之清單係無論是藉由XRPD圖樣之目視檢查或使用軟體Pattern Match 2.3.5版獲得(參閱Ivanisevic,I.等人，關於符合繞射圖樣之系統與方法，美國專利申請案公報20040103130,2004年5月)。一般而言，預期XRPD吸收峰之位置會改變達約±0.2°2θ。XRPD圖樣是否符合第二個XRPD圖樣之測定，係無論是藉由該兩個XRPD圖樣之目視檢查或使用軟體Pattern Match 2.3.5版進行。一般而言，正如此項技藝中所明瞭，若第一個圖樣之特徵吸收峰係位於與第二個圖樣之特徵吸收峰大約相同位置，則兩個XRPD圖樣係互相符合。正如此項技藝中所明瞭，測定兩個XRPD圖樣是否符合，可能需要考慮個別變數與參數，譬如但不限於其中尤其是較佳取向、相雜質、結晶程度、粒子大小、在繞射計儀器安裝上之變異、在XRPD數據收集參數上之變異及在XRPD數據處理上之變異。
單晶X-射線繞射
化合物B1HCl鹽之形式B結晶形式之晶體結構係藉由單晶X-射線繞射，根據下文所述之程序解析。
試樣製備.使化合物B1之HCl鹽溶於10毫升甲醇中，並經過0.2毫米尼龍濾器過濾至20毫升小玻瓶中。將小玻瓶以具有7個針孔之鋁箔覆蓋，並在環境下留置蒸發。於完全蒸發之前發現單晶。
數據收集.　將具有大約尺寸0.35 x 0.13 x 0.04毫米之C29 H34 Cl2 N6 O4 S之無色針狀物單離，並以無規則取向裝載於玻璃纖維上。以Mo Kα 放射(λ=0.71073)，於Nonius KappaCCD繞射計上進行初步檢視與數據收集。精製係在LINUX PC上，使用SHELX97(參閱下文參考資料i)進行。關於數據收集之晶胞常數與取向矩陣係得自最小平方精製，使用16934反射之設定角，在2°<θ<24°之範圍內。得自DENZO/SCALEPACK之精製鑲嵌性為0.70°，顯示適度晶體品質。空間群係藉由程式XPREP(參閱下文參考資料i)測定。從下列條件之系統存在：h0l h+l=2n，0k0 k=2n，及從後續最小平方精製，空間群係經測定為P21 /n(編號14)。在150±1K之溫度下，收集數據至最高2θ值為48.32°。
數據減少.　收集總共16934種反射，其中4937種為獨特。架構係以DENZO-SMN(參閱下文參考資料ii)整合。將Lofentz與偏極化校正應用至數據。對於Mo Kα 放射，線性吸收係數為0.316毫米-1 。應用使用SCALEPACK之實驗吸收校正(參閱下文參考資料ii)。透光率係數範圍為0.889至0.988。將相當反射之強度平均。關於平均之一致因數為7.6%，以強度為基準。
結構解析與精製結構係藉由直接法，使用SIR2004(參閱下文參考資料iv)解析。其餘原子係在後續差異Fourier合成中定位。氫原子係被加入精製中，但受限在裝載於彼等被結合之原子上。此結構係以全矩陣最小平方藉由使函數：降至最低而被精製，其中重量w係被定義為1/[σ2 (Fo 2 )+(0.0866P)2 +(0.0000P)]，其中P=(Fo 2 +2Fc 2 )/3。
散射因數係取自"國際結晶學表"(參閱下文參考資料v)。在被使用於精製之4937種反射中，只有具有Fo 2 >2σ(Fo 2 )之反射被使用於計算R。總共使用3413種反射於此計算中。精製之最後循環包括398種可變參數，並以未加權與加權之一致因數：與0.134收斂(最大參數位移為其估計標準偏差之<0.01倍)。
單位重量觀察之標準偏差為1.007。在最後差異Fourier中之最高吸收峰係具有高度為0.47e/。最低負吸收峰係具有高度為-0.48e/。
模擬X-射線粉末繞射(XRPD)圖樣.模擬XRPD圖樣係關於Cu放射，使用PowderCell 2.3(參閱下文參考資料vi)與得自單晶數據之原子座標、空間群及單位晶胞參數產生。
ORTEP與堆積圖.ORTEP圖係使用ORTEP III(參閱下文參考資料Vii)製成。原子係以50%機率各向異性熱橢圓體表示。堆積圖係使用CAMERON製作模型軟體(參閱下文參考資料viii)製成。氫鍵係以虛線表示。其他圖係使用Mercury 1.4.1版產生。氫鍵係以虛線表示。
得自化合物B1 HCl鹽之形式B結晶形式之單晶結構之結果.　單斜晶系近似細胞參數與大約計算體積係經測定為：a=15.6089(11)，b=11.9443(6)，c=16.9448(12)，α=90.00，β=101.249(3)°，γ=90.00，V=3098.5(3)。對於化合物B1之二-HCl鹽，式量為633.60克/莫耳，其中Z=4，且所計算之密度為1.358克公分-3 。空間群係經測定為P21 /n(編號14)。晶體數據與結晶學數據收集參數係摘錄於表1中。
化合物B1之二-HCl鹽之ORTEP圖係示於圖19中。單晶結構係與上文如結構(I)所描繪之化合物B1結構一致。其中所示之不對稱單位係含有一個二價化合物B1分子與兩個氯化物陰離子。鹽形成係藉由將質子定位在得自Fourier圖譜之N1與N84上而被確認。標識之大綱係任意地指定。
製備堆積圖，譬如圖20中所描繪之堆積圖。氫原子係被包含在圖中，且氫鍵係以虛線表示。結構可被描述為藉由氯離子分隔之化合物B1分子層。該兩個氯離子係緊密地與化合物B1分子上之兩個質子化氮原子結合。雖然一個氯離子(Cl2)係與稠合咪唑及兩個醯胺氮N27與N29交互作用，但另一個鹵離子並未在其最接近相鄰之內凡得瓦半徑內顯示具有其他交互作用。
在模擬XRPD圖樣與實驗XRPD圖樣間之吸收峰位置上之稍微位移，係與以下事實有關，實驗粉末圖樣係於環境溫度下收集，然而單晶數據係在150K下收集。低溫係使用於單晶分析中，以改良結構之品質。
關於單晶XRD數據收集之參考資料與引用：(i)Sheldrick,G. M. SHELX97,關於晶體結構精製之程式,Gottingen大學,Germany,1997；(ii)Otwinowski,Z.；Minor,W. Methods Enzymol. 1997,276,307；(iii)Bruker,在SHELXTL 6.12版中之XPREP,Bruker AXS公司,Madison,Wi,USE,2002；(iv)Burla,M.C.等人,J. Appl. Cryst. 2005,38,381；(v)國際結晶學表，第C卷,Kluwer大學出版社：Dordrecht,,The Netherlands,1992,表4.2.6.8與6.1.1.4；(vi)Windows 2.3版之PowderCell Kraus,W.；Nolze,G.聯邦材料研究與測試學會,Berlin Germany,EU,1999；(vii)Johnson,C. K. ORTEPIII,報告ORNL-6895,Oak Ridge國家實驗室,TN,U.S.A. 1996.供Windows 1.05版用之ORTEP-3,Farrugia,L.J.,J. Appl. Cryst. 1997,30,565；(viii)Watkin,D.J.等人,CAMERON,化學結晶學實驗室,Oxford大學,Oxford,1996。
實例6.包含化合物B1之固體形式之製備 包含化合物B1之自由態鹼之固體形式 化合物B1之自由態鹼之形式A
化合物B1之自由態鹼之形式A係經由粗製化合物B1(160克)之溶於熱二甲基甲醯胺(DMF；1.3升)中，接著熱過濾，然後在約15℃下攪拌而形成，以獲得白色固體。使另一批次之粗製化合物B1(118克)溶於熱DMF(0.8升)中，接著過濾，且與第一份批料合併。將DMF中之合併物質在約15℃下攪拌超過2小時。濾出白色固體，以兩份500毫升之乙醚沖洗兩次，及風乾。所形成之固體係藉XRPD測定為化合物B1之自由態鹼之形式A結晶形式。關於化合物B1自由態鹼之形式A之XRPD數據係以圖2提供。
化合物B1之自由態鹼之形式B
化合物B1之自由態鹼之形式B係藉由1:1馬尿酸：化合物B1混合物在包含甲醇與己烷之溶劑系統中之快速蒸發而形成。此形式B物質之試樣為白色固體，藉由光學顯微鏡術顯示為具有雙折射與消失之纖維。化合物B1之自由態鹼之形式B亦藉由1:1順丁烯二酸：化合物B1混合物在包含甲醇、四氫呋喃及己烷之溶劑系統中之猛然沉澱作用而形成。此形式B物質之試樣為灰白色固體，藉由光學顯微鏡術顯示為具有雙折射與消失之小薄葉片。當藉XRPD觀察時，形式B物質為結晶性。關於化合物B1自由態鹼之形式B之XRPD數據係以圖5提供。
化合物B1之自由態鹼之甲醇溶劑合物
化合物B1之自由態鹼之甲醇溶劑合物係經由使1:1反丁烯二酸：化合物B1混合物，在包含甲醇與醚之溶劑系統中猛然冷卻而形成。所形成之物質為白色固體，藉由光學顯微鏡術顯示為具有雙折射與消失之纖維。當藉XRPD觀察時，此化合物B1之自由態鹼之甲醇溶劑合物為結晶性。關於此化合物B1自由態鹼之甲醇溶劑合物之XRPD數據係以圖6提供。
包含化合物B1之HCl鹽之固體形式 固體形式之製備
冷沉澱作用實驗
漿液實驗
包含化合物B1 HCl鹽之固體形式之其他製備
涉及包含化合物B1 HCl鹽之結晶形式之按比例放大實驗
壓力研究 濕度壓力研究
涉及包含化合物B1 HCl鹽之結晶形式之機械應力研究
關於化合物B1 HCl鹽之形式A與B之溶解度數據 關於化合物B1 HCl鹽之形式A之溶解度數據
關於化合物B1 HCl鹽之形式B之溶解度數據
包含化合物B1 HCl鹽之固體形式之特徵鑒定數據
化合物B1之HBr鹽之固體形式
化合物B1之HBr鹽之形式A係經由使2.5:1氫溴酸：化合物B1混合物在甲醇/水之溶劑系統中漿化而形成，其中水為較少組份。使反應物在約60℃下漿化約30分鐘，並單離HBr鹽之形式A。形式A HBr物質為白色固體，藉由光學顯微鏡術顯示為具有雙折射與消失之纖維。1 H NMR顯示母體化合物B1結構為完整。當藉XRPD觀察時，此物質為結晶性。經單離之白色固體於75% RH下儲存4天時不會潮解。關於化合物B1 HBr鹽之形式A之XRPD與1 H NMR數據係以圖47與圖48提供。
化合物B1之硫酸鹽之固體形式
化合物B1之硫酸鹽之形式A係藉由1:1硫酸：化合物B1混合物在水/乙腈/二氧陸圜之溶劑系統中之猛然沉澱作用而形成。經單離之形式A硫酸鹽物質顯示係為包含塊狀物之粉紅色固體。當藉XRPD觀察時，此物質為結晶性。關於化合物B1硫酸鹽之形式A之XRPD數據係提供於圖49中。
化合物B1之硫酸鹽之形式B係經由使1.5:1硫酸：化合物B1混合物在水中漿化而形成。使反應物在約60℃下漿化約30分鐘，並單離硫酸鹽之形式B。經單離之形式B硫酸鹽物質顯示係為灰白色固體，包含具有一部份雙折射之不規則粒子。當藉XRPD觀察時，此物質為結晶性。關於化合物B1硫酸鹽之形式B之XRPD數據係提供於圖49中。
化合物B1之硫酸鹽之形式C係經由使1:1硫酸：化合物B1混合物在包含甲醇、乙腈、丙酮及水之溶劑系統中漿化而形成，其中水為較少組份。使反應物漿化約17天，並單離硫酸鹽之形式C。經單離之形式C硫酸鹽物質顯示係為粉紅色固體，包含具有一部份雙折射之塊狀物。當藉XRPD觀察時，此物質為結晶性。1 H NMR顯示母體化合物B1結構為完整。經單離之固體在75% RH下儲存7天時不會潮解。關於化合物B1硫酸鹽之形式C之XRPD與1 H NMR數據係提供於圖49與圖50中。
化合物B1之甲烷磺酸鹽之固體形式
化合物B1之甲烷磺酸鹽之形式A係經由使1.2:1甲烷磺酸：化合物B1混合物在甲醇中猛然冷卻而形成。經單離之形式A甲烷磺酸鹽物質顯示係為灰白色固體，包含具有一部份雙折射與消失之不規則粒子，與塊狀物。當藉XRPD觀察時，此物質為結晶性。1 H NMR顯示母體化合物B1結構為完整，且所指定甲烷磺酸之大約2.34ppm下之吸收峰積分，係顯示每莫耳化合物B1約1莫耳當量之酸。經單離之固體在75%RH下儲存5天時不會潮解。關於化合物B1甲烷磺酸鹽之形式A之XRPD與1 H NMR數據係提供於圖51與圖52中。
化合物B1之甲烷磺酸鹽之形式B係經由使2.2:1甲烷磺酸：化合物B1混合物在甲醇中猛然冷卻而形成。經單離之形式B甲烷磺酸鹽物質顯示係為白色固體，包含具有一部份雙折射與消失之小粒子。當藉XRPD觀察時，此物質為結晶性。1 H NMR顯示母體化合物B1結構為完整，且所指定甲烷磺酸之大約2.34ppm下之吸收峰積分，係顯示每莫耳化合物B1約1.5莫耳當量之酸。經單離之固體在75% RH下儲存4天時不會潮解。關於化合物B1甲烷磺酸鹽之形式B之XRPD與1 H NMR數據係提供於圖51與圖53中。
化合物B1之乙烷磺酸鹽之固體形式
化合物B1之乙烷磺酸鹽之形式A係藉由使甲醇/醚之溶劑系統中之1:1乙烷磺酸：化合物B1混合物猛然沉澱而形成。經單離之形式A甲烷磺酸鹽物質顯示係為包含塊狀物之白色固體。當藉XRPD觀察時，此物質為結晶性。關於化合物B1之乙烷磺酸鹽之形式A之XRPD數據係提供於圖54中。
化合物B1之乙烷磺酸鹽之形式B係藉由在甲醇/醚溶劑系統中快速蒸發1:1乙烷磺酸：化合物B1混合物而形成。經單離之形式B乙烷磺酸鹽物質顯示係為淡黃色固體，包含具有雙折射與消失之纖維。當藉XRPD觀察時，此物質為結晶性。1 H NMR顯示母體化合物B1結構為完整，且所指定乙烷磺酸之約1.07及約2.41ppm下之吸收峰積分，係顯示每莫耳化合物B1約1莫耳當量之酸。經單離之固體在75% RH下儲存7天時不會潮解。關於化合物B1乙烷磺酸鹽之形式B之XRPD與1 H NMR數據係提供於圖54與圖55中。
化合物B1之乙烷磺酸鹽之形式C係經由使2.5:1乙烷磺酸：化合物B1混合物在甲醇溶劑系統中猛然冷卻而形成。經單離之形式C乙烷磺酸鹽物質顯示係為白色固體，包含具有一部份雙折射與消失之纖維與小粒子。當藉XRPD觀察時，此物質為結晶性。關於化合物B1乙烷磺酸鹽之形式C之XRPD數據係提供於圖54中。
化合物B1之乙烷二磺酸鹽之固體形式
化合物B1之乙烷二磺酸鹽之形式A係經由使1.5:1乙烷二磺酸：化合物B1混合物在甲醇/醚溶劑系統中猛然冷卻而形成。經單離之形式A乙烷二磺酸鹽物質顯示係為灰白色固體，包含具有一部份雙折射之塊狀物與不規則粒子。當藉XRPD觀察時，此物質為結晶性。1 H NMR顯示母體化合物B1結構為完整，且所指定乙烷二磺酸之約2.69ppm下之吸收峰積分，係顯示每莫耳化合物B1約1莫耳當量之酸。經單離之固體在75% RH下儲存7天時不會潮解。關於化合物B1乙烷二磺酸鹽之形式A之XRPD與1 H NMR數據係提供於圖56與圖57中。
化合物B1之苯磺酸鹽之固體形式
化合物B1之苯磺酸鹽之形式A係經由使1:1苯磺酸：化合物B1混合物在甲醇中猛然冷卻而形成。經單離之形式A苯磺酸酯物質顯示係為白色固體，包含具有一部份雙折射與消失之不規則粒子。當藉XRPD觀察時，此物質為結晶性。1 H NMR顯示母體化合物B1結構為完整，且所指定苯磺酸之約7.3及約7.6ppm下之吸收峰積分，係顯示每莫耳化合物B1約1莫耳當量之酸。經單離之固體在75% RH下儲存3天時不會潮解。關於化合物B1苯磺酸鹽之形式A之XRPD與1 H NMR數據係提供於圖58與圖59中。
化合物B1之苯磺酸鹽之形式B係經由使2.5:1苯磺酸：化合物B1混合物在甲醇中猛然冷卻而形成。經單離之形式B苯磺酸酯物質顯示係為白色固體，包含具有一部份雙折射與消失之不規則粒子。當藉XRPD觀察時，此物質為結晶性。1 H NMR顯示母體化合物B1結構為完整，且所指定苯磺酸之約7.3及7.6ppm下之吸收峰積分，係顯示每莫耳化合物B1約1.6莫耳當量之酸。經單離之固體在75% RH下儲存7天時不會潮解。關於化合物B1苯磺酸鹽之形式B之XRPD與1 H NMR數據係提供於圖58與圖60中。
化合物B1之甲苯磺酸鹽之固體形式
化合物B1之甲苯磺酸鹽之形式A係經由使1:1甲苯磺酸：化合物B1混合物在甲醇中猛然冷卻而形成。經單離之形式A甲苯磺酸鹽物質顯示係為包含塊狀物之白色固體。當藉XRPD觀察時，此物質為結晶性。關於化合物B1甲苯磺酸鹽之形式A之XRPD數據係提供於圖61中。
化合物B1之甲苯磺酸鹽之形式B係經由使1.5:1甲苯磺酸：化合物B1混合物在甲醇中猛然冷卻而形成。經單離之形式B甲苯磺酸鹽物質顯示係為包含不規則粒子與塊狀物之白色固體。當藉XRPD觀察時，此物質為結晶性。1 H NMR顯示母體化合物B1結構為完整，且所指定甲苯磺酸之約2.29、7.11及7.48ppm下之吸收峰積分，係顯示每莫耳化合物B1約1莫耳當量之酸。經單離之固體在75% RH下儲存5天時不會潮解。化合物B1甲苯磺酸鹽之形式B之XRPD與1 H NMR係如圖61與圖62中所提供。
化合物B1之甲苯磺酸鹽之形式C係經由使2.5:1甲苯磺酸：化合物B1混合物在甲醇中猛然冷卻而形成。經單離之形式C甲苯磺酸鹽物質顯示係為包含不規則粒子與塊狀物之白色固體。當藉XRPD觀察時，此物質為結晶性。關於化合物B1甲苯磺酸鹽之形式C之XRPD數據係提供於圖61中。
化合物B1之萘磺酸鹽之固體形式
化合物B1之萘磺酸鹽之形式A係經由使1.5:1萘-2-磺酸：化合物B1混合物在甲醇中猛然冷卻而形成。經單離之形式A萘磺酸鹽物質顯示係為包含塊狀物之白色固體。當藉XRPD觀察時，此物質為結晶性。1 H NMR顯示母體化合物B1結構為完整，且所指定萘-2-磺酸之約8.14ppm下之吸收峰積分，係顯示每莫耳化合物B1約1莫耳當量之酸。經單離之固體在75% RH下儲存7天時不會潮解。化合物B1萘磺酸鹽之形式A之XRPD與1 H NMR係提供於圖63與圖64中。
化合物B1之萘磺酸鹽之形式B係經由使2.5:1萘-2-磺酸：化合物B1混合物在甲醇中猛然冷卻而形成。經單離之形式B萘磺酸鹽物質顯示係為包含粒狀粒子之灰白色固體。當藉XRPD觀察時，此物質為結晶性。1 H NMR顯示母體化合物B1結構為完整，且所指定萘-2-磺酸之約8.14ppm下之吸收峰積分，係顯示每莫耳化合物B1約2莫耳當量之酸。經單離之固體在75% RH下儲存7天時不會潮解。化合物B1萘磺酸鹽之形式B之XRPD與1 H NMR係提供於圖63與圖65中。
申請人係以指稱方式併入本文中所引用各文件之全部內容。
圖1係提供化合物B1自由態鹼之形式A之代表性1 H核磁共振光譜學(NMR)光譜。
圖2係提供化合物B1自由態鹼之形式A之代表性X-射線粉末繞射(XRPD)圖樣。
圖3係提供化合物B1自由態鹼之形式A之代表性示差掃描卡計法(DSC)熱解曲線。
圖4係提供化合物B1自由態鹼之形式A之代表性熱重分析(TGA)熱解曲線。
圖5係提供化合物B1自由態鹼之形式B之代表性XRPD圖樣。
圖6係提供化合物B1自由態鹼之甲醇溶劑合物之代表性XRPD圖樣。
圖7係提供化合物B1自由態鹼之甲醇溶劑合物之代表性1 H NMR光譜。
圖8係提供化合物B1鹽酸鹽之形式A之代表性XRPD圖樣。
圖9係提供化合物B1鹽酸鹽之形式A之代表性DSC熱解曲線。
圖10係提供化合物B1鹽酸鹽之形式A之代表性TGA熱解曲線。
圖11係提供化合物B1鹽酸鹽之形式A之代表性1 H NMR光譜。
圖12係提供化合物B1鹽酸鹽之形式A之代表性動態蒸氣吸著作用(DVS)分佈形態。
圖13a與圖13b係提供化合物B1鹽酸鹽之形式B之代表性XRPD圖樣。
圖14係提供化合物B1鹽酸鹽之形式B之代表性DSC熱解曲線。
圖15係提供化合物B1鹽酸鹽之形式B之另一個代表性DSC熱解曲線。
圖16係提供化合物B1鹽酸鹽之形式B之代表性TGA熱解曲線。
圖17係提供化合物B1鹽酸鹽之形式B之代表性1 H NMR光譜。
圖18係提供化合物B1鹽酸鹽之形式B之代表性DVS分佈形態。
圖19係提供代表性熱橢圓體圖形，衍生自化合物B1鹽酸鹽之形式B之單晶XRD結構溶液，得自在150±1K下所收集之數據。原子係以50%機率各向異性熱橢圓體表示。
圖20係提供代表性晶體堆積圖，衍生自化合物B1鹽酸鹽之形式B之單晶XRD結構溶液，得自在150±1K下所收集之數據。圖形包括結晶學b軸向下之單位晶胞之視圖。
圖21係提供代表性模擬XRPD圖樣，衍生自化合物B1鹽酸鹽之形式B之單晶XRD結構溶液，得自在150±1K下所收集之數據。
圖22係提供化合物B1鹽酸鹽之形式C之代表性XRPD圖樣。
圖23係提供化合物B1鹽酸鹽之形式D之代表性XRPD圖樣。
圖24係提供化合物B1鹽酸鹽之形式D之代表性DSC熱解曲線。
圖25係提供化合物B1鹽酸鹽之形式D之代表性TGA熱解曲線。
圖26係提供化合物B1鹽酸鹽之形式E之代表性XRPD圖樣。
圖27係提供化合物B1鹽酸鹽之形式E之代表性DSC熱解曲線。
圖28係提供化合物B1鹽酸鹽之形式E之代表性TGA熱解曲線。
圖29係提供化合物B1鹽酸鹽之形式F之代表性XRPD圖樣。
圖30係提供化合物B1鹽酸鹽之形式F之代表性DSC熱解曲線。
圖31係提供化合物B1鹽酸鹽之形式F之代表性TGA熱解曲線。
圖32係提供化合物B1鹽酸鹽之形式G之代表性XRPD圖樣。
圖33係提供化合物B1鹽酸鹽之形式G之代表性DSC熱解曲線。
圖34係提供化合物B1鹽酸鹽之形式G之代表性TGA熱解曲線。
圖35係提供化合物B1鹽酸鹽之形式H之代表性XRPD圖樣。
圖36係提供化合物B1鹽酸鹽之形式H之代表性DSC熱解曲線。
圖37係提供化合物B1鹽酸鹽之形式H之代表性TGA熱解曲線。
圖38係提供化合物B1鹽酸鹽之形式I之代表性XRPD圖樣。
圖39係提供化合物B1鹽酸鹽之形式J之代表性XRPD圖樣。
圖40係提供化合物B1鹽酸鹽之形式K之代表性XRPD圖樣。
圖41係提供化合物B1鹽酸鹽之形式L之代表性XRPD圖樣。
圖42係提供化合物B1鹽酸鹽之形式M之代表性XRPD圖樣。
圖43係提供化合物B1鹽酸鹽之形式N之代表性XRPD圖樣。
圖44係提供化合物B1鹽酸鹽之形式O之代表性XRPD圖樣。
圖45係提供化合物B1鹽酸鹽之非晶質形式之代表性XRPD圖樣。
圖46係提供化合物B1鹽酸鹽之非晶質形式之代表性經調制DSC熱解曲線。
圖47係提供化合物B1氫溴酸鹽之形式A之代表性XRPD圖樣。
圖48係提供化合物B1氫溴酸鹽之形式A之代表性1 H NMR光譜。
圖49係提供化合物B1硫酸鹽之形式A(底部)、形式B(中間)及形式C(頂部)之代表性XRPD圖樣。
圖50係提供化合物B1硫酸鹽之形式C之代表性1 H NMR光譜。
圖51係提供化合物B1甲烷磺酸鹽之形式A(底部)與形式B(頂部)之代表性XRPD圖樣。
圖52係提供化合物B1甲烷磺酸鹽之形式A之代表性1 H NMR光譜。
圖53係提供化合物B1甲烷磺酸鹽之形式B之代表性1 H NMR光譜。
圖54係提供化合物B1乙烷磺酸鹽之形式A(頂部)、形式B(中間)及形式C(底部)之代表性XRPD圖樣。
圖55係提供化合物B1乙烷磺酸鹽之形式B之代表性1 HNMR光譜。
圖56係提供化合物B1乙烷二磺酸鹽之形式A之代表性XRPD圖樣。
圖57係提供化合物B1乙烷二磺酸鹽之形式A之代表性1 HNMR光譜。
圖58係提供化合物B1苯磺酸鹽之形式A(頂部)與形式B(底部)之代表性XRPD圖樣。
圖59係提供化合物B1苯磺酸鹽之形式A之代表性1 HNMR光譜。
圖60係提供化合物B1苯磺酸鹽之形式B之代表性1 HNMR光譜。
圖61係提供化合物B1甲苯磺酸鹽之形式A(頂部)、形式B(中間)及形式C(底部)之代表性XRPD圖樣。
圖62係提供化合物B1甲苯磺酸鹽之形式B之代表性1 HNMR光譜。
圖63係提供化合物B1萘磺酸鹽之形式A(頂部)與形式B(底部)之代表性XRPD圖樣。
圖64係提供化合物B1萘磺酸鹽之形式A之代表性1 HNMR光譜。
圖65係提供化合物B1萘磺酸鹽之形式B之代表性1 HNMR光譜。
圖66a與圖66b係提供關於化合物B1之合成圖式。
(無元件符號說明)

Claims (25)

  1. 一種固體形式，其包含式(I)化合物之鹽： 其中鹽係選自包括：氫溴酸鹽、苯磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、乙烷二磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸鹽、硫酸鹽及甲苯磺酸鹽。
  2. 如請求項1之固體形式，其進一步包含溶劑。
  3. 如請求項1之固體形式，其進一步包含水。
  4. 一種固體形式，其包含式(I)化合物之雙-HCl鹽：
  5. 如請求項4之固體形式，其進一步包含溶劑。
  6. 如請求項4之固體形式，其進一步包含水。
  7. 如請求項4之固體形式，其係實質上不含溶劑。
  8. 如請求項4之固體形式，其係實質上不含水。
  9. 如請求項4之固體形式，其係為無水。
  10. 如請求項4之固體形式，其係為式(I)化合物之雙-HCl鹽之 形式B結晶形式，具有位於6.98及/或20.82度2 θ之XRPD吸收峰。
  11. 如請求項4之固體形式，當使用銅K α放射分析時，其具有XRPD圖樣，包括在大約6.98,10.7,20.82及27.6° 2 θ下之吸收峰。
  12. 如請求項11之固體形式，當使用銅K α放射分析時，其具有XRPD圖樣，進一步包括在大約15.78,18.48,22.62及27.08° 2 θ下之吸收峰。
  13. 如請求項12之固體形式，當使用銅K α放射分析時，其具有XRPD圖樣，進一步包括在大約13.04,18.8,24.38及26.16° 2 θ下之吸收峰。
  14. 如請求項4之固體形式，其具有符合圖13a中所呈現XRPD圖樣之XRPD圖樣。
  15. 如請求項4之固體形式，其具有符合圖13b中所呈現XRPD圖樣之XRPD圖樣。
  16. 如請求項4之固體形式，其具有DSC熱解曲線，其包括吸熱事件，具有展開溫度為大約260℃。
  17. 如請求項4之固體形式，其具有與下列近似單位晶胞參數一致之單位晶胞參數：a =15.6089Å，b =11.9443Å，c =16.9448Å，β=101.249°，V =3098.5Å3 ，及Z=4。
  18. 如請求項4之固體形式，其在約75% RH下，於約環境溫度下係為物理上安定。
  19. 如請求項1,2,3,4,5,6,7,8,9或10中任一項之固體形式，其包含25重量%或以下之一或多種其它固體形式及/或其它 化學化合物。
  20. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1,2,3,4,5,6,7,8,9或10中任一項之固體形式。
  21. 一種如請求項1,2,3,4,5,6,7,8,9或10中任一項之結晶形式之用途，其係用於製造用於治療癌瘤、肉瘤、白血病、骨髓細胞瘤、炎性疾病或傳染性疾病之藥劑。
  22. 一種非晶質形式，其包含下式化合物或其藥學上可接受之鹽：
  23. 一種結晶形式，其包含下式化合物： 其係選自包括：a. HCl鹽之形式A，具有位於一、二、三、四、五、六或七個下列近似位置處之XRPD吸收峰：2.34,3.86,6.46,9.85,16.68,17.54及26.2度2 θ；b. HCl鹽之形式B，具有位於近似6.98及/或20.82度2 θ之XRPD吸收峰；c. HCl鹽之形式C，具有位於一、二、三、四、五 或六個下列近似位置處之XRPD吸收峰：4.69,12.52,13.59,16.54,20.59及23.63度2 θ；d. HCl鹽之形式D，具有位於3.65,7.36,10.13,12.55,15.64,17.33,18.62,20.31,22.08,25.71及26.78度2 θ之XRPD吸收峰；e. HCl鹽之形式E，具有位於近似6.08度2 θ之XRPD吸收峰；f. HCl鹽之形式F，具有位於近似8.29度2 θ之XRPD吸收峰；g. HCl鹽之形式G，具有位於近似21.28度2 θ之XRPD吸收峰；h. HCl鹽之形式H，具有位於一、二、三、四、五或六個下列近似位置處之XRPD吸收峰：5.66,8.81,9.23,14.01,24.12及29.66度2 θ；i. HCl鹽之形式I，具有位於近似9.81及/或14.72度2 θ之XRPD吸收峰；j. HCl鹽之形式J，具有位於一、二、三、四、五、六、七或八個下列近似位置處之XRPD吸收峰：4.82,5.24,11.19,12.89,15.55,17.6,20.47及22.24度2 θ；k. HCl鹽之形式K，具有位於近似7.94度2 θ之XRPD吸收峰；l. HCl鹽之形式L，具有位於一、二、三、四、五、六、七、八、九、十或更多個下列近似位置處之XRPD吸收峰：4.2,4.82,12.37,13.23,15.97,17.77,18.15,18.53, 19.05,19.43,19.85,21.51,24.66,25.32及26.05度2 θ；m. HCl鹽之形式M，具有位於下列近似位置處之XRPD吸收峰：28.2及或28.65度2 θ；n. HCl鹽之形式N，具有位於約一、二、三、四、五、六或七個下列近似位置處之XRPD吸收峰：3.47,3.92,10.6,15.93,18.32,25.88及26.29度2 θ；o. HCl鹽之形式O，具有位於一、二、三、四或五個下列近似位置處之XRPD吸收峰：2.95,8.59,9.53,14.27及15.21度2 θ；p. HBr鹽之形式A，具有位於一、二、三、四、五、六、七、八、九、十或更多個下列近似位置處之XRPD吸收峰：6.84,9.16,9.4,10.44,11.34,14.91,18.34,20.28,20.66,22.22,22.53,26.96,27.44及28.27度2 θ；q. 硫酸鹽之形式A，具有實質如圖49中所示之XRPD圖樣(底圖)；r. 硫酸鹽之形式B，具有實質如圖49中所示之XRPD圖樣(中圖)；s. 硫酸鹽之形式C，具有位於一、二、三、四、五或六個下列近似位置處之XRPD吸收峰：3.2,4.79,9.89,11.48,16.19及26.33度2 θ；t. 甲烷磺酸鹽之形式A，具有位於一、二、三或四個下列近似位置處之XRPD吸收峰：5.28,7.74,9.02及26.2度2 θ；u. 甲烷磺酸鹽之形式B，具有位於一、二、三、四、 五或六個下列近似位置處之XRPD吸收峰：4.69,5.18,8.95,19.34,21.59及26.3度2 θ；v. 乙烷磺酸鹽之形式A，具有實質如圖54中所示之XRPD圖樣(頂圖)；w. 乙烷磺酸鹽之形式B，具有位於一、二、三、四、五、六、七、八、九、十或更多個下列近似位置處之XRPD吸收峰：5.38,6.91,7.57,9.16,9.47,10.65,12.94,13.25,13.73,15.05,15.78,15.95,16.36,17.71,18.3,20.07,22.6及26.09度2 θ；x. 乙烷磺酸鹽之形式C，具有實質如圖54中所示之XRPD圖樣(底圖)；y. 乙烷二磺酸鹽之形式A，具有位於一、二、三、四、五或六個下列近似位置處之XRPD吸收峰：5.28,9.09,14.15,15.98及26.26度2 θ；z. 苯磺酸鹽之形式A，具有位於一、二、三、四、五、六、七、八或九個下列近似位置處之XRPD吸收峰：5.04,8.02,8.43,13.49,15.08,16.88,25.92,26.44及27.1度2 θ；aa. 苯磺酸鹽之形式B，具有位於一、二、三或四個下列近似位置處之XRPD吸收峰：5.14,6.25,16.92及26.61度2 θ；bb. 甲苯磺酸鹽之形式A，具有實質如圖61中所示之XRPD圖樣(頂圖)；cc. 甲苯磺酸鹽之形式B，具有位於一、二、三、四、 五或六個下列近似位置處之XRPD吸收峰：4.93,7.95,14.91,16.75,26.02及26.92度2 θ；dd. 甲苯磺酸鹽之形式C，具有實質如圖61中所示之XRPD圖樣(底圖)；ee. 萘磺酸鹽之形式A，具有位於一、二、三、四或五個下列近似位置處之XRPD吸收峰：3.03,4.76,5.28,7.74及25.71度2 θ；及ff. 萘磺酸鹽之形式B，具有位於一、二、三、四或五個下列近似位置處之XRPD吸收峰：4.76,7.77,15.46,21.94及25.68度2 θ。
  24. 一種醫藥組合物，其包含如請求項23之結晶形式。
  25. 一種如請求項23之結晶形式之用途，其係用於製造用於治療癌瘤、肉瘤、白血病、骨髓細胞瘤、炎性疾病或傳染性疾病之藥劑。
TW097136260A 2007-09-19 2008-09-19 包含Ｎ－（５－第三丁基－異噁唑－３－基）－Ｎ’－｛４－〔７－（２－嗎啉－４－基－乙氧基）咪唑并〔２，１－ｂ〕〔１，３〕苯并噻唑－２－基〕苯基｝脲之固體形式物、其組合物及與其有關之用途 TWI437988B (zh)

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