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ES2573292T9 - Formas sólidas que comprenden N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea, composiciones de las mismas y usos de las mismas - Google Patents

Formas sólidas que comprenden N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea, composiciones de las mismas y usos de las mismas Download PDF

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ES2573292T9
ES2573292T9 ES08832577.4T ES08832577T ES2573292T9 ES 2573292 T9 ES2573292 T9 ES 2573292T9 ES 08832577 T ES08832577 T ES 08832577T ES 2573292 T9 ES2573292 T9 ES 2573292T9
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Wei Lai
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Melanie J. Roe
Alan Schwartz
Valeriya N. Smolenskaya
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Description

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DESCRIPCION
Formas solidas que comprenden N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etoxi)imidazo[2,1-
b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea, composiciones de las mismas y usos de las mismas
1. Campo de la invencion
Se proporcionan en este documento formas solidas que comprenden N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N-{4-[7-(2-morfolin- 4-il-etoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea, composiciones que comprenden las formas solidas, metodos de preparacion de las formas solidas y las formas solidas para uso en metodos para el tratamiento de diversas enfermedades y/o trastornos.
2. Antecedentes de la invencion
Hay una necesidad de nuevos compuestos inhibidores de quinasa, por ejemplo, en vista de los inconvenientes asociados con las terapias existentes, tales como Gleevec®. Actualmente se estan explorando compuestos inhibidores de quinasa para el tratamiento de enfermedades tales como los canceres.
La identificacion y la seleccion de una forma solida de un compuesto farmaceutico es compleja, dado que un cambio en la forma solida puede afectar a una variedad de propiedades ffsicas y qmmicas, lo que puede proporcionar beneficios o inconvenientes en el procesamiento, la formulacion, la estabilidad y la biodisponibilidad, entre otras caractensticas farmaceuticas importantes. Los solidos farmaceuticos potenciales incluyen solidos cristalinos y solidos amorfos. Los solidos amorfos se caracterizan por una falta de orden estructural a lo largo del tiempo, mientras que los solidos cristalinos se caracterizan por la periodicidad estructural. La clase deseada de solido farmaceutico depende de la aplicacion espedfica; los solidos amorfos a veces se seleccionan en base a, por ejemplo, un mejor perfil de disolucion, mientras que los solidos cristalinos pueden ser deseables para propiedades tales como, por ejemplo, la estabilidad ffsica o qrnmica (vease, por ejemplo, S. R. Vippagunta et al., Adv. Drug. Deliv. Rev., (2001) 48: 3-26; L. Yu, Adv. Drug. Deliv. Rev., (2001) 48: 27-42).
Ya sean formas solidas cristalinas como amorfas, las formas solidas potenciales de un compuesto farmaceutico incluyen solidos de un solo componente y de multiples componentes. Los solidos de un solo componente consisten fundamentalmente en el compuesto farmaceutico en ausencia de otros compuestos. La variedad entre los materiales cristalinos de un solo componente puede surgir potencialmente del fenomeno del polimorfismo, en el que existen multiples disposiciones tridimensionales para un compuesto farmaceutico en particular (vease, por ejemplo, S.R. Byrn et al., Solid State Chemistry of Drugs, (1999) SSCl, West Lafayette). La importancia del descubrimiento de los polimorfos fue subrayada por el caso de Ritonavir, un inhibidor de la proteasa del VIH que fue formulado como capsulas de gelatina blanda. Cerca de dos anos despues del lanzamiento del producto, la precipitacion no prevista de un nuevo polimorfo menos soluble en la formulacion necesito la retirada del producto del mercado hasta que se pudiera desarrollar una formulacion mas consistente (vease S. R. Chemburkar et al, Org. Process Res. Dev, (2000) 4: 413-417).
Puede surgir una diversidad adicional entre las formas solidas potenciales de un compuesto farmaceutico de la posibilidad de los solidos de multiples componentes. Los solidos cristalinos, que comprenden dos o mas especies ionicas, son las denominadas sales (vease, por ejemplo, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. P. H. Stahl y C. G. Wermuth, Eds., (2002), Wiley, Weinheim). Otros tipos de solidos multiples componentes que pueden potencialmente ofrecer otras mejoras, con relacion a las propiedades de un compuesto farmaceutico o sal del mismo, incluyen, por ejemplo, hidratos, solvatos, co-cristales y clatratos, entre otros (vease, por ejemplo, SR Byrn et al., Solid State Chemistry of Drugs, (1999) SSCI, West Lafayette). Por otra parte, las formas cristalinas de multiples componentes pueden ser potencialmente susceptibles al polimorfismo, en el que una composicion de multiples componentes dada puede existir en mas de una disposicion cristalina tridimensional. El descubrimiento de formas solidas es de gran importancia en el desarrollo de un compuesto farmaceutico seguro, eficaz, estable y comercializable.
Se proporcionan en este documento realizaciones que abordan la necesidad de formas solidas del compuesto llamado qmmicamente N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-
il]fenil}urea ( "Compuesto Bl"). El Compuesto Bl se dio a conocer en la publicacion de la solicitud de patente de EE.uU. n° 2007/0232604, que se publico el 4 de octubre de 2007. En este documento se proporcionan realizaciones en las que ciertas formas solidas novedosas incluyen propiedades ffsicas particulares ventajosas que los hacen utiles, por ejemplo, para la fabricacion, la transformacion, la formulacion y/o el almacenamiento, mientras que tambien poseen propiedades biologicas especialmente ventajosas, tales como la biodisponibilidad y la actividad biologica.
El documento GB2056982 describe 2-fenilimidazo[2,1-b]benzotiazoles utiles para el tratamiento del cancer.
3. Compendio
Las realizaciones en el presente documento proporcionan formas solidas que comprenden el compuesto denominado qmmicamente N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea ("Compuesto B1"). Nombres qmmicos alternativos que pueden utilizarse para describir el Compuesto Bl incluyen, por ejemplo:
5 {[5-(terc-butil)isoxazol-3-il]amino}-N-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etoxi)(4-hidroimidazolo[2,1-b]benzotiazol-2-
il)]fenil}carboxamida;
N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea;
{[5-(terc-butil)isoxazol-3-il]amino}-N-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etoxi)(4-hidroimidazo[2,1-b]benzotiazol-2-il)]fenil} carboxamida; y
10 1 -(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etoxi)benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]fenil}urea.
El Compuesto BI puede sintetizarse u obtenerse de acuerdo con cualquier metodo evidente para los expertos en la tecnica basandose en las ensenanzas de este documento, incluyendo los metodos descritos en los Ejemplos a continuacion. El Compuesto BI tambien se puede preparar de acuerdo con los metodos descritos en la Solicitud de Patente Provisional de EE.UU. N° 60/743.543, presentada el 17 de marzo de 2006, la Solicitud de Patente de EE.UU. 15 N° 11/724.992, presentada el 16 de marzo de 2007, y la Publicacion de Solicitud de Patente de EE.UU. N° 2007/0232604, publicada el 4 de octubre de 2007. En su forma de base libre, el Compuesto Bl tiene la siguiente estructura (I):
imagen1
En ciertas realizaciones, las formas solidas son formas cristalinas de un solo componente de la base libre del 20 Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, las formas solidas son formas cristalinas multiple componente, incluyendo, pero no limitadas a, sales, co-cristales y/o solvatos, incluyendo hidratos, que comprenden el Compuesto Bl. En otras realizaciones, las formas solidas son formas amorfas de un solo componente de la base libre de Compuesto Bl. En otras realizaciones, las formas solidas son formas amorfas de multiples componentes, incluyendo, pero no limitadas a, las sales del Compuesto Bl. Sin pretender estar limitado por ninguna teona particular, las propiedades de 25 estabilidad de almacenamiento, compresion, densidad a granel o de disolucion de ciertas formas solidas descritas en este documento se cree que son beneficiosas para la fabricacion, la formulacion y la biodisponibilidad del Compuesto Bl.
En realizaciones particulares, las formas solidas proporcionadas en este documento incluyen a las formas solidas que comprenden el Compuesto BI, incluyendo, pero no limitadas a, formas solidas particulares que comprenden la 30 base libre del Compuesto Bl, asf como formas solidas que comprenden las sales del Compuesto Bl, tales como sales de HCl, sales de HBr, sales de sulfato, sales de mesilato, sales de esilato, sales de edisilato, sales de besilato, sales de tosilato y sales de napsilato. En realizaciones particulares, las sales de HCl que comprenden el Compuesto Bl incluyen a las sales de mono-HCl y las sales de bis-HCl del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, las formas solidas proporcionados en este documento incluyen polimorfos, solvatos (incluyendo hidratos) y co-cristales que 35 comprenden al Compuesto Bl y/o las sales de los mismos. Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan metodos para preparar, aislar y/o caracterizar las formas solidas proporcionadas en este documento. Las formas solidas proporcionadas en este documento son utiles como principios activos farmaceuticos para la preparacion de formulaciones para su uso en animales o seres humanos. Por lo tanto, las realizaciones en la presente memoria abarcan el uso de estas formas solidas como un producto farmaceutco final. Ciertas realizaciones 40 proporcionan formas solidas utiles en la fabricacion de formas de dosificacion finales con propiedades mejoradas, por ejemplo, propiedades de flujo en polvo, propiedades de compactacion, propiedades de formacion de comprimicbs, propiedades de estabilidad y las propiedades de compatibilidad del excipiente, entre otras, que se necesitan para la fabricacion, la transformacion, la formulacion y/o el almacenamiento de los productos finales del farmaco. Ciertas realizaciones en la presente memoria proporcionan composiciones farmaceuticas que comprenden una forma de un 45 solo componente de cristal, una forma de cristal de componentes multiples, una forma amorfa de un solo componente y/o una forma amorfa de componentes multiples que comprenden el Compuesto Bl y un diluyente, excipiente o vetuculo farmaceuticamente aceptable. Las formas solidas de medicamentos y los productos finales proporcionados en este documento son utiles, por ejemplo, para el tratamiento, la prevencion o la gestion de las enfermedades y los trastornos proporcionados en este documento.
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Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan el uso de las formas solidas proporcionadas en este documento o las composiciones farmaceuticas que comprenden las formas solidas proporcionadas en este documento para el tratamiento, la prevencion o la gestion de las enfermedades y los trastornos incluyendo, pero no limitadas a, enfermedades o trastornos que se modulan o estan afectados por las protemas quinasas (enfermedades relacionadas con PK) o uno o mas smtomas o de otra causa de los mismos. Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan las formas solidas para uso en metodos para el tratamiento, la prevencion o la gestion de enfermedades o trastornos que incluyen, pero no se limitan a, los canceres, las enfermedades de proliferacion no malignas, aterosclerosis, restenosis despues de angioplastia vascular, trastornos fibroproliferativos, enfermedades inflamatorias o trastornos relacionados con la disfuncion inmune, enfermedades infecciosas y/o enfermedades o trastornos que pueden tratarse, prevenirse o controlarse mediante la modulacion de la actividad, la union o la distribucion subcelular de las quinasas, en los que dichos procedimientos comprenden la administracion a un sujeto, por ejemplo, un ser humano, en necesidad de tal tratamiento, prevencion o administracion, de una cantidad terapeuticamente y profilacticamente eficaz de una forma solida proporcionada en este documento. Tales enfermedades o trastornos se describen adicionalmente en este documento.
4. Breve descripcion de los dibujos
La figura 1 proporciona una espectroscopia de resonancia magnetica nuclear 1H (RMN) representativa de la Forma A de la base libre del Compuesto Bl.
La figura 2 proporciona una difraccion en polvo de rayos X representativa (XRPD) de la Forma A de la base libre del Compuesto Bl.
La figura 3 proporciona un termograma de calorimetna diferencial de barrido representativa (DSC) de la Forma A de la base libre del Compuesto Bl.
La figura 4 proporciona un termograma de analisis gravimetrico termico (TGA) representativo de la Forma A de la base libre del Compuesto Bl.
La figura 5 proporciona un patron de XRPD representativo de la Forma B de la base libre del Compuesto Bl.
La figura 6 proporciona un patron de XRPD representativo de un solvato de metanol de la base libre del compuesto BI.
La figura 7 proporciona un espectro 1H RMN representativo de un solvato de metanol de la base libre del compuesto BI.
La figura 8 proporciona los patrones de XRPD representativos de la Forma A de la sal de clorhidrato del Compuesto BI.
La figura 9 proporciona un termograma de DSC representativo de la Forma A de la sal de clorhidrato del Compuesto Bl.
La figura 10 proporciona un termograma de TGA representativo de la Forma A de la sal de clorhidrato del Compuesto BI.
La figura 11 proporciona un espectro 1H RMN representativo de la Forma A de la sal de clorhidrato del Compuesto BI.
La figura 12 proporciona un perfil de adsorcion de vapor dinamica (DVS) representativo de la Forma A de la sal de clorhidrato del Compuesto Bl.
La figura 13a y la fig. 13b proporcionan patrones de XRPD representativos de la Forma B de la sal de clorhidrato del Compuesto Bl.
La figura 14 proporciona un termograma de DSC representativo de la Forma B de la sal de clorhidrato del Compuesto Bl.
La figura 15 proporciona otro termograma de DSC representativo de la Forma B de la sal de clorhidrato del Compuesto Bl.
La figura 16 proporciona un termograma de TGA representativo de la Forma B de la sal de clorhidrato del Compuesto BI.
La figura 17 proporciona un espectro 1H RMN representativo de la Forma B de la sal de clorhidrato del Compuesto Bl. La figura 18 proporciona un perfil de DVS representativo de la Forma B de la sal de clorhidrato del Compuesto BI.
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La figura 19 proporciona un diagrama elipsoide termico representativo derivado de una solucion de estructura cristalina unica xRd de la Forma B de la sal de clorhidrato del Compuesto Bl obtenido a partir de los datos recogidos a 150 ± 1 K. Son representados los atomos por la probabilidad al 50% de elipsoides termicos anisotropicos.
La figura 20 proporciona un diagrama de empaquetamiento cristalino representativo derivado de una solucion de estructura cristalina unica XRD de la Forma B de la sal de clorhidrato del Compuesto Bl obtenido a partir de los datos recogidos a 150 ± 1 K. El diagrama comprende una vista de una unica celula abajo del eje cristalografico b.
La figura 21 proporciona un patron de XRPD simulado representativo derivado de una solucion de estructura de difraccion de rayos X de cristal unico de la Forma B de la sal de clorhidrato del Compuesto BI obtenido a partir de los datos recogidos a 150 ± 1 K.
La figura 22 proporciona un patron de XRPD representativo de la Forma C de la sal de clorhidrato del Compuesto BI.
La figura 23 proporciona un patron de XRPD representativo de la Forma D de la sal de clorhidrato del Compuesto Bl.
La figura 24 proporciona un termograma de DSC representativo de la Forma D de la sal de hidrocloruro del Compuesto BI.
La figura 25 proporciona un termograma de TGA representativo de la Forma D de la sal de hidrocloruro del Compuesto BI.
La figura 26 proporciona un patron de XRPD representativo de la Forma E de la sal de clorhidrato del Compuesto BI.
La figura 27 proporciona un termograma de DSC representativo de la Forma E de la sal de clorhidrato del Compuesto Bl.
La figura 28 proporciona un termograma de TGA representativo de la Forma E de la sal de clorhidrato del Compuesto Bl.
La figura 29 proporciona un patron de XRPD representativo de la Forma F de la sal de clorhidrato del Compuesto Bl.
La figura 30 proporciona un termograma de DSC representativo de la Forma F de la sal de clorhidrato del Compuesto BI.
La figura 31 proporciona un termograma de TGA representativo de la Forma F de la sal de clorhidrato del Compuesto BI.
La figura 32 proporciona un patron de XRPD representativo de la Forma G de la sal de clorhidrato del Compuesto Bl.
La figura 33 proporciona un termograma de DSC representativo de la Forma G de la sal de clorhidrato del Compuesto Bl.
La figura 34 proporciona un termograma de TGA representativo de la Forma G de la sal de clorhidrato del Compuesto BI.
La figura 35 proporciona un patron de XRPD representativo de la Forma H de la sal de clorhidrato del Compuesto Bl.
La figura 36 proporciona un termograma de DSC representativo de la Forma H de la sal de clorhidrato del Compuesto Bl.
La figura 37 proporciona un termograma de TGA representativo de la Forma H de la sal de clorhidrato del Compuesto BI.
La figura 38 proporciona un patron de XRPD representativo de la Forma I de la sal de clorhidrato del Compuesto Bl.
La figura 39 proporciona un patron de XRPD representativo de la Forma J de la sal de clorhidrato del Compuesto BI.
La figura 40 proporciona un patron de XRPD representativo de la Forma K de la sal de clorhidrato del Compuesto BI.
La figura 41 proporciona un patron de XRPD representativo de la Forma L de la sal de hidrocloruro del Compuesto BI.
La figura 42 proporciona un patron de XRPD representativo de la Forma M de la sal de clorhidrato del Compuesto BI.
La figura 43 proporciona un patron de XRPD representativo de la Forma N de la sal de clorhidrato del Compuesto Bl.
La figura 44 proporciona un patron de XRPD representativo de la Forma O de la sal de clorhidrato del Compuesto Bl.
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La figura 45 proporciona un patron de XRPD representativo de una forma amorfa de la sal de clorhidrato del Compuesto BI.
La figura 46 proporciona un termograma de DSC modulada representativo de una forma amorfa de la sal de clorhidrato del Compuesto Bl.
La figura 47 proporciona un patron de XRPD representativo de la Forma A de la sal de hidrobromuro del compuesto Bl.
La figura 48 proporciona un espectro 1H RMN representativo de la Forma A de la sal de hidrobromuro del compuesto Bl.
La figura 49 proporciona patrones de XRPD representativos de la Forma A (abajo), la Forma B (Centro) y la Forma C (superior) de sales de sulfato del Compuesto Bl.
La figura 50 proporciona un espectro de 1H RMN representativo de la Forma C de la sal de sulfato del Compuesto BI.
La figura 51 proporciona patrones de XRPD representativos de la Forma A (abajo) y la Forma B (parte superior) del mesilato del Compuesto Bl.
La figura 52 proporciona un espectro 1H RMN representativo de la Forma A de la sal de mesilato del Compuesto BI.
La figura 53 proporciona un espectro 1H RMN representativo de la Forma B de la sal de mesilato del Compuesto Bl.
La figura 54 proporciona patrones de XRPD representativos de la Forma A (arriba), la Forma B (Centro) y la Forma C (parte inferior) de las sales de esilato del Compuesto Bl.
La figura 55 proporciona un espectro 1H RMN representativo de la Forma B de la sal de esilato del Compuesto Bl.
La figura 56 proporciona un patron de XRPD representativo de la Forma A de la sal de edisilato del Compuesto BI.
La figura 57 proporciona un espectro 1H RMN representativo de la Forma A de la sal de edisilato del Compuesto Bl.
La figura 58 proporciona patrones de XRPD representativos de la Forma A (arriba) y la Forma B (Parte inferior) de sales de besilato del Compuesto Bl.
La figura 59 proporciona un espectro 1H RMN representativo de la Forma A de la sal de besilato del Compuesto Bl.
La figura 60 proporciona un espectro 1H RMN representativo de la Forma B de la sal de besilato del Compuesto BI.
La figura 61 proporciona patrones de XRPD representativos de la Forma A (arriba), la Forma B (Centro) y la Forma C (parte inferior) de sales de tosilato del Compuesto Bl.
La figura 62 proporciona un espectro 1H RMN representativo de la Forma B de la sal de tosilato del compuesto BI.
La figura 63 proporciona patrones de XRPD representativos de la Forma A (arriba) y la Forma B (Parte inferior) de sales de napsilato del Compuesto Bl.
La figura 64 proporciona un espectro 1H RMN representativo de la
La figura 65 proporciona un espectro 1H RMN representativo de la
La figura 66a y la fig. 66b proporcionan un esquema sintetico para
5. Descripcion detallada
5.1 Definiciones
Como se usa en el presente documento y a menos que se especifique lo contrario, la expresion "Compuesto BI" significa que el compuesto que se denomina qmmicamente N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-il- etoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea, representado como la estructura (I) anterior; ademas, a menos que se especifique lo contrario, la expresion "compuesto Bl" incluye formas ionizadas del compuesto representado como la estructura (I) anterior, que han sido sometidas a la formacion de sales de tal manera que la molecula se protona en una o mas posiciones atomicas. En la medida en que exista una discrepancia entre el nombre qmmico del compuesto y la estructura qmmica representada del compuesto proporcionado en este documento, la estructura qmmica debera ser controlada.
Las sales particulares descritas en este documento incluyen "sales de clorhidrato" o "sales de HCl" del Compuesto Bl. Una sal de clorhidrato o sal HCl del Compuesto Bl es una sal de adicion de acido formada por la reaccion del Compuesto BI con acido clortndrico. Las sales particulares descritas en el presente documento incluyen "sales de
Forma A de la sal de napsilato del Compuesto BI. Forma B de la sal de napsilato del Compuesto BI. el Compuesto Bl.
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hidrobromuro" o "sales HBr" del compuesto BI. Una sal de bromhidrato o sal de HBr del compuesto Bl es una sal de adicion de acido formada por la reaccion del Compuesto Bl con acido bromtffdrico. Las sales particulares descritas en el presente documento incluyen "sales de sulfato" del Compuesto Bl. Una sal de sulfato del Compuesto Bl es una sal de adicion de acido formada por la reaccion del Compuesto Bl con acido sulfurico. Las sales particulares descritas en el presente documento incluyen "sales de mesilato" del Compuesto Bl. Una sal de mesilato del Compuesto Bl es una sal de adicion de acido formada por la reaccion del Compuesto BI con acido metanosulfonico. Las sales particulares descritas en el presente documento incluyen "sales de esilato" del Compuesto BI. Una sal de esilato del Compuesto BI es una sal de adicion de acido formada por la reaccion del Compuesto Bl con acido etanosulfonico. Las sales particulares descritas en el presente documento incluyen "sales de edisilato" del Compuesto BI. Una sal de edisilato del Compuesto BI es una sal de adicion de acido formada por la reaccion del Compuesto BI con acido 1,2- etanodisulfonico. Las sales particulares descritas en el presente documento incluyen "sales de besilato" del Compuesto Bl. Una sal de besilato del Compuesto Bl es una sal de adicion de acido formada por la reaccion del Compuesto Bl con acido bencenosulfonico. Las sales particulares descritas en el presente documento incluyen "sales de tosilato" del Compuesto Bl. Una sal de tosilato del compuesto Bl es una sal de adicion de acido formada por la reaccion del Compuesto Bl con acido toluenosulfonico. Las sales particulares descritas en el presente documento incluyen "sales de napsilato" del Compuesto Bl. Una sal de napsilato del Compuesto Bl es una sal de adicion de acido formada por la reaccion del Compuesto Bl con acido naftaleno-2-sulfonico.
Como se usa en este documento y a menos que se especifique lo contrario, la expresion "sales farmaceuticamente aceptables" se refiere a las sales preparadas a partir de uno de los siguientes acidos farmaceuticamente aceptables: acido clortffdrico; acido bromtffdrico; acido sulfurico; acido metanosulfonico; acido etanosulfonico; acido etano-1,2- disulfonico; acido bencenosulfonico; acido p-toluenosulfonico; acido naftaleno-2-sulfonico; acido adfpico; acido fumarico; acido glicolico; acido hipurico; acido maleico; acido fosforico; y acido DL-tartarico. Las sales de adicion de acidos pueden obtenerse, por ejemplo, poniendo en contacto la forma neutra del Compuesto Bl con una cantidad suficiente del acido deseado, por ejemplo, tanto puro como en un disolvente adecuado. Como se usa en este documento y a menos que se especifique lo contrario, el termino "mezclar" y los terminos relacionados, cuando se usan en relacion con la smtesis de la sal, abarcan una amplia variedad de metodos mediante el cual uno puede poner en contacto un acido y una base para formar una sal. Como solidas, las sales pueden existir en modificaciones cristalinas o amorfas, o sus mezclas.
Se proporcionan ejemplos de metodos para la preparacion y el analisis de tales sales, por ejemplo, en Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl y C. G. Wermuth, Eds, (2002), Wiley, Weinheim. Vease tambien A.T.M. Serajuddin, Adv. Drug Deliver Rev. (2007) 59: 603-16; P. L. Gould, Int. J. Pharm. (1986) 33: 201-17.
Tal como se usa en el presente documento y salvo que se especifique lo contrario, las expresiones "forma solida" y otros terminos relacionados se refieren a una forma ffsica que no esta predominantemente en un estado ffquido o gaseoso. Tal como se usa en el presente documento y salvo que se especifique lo contrario, la expresion "forma solida" y los terminos relacionados, cuando se usa en este documento para hacer referencia al Compuesto BI, se refiere a una forma ffsica que comprende el Compuesto Bl que no esta predominantemente en un estado ffquido o gaseoso. Las formas solidas pueden ser cristalinas, amorfas o mezclas de los mismos. En realizaciones particulares, las formas solidas pueden ser cristales ffquidos. Una forma solida "monocomponente" que comprende el Compuesto Bl consiste esencialmente en el Compuesto Bl. Una forma solida "de componentes multiples" que comprende el Compuesto BI comprende una cantidad significativa de una o mas especies, tales como iones y/o moleculas, dentro de la forma solida. Por ejemplo, en realizaciones particulares, una forma solida de multiples componentes cristalina que comprende el Compuesto Bl comprende ademas una o mas especies no unidas covalentemente en posiciones regulares en la red cristalina.
Como se usa en el presente documento y a menos que se especifique lo contrario, el termino "cristalino" y terminos relacionados utilizados en la presente memoria, cuando se utiliza para describir una sustancia, una modificacion, un material, un componente o un producto, a menos que se especifique lo contrario, significa que la sustancia, la modificacion, el material, el componente o el producto es sustancialmente cristalina segun se determina por difraccion de rayos X. Vease, por ejemplo, The Science and Practice of Pharmacy, 21a edicion, Lippincott, Williams y Wilkins, Baltimore, MD (2005); The United States Pharmacopeia, 23a ed., 1843-1844 (1995).
Como se usa en el presente documento y a menos que se especifique lo contrario, la expresion "formas de cristal" y los terminos relacionados en el presente documento se refieren a formas solidas que son cristalinas. Las formas cristalinas incluyen formas cristalinas de un unico componente y las formas cristalinas de multiples componentes, e incluyen, pero no se limitan a, polimorfos, solvatos, hidratos y otros complejos moleculares, asf como sales, solvatos de las sales, hidratos de sales, otros complejos moleculares de sales, y polimorfos de los mismos. En ciertas realizaciones, una forma cristalina de una sustancia puede estar sustancialmente libre de formas amorfas y/u otras formas de cristal. En ciertas realizaciones, una forma cristalina de una sustancia puede contener menos de aproximadamente 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20% , 25%, 30%, 35%, 40%, 45% o 50% de una o mas formas amorfos y/u otras formas cristalinas en una base en peso. En ciertas realizaciones, una forma cristalina de una sustancia puede ser ffsica y/o qmmicamente pura. En ciertas realizaciones, una forma cristalina de una sustancia puede ser aproximadamente 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91% o 90% ffsicamente y/o
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qmmicamente pura. Las formas cristalinas de una sustancia pueden ser obtenidas por una serie de metodos, como se conoce en la tecnica.
Como se usa en el presente documento y a menos que se especifique lo contrario, los terminos "polimorfos", las expresiones "formas polimorficas" y los terminos relacionados en el presente documento, se refieren a dos o mas formas de cristal que consisten esencialmente en la misma molecula, moleculas o iones. Como diferentes formas cristalinas, los diferentes polimorfos pueden tener diferentes propiedades ffsicas tales como, por ejemplo, temperaturas de fusion, calores de fusion, solubilidad, velocidad de disolucion y/o espectros de vibracion, como resultado de la disposicion o conformacion de las moleculas y/o iones en la red cristalina. Las diferencias en las propiedades ffsicas pueden afectar a parametros farmaceuticos tales como la estabilidad en almacenamiento, la compresibilidad y la densidad (importante en la formulacion y la fabricacion de productos) y la velocidad de disolucion (un factor importante en la biodisponibilidad). Las diferencias en la estabilidad pueden ser el resultado de cambios en la reactividad qmmica (por ejemplo, la oxidacion diferencial, de manera que una forma de dosificacion se decolora mas rapidamente cuando se compone de un polimorfo que cuando esta formada por otro polimorfo) o cambios mecanicos (por ejemplo, los comprimidos se desmenuzan en el almacenamiento como un polimorfo cineticamente favorecido se convierte en un polimorfo termodinamicamente mas estable) o ambos (por ejemplo, los comprimidos de un polimorfo son mas susceptibles a la descomposicion a alta humedad). Como resultado de las diferencias de solubilidad/disolucion, en el caso extremo, algunas transiciones de estado solido pueden dar como resultado la falta de potencia o, en el otro extremo, de toxicidad. Ademas, las propiedades ffsicas pueden ser importantes en el procesamiento (por ejemplo, un polimorfo puede ser mas probable que forme solvatos o podffa ser diffcil de filtrar y lavar para quitar impurezas, y la forma de las parffculas y la distribucion de tamanos puede ser diferente entre los polimorfos).
Como se usa en el presente documento y a menos que se especifique lo contrario, los terminos "solvato" y "solvatado" se refieren a una forma cristalina de una sustancia que contiene disolvente. Los terminos "hidrato" e "hidratado" se refieren a un solvato en el que el disolvente comprende agua. Los "polimorfos de solvatos" se refieren a la existencia de mas de una forma cristalina de una composicion del solvato particular. Del mismo modo, los "polimorfos de hidratos" se refieren a la existencia de mas de una forma cristalina de una composicion de hidrato particular. La expresion "solvato desolvatado", como se usa en este documento, se refiere a una forma cristalina de una sustancia que se puede preparar por eliminacion del disolvente a partir de un solvato.
Como se usa en el presente documento y a menos que se especifique lo contrario, el termino "amorfo", la expresion "forma amorfa" y los terminos relacionados que se utilizan en el presente documento, significan que la sustancia, el componente o el producto en cuestion no es sustancialmente cristalino segun lo determinado por difraccion de rayos- X. En particular, la expresion "forma amorfa" describe una forma solida desordenada; es decir, una forma solida carece de orden cristalino de largo alcance. En ciertas realizaciones, la forma amorfa de la sustancia puede estar sustancialmente libre de otras formas amorfas y/o formas cristalinas. En otras formas de realizacion, una forma amorfa de una sustancia puede contener menos de aproximadamente 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40% , 45% o 50% de una o mas de otras formas amorfas y/o formas cristalinas sobre una base de peso. En ciertas realizaciones, una forma amorfa de una sustancia puede ser ffsica y/o qmmicamente pura. En ciertas realizaciones, una forma amorfa de una sustancia puede ser de aproximadamente 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91% o 90% ffsicamente y/o qmmicamente pura. Las formas amorfas de una sustancia pueden ser obtenidas por una serie de metodos, como se conoce en la tecnica.
Las tecnicas para la caracterizacion de formas cristalinas y formas amorfas incluyen, pero no se limitan a, el analisis termogravimetrico (TGA), la calorimetffa diferencial de barrido (DSC), difractometna de rayos X en polvo (XRPD), difractometna de rayos X de un solo cristal, espectroscopia vibracional, por ejemplo, espectroscopia de infrarrojos (IR) y Raman, espectroscopia de resonancia magnetica nuclear (RMN) en estado solido y en disolucion, microscopfa optica, microscopfa optica de etapa caliente, microscopfa electronica de barrido (SEM), cristalograffa de electrones y analisis cuantitativo, analisis del tamano de parffculas (PSA), analisis de superficie, medidas de solubilidad, mediciones de disolucion, analisis elemental y analisis de Karl Fischer. Se pueden determinar los parametros de celda unitaria caracteffsticos usando una o mas tecnicas tales como, pero no limitadas a, difraccion de rayos X y difraccion de neutrones, incluyendo difraccion de cristal unico y difraccion en polvo. Las tecnicas utiles para el analisis de los datos de difraccion en polvo incluyen refinamiento perfil, tal como el refinamiento de Rietveld, que puede ser utilizado, por ejemplo, para analizar picos de difraccion asociados con una unica fase en una muestra que comprende mas de una fase solida. Otros metodos utiles para analizar los datos de difraccion en polvo incluyen la indexacion de la celda unidad, lo que permite a cualquier experto en la tecnica determinar los parametros de la celda unitaria a partir de una muestra que comprende polvo cristalino.
Tal como se usa en el presente documento y salvo que se especifique lo contrario, los terminos "sobre" y "aproximadamente", cuando se usan en relacion con un valor numerico o un intervalo de valores que se proporciona para caracterizar una forma solida particular, por ejemplo, un intervalo de temperaturas o temperatura espedfica, tales como, por ejemplo, los que describe una temperatura de fusion, deshidratacion, eliminacion de disolvente o transicion vftrea; un cambio de masa, tal como, por ejemplo, un cambio de masa como una funcion de la temperatura o de la humedad; un contenido de disolvente o agua, en terminos de, por ejemplo, la masa o un porcentaje; o una posicion del pico, tal como, por ejemplo, en el analisis por espectroscopia de iR o XRPD o Raman; indican que el
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valor o el intervalo de valores se puede desviar en una medida considerada razonable para un experto normal en la tecnica al mismo tiempo que describe la forma solida particular. Por ejemplo, en realizaciones particulares, los terminos "sobre" y "aproximadamente", cuando se usan en este contexto, indican que el valor numerico o el intervalo de valores puede variar dentro de 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1,5%, 1%, 0,5% o 0,25% del valor recitado o intervalo de valores. Tal como se usa en este documento, una tilde (es decir, "~") que precede a un valor numerico o intervalo de valores indica "sobre" o "aproximadamente".
Como se usa en el presente documento y a menos que se especifique lo contrario, una muestra que comprende una forma particular de cristal o amorfa que sea "sustancialmente pura", por ejemplo, que este sustancialmente libre de otras formas solidas y/o de otros compuestos qmmicos, contiene, en las realizaciones particulares, menos de aproximadamente 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,75%, 0,5%, 0,25% o 0,1% por ciento en peso de una o mas otras formas solidas y/o de otros compuestos qmmicos.
Tal como se usa en el presente documento y salvo que se especifique lo contrario, una muestra o una composicion que esta "sustancialmente libre" de una o mas otras formas solidas y/u otros compuestos qmmicos significa que la composicion contiene, en las realizaciones particulares, menos de aproximadamente 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,75%, 0,5%, 0,25% o 0,1% por ciento en peso de una o mas otras formas solidas y/u otros compuestos qmmicos.
Como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, los terminos "tratar", "tratando" y "tratamiento" se refieren a la erradicacion o a la mejora de una enfermedad o un trastorno, o de uno o mas smtomas asociados con la enfermedad o el trastorno. En ciertas realizaciones, los terminos se refieren a minimizar la propagacion o el empeoramiento de la enfermedad o el trastorno resultante de la administracion de uno o mas agentes profilacticos o terapeuticos a un sujeto con una enfermedad o un trastorno. En algunas realizaciones, los terminos se refieren a la administracion de un compuesto proporcionado en el presente documento, con o sin otro agente activo adicional, despues de la aparicion de los smtomas de la enfermedad particular.
Tal como se usa en este documento, y a menos que se especifique lo contrario, los terminos "prevenir", "previniendo" y "prevencion" se refieren a la prevencion de la aparicion, la recurrencia o la propagacion de una enfermedad o un trastorno, o de uno o mas de sus smtomas. En ciertas realizaciones, los terminos se refieren al tratamiento conjunto o a la administracion de un compuesto proporcionado en el presente documento, con o sin otro compuesto activo adicional, antes de la aparicion de los smtomas, en particular para pacientes con riesgo de la enfermedad o los trastornos proporcionados en este documento. Los terminos abarcan la inhibicion o la reduccion de un smtoma de la enfermedad particular. Los pacientes con historia familiar de una enfermedad, en particular, son candidatos para regfmenes preventivos en ciertas realizaciones. Ademas, los pacientes que tienen un historial de smtomas recurrentes tambien son candidatos potenciales para la prevencion. En este sentido, el termino "prevencion" puede ser usado de forma intercambiable con la expresion "tratamiento profilactico".
Tal como se usa en este documento, y a menos que se especifique lo contrario, los terminos "gestionar", "gestionando" y "gestion" se refieren a la prevencion o la ralentizacion de la progresion, extension o empeoramiento de una enfermedad o un trastorno, o de uno o mas de sus smtomas. A menudo, los efectos beneficiosos que un sujeto deriva de un agente profilactico y/o terapeutico no dan como resultado una cura de la enfermedad o del trastorno. En este sentido, el termino "gestionar" abarca el tratamiento de un paciente que habna sufrido de la enfermedad particular en un intento de prevenir o minimizar la recurrencia de la enfermedad.
Tal como se usa en este documento, y a menos que se especifique lo contrario, una "cantidad terapeuticamente eficaz" de un compuesto es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapeutico en el tratamiento o la gestion de una enfermedad o un trastorno, o para retrasar o minimizar uno o mas de los smtomas asociados con la enfermedad o el trastorno. Una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto significa una cantidad de agente terapeutico, solo o en combinacion con otras terapias, que proporciona un beneficio terapeutico en el tratamiento o la gestion de la enfermedad o del trastorno. La expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" puede abarcar una cantidad que mejore la terapia global, reduzca o evite los smtomas o las causas de la enfermedad o del trastorno, o aumente la eficacia terapeutica de otro agente terapeutico.
Como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, una "cantidad profilacticamente eficaz" de un compuesto es una cantidad suficiente para prevenir una enfermedad o un trastorno, o para prevenir su recurrencia. Una cantidad profilacticamente eficaz de un compuesto significa una cantidad de agente terapeutico, solo o en combinacion con otros agentes, que proporcione un beneficio profilactico en la prevencion de la enfermedad. La expresion "cantidad profilacticamente eficaz" puede abarcar una cantidad que mejore la profilaxis global o mejore la eficacia profilactica de otro agente profilactico.
El termino "composicion", como se usa en el presente documento, se pretende que abarque un producto que comprende los ingredientes especificados (y en las cantidades especificadas, si esta indicado), asf como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinacion de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Por "farmaceuticamente aceptable" se entiende que el diluyente, excipiente o vehmulo debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulacion y no perjudiciales para el receptor de los mismos.
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El termino "sujeto" se define en este documento para incluir animales tales como mairnferos, incluyendo, pero no limitados a, primates (por ejemplo, seres humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones y similares. En realizaciones espedficas, el sujeto es un ser humano.
Ademas de las formas solidas que comprenden el Compuesto Bl, se proporcionan en este documento formas solidas que comprenden profarmacos del Compuesto Bl.
Las formas solidas proporcionadas en este documento pueden comprender tambien proporciones no naturales de isotopos atomicos en uno o mas de los atomos en el compuesto Bl. Por ejemplo el compuesto puede estar radiomarcado con isotopos radiactivos, tales como, por ejemplo, tritio (3H), yodo-125 (125I), azufre-35 (35S) o carbono- 14 (14C). Los compuestos radiomarcados son utiles como agentes terapeuticos, por ejemplo, agentes terapeuticos anticancengenos, reactivos de investigacion, por ejemplo, reactivos de ensayo de union y agentes de diagnostico, por ejemplo, agentes de formacion de imagenes in vivo. Todas las variaciones isotopicas del Compuesto Bl, ya sea radiactivo o no, estan destinadas a estar abarcadas dentro del alcance de las realizaciones proporcionadas en este documento.
5.2 Formas solidas que comprenden el Compuesto Bl
Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan formas solidas de un solo componente y de componentes multiples que comprenden el Compuesto Bl, que tiene la estructura qrnmica que se muestra anteriormente como estructura (I).
El Compuesto Bl puede sintetizarse u obtenerse de acuerdo con cualquier metodo evidente para los expertos en la tecnica en base a las ensenanzas del presente documento, incluyendo los metodos descritos en los Ejemplos a continuacion. El Compuesto Bl tambien se puede preparar de acuerdo con los metodos descritos en la Solicitud de Patente de EE.UU. Provisional N° 60/743.543, presentada el 17 de marzo de 2006, la Solicitud de Patente de EE.UU. N° 11/724.992, presentada el 16 de marzo de 2007, y la Publicacion de la Solicitud de Patente de EE.UU. N° 2007/0232604, publicada el 4 de octubre de 2007. En su forma de base libre, el Compuesto BI tiene la estructura qrnmica que se muestra anteriormente como estructura (I).
Las formas solidas que comprenden el Compuesto Bl incluyen formas de un solo componente y de componentes multiples, incluyendo formas cristalinas y formas amorfas, e incluyendo, pero no limitadas a, polimorfos, sales, solvatos, hidratos, co-cristales y clatratos. Las realizaciones particulares en este documento proporcionan formas solidas amorfas de un solo componente de la base libre del compuesto BI. Las realizaciones particulares en este documento proporcionan formas solidas cristalinas de un solo componente de la base libre del Compuesto Bl. Las realizaciones particulares en este documento proporcionan formas amorfas de componentes multiples que comprenden el Compuesto BI. Las realizaciones particulares en este documento proporcionan formas solidas cristalinas de multiples componentes que comprenden el Compuesto Bl. Las formas solidas de multiples componentes que comprende el Compuesto Bl pueden ser complejos neutros o ionicos, o pueden comprender componentes tanto neutros como ionicos juntos en la forma solida. Las formas solidas de componentes multiples proporcionadas en este documento incluyen formas solidas que se pueden describir mediante los terminos sal, co- cristal, hidrato, solvato, clatrato y/o polimorfo, e incluyen a las formas solidas que se pueden describir por uno o mas de estos terminos.
Las formas solidas que comprenden el Compuesto Bl se pueden preparar por los metodos descritos en este documento, incluyendo los metodos descritos en los Ejemplos a continuacion, o por tecnicas conocidas en la tecnica, incluyendo el calentamiento, el enfriamiento, el secado por congelacion, la liofilizacion, el enfriamiento subito de la masa fundida, la evaporacion con disolvente rapida, la evaporacion con disolvente lenta, la recristalizacion con disolventes, la adicion de antidisolventes, la recristalizacion en suspension, la cristalizacion de la masa fundida, la desolvatacion, la recristalizacion en espacios confinados, tales como, por ejemplo, la recristalizacion en nanoporos o capilares, en superficies o plantillas, tales como, por ejemplo, sobre polfmeros, recristalizacion en presencia de aditivos, tales como, por ejemplo, co-cristal contra-moleculas, desolvatacion, deshidratacion, enfriamiento rapido, enfriamiento lento, exposicion a disolventes y/o agua, secado, incluyendo, por ejemplo, secado al vado, difusion de vapor, sublimacion, molienda (incluyendo, por ejemplo, la crio-trituracion y la molienda por goteo de disolventes), la precipitacion inducida por microondas, la precipitacion inducida por sonicacion, la precipitacion inducida por laser y la precipitacion a partir de un fluido supercntico. El tamano de las partfculas de las formas solidas resultantes, que pueden variar, (por ejemplo, de dimensiones nanometricas a dimensiones milimetricas), se puede controlar, por ejemplo, mediante la variacion de las condiciones de cristalizacion, tales como, por ejemplo, la velocidad de cristalizacion y/o el sistema de disolventes de la cristalizacion, o mediante tecnicas de reduccion del tamano de las partfculas, por ejemplo, trituracion, molienda, micronizacion o sonicacion.
Aunque no se pretenda estar ligado a ninguna teona en particular, ciertas formas solidas se caracterizan por medio de las propiedades ffsicas, por ejemplo, la estabilidad, la solubilidad y la velocidad de disolucion, adecuadas para las formas de dosificacion clmicas y terapeuticas. Ademas, aunque no se desea estar ligado a ninguna teona en particular, ciertas formas solidas se caracterizan por las propiedades ffsicas (por ejemplo, densidad, compresion, dureza, morfologfa, escision, pegajosidad, solubilidad, absorcion de agua, propiedades electricas, comportamiento termico, reactividad en estado solido, estabilidad ffsica y estabilidad qrnmica) que afectan a procesos particulares
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(por ejemplo, rendimiento, filtracion, lavado, secado, molienda, mezclado, formacion de comprimidos, fluidez, disolucion, formulacion y liofilizacion) que hacen a ciertas formas solidas adecuadas para la fabricacion de una forma de dosificacion solida. Tales propiedades se pueden determinar usando tecnicas especiales de analisis qmmico, incluyendo tecnicas de analisis en estado solido (por ejemplo, difraccion de rayos X, microscopfa, espectroscop^a y analisis termico), como se describen en este documento y son conocidas en la tecnica.
Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan composiciones que comprenden una o mas de las formas solidas. Ciertas realizaciones proporcionan composiciones de una o mas formas solidas en combinacion con otros ingredientes activos. Ciertas realizaciones proporcionan estas composiciones para uso en metodos del tratamiento, la prevencion o el tratamiento de las enfermedades y los trastornos incluyendo, pero no limitados a, las enfermedades y los trastornos proporcionados en este documento.
Con respecto a las formas solidas de este documento que comprenden una sal de HCl del Compuesto Bl, la siguiente terminologfa se aplica a menos que se especifique lo contrario. Una "sal de mono-clorhidrato" o "sal mono-HCl" del Compuesto Bl es una sal de clorhidrato, que contiene aproximadamente un equivalente molar de iones cloruro por mol del Compuesto Bl. Una "sal bis-clorhidrato", "sal bis-HCl", "sal di-clorhidrato," o "sal di-HCl" del Compuesto BI es una sal de hidrocloruro que contiene aproximadamente dos equivalentes molares de iones cloruro por mol del compuesto BI. En realizaciones particulares, "aproximadamente 2 equivalentes molares de HCl" y "aproximadamente 2 equivalentes molares de HCl" indican aproximadamente 1,5; 1,6; 1,7; 1,8; 1,9; 2,0; 2,1; 2,2; 2,3; 2,4 o 2,5 equivalentes molares de HCl por mol del Compuesto Bl.
5.2.1 Forma A de la base libre del compuesto Bl
Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan la forma cristalina de la Forma A de la base libre del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma A de la base libre del Compuesto Bl se puede obtener a partir de diversos disolventes, incluyendo, pero no limitados a sistemas de disolventes que comprenden dimetilformamida (DMF), eter dietflico, agua y mezclas de dos o mas de los mismos. Un espectro RMN 1H en solucion representativo de la forma cristalina de la Forma A de la base libre del Compuesto Bl se proporciona en la figura 1. Un patron de XRPD representativo de la Forma A de la base libre del Compuesto Bl se proporciona en la figura 2. La forma A de la base libre del Compuesto Bl se caracteriza por picos de XRPD situados, en las realizaciones particulares, a una, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once o doce de las siguientes posiciones aproximadas: 3,58; 10,79; 15,95; 16,33; 18,06; 18,79; 19,9; 21,45; 23,53; 24,19; 25,61; 27,44 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma A de la base libre del Compuesto Bl se caracteriza por un patron de XRPD, que coincide con el patron exhibido en la figura 2.
Las caractensticas termicas representativas de la Forma A de la base libre del Compuesto Bl se muestran en la figura 3 y en la fig. 4. Un termograma de DSC representativo, presentado en la figura 3, comprende un evento endotermico con una temperatura de comienzo aproximadamente a 265°C. Un termograma de TGA representativo, presentado en la figura 4, comprende una perdida de masa de aproximadamente 1% de la masa total de la muestra por calentamiento desde la temperatura ambiente a aproximadamente 220°C. Los datos termicos indican que la Forma A de la base libre del Compuesto Bl no contiene cantidades sustanciales de agua o de otro disolvente en la red cristalina.
5.2.2 Forma B de la base libre del Compuesto Bl
Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan la forma cristalina de la Forma B de la base libre del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma B de la base libre del Compuesto Bl se pueden obtener a partir de diversos disolventes, incluyendo, pero no limitados a sistemas de disolventes que comprenden metanol, hexanos, tetrahidrofurano, agua y mezclas de dos o mas de los mismos. En ciertas realizaciones, la Forma B se puede obtener por cristalizacion a partir de mezclas de disolventes, agua o disolventes/agua, incluyendo, pero no limitados a disolventes organicos comunes de laboratorio. En ciertas realizaciones, la Forma B contiene agua y/o el disolvente de cristalizacion en la red cristalina. En ciertas realizaciones, la Forma B se cristaliza en disolucion en presencia de aditivos, incluyendo, pero no limitados a, acido hipurico y acido maleico. Un patron de XRPD representativo de la Forma B de la base libre del Compuesto Bl se proporciona en la figura 5. La forma B de la base libre del Compuesto Bl se caracteriza por picos de XRPD situados, en las realizaciones particulares, a uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez u once de las siguientes posiciones aproximadas: 5,0; 11,34; 12,8; 14,7; 15,71; 17,99; 20,31; 22,18; 24,02; 25,47; 26,09 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma B de la base libre del Compuesto Bl se caracteriza por un patron de XRPD que coincide con el patron mostrado en la figura 5.
5.2.3 Solvato de metanol que comprende el Compuesto Bl
Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan un solvato de metanol cristalino que comprende la base libre del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, este solvato de metanol de la base libre del Compuesto Bl se puede obtener a partir de diversos disolventes, incluyendo, pero no limitados a los sistemas de disolventes que comprenden metanol, eter o combinaciones de los mismos. En ciertas realizaciones, este solvato de metanol que comprende la base libre del Compuesto Bl se puede obtener por cristalizacion a partir de disolventes, agua o mezclas de disolventes/agua, incluyendo, pero no limitado a, disolventes organicos comunes de laboratorio. En ciertas
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realizaciones, este solvato de metanol de la base libre del Compuesto Bl se cristaliza en solucion en presencia de un aditivo, incluyendo, pero no limitado a, el acido fumarico. Un patron de XRPD representativo de este solvato de metanol de la base libre del Compuesto Bl se proporciona en la figura 6. Un espectro de 1H RMN en solucion representativo de este solvato de metanol de la base libre del Compuesto Bl se proporciona en la figura 7. Este solvato de metanol de la base libre del Compuesto Bl se caracteriza por picos de XRPD situados, en las realizaciones particulares, a uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece o catorce de las siguientes posiciones aproximadas: 4,52; 5,28; 10,89; 11,31; 11,72; 12,97; 15,91; 16,12; 17,61; 19,9; 22,15; 23,22; 24,22; 26,44 grados 20. En ciertas realizaciones, este solvato de metanol de la base libre del Compuesto Bl se caracteriza por un patron de XRPD que coincide con el patron mostrado en la figura 6.
5.2.4 Forma A de la sal de HCl del Compuesto Bl
Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan la forma cristalina de la Forma A de la sal de HCl del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de HCl del Compuesto Bl se puede obtener haciendo reaccionar el Compuesto Bl con HCl en una variedad de sistemas de disolventes, incluyendo, pero no limitados a los sistemas de disolventes que comprenden tetrahidrofurano. En ciertas realizaciones, el HCl puede ser cargado a la reaccion como un gas o como una solucion, por ejemplo, una solucion acuosa concentrada, una solucion de eter o una solucion de dioxano. En ciertas realizaciones, la forma cristalina de la Forma A de la sal de HCl del Compuesto Bl se puede preparar por cristalizacion a partir de una variedad de sistemas de disolventes, incluyendo, pero no limitados a los sistemas de disolventes que comprenden tetrahidrofurano, trifluoroetanol, 2-butanona, 1,4-dioxano, nitrometano y mezclas de dos o mas de los mismos. En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de HCl del Compuesto Bl se puede obtener por cristalizacion a partir de disolventes, agua o mezclas de disolventes/agua, incluyendo, pero no limitados a disolventes organicos comunes de laboratorio.
En ciertas realizaciones, el contenido de cloruro de la sal se determina mediante el analisis de la muestra de la Forma A con respecto al contenido de cloruro, por ejemplo, mediante la realizacion del analisis elemental, la titulacion con cloruro y/o la cromatograffa de iones. En ciertas realizaciones, la Forma A tiene un contenido de cloruro que corresponde a entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 1,0, entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente
1,5, entre aproximadamente 1,5 y aproximadamente 2,0, o entre aproximadamente 2,0 y aproximadamente 2,5 equivalentes molares de HCl por mol del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma A tiene un contenido de cloruro que corresponde a aproximadamente 2 equivalentes molares de HCl por mol de compuesto BI. En ciertas realizaciones, la Forma A es una sal de bis-HCl del Compuesto Bl.
Un patron de XRPD representativo de la Forma A de la sal de HCl del compuesto BI se proporciona en la figura 8. En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de HCl del Compuesto Bl se caracteriza por picos de XRPD situados en una, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o mas de las siguientes posiciones aproximadas: 2,34; 3,86; 6,46; 7,77; 8,5; 8,74; 9,85; 11,41; 13,56; 14,98; 16,02; 16,68; 17,54; 18,03; 18,75; 19,62; 21,14; 21,77; 22,77; 23,32; 24,33; 25,3; 26,2; 27;68 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de HCl del Compuesto Bl se caracteriza por picos de XRPD situados en una, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete de las siguientes posiciones aproximadas: 2,34; 3,86; 6,46; 9,85; 16,68; 17,54; 26,2 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de HCl del Compuesto Bl se caracteriza por un patron de XRPD que coincide con el patron mostrado en la figura 8.
Las caractensticas termicas representativas de la Forma A de la sal de HCl del compuesto Bl se muestran en la figura 9 y en la fig. 10. Un termograma de DSC representativo, presentado en la figura 9, comprende multiples eventos termicos amplios con maximos a aproximadamente 77, 143 y 190°C, seguido por eventos termicos con maximos a aproximadamente 242 y 272°C. En ciertas realizaciones, la Forma A se caracteriza por un termograma de DSC que comprende uno o mas eventos termicos con los siguientes maximos de temperatura aproximada: 77, 143, 190, 242 y 272°C. Un termograma de TGA representativo, presentado en la figura 10, comprende una perdida de masa de entre aproximadamente 5% y aproximadamente el 6% de la masa total de la muestra por calentamiento desde la temperatura ambiente a aproximadamente 95°C. En ciertas realizaciones, esta perdida de masa observada comprende la perdida del disolvente THF, como se indica, por ejemplo, por el analisis que implica gravimetna termica equipada con analisis termogravimetrico de espectroscopia infrarroja (TG-IR). En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de HCl del Compuesto Bl contiene THF en la red cristalina. En ciertas realizaciones, la cantidad de THF en la Forma A esta entre aproximadamente 0,1 y 2,0 equivalentes molares de THF por mol de la sal de HCl del Compuesto Bl. En una realizacion, la Forma A contiene aproximadamente 0,6 equivalentes molares de THF por mol de la sal de HCl del Compuesto Bl.
En ciertas realizaciones, el perfil qmmico de una muestra de la Forma A de la sal de HCl del Compuesto Bl se puede caracterizar mediante analisis de RMN en solucion. Un espectro representativo de 1H RMN de una muestra de la Forma A disuelto en DMSO-d6 se proporciona como figura 11.
En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de HCl del compuesto BI puede ser caracterizada mediante el analisis de adsorcion y/o desorcion de la humedad isotermica. Por ejemplo, en una realizacion, una perdida de masa de aproximadamente 3,9% acompano un primer equilibrado a aproximadamente 5% de humedad relativa; esto fue seguido por un aumento de la masa total de aproximadamente de 16,7% cuando la humedad aumentaba de 5% a 95% de humedad relativa; y esto fue seguido por una perdida de masa total de aproximadamente 16,7% cuando la humedad se redujo de aproximadamente 95% a aproximadamente 5% de HR. En ciertas realizaciones, el material
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resultante se caracteriza como la Forma D de la sal de HCl del Compuesto Bl, como se describe en el presente documento. Una curva de adsorcion/desorcion de vapor dinamica representativa de la Forma A de la sal de HCl del Compuesto Bl se presenta en la figura 12.
En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de HCl del Compuesto Bl se puede caracterizar por su comportamiento durante el almacenamiento en condiciones de estres. Por ejemplo, en una realizacion, cuando se estresa al 75% de humedad relativa a temperatura ambiente durante 4 dfas, una muestra de la Forma A presenta una ganancia de peso de entre aproximadamente 3% y 4%, y el material resultante presenta un patron XRPD que corresponde a la Forma D de la sal HCl del Compuesto Bl, que se describe en este documento. En otra realizacion, cuando se almacena a 40°C durante 4 dfas, una muestra de la Forma A presenta una perdida de peso de entre aproximadamente 2% y 4%, y el material resultante presenta un patron XRPD que corresponde a una mezcla de la Forma A y la Forma E de la sal de HCl del Compuesto Bl, como se describe en el presente documento.
5.2.5 Forma B de la sal de HCl del Compuesto Bl
Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan la forma cristalina de la Forma B de la sal de HCl del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de HCl del Compuesto Bl se puede obtener haciendo reaccionar el Compuesto Bl con HCl. En ciertas realizaciones, la Forma B se puede obtener haciendo reaccionar el Compuesto BI con HCl en diversos sistemas de disolventes, incluyendo, pero no limitados a, los sistemas de disolventes que comprenden un alcohol (por ejemplo, metanol) un hidrocarburo (por ejemplo, benceno) y/o uno o mas otros disolventes (por ejemplo, eter y/o dioxano). En ciertas realizaciones, en la preparacion de la Forma B de la sal de HCl del Compuesto Bl, el HCl se puede hacer reaccionar como una solucion, por ejemplo, una solucion acuosa concentrada, o como un gas. En ciertas realizaciones, la forma cristalina de la Forma B de la sal de HCl del Compuesto Bl se puede preparar por cristalizacion a partir de disolventes, agua o mezclas de disolventes/agua, incluyendo, pero no limitados a, metanol, etanol, agua, acetona, acetonitrilo, 2-butanona, diclorometano, p-dioxano, acetato de etilo, isopropanol, cloruro de metileno, nitrometano, tetrahidrofurano, trifluorotolueno y mezclas de dos o mas disolventes de los mismos. Por ejemplo, en una realizacion, la Forma B se obtiene por precipitacion a partir de una solucion que comprende metanol. En otra realizacion, la Forma B se prepara por precipitacion a traves de la evaporacion y/o el enfriamiento de una solucion que comprende metanol. En otra realizacion, la Forma B se obtiene por suspension en un sistema disolvente que comprende etanol. En otra realizacion, la Forma B se obtiene por suspension en un sistema de disolventes que comprende una mezcla 1:24 de etanol/agua a 60°C. En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de HCl del Compuesto Bl se puede obtener por cristalizacion a partir de disolventes, agua o mezclas de disolventes/agua, incluyendo, pero no limitados a disolventes organicos comunes de laboratorio. En ciertas realizaciones, la Forma B se obtiene por metodos de cristalizacion incluyendo, pero no limitados a, la precipitacion, la suspension a temperatura ambiente, la suspension a temperatura elevada, la suspension a temperatura sub-ambiente, la evaporacion, la evaporacion lenta, la evaporacion rapida y/o la concentracion.
En ciertas realizaciones, el contenido de cloruro de la sal de HCl de la Forma B se determina mediante el analisis de una muestra de la Forma B para el contenido de cloruro, por ejemplo, mediante la realizacion de analisis elemental, titulacion con cloruro y/o cromatograffa de iones. En ciertas realizaciones, la Forma B tiene un contenido de cloruro que corresponde de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 2,0 o de aproximadamente 2,0 a aproximadamente
2.5 equivalentes molares de HCl por mol del compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma B tiene un contenido de cloruro que corresponde a aproximadamente 2 equivalentes molares de HCl por mol del compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma B es una sal de bis-HCl del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma B tiene un contenido de cloruro de ion cloruro de 11,22% ± 1% en una base de masa.
En ciertas realizaciones, un unico cristal de la Forma B de la sal de HCl del Compuesto Bl se obtiene por un proceso que comprende una o mas de las siguientes etapas: disolver una muestra de la sal HCl del Compuesto Bl en metanol; filtrar a traves de un filtro de nylon de 0,2 mm en un vial de vidrio; cubrir el frasco con papel de aluminio con agujeros; y dejar que se evapore a temperatura ambiente; y retirar un solo cristal para el analisis.
En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de HCl del Compuesto Bl se obtiene por un procedimiento que comprende las etapas de: (1) mezclar la base libre del Compuesto Bl con aproximadamente 2 equivalentes molares de HCl; y (2) obtener la Forma B de la sal de HCl del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de HCl del Compuesto Bl se obtiene mediante un procedimiento que comprende las etapas de: (1) mezclar la base libre del Compuesto Bl con aproximadamente 2,5 equivalentes molares de HCl; y (2) obtener la Forma B de la sal de HCl del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de HCl del Compuesto Bl se obtiene mediante un procedimiento que comprende las etapas de: (1) mezclar la base libre del Compuesto Bl con aproximadamente 2 equivalentes molares de HCl; y (2) obtener la Forma B de la sal de HCl del Compuesto Bl con un rendimiento igual o mayor que aproximadamente 70% del rendimiento maximo teorico de la Forma B de la sal de HCl del Compuesto Bl, basado en las cantidades de los materiales de partida. En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de HCl del Compuesto Bl se obtiene mediante un procedimiento que comprende las etapas de: (1) mezclar la base libre del Compuesto Bl con aproximadamente 2,5 equivalentes molares de HCl; y (2) obtener la Forma B de la sal de HCl del Compuesto Bl con un rendimiento igual o mayor que aproximadamente 70% del rendimiento maximo teorico de la Forma B de la sal de HCl del Compuesto Bl, basado en las cantidades de los materiales de partida. En ciertas realizaciones, tal rendimiento es de aproximadamente 75%, aproximadamente el 80%, aproximadamente el 85%,
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aproximadamente el 90%, aproximadamente el 95%, aproximadamente el 96%, aproximadamente el 97%, aproximadamente el 98%, aproximadamente el 99% o aproximadamente del 100% del rendimiento maximo teorico de la Forma B de la sal de HCl del Compuesto Bl basado en las cantidades de los materiales de partida.
En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de HCl del Compuesto Bl se obtiene por un procedimiento que comprende las etapas de: (1) poner en contacto la Forma B de la sal de HCl del Compuesto Bl con un disolvente; y (2) aislar la Forma B de la sal de HCl del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de HCl del Compuesto Bl se purifica a traves de metodos de purificacion basados en disolventes, incluyendo la suspension con disolventes. En realizaciones particulares, la purificacion a traves de la suspension con disolventes reduce o elimina una o mas impurezas qmmicas y/o impurezas ffsicas (por ejemplo, una o mas otras formas cristalinas y/o formas amorfas).
En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de HCl del Compuesto Bl se obtiene por un procedimiento que comprende las etapas de: (1) disolver la Forma B de la sal de HCl del Compuesto Bl; y (2) recristalizar la Forma B de la sal de HCl del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de HCl del Compuesto Bl se purifica por recristalizacion. En las realizaciones particulares, tal purificacion por recristalizacion reduce o elimina una o mas impurezas qmmicas y/ o impurezas ffsicas (por ejemplo, una o mas otras formas cristalinas y/o formas amorfas).
En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de HCl del Compuesto Bl es sustancialmente pura. En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de HCl del Compuesto Bl esta sustancialmente libre de impurezas qmmicas. En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de HCl del Compuesto Bl esta sustancialmente libre de impurezas ffsicas, por ejemplo, una o mas de otras formas cristalinas y/o formas amorfas. En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de HCl del Compuesto Bl esta sustancialmente libre de la base libre del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de HCl del Compuesto Bl esta sustancialmente libre de otras formas cristalinas que comprenden el Compuesto Bl.
Se proporcionan patrones de XRPD representativos de la Forma B de la sal de HCl del compuesto BI en la figura 13a y en la fig. 13b. En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de HCl del Compuesto Bl se caracteriza por picos de XRPD situados en una, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o mas de las siguientes posiciones aproximadas: 6,98; 9,18; 10,7; 11,48; 13,04; 13,26; 15,14; 15,78; 17,32; 18,48; 18,8; 19,64; 20,42; 20,82; 22,16; 22,62; 23,1; 23,72; 24,38; 26,16; 27,08; 27,6; 28,52; 28,96; 29,24; 30,78; 32,34; 33,14; 34,04; 35,02; 35,92; 37,64; 38,62 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de HCl del Compuesto Bl se caracteriza por picos de XRPD situados en una, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o mas de las siguientes posiciones aproximadas: 6,98; 10,7; 13,04; 13,26; 15,78; 18,48; 18,8; 20,42; 20,82; 22,16; 22,62; 23,72; 24,38; 26,16; 27,08;
27,6 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de HCl del Compuesto Bl se caracteriza por picos de XRPD situados en una o ambas de las siguientes posiciones aproximadas: 6,98; 20,82 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de HCl del Compuesto Bl se caracteriza por un patron de XRPD que coincide con el patron exhibido en la figura 13a o la figura 13b.
Las caractensticas termicas representativas de la Forma B de la sal de HCl del compuesto Bl se muestran en la figura 14, en la Fig. 15 y en la fig. 16. Un termograma de DSC representativo, presentado en la figura 14, comprende eventos termicos anchos y superficiales con maximos entre aproximadamente 58 y 178°C, seguido de un evento endotermico con un inicio de 260°C aproximadamente. Otro termograma representativo, presentado en la figura 15, comprende una endotermia con un maximo a aproximadamente 64°C y una endotermia con un inicio a aproximadamente 260°C. En ciertas realizaciones, la Forma B se caracteriza por un termograma de DSC que comprende uno o mas eventos termicos entre aproximadamente la temperatura ambiente y aproximadamente 200°C, seguido de un evento endotermico con un inicio a aproximadamente 260°C. En ciertas realizaciones, la Forma B se caracteriza por un termograma de DSC que comprende una endotermia con una temperatura de inicio a aproximadamente 260°C. Un termograma de TGA representativo, presentado en la figura 16, comprende una perdida de masa de aproximadamente 1% de la masa total de la muestra por calentamiento desde la temperatura ambiente a aproximadamente 200°C. En ciertas realizaciones, la perdida de masa bajo calentamiento en la Forma B desde la temperatura ambiente a aproximadamente 200°C es de aproximadamente 3% o menos, aproximadamente 2% o menos, aproximadamente 1% o menos, o aproximadamente 0,5% o menos de la masa total de la muestra. En ciertas realizaciones, la perdida de masa antes mencionada comprende una perdida de disolvente, tal como, por ejemplo, una perdida de agua. En ciertas realizaciones, el material de la Forma B se descompone por encima de aproximadamente 200°C. En ciertas realizaciones, las muestras de la Forma B comprenden un disolvente, por ejemplo, agua y/o alcohol. En ciertas realizaciones, las muestras de la Forma B estan sustancialmente libres de disolventes, por ejemplo, de agua y/o alcohol. Por lo tanto, en ciertas realizaciones la Forma B no esta solvatada, y en ciertas realizaciones la Forma B es anhidra.
En ciertas realizaciones, el perfil qmmico de una muestra de la Forma B de la sal de HCl del Compuesto Bl se puede caracterizar mediante analisis por RMN en solucion. Un espectro 1H RMN representativo de una muestra de la Forma B disuelta en DMSO-d6 se proporciona como figura 17.
En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de HCl del Compuesto Bl puede ser caracterizada mediante analisis de adsorcion y/o desorcion de humedad isotermica. Por ejemplo, en una realizacion, una perdida de masa de aproximadamente 0,6% acompano un primer equilibrado a aproximadamente 5% de humedad relativa; esto fue
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seguido por un aumento de la masa total de aproximadamente 3,6%, correspondiente a aproximadamente 1,2 equivalentes molares de agua, cuando la humedad se aumento de 5% a 95% de humedad relativa; y esto fue seguido por una perdida de masa total de aproximadamente 3,6% cuando la humedad se redujo de aproximadamente 95% a aproximadamente 5% de HR. En ciertas realizaciones, el material resultante se caracteriza como la Forma B de la sal de HCl del Compuesto Bl, lo que indica la estabilidad de la Forma B en presencia de humedad. Una curva de vapor de adsorcion/desorcion dinamica representativa de la Forma B de la sal de HCl del Compuesto Bl se presenta en la figura 18.
En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de HCl del compuesto BI puede ser caracterizada mediante su comportamiento durante el almacenamiento en condiciones de estres. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, cuando se estreso a aproximadamente 75% de humedad relativa a aproximadamente la temperatura ambiente durante penodos de aproximadamente 2 y 4 dfas, las muestras de la Forma B no mostraron cambio de peso sustancial, y las muestras resultantes exhibieron un patron de XRPD que correspondfa a la Forma B. Por lo tanto, en ciertas realizaciones, la Forma B es ffsicamente estable a aproximadamente 75% de humedad relativa a aproximadamente la temperatura ambiente.
En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de HCl del Compuesto Bl puede ser caracterizada mediante ciertos parametros cristalograficos que se pueden obtener, por ejemplo, a partir de parametros de difraccion de rayos X de cristal unico, entre otras tecnicas. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de HCl del Compuesto Bl cristaliza en un grupo espacial monoclmico primitivo. En ciertas realizaciones, el grupo espacial es P2i\n. En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de HCl del Compuesto Bl, que tiene una formula qmmica de C29H34Cl2N6O4S y que tiene un peso formula de 633,60, tiene parametros de la celda unidad de acuerdo con los siguientes valores aproximados, cuando se mide a aproximadamente 150 K: a = 15,6089 A; b = 11,9443 A; c = 16,9448 A; a = y - 90°; p = 101,249 °; V = 3098,5 A3; Z = 4. En ciertas realizaciones, la densidad calculada de la Forma B es de aproximadamente dcalc = 1,358 g cm3 a aproximadamente 150 K.
En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de HCl del Compuesto Bl puede ser representado por la representacion elipsoide termica en la Fig. 19. En ciertas realizaciones, el empaquetamiento cristalino de la Forma B puede ser representado por el empaquetamiento del cristal representado en la figura 20. En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de HCl del Compuesto Bl tiene un patron de XRPD que coincide con el patron XRPD simulado presentado en la figura 21, que fue simulado utilizando datos de difraccion de rayos X de un solo cristal recogidos a aproximadamente 150 K. Cualquier experto en la tecnica reconocera que las posiciones de pico precisas de un patron de XRPD, incluyendo un patron de XRPD simulado, pueden cambiar en cierta medida dependiendo de, por ejemplo, de la temperatura a la cual se obtuvieron los datos de difraccion de rayos X. En realizaciones particulares, un patron de XRPD simulado para la Forma B de la sal de HCl del Compuesto Bl, con base en los datos de DRX de un solo cristal recogidos a aproximadamente 150 K, comprende picos de XRPD situados en uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete , ocho, nueve, diez o mas de las siguientes posiciones aproximadas: 7,05; 9,1; 9,4; 10,65; 12,95; 13,35; 15,05; 15,55; 15,75; 15,9; 17,15; 18,55; 18,7; 18,9; 20,5; 21,25; 22,3; 22,65; 22,75; 22,9; 23,35; 24,0; 24,4; 24,75; 26,65; 27,3; 27,65; 28,0; 28,3; 29,05; 29,65 grados 20.
5.2.6 Forma C de la sal HCl del Compuesto Bl
Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan la forma cristalina de la Forma C de la sal de HCl del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma C de la sal de HCl del Compuesto Bl se puede obtener por evaporacion lenta de una solucion acuosa que comprende la sal HCl del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma C se puede obtener por cristalizacion a partir de disolventes, agua o mezclas de disolventes/agua, incluyendo, pero no limitados a disolventes organicos comunes de laboratorio.
En ciertas realizaciones, el contenido de cloruro de la sal de HCl de la Forma C se determina mediante el analisis de una muestra de la Forma C para el contenido de cloruro, por ejemplo, mediante la realizacion de analisis elemental, la titulacion con cloruro y/o la cromatograffa de iones. En ciertas realizaciones, la Forma C tiene un contenido de cloruro que corresponde a entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 1,0, aproximadamente 1,0 y aproximadamente 1,5, aproximadamente 1,5 y aproximadamente 2,0, o aproximadamente 2,0 y aproximadamente
2,5 equivalentes molares de HCl por mol del compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma C tiene un contenido de cloruro que corresponde a aproximadamente 2 equivalentes molares de HCl por mol del compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma C es una sal de bis-HCl del Compuesto Bl.
Un patron de XRPD representativo de la Forma C de la sal de HCl del compuesto BI se proporciona en la figura 22. En ciertas realizaciones, la Forma C de la sal de HCl del Compuesto Bl se caracteriza por picos de XRPD situados en una, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o mas de las siguientes posiciones aproximadas: 4,69; 5,14; 6,46; 8,05; 10,44; 12,52; 13,59; 15,22; 15,53; 15,91; 16,54; 16,99; 17,37, 17,78; 20,59; 21,07, 22,11; 22,7, 23,63; 24,33; 24,6; 26,68; 28,24; 28,79 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma C de la sal de HCl del compuesto BI se caracteriza por picos de XRPD situados en una, dos, tres, cuatro, cinco o seis de las siguientes posiciones aproximadas: 4,69; 12,52; 13,59; 16,54; 20,59; 23,63 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma C de la sal de HCl del Compuesto Bl se caracteriza por un patron de XRPD que coincide con el patron mostrado en la figura 22.
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5.2.7 Forma D de la sal de HCl del Compuesto Bl
Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan la forma cristalina de la Forma D de la sal de HCl del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma D de la sal de HCl del Compuesto Bl se puede obtener suspendiendo la sal de HCl del compuesto BI en uno o mas disolventes, incluyendo, pero no limitados a, acetona, acetonitrilo, acetato de etilo y trifluorotolueno. En ciertas realizaciones, la Forma D se puede preparar mediante la exposicion de la Forma A de la sal de HCl del Compuesto Bl a alta humedad, por ejemplo, como se describe en el presente documento. En ciertas realizaciones, la Forma D se puede obtener por cristalizacion a partir de disolventes, agua o mezclas de disolventes/agua, incluyendo, pero no limitados a disolventes organicos comunes de laboratorio.
En ciertas realizaciones, el contenido de cloruro de la sal de HCl de la Forma D se determina mediante el analisis de una muestra de la Forma D para el contenido de cloruro, por ejemplo, mediante la realizacion de analisis elemental, la titulacion con cloruro y/o cromatograffa de iones. En ciertas realizaciones, la Forma D tiene un contenido de cloruro que corresponde a entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 1,0, aproximadamente 1,0 y aproximadamente
1.5, aproximadamente 1,5 y aproximadamente 2,0, o aproximadamente 2,0 y aproximadamente 2,5 equivalentes molares de HCl por mol del compuesto BI. En ciertas realizaciones, la Forma D tiene un contenido de cloruro que corresponde a aproximadamente 2 equivalentes molares de HCl por mol del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma D es una sal de bis-HCl del Compuesto Bl.
Un patron de XRPD representativo de la Forma D de la sal de HCl del compuesto BI se proporciona en la figura 23. En ciertas realizaciones, la Forma D de la sal de HCl del Compuesto Bl se caracteriza por picos de XRPD situados en una, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o mas de las siguientes posiciones aproximadas: 3,65; 7,36; 8,67; 10,13; 11,1; 12,55; 15,64; 16,5; 17,33; 18,62; 20,31; 22,08; 23,39; 25,16; 25,71; 26,78 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma D de la sal de HCl del Compuesto Bl se caracteriza por picos de XRPD situados en una, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o mas de las siguientes posiciones aproximadas: 3,65; 7,36; 10,13; 12,55; 15,64; 17,33; 18,62; 20,31; 22,08; 25,71; 26,78 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma D de la sal de HCl del Compuesto Bl se caracteriza por un patron de XRPD que coincide con el patron mostrado en la figura 23.
Las caractensticas termicas representativas de la Forma D de la sal de HCl del compuesto BI se muestran en la figura 24 y en la fig. 25. Un termograma de DSC representativo, presentado en la figura 24, comprende eventos termicos con maximos a aproximadamente 62, 228 y 268°C. En ciertas realizaciones, la Forma D se caracteriza por un termograma de DSC que comprende uno o mas eventos termicos con los siguientes maximos de temperatura aproximada: 62, 228 y 268°C. Un termograma de TGA representativo, presentado en la figura 25, comprende una perdida de masa de aproximadamente 4,1% de la masa total de la muestra por calentamiento desde la temperatura ambiente a aproximadamente 100°C. En ciertas realizaciones, la perdida de masa antes mencionada comprende una perdida de disolvente, tal como, por ejemplo, una perdida de agua. En ciertas realizaciones, la Forma D es un solvato, tal como, por ejemplo, un hidrato. En ciertas realizaciones, la Forma D comprende aproximadamente 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5 o 3,0 equivalentes molares de disolvente, tal como, por ejemplo, agua, por mol de la sal HCl del Compuesto Bl.
En ciertas realizaciones, la Forma D de la sal de HCl del Compuesto Bl se puede caracterizar por su comportamiento durante el almacenamiento en condiciones de estres. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, cuando una muestra de la Forma D se estresa a 80°C durante 3 dfas, el material resultante presenta un patron de XRPD que corresponde a la Forma D. Por lo tanto, en ciertas realizaciones, la Forma D es ffsicamente estable a 80°C.
5.2.8 Forma E de la sal de HCl del Compuesto Bl
Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan la forma cristalina de la Forma E de la sal de HCl del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma E de la sal de HCl del Compuesto Bl se puede obtener suspendiendo la sal de HCl del compuesto BI en uno o mas disolventes, incluyendo, pero no limitados a, diclorometano. En ciertas realizaciones, la Forma E se puede obtener por cristalizacion a partir de disolventes, agua o mezclas de disolventes/agua, incluyendo, pero no limitados a disolventes organicos comunes de laboratorio.
En ciertas realizaciones, el contenido de cloruro de la sal de HCl de la Forma E se determina mediante el analisis de una muestra de la Forma E para el contenido de cloruro, por ejemplo, mediante la realizacion de analisis elemental, titulacion con cloruro y/o cromatograffa de iones. En ciertas realizaciones, la Forma E tiene un contenido de cloruro que corresponde a entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 1,0, aproximadamente 1,0 y aproximadamente
1.5, aproximadamente 1,5 y aproximadamente 2,0, o aproximadamente 2,0 y aproximadamente 2,5 equivalentes molares de HCl por mol del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma E tiene un contenido de cloruro que corresponde a aproximadamente 2 equivalentes molares de HCl por mol de compuesto BI. En ciertas realizaciones, la Forma E es una sal de bis-HCl del Compuesto BI.
Un patron de XRPD representativo de la Forma E de la sal de HCl del compuesto BI se proporciona en la figura 26. En ciertas realizaciones, la Forma E de la sal de HCl del Compuesto Bl se caracteriza por picos de XRPD situados en una, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o mas de las siguientes posiciones aproximadas: 3,1; 4,1; 6,08; 7,84; 8,81; 9,96; 12,55; 13,63; 15,67; 16,99; 17,85; 19,0; 20,14; 20,62; 22,56; 24,78; 25,95; 27,75 grados 20.
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En ciertas realizaciones, la Forma E de la sal de HCl del Compuesto Bl se caracteriza por picos de XRPD situados en una, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o mas de las siguientes posiciones aproximadas: 4,1; 6,08; 9,96; 13,63; 16,99; 17,85; 19,0; 22,56; 24,78; 25,95; 27,75 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma E de la sal de HCl del Compuesto Bl se caracteriza por un pico de XRPD situado a aproximadamente 6,08 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma E de la sal de HCl del Compuesto Bl se caracteriza por un patron de XRPD que coincide con el patron mostrado en la figura 26.
Las caractensticas termicas representativas de la Forma E de la sal de HCl del compuesto Bl se muestran en la figura 27 y en la fig. 28. Un termograma de DSC representativo, presentado en la figura 27, comprende eventos termicos con maximos a aproximadamente 82, 240 y 269°C. En ciertas realizaciones, la Forma E se caracteriza por un termograma de DSC que comprende uno o mas eventos termicos con los siguientes maximos de temperatura aproximada: 82, 240 y 269°C. Un termograma de TGA representativa, presentado en la figura 28, comprende una perdida de masa de aproximadamente 2,6% de la masa total de la muestra por calentamiento desde la temperatura ambiente a aproximadamente 85°C. En ciertas realizaciones, la perdida de masa antes mencionada comprende una perdida de disolvente, tal como, por ejemplo, una perdida de agua. En ciertas realizaciones, la Forma E es un solvato, tal como, por ejemplo, un hidrato. En ciertas realizaciones, la Forma E comprende aproximadamente 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5 o 3,0 equivalentes molares de disolventes, tales como, por ejemplo, agua y/o diclorometano, por mol de la sal de HCl del Compuesto Bl.
5.2.9 Forma F de la sal de HCl del Compuesto Bl
Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan la forma cristalina de la Forma F de la sal de HCl del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma F de la sal de HCl del Compuesto Bl se puede obtener por cristalizacion de la sal de HCl del Compuesto Bl en uno o mas disolventes, incluyendo, pero no limitados a, etanol y agua. En ciertas realizaciones, la Forma F se obtiene por evaporacion rapida de una solucion que comprende la sal de HCl del Compuesto Bl en etanol. En ciertas realizaciones, la Forma F se obtiene enfriando lentamente una solucion de la sal de HCl del compuesto Bl en una solucion 1:4 de agua:etanol. En ciertas realizaciones, la Forma F se puede obtener por cristalizacion a partir de disolventes, agua o mezclas de disolventes/agua, incluyendo, pero no limitados a disolventes organicos comunes de laboratorio.
En ciertas realizaciones, el contenido de cloruro de la sal de HCl de la Forma F se determina mediante el analisis de una muestra de la Forma F para el contenido de cloruro, por ejemplo, mediante la realizacion de analisis elemental, titulacion con cloruro y/o cromatograffa de iones. En ciertas realizaciones, la Forma F tiene un contenido de cloruro que corresponde a entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 1,0, aproximadamente 1,0 y aproximadamente
1,5, aproximadamente 1,5 y aproximadamente 2,0, o aproximadamente 2,0 y aproximadamente 2,5 equivalentes molares de HCl por mol del compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma F tiene un contenido de cloruro que corresponde aproximadamente 2 equivalentes molares de HCl por mol del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma F es una sal de bis-HCl del Compuesto Bl.
Un patron de XRPD representativo de la Forma F de la sal de HCl del compuesto BI se proporciona en la figura 29. En ciertas realizaciones, la Forma F de la sal de HCl del Compuesto Bl se caracteriza por picos de XRPD situados en una, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o mas de las siguientes posiciones aproximadas: 2,26; 4,1; 5,24; 7,39; 7,67; 8,29; 9,3; 10,55; 12,45; 13,39; 14,11; 14,7; 15,78; 16,78; 17,23; 17,71; 18,79; 19,83; 21,97; 22,67; 23,39; 23,95; 26,3; 26,58; 27,34; 27,93 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma F de la sal de HCl del Compuesto Bl se caracteriza por picos de XRPD situados en una, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o mas de las siguientes posiciones aproximadas: 2,26; 4,1; 5,24; 7,39; 7,67; 8,29; 15,78; 16,78; 17,23; 17,71; 18,79; 26,3; 26,58; 27,34 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma F de la sal de HCl del Compuesto Bl se caracteriza por un pico de XRPD situado aproximadamente a 8,29 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma F de la sal de HCl del Compuesto Bl se caracteriza por un patron de XRPD que coincide con el patron mostrado en la figura 29.
Las caractensticas termicas representativas de la Forma F de la sal de HCl del compuesto Bl se muestran en la figura 30 y en la fig. 31. Un termograma de DSC representativo, presentado en la figura 30, comprende eventos termicos con maximos a aproximadamente 85, 237 y 272°C. En ciertas realizaciones, la Forma F se caracteriza por un termograma de DSC que comprende uno o mas eventos termicos con los siguientes maximos de temperatura aproximada: 85, 237 y 272°C. Un termograma de TGA representativo, presentado en la figura 31, comprende una perdida de masa de aproximadamente 4,6% de la masa total de la muestra por calentamiento desde la temperatura ambiente a aproximadamente 110°C. En ciertas realizaciones, la perdida de masa antes mencionada comprende una perdida de disolvente, tal como, por ejemplo, una perdida de agua, etanol o agua y etanol. En ciertas realizaciones, la Forma F es un solvato, tal como, por ejemplo, un hidrato o solvato de etanol o una mezcla de solvato de hidrato/etanol. En ciertas realizaciones, la Forma F comprende aproximadamente 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0,
2,5 o 3,0 equivalentes molares de disolvente, tal como, por ejemplo, etanol y/o agua, por mol de sal de HCl del compuesto BI.
En ciertas realizaciones, la Forma F de la sal de HCl del Compuesto Bl se puede caracterizar por su comportamiento durante el almacenamiento en condiciones de estres. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, cuando una muestra de la Forma F se estresa a 80°C durante 3 dfas, el material resultante presenta un patron de XRPD es indicativo de un
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solido que es sustancialmente desordenado, pero que conserva algun contenido de la Forma F, como se indica por picos menores que corresponden a las caractensticas de la Forma F.
5.2.10 Forma G de la sal de HCl del Compuesto Bl
Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan la forma cristalina de la Forma G de la sal de HCl del compuesto BI. En ciertas realizaciones, la Forma G de la sal de HCl del Compuesto Bl se puede obtener por cristalizacion de la sal de HCl del Compuesto Bl en uno o mas disolventes, incluyendo, pero no limitados a, agua, 1,4- dioxano y mezclas agua/dioxano. En ciertas realizaciones, la Forma G se obtiene suspendiendo la sal de HCl del Compuesto Bl en un sistema disolvente que comprende 1:9 de agua:1,4-dioxano. En ciertas realizaciones, la Forma F se puede obtener por cristalizacion a partir de disolventes, agua o mezclas de disolventes/agua, incluyendo, pero no limitados a disolventes organicos comunes de laboratorio.
En ciertas realizaciones, el contenido de cloruro de la sal de HCl de la Forma G se determina mediante el analisis de una muestra de la Forma G para el contenido de cloruro, por ejemplo, mediante la realizacion de analisis elemental, titulacion con cloruro y/o cromatograffa de iones. En ciertas realizaciones, la Forma G tiene un contenido de cloruro que corresponde a entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 1,0, aproximadamente 1,0 y aproximadamente
1.5, aproximadamente 1,5 y aproximadamente 2,0, o aproximadamente 2,0 y aproximadamente 2,5 equivalentes molares de HCl por mol del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma G tiene un contenido de cloruro correspondiente a aproximadamente 2 equivalentes molares de HCl por mol del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma G es una sal de bis-HCl del Compuesto Bl.
Un patron de XRPD representativo de la Forma G de la sal de HCl del compuesto BI se proporciona en la figura 32. En ciertas realizaciones, la Forma G de la sal de HCl del Compuesto Bl se caracteriza por picos de XRPD situados en una, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o mas de las siguientes posiciones aproximadas: 4,27, 9,58; 10,61; 12,31; 13,56; 15,01; 16,61; 17,4; 18,23; 19,52; 20,0; 20,42; 21,28; 22,01; 22,63; 23,08; 23,53; 24,33; 24,67; 25,85; 27,27; 30,24; 31,63 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma G de la sal de HCl del Compuesto Bl se caracteriza por picos de XRPD situados en una, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o mas de las siguientes posiciones aproximadas: 4,27; 12,31; 13,56; 16,61; 18,23; 19,52; 20,0; 20,42; 21,28; 22,01; 22,63; 23,08; 23,53; 24,67; 27,27 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma G de la sal de HCl del Compuesto Bl se caracteriza por un pico de XRPD situado aproximadamente a 21,28 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma G de la sal de HCl del Compuesto Bl se caracteriza por un patron de XRPD que coincide con el patron mostrado en la figura 32.
Las caractensticas termicas representativas de la Forma G de la sal de HCl del compuesto Bl se muestran en la figura 33 y en la fig. 34. Un termograma de DSC representativo, presentado en la figura 33, comprende eventos termicos con maximos a aproximadamente 67, 115, 241 y 267°C. En ciertas realizaciones, la Forma G se caracteriza por un termograma de DSC que comprende uno o mas eventos termicos con los siguientes maximos de temperatura aproximada: 67, 115, 241 y 267°C. Un termograma de TGA representativo, presentado en la figura 34, comprende una perdida de masa de aproximadamente 13,7% de la masa total de la muestra por calentamiento desde la temperatura ambiente a aproximadamente 85°C. En ciertas realizaciones, la perdida de masa antes mencionada comprende una perdida de disolvente, tal como, por ejemplo, una perdida de agua, 1,4-dioxano o agua y 1,4-dioxano. En ciertas realizaciones, la Forma G es un solvato, tal como, por ejemplo, un hidrato o solvato de 1,4-dioxano o mezcla de hidrato/solvato de 1,4-dioxano. En ciertas realizaciones, la Forma G comprende aproximadamente 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5 o 3,0 equivalentes molares de disolventes, tales como, por ejemplo, agua y/o 1,4- dioxano, por mol de sal de HCl del Compuesto Bl.
5.2.11 Forma H de la sal de HCl del Compuesto Bl
Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan la forma cristalina de la Forma H de la sal de HCl del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma H de la sal de HCl del Compuesto Bl puede ser obtenida por la cristalizacion de la sal de HCl del Compuesto Bl en uno o mas disolventes, incluyendo, pero no limitados a, isopropanol, agua, metanol, acetona y mezclas de dos o mas de los mismos. En ciertas realizaciones, la Forma H se obtiene suspendiendo la sal de HCl del Compuesto Bl en un sistema disolvente que comprende isopropanol y agua. En ciertas realizaciones, la Forma H se obtiene suspendiendo la sal de HCl del compuesto BI en un sistema disolvente que comprende metanol y acetona. En ciertas realizaciones, la Forma H se puede obtener por cristalizacion a partir de disolventes, agua o mezclas de disolventes/agua, incluyendo, pero no limitados a disolventes organicos comunes de laboratorio.
En ciertas realizaciones, el contenido de cloruro de la sal de HCl de la Forma H se determina mediante el analisis de una muestra de la Forma H para el contenido de cloruro, por ejemplo, mediante la realizacion de analisis elemental, titulacion con cloruro y/o cromatograffa de iones. En ciertas realizaciones, la Forma H tiene un contenido de cloruro que corresponde a entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 1,0, aproximadamente 1,0 y aproximadamente
1.5, aproximadamente 1,5 y aproximadamente 2,0, o aproximadamente 2,0 y aproximadamente 2,5 equivalentes molares de HCl por mol del compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma H tiene un contenido de cloruro que corresponde a aproximadamente 2 equivalentes molares de HCl por mol del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma H es una sal bis-HCl del Compuesto Bl.
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Un patron de XRPD representativo de la Forma H de la sal de HCl del Compuesto BI se proporciona en la figura 35. En ciertas realizaciones, la Forma H de la sal de HCl del Compuesto Bl se caracteriza por picos de XRPD situados en una, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o mas de las siguientes posiciones aproximadas: 4,24; 5,66; 8,81; 9,23; 9,85; 11,55; 12,49; 13,28; 14,01; 15,88; 16,23; 16,64; 16,95; 17,2; 17,78; 18,13; 18,72; 19,03; 19,34; 19,76; 20,38; 21,32; 22,39; 23,15; 23,53; 24,12; 24,71; 25,12; 26,06; 26,58; 26,85; 27,58; 28,17; 29,66; 30,55; 32,18; 34,7 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma H de la sal de HCl del Compuesto Bl se caracteriza por picos de XRPD situados en una, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o mas de las siguientes posiciones aproximadas: 4,24; 5,66; 8,81; 9,23; 11,55; 12,49; 13,28; 14,01; 15,88; 16,23; 16,95. 17,78; 18,72; 19,03; 19,34; 19,76; 21,32; 23,53; 24,12; 24,71; 25,12; 26,06; 26,58; 26,85; 27,58; 29,66 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma H de la sal de HCl del Compuesto Bl se caracteriza por picos de XRPD situados en una, dos, tres, cuatro, cinco o seis de las siguientes posiciones aproximadas: 5,66; 8,81; 9,23; 14,01; 24,12; 29,66 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma H de la sal HCl del Compuesto Bl se caracteriza por un patron de XRPD que coincide con el patron mostrado en la figura 35.
Las caractensticas termicas representativas de la Forma H de la sal de HCl del Compuesto Bl se muestran en la figura 36 y en la fig. 37. Un termograma de DSC representativo, presentado en la figura 36, comprende eventos termicos con maximos a aproximadamente 86, 178, 248 y 273°C. En ciertas realizaciones, la Forma H se caracteriza por un termograma de DSC que comprende uno o mas eventos termicos con los siguientes maximos de temperatura aproximada: 86, 178, 248 y 273°C. Un termograma de TGA representativo, presentado en la figura 37, comprende una perdida de masa de aproximadamente 2,7% de la masa total de la muestra por calentamiento desde la temperatura ambiente a aproximadamente 150°C. En ciertas realizaciones, la perdida de masa antes mencionada comprende una perdida de disolvente, tal como, por ejemplo, una perdida de isopropanol, agua, metanol, acetona o mezclas de dos o mas de los mismos. En ciertas realizaciones, la Forma H es un solvato, tal como, por ejemplo, un hidrato o solvato o mezcla de hidrato/solvato. En ciertas realizaciones, la Forma H comprende aproximadamente 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5 o 3,0 equivalentes molares de disolvente, tal como, por ejemplo, isopropanol, agua, metanol, acetona, por mol de sal HCl del Compuesto Bl.
5.2.12 Forma I de la sal de HCl del Compuesto Bl
Ciertas realizaciones de la presente memoria proporcionan la forma cristalina de la Forma I de la sal de HCl del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma I de la sal de HCl del Compuesto Bl se puede obtener por precipitacion a partir de una solucion que comprende la sal de HCl del Compuesto Bl en metanol, acetato de etilo o una mezcla de los mismos. En ciertas realizaciones, la Forma I se puede obtener por cristalizacion a partir de disolventes, agua o mezclas de disolventes/agua, incluyendo, pero no limitados a disolventes organicos comunes de laboratorio.
En ciertas realizaciones, el contenido de cloruro de la sal de HCl de la Forma I se determina mediante el analisis de una muestra de la Forma I para el contenido de cloruro, por ejemplo, mediante la realizacion de analisis elemental, titulacion con cloruro y/o cromatograffa de iones. En ciertas realizaciones, la Forma I tiene un contenido de cloruro que corresponde a entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 1,0, aproximadamente 1,0 y aproximadamente
1,5, aproximadamente 1,5 y aproximadamente 2,0, o aproximadamente 2,0 y aproximadamente 2,5 equivalentes molares de HCl por mol del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma I tiene un contenido de cloruro que corresponde a aproximadamente 2 equivalentes molares de HCl por mol del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma I es una sal de bis-HCl del Compuesto BI.
Un patron de XRPD representativo de la Forma I de la sal de HCl del Compuesto Bl se proporciona en la figura 38. En ciertas realizaciones, la Forma I de la sal de HCl del Compuesto Bl se caracteriza por picos de XRPD situados en una, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o mas de las siguientes posiciones aproximadas: 3,96; 4,82; 5,79; 9,81; 10,29; 11,74; 13,41; 13,72; 14,72; 15,8; 16,21; 17,39; 18,25; 18,88; 19,64; 19,99; 20,92; 21,79; 23,42; 24,53; 25,53; 26,36; 27,06; 27,47; 27,96; 28,89; 29,83; 30,94; 32,43; 35,31; 37,87, 39,4 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma I de la sal de HCl del Compuesto Bl se caracteriza por picos de XRPD situados en una, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o mas de las siguientes posiciones aproximadas: 3,96; 4,82; 9,81; 10,29; 14,72; 15,8; 16,21; 17,39; 18,25; 19,64; 21,79; 26,36; 27,06 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma I de la sal de HCl del Compuesto Bl se caracteriza por picos de XRPD situados en una o ambas de las siguientes posiciones aproximadas: 9,81; 14,72 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma I de la sal de HCl del Compuesto BI se caracteriza por un patron de XRPD que coincide con el patron mostrado en la figura 38.
5.2.13 Forma J de la sal de HCl del Compuesto Bl
Ciertas realizaciones en este documento proporcionan la forma cristalina de la Forma J de la sal de HCl del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma J de la sal de HCl del Compuesto Bl se puede obtener por precipitacion a partir de una solucion que comprende la sal de HCl del Compuesto Bl en metanol, agua o una mezcla de los mismos. En ciertas realizaciones, la Forma J se puede obtener por cristalizacion a partir de disolventes, agua o mezclas de disolventes/agua, incluyendo, pero no limitados a disolventes organicos comunes de laboratorio. En realizaciones particulares, la Forma J se puede obtener por evaporacion rapida o enfriamiento subito de una solucion que comprende metanol y la sal de HCl del Compuesto Bl.
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En deltas realizaciones, el contenido de cloruro de la sal de HCl de la Forma J se determina mediante el analisis de una muestra de la Forma J para el contenido de cloruro, por ejemplo, mediante la realizacion de analisis elemental, titulacion con cloruro y/o cromatograffa de iones. En ciertas realizaciones, la Forma J tiene un contenido de cloruro que corresponde a entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 1,0, aproximadamente 1,0 y aproximadamente
1.5, aproximadamente 1,5 y aproximadamente 2,0, o aproximadamente 2,0 y aproximadamente 2,5 equivalentes molares de HCl por mol del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma J tiene un contenido de cloruro que corresponde a aproximadamente 2 equivalentes molares de HCl por mol del compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma J es una sal bis-HCl del Compuesto Bl.
Un patron de XRPD representativo de la Forma J de la sal de HCl del compuesto BI se proporciona en la figura 39. En ciertas realizaciones, la Forma J de la sal de HCl del Compuesto Bl se caracteriza por picos de XRPD situados en una, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o mas de las siguientes posiciones aproximadas: 3,71; 4,82; 5,24; 9,36; 11,19; 12,89; 15,55; 16,07; 16,7; 17,6; 19,88; 20,47; 21,68; 22,24; 23,21; 23,83; 24,66; 25,01; 25,81; 26,4; 28,58; 28,89 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma J de la sal de HCl del Compuesto Bl se caracteriza por picos de XRPD situados en una, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho de las siguientes posiciones aproximadas: 4,82; 5,24; 11,19; 12,89; 15,55; 17,6; 20,47, 22,24 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma J de la sal de HCl del Compuesto Bl se caracteriza por un patron de XRPD que coincide con el patron mostrado en la figura 39.
5.2.14 Forma K de la sal de HCl del Compuesto Bl
Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan la forma cristalina de la Forma K de la sal de HCl del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma K de la sal de HCl del Compuesto Bl se puede obtener por precipitacion a partir de una solucion que comprende la sal de HCl del Compuesto Bl en 2,2,2-trifluoroetanol (TFE), p- dioxano, agua o una mezcla de dos o mas de los mismos. En ciertas realizaciones, la Forma K se puede obtener por cristalizacion a partir de disolventes, agua o mezclas de disolventes/agua, incluyendo, pero no limitados a disolventes organicos comunes de laboratorio. En realizaciones particulares, la Forma K puede obtenerse por precipitacion subita a partir de una solucion que comprende TFE, p-dioxano y la sal de HCl del Compuesto Bl.
En ciertas realizaciones, el contenido de cloruro de la sal de HCl de la Forma K se determina mediante el analisis de una muestra de la Forma K para el contenido de cloruro, por ejemplo, mediante la realizacion de analisis elemental, titulacion con cloruro y/o cromatograffa de iones. En ciertas realizaciones, la Forma K tiene un contenido de cloruro que corresponde a entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 1,0, aproximadamente 1,0 y aproximadamente
1.5, aproximadamente 1,5 y aproximadamente 2,0, o aproximadamente 2,0 y aproximadamente 2,5 equivalentes molares de HCl por mol del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma K tiene un contenido de cloruro que corresponde a aproximadamente 2 equivalentes molares de HCl por mol del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma K es una sal bis-HCl del Compuesto Bl.
Un patron de XRPD representativo de la Forma K de la sal de HCl del compuesto BI se proporciona en la figura 40. En ciertas realizaciones, la Forma K de la sal de HCl del Compuesto Bl se caracteriza por picos de XRPD situados en una, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o mas de las siguientes posiciones aproximadas: 3,71; 6,86; 7,52; 7,94; 10,36; 15,0; 15,9; 16,52; 17,11; 17,63; 17,84; 18,95; 20,06; 20,89; 22,58; 23,83; 25,95; 26,5; 27,3; 27,71 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma K de la sal de HCl del Compuesto Bl se caracteriza por picos de XRPD situados en una, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o mas de las siguientes posiciones aproximadas: 3,71; 7,52; 7,94; 10,36; 16,52; 17,11; 17,63; 17,84; 25,95; 27,71; 27,3 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma K de la sal HCl del Compuesto Bl se caracteriza por un pico de XRPD a aproximadamente 7,94 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma K de la sal HCl del Compuesto Bl se caracteriza por un patron de XRPD que coincide con el patron mostrado en la figura 40.
5.2.15 Forma L de la sal de HCl del Compuesto Bl
Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan la forma cristalina de la Forma L de la sal de HCl del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma L de la sal de HCl del Compuesto Bl se puede obtener por precipitacion a partir de una solucion que comprende la sal de HCl del Compuesto Bl en etanol, 2,2,2-trifluoroetanol (TFE), agua o una mezcla de dos o mas de los mismos. En ciertas realizaciones, la Forma L se puede obtener por cristalizacion a partir de disolventes, agua o mezclas de disolventes/agua, incluyendo, pero no limitados a disolventes organicos comunes de laboratorio. En realizaciones particulares, la Forma L se puede obtener por evaporacion lenta de una solucion que comprende etanol, TFE y la sal de HCl del Compuesto Bl.
En ciertas realizaciones, el contenido de cloruro de la sal de HCl de la Forma L se determina mediante el analisis de una muestra de la Forma L para el contenido de cloruro, por ejemplo, mediante la realizacion de analisis elemental, titulacion con cloruro y/o cromatograffa de iones. En ciertas realizaciones, la Forma L tiene un contenido de cloruro que corresponde a entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 1,0, aproximadamente 1,0 y aproximadamente
1.5, aproximadamente 1,5 y aproximadamente 2,0, o aproximadamente 2,0 y aproximadamente 2,5 equivalentes molares de HCl por mol del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma L tiene un contenido de cloruro que corresponde a aproximadamente 2 equivalentes molares de HCl por mol del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma L es una sal bis-HCl del Compuesto Bl.
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Un patron de XRPD representativo de la Forma L de la sal de HCl del compuesto BI se proporciona en la figura 41. En ciertas realizaciones, la Forma L de la sal de HCl del Compuesto Bl se caracteriza por picos de XRPD situados en una, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o mas de las siguientes posiciones aproximadas: 4,2; 4,82; 8,46; 9,88; 11,5; 12,37; 13,23; 14,76; 15,97, 16,8; 17,77, 18,15; 18,53; 19,05; 19,43; 19,85; 20,47; 21,23; 21,51; 22,45; 23,0; 24,66; 25,32; 26,05; 28,1; 28,51 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma L de la sal de HCl del Compuesto Bl se caracteriza por picos de XRPD situados en una, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o mas de las siguientes posiciones aproximadas: 4,2; 4,82; 12,37; 13,23; 15,97, 17,77; 18,15; 18,53; 19,05; 19,43; 19,85; 21,51; 24,66; 25,32; 26,05 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma L de la sal de HCl del Compuesto Bl se caracteriza por un patron de XRPD que coincide con el patron mostrado en la figura 41.
5.2.16 Forma H de la sal de HCI del Compuesto Bl
Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan la forma cristalina de la Forma M de la sal de HCl del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma M de la sal de HCl del Compuesto Bl se puede obtener por precipitacion a partir de una solucion que comprende la sal de HCl del Compuesto Bl en metanol, agua o una mezcla de dos o mas de los mismos. En ciertas realizaciones, la Forma M se puede obtener por cristalizacion a partir de disolventes, agua o mezclas de disolventes/agua, incluyendo, pero no limitados a disolventes organicos comunes de laboratorio. En realizaciones particulares, la Forma M se puede obtener por enfriamiento subito de una solucion que comprende metanol y la sal de HCl del Compuesto Bl.
En ciertas realizaciones, el contenido de cloruro de la sal de HCl de la Forma M se determina mediante el analisis de una muestra de la Forma M para el contenido de cloruro, por ejemplo, mediante la realizacion de analisis elemental, titulacion con cloruro y/o cromatograffa de iones. En ciertas realizaciones, la Forma M tiene un contenido de cloruro que corresponde a entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 1,0, aproximadamente 1,0 y aproximadamente
1.5, aproximadamente 1,5 y aproximadamente 2,0, o aproximadamente 2,0 y aproximadamente 2,5 equivalentes molares de HCl por mol del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma M tiene un contenido de cloruro que corresponde a aproximadamente 2 equivalentes molares de HCl por mol del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma M es una sal bis-HCl del Compuesto Bl.
Un patron de XRPD representativo de la Forma M de la sal de HCl del compuesto BI se proporciona en la figura 42. En ciertas realizaciones, la Forma M de la sal de HCl del Compuesto Bl se caracteriza por picos de XRPD situados en una, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o mas de las siguientes posiciones aproximadas: 4,06; 5,2; 8,49; 11,05; 11,4; 12,92; 14,13; 14,96; 16,07; 16,7; 17,74; 19,02; 19,81; 20,96; 22,17; 23,0; 24,39; 25,15; 25;91; 27,06; 28,2; 28,65; 29,41; 29,9; 31,42; 34,65; 35,34 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma M de la sal de HCl del Compuesto Bl se caracteriza por picos de XRPD situados en una, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o mas de las siguientes posiciones aproximadas: 4,06; 5,2; 11,05; 11,4; 12,92; 16,07; 17,74; 19,81; 22,17; 23,0; 24,39; 25,15; 28,65; 28,2 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma M de la sal de HCl del Compuesto Bl se caracteriza por picos de XRPD situados en una o ambas de las siguientes posiciones aproximadas: 28,2, 28,65 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma M de la sal de HCl del Compuesto Bl se caracteriza por un patron de XRPD que coincide con el patron mostrado en la figura 42.
5.2.17 Forma N de la sal de HCl del Compuesto Bl
Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan la forma cristalina de la Forma N de la sal de HCl del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma N de la sal de HCl del Compuesto Bl se puede obtener por precipitacion a partir de una solucion que comprende la sal de HCl del compuesto BI en etanol, 2,2,2-trifluoroetanol, nitrometano, agua, o una mezcla de dos o mas de los mismos. En ciertas realizaciones, la Forma N se puede obtener por cristalizacion a partir de disolventes, agua o mezclas de disolventes/agua, incluyendo, pero no limitados a disolventes organicos comunes de laboratorio. En realizaciones particulares, la Forma N se puede obtener por evaporacion lenta de una solucion que comprende 4:1 etanol:2,2,2,-trifluoroetanol y la sal de HCl del Compuesto Bl. En realizaciones particulares, la Forma N se puede obtener por evaporacion lenta de una solucion que comprende 4:1 nitrometano:2,2,2,-trifluoroetanol y la sal HCl del Compuesto Bl. En realizaciones particulares, la Forma N se puede obtener por precipitacion subita mediante la mezcla de THF con una solucion que comprende 2,2,2- trifluoroetanol y la sal de HCl del Compuesto Bl. En realizaciones particulares, la Forma N se puede obtener por la difusion del vapor de p-dioxano en una solucion que comprende 2,2,2-trifluoroetanol y la sal de HCl del Compuesto Bl.
En ciertas realizaciones, el contenido de cloruro de la sal de HCl de la Forma N se determina mediante el analisis de una muestra de la Forma N para el contenido de cloruro, por ejemplo, mediante la realizacion de analisis elemental, titulacion con cloruro y/o cromatograffa de iones. En ciertas realizaciones, la Forma N tiene un contenido de cloruro que corresponde a entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 1,0, aproximadamente 1,0 y aproximadamente
1.5, aproximadamente 1,5 y aproximadamente 2,0, o aproximadamente 2,0 y aproximadamente 2,5 equivalentes molares de HCl por mol del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma N tiene un contenido de cloruro que corresponde a aproximadamente 2 equivalentes molares de HCl por mol del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma N es una sal bis-HCl del Compuesto Bl.
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Un patron de XRPD representativo de la Forma N de la sal de HCl del compuesto BI se proporciona en la figura 43. En ciertas realizaciones, la Forma N de la sal de HCl del Compuesto Bl se caracteriza por picos de XRPD situados en una, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o mas de las siguientes posiciones aproximadas: 3,47; 3,92; 4,41; 5,0; 6,66; 6,97, 7,97; 10,6; 11,99; 12,37; 13,27; 14,45; 15,93; 16,49; 18,32; 19,74; 22,24; 23,14; 24,39; 25,88; 26,29; 26,95 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma N de la sal de HCl del Compuesto Bl se caracteriza por picos de XRPD situados en una, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete de las siguientes posiciones aproximadas: 3,47; 3,92; 10,6; 15,93; 18,32; 25,88, 26,29 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma N de la sal de HCl del Compuesto Bl se caracteriza por un patron de XRPD que coincide con el patron mostrado en la figura 43.
5.2.18 Forma de la sal de HCl del Compuesto Bl
Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan la forma cristalina de la Forma O de la sal de HCl del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma O de la sal HCl del Compuesto Bl se puede obtener por precipitacion a partir de una solucion que comprende la sal de HCl del compuesto BI en metanol, agua, o una mezcla de los mismos. En ciertas realizaciones, la Forma O se puede obtener por cristalizacion a partir de disolventes, agua o mezclas de disolventes/agua, incluyendo, pero no limitados a disolventes organicos comunes de laboratorio. En realizaciones particulares, la Forma 0 se puede obtener por enfriamiento subito de una solucion que comprende metanol y la sal de HCl del Compuesto Bl.
En ciertas realizaciones, el contenido de cloruro de la sal de HCl de la Forma O se determina mediante el analisis de una muestra de la Forma O para el contenido de cloruro, por ejemplo, mediante la realizacion de analisis elemental, titulacion con cloruro y/o cromatograffa de iones. En ciertas realizaciones, la Forma O tiene un contenido de cloruro que corresponde a entre aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,0, aproximadamente 1,0 a aproximadamente
1,5, aproximadamente 1,5 a aproximadamente 2,0, o aproximadamente 2,0 a aproximadamente 2,5 equivalentes molares de HCl por mol del Compuesto Bl.
En ciertas realizaciones, la Forma O tiene un contenido de cloruro que corresponde a aproximadamente 2 equivalentes molares de HCl por mol del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma O es una sal bis-HCl del Compuesto Bl.
Un patron de XRPD representativo de la Forma O de la sal de HCl del compuesto BI se proporciona en la figura 44. En ciertas realizaciones, la Forma O de la sal HCl del Compuesto Bl se caracteriza por picos de XRPD situados en una, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o mas de las siguientes posiciones aproximadas: 2,95; 4,06; 6,41; 8,59; 9,53; 11,05; 11,5; 11,78; 12,89; 14,27; 14,79; 15,21; 16,25; 16,66; 17,46; 18,19; 19,4; 19,88; 20,54; 21,68; 22,17, 24,53; 25,25; 25,67; 27,12; 27,75; 28,68; 29,62; 31,56 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma O de la sal HCl del Compuesto Bl se caracteriza por picos de XRPD situados en una, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o mas de las siguientes posiciones aproximadas: 2,95; 4,06; 6,41; 8,59; 9,53; 11,05; 12,89; 14,27; 15,21; 16,25; 18,19; 19,88; 21,68; 22,17, 25,25; 25,67; 27,12 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma O de la sal HCl del Compuesto Bl se caracteriza por picos de XRPD situados en una, dos, tres, cuatro o cinco de las siguientes posiciones aproximadas: 2,95; 8,59; 9,53; 14,27; 15,21 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma O de la sal de HCl del Compuesto Bl se caracteriza por un patron de XRPD que coincide con el patron mostrado en la figura 44.
5.2.19 Forma amorfa de la sal de HCI del compuesto Bl
Ciertas realizaciones en este documento proporcionan una forma amorfa que comprende la sal de HCl del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, una forma amorfa que comprende la sal de HCl del Compuesto BI se puede obtener por liofilizacion de una forma cristalina que comprende la sal de HCl del Compuesto Bl en un disolvente adecuado, tal como, pero no limitado a, agua. En ciertas realizaciones, una forma amorfa que comprende la sal de HCl del Compuesto Bi se puede obtener por trituracion de una forma cristalina que comprende la sal de HCl del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, una forma amorfa que comprende la sal de HCl del Compuesto Bl puede obtenerse por precipitacion de disolventes, agua o mezclas de disolventes/agua, incluyendo, pero no limitados a disolventes organicos comunes de laboratorio. En ciertas realizaciones, una forma amorfa que comprende la sal de HCl del Compuesto Bl se puede obtener suspendiendo la sal de HCl del Compuesto Bl en isopropanol. En ciertas realizaciones, una forma amorfa que comprende la sal de HCl del Compuesto Bl se puede obtener por evaporacion de una solucion que comprende la sal de HCl del Compuesto Bl y agua.
Un patron de XRPD representativo de una forma amorfa de la sal de HCl del Compuesto Bl se proporciona en la figura 45. En ciertas realizaciones, una forma amorfa de la sal de HCl del Compuesto Bl se caracteriza por un patron de XRPD que coincide con el patron mostrado en la figura 45.
En ciertas realizaciones, una forma amorfa de la sal de HCl del Compuesto Bl se caracteriza por su comportamiento bajo condiciones de estres. En ciertas realizaciones, una forma amorfa de la sal de HCl del Compuesto Bl se mantiene sin cambios, como se indica por XRPD, despues de la exposicion a 75% de humedad relativa a temperatura ambiente durante 3 dfas. En ciertas realizaciones, una forma amorfa de la sal de HCl del Compuesto Bl, tras la exposicion a 75% de humedad relativa a temperatura ambiente durante 3 dfas, muestra una ganancia de peso de aproximadamente 12,3%, correspondiente a aproximadamente 4,3 equivalentes molares de agua. En ciertas
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realizaciones, una forma amorfa de la sal de HCl del Compuesto Bl se mantiene sin cambios, como se indica mediante XRPD, despues de la exposicion a 40°C durante 8 dfas.
Un termograma DSC modulado representativo de una forma amorfa de la sal de HCl del Compuesto Bl obtenido mediante molienda se presenta en la figura 46. En ciertas realizaciones, el termograma de DSC modulado de una forma amorfa de la sal de HCl del Compuesto Bl no comprende ningun caso de transicion vftrea observable. En ciertas realizaciones, una forma amorfa de la sal de HCl del Compuesto Bl se caracteriza por un termograma de DSC modulado que coincide con el termograma exhibido en la figura 46.
5.2.20 Forma A de la sal de HBr del Compuesto Bl
Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan la forma cristalina de la Forma A de una sal de HBr del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de HBr del compuesto Bl se puede obtener haciendo reaccionar el Compuesto Bl con HBr en diversos disolventes, incluyendo, pero no limitados a, metanol, agua y mezclas de los mismos. En ciertas realizaciones, el HBr puede ser cargado a la reaccion como una solucion, por ejemplo, como una solucion acuosa concentrada. En ciertas realizaciones, el HBr se hace reaccionar con el Compuesto Bl en una cantidad adecuada para generar la estequiometna de la sal de HBr de la Forma A. En ciertas realizaciones, se anade al menos aproximadamente un equivalente molar de HBr por cada mol del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, se anaden al menos aproximadamente dos equivalentes molares de HBr por cada mol del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, se anaden aproximadamente 2,5 equivalentes molares de HBr por cada mol del Compuesto Bl.
En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de HBr del compuesto BI se puede obtener por precipitacion a partir de una solucion que comprende una sal de HBr del Compuesto Bl en un sistema disolvente que comprende un disolvente tal como, pero no limitado a, metanol, agua o una mezcla de los mismos. En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de HBr del compuesto Bl se puede obtener mediante la suspension de una sal de HBr del Compuesto Bl en metanol, agua o una mezcla de los mismos. En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de HBr se puede obtener por cristalizacion a partir de disolventes, agua o mezclas de disolventes/agua, incluyendo, pero no limitados a disolventes organicos comunes de laboratorio.
Un patron de XRPD representativo de la Forma A de la sal de HBr del compuesto BI se proporciona en la figura 47. En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de HBr del compuesto Bl se caracteriza por picos de XRPD situados en una, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o mas de las siguientes posiciones aproximadas: 6,84; 9,16; 9,4; 10,44; 11,34; 12,83; 13,14; 14,91; 15,39; 15,84; 16,47; 16,95; 17,23; 18,34; 19,83; 20,28; 20,66; 21,8; 22,22; 22,53; 23,05; 23,57; 24,15; 25,85; 26,61; 26,96; 27,44; 28,27, 28,72; 29,07, 30,21; 30,9; 32,08; 32,42; 34,36; 35,53; 37,57; 38,82 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de HBr del compuesto BI se caracteriza por picos de XRPD situados en una, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o mas de las siguientes posiciones aproximadas: 6,84; 9,16; 9,4; 10,44; 11,34; 14,91; 18,34; 20,28; 20,66; 22,22; 22,53; 26,96; 27,44; 28,27 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de HBr del compuesto Bl se caracteriza por un patron de XRPD que coincide con el patron mostrado en la figura 47.
En ciertas realizaciones, el perfil qmmico de una muestra de la Forma A de la sal de HBr del Compuesto Bl se puede caracterizar mediante analisis de RMN en solucion. Un espectro 1H RMN representativo de una muestra de la Forma A se disuelve en DMSO-d6 se proporciona como figura 48.
En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de HBr del compuesto BI puede ser caracterizada mediante su comportamiento durante el almacenamiento en condiciones de estres. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, cuando una muestra de la Forma A se mantiene a 75% de humedad relativa durante 4 dfas, el material resultante no presenta delicuescencia. En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de HBr es ffsicamente estable con respecto a la humedad.
5.2.21 Forma A de la sal de sulfato del Compuesto Bl
Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan la forma cristalina de la Forma A de una sal de sulfato del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de sulfato del Compuesto Bl se puede obtener haciendo reaccionar el Compuesto Bl con acido sulfurico en diversos disolventes, incluyendo, pero no limitados a, agua, acetonitrilo, dioxano y mezclas de dos o mas de los mismos. En ciertas realizaciones, el acido sulfurico se hace reaccionar con el Compuesto Bl en una cantidad adecuada para generar la estequiometna de la sal de sulfato de la Forma A. En ciertas realizaciones, se anade al menos aproximadamente un equivalente molar de acido sulfurico por mol del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, se anaden al menos aproximadamente dos equivalentes molares de acido sulfurico por mol del Compuesto Bl.
En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de sulfato del Compuesto Bl se puede obtener mediante precipitacion a partir de una solucion que comprende una sal de sulfato del Compuesto BI en un sistema disolvente adecuado, tal como, pero no limitado a, un sistema disolvente que comprende agua, acetonitrilo, dioxano, o mezclas de dos o mas de los mismos. En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de sulfato del Compuesto Bl se puede obtener mediante precipitacion a partir de una solucion que comprende una sal de sulfato del Compuesto Bl en un sistema disolvente
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que comprende agua, acetonitrilo y dioxano. En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de sulfato del Compuesto Bl se puede obtener por cristalizacion a partir de disolventes, agua o mezclas de disolventes/agua incluyendo, pero no limitados a, los disolventes organicos comunes de laboratorio.
Un patron de XRPD representativo de la Forma A de la sal de sulfato del Compuesto Bl se proporciona en la figura 49. En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de sulfato del Compuesto Bl se caracteriza por un patron de XRPD que coincide con el patron de la Forma A exhibida en la figura 49.
5.2.22 Forma B de la sal de sulfato del Compuesto Bl
Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan la forma cristalina de la Forma B de una sal de sulfato del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de sulfato del Compuesto Bl se puede obtener haciendo reaccionar el Compuesto Bl con acido sulfurico en diversos disolventes, incluyendo, pero no limitados a, agua. En ciertas realizaciones, el acido sulfurico se hace reaccionar con el Compuesto Bl en una cantidad adecuada para generar la estequiometna de la sal de sulfato de la Forma B. En ciertas realizaciones, se anade al menos aproximadamente un equivalente molar de acido sulfurico por mol del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, se anaden 1,5 equivalentes molares de acido sulfurico por mol del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, se anaden al menos aproximadamente dos equivalentes molares de acido sulfurico por mol del Compuesto Bl.
En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de sulfato del Compuesto Bl se puede obtener por precipitacion a partir de una solucion que comprende una sal de sulfato del Compuesto Bl en un sistema disolvente adecuado, tal como, pero no limitado a, un sistema disolvente que comprende agua. En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de sulfato del Compuesto Bl se puede obtener suspendiendo una sal de sulfato del Compuesto Bl en un sistema disolvente que comprende agua, a una temperatura adecuada (por ejemplo, aproximadamente 60°C), durante un penodo de tiempo adecuado (por ejemplo, aproximadamente 30 minutos). En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de sulfato del Compuesto Bl se puede obtener por cristalizacion a partir de disolventes, agua o mezclas de disolventes/agua, incluyendo, pero no limitados a disolventes organicos comunes de laboratorio.
Un patron de XRPD representativo de la Forma B de la sal de sulfato del Compuesto Bl se proporciona en la figura 49. En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de sulfato del Compuesto Bl se caracteriza por un patron de XRPD que coincide con el patron de la Forma B exhibido en la figura 49.
5.2.23 Forma C de la sal de sulfato del Compuesto Bl
Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan la forma cristalina de la Forma C de una sal de sulfato del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma C de la sal de sulfato del Compuesto Bl se puede obtener haciendo reaccionar el Compuesto Bl con acido sulfurico en diversos disolventes, incluyendo, pero no limitados a, metanol, acetonitrilo, acetona, agua, y mezclas de dos o mas de los mismos. En ciertas realizaciones, el acido sulfurico se hace reaccionar con el Compuesto Bl en una cantidad adecuada para generar la estequiometna de la sal de sulfato de la Forma C. En ciertas realizaciones, se anade al menos aproximadamente un equivalente molar de acido sulfurico por mol del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, se anaden al menos aproximadamente dos equivalentes molares de acido sulfurico por mol del Compuesto Bl.
En ciertas realizaciones, la Forma C de la sal de sulfato del Compuesto Bl se puede obtener por precipitacion a partir de una solucion que comprende una sal de sulfato del Compuesto Bl en un sistema disolvente adecuado, tal como, pero no limitado a, un sistema disolvente que comprende metanol, acetonitrilo, acetona, agua, o mezclas de dos o mas de los mismos. En ciertas realizaciones, la Forma C de la sal de sulfato del Compuesto Bl se puede obtener suspendiendo una sal de sulfato del Compuesto Bl en un sistema disolvente que comprende metanol, acetonitrilo, acetona, agua, o mezclas de dos o mas de los mismos. En ciertas realizaciones, la Forma C de la sal de sulfato del Compuesto Bl se puede obtener por cristalizacion a partir de disolventes, agua o mezclas de disolventes/agua, incluyendo, pero no limitados a disolventes organicos comunes de laboratorio.
Un patron de XRPD representativo de la Forma C de la sal de sulfato del Compuesto Bl se proporciona en la figura 49. En ciertas realizaciones, la Forma C de la sal de sulfato del Compuesto Bl se caracteriza por picos de XRPD situados en una, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o mas de las siguientes posiciones aproximadas: 3,2; 4,79; 5,87; 6,73; 7,81; 8,92; 9,89; 11,48; 12,59; 14,74; 16,19; 23,46; 26,33 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma C de la sal de sulfato del Compuesto Bl se caracteriza por picos de XRPD situados en una, dos, tres, cuatro, cinco o seis de las siguientes posiciones aproximadas: 3,2; 4,79; 9,89; 11,48; 16,19; 26,33 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma C de la sal de sulfato del Compuesto Bl se caracteriza por un patron de XRPD que coincide con el patron de la Forma C exhibido en la figura 49.
En ciertas realizaciones, el perfil qmmico de una muestra de la Forma C de la sal de sulfato del Compuesto Bl puede caracterizarse por analisis de RMN en solucion. Un espectro 1H RMN representativo de una muestra de la Forma C disuelto en DMSO-d6 se proporciona como figura 50.
En ciertas realizaciones, la Forma C de la sal de sulfato del Compuesto Bl se puede caracterizar por su comportamiento durante el almacenamiento en condiciones de estres. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, cuando
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una muestra de la Forma C se mantiene a 75% de HR durante 7 dfas, el material resultante no presenta delicuescencia. En ciertas realizaciones, la Forma C de la sal de sulfato es ffsicamente estable con respecto a la humedad.
5.2.24 Forma A de la sal de mesilato del Compuesto Bl
Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan la forma cristalina de la Forma A de una sal de mesilato del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de mesilato del Compuesto BI se puede obtener haciendo reaccionar el Compuesto BI con acido metanosulfonico en diversos disolventes, incluyendo, pero no limitados a, metanol. En ciertas realizaciones, el acido metanosulfonico se hace reaccionar con el Compuesto Bl en una cantidad adecuada para generar la estequiometna de la sal de mesilato de la Forma A. En ciertas realizaciones, se anade al menos aproximadamente un equivalente molar de acido metanosulfonico por mol del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, se anaden aproximadamente 1,2 equivalentes molares de acido metanosulfonico por mol del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, se anaden al menos aproximadamente dos equivalentes molares de acido metanosulfonico por mol del Compuesto Bl.
En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de mesilato del Compuesto Bl se puede obtener por precipitacion a partir de una solucion que comprende una sal de mesilato del Compuesto Bl en un sistema disolvente adecuado, tal como, pero no limitado a, un sistema disolvente que comprende metanol. En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de mesilato del Compuesto Bl se puede obtener mediante enfriamiento subito de una solucion que comprende una sal de mesilato del Compuesto Bl en un sistema disolvente que comprende metanol. En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de mesilato del Compuesto Bl se puede obtener por cristalizacion a partir de disolventes, agua o mezclas de disolventes/agua incluyendo, pero no limitados a, los disolventes organicos comunes de laboratorio.
Un patron de XRPD representativo de la Forma A de la sal de mesilato del Compuesto Bl se proporciona en la figura 51. En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de mesilato del Compuesto Bl se caracteriza por picos de XRPD situados en una, dos, tres o cuatro de las siguientes posiciones aproximadas: 5,28; 7,74; 9,02; 26,2 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de mesilato del Compuesto Bl se caracteriza por un patron de XRPD que coincide con el patron de la Forma A exhibido en la figura 51.
En ciertas realizaciones, el perfil qmmico de una muestra de la Forma A de la sal de mesilato del Compuesto Bl puede caracterizarse por analisis de RMN en solucion. Un espectro 1H RMN representativo de una muestra de la Forma A disuelto en DMSO-d6 se proporciona como figura 52. En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de mesilato del Compuesto Bl se caracteriza por un espectro de 1H RMN con integracion de protones indicativo de una relacion de aproximadamente 1:1 acido metanosulfonico:Compuesto Bl.
En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de mesilato del Compuesto Bl se puede caracterizar por su comportamiento durante el almacenamiento en condiciones de estres. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, cuando una muestra de la Forma A se mantiene a 75% de humedad relativa y a temperatura ambiente durante 5 dfas, el material resultante no presenta delicuescencia. En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de mesilato del Compuesto BI es ffsicamente estable con respecto a la humedad.
5.2.25 Forma B de la sal de mesilato del Compuesto Bl
Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan la forma cristalina de la Forma B de la sal de mesilato del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de mesilato del Compuesto Bl se puede obtener haciendo reaccionar el Compuesto BI con acido metanosulfonico en diversos disolventes, incluyendo, pero no limitados a, metanol. En ciertas realizaciones, el acido metanosulfonico se hace reaccionar con el Compuesto BI en una cantidad adecuada para generar la estequiometna de la sal de mesilato de la Forma B. En ciertas realizaciones, se anade al menos aproximadamente un equivalente molar de acido metanosulfonico por mol del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, se anaden al menos aproximadamente dos equivalentes molares de acido metanosulfonico por mol del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, se anaden aproximadamente 2,2 equivalentes molares de acido metanosulfonico por mol del Compuesto Bl.
En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de mesilato del Compuesto Bl se puede obtener por precipitacion a partir de una solucion que comprende una sal de mesilato del Compuesto Bl en un sistema disolvente adecuado, tal como, pero no limitado a, un sistema disolvente que comprende metanol. En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de mesilato del Compuesto Bl se puede obtener mediante enfriamiento subito de una solucion que comprende una sal de mesilato del Compuesto Bl en un sistema disolvente que comprende metanol. En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de mesilato del Compuesto Bl se puede obtener por cristalizacion a partir de disolventes, agua o mezclas de disolventes/agua, incluyendo, pero no limitados a disolventes organicos comunes de laboratorio.
Un patron de XRPD representativo de la Forma B de la sal de mesilato del Compuesto BI se proporciona en la figura 51. En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de mesilato del Compuesto Bl se caracteriza por picos de XRPD situados en una, dos, tres, cuatro, cinco o seis de las siguientes posiciones aproximadas: 4,69; 5,18; 8,95; 19,34; 21,59; 26,3 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de mesilato del Compuesto BI se caracteriza por un patron de XRPD que coincide con el patron de la Forma B exhibido en la figura 51.
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En ciertas realizaciones, el perfil qmmico de una muestra de la Forma B de la sal de mesilato del Compuesto Bl puede caracterizarse por analisis de RMN en solucion. Un espectro 1H RMN representativo de una muestra de la Forma B disuelta en DMSO-d6 se proporciona como figura 53. En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de mesilato del Compuesto Bl se caracteriza por el espectro 1H RMN con integracion de protones indicativo de una relacion de aproximadamente 1,5:1 acido metanosulfonico:Compuesto Bl.
En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de mesilato del Compuesto Bl se puede caracterizar por su comportamiento durante el almacenamiento en condiciones de estres. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, cuando una muestra de la Forma B se mantiene a 75% de humedad relativa y a temperatura ambiente durante 4 dfas, el material resultante no presenta delicuescencia. En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de mesilato del Compuesto Bl es ffsicamente estable con respecto a la humedad.
5.2.26 Forma A de la sal de esilato del compuesto Bl
Ciertas realizaciones en este documento proporcionan la forma cristalina de la forma A de una sal de esilato del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de esilato del Compuesto Bl se puede obtener haciendo reaccionar el Compuesto Bl con acido etanosulfonico en diversos disolventes, incluyendo, pero no limitados a, metanol, eter y mezclas de los mismos. En ciertas realizaciones, el acido etanosulfonico se hace reaccionar con el Compuesto BI en una cantidad adecuada para generar la estequiometna de la sal de esilato de la Forma A. En ciertas realizaciones, se anade al menos aproximadamente un equivalente molar de acido etanosulfonico por mol del Compuesto BI. En ciertas realizaciones, se anaden al menos aproximadamente dos equivalentes molares de acido etanosulfonico por mol del Compuesto BI.
En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de esilato del Compuesto Bl se puede obtener por precipitacion, incluyendo, por ejemplo, la precipitacion subita, a partir de una solucion que comprende una sal de esilato del Compuesto BI en un sistema disolvente adecuado, tal como, pero no limitado a, un sistema disolvente que comprende metanol, eter o una mezcla de los mismos. En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de esilato del Compuesto Bl se puede obtener por cristalizacion a partir del disolvente, agua o mezclas de disolventes/agua, incluyendo, pero no limitados a disolventes organicos comunes de laboratorio.
Un patron de XRPD representativo de la Forma A de la sal de esilato del Compuesto BI se proporciona en la figura 54. En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de esilato del Compuesto Bl se caracteriza por un patron de XRPD que coincide con el patron de la Forma A exhibido en la figura 54.
5.2.27 Forma B de la sal del de esilato del compuesto Bl
Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan la forma cristalina de la Forma B de una sal de esilato del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de esilato del Compuesto Bl se puede obtener haciendo reaccionar el Compuesto BI con acido etanosulfonico en diversos disolventes, incluyendo, pero no limitados a, metanol, eter y mezclas de los mismos. En ciertas realizaciones, el acido etanosulfonico se hace reaccionar con el Compuesto Bl en una cantidad adecuada para generar la estequiometna de la sal de esilato de la Forma B. En ciertas realizaciones, se anade al menos aproximadamente un equivalente molar de acido etanosulfonico por mol del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, se anaden al menos aproximadamente dos equivalentes molares de acido etanosulfonico por mol del Compuesto BI.
En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de esilato del Compuesto Bl se puede obtener por precipitacion, incluyendo, por ejemplo, la evaporacion rapida, a partir de una solucion que comprende una sal de esilato del Compuesto Bl en un sistema disolvente adecuado, tal como, pero sin limitarse a, un sistema disolvente que comprende metanol, eter o una mezcla de los mismos. En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de esilato del Compuesto Bl se puede obtener por cristalizacion a partir de disolventes, agua o mezclas de disolventes/agua, incluyendo, pero no limitados a disolventes organicos comunes de laboratorio.
Un patron de XRPD representativo de la Forma B de la sal de esilato del Compuesto BI se proporciona en la figura 54. En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de esilato del Compuesto Bl se caracteriza por picos de XRPD situados en una, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o mas de las siguientes posiciones aproximadas: 5,38; 6,91; 7,57; 9,16; 9,47; 10,65; 12,94; 13,25; 13,73; 15,05; 15,78; 15,95; 16,36; 17,71; 20,07; 18,3; 22,6; 26,09 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de esilato del Compuesto Bl se caracteriza por un patron de XRPD que coincide con el patron de la Forma B exhibido en la figura 54.
En ciertas realizaciones, el perfil qmmico de una muestra de la Forma B de la sal de esilato del Compuesto Bl puede caracterizarse por analisis de RMN en solucion. Un espectro 1H RMN representativo de una muestra de la Forma B disuelta en DMSO-d6 se proporciona como figura 55. En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de esilato del Compuesto Bl se caracteriza por un espectro de 1H RMN con integracion de protones indicativo de una relacion de aproximadamente 1:1 acido etanosulfonico:Compuesto Bl.
En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de esilato del Compuesto Bl se puede caracterizar por su comportamiento durante el almacenamiento en condiciones de estres. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, cuando
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una muestra de la Forma B se mantiene a 75% de humedad relativa y a temperatura ambiente durante 7 dfas, el material resultante no presenta delicuescencia. En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de esilato del Compuesto Bl es ffsicamente estable con respecto a la humedad.
5.2.28 Forma C de la sal de esilato del Compuesto Bl
Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan la forma cristalina de la Forma C de una sal de esilato del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma C de la sal de esilato del Compuesto Bl se puede obtener haciendo reaccionar el Compuesto Bl con acido etanosulfonico en diversos disolventes, incluyendo, pero no limitados a, metanol. En ciertas realizaciones, el acido etanosulfonico se hace reaccionar con el Compuesto Bl en una cantidad adecuada para generar la estequiometna de la sal de esilato de la Forma C. En ciertas realizaciones, se anade al menos aproximadamente un equivalente molar de acido etanosulfonico por mol del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, se anaden al menos aproximadamente dos equivalentes molares de acido etanosulfonico por mol del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, se anaden aproximadamente 2,5 equivalentes molares de acido etanosulfonico por mol del Compuesto Bl.
En ciertas realizaciones, la Forma C de la sal de esilato del Compuesto Bl se puede obtener por precipitacion, incluyendo, por ejemplo, enfriamiento subito, a partir de una solucion que comprende una sal de esilato del Compuesto Bl en un sistema disolvente adecuado, tal como, pero sin limitarse a, un sistema disolvente que comprende metanol. En ciertas realizaciones, la Forma C de la sal de esilato del Compuesto Bl se puede obtener por cristalizacion a partir de disolventes, agua o mezclas de disolventes/agua, incluyendo, pero no limitados a disolventes organicos comunes de laboratorio.
Un patron de XRPD representativo de la Forma C de la sal de esilato del Compuesto Bl se proporciona en la figura 54. En ciertas realizaciones, la Forma C de la sal de esilato del Compuesto Bl se caracteriza por un patron de XRPD que coincide con el patron de la Forma C exhibido en la figura 54.
5.2.29 Forma A de la sal de edisilato del compuesto Bl
Ciertas realizaciones en este documento proporcionan la forma cristalina de la forma A de una sal de edisilato del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de edisilato del Compuesto Bl se puede obtener haciendo reaccionar el Compuesto Bl con acido 1,2-etanodisulfonico en diversos disolventes, incluyendo, pero no limitados a, metanol, eter y mezclas de los mismos. En ciertas realizaciones, el acido 1,2-etanodisulfonico se hace reaccionar con el Compuesto BI en una cantidad adecuada para generar la estequiometna de la sal de edisilato de la Forma A. En ciertas realizaciones, se anade al menos aproximadamente un equivalente molar de acido 1,2- etanodisulfonico por mol del Compuesto BI. En ciertas realizaciones, se anaden 1,5 equivalentes molares de acido 1,2-etanodisulfonico por mol del Compuesto BI. En ciertas realizaciones, se anaden al menos aproximadamente dos equivalentes molares de 1,2-acido etanodisulfonico por mol del Compuesto Bl.
En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de edisilato del Compuesto Bl se puede obtener por precipitacion, incluyendo, por ejemplo, enfriamiento subito, a partir de una solucion que comprende una sal de edisilato del Compuesto Bl en un sistema disolvente adecuado, tal como, pero sin limitarse a, un sistema disolvente que comprende metanol, eter o una mezcla de los mismos. En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de edisilato del Compuesto Bl se puede obtener por cristalizacion a partir de disolventes, agua o mezclas de disolventes/agua, incluyendo, pero no limitados a disolventes organicos comunes de laboratorio.
Un patron de XRPD representativo de la Forma A de la sal de edisilato del Compuesto Bl se proporciona en la figura 56. En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de edisilato del Compuesto BI se caracteriza por picos de XRPD situados en una, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o mas de las siguientes posiciones aproximadas: 5,28; 9,09; 10,37; 12,07; 14,15; 15,98; 16,75; 17,85; 19,62; 21,63; 22,11; 25,37, 26,26 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de edisilato del Compuesto Bl se caracteriza por picos de XRPD situados en una, dos, tres, cuatro, cinco o seis de las siguientes posiciones aproximadas: 5,28; 9,09; 14,15; 15,98; 25,37; 26,26 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de edisilato del Compuesto BI se caracteriza por un patron de XRPD que coincide con el patron mostrado en la figura 56.
En ciertas realizaciones, el perfil qmmico de una muestra de la Forma A de la sal de edisilato del Compuesto Bl se puede caracterizar mediante analisis de RMN en solucion. Un espectro 1H RMN representativo de una muestra de la Forma A disuelto en DMSO-d6 se proporciona como figura 57. En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de edisilato del Compuesto Bl se caracteriza por un espectro 1H RMN con integracion de protones indicativo de una relacion de aproximadamente 1:1 acido etanodisulfonico:Compuesto Bl.
En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de edisilato del Compuesto Bl se puede caracterizar por su comportamiento durante el almacenamiento en condiciones de estres. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, cuando una muestra de la Forma A se mantiene a 75% de humedad relativa y a temperatura ambiente durante 7 dfas, el material resultante no presenta delicuescencia. En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de edisilato del Compuesto Bl es ffsicamente estable con respecto a la humedad.
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5.2.30 Forma A de la sal de besilato del Compuesto Bl
Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan la forma cristalina de la Forma A de una sal de besilato del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de besilato del Compuesto Bl se puede obtener haciendo reaccionar el Compuesto Bl con acido bencenosulfonico en diversos disolventes, incluyendo, pero no limitados a, metanol. En ciertas realizaciones, el acido bencenosulfonico se hace reaccionar con el Compuesto Bl en una cantidad adecuada para generar la estequiometna de la sal de besilato de la Forma A. En ciertas realizaciones, se anade al menos aproximadamente un equivalente molar de acido bencenosulfonico por mol del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, se anade un equivalente molar de acido bencenosulfonico por mol del Compuesto BI. En ciertas realizaciones, se anaden al menos aproximadamente dos equivalentes molares de acido bencenosulfonico por mol del Compuesto Bl.
En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de besilato del Compuesto Bl se puede obtener por precipitacion, incluyendo, por ejemplo, enfriamiento subito, a partir de una solucion que comprende una sal de besilato del Compuesto Bl en un sistema disolvente adecuado, tal como, pero no limitado a, un sistema disolvente que comprende metanol. En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de besilato del Compuesto BI se puede obtener por cristalizacion a partir de disolventes, agua o mezclas de disolventes/agua incluyendo, pero no limitados a, los disolventes organicos comunes de laboratorio.
Un patron de XRPD representativo de la Forma A de la sal de besilato del Compuesto Bl se proporciona en la figura 58. En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de besilato del Compuesto Bl se caracteriza por picos de XRPD situados en una, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o mas de las siguientes posiciones aproximadas: 5,04; 7,08; 8,02; 8,43; 10,06; 10,41; 13,49; 15.08; 16,88; 18,82; 21,94; 25.92; 26,44; 27,1; 28,34 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de besilato del Compuesto Bl se caracteriza por picos de XRPD situados en una, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho o nueve de las siguientes posiciones aproximadas: 5.04; 8,02; 8,43; 13,49; 15,08; 16,88; 25,92; 26,44; 27,1 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de besilato del Compuesto Bl se caracteriza por un patron de XRPD que coincide con el patron de la Forma A exhibido en la figura 58.
En ciertas realizaciones, el perfil qmmico de una muestra de la Forma A de la sal de besilato del Compuesto Bl puede caracterizarse por analisis de RMN en solucion. Un espectro 1H RMN representativo de una muestra de la Forma A disuelto en DMSO-d6 se proporciona como figura 59. En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de besilato del Compuesto Bl se caracteriza por un espectro de 1H RMN con integracion de protones indicativo de una relacion de aproximadamente 1:1 acido bencenosulfonico:Compuesto Bl.
En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de besilato del Compuesto Bl se puede caracterizar por su comportamiento durante el almacenamiento en condiciones de estres. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, cuando una muestra de la Forma A se mantiene a 75% de humedad relativa y a temperatura ambiente durante 3 dfas, el material resultante no presenta delicuescencia. En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de besilato del Compuesto Bl es ffsicamente estable con respecto a la humedad.
5.2.31 Forma B de la sal de besilato del Compuesto Bl
Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan la forma cristalina de la Forma B de una sal de besilato del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de besilato del Compuesto Bl se puede obtener haciendo reaccionar el Compuesto Bl con acido bencenosulfonico en diversos disolventes, incluyendo, pero no limitados a, metanol. En ciertas realizaciones, el acido bencenosulfonico se hace reaccionar con el Compuesto BI en una cantidad adecuada para generar la estequiometna de la sal de besilato de la Forma B. En ciertas realizaciones, se anade al menos aproximadamente un equivalente molar de acido bencenosulfonico por mol del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, se anaden al menos aproximadamente dos equivalentes molares de acido bencenosulfonico por mol del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, 2,5 equivalentes molares de acido bencenosulfonico se anaden por mol del Compuesto Bl.
En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de besilato del Compuesto Bl se puede obtener por precipitacion, incluyendo, por ejemplo, enfriamiento subito, a partir de una solucion que comprende una sal de besilato del Compuesto Bl en un sistema disolvente adecuado, tal como, pero sin limitarse a, un sistema disolvente que comprenda metanol. En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de besilato del Compuesto Bl se puede obtener por cristalizacion a partir de disolventes, agua o mezclas de disolventes/agua, incluyendo, pero no limitados a disolventes organicos comunes de laboratorio.
Un patron de XRPD representativo de la Forma B de la sal de besilato del Compuesto Bl se proporciona en la figura 58. En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de besilato de Compuesto Bl se caracteriza por picos de XRPD situados en una, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o mas de las siguientes posiciones aproximadas: 5,14; 6,25; 8,78; 10,37, 13,21; 13,66; 15,01; 15,22; 16,92; 17,68; 18,62; 18,89; 19,31; 26,61; 27,06; 27,54; 28,51 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de besilato del Compuesto Bl se caracteriza por picos de XRPD situados en una, dos, tres o cuatro de las siguientes posiciones aproximadas: 5,14; 6,25; 16,92;
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26,61 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de besilato del Compuesto Bl se caracteriza por un patron de XRPD que coincide con el patron de la Forma B exhibido en la figura 58.
En ciertas realizaciones, el perfil qmmico de una muestra de la Forma B de la sal de besilato del Compuesto Bl puede caracterizarse por analisis de RMN en solucion. Un espectro 1H RMN representativo de una muestra de la Forma B disuelta en DMSO-d6 se proporciona como figura 60. En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de besilato del Compuesto Bl se caracteriza por un espectro de 1H RMN con integracion de protones indicativo de una relacion de aproximadamente 1,6:1 acido bencenosulfonico:Compuesto Bl.
En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de besilato del Compuesto Bl se puede caracterizar por su comportamiento durante el almacenamiento en condiciones de estres. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, cuando una muestra de la Forma B se mantiene a 75% de humedad relativa y a temperatura ambiente durante 7 dfas, el material resultante no presenta delicuescencia. En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de besilato del Compuesto Bl es ffsicamente estable con respecto a la humedad.
5.2.32 Forma A de la sal de tosilato del Compuesto Bl
Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan la forma cristalina de la Forma A de una sal de tosilato del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de tosilato del Compuesto Bl se puede obtener haciendo reaccionar el Compuesto Bl con acido toluenosulfonico en diversos disolventes, incluyendo, pero no limitados a, metanol. En ciertas realizaciones, el acido toluenosulfonico se hace reaccionar con el Compuesto BI en una cantidad adecuada para generar la estequiometna de la sal de tosilato de la Forma A. En ciertas realizaciones, se anade al menos aproximadamente un equivalente molar de acido toluensulfonico por mol del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, se anaden al menos aproximadamente dos equivalentes molares de acido toluensulfonico por mol del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, se anade un equivalente molar de acido toluensulfonico por mol del Compuesto Bl.
En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de tosilato del Compuesto Bl puede ser obtenida por precipitacion, incluyendo, por ejemplo, enfriamiento subito, a partir de una solucion que comprende una sal de tosilato del compuesto Bl en un sistema disolvente adecuado, tal como, pero no limitado a, un sistema disolvente que comprenda metanol. En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de tosilato del Compuesto Bl se puede obtener por cristalizacion a partir de disolventes, agua o mezclas de disolventes/agua incluyendo, pero no limitados a, los disolventes organicos comunes de laboratorio.
Un patron de XRPD representativo de la Forma A de la sal de tosilato del compuesto Bl se proporciona en la figura 61. En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de tosilato del compuesto Bl se caracteriza por un patron de XRPD que coincide con el patron de la Forma A exhibido en la figura 61.
5.2.33 Forma B de la sal de tosilato del Compuesto Bl
Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan la forma cristalina de la Forma B de una sal de tosilato del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de tosilato del compuesto Bl se puede obtener haciendo reaccionar el Compuesto Bl con acido toluenosulfonico en diversos disolventes, incluyendo, pero no limitados a, metanol. En ciertas realizaciones, el acido toluenosulfonico se hace reaccionar con el Compuesto Bl en una cantidad adecuada para generar la estequiometna de la sal de tosilato de la Forma B. En ciertas realizaciones, se anade al menos aproximadamente un equivalente molar de acido toluensulfonico por mol del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, se anaden al menos aproximadamente dos equivalentes molares de acido toluensulfonico por mol del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, 1,5 equivalentes molares de acido toluenosulfonico se anaden por mol del Compuesto Bl.
En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de tosilato del compuesto Bl se puede obtener por precipitacion, incluyendo, por ejemplo, enfriamiento subito, a partir de una solucion que comprende una sal de tosilato del compuesto Bl en un sistema disolvente adecuado, tal como, pero no limitado a, un sistema disolvente que comprende metanol. En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de tosilato del compuesto Bl se puede obtener por cristalizacion a partir de disolventes, agua o mezclas de disolventes/agua, incluyendo, pero no limitados a disolventes organicos comunes de laboratorio.
Un patron de XRPD representativo de la Forma B de la sal de tosilato del Compuesto Bl se proporciona en la figura 61. En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de tosilato del compuesto Bl se caracteriza por picos de XRPD situados en una, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o mas de las siguientes posiciones aproximadas: 4,93; 6,77; 7,95; 9,89; 10,79; 12,45; 12,8; 13,77; 14,91; 15,33; 16,75; 21,77, 22,6; 26,02; 26,92 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de tosilato del Compuesto Bl se caracteriza por picos de XRPD situados en una, dos, tres, cuatro, cinco o seis de las siguientes posiciones aproximadas: 4,93; 7,95; 14,91; 16,75; 26,02; 26,92 grados 20 . En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de tosilato del compuesto Bl se caracteriza por un patron de XRPD que coincide con el patron de la Forma B exhibido en la figura 61.
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En ciertas realizaciones, el perfil qmmico de una muestra de la Forma B de la sal de tosilato del compuesto Bl puede caracterizarse por analisis de RMN en solucion. Un espectro 1H RMN representativo de una muestra de la Forma B disuelta en DMSO-d6 se proporciona como figura 62. En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de tosilato del compuesto Bl se caracteriza por un espectro de 1H RMN con integracion de protones indicativo de una relacion de aproximadamente 1:1 de acido toluenosulfonico:Compuesto Bl.
En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de tosilato del compuesto Bl se puede caracterizar por su comportamiento durante el almacenamiento en condiciones de estres. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, cuando una muestra de la Forma B se mantiene a 75% de humedad relativa y a temperatura ambiente durante 5 dfas, el material resultante no presenta delicuescencia. En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de tosilato del compuesto Bl es ffsicamente estable con respecto a la humedad.
5.2.34 Forma C de la sal de tosilato del Compuesto Bl
Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan la forma cristalina de la Forma C de una sal de tosilato del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma C de la sal de tosilato del Compuesto Bl se puede obtener haciendo reaccionar el Compuesto BI con acido toluenosulfonico en diversos disolventes, incluyendo, pero no limitados a, metanol. En ciertas realizaciones, el acido toluenosulfonico se hace reaccionar con el Compuesto Bl en una cantidad adecuada para generar la estequiometna de la sal de tosilato de la Forma C. En ciertas realizaciones, se anade al menos aproximadamente un equivalente molar de acido toluensulfonico por mol del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, se anaden al menos aproximadamente dos equivalentes molares de acido toluensulfonico por mol del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, se anaden 2,5 equivalentes molares de acido toluenosulfonico por mol del Compuesto BI.
En ciertas realizaciones, la Forma C de la sal de tosilato del Compuesto Bl se puede obtener por precipitacion, incluyendo, por ejemplo, enfriamiento subito, a partir de una solucion que comprende una sal de tosilato del Compuesto Bl en un sistema disolvente adecuado, tal como, pero sin limitarse a, un sistema disolvente que comprende metanol. En ciertas realizaciones, la Forma C de la sal de tosilato del Compuesto Bl se puede obtener por cristalizacion a partir de disolventes, agua o mezclas de disolventes/agua, incluyendo, pero no limitados a disolventes organicos comunes de laboratorio.
Un patron de XRPD representativo de la Forma C de la sal de tosilato del Compuesto Bl se proporciona en la figura 61. En ciertas realizaciones, la Forma C de la sal de tosilato del compuesto BI se caracteriza por un patron de XRPD que coincide con el patron de la Forma C exhibido en la figura 61.
5.2.35 Forma A de la sal de napsilato del Compuesto Bl
Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan la forma cristalina de la Forma A de una sal de napsilato del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de napsilato del Compuesto BI se puede obtener haciendo reaccionar el Compuesto BI con acido naftalenosulfonico en diversos disolventes, incluyendo, pero no limitados a, metanol. En ciertas realizaciones, el acido naftaleno-2-sulfonico se hace reaccionar con el Compuesto Bl en una cantidad adecuada para generar la estequiometna de la sal de napsilato de la Forma A. En ciertas realizaciones, se anaden al menos aproximadamente un equivalente molar de acido naftaleno-2-sulfonico por mol del Compuesto BI. En ciertas realizaciones, se anaden al menos aproximadamente dos equivalentes molares de acido naftaleno-2-sulfonico por mol del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, se anaden 1,5 equivalentes molares de acido naftaleno-2-sulfonico por mol del Compuesto BI.
En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de napsilato del Compuesto Bl se puede obtener por precipitacion, incluyendo, por ejemplo, enfriamiento subito, a partir de una solucion que comprende una sal de napsilato del Compuesto Bl en un sistema disolvente adecuado, tal como, pero sin limitarse a, un sistema disolvente que comprende metanol. En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de napsilato del Compuesto BI se puede obtener por cristalizacion a partir de disolventes, agua o mezclas de disolventes/agua incluyendo, pero no limitados a, los disolventes organicos comunes de laboratorio.
Un patron de XRPD representativo de la Forma A de la sal de napsilato del Compuesto Bl se proporciona en la figura 63. En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de napsilato del Compuesto Bl se caracteriza por picos de XRPD situados en una, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o mas de las siguientes posiciones aproximadas: 3,03; 4,76; 5,28; 7,74; 10,34; 11,06; 13,46; 14,39; 15,5; 16,71; 17,2; 17,68; 18,79; 21,87, 24,08; 24,88; 25,71 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de napsilato del Compuesto Bl se caracteriza por picos de XRPD situados en una, dos, tres, cuatro o cinco de las siguientes posiciones aproximadas: 3,03; 4,76; 5,28; 7,74; 25,71 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de napsilato del Compuesto Bl se caracteriza por un patron de XRPD que coincide con el patron de la Forma A exhibido en la figura 63.
En ciertas realizaciones, el perfil qmmico de una muestra de la Forma A de la sal de napsilato del Compuesto Bl puede caracterizarse por analisis de RMN en solucion. Un espectro 1H RMN representativo de una muestra de la Forma A disuelta en DMSO-d6 se proporciona como figura 64. En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de
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napsilato del Compuesto Bl se caracteriza por un espectro 1H RMN con integracion de protones indicativo de una relacion de aproximadamente 1:1 de acido naftalenosulfonico:Compuesto Bl.
En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de napsilato del Compuesto Bl se puede caracterizar por su comportamiento durante el almacenamiento en condiciones de estres. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, cuando una muestra de la Forma A se mantiene a 75% de humedad relativa y a temperatura ambiente durante 7 dfas, el material resultante no presenta delicuescencia. En ciertas realizaciones, la Forma A de la sal de napsilato del Compuesto BI es ffsicamente estable con respecto a la humedad.
5.2.36 Forma B de la sal napsilato del Compuesto Bl
Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan la forma cristalina de la Forma B de una sal de napsilato del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de napsilato del Compuesto Bl se puede obtener haciendo reaccionar el Compuesto Bl con acido naftaleno-2-sulfonico en diversos disolventes, incluyendo, pero no limitados a, metanol. En ciertas realizaciones, el acido naftaleno-2-sulfonico se hace reaccionar con el Compuesto Bl en una cantidad adecuada para generar la estequiometna de la sal de napsilato de la Forma B. En ciertas realizaciones, se anade al menos aproximadamente un equivalente molar de acido naftaleno-2-sulfonico por mol del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, se anaden al menos aproximadamente dos equivalentes molares de acido naftaleno-2-sulfonico por mol del Compuesto Bl. En ciertas realizaciones, se anaden 2,5 equivalentes molares de acido naftaleno-2-sulfonico por mol del Compuesto Bl.
En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de napsilato del Compuesto Bl se puede obtener por precipitacion, incluyendo, por ejemplo, enfriamiento subito, a partir de una solucion que comprende una sal de napsilato del Compuesto Bl en un sistema disolvente adecuado, tal como, pero no limitado a, un sistema disolvente que comprende metanol. En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de napsilato del Compuesto BI se puede obtener por cristalizacion a partir de disolventes, agua o mezclas de disolventes/agua, incluyendo, pero no limitados a disolventes organicos comunes de laboratorio.
Un patron de XRPD representativo de la Forma B de la sal de napsilato del Compuesto Bl se proporciona en la figura 63. En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de napsilato del Compuesto Bl se caracteriza por picos de XRPD situados en una, dos, tres, cuatro o cinco de las siguientes posiciones aproximadas: 4,76; 7,77; 15,46; 21,94; 25,68 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de napsilato del Compuesto Bl se caracteriza por un patron de XRPD que coincide con el patron de la Forma B exhibido en la figura 63.
En ciertas realizaciones, el perfil qrnmico de una muestra de la Forma B de la sal de napsilato del Compuesto Bl puede caracterizarse por analisis de RMN en solucion. Un espectro 1H RMN representativo de una muestra de la Forma B disuelta en DMSO-d6 se proporciona como figura 65. En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de napsilato del Compuesto Bl se caracteriza por un espectro 1H RMN con integracion de protones indicativo de una relacion de aproximadamente 2:1 de acido naftalenosulfonico:Compuesto Bl.
En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de napsilato del Compuesto Bl se puede caracterizar por su comportamiento durante el almacenamiento en condiciones de estres. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, cuando una muestra de la Forma B se mantiene a 75% de humedad relativa y a temperatura ambiente durante 7 dfas, el material resultante no presenta delicuescencia. En ciertas realizaciones, la Forma B de la sal de napsilato del Compuesto Bl es ffsicamente estable con respecto a la humedad.
5.3 Formas solidas para uso en los metodos descritos en este documento
Tambien se proporcionan en este documento formas solidas que comprenden el Compuesto Bl para uso en metodos de tratamiento, prevencion o mejora de una enfermedad o trastorno que esta mediado o afectado de otra forma a traves de la actividad de protema quinasa o uno o mas smtomas de enfermedades o trastornos que estan mediados o afectados de otra forma a traves de la actividad de protema quinasa (vease, Krause y Van Etten, N Engl J Med (2005) 353 (2): 172-187, Blume-Jensen y Hunter, Nature (2001) 411 (17): 355-365 y Plowman et al, DN & P., 7: 334339 (1994)). Tales enfermedades o trastornos incluyen, sin limitacion:
1) carcinomas, incluyendo carcinomas kit-mediados, adenocarcinoma, carcinoma de celulas escamosas, carcinoma de adenoescamosa, teratocarcinoma, cancer de cabeza y cuello, cancer de boca, garganta, esofago, bronquios, faringe, pecho, recto, uterino, cancer de cerebro, carcinoma intracraneal, glioblastoma incluyendo glioblastoma mediado por RFCDP, glioblastoma multiforme incluyendo glioblastoma multiforme mediado por RFCDP, neuroblastoma, cancer de laringe, neoplasias 2A y 2B endocrinas multiple (MENS 2A y MENS 2B), incluyendo MENS RET-mediada, cancer de tiroides, incluyendo carcinoma esporadico y de tiroides familiar medular, carcinoma papilar de tiroides, carcinoma de paratiroides incluyendo cualquier carcinoma de tiroides RET-mediado, cancer folicular de tiroides, cancer de tiroides anaplasico, carcinoide bronquial, carcinoma de celulas de avena, cancer de pulmon, cancer de pulmon de celulas pequenas incluyendo cancer de pulmon de celulas pequenas fLT-3 y/o Kit-mediado, cancer de estomago/gastrico, cancer gastrointestinal, tumores del estroma gastrointestinal (GIST), incluyendo GIST Kit-mediado y RFCDPD-GIST mediado, cancer de colon, cancer colorrectal, cancer de pancreas, carcinoma celulas de islotes, cancer hepatico/tffgado, metastasis en el tffgado, cancer de vejiga, cancer de rinon, cancer de celulas
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renales, incluyendo cancer de celulas renales mediado por RFCDP, los canceres del tracto genitourinario, cancer de ovario incluyendo cancer de ovario Kit-mediado y/o mediado por RFCDP, cancer endometrial incluyendo cancer endometrial CSF-lR-mediado, cancer cervical, cancer de mama incluyendo cancer de mama FIT-3 mediado y/o mediado por RFCDP, cancer de prostata incluyendo cancer de prostata Kit-mediado, cancer de testmulos, tumores de celulas germinales incluyendo tumores de celulas germinales Kit-mediados, seminomas incluyendo seminomas Kit-mediados, disgerminomas, incluyendo disgerminomas Kit-mediados, melanoma incluyendo melanoma mediado por RFCDP, metastasis en el hueso incluyendo canceres de mama metastasica del hueso CSF-lR-mediados, de prostata y otros canceres, tumores metastasicos incluyendo tumores FCEVR-mediados, tumores del estroma, tumores neuroendocrinos, angiogenesis tumoral incluyendo angiogenesis tumoral mediada por FCEVR, tumores mesodermicos mixtos, tumores intracraneales FCEVR2-mediados incluyendo glioblastoma multiforme y esporadico y hemangioblastoma capilar asociada al smdrome de von Hippel Landau (BVS);
2) sarcomas, incluyendo los sarcomas mediados por RFCDP, osteosarcoma, sarcoma osteogenico, cancer de hueso, glioma incluyendo glioma mediado por RFCDP y/o CSF-LR-mediado, astrocitoma, tumores vasculares incluyendo tumores vasculares mediados por FCEVR, sarcoma de Kaposi, carcinosarcoma, hemangiosarcomas incluyendo hemangiosarcomas FCEVR3-mediados, linfangiosarcoma incluyendo linfagiosarcoma FCEVR3-mediado, linfagiogenesis FCEVR3-mediada;
3) mieloma, leucemia, enfermedades mieloproliferativas, leucemia mielogena aguda (LMA), incluyendo leucemia mieloide aguda flt-3-mediada y/o KIT-mediada y/o CSFlR-mediada, leucemias mielogenas cronicas (LMC), incluyendo leucemia mieloide cronica Flt-3-mediada y/o RFCDP-mediada, leucemias mielodisplasicas incluyendo leucemia mielodisplasica Flt-3-mediada, smdrome mielodisplasico, incluyendo smdrome mielodisplasico Flt-3 mediado y/o Kit mediado, smdrome hipereosinofflico idiopatico (SHE), incluyendo SHE mediado por RFCDP, leucemia eosinofflica cronica (LEC) incluyendo LEC mediada por RFCDP, leucemia mielomonocftica cronica (LMMC), leucemia de mastocitos incluyendo leucemia de mastocitos mediada por Kit, o mastocitosis sistemica incluyendo mastocitosis sistemica KIT-mediada;
c) linfoma, enfermedades linfoproliferativas, leucemia linfoblastica aguda (LLA), leucemias linfoblasticas agudas de celulas B, leucemias linfoblasticas agudas de celulas T, leucemia de celulas asesinas naturales (NK), linfoma de celulas B, linfoma de celulas T y linfoma de celulas asesinas naturales (NK), cualquiera de los cuales pueden ser FLT-3-mediado y/o RFCDP-mediado, histiocitosis de celulas de Langerhans incluyendo histiocitosis de celulas de Langerhans CSF-LR-mediada y FLT-3 mediada, tumores de mastocitos y mastocitosis;
4) enfermedades de proliferacion no malignas; aterosclerosis incluyendo aterosclerosis RFCDP-mediada, restenosis despues de angioplastia vascular incluyendo reestenosis RFCDP-mediada, y trastornos fibroproliferativos tales como bronquiolitis obliterante y mielofibrosis idiopatica, ambas de los cuales pueden ser RFCDP-mediadas;
5) enfermedades inflamatorias o trastornos relacionados con la disfuncion inmune, inmunodeficiencia, inmunomodulacion, enfermedades autoinmunes, rechazo en trasplantes de tejidos, enfermedad de injerto contra huesped, cicatrizacion de heridas, enfermedad renal, esclerosis multiple, tiroiditis, diabetes tipo 1, sarcoidosis, rinitis alergica, enfermedad inflamatoria del intestino incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa (CU), lupus eritematoso sistemico (LES), artritis, osteoartritis, artritis reumatoide, osteoporosis, asma y enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), incluyendo cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente que son flt-3- mediadas y/o CSF-lR mediadas; y
6) Las enfermedades infecciosas mediadas sea a traves de agentes patogenos bacterianos como virales y sepsis, incluyendo la sepsis KIT-mediada.
Tambien se proporcionan las formas solidas para uso en metodos para modular la actividad o la distribucion subcelular de las quinasas en una celula, tejido u organismo en conjunto, utilizando los compuestos y las composiciones proporcionadas en este documento o los derivados farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Las quinasas de alto interes, es decir, las que median una o mas de las enfermedades o trastornos mencionados anteriormente, incluyen, sin limitacion las quinasas de tirosina del receptor clase III (QTR), tales como:
1) La subfamilia del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (RFCDP), que incluye RFCDP a, RFCDP p, CSF-1R/FMS, Kit y Flt3;
2) La subfamilia del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (FCEV), que incluye FCEVRl (FltI), FCEVR2 (KDR o FlkL) y FCEVR3 (Flt4);
3) La subfamilia del receptor de insulina (RI) que incluye el receptor del factor de crecimiento I tipo insulina (IGF-RI);
4) Ret;
5) La subfamilia de HER (RFCE);
6) La subfamilia de FGFR;
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7) La subfamilia de HGFR (Met);
8) La subfamilia de la protema tirosina Abl;
9) La subfamilia Src, que incluye Src, Yesl, Fyn, Lyn, Lck, Bik, Hck, FGR y Yrk;
10) Frk, Btk, Csk, Abl, Fes, Fps, Fak, Jak y Ack, (y sus respectivas subfamilias);
11) Una quinasa seleccionada a partir del grupo que consiste en prostata derivados esteril 20, esteril 11 y esteril 7;
12) La subfamilia de cam quinasa (quinasas reguladas por calmodulina y quinasas relacionadas);
13) La subfamilia de AGC; y
14) La subfamilia de CMGC (cdk, MAP quinasa, glucogeno sintetasa quinasa y clk).
Terapia combinada
Por otra parte, sera entendido por los expertos en la tecnica que las formas solidas proporcionadas en este documento, incluyendo las composiciones farmaceuticas y las formulaciones de los mismos, pueden ser utilizadas en una amplia variedad de terapias de combinacion para tratar las afecciones y las enfermedades descritas anteriormente. Por lo tanto, tambien se contemplan en el presente documento las formas solidas proporcionadas en este documento en combinacion con otros agentes farmaceuticos activos para uso en un metodo de tratamiento de las enfermedades/afecciones descritas en este documento. Se cree que ciertas combinaciones pueden funcionar de forma sinergica en el tratamiento de las enfermedades particulares tipos o trastornos, y en las condiciones y los smtomas asociados con dichas enfermedades o trastornos. Las formas solidas que comprenden el compuesto BI tambien pueden funcionar para aliviar efectos adversos asociados con ciertos segundos agentes activos y viceversa.
En una realizacion, dichos agentes farmaceuticos adicionales incluyen agentes anti-cancer sin limitacion y agentes anti-inflamatorios.
Las formas solidas o las composiciones proporcionadas en este documento pueden administrarse simultaneamente junto con, antes de, o despues de la administracion de uno o mas de los agentes anteriores.
Tambien se proporcionan las composiciones farmaceuticas que contienen las formas solidas, y uno o mas de los agentes anteriores.
5.4 Composiciones farmaceuticas y vfas de administracion
Se proporcionan en el presente documento composiciones farmaceuticas que comprenden las formas solidas que comprenden el Compuesto Bl, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo, en combinacion con uno o mas A excipientes o vetuculos farmaceuticamente aceptables. En una realizacion, la composicion farmaceutica comprende al menos un excipiente o vetuculo de control de no liberacion. En otra realizacion, la composicion farmaceutica comprende al menos un excipiente o vetuculo de control de liberacion y al menos uno del control de no liberacion.
Las formas solidas que comprenden el Compuesto Bl se pueden administrar solas o en combinacion con uno o mas de otros ingredientes activos (es decir, otros agentes terapeuticos). Las composiciones farmaceuticas proporcionadas en este documento se pueden formular en diversas formas de dosificacion para administracion oral, parenteral y topica. Las composiciones farmaceuticas tambien se pueden formular como formas de dosificacion de liberacion modificadas, incluyendo la liberacion retardada, extendida, prolongada, sostenida, por pulsos, controlada, acelerada y rapida, dirigida, de liberacion programada y formas de dosificacion de retencion gastrica. Estas formas de dosificacion se pueden preparar de acuerdo con metodos convencionales y tecnicas conocidas para los expertos en la tecnica (vease, Remington: Science and Practice of Pharmacy, supra; Modified-Release Drug Deliver Technology, Rathbone et al, Eds, Drugs and the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2003; Vol. 126).
En una realizacion, las composiciones farmaceuticas se proporcionan en una forma de dosificacion para la administracion oral. En otra realizacion, las composiciones farmaceuticas se proporcionan en una forma de dosificacion para la administracion parenteral. En aun otra realizacion, las composiciones farmaceuticas se proporcionan en una forma de dosificacion para la administracion topica.
Las composiciones farmaceuticas proporcionadas en este documento pueden proporcionarse en una forma de dosificacion unitaria o forma de dosificacion multiple. Una forma de dosificacion unitaria, como se usa en este documento, se refiere a una unidad ffsicamente discreta adecuada para la administracion a sujetos humanos y animales, y que se ha empaquetado individualmente como se conoce en la tecnica. Cada dosis unitaria contiene una cantidad predeterminada del ingrediente o ingredientes activos suficiente para producir el efecto terapeutico deseado, en asociacion con los vetuculos o excipientes farmaceuticos necesarios. Ejemplos de una forma de dosificacion unitaria incluyen una ampolla, una jeringa y un comprimido y capsula empaquetados individualmente. Una forma de dosificacion unitaria puede administrarse en fracciones o multiplos de las mismas. Una forma de dosificacion multiple
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es una pluralidad de formas de dosificacion unitaria identicas empaquetadas en un unico recipiente que se administra en forma de dosificacion unitaria segregada. Los ejemplos de una forma de dosificacion multiple incluyen un vial, botella de comprimidos o capsulas, o una botella de pintas o galones.
Las composiciones farmaceuticas proporcionadas en este documento se pueden administrar en una vez o en multiples veces en intervalos de tiempo. Se entiende que la dosificacion precisa y la duracion del tratamiento puede variar con la edad, el peso y el estado del paciente que esta siendo tratado, y puede ser determinada empmcamente utilizando protocolos de ensayo conocidos o por extrapolacion a partir una prueba in vivo o in vitro o de los datos del diagnostico. Se entiende ademas que para cualquier individuo particular, los regfmenes de dosificacion espedficos deben ajustarse con el tiempo segun la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administracion de las formulaciones.
A. Administracion oral
Las composiciones farmaceuticas proporcionadas en este documento pueden proporcionarse en forma solida, semisolida, o formas de dosificacion lfquidas para la administracion oral. Tal como se usa en el presente documento, la administracion oral tambien incluye la administracion bucal, lingual y sublingual. Las formas de dosificacion oral adecuadas incluyen, pero no se limitan a, comprimidos, capsulas, pfldoras, trociscos, pastillas, grageas, sellos, pastillas, goma de mascar medicada, granulos, polvos a granel, polvos efervescentes o no efervescentes o granulos, soluciones, emulsiones, suspensiones, disoluciones, obleas, asperja, elixires y jarabes. Ademas del ingrediente o los ingredientes activos, las composiciones farmaceuticas pueden contener uno o mas vetuculos farmaceuticamente aceptables o excipientes, incluyendo, pero no limitados a, aglutinantes, cargas, diluyentes, disgregantes, agentes humectantes, lubricantes, deslizantes, agentes colorantes, inhibidores de la migracion de tintes, agentes edulcorantes y agentes aromatizantes.
Materiales de carga y diluyentes adecuados incluyen, pero no se limitan a, talco, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolm, manitol, acido silfcico, sorbitol, almidon, almidon pregelatinizado, fosfato dicalcico, sulfato de calcio, lactosa, sacarosa, inositol, cloruro de sodio, almidon seco y azucar en polvo y mezclas de los mismos. Ciertos diluyentes, tales como manitol, lactosa, sorbitol, sacarosa, inositol y, cuando estan presentes en cantidad suficiente, pueden conferir propiedades a algunas tabletas comprimidas que permiten su disgregacion en la boca al masticar. Tales comprimidos se pueden usar en forma de comprimidos masticables. El material de carga y/o diluyente puede estar presente desde aproximadamente 20 a aproximadamente 99% en peso en las composiciones farmaceuticas proporcionadas en este documento.
Los aglutinantes o granuladores imparten cohesion a los comprimidos para garantizar que el comprimido quede intacto despues de la compresion. Los aglutinantes o granuladores adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidones, tales como almidon de mafz, almidon de patata y almidon pregelatinizado (por ejemplo, el almidon 1500); gelatina; azucares, tales como sacarosa, glucosa, dextrosa, melaza y lactosa; gomas naturales y sinteticas, tales como acacia, acido algmico, alginatos, extracto de musgo de Irlanda, goma panwar, goma ghatti, mudlago de cascaras de isabgol, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona (PVP), Veegum, arabogalactan de alerce, tragacanto en polvo y goma guar; celulosas, tales como etil celulosa, acetato de celulosa, carboximetil celulosa de calcio, carboximetil celulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropil metil celulosa (HPMC); celulosas microcristalinas, tales como AVICEL-PH-1oi, AVICEL-PH-103, AVICEL Rc-581, AVICEL-PH-105 (FMC Corp., Marcus Hook, PA); y sus mezclas. El aglutinante o el granulador pueden estar presentes desde aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20% en peso en las composiciones farmaceuticas proporcionadas en este documento.
Los disgregantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, agar, bentonita, celulosas, tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa; productos de madera; esponja natural; resinas de intercambio cationico; acido algmico; gomas, tales como goma guar y Veegum HV; pulpa de dtricos; celulosas reticuladas, tales como croscarmelosa; polfmeros reticulados, tales como crospovidona; almidones reticulados; carbonato de calcio; celulosa microcristalina, tales como glicolato de almidon sodico; polacrilina de potasio; almidones, tales como almidon de mafz, almidon de patata, almidon de tapioca, y almidon pregelatinizado; arcillas; alineas; y sus mezclas. La cantidad de un disgregante en las composiciones farmaceuticas proporcionadas en la presente vana en el tipo de formulacion, y es facilmente discernible por los expertos normales en la tecnica. Las composiciones farmaceuticas proporcionadas en este documento pueden contener de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 15% o de aproximadamente 1 a aproximadamente 5% en peso de un disgregante.
Los lubricantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, estearato de calcio; estearato de magnesio; aceite mineral; aceite mineral ligero; glicerina; sorbitol; manitol; glicoles, tales como behenato de glicerol y polietilenglicol (PEG); acido estearico; lauril sulfato de sodio; talco; aceite vegetal hidrogenado, incluyendo aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodon, aceite de girasol, aceite de sesamo, aceite de oliva, aceite de mafz y aceite de soja; estearato de cinc; oleato de etilo; laurato de etilo; agar; almidon; licopodio; sflice o geles de sflice, tales como AEROSIL® 200 (W. R. Grace Co., Baltimore, MD) y CAB-O-SIL® (Cabot Co. de Boston, MA); y sus mezclas. Las composiciones farmaceuticas proporcionadas en este documento pueden contener aproximadamente de 0,1 a aproximadamente 5% en peso de un lubricante. Los deslizantes adecuados incluyen dioxido de silicio coloidal, CAB-O-SIL® (Cabot Co. de Boston, MA), y talco sin amianto. Los agentes colorantes incluyen cualquiera de los colorantes FD&C solubles en
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agua, y colorantes FD&C insolubles en agua suspendidos en hidrato de alumina, aprobados y certificados, y lagos de color y mezclas de los mismos. Un lago de color es la combinacion por adsorcion de un colorante soluble en agua y un oxido hidratado de un metal pesado, lo que resulta en una forma insoluble del colorante. Los agentes aromatizantes incluyen aromas naturales extrafdos de plantas, tales como frutas, y mezclas sinteticas de compuestos que producen una agradable sensacion de sabor, tales como menta y salicilato de metilo. Los agentes edulcorantes incluyen sacarosa, lactosa, manitol, jarabes, glicerina y edulcorantes artificiales, tales como sacarina y aspartamo. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen gelatina, acacia, tragacanto, bentonita y tensioactivos, tales como sorbitan monooleato de polioxietileno (TWEEN® 20), sorbitan monooleato de polioxietileno 80 (TWEEN® 80), y oleato de trietanolamina. Agentes de suspension y dispersantes incluyen carboximetilcelulosa sodica, pectina, tragacanto, Veegum, acacia, carbometilcelulosa de sodio, hidroxipropil metilcelulosa y polivinilpirrolidona. Los conservantes incluyen glicerina, metil y propilparabeno, acido benzoico, benzoato de sodio y alcohol. Los agentes humectantes incluyen monoestearato de propilenglicol, monooleato de sorbitan, monolaurato de dietilenglicol y polioxietilen lauril eter. Los disolventes incluyen glicerina, sorbitol, alcohol etflico y jarabe. Ejemplos de lfquidos no acuosos utilizados en emulsiones incluyen aceite mineral y aceite de semilla de algodon. Los acidos organicos incluyen acido dtrico y tartarico. Las fuentes de dioxido de carbono incluyen bicarbonato sodico y carbonato sodico.
Se debe entender que muchos vehfculos y excipientes pueden servir para varias funciones, incluso dentro de la misma formulacion.
Las composiciones farmaceuticas proporcionadas en este documento pueden proporcionarse como comprimidos prensados, triturados de comprimidos, pastillas masticables, comprimidos de disolucion rapida, multiples comprimidos prensados o comprimidos con revestimiento enterico, con revestimiento de azucar, o comprimidos recubiertos con pelfculas. Los comprimidos recubiertos entericos son comprimidos prensados recubiertos con sustancias que resisten la accion del acido del estomago, pero que se disuelven o se desintegran en el intestino, lo que protege los ingredientes activos del entorno acido del estomago. Los revestimientos entericos incluyen, pero no se limitan a, acidos grasos, grasas, salicilato de fenilo, ceras, goma laca, goma laca amoniacal y ftalatos de acetato de celulosa. Los comprimidos revestidos con azucar son comprimidos prensados rodeados por un revestimiento de azucar, que puede ser beneficioso en el encubrimiento de gustos desagradables u olores y en la proteccion de los comprimidos de la oxidacion. Los comprimidos revestidos con pelfculas son comprimidos prensados que estan revestidas con una fina capa o pelfcula de un material soluble en agua. Los revestimientos de pelfcula incluyen, pero no se limitan a, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica, polietilenglicol 4000 y acetato ftalato de celulosa. El revestimiento de pelfcula imparte las mismas caractensticas generales que el revestimiento de azucar. Los comprimidos prensados multiples son comprimidos prensados hechos por mas de un ciclo de compresion, incluyendo comprimidos en capas y revestidos en prensa o comprimidos revestidos en seco.
Las formas de dosificacion de comprimidos pueden prepararse a partir del ingrediente activo en formas en polvo, cristalinas o granulares, solos o en combinacion con uno o mas vetuculos o excipientes descritos en este documento, incluyendo aglutinantes, desintegrantes, polfmeros de liberacion controlada, lubricantes, diluyentes, y/o colorantes. Los agentes aromatizantes y edulcorantes son especialmente utiles en la formacion de comprimidos masticables y pastillas.
Las composiciones farmaceuticas proporcionadas en este documento pueden proporcionarse como capsulas blandas o duras, que se pueden hacer a partir de gelatina, metilcelulosa, almidon o alginato de calcio. La capsula de gelatina dura, tambien conocida como capsulas rellenas en seco (DFC), se compone de dos secciones, una de deslizamiento sobre la otra, de este modo encierra completamente el ingrediente activo. La capsula blanda elastica (SEC) es una cubierta suave, globular, tal como una cubierta de gelatina, que se plastifica mediante la adicion de glicerina, sorbitol, o un poliol similar. Las cubiertas de gelatina blanda pueden contener un conservante para evitar el crecimiento de microorganismos. Los conservantes adecuados son aquellos tal como se describe en el presente documento, incluyendo metil- y propil-parabenos y acido sorbico. Las formas de dosificacion lfquidas, semisolidas y solidas proporcionadas en este documento se pueden encapsular en una capsula. Las formas de dosificacion lfquido y semisolidas adecuadas incluyen soluciones y suspensiones en carbonato de propileno, aceites vegetales o trigliceridos. Las capsulas que contienen este tipo de soluciones se pueden preparar como se describe en la patente de EE.UU. Nos. 4.328.245; 4.409.239; y 4.410.545. Las capsulas tambien se pueden recubrir, como se conoce por los expertos en la tecnica, con el fin de modificar o sostener la disolucion del ingrediente activo.
Las composiciones farmaceuticas proporcionadas en este documento pueden proporcionarse en formas de dosificacion lfquidas y semisolidas, que incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, elixires y jarabes. Una emulsion es un sistema de dos fases, en el que un lfquido se dispersa en forma de pequenos globulos a traves de otro lfquido, que puede ser aceite-en-agua o agua-en-aceite. Las emulsiones pueden incluir un lfquido farmaceuticamente aceptable no acuoso o disolvente, agente emulsionante y conservante. Las suspensiones pueden incluir un agente de suspension y conservante farmaceuticamente aceptable. Las soluciones alcoholicas acuosas pueden incluir un acetal farmaceuticamente aceptable, tal como un acetal di(alquilo inferior) de un aldehudo de alquilo inferior, por ejemplo, acetaldehfdo dietil acetal; y un disolvente miscible en agua que tiene uno o mas grupos hidroxilo, tales como propilenglicol y etanol. Los elixires son soluciones claras, endulzadas e hidroalcoholicas. Los jarabes son disoluciones acuosas concentradas de un azucar, por ejemplo, sacarosa, y tambien pueden contener un conservante. Para una forma de dosificacion lfquida, por ejemplo, una solucion en un polietilenglicol puede diluirse
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con una cantidad suficiente de un veldculo Kquido farmaceuticamente aceptable, por ejemplo, agua, que se mide convenientemente para la administracion.
Otras formas de dosificacion Kquidas y semisolidas utiles incluyen, pero no se limitan a, las que contienen el ingrediente o ingredientes activos proporcionados en este documento, y un mono- o poli-alquilenglicol dialquilado, incluyendo, 1,2-dimetoximetano, diglima, triglima, tetraglima, polietilenglicol-350-dimetil eter, polietilenglicol-550- dimetil eter, polietilenglicol-750-dimetil eter, en los que 350, 550 y 750 se refieren al peso molecular promedio aproximado del polietileno glicol. Estas formulaciones pueden comprender ademas uno o mas antioxidantes, tales como hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), galato de propilo, vitamina E, hidroquinona, hidroxicumarinas, etanolamina, lecitina, cefalina, acido ascorbico, acido malico, sorbitol, acido fosforico, bisulfito, metabisulfito de sodio, acido tiodipropionico y sus esteres y ditiocarbamatos.
Las composiciones farmaceuticas proporcionadas en este documento para la administracion oral pueden ser tambien proporcionadas en las formas de liposomas, micelas, microesferas, o nanosistemas. Las formas de dosificacion micelares se pueden preparar como se describe en la patente de EE.UU. N° 6.350.458.
Las composiciones farmaceuticas proporcionadas en este documento pueden proporcionarse como granulos y polvos no efervescentes o efervescentes para reconstituirse en una forma de dosificacion lfquida. Los veldculos farmaceuticamente aceptables y excipientes usados en los granulos o polvos no efervescentes pueden incluir diluyentes, edulcorantes y agentes humectantes. Los vedculos y excipientes farmaceuticamente aceptables utilizados en los granulos o polvos efervescentes pueden incluir acidos organicos y una fuente de dioxido de carbono.
Los colorantes y agentes aromatizantes se pueden utilizar en todas las formas de dosificacion anteriores. Las composiciones farmaceuticas proporcionadas en este documento pueden formularse como formas de dosificacion de liberacion retardada, inmediata o modificada, incluyendo, formas de liberacion sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
Las composiciones farmaceuticas proporcionadas en el presente documento pueden ser co-formuladas con otros ingredientes activos que no perjudiquen a la accion terapeutica deseada, o con sustancias que complementen la accion deseada.
B. Administracion Parenteral
Las composiciones farmaceuticas proporcionadas en este documento se pueden administrar parenteralmente mediante inyeccion, infusion o implantacion, para su administracion local o sistemica. La administracion parenteral, como se usa en el presente documento, incluye la administracion intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular, intrasinovial y subcutanea.
Las composiciones farmaceuticas proporcionadas en este documento pueden formularse en cualquier forma de dosificacion que son adecuadas para administracion parenteral, incluyendo soluciones, suspensiones, emulsiones, micelas, liposomas, microesferas, nanosistemas, y formas solidas adecuadas para soluciones o suspensiones en lfquido antes de la inyeccion. Tales formas de dosificacion se pueden preparar de acuerdo con metodos convencionales conocidos por los expertos en la tecnica en la ciencia farmaceutica (vease, Remington: Science and Practice of Pharmacy, supra).
Las composiciones farmaceuticas destinadas a la administracion parenteral puede incluir uno o mas vedculos farmaceuticamente vedculos y excipientes aceptables, incluyendo, pero no limitados a, vedculos acuosos, vedculos miscibles en agua, vedculos no acuosos, agentes antimicrobianos o conservantes contra el crecimiento de microorganismos, estabilizantes, potenciadores de la solubilidad, agentes isotonicos, agentes tampon, antioxidantes, anestesicos locales, agentes de suspension y dispersantes, agentes humectantes o emulsionantes, agentes complejantes, agentes secuestrantes o crioprotectores, lioprotectores, agentes espesantes, agentes de ajuste del pH y gases inertes quelantes.
Los vedculos acuosos adecuados incluyen, pero no se limitan a, agua, solucion salina, solucion salina fisiologica o solucion salina tamponada con fosfato (PBS), inyeccion de cloruro de sodio, inyeccion de Ringer, inyeccion de dextrosa isotonica, inyeccion de agua esteril, dextrosa y la inyeccion de Ringer con lactato. Los vedculos no acuosos incluyen, pero no se limitan a, aceites fijos de origen vegetal, aceite de ricino, aceite de mafz, aceite de semilla de algodon, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de menta, aceite de cartamo, aceite de sesamo, aceite de soja, aceites vegetales hidrogenados, aceites de soja hidrogenados y trigliceridos de cadena media de aceite de coco y aceite de semilla de palma. Los vedculos miscibles en agua incluyen, pero no se limitan a, etanol, 1,3-butanodiol, polietilenglicol lfquido (por ejemplo, polietilenglicol 300 y polietilenglicol 400), propilenglicol, glicerina, N-metil-2- pirrolidona, N, N-dimetilacetamida y dimetilsulfoxido.
Los agentes antimicrobianos adecuados o conservantes incluyen, pero no se limitan a, fenoles, cresoles, mercuriales, alcohol bendlico, clorobutanol, p-hidroxibenzoatos de metilo y propilo, timerosal, cloruro de benzalconio (por ejemplo, cloruro de bencetonio), metil- y propil- parabenos y acido sorbico. Los agentes isotonicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, cloruro de sodio, glicerina y dextrosa. Los agentes tamponantes adecuados incluyen, pero no estan
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limitados a fosfato y citrato. Los antioxidantes adecuados son los descritos en el presente documento, incluyendo bisulfito y metabisulfito de sodio. Los anestesicos locales adecuados incluyen, pero no se limitan a, clorhidrato de procama. Los agentes de suspension adecuados y dispersantes son aquellos que se describen en el presente documento, incluyendo carboximetilcelulosa sodica, hidroxipropil metilcelulosa y polivinilpirrolidona. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen los descritos en el presente documento, incluyendo monolaurato de polioxietileno sorbitan, monooleato de polioxietileno sorbitan 80 y oleato de trietanolamina. Los agentes secuestrantes o quelantes adecuados incluyen, pero no se limitan, a EDTA. Los agentes de ajuste del pH adecuados incluyen, pero no se limitan a, hidroxido de sodio, acido clorhudrico, acido cftrico y acido lactico. Los agentes complejantes adecuados incluyen, pero no se limitan, a ciclodextrinas, incluyendo a-ciclodextrina, p-ciclodextrina, hidroxipropil-p-ciclodextrina, sulfobutileter-p-ciclodextrina y sulfobutileter 7-p-ciclodextrina (Captisol®, CyDex, Lenexa, KS).
Las composiciones farmaceuticas proporcionadas en este documento pueden formularse para la administracion de la dosificacion unitaria o multiple. Las formulaciones de dosificacion individuales se envasan en una ampolla, un vial o una jeringa. Las formulaciones parenterales de dosis multiple deben contener a un agente antimicrobiano a concentraciones bacteriostaticas o fungistaticas. Todas las formulaciones parenterales deben ser esteriles, como es conocido y practicado en la tecnica.
En una realizacion, las composiciones farmaceuticas se proporcionan como soluciones esteriles listas para usar. En otra realizacion, las composiciones farmaceuticas se proporcionan como productos solubles secos esteriles, incluyendo polvos liofilizados y comprimidos hipodermicos, para ser reconstituidos con un vehuculo antes de su uso. En aun otra realizacion, las composiciones farmaceuticas se proporcionan en forma de suspensiones esteriles listas para el uso. En aun otra realizacion, las composiciones farmaceuticas se proporcionan productos insolubles secos y esteriles que se reconstituyen con un vehuculo antes de su uso. En aun otra realizacion, las composiciones farmaceuticas se proporcionan en forma de emulsiones esteriles listas para el uso.
Las composiciones farmaceuticas proporcionadas en este documento pueden formularse como formas de dosificacion de liberacion inmediata o modificada, incluyendo, formas de liberacion retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
Las composiciones farmaceuticas se pueden formular como una suspension lfquida, solida, semi-solida o tixotropica, para su administracion como un deposito implantado. En una realizacion, las composiciones farmaceuticas proporcionadas en este documento se dispersan en una matriz interior solida, que esta rodeada por una membrana polimerica externa que es insoluble en los fluidos corporales, pero que permite que el ingrediente activo en las composiciones farmaceuticas se difunda a traves.
Las matrices interiores adecuadas incluyen polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato, cloruro de polivinilo plastificado o no plastificado, nylon plastificado, tereftalato de polietileno plastificado, caucho natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolfmeros de etileno-acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos, copolfmeros de carbonato de silicona, polfmeros hidrofilos, tales como hidrogeles de esteres de acido acnlico y metacnlico, colageno, alcohol de polivinilo reticulado y acetato de polivinilo hidrolizado parcialmente reticulado.
Las membranas polimericas exteriores adecuadas incluyen polietileno, polipropileno, copolfmeros de etileno/propileno, copolfmeros de etileno/acrilato de etilo, copolfmeros de etileno/acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos, caucho de neopreno, polietileno clorado, cloruro de polivinilo, copolfmeros de cloruro de vinilo con acetato de vinilo, cloruro de vinilideno, etileno y propileno, tereftalato de polietileno ionomero, goma de butilo, cauchos de epiclorhidrina, copolfmero de etileno/alcohol de vinilo, terpolfmero de etileno/acetato de vinilo/alcohol de vinilo y copolfmero de etileno/viniloxietanol.
C. Administracion topica
Las composiciones farmaceuticas proporcionadas en este documento se pueden administrar por via topica a la piel, orificios o mucosa. La administracion topica, tal como se usa en este documento, incluye la administracion (intra)dermica, conjuntival, intracorneal, intraocular, oftalmica, auricular, transdermica, nasal, vaginal, uretral, respiratoria y rectal.
Las composiciones farmaceuticas proporcionadas en este documento se pueden formular en cualquier forma de dosificacion que son adecuadas para la administracion topica para el efecto local o sistemico, incluyendo emulsiones, soluciones, suspensiones, cremas, geles, hidrogeles, unguentos, polvos, apositos, elixires, lociones, suspensiones, tinturas, pastas, espumas, pelfculas, aerosoles, irrigaciones, pulverizaciones, supositorios, vendajes, parches dermicos. La formulacion topica de las composiciones farmaceuticas proporcionadas en este documento tambien puede comprender liposomas, micelas, microesferas, nanosistemas y sus mezclas.
Los vehfculos y excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados para uso en las formulaciones topicas proporcionados en este documento incluyen, pero no se limitan a, vehfculos acuosos, vehfculos miscibles en agua, vehfculos no acuosos, agentes antimicrobianos o conservantes contra el crecimiento de microorganismos, estabilizantes, potenciadores de la solubilidad, agentes isotonicos, agentes tampon, antioxidantes, anestesicos locales, agentes de suspension y dispersantes, agentes humectantes o emulsionantes, agentes complejantes,
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secuestrantes o agentes quelantes, potenciadores de la penetracion, crioprotectores, lioprotectores, agentes espesantes y gases inertes.
Las composiciones farmaceuticas tambien se pueden administrar topicamente por electroporacion, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis o inyeccion con microaguja o sin aguja, tal como Powderject™ (Chiron Corp., Emeryville, CA), y Bioject™ (Bioject Medical Technologies Inc ., Tualatin, OR).
Las composiciones farmaceuticas proporcionadas en el presente documento pueden proporcionarse en forma de pomadas, cremas y geles. Los vehuculos de pomadas adecuados incluyen vehnculos oleaginosos o de hidrocarburos, incluyendo manteca de cerdo, manteca de cerdo benzoinada, aceite de oliva, aceite de semilla de algodon y otros aceites, vaselina blanca; vehnculos emulsionables o de absorcion, tales como vaselina hidrofila, sulfato de hidroxiestearina, lanolina anhidra; vehfculos agua-extrafoles, tales como pomada hidrofila; vehfculos de pomada solubles en agua, incluyendo polietilenglicoles de peso molecular variable; vehfculos de emulsion, ya sea de emulsiones de aceite en agua (O/W) como emulsiones de agua en aceite (W/O) o, incluyendo alcohol cetflico, monoestearato de glicerilo, lanolina y acido estearico (vease, Science and Practice of Pharmacy, supra). Estos vehfculos son emolientes pero generalmente requieren la adicion de antioxidantes y conservantes.
Bases de crema adecuadas pueden ser de aceite-en-agua o de agua-en-aceite. Los vehfculos de cremas pueden ser lavables con agua y contienen una fase oleosa, un emulsionante y una fase acuosa. La fase de aceite tambien se llama fase "interna", que generalmente se compone de vaselina y un alcohol graso tal como alcohol cetflico o esteanlico. La fase acuosa normalmente, aunque no necesariamente, supera la fase de aceite en volumen, y generalmente contiene un humectante. El emulsionante en una formulacion de crema puede ser un tensioactivo no ionico, anionico, cationico o anfotero.
Los geles son sistemas semisolidos de tipo suspension. Los geles de una sola fase contienen macromoleculas organicas distribuidas sustancialmente de manera uniforme en todo el vehfculo lfquido. Los agentes gelificantes adecuados incluyen polfmeros de acido acnlico reticulados, tales como carbomeros, carboxipolialquilenos, CARBOPOL*; polfmeros hidrofilos, tales como oxidos de polietileno, copolfmeros de polioxietileno-polioxipropileno y alcohol polivimlico; polfmeros celulosicos, tales como hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y metilcelulosa; gomas, tales como goma de tragacanto y goma de xantano; alginato de sodio; y gelatina. Con el fin de preparar un gel uniforme, se pueden anadir agentes dispersantes tales como alcohol o glicerina, o puede dispersarse un agente de gelificacion por trituracion, mezcla mecanica y/o agitacion.
Las composiciones farmaceuticas proporcionadas en este documento se pueden administrar por via rectal, uretral, vaginal o perivaginal en formas de supositorios, pesarios, bougies, emplastos o cataplasmas, pastas, polvos, apositos, cremas, emplastos, anticonceptivos, unguentos, soluciones, emulsiones, suspensiones, tampones, geles, espumas, aerosoles o enemas. Estas formas de dosificacion se pueden fabricar utilizando procesos convencionales como se describe en Remington: Science and Practice of Pharmacy, supra.
Los supositorios rectales, uretrales y vaginales son cuerpos solidos para su insercion en orificios del cuerpo, que son solidos a temperaturas ordinarias pero que se funden o ablandan a la temperatura corporal para liberar el ingrediente o los ingredientes activos dentro de los orificios. Los vehfculos farmaceuticamente aceptables utilizados en los supositorios rectales y vaginales incluyen bases o vehfculos, tales como agentes de refuerzo, que producen un punto de fusion proximo a la temperatura corporal, cuando se formulan con las composiciones farmaceuticas proporcionadas en este documento; y antioxidantes como se describe en este documento, incluyendo bisulfito y metabisulfito de sodio. Los vehfculos adecuados incluyen, pero no se limitan a, manteca de cacao (aceite de theobroma), glicerina-gelatina, carbocera (polioxietileno glicol), esperma de ballena, parafina, cera blanca y amarilla, y mezclas apropiadas de mono-, di- y trigliceridos de acidos grasos, hidrogeles, tales como alcohol de polivinilo, metacrilato de hidroxietilo, acido poliacnlico; gelatina glicerinada. Pueden ser utilizadas combinaciones de los diversos vehfculos. Los supositorios rectales y vaginales se pueden preparar mediante el metodo de comprimido o de moldeo. El peso tfpico de un supositorio rectal y vaginal es de aproximadamente 2 a aproximadamente 3 g.
Las composiciones farmaceuticas proporcionadas en este documento se pueden administrar oftalmicamente en formas de soluciones, suspensiones, unguentos, emulsiones, soluciones formadoras de gel, polvos para soluciones, geles, insertos oculares e implantes.
Las composiciones farmaceuticas proporcionadas en este documento se pueden administrar por via intranasal o por inhalacion en el tracto respiratorio. Las composiciones farmaceuticas pueden proporcionarse en forma de un aerosol o solucion para la administracion usando un contenedor presurizado, bomba, pulverizador, atomizador, tal como un atomizador que usa la electrohidrodinamica para producir una niebla fina, o un nebulizador, solo o en combinacion con un propelente adecuado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Las composiciones farmaceuticas tambien se pueden proporcionar como un polvo seco para insuflacion, solo o en combinacion con un vehfculo inerte tal como lactosa o fosfolfpidos; y gotas nasales. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, incluyendo quitosano o ciclodextrina.
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Las soluciones o suspensiones para uso en un contenedor presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador pueden formularse para contener etanol, etanol acuoso o un agente alternativo adecuado para la liberacion por dispersion, solubilizacion o extension del ingrediente activo proporcionado en este documento, un propelente como disolvente; y/o un tensioactivo, tal como trioleato de sorbitan, acido oleico o un acido oligolactico.
Las composiciones farmaceuticas proporcionadas en este documento pueden ser micronizadas a un tamano adecuado para la administracion por inhalacion, tal como a aproximadamente 50 micrometros o menos, o aproximadamente a 10 micrometros o menos. Las partfculas de tales tamanos se pueden preparar usando un procedimiento de trituracion conocido por los expertos en la tecnica, tal como molienda de chorro en espiral, molienda de chorro de lecho fluido, procesamiento de fluido supercntico para formar nanopartfculas, homogeneizacion a alta presion o secado por pulverizacion.
Se pueden formular capsulas, ampollas y cartuchos para uso en un inhalador o insuflador para que contengan una mezcla en polvo de las composiciones farmaceuticas proporcionadas en este documento; una base en polvo adecuada, tal como lactosa o almidon; y un modificador del funcionamiento, tales como l-leucina, manitol o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o estar en forma de monohidrato. Otros excipientes o vetuculos adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa. Las composiciones farmaceuticas proporcionadas en este documento para la administracion inhalada/intranasal pueden comprender ademas un aromatizante adecuado, tal como mentol y levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina de sodio.
Pueden formularse composiciones farmaceuticas proporcionadas en este documento para que la administracion topica sea de liberacion inmediata o de liberacion modificada, incluyendo la liberacion retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.
D. Liberacion modificada
Las composiciones farmaceuticas proporcionadas en este documento pueden formularse como una forma de dosificacion de liberacion modificada. Tal como se utiliza en este documento, la expresion "liberacion modificada" se refiere a una forma de dosificacion en el que la velocidad o el lugar de liberacion del ingrediente o de los ingredientes activos es diferente de una a otra forma de dosificacion inmediata cuando se administra por la misma via. Las formas de dosificacion de liberacion modificada incluyen la liberacion retardada, extendida, prolongada, sostenida, pulsada, controlada, acelerada y rapida, dirigida, de liberacion programada, y las formas de dosificacion de retencion gastrica. Las composiciones farmaceuticas en las formas de dosificacion de liberacion modificada se pueden preparar usando una variedad de dispositivos y metodos de liberacion modificada conocidos por los expertos en la tecnica, incluyendo, pero no limitados a, dispositivos de liberacion controlada de matriz, dispositivos de liberacion controlada osmotica, dispositivos de liberacion controlada de multiples partfculas, resinas de intercambio ionico, revestimientos entericos, revestimientos multicapa, microesferas, liposomas y combinaciones de los mismos. La velocidad de liberacion del ingrediente o los ingredientes activos tambien se puede modificar mediante la variacion de los tamanos de partfculas y el polimorfismo del ingrediente o de los ingredientes activos.
Los ejemplos de liberacion modificada incluyen, pero no se limitan a
3.845.770
5.639.476
6.045.830
6.613.358
3.916.899 5.354.556 6.087.324 y 6.699.500
3.536.809
5.639.480
6.113.943
3.598.123
5.733.566
6.197.350
4.008.719
5.739.108
6.248.363
5.674.533
5.891.474
6.264.970
los descritos en las patentes de EE.UU. Nos.
5.059.595
5.922.356
6.267.981
5.591.767
5.972.891
6.376.461
5.120.548
5.980.945
6.419.961
5.073.543
5.993.855
6.589.548
1. Dispositivos de liberacion controlada de matriz
Las composiciones farmaceuticas proporcionadas en este documento en una forma de dosificacion de liberacion modificada se pueden fabricar usando un dispositivo de liberacion controlada de matriz conocido por los expertos en la tecnica (vease, Takada et al en "Encyclopedia of Controlled Drug Delivery," Vol. 2, Mathiowitz Ed., Wiley, 1999).
En una realizacion, las composiciones farmaceuticas proporcionadas en este documento en una forma de dosificacion de liberacion modificada se formulan utilizando un dispositivo de matriz erosionable, que es hinchable en agua, erosionable, o polfmeros solubles, incluyendo polfmeros sinteticos, y polfmeros de origen natural y derivados, tales como polisacaridos y protemas.
Los materiales utiles en la formacion de una matriz erosionable incluyen, pero no se limitan a, quitina, quitosano, dextrano, y pululano; agar, goma arabe, goma karaya, goma de algarroba, goma tragacanto, carragenanos, goma ghatti, goma guar, goma de xantano y escleroglucano; almidones, tales como dextrina y maltodextrina; coloides hidrofilos, tales como pectina; fosfatidos, tales como lecitina; alginatos; alginato de propilenglicol; gelatina; colageno; y celulosicos, tales como etil celulosa (EC), metiletil celulosa (MEC), carboximetil celulosa (CMC), CMEC, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), acetato de celulosa (AC), propionato de celulosa (PC), butirato de celulosa (BC), acetato butirato de celulosa (aBc), CAP, CAT, hidroxipropil metil celulosa (HPMC), HPMCP, HPMCAS, hidroxipropil metil celulosa acetato trimelitato (HPMCAT), y etilhidroxi etilcelulosa (EHEC); polivinilpirrolidona; alcohol de polivinilo; acetato de polivinilo; esteres de acidos grasos de glicerol; poliacrilamida;
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acido poliacnlico; copoKmeros de acido etacnlico o acido metacnlico (Eudragit, Rohm America, Inc., Piscataway, NJ); poli(2-hidroxietil-metacrilato); polilactidas; copoUmeros de acido L-glutamico y etil-L-glutamato; copoKmeros de acido lactico-acido glicolico degradables; acido poli-D-(-)-3-hidroxibutmco; y otros derivados del acido acnlico, tales como homopolfmeros y copoKmeros de metacrilato de butilo, metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, acrilato de etilo, (2- dimetilaminoetilo)metacrilato y cloruro de (trimetilaminoetilo)metacrilato.
En realizaciones adicionales, las composiciones farmaceuticas se formulan con un dispositivo de matriz no erosionable. El ingrediente o los ingredientes activos se disuelven o se dispersan en una matriz inerte y se liberan principalmente por difusion a traves de la matriz inerte una vez administrados. Los materiales adecuados para uso como un dispositivo de matriz no erosionable incluyen, pero no se limitan a, plasticos insolubles, tales como polietileno, polipropileno, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato, polietileno clorado, cloruro de polivinilo, copolfmeros de acrilato de metilo-metacrilato de metilo, copolfmeros de etileno-acetato de vinilo, copolfmeros de etileno/propileno, copolfmeros de etileno/acrilato de etilo, copolfmeros de cloruro de vinilo con acetato de vinilo, cloruro de vinilideno, etileno y propileno, tereftalato de polietileno ionomero, cauchos de epiclorhidrina, caucho de butilo, copolfmero de etileno/alcohol de vinilo, terpolfmero de etileno/acetato de vinilo/alcohol de vinilo, y copolfmero de etileno/viniloxietanol, cloruro de polivinilo, nylon plastificado, tereftalato de polietileno plastificado, caucho natural, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos, copolfmeros de carbonato de silicona, y polfmeros hidrofilos, tales como etil celulosa, acetato de celulosa, crospovidona y acetato de polivinilo parcialmente hidrolizado reticulado; y compuestos grasos, tales como cera de carnauba, cera microcristalina y trigliceridos.
En un sistema de liberacion controlada de matriz, la cinetica de liberacion deseada puede ser controlada, por ejemplo, a traves del tipo de polfmero empleado, la viscosidad del polfmero, los tamanos de partfcula del polfmero y/o del ingrediente o de los ingredientes activos, la relacion del ingrediente o de los ingredientes activos frente al polfmero, y otros excipientes o vehuculos en las composiciones.
Las composiciones farmaceuticas proporcionadas en este documento en una forma de dosificacion de liberacion modificada se pueden preparar por metodos conocidos por los expertos en la tecnica, incluyendo la compresion directa, la granulacion en seco o en humedo seguida de la compresion, la granulacion por fusion seguido por la compresion.
2. Dispositivos de liberacion osmotica controlada
Las composiciones farmaceuticas proporcionadas en este documento en una forma de dosificacion de liberacion modificada se pueden fabricar usando un dispositivo de liberacion osmotica controlada, incluyendo el sistema de una camara, el sistema de dos camaras, la tecnologfa de membrana asimetrica (TMA) y la extrusion del sistema de nucleo (ESN). En general, tales dispositivos tienen al menos dos componentes: (a) el nucleo que contiene el ingrediente o los ingredientes activos; y (b) una membrana semipermeable con al menos una abertura de suministro, que encapsula el nucleo. La membrana semipermeable controla la afluencia de agua en el nucleo de un ambiente acuoso de uso con el fin de causar la liberacion del farmaco por extrusion a traves de la abertura o las aberturas de suministro.
Ademas del ingrediente o de los ingredientes activos, el nucleo del dispositivo osmotico incluye opcionalmente un agente osmotico, que crea una fuerza impulsora para el transporte de agua desde el entorno de uso en el nucleo del dispositivo. Una clase de agentes osmoticos de polfmeros hidrofilos hinchables en agua, que tambien se llaman "polfmeros osmoticos" e "hidrogeles", incluyendo, pero no limitados a, polfmeros vimlicos hidrofilos y acnlicos, polisacaridos tales como alginato de calcio, oxido de polietileno (OPE), polietilenglicol (PEG), polipropilenglicol (PPG), poli(metacrilato de 2-hidroxietilo), acido poli(acnlico), acido poli(metacnlico), polivinilpirrolidona (PVP), PVP reticulada, alcohol de polivinilo (APV), copolfmeros de PVA/PVP , copolfmeros de PVA/PVP con monomeros hidrofobos tales como metacrilato de metilo y acetato de vinilo, poliuretanos hidrofilos que contienen grandes bloques de OPE, croscarmelosa de sodio, carragenano, hidroxietil celulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropil metil celulosa (HPMC), carboximetilcelulosa (CMC) y carboxietilo, celulosa (CEC), alginato de sodio, policarbofilo, gelatina, goma de xantano y glicolato de almidon de sodio.
La otra clase de agentes osmoticos son los osmogenos, que son capaces de embeber agua para afectar a un gradiente de presion osmotica a traves de la barrera del revestimiento circundante. Los osmogenos adecuados incluyen, pero no se limitan a, sales inorganicas, tales como sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, cloruro de sodio, cloruro de litio, sulfato de potasio, fosfatos de potasio, carbonato de sodio, sulfito de sodio, sulfato de litio, cloruro de potasio y sulfato de sodio; azucares, tales como dextrosa, fructosa, glucosa, inositol, lactosa, maltosa, manitol, rafinosa, sorbitol, sacarosa, trehalosa, y xilitol; acidos organicos, tales como acido ascorbico, acido benzoico, acido fumarico, acido cftrico, acido maleico, acido sebacico, acido sorbico, acido adfpico, acido edetico, acido glutamico, acido p-toluenosulfonico, acido succmico y acido tartarico; urea; y sus mezclas.
Los agentes osmoticos de diferentes tasas de disolucion pueden emplearse para influir en la rapidez con que el ingrediente o los ingredientes activos se suministran inicialmente a partir de la forma de dosificacion. Por ejemplo, azucares amorfos, tales como MANNOGEM™ EZ (SPI Pharma, Lewes, DE) se pueden utilizar para proporcionar una entrega mas rapida durante el primer par de horas para producir rapidamente el efecto terapeutico deseado, y liberar
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gradual y continuamente la restante cantidad para mantener el nivel deseado de efecto terapeutico o profilactico durante un penodo prolongado de tiempo. En este caso, el ingrediente o los ingredientes activos se liberan a una velocidad tal para reemplazar la cantidad del ingrediente activo metabolizado y excretado.
El nucleo tambien puede incluir una amplia variedad de otros excipientes y vetuculos, como se describe en la presente memoria, para mejorar el rendimiento de la forma de dosificacion o para promover la estabilidad o el procesamiento.
Los materiales utiles en la formacion de la membrana semipermeable incluyen varios grados de derivados acnlicos, vinilos, eteres, poliamidas, poliesteres y celulosicos que son insolubles en agua y permeables al agua a pH fisiologicamente relevantes o que son susceptibles de ser prestados insolubles en agua por alteracion qmmica, tales como la reticulacion. Ejemplos de polfmeros adecuados utiles en la formacion del revestimiento, incluyen, acetato de celulosa (AC) plastificado, no plastificado y reforzado, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, propionato de AC, nitrato de celulosa, acetato butirato de celulosa (ABC), etil carbamato de AC, APC, metil carbamato de AC, succinato de AC, acetato trimelitato de celulosa (ATC), dimetilaminoacetato de AC, etil carbonato de AC, cloroacetato de AC, oxalato acetato de AC, metil sulfonato de AC, butil sulfonato de AC, tolueno sulfonato de AC, acetato de agar, triacetato de amilosa, acetato de beta glucano, triacetato de beta glucano, dimetil acetato de acetaldetudo, triacetato de goma de algarrobilla, hidroxilado de etileno-acetato de vinilo, CE, PEG, PPG, copolfmeros de PEG/PPG, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, poli(acidos acnlicos) y esteres y poli-(acidos metacnlicos) y esteres y copolfmeros de los mismos, almidon, dextrano, dextrina, quitosano, colageno, gelatina, polialquenos, polieteres, polisulfonas, polietersulfonas, poliestirenos, haluros de polivinilo, esteres de polivinilo y eteres, ceras naturales y ceras sinteticas.
La membrana semipermeable tambien puede ser una membrana microporosa hidrofoba, en la que los poros se llenen sustancialmente con un gas y no sean humedecidos por el medio acuoso, pero que son permeables al vapor de agua, como se describe en la patente de EE.UU. N° 5.798.119. Tal membrana hidrofoba pero permeable a agua- vapor se compone tfpicamente de polfmeros hidrofobos tales como polialquenos, polietileno, polipropileno, politetrafluoroetileno, derivados del acido poliacnlico, polieteres, polisulfonas, polietersulfonas, poliestirenos, haluros de polivinilo, fluoruro de polivinilideno, esteres de polivinilo y eteres, ceras naturales y ceras sinteticas.
La abertura o aberturas de suministro en la membrana semipermeable pueden estar formadas por un revestimiento posterior mediante perforacion mecanica o con laser. La abertura o aberturas de suministro tambien se pueden formar in situ mediante la erosion de un tapon de material soluble en agua o por rotura de una porcion mas delgada de la membrana sobre una muesca en el nucleo. Ademas, se pueden formar aberturas de suministro durante el proceso de revestimiento, como en el caso de los revestimientos con membranas asimetricas del tipo descrito en las patentes de EE.UU. Nos. 5.612.059 y 5.698.220.
La cantidad total del ingrediente o de los ingredientes activos liberados y la velocidad de liberacion puede por modulada sustancialmente a traves del espesor y la porosidad de la membrana semipermeable, la composicion del nucleo y el numero, el tamano y la posicion de las aberturas de suministro.
Las composiciones farmaceuticas en una forma de dosificacion de liberacion controlada osmotica pueden comprender ademas excipientes o vetuculos convencionales adicionales tal como se describe en el presente documento para promover el funcionamiento o la transformacion de la formulacion.
Las formas de dosificacion de liberacion controlada osmoticas se pueden preparar de acuerdo con metodos convencionales y tecnicas conocidas por los expertos en la tecnica (vease, Remington: Science and Practice of Pharmacy, supra; Santus y Baker, J. Controlled Release 1995, 35, 1-21; Verma et al, Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708; Verma et al., J. Controlled Release 2002, 79, 7-27).
En ciertas realizaciones, las composiciones farmaceuticas proporcionadas en este documento se formulan como forma de dosificacion AMT de liberacion controlada, que comprenden una membrana osmotica asimetrica que recubre un nucleo que comprende el ingrediente o los ingredientes activos y otros excipientes farmaceuticamente o vetuculos aceptables. Vease, la patente de EE.UU. N° 5.612.059 y el documento WO 2002/17918. Las formas de dosificacion de liberacion controlada AMT se pueden preparar de acuerdo con los metodos y las tecnicas convencionales conocidas por los expertos en la tecnica, incluyendo la compresion directa, la granulacion en seco, la granulacion en humedo y un metodo de revestimiento por inmersion.
En ciertas realizaciones, las composiciones farmaceuticas proporcionadas en este documento se formulan como forma de dosificacion ESC de liberacion controlada, que comprende una membrana osmotica que recubre un nucleo que comprende el ingrediente o los ingredientes activos, una hidroxietil celulosa y otros excipientes o vehfculos farmaceuticamente aceptables.
3. Dispositivos de liberacion controlada multiparticulados
Las composiciones farmaceuticas proporcionadas en este documento en una forma de dosificacion de liberacion modificada se pueden fabricar como un dispositivo de liberacion controlada de multiples partfculas, que comprende
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una multiplicidad de partfculas, granulos o peletes, en el intervalo de aproximadamente 10 micras a aproximadamente 3 mm, de aproximadamente 50 micras a aproximadamente 2,5 mm, o de aproximadamente 100 micras a aproximadamente 1 mm de diametro. Tales multiparticulados pueden ser realizados por los procesos conocidos por los expertos en la tecnica, incluyendo granulacion en humedo y en seco, extrusion/esferonizacion, compactacion con rodillo, congelacion por fusion y revestimiento por pulverizacion de nucleos de semillas. Vease, por ejemplo, Multiparticulate Oral Drug Delivery; Marcel Dekker: 1994; Pharmaceutical and Pelletization Technology; Marcel Dekker: 1989.
Otros excipientes o vetnculos, tal como se describen en el presente documento, pueden mezclarse con las composiciones farmaceuticas para ayudar en el procesamiento y la formacion de los multiparticulados. Las partfculas resultantes pueden constituir por sf mismas el dispositivo de multipartfculas o pueden estar revestidos mediante varios materiales formadores de pelfcula, tales como polfmeros entericos, polfmeros hinchables en agua y solubles en agua. Los multiparticulados se pueden procesar adicionalmente como una capsula o un comprimido.
4. Entrega dirigida
Las composiciones farmaceuticas proporcionadas en este documento tambien pueden formularse para ser dirigidas a un tejido en particular, receptor, u otra zona del cuerpo del sujeto a tratar, incluyendo sistemas de suministro basados en liposomas, eritrocitos liberados y anticuerpos. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, las patentes de EE.UU. Nos. 6.316.652; 6.274.552; 6.271.359; 6.253.872; 6.139.865; 6.131.570; 6.120.751; 6.071.495; 6.060.082; 6,048,736; 6.039.975; 6.004.534; 5.985.307; 5.972.366; 5.900.252; 5.840.674; 5.759.542; y 5.709.874.
6. Ejemplos
Los siguientes ejemplos se presentan a modo de ilustracion, no de limitacion.
6.1 Ejemplo 1. Smtesis de N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etoxi)imidazol[2,1-B][1,3]benzotiazol-2 il]fenil}urea ("Compuesto Bl")
A. El producto intermedio 2-amino-1,3-benzotiazol-6-ol se preparo segun un procedimiento de la bibliograffa ligeramente modificado de Lau y Gompf: J. Org. Chem. 1970, 35, 4103- 4108. A una solucion agitada de tiourea (7,6 g, 0,10 mol) en una mezcla de 200 ml de etanol y 9 ml de acido clortndrico concentrado se anadio una solucion de 1,4-benzoquinona (21,6 g, 0,20 mol) en 400 ml de etanol caliente. La reaccion se agito durante 24 horas a temperatura ambiente y despues se concentro a sequedad. El residuo se trituro con acetonitrilo caliente y el solido resultante se filtro y se seco.
La base libre se obtiene disolviendo la sal hidrocloruro en agua, neutralizando con acetato de sodio y recogiendo el solido por filtracion. El producto (2-amino-1,3-benzotiazol-6-ol) se obtuvo como un solido oscuro que era puro por LCMS (M + H = 167) y RMN. Rendimiento: 13,0 g (78%). RMN (DMSO-d6) □ 7,6 (m, 2H), 6,6 (d, 1H).
B. Para preparar el intermedio de 2-(4-nitrofenil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-ol, se disolvieron 2-amino-1,3- benzotiazol-6-ol (20,0 g, 0,12 mol) y 2-bromo-4'-nitroacetofenona (29,3 g, 0,12 mol) en 600 ml de etanol y se calienta a reflujo durante la noche. Despues, la solucion se enfrio a 0°C en un bano de hielo en agua y el producto se recogio por filtracion a vado. Despues de secar a vado con P2O5, el intermedio (2-(4-nitrofenil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol- 7-ol) se aislo como un solido amarillo. Rendimiento: 17,0 g (46%) RMN (DMSO-d6) □ 10 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,3 (d, 2H), 8,1 (d, 2H), 7,8 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 6,9 (d, 1H).
C. Para preparar el intermedio 7-(2-morfolin-4-il-etoxi)-2-(4-nitro-fenil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol: se suspendio 2- (4-nitrofenil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-ol (3,00 g, 9,6 mmol) en 100 ml de DmF seco. A esta mezcla se le anadio carbonato de potasio (4,15 g, 30 mmol, 3 eq), hidrocloruro de cloroetil morfolina (4,65 g, 25 mmol, 2,5 eq) y opcionalmente yoduro de tetrabutil amonio (7,39 g, 2 mmol). La suspension se calento entonces a 90°C durante 5 horas o hasta completar por LCMS. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se vertio en 800 ml de agua y se dejo reposar durante 1 hora. El precipitado resultante se recogio por filtracion a vado y se seco al vado. El compuesto intermedio, (7-(2-morfolin-4-il-etoxi)-2-(4-nitro-fenil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol) se utilizo sin purificacion adicional. Rendimiento: 3,87 g (95%) RMN (DMSO-d6) 6 8,97 (s, 1H), 8,30 (d, 2H), 8,0 (d, 2H), 7,9 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,2 (d, 1H), 4,1 (t, 2H), 5,6 (m, 4H), 2,7 (t, 2H).
D. Para preparar el intermedio 7-(2-morfolin-4-il-etoxi)-2-(4-amino-fenil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol: A una suspension de 7-(2-morfolin-4-il-etoxi)-2-(4-nitro-fenil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol (3,87 g, 9,1 mmol) en 100 ml de alcohol isopropflico/agua (3:1), se anadio cloruro de amonio (2,00 g, 36,4 mmol) y polvo de hierro (5,04 g, 90,1 mmol). La suspension se calento a reflujo durante la noche con agitacion vigorosa, la finalizacion de la reaccion se confirmo mediante LCMS. La mezcla se filtro a traves de Celite y la torta del filtro se lavo con alcohol isopropflico caliente (150 ml). El filtrado se concentro hasta aproximadamente 1/3 del volumen original, se vertio en bicarbonato de sodio saturado y se extrajo 3 veces con diclorometano. Las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentro para dar el producto como un solido naranja que contiene una pequena cantidad (4-6%) de material de partida. (Rendimiento: 2,75 g 54%). Se puede usar 80% de etanol/agua en lugar de alcohol isopropflico/agua - en cuyo caso la reaccion esta practicamente completa despues de 3,5 horas y solo se observaron trazas de material de
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partida en el producto obtenido. RMN (DMSO-da) 6 8,4 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,1 (d, 1H), 6,6 (d, 2H), 4,1 (t, 2H), 3,6 (m, 4H), 2,7 (t, 2H).
E. Una suspension de 7-(2-morfolin-4-il-etoxi)-2-(4-amino-fenil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol (4,06 g, 10,3 mmol) y 5- terc-butilisoxazol-3-isocianato (1,994 g, 12 mmol) en tolueno se calento a 120°C durante la noche. La reaccion se inactivo vertiendola en una mezcla de cloruro de metileno y agua que contiene un poco de metanol y se neutralizo con una solucion de NaHCO3 acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo dos veces con cloruro de metileno, los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. El filtrado se concentro a aproximadamente 20 ml de volumen y se anadio eter efflico dando como resultado la formacion de un solido. El precipitado se recogio por filtracion, se lavo con eter efflico y se seco al vado para dar la base libre del Compuesto BI. Rendimiento: 2,342 g (41%) RMN (DMSO-d6) □ 9,6 (ancho, 1H), 8,9 (ancho, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,69 (d, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,18 (dd, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,59 (t, 4H), 3,36 (solapamiento, 4H), 2,72 (t, 2H), 1,30 (s, 9H). RMN (CDCl3) □ 9,3 (ancho, 1H), 7,84 (m, 4H), 7,59 (d, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,03 (dd, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,76 (t, 4H), 2,84 (t, 2H), 2,61 (t, 4H), 1,37 (s, 9H).
6.2 Ejemplo 2. Smtesis alternativa de N-(5-terc-butil-3-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-2-morfolin-4-il-etoxi]imidazo[2,1-B][1, 3]benzotiazol-2-il]fenil}urea ( "Compuesto BI")
A. A una suspension del intermedio 2-(4-nitrofenil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-ol del Ejemplo 1B (2,24 g, 7,2 mmol) en etanol (40 ml) se anadio SnC^-^O (7,90 g, 35 mmol) y se calento a reflujo. Se anadio HCl concentrado a la mezcla de reaccion y el precipitado se formo gradualmente. La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 20 horas y despues se dejo enfriar a temperatura ambiente. La solucion se vertio en hielo y se neutralizo con NaOH al 10% y se ajusto a aproximadamente pH 6. La fase organica se extrajo tres veces con acetato de etilo (80 ml x 3). Los extractos se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para dar un solido amarillo (1,621 g, 80%). El solido se recristalizo en metanol para dar un producto puro (1,355 g, 67%).
B. A una suspension del intermedio de la Etapa 2A (0,563 g, 2 mmol) en tolueno (30 ml) se anadio 5-terc- butilisoxazol-3-isocianato (0,332 g, 2 mmol) y se calento a reflujo durante la noche. El analisis LC-MS mostro la presencia de la sustancia intermedia pero no habfa rastro de 5- terc-butilisoxazol-3-isocianato y se anadieron 0,166 g adicionales del isocianato. Se calento de nuevo la reaccion a reflujo durante la noche. La finalizacion de la reaccion se verifico mediante LC-MS. El disolvente se retiro y la mezcla resultante se disolvio en metanol que se elimino para dar el segundo intermedio como un solido.
La mezcla se disolvio en CH2Cl2 (150 ml) y se lavo con solucion saturada de NaHCO3. La capa organica se seco sobre MgSO4, se concentro y se purifico por cromatograffa en gel de sflice tres veces, primero utilizando un gradiente de metanol/CH2Cl2, la segunda vez usando una gradiente de hexano/acetato de etilo seguido de un gradiente de metanol/acetato de etilo, y una tercera vez usando un gradiente de metanol/CH2Cl2.
C. A una suspension del intermedio de la Etapa 2B (0,1 10 g, 0,25 mmol) en THF (5 ml) se anadio Ph3P (0,079 g, 0,3 mmol), azodicarboxilato de diisopropilo (0,061 g, 0,3 mmol) y 4-morfolinoetanol (0,039 g, 0,3 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. La finalizacion de la reaccion se verifico mediante LC- MS. El disolvente se elimino y el producto final se purifico mediante cromatograffa de gel de sflice, con metanol en CH2Cl2 (0,030 g, 21%).
6.3 Ejemplo 3. Smtesis a granel de N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etoxi)imidazo[2,1- B][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea ("Compuesto Bl")
Un esquema de reaccion de multiples etapas que se utilizo para preparar cantidades a granel del Compuesto Bl se representa en la figura 66a y la fig. 66b, y se describe mas adelante.
Paso 1: Preparacion de 2-amino-6-hidroxibenzotiazol (Intermedio 1). Se hace reaccionar 2-amino-6- metoxibenzotiazol con HBr acuoso caliente durante aproximadamente 3 horas y despues la solucion clara se enfffa a temperatura ambiente durante la noche. Los solidos precipitados se recogen, se disuelven en agua caliente y el pH se ajusta a entre 4,5 y 5,5. Los solidos resultantes se recogieron, se secaron y se recristalizaron en isopropanol. Se recogio el material de la segunda cosecha. Los solidos se secaron al vacm para dar el Intermedio 1.
Paso 2: Preparacion de 2-(4-nitrofenil)imidazo[2,1-b]benzotiazol-7-ol (Intermedio 2). Se anaden juntos 2-amino-6- hidroxibenzotiazol, 2-bromo-4-nitroacetofenona y etanol absoluto y se calientan a reflujo durante aproximadamente 24 horas. Se anade yoduro de tetrabutilamonio y la reaccion se calienta a reflujo durante 12 horas mas. La suspension amarilla resultante se enfrio y los solidos se recogieron y se lavaron con etanol y eter diefflico. Los solidos se secaron al vacm para dar el Intermedio 2.
Paso 3: Preparacion de 7-(2-morfolin-4-il-etoxi)-2-(4-nitrofenil)imidazo[2,1-b]benzotiazol (Intermedio 3). Se anaden el intermedio 2, hidrocloruro de 4-(2-cloroetil)morfolina, carbonato de potasio y yoduro de tetrabutilamonio a N,N- dimetilformamida formando una suspension de color amarillo que se calienta durante mas de 3 horas. La reaccion se enfffa y se recogen los solidos, se suspendio en agua, se filtro, se suspendio en acetona, se filtro y se lavo con acetona para dar solidos de color amarillo que se secaron al vacm para dar el Intermedio 3.
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Paso 4: Preparacion de 7-(2-morfolin-4-il-etoxi)-2-(4-aminofenil)imidazo[2,1-b]benzotiazol (Intermedio 4). Se disolvio el intermedio 3 en metanol y THF y se coloco en un hidrogenador. Se anadio mquel Raney y el recipiente se presurizo con hidrogeno y se agito durante > 24 horas. La mezcla de reaccion se concentro hasta conseguir una pasta espesa y se diluyo con metil terc-butil eter. Los solidos resultantes se filtraron y se lavaron con metil terc-butil eter y se secaron al vado para dar el intermedio 4.
Paso 5: Preparacion de {[5-(terc-butil)isoxazol-3-ilamino}-N-(4-[7-(2-morfolin-4-il-etoxi)(4-hidroimidazolo[2,1- b]benzotiazol-2-il)]fenil}carboxamida (Compuesto Bl). Se anadio 3 amino-5-terc-butil isoxazol en cloruro de metileno a un recipiente que contema tolueno, que se enfrio a aproximadamente 0°C. A continuacion se anadio trifosgeno y la mezcla de reaccion se enfrio por debajo de -15°C. Se anadio trietilamina, seguido del intermedio 4. La mezcla se calento para destilar el cloruro de metileno y despues se calento a mas de 60°C durante mas de 12 horas y se enfrio a 50-60°C. Los solidos resultantes se filtraron, se lavaron con heptano, se suspendieron con solucion de hidroxido de sodio al 4% y se filtraron. Los solidos se lavaron entonces con metil terc-butil eter seguido de acetona y se secaron bajo vado para dar el Compuesto Bl.
6.4 Ejemplo 4. Ejemplos de preparacion de la sal de HCl del Compuesto Bl
Ejemplo A: Para la preparacion de una sal de hidrocloruro del Compuesto B1, clorhidrato de N-(5-terc-butil-isoxazol- 3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea, la base libre se disolvio en una mezcla de 20 ml de cloruro de metileno y 1 ml de metanol. Se anadio una solucion de HCl 1,0 M en eter etflico (1,1 eq.) gota a gota, seguido de la adicion de eter etflico. El precipitado se recogio por filtracion o centrifugacion y se lavo con eter etflico para dar una sal de hidrocloruro del Compuesto Bl. Rendimiento: 2,44 g (98%) RMN (DMsO-6) □ 1,0 (ancho, 1H), 9,68 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,53 (d, 2H), 7,26 (dd, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,50
(t, 2H), 3,97 (m, 2H), 3,81 (t, 2H), 3,6 (solapamiento, 4H), 3,23 (m, 2H), 1,30 (s, 9H).
Ejemplo B: Se anadio HCl concentrado a una suspension del Compuesto Bl en metanol caliente formando una solucion que poco a poco comienza a precipitar. La mezcla de reaccion se sometio a reflujo durante mas de 2 horas y
despues se agito durante la noche a temperatura ambiente. La sal de HCl se recogio y se seco bajo vado.
Ejemplo C: Materiales: {[5-(terc-butil) isoxazol-3-il]amino}-N-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etoxi)(4-hidroimidazolo[2,1-b] benzotiazol-2-il)]fenil}carboxamida (775 g, 1,38 mol, 1,0 eq); HCl al 37% acuoso (288 ml, 3,46 mol, 2,5 eq); metanol (MeOH, AR) (40L). Procedimiento: (Paso 1) Se equipo un matraz de 50L de 3 bocas de fondo redondo con un agitador mecanico, sonda de termopar, entrada de nitrogeno, tubo de secado, condensador de reflujo, embudo de adicion y en una manta de calentamiento. (Paso 2) Se cargo el matraz con {[5-(terc-butil)isoxazol-3-il]amino}-N-{4-[7- (2-morfolin-4-il-etoxi)(4-hidroimidazolo[2,1-b]benzotiazol-2-il)]fenil}carboxamida (775 g) y MeOH, AR (40L). Se calento la suspension resultante de color blanco a reflujo (68°C). No se formo una disolucion clara. (Paso 3) Se anadio HCl (37% acuoso) (228 ml) durante 5 minutos a 68°C. La mezcla de reaccion se convirtio en una solucion clara y luego se formo un nuevo precipitado a los aproximadamente 3 minutos. Se continuo el calentamiento a reflujo durante aproximadamente 5 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente durante la noche. (Paso 4) Se recogieron solidos de color blanquecino por filtracion sobre un filtro de polipropileno, lavando los solidos con MeOH, AR (2 x 1 L). (Paso 5) Se combinaron dos lotes de materiales preparados de esta manera (740 g y 820 g). Se formo una suspension espesa de los solidos combinados en metanol (30 l) durante 30 minutos a reflujo y se enfrio a la temperatura ambiente. (Paso 6) Se recogieron los solidos por filtracion sobre un filtro de polipropileno, enjuagando con metanol (2 x 1,5 L). (Paso 7) Se secaron los solidos en una estufa al vado (< 10 mm Hg) a 40°C. Rendimiento: 1,598 g (84%), solido de color blanquecino; HPLC: 98,2% (area); MS: 561,2 (M+1); 1H RMN: conformas (300 MHz, DMSO-d6); Analisis elemental (EA): Teona = 54,97% C; 5,41% H; 13,26% N; 5,06% S; 11,19% Cl; Real = 54,45% C; 5,46% H; 13,09% N; 4,99% S; 10,91% Cl.
Ejemplos de smtesis de la sal de HCl del Compuesto Bl
Base libre del Compuesto B1
HCl (conc.) Rendimiento Pureza Rendimiento en %
5,0 g
0,82 g 4,7 g EA, conformas 83,0%
5,0 g
0,82 g 4,86 g EA, conformas 85,0%
5,0 g
0,82 g 4,65 g EA, conformas 82,0%
50 g
8,2 g 46 g 99,2% (A%) 82,0%
50 g
8,2 g 47 g 98,4% (A%) 82,0%
775 g
125 g 740 g 98,9% (A%) 85,0%
900 g
145 g 820 g 97,2% (A%) 83,0%
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1598 g 98,2% (A%) 100,0%
Ejemplo D: En un matraz de 50-L de fondo redondo de 3 bocas equipado con un agitador mecanico, manta de calentamiento, condensador y entrada de nitrogeno se cargo el Compuesto Bl (1052,4 g, 1,877 mol, 1,00 equiv) y metanol (21 L). El reactor se calento y se agito. A una temperatura interna > 50°C, se cargo HCl conc. (398,63 ml, 4,693 mol, 2,5 equiv.) durante 5 minutos a traves de un embudo de adicion. Con la adicion, la reaccion cambio de una suspension de color amarillo palo a una suspension blanca. La temperatura interna era 55°C en la conclusion de la adicion. La reaccion se calento a reflujo durante 1 hora, a continuacion, el calentamiento se interrumpio y la reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente. La reaccion se filtro en dos porciones, cada torta de filtro se lavo con metanol (2 x 1 L), se transfirio a bandejas y se seco en una estufa al vado (45°C) hasta conseguir un peso constante. Las bandejas secas se combinaron para producir 1141,9 g, rendimiento del 96%, 99,1% de pureza HPLC, 10,9% de cloruro por titulacion.
6.5 Ejemplo 5. Metodos y tecnicas para la smtesis y el analisis de la forma solida
6.5.1 Mediciones de solubilidad
Una muestra pesada se trato con alfcuotas del disolvente de ensayo a temperatura ambiente o a temperatura elevada. La disolucion completa del material de ensayo se determino mediante inspeccion visual. La solubilidad se calculo en base al total del disolvente utilizado para proporcionar una disolucion completa. La solubilidad real puede ser mayor que el valor calculado por el uso de partes alfcuotas de disolvente que eran demasiado grandes o debido a una velocidad lenta de disolucion. La solubilidad se expresa como "menor que" si la disolucion no se produda durante el experimento. Si la disolucion completa se lograba como resultado de solo una adicion de alfcuota, la solubilidad se expresa como "mayor que".
6.5.2 Seleccion de la forma cristalina
Se emplearon ambas tecnicas de cristalizacion termodinamica y cinetica. Estas tecnicas se describen con mas detalle a continuacion. Una vez que las muestras solidas se recogieron de los intentos de cristalizacion, se examinaron ya sea bajo un microscopio para la birrefringencia y la morfologfa o se observaron a simple vista. Se observaron formas cristalinas, pero a veces el solido exhida una morfologfa desconocida, debido al pequeno tamano de partfcula. Las muestras solidas se analizaron entonces mediante XRPD y los patrones cristalinos se compararon entre sf para identificar nuevas formas cristalinas.
Precipitacion en fno (PF). Se prepararon soluciones en varios disolventes a temperatura elevada (aproximadamente 60°C). Las soluciones se filtraron despues a traves de un filtro de nylon de 0,2 Urn en un antidisolvente a temperatura sub-ambiente. Si no habfa solidos presentes, o si la cantidad de solidos era juzgada demasiado pequena para el analisis XRPD, el vial se colocaba en un congelador. Los solidos resultantes se aislaron por filtracion y se analizaron.
Enfriamiento subito (ES). Se prepararon soluciones saturadas en diversos disolventes a temperaturas elevadas (aproximadamente 60°C) y se filtraron a traves de un filtro de nylon de 0,2 Urn en un vial mientras todavfa estaba caliente. Los viales se colocaron despues en un refrigerador o en un bano de hielo seco/acetona. Los solidos resultantes se aislaron por filtracion y se analizaron.
Evaporacion rapida (FE). Se prepararon soluciones en diversos disolventes y se sonicaron entre las adiciones de las alfcuotas para ayudar a la disolucion. Una vez que la mezcla alcanzo la disolucion completa, a juzgar por la observacion visual, la solucion se filtro a traves de un filtro de nylon de 0,2 Urn. La solucion filtrada se dejo evaporar a temperatura ambiente en un vial destapado. Los solidos que se formaron fueron aislados y analizados.
Liofilizacion (SC). Se preparo una solucion de agua diluida, se filtro a traves de un filtro de nylon de 0,2 Urn y se congelo. La muestra congelada se liofilizo utilizando un FTSsystems Flexi-Dry.
Evaporacion lenta (EL). Se prepararon soluciones en diversos disolventes y se sonicaron entre las adiciones de las alfcuotas para ayudar a la disolucion. Una vez que la mezcla alcanzo la disolucion completa, como se juzgaba por la observacion visual, la solucion se filtro a traves de un filtro de nylon de 0,2 Urn. La solucion filtrada se dejo evaporar a temperatura ambiente en un vial cubierto con papel de aluminio perforado con agujeros de alfiler. Los solidos que se formaron fueron aislados y analizados.
Molido. Una muestra solida se coloco en un rotor de molido de acero inoxidable con una bola de metal pequena. La muestra se molio a 30 Hz en un molino de bolas para una cantidad dada de tiempo. Los solidos se aislaron y se analizaron.
Enfriamiento lento (EL). Se prepararon soluciones saturadas en diversos disolventes a temperaturas elevadas (aproximadamente 60°C) y se filtraron a traves de un filtro de nylon de 0,2 Urn en un vial abierto, mientras todavfa estaba caliente. El vial se tapo y se dejo enfriar lentamente a temperatura ambiente. Se observo la presencia o ausencia de solidos. Si no habfa solidos presentes, o si la cantidad de solidos era juzgada demasiado pequena para
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el analisis XRPD, el vial se colocaba en un refrigerador durante la noche. Una vez mas, se observo la presencia o ausencia de solidos y si no hada ninguno, el vial se colocaba en un congelador durante la noche. Los solidos que se formaron se aislaron por filtracion y se dejaron secar antes de su analisis.
Experimented en suspension. Se prepararon soluciones mediante la adicion de suficientes solidos a un disolvente dado de modo que hada exceso de solidos presentes. Despues, la mezcla se agito en un vial sellado, ya sea a la temperature ambiente o elevada. Despues de una determinada cantidad de tiempo, los solidos se aislaron por filtracion al vacte.
Experimentos de estres. Los solidos se estresaron a condiciones de temperature diferentes o ambientes de humedad relativa (HR) durante un pertedo de tiempo medido. Los valores espedficos de la HR se lograron mediante la colocacion de la muestra dentro de las camaras selladas que conternan soluciones salinas saturadas. Se seleccionaron las soluciones salinas y se prepararon siguiendo un procedimiento estandar ASTM. Las muestras se analizaron por XRPD inmediatamente despues de la eliminacion del ambiente de estres.
6.5.3 Seleccion de la sal
Las condiciones experimentales incluyeron diferentes agentes, disolventes, estequiometrias y tecnicas de cristalizacion. Estas tecnicas se describen con mas detalle a continuacion. Una vez que las muestras solidas se recogieron de los intentos de sal, se examinaron, ya sea bajo un microscopio para la birrefringencia y la morfologfa o se observaron a simple vista. Se observaron formas cristalinas, pero a veces el solido exhida una morfologfa desconocida, debido al pequeno tamano de partteula. Las muestras solidas se analizaron entonces mediante XRPD.
Precipitacion subita. Se preparo una solucion que conterna la base libre y un acido a temperatura elevada (aproximadamente 60°C). Despues, la solucion se filtro a traves de un filtro de nylon de 0,2 micras en un antidisolvente a temperatura ambiente. Los solidos resultantes se aislaron y se analizaron.
Enfriamiento subito (ES). Se prepararon soluciones que conternan la base libre y un acido en varios disolventes a temperatura elevada (aproximadamente de 60°C) y pudieron o no haber sido filtradas a traves de un filtro de nylon de 0,2 micras en un vial mientras todavfa estaban calientes. Los viales se colocaron despues en un refrigerador o un congelador. Los solidos resultantes se aislaron por filtracion al vacte y se analizaron por XRPD.
Evaporacion rapida (ER). Se preparo una solucion que conterna la base libre y un acido y se filtro a traves de un filtro de nylon de 0,2 Urn. La solucion filtrada se dejo evaporar a temperatura ambiente en un vial destapado. Los solidos que se formaron fueron aislados y analizados.
Enfriamiento lento. Se preparo una solucion de la base libre y un acido a temperatura elevada. Despues se dejo enfriar la mezcla hasta la temperatura ambiente. Se observo la presencia o la ausencia de solidos. Si no hada solidos presentes, el vial se colocaba en un refrigerador. La presencia o la ausencia de solidos se observo y se aislo y se analizo el solido resultante.
Lechada. Se preparan soluciones por adicion de una solucion de acido a una solucion de la base libre con un exceso de solidos presentes. Despues, la mezcla se agito en un vial sellado a temperatura ambiente o elevada para una cantidad dada de tiempo. Los solidos se aislaron y se analizaron.
6.5.4 Tecnicas Instrumentales
6.5.4.1 Calorimetna diferencial de barrido (DSC)
Los analisis se llevaron a cabo en un calonmetro 2920 de barrido diferencial de TA Instruments. El instrumento fue calibrado usando indio como material de referencia. La muestra se coloco en una bandeja de DSC de aluminio estandar con una configuracion de tapa no engarzada o engarzada y el peso se registro con precision. La celda de la muestra se equilibro a aproximadamente 25°C y se calento bajo una purga de nitrogeno a una velocidad de aproximadamente 10°C/min, hasta una temperatura final de aproximadamente 300°C. Para determinar la temperatura de transicion vftrea (Tg) del material amorfo, la celda de la muestra se ciclo varias veces entre aproximadamente -40 y aproximadamente 70°C. La Tg se informo desde el punto de inflexion de las transiciones como el valor promedio.
6.5.4.2 Adsorcion/desorcion de vapor dinamica (DVS)
Los datos se recogieron en un sistema de balanza de humedad SGA-100 VTI. Para las isotermas de adsorcion, se utiliza para el analisis un intervalo de adsorcion de aproximadamente 5 a aproximadamente 95% de humedad relativa (RH) y un intervalo de desorcion de aproximadamente 95 a aproximadamente 5% de humedad relativa en incrementos de 10% de HR. Las muestras no se secaron antes del analisis. Los criterios de equilibrio utilizados para el analisis fueron menos del 0,0100% de cambio de peso en 5 minutos con un tiempo maximo de equilibrio de 3 horas si no se cumplfa el criterio del peso. No se corrigieron los datos para el contenido de humedad inicial de las muestras.
6.5.4.3 Calorimetna diferencial de barrido modulada (MDSC)
Se obtuvieron los datos de la calorimetna diferencial de barrido modulada en un calonmetro 2920 de barrido diferencial de TA Instruments equipado con un sistema de enfriamiento refrigerado (SER). La muestra se coloco en un recipiente de DSC de aluminio, y el peso se registro con precision. La bandeja se cubrio con una tapa y se doblo. Se obtuvieron los datos de la MDSC utilizando una modulacion de amplitud +/- 0,8°C y un penodo de 60 segundos 5 con una velocidad de calentamiento subyacente de aproximadamente 2°C/min desde aproximadamente -30 a aproximadamente 150°C. La temperatura y la capacidad calonfica fueron calibradas usando el metal indio y zafiro como los estandares de calibracion, respectivamente. La temperatura de transicion vftrea informada se obtiene de la inflexion del cambio de paso en el flujo de calor reversible frente a la curva de temperatura.
6.5.4.4 Resonancia Magnetica Nuclear (RMN)
10 Los parametros de adquisicion de espectros 1H RMN en fase de solucion se imprimen en cada espectro. Los espectros teman como referencia interna el tetrametilsilano a 0,0 ppm.
6.5.4.5 Microscopfa optica
Las observaciones hechas por microscopfa optica se recogieron en un microscopio optico de polarizacion Wolfe a un aumento de 4X. Se utilizaron polarizadores cruzados (PC) para observar la birrefringencia en las muestras.
15 6.5.4.6 Termogravimetna (TG)
Se llevaron a cabo analisis en un analizador termogravimetrico 2950 de TA Instruments. Los estandares de calibracion fueron mquel y Alumel™. Cada muestra se coloco en una bandeja de muestras de aluminio y se inserto en una estufa de TG. Las muestras se equilibraron primero a aproximadamente 25°C o empezaron directamente desde las condiciones ambientales y despues se calentaron bajo una corriente de nitrogeno a una velocidad de 20 calentamiento de aproximadamente 10°C/min, hasta una temperatura final de aproximadamente 300 o aproximadamente 350°C a menos que se especifique lo contrario.
6.5.4.7 Termogravimetna de infrarrojos (IR-TG)
Los analisis de termogravimetna de infrarrojos (IR-TG) fueron adquiridos en un modelo de analizador 2050 termogravimetrico (TG) de TA Instruments en interfaz con un espectrofotometro Magna 560® de infrarrojos de 25 transformada de Fourier (FT-IR) (Thermo Nicolet) equipado con una fuente de IR Ever-Glo media/lejos, un divisor de haz de bromuro de potasio (KBr) y un detector de sulfato de triglicina deuterado (DTGS). El instrumento TG se hizo funcionar bajo un flujo de helio a 90 y 10 cc/min para la purga y el equilibrio, respectivamente. Cada muestra se coloco en un platillo de muestras de platino, insertado en la estufa de TG, se peso con precision mediante el instrumento FT-IR, y el horno se calento desde la temperatura ambiente a aproximadamente 275 o aproximadamente 30 325°C a una velocidad de aproximadamente 20°C/min . El instrumento TG se inicio por primera vez, inmediatamente
seguido por el instrumento FT-IR. Cada espectro IR representa 8 exploraciones co-anadidas recogidas a una resolucion espectral de 4 cm-1. Los espectros de IR se recogieron cada 1 segundo durante 8 minutos. Una exploracion de la lmea de fondo se recogio antes del comienzo del experimento. La calibracion de longitud de onda se realizo usando poliestireno. Los estandares de calibracion de tG fueron mquel y Alumel™. Los volatiles se 35 identificaron a partir de una busqueda en la biblioteca de espectros de alta resolucion Nicolet TGA Fase Vapor [234578].
6.5.4.8 Difraccion de rayos X en polvo (XRPD)
Se realizaron analisis de difraccion de rayos X en polvo en un difractometro XRG-3000 de Inel, equipado con un detector sensible a la posicion curvada con un rango 20 de 120°. Los datos a tiempo real se recogieron usando una 40 radiacion de partida de Cu KD a aproximadamente 4 °20 a una resolucion de 0,03 °20. El voltaje y el amperaje del tubo se establecieron en 40 kV y 30 mA, respectivamente. Se muestran patrones a partir de 2,5 a 40 °20. Las muestras se prepararon para el analisis empaquetandolas en capilares de vidrio de paredes delgadas. Cada capilar se monto en un cabezal de goniometro que estaba motorizado para permitir el giro del capilar durante la adquisicion de los datos. La calibracion del instrumento se realizo diariamente utilizando un estandar de referencia de silicio.
45 Los listados de las posiciones de los picos de XRPD se obtuvieron ya sea por inspeccion visual de los patrones de XRPD o por el uso de la version 2.3.5 del software Pattern Match (vease Ivanisevic, I. et al, System and method for matching diffraction patterns, Pub. De Solicitud de Patente de EE.UU. N° 20040103130, mayo de 2004). En general, se espera que las posiciones de los picos de XRPD variaban en aproximadamente ± 0,2 °20. La determinacion de si un patron de XRPD correspondfa a un segundo patron de XRPD se realizo ya sea por inspeccion visual de los dos 50 patrones de XRPD o por el uso de la version 2.3.5 del software Pattern Match. En general, tal como se entiende en la tecnica, dos patrones de XRPD se ajustan entre sf, si los picos caractensticos de la primera patron se encuentran a aproximadamente las mismas posiciones que los picos caractensticos del segundo patron. Tal como se entiende en la tecnica, para determinar si los patrones de dos XRPD coinciden entre sf puede requerir la consideracion de variables individuales y en parametros tales como, pero no limitados a, la orientacion preferida, las impurezas de 55 fase, el grado de cristalinidad, el tamano de las partfculas, la variacion en la configuracion del instrumento
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difractometro, la variacion de los parametros de recopilacion de datos de XRPD y la variacion en el procesamiento de datos de XRPD, entre otros.
6.5.4.9 Difraccion de rayos X de un solo cristal
La estructura cristalina de la forma cristalina de la Forma B de la sal de HCl del compuesto BI fue resuelta por difraccion de rayos X de un solo cristal de acuerdo con el procedimiento descrito a continuacion.
Preparacion de la muestra. La sal de HCl del Compuesto Bl se disolvio en 10 ml de metanol y se filtro a traves de un filtro de nylon de 0,2 mm en un vial de vidrio de 20 mL. El vial se cubrio con papel de aluminio con 7 agujeros y se dejo a temperatura ambiente hasta evaporarse. Se observaron cristales individuales antes de completar la evaporacion.
Recopilacion de datos. Una aguja incolora de CI29H34O2N6O4S que tiene dimensiones aproximadas de 0,35 x 0,13 x 0,04 mm, se aislo y se monto en una fibra de vidrio en una orientacion aleatoria. El examen preliminar y la recogida de los datos se realizaron con radiacion Mo Kn (A = 0,71073 A) en un difractometro Nonius KappaCCD. Los refinamientos se realizaron en un PC con Linux usando SHELX97 (vease la referencia i, infra). Se obtuvieron constantes de celda y una matriz de orientacion para la recoleccion de datos a partir del refinamiento por mmimos cuadrados usando los angulos de ajuste de 16934 reflexiones en el intervalo de 2° < 0 < 24°. La mosaicidad refinada de DENZO/SCALEPACK fue 0,70° indicando la moderada calidad del cristal. El grupo espacial fue determinado por el programa XPREP (vease la referencia i, infra). A partir de la presencia sistematica de las condiciones siguientes: H0l h+l = 2n, 0k0 k = 2n y a partir de su posterior refinamiento por mmimos cuadrados, el grupo espacial se determino que era p2l/n (n°. 14). Los datos fueron recogidos en un valor maximo de 20 de 48,32°, a una temperatura de 150 ± 1 K.
Reduccion de datos. Se recogieron un total de 16934 reflexiones, de los cuales 4937 eran unicos. Los marcos se integraron con DENZO-SMN (vease la referencia ii, infra). Las correcciones de Lorentz y de polarizacion se aplicaron a los datos. El coeficiente de absorcion lineal fue 0,316 mm-1 para la radiacion de Mo KH. Se aplico una correccion de absorcion emprnca usando SCALEPACK (vease la referencia ii, infra). Los coeficientes de transmision variaron desde 0,889 hasta 0,988. Se promediaron las intensidades de las reflexiones equivalentes. El factor de acuerdo para el calculo del promedio fue de 7,6% sobre la base de la intensidad.
Solucion de estructura y refinamiento. La estructura se resolvio por metodos directos usando SIR2004 (vease la referencia iv, infra). Los atomos restantes se encuentran que tienen exito en la diferencia de la smtesis de Fourier. Los atomos de hidrogeno se incluyeron en el refinamiento pero se restringieron para montaren el atomo al que estan unidos. La estructura fue refinada en la matriz completa de mmimos cuadrados, minimizando la funcion:
imagen2
donde el peso w se define como ) + (0.0866/*) +(0.0000/>)J donc|e p = (Fo2 + 2Fc2)/3.
Los factores de dispersion fueron tornados de "International Tables for Crystallography" (vease la referencia v, mas
adelante). De las 4937 reflexiones usadas en el refinamiento, solo fueron utilizadas las reflexiones con^" )
en el calculo de R. Un total de 3413 reflexiones fueron utilizadas en el calculo. El ciclo final de refinamiento incluyo 398 parametros variables y convergentes (el mayor cambio de parametro fue <0,01 veces su desviacion estandar estimada) con factores de acuerdo sin ponderar y ponderados de:
* = -0,055 *. .
La desviacion estandar de una observacion de la unidad de peso fue 1,007. El pico mas alto de la diferencia final de Fourier tema una altura de 0,47 e/A3. El pico negativo mmimo tema una altura de -0,48 e/A3.
Patron de difraccion de rayos X en polvo simulado (XRPD). Un patron de XRPD simulado fue generado para la radiacion de Cu usando PowderCell 2.3 (vease la referencia vi, infra) y las coordenadas atomicas, grupo espacial y los parametros de celda unitaria a partir de los datos de cristal unico.
ORTEP y diagramas de empaquetamiento. Se prepararon diagramas ORTEP utilizando ORTEP III (vease la referencia VII, infra). Los atomos estan representados por 50% elipsoides termicos anisotropicos probabilidad. diagramas de embalaje se prepararon utilizando el software de modelado CAMERON (vease la referencia viii, mas adelante). El enlace de hidrogeno se representa como lmeas discontinuas. Cifras adicionales se generaron utilizando la version 1.4.1 de Mercury. El enlace de hidrogeno se representa como lmeas discontinuas.
5
10
15
20
25
30
Resultados de la estructura cristalina unica de la forma cristalina de la Forma B de la sal de HCl del Compuesto Bl. Los parametros de la celda aproximada monoclmica y el volumen calculado aproximado se determinaron que eran: a = 15,6089(11) A, b = 11,9443(6) A, c = 16,9448(12) A, □ = 90,00, p = 101,249 (3)°, y = 90,00, V = 3098,5(3) A3. Para la sal de di-HCl del Compuesto Bl, el peso formula es 633,60 g/mol con Z = 4 y una densidad calculada de 1,358 g cm-3. El grupo espacial se determino que era P2-i/n (no. 14). Los datos del cristal y los parametros de recopilacion de datos cristalograficos se resumen en la Tabla 1.
Un dibujo ORTEP de la sal de di-HCl del Compuesto Bl se muestra en la figura 19. La estructura del cristal unico esta de acuerdo con la estructura del Compuesto BI, representado anteriormente como la estructura (I). La unidad asimetrica se muestra que contiene una molecula divalente del Compuesto Bl y dos aniones cloruro. La formacion de la sal se confirmo mediante la localizacion de los protones en N1 y N84 a partir del mapa de Fourier. El sistema de marcaje se asigno arbitrariamente.
Se prepararon diagramas de empaquetamiento, tales como el diagrama de empaquetamiento representado en la figura 20. Los atomos de hidrogeno se incluyen en las figuras y el enlace de hidrogeno se representa con lmeas de trazos. La estructura puede describirse como capas de moleculas del Compuesto Bl separadas por iones cloruro. Los dos iones cloruro estan estrechamente asociados con los dos atomos de nitrogeno protonados en la molecula del Compuesto Bl. Mientras que un ion cloruro (Cl2) esta interactuando con el imidazol fusionado y los dos nitrogenos de la amida N27 y N29, el otro ion haluro no parecen tener interacciones adicionales dentro de los radios de van der Waals de sus vecinos mas cercanos.
Los cambios leves en la ubicacion del pico entre el patron de XRPD simulado y los patrones de XRPD experimentales se relacionan con el hecho de que el patron en polvo experimental fue recogido a temperatura ambiente, mientras que los datos del cristal unico se recogieron a 150 K. Se utilizan temperaturas bajas en el analisis de cristal unico para mejorar la calidad de la estructura.
Referencias y citas para la recogida de datos DRX de un solo cristal: (i) Sheldrick, G. M. SHELX97, A Program for Crystal Structure Refinement, Universidad de Gottingen, Alemania, 1997; (ii) Otwinowski, Z.; Minor, W. Methods Enzymol. 1997, 276, 307; (iii) Bruker, XPREP en v.6.12 SHELXTL, Bruker AXS Inc., Madison, WI, USE, 2002; (iv) Burla, M. C., et al., J. Appl. Cryst. 2005, 38, 381; (v) International Tables for Crystallography, vol. C, Kluwer Academic Publishers: Dordrecht, Pafses Bajos, 1992, Tablas 4.2.6.8 y 6.1.1.4; (vi) PowderCell para Windows v.2.3 Kraus, W.; Nolze, G. Instituto Federal de Investigacion de Materiales y Ensayos, Berlin, Alemania, UE, 1999; (vii) Johnson, C. K. ORTEPIII, Informe ORNL-6895, Laboratorio Nacional de Oak Ridge, TN, EE.UU. 1996. ORTEP-3 para Windows v.1.05, Farrugia, LJ., J. Appl. Cryst. 1997, 30, 565; (viii) Watkin, D. J.; et al. CAMERON, Chemical Crystallography Laboratory, University of Oxford, Oxford, 1996.
Tabla 1. Datos del cristal y parametros de recopilacion de formula
peso de formula grupo de espacio

a, A

b, A

c, A
b, grados
V, A3 Z
dcalc, g cm-3
dimensiones del cristal, mm 0,35 x 0,13 x 0,04 temperatura, K
radiacion (longitud de onda, A) monocromador coef. de abs. lineal, mm-1 correccion de absorcion aplicada
datos para la sal de HCl del Compuesto Bl de la Forma B
C29H34Cl2N6O4S
633,60
P 21/n (N° 14)
15,6089 (11)
11,9443 (6)
16,9448 (12)
101,249 (3)
3098,5 (3)
4
1,358
150
Mo Ka (0,71073) grafito 0,316 empmca
factores de transmision: min, max
Difractometro
intervalo h, k, l
intervalo 2 0, grados
mosaicidad, grados
programas utilizados
F000
0,889, 0,988
Nonius Kappa CCD
de -17 a 17 de -13 a 12 de -19 a 19
4,20-48,32
0,70
SHELXTL
1.328,0
ponderacion
1/[a2(F02) + (0,0866P)2 + 0,0000P] donde P = (F02 + 2F02)/3

datos recogidos 16934

datos unicos 4937

Rint 0,076

datos utilizados en el refinamiento 4937
corte utilizado en calculos del R-factor F02> 2,0a (F02)

datos con l> 2,0 a(l) 3413

numero de variables 398

desplazamiento mayor/esd en el ciclo final 0,00

R(F0) 0,055

Rw(F02) 0,134

bondad de ajuste 1,007
Ejemplo 6. Preparacion de formas solidas que comprenden el Compuesto Bl
6.6.1 Formas solidas que comprenden la base libre del compuesto Bl
6.6.1.1 Forma A de la base libre del compuesto Bl
La Forma A de la base libre del Compuesto Bl se formo por disolucion del Compuesto Bl crudo (160 g) en 5 dimetilformamida caliente (DMF; 1,3 L), seguido de filtracion en caliente, seguido por agitacion a aproximadamente 15°C para obtener un solido blanco. Otro lote del Compuesto BI bruto (118 g) se disolvio en DMF caliente (0,8 L), seguido de filtracion y combinacion con la primera porcion. Los materiales combinados en DMF se agitaron durante mas de 2 horas a aproximadamente 15°C. Un solido blanco se separo por filtracion, se enjuago dos veces con dos porciones de 500 ml de eter dietflico y se seco al aire. El solido resultante se determino mediante XRPD para ser la 10 forma cristalina de la Forma A de la base libre del Compuesto Bl. Los datos de XRPD de la Forma A de la base libre del Compuesto Bl se ofrece como la figura 2.
6.6.1.2 Forma B de la base libre del compuesto Bl
La Forma B de la base libre del Compuesto Bl se formo por evaporacion rapida de una mezcla 1:1 de acido hipurico:Compuesto Bl en un sistema disolvente que comprende metanol y hexanos. Esta muestra del material de la 15 Forma B era un solido blanco, que apareda por microscopfa optica eran fibras con birrefringencia y extincion. La Forma B de la base libre del Compuesto Bl tambien se formo mediante precipitacion subita de una mezcla 1:1 de acido maleico:Compuesto Bl en un sistema disolvente que comprende metanol, tetrahidrofurano y hexanos. Esta muestra de material de la Forma B era un solido de color blanquecino, que apareda por microscopfa optica que eran laminas pequenas y delgadas con birrefringencia y extincion. El material de la Forma B cristalina era como se 20 observo por XRPD. Los datos de XRPD de la Forma B de la base libre del Compuesto Bl se ofrecen en la figura 5.
6.6.1.3 Solvato de metanol de la base libre del compuesto Bl
Un solvato de metanol de la base libre del Compuesto Bl se formo por refrigeracion subita de una mezcla 1:1 de acido fumarico:Compuesto Bl en un sistema disolvente que comprende metanol y eter. El material resultante era un solido blanco, que aparece por microscopfa optica que eran fibras con birrefringencia y extincion. Este solvato de
metanol de la base libre del Compuesto Bl era cristalino como se observa por XRPD. Los datos de XRPD de este solvato de metanol de la base libre del Compuesto Bl se ofrecen en la figura 6.
6.6.2 Formas solidas que comprenden la sal de HCl del Compuesto Bl
6.6.2.1 Preparacion de formas solidas
Disolvente
Condiciones Habito/Descripcion Resultado XRPD
ACN/agua (1:1)
Enfriamiento subito (de ~60°C a la nevera) Solido blanquecino, partteulas irregulares con birrefringencia y extincion Amorfo + picos
EtOH
Evaporacion rapida Fibras con birrefringencia y extincion F
EtOH/agua (4:1)
Enfriamiento lento (de ~60°C a ambiente) Solido blanquecino, fibras con birrefringencia y extincion F
MetOH
Evaporacion lenta Laminas con birrefringencia y extincion B
MetOH
Evaporacion lenta Agujas y laminas con birrefringencia y extincion B
MetOH
Enfriamiento lento (de ~60°C a la nevera) Fibras con birrefringencia y extincion Amorfo
TFE
Evaporacion lenta Solidos amarillo claro, fibras con birrefringencia y extincion A desordenado
Agua
Evaporacion lenta Vidrio con birrefringencia C
Agua
Evaporacion lenta Vidrio con birrefringencia Amorfo
Agua
Liofilizacion Solido blando esponjoso, partteulas irregulares y agregados Amorfo
-
Molido Solido blanquecino, partteulas irregulares Amorfo
5
6.6.2.2 Experimented de precipitacion en frte
Disolvente
Antidisolvente Habito/Descripcion Resultado XRPD
Metanol
Acetona Solido blanquecino, roseta y agujas con birrefringencia y extincion H
EtOH
Solido blanco, trozos I
6.6.2.3 Experimentos de lodo
Disolvente
Condiciones Habito/Descripcion Resultado XRPD
Acetona
Mezcla, 13 dfas Solido amarillo, trozos y partteulas irregulares con alguna birrefringencia D
ACN
Mezcla, 13 dfas Solido marron claro D
Disolvente
Condiciones Habito/Descripcion Resultado XRPD
2-Butanona
Mezcla, 13 d^as Solido naranja, trozos A
DCM
Mezcla, 13 d^as Solido blanquecino, trozos E
DCM
Mezcla, 19 d^as Solido blanquecino, trozos E
1,4-Dioxano
Mezcla, 13 dfas Solido blanquecino, trozos A
1,4-Dioxano/agua (9:1)
Mezcla, 13 dfas Solido blanquecino, trozos G
EtOAc
Mezcla, 13 d^as Solido blanquecino, trozos D
EtOH
Mezcla, 15 dfas Solido amarillo claro, laminas pequenas con birrefringencia y extincion B
EtOH/agua (24:1)
Mezcla, 1 d^a (~60°C) Solido blanco, partfculas irregulares con alguna birrefringencia y extincion B
IPA
Mezcla, 13 d^as Solido amarillo claro, laminas y partfculas irregulares Amorfo
IPA/agua (24:1)
Mezcla, 1 dfa (~60°C) Solido blanco, partfculas irregulares con alguna birrefringencia y extincion H
Nitrometano
Mezcla, 15 dfas Solido amarillo, laminas A + picos
THF
Mezcla, 13 d^as Solido amarillo claro, laminas A
TFT
Mezcla, 13 dfas Solido blanquecino, laminas y partfculas irregulares D
6.6.2.4 Preparacion adicional de formas solidas que comprenden la sal de HCl del Compuesto Bl
Disolventea
Condicionesa Habito/Descripcion Resultado XRPD
acetona
Mezcla, TA, 7 dfas blanco, agujas diminutas, birrefringente B
Mezcla, ~50°C, 5 dfas
blanco, agujas pequenas, birrefringente B
acetonitrilo
Mezcla, TA, 7 dfas blanco, agujas diminutas, birrefringente B
Mezcla, TA, 18 dfas
amarillo claro, morfologfa desconocida, birrefringencia parcial, agujas muy pequenas, birrefringente B
Mezcla, ~60°C, 5 d^as
blanco, agujas pequenas, birrefringente B
2-butanona (MEK)
Mezcla, TA, 7 dfas blanco, agujas diminutas, birrefringente B
Mezcla, ~60°C, 5 dfas
blanco, agujas pequenas, birrefringente B
Disolventea
Condicionesa Habito/Descripcion Resultado XRPD
Diclorometano
Mezcla, TA, 7 dfas blanco, agujas pequenas, birrefringente B
Diclorometano:TFE 6:1
SE bajo N2 blanquecino, agujas dendnticas, morfolog^a desconocida, birrefringente Cristalino bajo I
p-dioxano
Mezcla, TA, 7 dfas blanco, agujas diminutas, birrefringente B
Mezcla, ~60°C, 5 dfas
blanco, agujas y morfologfa desconocida, birrefringente B
etanol
Mezcla, TA, 7 dfas blanco, agujas diminutas, birrefringente B
Mezcla, 57°C, 2 d^as
blanco, agujas diminutas, birrefringente B
etanol/TFE 4:1
SE bajo N2 blanco, morfologfa desconocida, parcialmente birrefringente L
SE bajo N2, aumento
blanco, morfologfa desconocida, parcialmente birrefringente N con desplazamientos de pico
SE bajo N2, aumento
blanco, morfologfa desconocida, parcialmente birrefringente Cristalino bajo, picos de K o L
acetato de etilo
Mezcla, TA, 7 dfas blanquecino, agujas diminutas, birrefringente B
isopropanol
Mezcla, TA, 7 dfas blanco, agujas diminutas, birrefringente B
Mezcla, ~60°C, 5 d^as
blanco, agujas pequenas, birrefringente B
metanol
FE bajo N2 blanco, agujas delgadas y morfologfa desconocida, birrefringente Baja cristalinidad J+F
Mezcla, TA, 7 d^as
blanco, agujas y morfologfa desconocida, birrefringente B
CC
blanco, agujas pequenas, birrefringente; morfologfa desconocida, no birrefringente J (posiblemente contiene F)
CC, aumento
blanco, agujas, birrefringente M
CC, aumento
blanco, morfologfa desconocida, parcialmente birrefringente F, l.c.
Disolventea
Condicionesa Habito/Descripcion Resultado XRPD
Filtrado de 2794-31-01, congelador 6 d^as blanco, agujas, birrefringente; morfolog^a desconocida, parcialmente birrefringente F (desplazamientos de pico) + J (menor)
CC, aumento
blanco, morfolog^a desconocida, parcialmente birrefringente F
CC, aumento
blanco, morfologfa desconocida, parcialmente birrefringente F, desplazamientos de pico
CC, aumento
blanco, morfologfa desconocida, parcialmente birrefringente Forma O (podna contener cantidades menores de J)
Metanol:TFE 50:1
CC blanco, agujas, birrefringente; morfologfa desconocida, parcialmente birrefringente F + J (cantidades menores)
Nitrometano
Mezcla, TA, 7 dfas blanco, agujas, diminutas, birrefringente B
Mezcla, ~60oC, 5 d^as
blanco, agujas, pequenas, birrefringente B
Nitrometano:TFE 6:1
Enfriamiento subito ppt, izquierda para SE blanquecino; morfologfa desconocida, birrefringencia parcial Cristalino bajo
Enfriamiento subito ppt, izquierda para SE
blanco; morfologfa desconocida, birrefringencia parcial Dos picos de I + un pico a ~8,9 °20
Enfriamiento subito ppt, izquierda para SE
Amarillo claro; morfologfa desconocida, birrefringencia; morfologfa desconocida, birrefringencia parcial Poco cristalino (muestra pequena)
Enfriamiento subito ppt, izquierda para SE
blanco; morfologfa desconocida, birrefringencia parcial Poco cristalino I (podna contener cantidades menores de D)
Nitrometano:TFE 4:1
SE bajo N2 blanco, morfologfa desconocida, parcialmente birrefringente N menos pico a ~3,5 °20
Tetrahidrofurano
Mezcla, TA, 7 dfas blanco, agujas pequenas, birrefringente B
Mezcla, ~60°C, 5 dfas
blanco, agujas pequenas, birrefringente B
2,2,2-trifluoroetanol
FE bajo N2 Amarillo, esferulitas de agujas, birrefringente Poco cristalino
SE bajo N2
blanquecino, morfologfa desconocida, birrefringente I
CP con acetona
blanco, solido escamoso, no birrefringente Poco cristalino I
Disolventea
Condicionesa Habito/Descripcion Resultado XRPD
CP con ACN Blanco y translucido, morfologfa desconocida, parcialmente birrefringente Posiblemente amorfo con dos picos
CP con MEK
blanco, solido escamoso, parcialmente birrefringente Poco cristalino I
CP con p-dioxano
Blanquecino, morfologfa desconocida, parcialmente birrefringente K
CP con p-dioxano, aumento
Blanquecino, morfologfa desconocida, no birrefringente K
CP con p-dioxano, aumento
Blanquecino, morfologfa desconocida, parcialmente birrefringente K
CP con EtOAc
blanco, solido escamoso, no birrefringente Poco cristalino
CP con IPA
Blanquecino, morfologfa desconocida, no birrefringente Poco cristalino
CP con THF
Blanco, morfologfa desconocida, parcialmente birrefringente N
2,2,2-trifluoroetanol
VD con acetona Blanco y amarillo, pequenas agujas y morfologfa desconocida, parcialmente birrefringente Poco cristalino I + D
VD con ACN
Blanco, morfologfa desconocida, parcialmente birrefringente Probablemente poco cristalino L
VD con MEK
Blanco, morfologfa desconocida, parcialmente birrefringente I
VD con p-dioxano
Blanquecino, agujas, birrefringente, morfologfa desconocida, parcialmente birrefringente D (desplazamientos de pico)
VD con p-dioxano, aumento
Blanco, morfologfa desconocida, parcialmente birrefringente N
VD con etanol
Blanquecino, morfologfa desconocida, parcialmente birrefringente Similar al poco cristalino I
VD con EtOAc
Blanco, morfologfa desconocida, parcialmente birrefringente I
VD con EtOAc, aumento
Blanco, morfologfa desconocida, parcialmente birrefringente (pico a ~4 o20)
Disolventea
Condicionesa Habito/Descripcion Resultado XRPD
VD con IPA Blanco, morfologfa desconocida, parcialmente birrefringente I
VD con nitrometano
Blanco, morfologfa desconocida, parcialmente birrefringente Pequena muestra; relacion baja senal/ruido, diffcil de interpretar
VD con THF
Blanquecino, agujas y morfologfa desconocida, birrefringente Poco cristalino I
TFE:2-butanona 4:1
SE Blanquecino, morfologfa desconocida, birrefringencia parcial Poco cristalino I + D, similar a 229632
TFE:acetona 4:1
SE Amarillo claro, morfologfa desconocida, birrefringencia parcial F
TFE:acetonitrilo 4:1
SE Amarillo claro, morfologfa desconocida, birrefringencia parcial F
TFE:acetato de etilo 4:1
SE Blanquecino, morfologfa desconocida, birrefringencia parcial, morfologfa tipo agujas, birrefringencia parcial Poco cristalino I con desplazamientos de pico + un pico a ~3 °20
TFE:p-dioxano 5:1
SE Blanquecino, morfologfa desconocida, birrefringencia parcial Poco cristalino I; similar a 229634
TFE:isopropanol 5:3
SE Blanquecino, morfologfa desconocida, birrefringencia parcial cristalino I + cantidades menores de D
TFE:tetrahidrofurano 5:1
SE Amarillo claro, tipo, aguja, birrefringencia parcial, morfologfa desconocida, birrefringencia parcial Poco cristalino I + cantidades menores de D
Trifluorotolueno
Mezcla, TA, 7 dfas Blanco, agujas diminutas, birrefringente B
SE bajo N2
Blanquecino, solidos espumosos, no birrefringente I
Trifluorotolueno:TFE 5:1
Enfriamiento subito ppt., izquierda para SE Blanquecino, morfologfa desconocida, birrefringencia ligera Poco cristalino I (podna contener cantidades menores de D)
Agua
RE Blanquecino, solido vidrioso y morfologfa desconocida, parcialmente birrefringente Poco cristalino
Acetona:agua 50:50
SE Blanquecino, agregados de partfculas esfericas y morfologfa desconocida, parcialmente birrefringente Relacion senal/ruido, diffcil de interpretar
Disolventea
Condicionesa Habito/Descripcion Resultado XRPD
Acetona:agua 80:20
Mezcla, TA, 7 dfas Blanco, agujas y morfologfa desconocida, birrefringente B
Acetonitrilo:agua 50:50
SE Blanco, morfologfa desconocida, birrefringente Poco cristalino
p-dioxano:agua 50:50
Secado bajo N2 Amarillo, solido vidrioso, morfologfa desconocida, birrefringente Muy poco cristalino
SC
Blanco, agujas delgadas y esferulitas, birrefringente; morfologfa desconocida, no birrefringente Posiblemente poco cristalino A
CC
Blanco, morfologfa desconocida, parcialmente birrefringente F
p-dioxano:agua 80:20
Mezcla, TA, 7 dfas Blanco, agujas pequenas, birrefringente B
etanol:agua 50:50
SE Blanco, agujas y morfologfa desconocida, birrefringente; claro, solido tipo gelatina, no birrefringente Muy poco cristalino
etanol:agua 80:20
Mezcla, TA, 7 dfas Blanco, agujas y morfologfa desconocida, birrefringente B
isopropanol:agua 20:80
SE Blanco, morfologfa desconocida, parcialmente birrefringente Poco cristalino
SC
Traslucido, partteulas esfericas y morfolog^a desconocida, parcialmente birrefringente Muy poco cristalino
CC
Blanquecino, morfologfa desconocida, birrefringente Relacion baja senal/ruido, difteil de interpretar
isopropanol:agua 80:20
Mezcla, TA, 7 dfas Blanco, morfologfa desconocida, parcialmente birrefringente B
Tetrahidrofurano:agua 50:50
SE Amarillo, morfologfa desconocida, birrefringente Muy poco cristalino
aAbreviaturas en la tabla: CC = enfriamiento subito, CP = precipitacion subita, EtOAc = acetato de etilo, FE = evaporacion rapida, VD = difusion de vapor, IPA = isopropanol, MEK = metil-etil-cetona (2-butanona), RE = evaporacion rotatoria, TA = temperature ambiente, SC = enfriamiento lento, SE = evaporacion lenta, THF = tetrahidrofurano, TFE = 2,2,2 = trifluoroetanol.
5 6.6.2.5 Experimented de ampliacion de participacion de las formas cristalinas que comprenden la sal de HCl del
Compuesto Bl
Forma de partida
Disolvente Condiciones Habito/Descripcion Resultado XRPD
Forma de partida
Disolvente Condiciones Habito/Descripcion Resultado XRPD
B
TFE SE Amarillo/amarillo claro, morfolog^a desconocida, no birrefringente; esferulitas, birrefringente Poco cristalino
B
metanol SE Amarillo claro, agujas, birrefringente; morfologfa desconocida, birrefringencia muy parcial F + B
B
Agua SE bajo N2 Amarillo claro, morfologfa desconocida, birrefringencia; morfologfa desconocida, birrefringencia parcial Poco cristalino
Agua
SE Amarillo claro, morfologfa desconocida, birrefringencia; morfologfa desconocida, birrefringencia parcial Poco cristalino
Agua
SE Amarillo claro, morfologfa desconocida, birrefringencia parcial; morfologfa desconocida, birrefringencia Poco cristalino, picos a partir de D y I
B
Acetona Mezcla TA, 7 dfas Blanco/amarillo, morfologfa desconocida, birrefringencia parcial; morfologfa desconocida, birrefringente
B
B
Cloruro de metileno Mezcla TA, 7 dfas Blanco/amarillo claro, morfologfa desconocida, birrefringencia parcial; morfolog^a desconocida, birrefringente
B
B
EtOH:agua (4:1) Enfriamiento lento, de ~63°C a temperatura ambiente, congelador X dfas Blanquecino, morfologfa desconocida, birrefringencia; morfologfa desconocida, birrefringencia parcial F
EtOH:agua (4:1)
Enfriamiento lento, de ~63°C a temperatura ambiente Blanco, morfolog^a desconocida, birrefringencia parcial; morfologfa desconocida, birrefringencia parcial; agujas delgadas, birrefringente F
EtOH:agua (4:1)
Enfriamiento lento, de ~63°C a temperatura ambiente, congelador 6 dfas Blanco, morfologfa desconocida, birrefringencia parcial F
Forma de partida
Disolvente Condiciones Habito/Descripcion Resultado XRPD
B
dioxano:agua (9:1) Rueda rotatoria, 7 d^as Amarillo claro o blanco palo, morfologfa desconocida, no birrefringente; morfolog^a desconocida, birrefringente
B
B
metanol:acetona Precipitacion en fno, congelador X d^as Blanco, agujas, birrefringencia; morfologfa desconocida, birrefringencia parcial Algo de H y B
IPA:agua (24:1)
Mezcla, 1 dfa, ~60°C Blanco/amarillento, morfolog^a desconocida, no birrefringente; pequenas agujas, birrefringente B
IPA:agua (24:1)
Mezcla, 7 dfas, ~60°C Amarillo claro, agujas muy pequenas; birrefringente; marron claro, morfologfa desconocida, birrefringencia parcial; Amarillo claro, morfologfa desconocida, birrefringente parcial B + cantidades minoritarias de H
metanol:acetona
Precipitacion en fno, congelador 11 dfas Blanco, agujas, birrefringente; morfologfa desconocida, birrefringencia parcial Similar a H (menos el pico a ~4°20, desplazamientos de pico)
A
Agua Gel; FE usando nitrogeno Amarillo claro, morfologfa desconocida, birrefringencia; morfologfa desconocida, birrefringencia parcial Poco cristalino
A
IPA/agua (24:1) Mezcla, 1 dfa, ~60°C Blanco, agujas, birrefringencia; morfologfa desconocida, birrefringencia parcial Similar a H (desplazamientos de pico, picos perdidos)
IPA/agua (24:1)
Mezcla, 2 d^as, ~60°C Blanquecino, morfologfa desconocida, birrefringencia parcial Poco angulo (hombro 20)
Abreviaturas en la tabla: CC = enfriamiento subita, CP = precipitacion subito, EtOAc = acetato de etilo, FE = evaporacion rapida, IPA = isopropanol, MEK = metil etil cetona (2-butanona), RE = evaporacion rotatoria, TA = temperature ambiente, SC = enfriamiento lento, SE = evaporacion lenta, THF = tetrahidrofurano, TFE = 2,2,25 trifluoroetanol.
6.6.2.6 Estudios sobre el estres
Estudios de estres de humedad
Forma de partida
Condiciones Habito/Descripcion Resultado XRPD
A
75% HR 4 dfas: 3,4% de ganancia de peso Solido blanco; partfculas irregulares D
A
75% HR 1 dfa: 4,2% de ganancia de peso 2 d^as: 3,8% de ganancia de peso 4 dfas: 3,8% de ganancia de peso Solido blanquecino; partfculas irregulares D
A
Estufa: 40°C 4 dfas: 3,0% de perdida de peso Solido blanco; partfculas irregulares A + E
B
75% HR 2 y 4 dfas: sin cambio de peso Solido amarillo claro, laminas pequenas con birrefringencia y extincion
B
D
Estufa: 80°C, 3 d^as Solido amarillo claro, partfculas irregulares
D
F
Estufa: 80°C, 3 d^as Solido blanquecino, fibras Desordenado + F
Amorfo
75% HR, 3 dfas Solido blanco, partfculas irregulares, 11,8% de ganancia de peso
Amorfo
Amorfo
Estufa: 40°C, 8 d^as Solido blanco, partfculas irregulares
Amorfo
Abreviaturas en la Tabla: HR = humedad relativa
Estudios sobre el estres mecanico que implican a formas de cristal que comprenden la sal de HCl del Compuesto Bl
Forma de partida
Metodo Resultado XRPD
Forma B
Compresion, ~ toneladas metricas, 1 min B
Forma B
Moler con un mortero y mezclar, secar, 1 min B
Forma B
Moler con un mortero y mezclar, acetona, 1 min B
Forma B
Moler con un mortero y mezclar, 2,2,2- trifluoroetanol, 1 min B
Forma B
Moler con un mortero y mezclar, agua, 1 min B + pico pequeno a aprox. 3 °20
Forma B
Moler, secar, 10 min B
Forma B
Moler, acetona, 10 min B
Forma de partida
Metodo Resultado XRPD
Forma B
Moler, 2,2,2-trifluoroetanol, 10 min B + pico grande a aprox. 3 °20
Forma B
Moler, agua, 10 min B
6.6.2.7 Datos de solubilidad para las Formas A y B de la sal de HCl del Compuesto Bl Datos de Solubilidad de la Forma A de la sal de HCl del Compuesto Bl
Sistema disolvente
Temperatura (°C) Solubilidad aproximada (mg/mL)
Acetona
Ambiente < 2
Acetonitrilo (ACN)
Ambiente < 2
2-Butanona
Ambiente < 2
Diclorometano (DCM)
Ambiente < 2
1,4-Dioxano
Ambiente < 2
Acetato de etilo (EtOAc)
Ambiente < 2
Etanol (EtOH)
Ambiente 1
Isopropanol (IPA)
Ambiente < 2
Metanol (MeOH)
Ambiente 3
Nitrometano
Ambiente < 2
Tetrahidrofurano (THF)
Ambiente < 2
Trifluoroetanol (TFE)
Ambiente > 72
Trifluorotolueno (TFT)
Ambiente < 2
Agua
Ambiente 36a
ACN/agua (1:1)
60°C >110
Etanol/agua (24:1)
60°C < 2
Etanol/agua (4:1)
60°C >39
Isopropanol/agua (24:1)
60°C < 2
5
aCiertas muestras formaron un gel tras la adicion de agua; la solubilidad real puede diferir sustancialmente del valor reportado.
Datos de solubilidad para la Forma B de la sal de HCl del Compuesto Bl
Sistema disolvente
Temperatura (°C) Solubilidad aproximada (ng/mL)
Acetona
Ambiente < 1
Acetonitrilo
Ambiente < 1
2-Butanona (MEK)
Ambiente < 1
Diclorometano
Ambiente < 1
p-Dioxano
Ambiente < 1
Etanol
Ambiente < 1
Acetato de etilo
Ambiente < 1
Isopropanol (IPA)
Ambiente < 1
Metanol
Ambiente 1
Nitrometano
Ambiente < 1
Tetrahidrofurano
Ambiente < 1
2,2,2-Trifluoroetanol
Ambiente 52
Trifluorotolueno
Ambiente < 1
Agua
Ambiente 1
Acetona/agua 50:50
Ambiente 13
Acetonitrilo/agua 50:50
Ambiente 51
p-Dioxano/agua 50:50
Ambiente 6
Etanol/agua 50:50
Ambiente 13
Isopropanol/agua 20:80
Ambiente 5
Tetrahidrofurano/agua 50:50
Ambiente 24
Acetona
54 < 1
Acetonitrilo
60 < 1
2-Butanona (MEK)
62 < 1
p-Dioxano
63 < 1
Etanol
60 < 2
Isopropanol
63 < 1
Metanol
62 2
Nitrometano
64 < 1
Tetrahidrofurano
64 < 1
2,2,2-Trifluoroetanol
67 53
Agua
68 < 3
Dioxano/agua 50:50
62 23
Isopropanol/agua 20:80
62 54
6.6.2.8 Datos de caracterizacion de formas solidas que comprenden la sal de HCl del Compuesto Bl
Forma solida
Tecnica analitica Resultados
A
XRPD Vease Fig. 8
A
DSC Endotermia a ~77, ~143, ~190, ~242 y ~272°C
A
TGA ~5,2% de perdida de peso hasta ~95°C
A
TGIR-TGA ~6,1% de perdida de peso hasta ~90°C, volatilizacion de THF ~6,2% de perdida de peso desde ~90°C a ~200°C, perdida de HCl ~9,0% de perdida de peso desde ~200°C a ~250°C, perdida de HCl + descomposicion
A
TGIR-IR Volatilizacion de THF (~100°C), perdida de HCl y descomposicion (> ~200°C)
A
RMN Correspondiente con la estructura del Compuesto BI HCl, disolvente THF (~1,76 y ~3,60 ppm)
A
Balanza de humedad ~3,9% de perdida de peso en el equilibrio a 5% de HR ~16,7% de ganancia de peso de 5 a 95% de HR, correspondiente a 6,5 moles de agua. ~16,6% de perdida de peso de 95 a 5% de HR.
A
XRPD Balanza post- humedad Forma D
B
XRPD Vease Fig. 13
B
DSC Endotermias con senal maxima a ~58, ~178 y ~284°C (temperatura de inicio a 260°C)
B
TGA ~1,0% de perdida de peso hasta ~200°C ~41,8% de perdida de peso desde ~200°C hasta ~347°C
B
Balanza de humedad ~3,6% de ganancia de peso, correspondiente a ~1,2 moles de agua desde ~5 hasta ~95% de HR, ~3,2% de perdida de peso desde ~95 hasta ~5% de HR
B
XRPD Balanza post- humedad Forma B
B
RMN Estructura intacta del Compuesto BI HCl, desplazamiento de pico, metanol residual (~3,17 ppm)
B (lote 2)
XRPD Vease Fig. 13
B (lote 2)
DSC Endotermias con senal maxima a ~56, ~285°C (temperatura de inicio a ~259°C)
B (lote 2)
TGIR-TGA ~1,0% de perdida de peso hasta ~200°C, volatilizacion de agua ~32,4% de perdida de peso desde ~200°C a ~300°C, perdida de HCl y descomposicion
B (lote 2)
TGIR-IR Volatilizacion de agua (~80°C) perdida de HCl y descomposicion (> ~200°C)
Forma solida
Tecnica analitica Resultados
B (lote 3)
XRPD Vease Fig. 13
B (lote 3)
DSC Endotermia con senal maxima a ~64, ~288°C (temperatura de inicio a ~260°C)
D
XRPD Vease Fig. 23
D
DSC Endotermias a ~62, ~228, ~268°C
D
TGA ~4,1% de perdida de peso hasta ~100°C
E
XRPD Vease Fig. 26
E
DSC Endotermias a ~82, ~240 y ~269°C
E
TGA Perdida de peso en cuatro pasos hasta ~300°C, ~2,6% de perdida de peso hasta ~85°C
F
XRPD Vease Fig. 29
F
DSC Endotermias a ~85, ~237 y ~272°C
F
TGA Perdida de peso en cuatro pasos, 4,6% de perdida de peso hasta ~110°C
G
XRPD Vease Fig. 32
G
DSC Endotermias a ~67, ~115, ~241 y ~267°C
G
TGA ~13,7% de perdida de peso hasta ~85°C
H
XRPD Vease Fig. 35
H
DSC Endotermias a ~86, ~178, ~248, y ~273°C
H
TGA ~2,7% de perdida de peso hasta ~150°C, ~5,3% de perdida de peso desde ~150°C a ~200°C
Amorfo
XRPD Vease Fig. 45
Amorfo
MDSC Tg no observada
6.6.3 Formas solidas de la sal de HBr del Compuesto Bl
La Forma A de la sal de HBr del compuesto Bl se formo suspendiendo una mezcla 2,5:1 de acido bromhndria^Compuesto Bl en un sistema disolvente de metanol/agua, en el que el agua era un componente 5 minoritario. La reaccion se mezclo a aproximadamente 60°C durante aproximadamente 30 minutos, y la Forma A de la sal de HBr se aislo. El material de la Forma A de HBr era un solido blanco, que apareda por microscopfa optica que eran fibras con birrefringencia y extincion. El 1H RMN indico que la estructura del Compuesto Bl original estaba intacta. El material era cristalino como se observaba por XRPD. El solido blanco aislado no era delicuescente tras el almacenamiento a 75% de humedad relativa durante 4 dfas. Los datos de XRPD y 1H RMN para la Forma A de la sal 10 de HBr del Compuesto Bl se proporcionan en la figura 47 y la fig. 48.
6.6.4 Formas solidas de la sal de sulfato del Compuesto Bl
La Forma A de la sal de sulfato del Compuesto Bl se formo mediante precipitacion subita de una mezcla 1:1 de acido sulfurico:Compuesto Bl en un sistema disolvente de agua/acetonitrilo/dioxano. El material de sulfato de la forma A aislada aparecio como un solido rosa que comprendfa trozos. El material era cristalino como se observo por XRPD. 15 Los datos de XRPD de la Forma A de la sal de sulfato del Compuesto Bl se proporciona en la figura 49.
La Forma B de la sal de sulfato del Compuesto BI se formo suspendiendo una mezcla 1,5:1 de acido sulfurico:Compuesto Bl en agua. La reaccion se suspendio a aproximadamente 60°C durante aproximadamente 30 minutos, y se aislo la Forma B de la sal de sulfato. El material de sulfato de la Forma B aislado aparecio como un solido de color blanquecino que comprendfa partfculas irregulares con un poco de birrefringencia. El material era
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
cristalino como se observo por XRPD. Los datos de XRPD para la Forma B de la sal de sulfato del Compuesto Bl se proporcionan en la figura 49.
La Forma C de la sal de sulfato del Compuesto Bl se formo suspendiendo una mezcla 1:1 de acido sulfurico:Compuesto Bl en un sistema disolvente que comprendfa metanol, acetonitrilo, acetona y agua, en la que el agua era un componente minoritario. La reaccion se mezclo durante aproximadamente 17 dfas, y la Forma C de la sal de sulfato fue aislada. El material de sulfato de la Forma C aislada aparecio como un solido rosa que comprende trozos con cierta birrefringencia. El material fue cristalino como se observo por XRPD. El 1H RMN indico que la estructura del compuesto Bl original estaba intacta. El solido aislado no fue delicuescente tras el almacenamiento a 75% de HR durante 7 dfas. Los datos de XRPD y 1H RMN para la Forma C de la sal de sulfato del Compuesto Bl se proporcionan en la figura 49 y la fig. 50.
6.6.5 Formas solidas de la sal de mesilato del Compuesto Bl
La Forma A de la sal de mesilato del Compuesto Bl se formo por enfriamiento subito de una mezcla de 1,2:1 de acido metanosulfonico:Compuesto Bl en metanol. El material de mesilato de la Forma A aparecio como un solido de color blanquecino que comprendfa partfculas irregulares con un poco de birrefringencia y extincion, y trozos. El material era cristalino como se observo por XRPD. El 1H RMN indico que la estructura del compuesto Bl original estaba intacta y la integracion de un pico a aproximadamente 2,34 ppm, asignada al acido metanosulfonico, indico aproximadamente 1 equivalente molar de acido por mol del Compuesto Bl. El solido aislado no fue delicuescente tras el almacenamiento a 75% de HR durante 5 dfas. Los datos de XRPD y 1H RMN para la Forma A de la sal de mesilato del Compuesto Bl se proporcionan en la figura 51 y la fig. 52.
La Forma B de la sal de mesilato del Compuesto Bl se formo por enfriamiento subito de una mezcla 2,2:1 de acido metanosulfonico:Compuesto Bl en metanol. El material de mesilato de la Forma B aislado apareda como un solido blanco que comprende partfculas pequenas con un poco de birrefringencia y extincion. El material era cristalino como se observa por XRPD. El 1H RMN indico que la estructura del Compuesto B1 original estaba intacta y la integracion de un pico a aproximadamente 2,34 ppm, asignada a acido metanosulfonico, indico aproximadamente 1,5 equivalentes molares de acido por mol del Compuesto Bl. El solido aislado no era delicuescente tras el almacenamiento a 75% de humedad relativa durante 4 dfas. Los datos de XRPD y 1H RMN para la Forma B de la sal de mesilato del Compuesto Bl se proporcionan en la figura 51 y la fig. 53.
6.6.6 Las formas solidas de la sal de esilato del Compuesto Bl
La Forma A de la sal de esilato del Compuesto Bl se formo por precipitacion subita de una mezcla 1:1 del acido etanosulfonico:Compuesto Bl en un sistema disolvente de metanol/eter. El material de mesilato de la Forma A aislado apareda como un solido blanco que comprendfa trozos. El material era cristalino como se observa por XRPD. Los datos de XRPD de la Forma A de la sal de esilato del Compuesto Bl se proporciona en la figura 54.
La Forma B de la sal de esilato del Compuesto Bl se formo por evaporacion rapida de una mezcla 1:1 de acido etanosulfonico:Compuesto Bl en un sistema disolvente de metanol/eter. El material de esilato de la Forma B aislado apareda como un solido de color amarillo claro de fibras que comprendfa con birrefringencia y extincion. El material era cristalino como se observaba por XRPD. El 1H RMN indico que la estructura del Compuesto Bl original estaba intacta y la integracion de picos a aproximadamente 1,07 y aproximadamente 2,41 ppm, asignada al acido etanosulfonico, indico aproximadamente 1 equivalente molar de acido por mol del Compuesto Bl. El solido aislado no era delicuescente tras el almacenamiento a 75% de HR durante 7 dfas. Los datos de XRPD y 1H RMN para la Forma B de la sal de esilato del Compuesto Bl se proporcionan en la figura 54 y la fig. 55.
La Forma C de la sal de esilato del Compuesto Bl se formo por enfriamiento subito de una mezcla 2,5:1 de acido etanosulfonico:Compuesto Bl en un sistema disolvente de metanol. El material de esilato de la Forma C aislado que apareda como un solido blanco que comprendfa fibras y partfculas pequenas con un poco de birrefringencia y extincion. El material era cristalino como se observaba por XRPD. Los datos de XRPD de la Forma C de la sal de esilato del Compuesto Bl se proporcionan en la figura 54.
6.6.7 Formas solidas de la sal de edisilato del Compuesto Bl
La Forma A de la sal de edisilato del Compuesto Bl se formo por enfriamiento subito de una mezcla 1,5:1 acido etanodisulfonico:Compuesto Bl en un sistema disolvente de metanol/eter. El material de edisilato de la forma A aislado apareda como un solido de color blanquecino que comprende trozos y partfculas irregulares con cierta birrefringencia. El material era cristalino como se observaba por XRPD. El 1H RMN indico que la estructura del compuesto Bl original estaba intacta y la integracion de un pico a aproximadamente 2,69 ppm, asignada al acido etanodisulfonico, indico aproximadamente 1 equivalente molar de acido por mol del Compuesto Bl. El solido aislado no era delicuescente tras el almacenamiento a 75% de HR durante 7 dfas. Los datos de XRPD y 1H RMN para la Forma A de la sal de edisilato del Compuesto Bl se proporcionan en la figura 56 y en la fig. 57.
6.6.8 Formas solidas de la sal de besilato del Compuesto Bl
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
La Forma A de la sal de besilato del Compuesto Bl se formo por enfriamiento subito de una mezcla 1:1 de acido bencenosulfonico:Compuesto Bl en metanol. El material de besilato de la forma A aislado apareda como un solido que comprend^a partfculas irregulares de color blanco con un poco de birrefringencia y extincion. El material era cristalino como se observaba por XRPD. El 1H RMN indico que la estructura del Compuesto Bl original estaba intacta y la integracion de picos a aproximadamente 7,3 y aproximadamente 7,6 ppm, asignada al acido bencenosulfonico, indico aproximadamente 1 equivalente molar de acido por mol del Compuesto Bl. El solido aislado no era
delicuescente tras el almacenamiento a 75% de HR durante 3 dfas. Los datos de XRPD y 1H RMN para la Forma A
de la sal de besilato del Compuesto Bl se proporcionan en la figura 58 y en la fig. 59.
La Forma B de la sal de besilato del Compuesto Bl se formo por enfriamiento subito de una mezcla 2,5:1 de acido bencenosulfonico:Compuesto Bl en metanol. El material de besilato de la Forma B aislado apareda como un solido que comprendfa partfculas irregulares de color blanco con un poco de birrefringencia y extincion. El material era cristalino como se observaba por XRPD. El 1H RMN indico que la estructura del Compuesto Bl original estaba intacta y la integracion de picos a aproximadamente 7,3 y 7,6 ppm, asignada al acido bencenosulfonico, indico aproximadamente 1,6 equivalentes molares del acido por mol del Compuesto Bl. El solido aislado no era
delicuescente tras el almacenamiento a 75% de HR durante 7 dfas. Los datos de XRPD y 1H RMN para la Forma B
de la sal de besilato del Compuesto Bl se proporcionan en la figura 58 y en la fig. 60.
6.6.9 Formas solidas de la sal de tosilato del Compuesto Bl
La Forma A de la sal de tosilato del Compuesto Bl se formo por enfriamiento subito de una mezcla 1:1 de acido toluenosulfonico:Compuesto Bl en metanol. El material de tosilato de la Forma A apareda como un solido blanco que comprendfa trozos. El material era cristalino como se observaba por XRPD. Los datos de XRPD de la Forma A de la sal de tosilato del Compuesto Bl se proporcionan en la figura 61.
La Forma B de la sal de tosilato del Compuesto Bl se formo por enfriamiento subito de una mezcla 1,5:1 de acido toluenosulfonico:Compuesto Bl en metanol. El material de tosilato de la Forma B aislado apareda como un solido que comprendfa partfculas irregulares blancas y trozos. El material era cristalino como se observaba por XRPD. El 1H RMN indico que la estructura del compuesto Bl original estaba intacta y la integracion de picos a aproximadamente 2,29, 7,11 y 7,48 ppm, asignada al acido toluenosulfonico, indico aproximadamente 1 equivalente molar de acido por mol del Compuesto Bl. El solido aislado no era delicuescente tras el almacenamiento a 75% de HR durante 5 dfas. Los datos de XRPD y 1H RMN de la Forma B de la sal de tosilato del Compuesto Bl se proporcionan en la figura 61 y en la fig. 62.
La Forma C de la sal de tosilato del Compuesto Bl se formo por enfriamiento subito de una mezcla 2,5:1 de acido toluenosulfonico:Compuesto Bl en metanol. El material de tosilato de la Forma C aislado apareda como un solido blanco que comprendfa partfculas irregulares y trozos. El material era cristalino como se observaba por XRPD. Los datos de XRPD de la Forma C de la sal de tosilato del Compuesto Bl se proporcionan en la figura 61.
6.6.10 Formas solidas de la sal de napsilato del Compuesto Bl
La Forma A de la sal de napsilato del Compuesto Bl se formo por enfriamiento subito de una mezcla 1,5:1 de acido naftaleno-2-sulfonico:Compuesto Bl en metanol. El material de napsilato de la Forma A aislado apareda como un solido blanco que comprendfa trozos. El material era cristalino como se observaba por XRPD. El 1H RMN indico que la estructura del Compuesto Bl original estaba intacta y la integracion de un pico a aproximadamente 8,14 ppm, asignada al acido naftaleno-2-sulfonico, indico aproximadamente 1 equivalente molar de acido por mol del Compuesto BI. El solido aislado no era delicuescente tras el almacenamiento a 75% de HR durante 7 dfas. Los datos de XRPD y 1H RMN de la Forma A de la sal de napsilato del Compuesto Bl se proporcionan en la figura 63 y en la fig. 64.
La Forma B de la sal de napsilato del Compuesto Bl se formo por enfriamiento subito de una mezcla 2,5:1 de acido naftaleno-2-sulfonico:Compuesto Bl en metanol. El material de napsilato de la Forma B aislado apareda como un solido blanquecino que comprendfa partfculas granulares. El material era cristalino como se observaba por XRPD. El 1H RMN indico que la estructura del compuesto Bl original estaba intacta y la integracion de un pico a aproximadamente 8,14 ppm, asignada al acido naftaleno-2-sulfonico, indico aproximadamente 2 equivalentes molares de acido por mol del Compuesto BI. El solido aislado no era delicuescente tras el almacenamiento a 75% de HR durante 7 dfas. Los datos de XRPD y 1H RMN de la Forma B de la sal de napsilato del Compuesto Bl se proporcionan en la figura 63 y en la fig. 65.

Claims (10)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Una forma solida que comprende una sal del compuesto de formula (I):
    imagen1
    en el que la sal se selecciona de entre el grupo que consiste en: sales de bromhidrato, besilato, esilato, edisilato, mesilato, napsilato, sulfato y tosilato.
  2. 2. Una forma solida que comprende una sal de bis-HCl del compuesto de formula (I):
    imagen2
  3. 3. La forma solida de la reivindicacion 1 o 2, que comprende ademas disolvente o que comprende ademas agua.
  4. 4. La forma solida de la reivindicacion 2, que esta sustancialmente libre de disolvente o que esta sustancialmente libre de agua o que es anhidra.
  5. 5. La forma solida de la reivindicacion 2 que es la forma cristalina de la Forma B de la sal de bis-HCl del compuesto de formula (I); que tiene un patron de XRPD que comprende picos a aproximadamente 6,98; 10,7; 20,82 y 27,6 °20 cuando se analiza utilizando radiacion de cobre KH, que comprende opcionalmente ademas picos a aproximadamente 15,78; 18,48; 22,62 y 27,08 °20 cuando se analiza utilizando radiacion de cobre Kn, que comprende opcionalmente ademas picos a aproximadamente 13,04; 18,8; 24,38 y 26,16 °20 cuando se analiza utilizando radiacion de cobre KH.
  6. 6. La forma solida de la reivindicacion 2 que tiene un patron de XRPD que coincide con los patrones de XRPD presentados en la Figura 13a; o
    que tiene un patron de XRPD que coincide con el patron de XRPD presentado en la figura 13b; o
    que tiene un termograma de DSC que comprende un evento endotermico con una temperatura de inicio de aproximadamente 260°C; o
    que tiene parametros de celda unitaria de acuerdo con los siguientes parametros de celda unitaria aproximados: a = 15,6089 A, b = 11,9443 A, c = 16,9448 A, p = 101,249°, V = 3098,5 A3 y Z = 4; o
    que es ffsicamente estable a aproximadamente 75% de humedad relativa a aproximadamente la temperatura ambiente.
  7. 7. La forma solida de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5 o 6 que es sustancialmente pura; o
    que esta sustancialmente libre de impurezas qmmicas; o que esta sustancialmente libre de impurezas ffsicas.
  8. 8. Una composicion farmaceutica que comprende la forma solida de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5 o 6.
  9. 9. La forma solida de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5 o 6 para uso en el tratamiento de un carcinoma, un sarcoma, leucemia, mieloma, una enfermedad inflamatoria o una enfermedad infecciosa.
  10. 10. Una forma amorfa que comprende el compuesto de la siguiente formula, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
    5
    imagen3
ES08832577.4T 2007-09-19 2008-09-19 Formas sólidas que comprenden N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea, composiciones de las mismas y usos de las mismas Active ES2573292T3 (es)

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