RU2141967C1 - ИНГИБИТОРЫ ТЕСТОСТЕРОН 5α-РЕДУКТАЗЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ АКТИВНОСТИ ТЕСТОСТЕРОН 5α-РЕДУКТАЗЫ - Google Patents

Abstract

Описывается ингибитор тестостерон 5 α-редуктазы, имеющий молекулярную формулу I, где пунктирная линия означает необязательную пи-связь; R⁴ обозначает водород или метил, но не является водородом, если отсутствует указанная необязательная пи-связь; R⁶ обозначает водород; R⁷ обозначает водород; R^17α обозначает водород или низший алкил и R^17β обозначает С₁-С₇-алкильную или арильную третичную аминогруппу или С₁-С₇-алкильную или арильную амидогруппу. Новые ингибиторы можно применять при лечении андроген-чувствительных заболеваний, течение которых может быть замедлено ингибированием активации андрогенных рецепторов. Описываются также композиция с использованием соединений формулы I и способ ингибирования активности тестостерон 5α--редуктазы. 8 с.п.ф-лы., 8 ил., 13 табл.

Description

Данное изобретение относится к активным соединениям, фармацевтическим композициям и способам лечения андроген-опосредованных заболеваний, причем указанная композиция содержит новые ингибиторы активности тестостерон 5α-редуктазы. Ингибиторы обладают хорошим сочетанием подавляющего действия на активность 5α-редуктазы, низкой или отсутствующей андрогенной активностью и, при некоторых воплощениях, антиандрогенной активностью. Более конкретно, некоторые конкретные воплощения по изобретению относятся к производным 4-аза-андростанона или 4-аза-андростенона.

Предпосылки изобретения
Известные ранее ингибиторы 5α-редуктазы оказываются неспособными обеспечить сочетание (1) отсутствия андрогенной активности и (2) способности подавлять обе формы тестостерон 5α-редуктазы ("5α-редуктазы").

5α-редуктаза является ферментом, который катализирует превращение андрогена - тестостерона - в значительно более сильный андроген дигидротестостерон (ДГТ). ДГТ является более активным агдрогеном во многих целевых органах (Andersson and Liao. Nature 219:277-279, 1968). Тот же фермент катализирует превращение андростендиона в андростандион. Ингибиторы 5α-редуктазы ингибируют биосинтез продуктов, образование которых катализируется 5α-редуктазой.

5α-редуктаза была излучена на различных вдах (Liang et al. Endocrinology 117: 571-579, 1985). Его выделение и структура и экспрессия кДНК, кодирующей его, были описаны (Andersson and Russel. Proc. Natl. Acad. Sci. 87:3640-3644, 1990).

Недавно полученные данные продемонстрировали присутствие по меньшей мере двух различных генов, экспрессирующих 5α-редуктазу у человека. 5α-редуктаза типа I (Andersson and Russel. Proc. Natl. Acad. Sci. 87:3640-3644, 1990) экспрессируется на низком уровне в простате человека, в то время как 5α-редуктаза типа II является преобладающей ферментной изоформой в этих тканях (Andersson et. al., Nat. 354, 159-161, 1991).

Блокада 5α-редуктазы излучалась с точки зрения разработки фармацевтических лекарств для терапии заболеваний, таких как рак простаты. В Европейской патентной заявке N EP 285383 Ramusson et al. описывают лечение карциномы простаты с помощью 17β-N-монозамещенного карбоноил-4-аза-5α-андрост-1-ен-3-онов. Заболевания, при которых также были исследованы ингибиторы 5α-редуктазы, включают воспаление сальной железы, плешивость (Rittmaster et. al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 65:188-193, 1987) и доброкачественную гиперплазию простаты (Metcalf et al. 10:491-495, 1989).

Было доказано, что 4-аза-стероид N, N-диэтил-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андростан-17β-карбоксамид, 4-M, полезен для ингибирования образования ДГТ из тестостерона в простате крыс in vitro и in vivo (Brooks et al., Endocrinology 109: 830-836, 1981), уменьшая таким образом тестостерон-индуцированное увеличение веса простаты у этих животных. Было обнаружено, что другой 4-аза-стерон, MK-906 (PROSCAR), вызывает уменьшение концентрации ДГТ в простате и 25-30%-ное уменьшение размера простаты у человека (Imperato-McGinley et al., Proc. 7ist Ann. meet. Endocr. Soc. p. 332, abst 1639, 1989). Однако сообщается, что Proscar является сильным ингибитором фермента типа II, но слабым ингибитором фермента типа I (Andersson et al., Nature 354, 159-161, 1991). Такая слабая ингибирующая активность 5α-редуктазы типа I вероятно объясняет, почему самые высокие дозы Proscar, используемые для человека, обычно не способны понизить уровни сывороточного дигидротестостерона ниже 25-35% от контроля, таким образом сохраняя очень значительную концентрацию циркулирующих андрогенов (Vermeulen et al., The Prostate 14, 45-53, 1989). Подавляющее действие лекарства на объем простаты у человека остается ограниченным до уровня 25-35% в течение периода времени 6 месяцев (Stoner, J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 37, 375-378, 1990). Таким образом, необходимо создание соединений, которые могут эффективно ингибировать как тип I, так и тип II 5α-редуктазы и, таким образом, вызывать более полное подавление циркулирующих уровней дигидротестостерона.

В патенте США N 4317817, патенте Бельгии N 883091 и патенте Великобритании N 2048888 Blohm и Metcalf рассматривают применение некоторых диазо-стероидов в качестве ингибиторов 5α-редуктазы. Metcalf et al. описывают синтез близких по структуре соединений в Tetrahedron Lett. 21, 15-18, 1980.

В публикации EP N 343954, публикации EP N 375347, патенте США N 4882319, патенте США N 4937237 и J. Med. Chem. 33:937-942, 1990, Holt et al. рассматривают применение некоторых A-кольцевых арильных стероидных производных в качестве ингибиторов стероид-5α-редуктазы.

В публикации EP N 289327 и публикации EP N 42734, с одной стороны, и в J. Steroid Biochem. 34, 571-575, 1989, и Biochemistry 29: 2815-2824, 1990, с другой стороны, Holt и Levy рассматривают соответственно применение андростен- и прегнен-3-карбоксилатных производных в качестве ингибиторов стероид-5α-редуктазы.

В публикации EP N 375351 Holt et al. рассматривают получение замещенных фосфорной кислотой стероидов в качестве ингибиторов тестостерон 5α-редуктазы.

В публикации EP N 271219, публикации EP N 314199 и публикации EP N 155096 Rasmusson и Reynolds рассматривают получение 17β-замещенных-4-аза-5α-андростенонов в качестве ингибиторов стероид-5α-редуктазы.

Brooks et al. (Steroid 47: 1-19, 1986; Prostate 9: 65-76, 1986) сообщили об ингибирующей 5α-редуктазу и андроген- подавляющей активностях для некоторых 4-аза-стероидов.

Rasmusson et al. рассматривают некоторые аза-стероиды в качестве ингибиторов 5α-редуктазы простаты крыс (в J.Med. Chem. 27:1960-1701, 1984; те же авторы, 29:2298-2315, 1986 и J.Biol. Chem. 259: 734-739, 1984).

В публикации EP N 277002 Holt et al. рассматривают 17β-замещенные-4-аза-5α-андростан-3-оны.

В публикации EP N 271220 Carlin et al. рассматривают получение 17β-(N-монозамещенный карбамоил)-4-аза-5α- андростан-3-онов.

В публикации EP N 200859 Carlin et al. рассматривают получение некоторых 4-аза-стероидпроизводных, которые, как установлено, являются ингибиторами стероид-5α-редуктазы.

В международной патентной заявке N WO 91/12261 Panzeri et al. рассматривают получение производных 17β- замещенный-4-аза-5α-андростан-3-онов.

В патенте США 4396615, Steroids 38:121-140, 1981 и Steroid Biochem. 19: 1491-1502, 1983; Petrow et al. рассматривают некоторые производные 6-метиленпрогестерона, которые, как установлено, являются ингибиторами стероид-5α-редуктазы.

В патенте США 4377584 (см., например, колонку 13), в патенте США 4220775 и в публикации EP N 414490 Rasmusson et al. рассматривают некоторые 17β-замещенные-4-аза-5α-андростаноны (включая их ациламино-замещения) в качестве ингибиторов стероид-5α-редуктазы.

В публикации EP N 052799 Alig et al. рассматривают некоторые D-гомостероиды в качестве ингибиторов стероид-5α-редуктазы.

В патенте США 4191759 Johnston и Arth рассматривают N-замещенные-17β-карбамоил-андрост-4-ен-3-оны в качестве ингибиторов стероид-5α-редуктазы.

В патенте Бельгии 855992 Benson и Blohm рассматривают стероидные ингибиторы тестостерон 5α-редуктазы для лечения кожных заболеваний.

В патенте Канады 970692 Voight и Hsia рассматривают соединения, ингибирующие активность 5α-редуктазы.

В патенте Франции 1465544 Jolly и Warnant рассматривают 4-аза-ароматические стероидные производные в качестве ингибиторов стероид-5α-радуктазы.

В патенте США 4087461 Robinson рассматривает некоторые алленовые стероиды в качестве ингибиторов тестостерон 5α-редуктазы.

В публикации EP N 414529 Metcalf рассматривает некоторые 17-замещенные стероидные кислоты в качестве ингибиторов тестостерон 5α-редуктазы (см., например, реферат). Смотри также Holt et al., публикация EP N 427434.

В публикации EP N 298652 Bhattacharya рассматривает синтез 4-аза-Δ1-стероидов.

В патентной заявке США N 5061803 и 5061801 Williams рассматривает способ синтеза 17β-алканоил-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-енов и 3-оксо-4-аза-андрост-1-ен-17β-кетонов.

В патентной заявке США N 5061803 Steinberg и Rasmusson рассматривают получение 17β-аминобензоил-4-аза-5α/ -андрост-1-ен-3-онов в качестве агентов при доброкачественной гипертрофии простаты.

Lan-Hargest et al. рассматривают синтезы мостиковых A кольцевых стероидов в качестве ингибиторов 5α-редуктазы (Tetrahedron Lett. 28: 6117-6120, 1987).

Weintraud et al. (в J. Med. Chem. 28: 831-833, 1985) рассматривают получение 20-гидроксиметил-4-метил-4-аза-2-окса-5α-прегнан-3-она в качестве ингибиторов тестостерон 5α-редуктазы.

Kadohama et al. (Cancer Res. 44:4947-4954, 1984) рассматривают ингибирование с помощью натрий 4-метил-3-окса-4-аза-5α-прегнан-20 (S) карбоксилата 5α-редуктазы рака простаты.

MacIndoe et al. в Steroid Biochem. 20: 1095-1100, 1984; рассматривают 5α-редуктазное ингибирующее действие некоторых 6-метиленстероидов в клетках MCF-7 рака груди человека.

Liang et al. (J. Biol. Chem. 256: 7998-8005, 1981) рассматривают 17β-N, N-диэтилкарбоксамоил-4-метил-4-аза-5 α-андростан-3-он в качестве обратимого ингибитора 5α-редуктазы.

Salomons и Doorenbos (J. Pharm. Sci. 63: 19-23, 1974) и Doorenbos et al. (J. Pharm. Sci. 60: 1234-1235, 1971; те же авторы 62: 638-640, 1973; Chem. and Ind.; 1322, 1970) рассматривают синтезы 17β-амино-4-аза-стероидов.

Nakayama et al. (J. Antibiotics XLII: 1221-1229; те же авторы, 1230-1234, 1989; те же авторы, 1235-1240, 1989) рассматривают выделение WS-9659 из Streptomyces и его ингибирующую активность на тестостерон 5α-редуктазу.

В публикации EP N 294937 и публикации EP N 294035 Nakai et al. рассматривают получение соответственно циннамоиламидных производных и производных ((бензоиламино)фенокси)бутановой кислоты в качестве ингибиторов 5α-редуктазы.

Патент США 5026882 и публикация EP N 375349 относятся к некоторым соединениям стероид-3-фосфорной кислоты для использования в качестве ингибиторов тестостерон 5α-редуктазы. Эти патенты содержат также в своих описаниях многочисленные родственные соединения, которые определены как ингибиторы 5α-редуктазы предшествующего уровня техники. См., например, таблицу 1 патента США 5026882 и обсуждение уровня техники в этом патенте.

Публикация EP N 435321 относится к производным A-не-стероидной-3-карбоновой кислоты, которая, как сообщается, проявляет свойство ингибировать 5α-редуктазы.

В международной публикации N WO 91/13060 и в публикации EP N 458207 Okada et al. рассматривают получение производных индола в качестве ингибиторов и тестостерон 5α-редуктазы.

Salle et al., "17β-acylurea Derivatives of 4-Azasteroids as Inhibitors of Testosterone 5α-Reductase", касается исследований, рассматривающих действие на 5α-редуктазу новой серии 17β-ацилуреазамещенных производных.

Патент США 5053403 описывает применение некоторых агентов, подавляющих андрогенные рецепторы вместе с определенным ингибитором фермента 5α-редуктазы при лечении или предупреждении гипертрофии сальной железы, избыточной волосатости и плешивости у мужчин.

Невозможно представить, чтобы известные ранее ингибиторы 5α-редуктазы полностью ингибировали обе формы 5α-редуктазы без проявления или стимуляции нежелательной андрогенной или другой гормональной активности.

Сущность изобретения
При лечении определенных заболеваний, развитие которых стимулируется активацией андрогенных рецепторов, желательно уменьшить активацию этих рецепторов. Это может осуществляться путем
уменьшения доступности "агонистов", например, природных андрогенов и других соединений, способных активировать рецепторы, или путем уменьшения доступности рецепторов и/или путем блокирования доступа к рецептору соединений, которые могли бы, в противном случае, активировать их. Последнее может быть достигнуто введением "антагониста", соединения со сродством к рецептору, которое связывает рецептор и блокирует доступ агониста. В случае андрогенных рецепторов андрогенный антагонист ("антиандроген") может желательно связывать андрогенный рецептор без активации рецептора. Его физическое присутствие блокирует доступ к рецептору природных или других андрогенов, которые, достигнув рецептора, могут связывать и активировать рецептор.

В соответствии с настоящим изобретением новые ингибиторы тестостерон 5α-редуктазы применяются при лечении андроген-чувствительных заболеваний, течение которых может быть замедлено ингибированием активации андрогенных рецепторов. Соединения по изобретению ингибируют активность 5α-редуктазы, которая катализирует синтез сильного андрогена - дигидротестостерона. Поэтому желательно уменьшить способность дигидротестостерона активировать андрогенные рецепторы.

Важно достигнуть этого желательного уменьшения активности 5α-редуктазы без стимулирования нежелательных эффектов при основной цели - подавлении активации андрогенных рецепторов. Следовательно, даже если соединение эффективно ингибирует активность 5α-редуктазы, его терапевтический эффект является пониженным, если самому ингибитору присущи андрогенные свойства, как то, что ингибитор активирует те самые рецепторы, активацию которых необходимо уменьшить. Кроме того, ингибитор должен быть устойчив к преобразованию in vivo в андрогенное соединение.

Напротив, однако, ингибитор 5α-редуктазы, обладающий антиандрогенными свойствами, проявляет скорее два, чем одно, желательных эффекта при лечении андроген-опосредованных заболеваний. Во-первых, он ингибирует ферментное преобразование тестостерона в дигидротестостерон, уменьшая таким образом количество дигидротестостерона, способного активировать андрогенные рецепторы. Во-вторых, он антагонистически блокирует андрогенные рецепторы, защищая их от активации любыми доступными андрогенами, включая какой-либо дигидротестостерон, который может быть синтезирован вопреки ингибитору.

Таким образом, ингибиторы активности 5α-редуктазы предпочтительно проявляют сочетание желаемых качеств, включая (A) способность осуществлять ингибирование активности 5α-редуктазы (предпочтительно обоих типов 5α-редуктазы) и (B) существенно снижая андрогенную активность (и устойчивость к преобразованию in vitro в андроген). Желательно также, чтобы ингибиторы обладали антиандрогенными свойствами. С целью избавления от нежелательных побочных эффектов предпочтительные ингибиторы 5α-редуктазы, кроме того, обладают существенно сниженными глюкокортикоидными характеристиками.

Таким образом, объектом настоящего изобретения являются улучшенные ингибиторы 5α-редуктазы, которые более эффективно ингибируют активность 5α-редуктазы и предпочтительно ингибируют активность обоих известных типов человеческой 5α-редуктазы.

Другим объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие ингибиторы 5α-редуктазы, обладающие небольшой присущей им андрогенной активностью и незначительной склонностью к преобразованию in vitro в другое соединение, обладающее присущей ему андрогенной активностью.

Следующим объектом настоящего изобретения является способ лечения андроген-опосредованных заболеваний, развитию которых способствует активация андрогенных рецепторов. Такие заболевания включают, например, рак простаты, гиперплазию простаты и половые нарушения и могут быть подвергнуты лечению представленными здесь способами, понижающими активность 5α-редуктазы.

Способы лечения заключаются в применении ингибиторов 5α-редуктазы по данному изобретению либо самостоятельно, либо в сочетании с другим активным ингредиентом, например антиандрогеном, в качестве части комбинированной терапии.

Вышеуказанные и дальнейшие цели могут осуществляться с помощью фармацевтических композиций, содержащих ингибиторы 5α-редуктазы, предлагаемые здесь, вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями. Указанные фармацевтические композиции назначают пациенту, страдающему от тех заболеваний, которые были обсуждены выше, развитию которых способствует активация андрогенных рецепторов.

При одном воплощении изобретения предлагается фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель и терапевтически эффективное количество ингибитора тестостерон 5α-редуктазы, имеющего молекулярную формулу

где пунктирная линия означает необязательно пи-связь;
где R⁴ обозначает водород или метил;
где R⁶ обозначает водород или C₁-C₃ насыщенный или ненасыщенный углеводород;
где R⁷ выбран из группы, содержащий водород, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ гидроксиалкил, C₁-C₆ галоалкил, C₂-C₆ карбонилалкил, C₃-C₆ цилкопропилалкил, C₃-C₆ эпоксиалкил и их ненасыщеные аналоги;
где R^17α обозначает водород или низший алкил и
где R^17β обозначает третичную амино или амидогруппу.

При другом осуществлении изобретения фармацевтическая композиция отличается тем, что она содержит фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель и терапевтически эффективное количество ингибитора тестостерон 5α-редуктазы, имеющего молекулярную формулу

где пунктирная линия означает необязательно пи-связь;
где R⁴ обозначает водород или метил;
где R⁶ обозначает водород или C₁-C₃ насыщенный или ненасыщенный углеводород;
где R⁷ выбран из группы, содержащий водород, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ гидроксиалкил, C₁-C₆ галоалкил, C₂-C₆ карбонилалкил, C₃-C₆ циклопропилалкил, C₃-C₆ эпоксиалкил и их ненасыщенные аналоги;
где R^17α выбран из группы, содержащей C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ гидроксиалкил, C₁-C₆ галоалкил, C₂-C₆ карбонилалкил, C₃-C₆ циклопропилалкил, C₃-C₆ эпоксиалкил и их ненасыщенные аналоги; и
где R^17β обозначает водород, гидрокси или заместитель, превращающийся in vivo в гидрокси.

При следующем осуществлении изобретения фармацевтическая композиция отличается тем, что она содержит фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель и терапевтически эффективное количество ингибитора тестостерон 5α-редуктазы, имеющего молекулярную формулу

где пунктирная линия означает необязательно пи-связь;
где R⁴ обозначает водород или метил;
где R⁶ обозначает водород или C₁-C₃ насыщенный или ненасыщенный углеводород;
где R⁷ выбран из группы, содержащей водород, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ гидроксиалкил, C₁-C₆ галоалкил, C₂-C₆ карбонилалкил, C₃-C₆ циклопропилалкил, C₃-C₆ эпоксиалкил и их ненасыщенные аналоги;
где

обозначает водород или низший алкил и
где R^17β выбран из группы, содержащей ацил, карбоксиамид, третичный амино или третичный амидо.

При следующем осуществлении изобретения фармацевтическая композиция отличается тем, что она содержит фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель и терапевтически эффективное количество ингибитора тестостерон 5α-редуктазы, имеющего молекулярную формулу

где пунктирная линия означает необязательно пи-связь;
где R⁴ обозначает водород или метил;
где R⁶ обозначает водород или C₁-C₃ насыщенный или ненасыщенный углеводород;
где R⁷ выбран из группы, содержащей C₂-C₆ алкил, C₂-C₆ гидроксиалкил, C₂-C₆ галоалкил, C₂-C₆ карбонилалкил, C₃-C₆ циклопропилалкил, C₃-C₆ эпоксиалкил и их ненасыщенные аналоги;
где R^17α обозначает водород или низший алкил и
где R^17β выбран из группы, содержащей ацил, карбоксиамид, третичный амино или третичный амидо.

При следующем осуществлении изобретения фармацевтическая композиция отличается тем, что для ингибирования активности тестестерон 5α-редуктазы она содержит фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель и терапевтически эффективное количество ингибитора 5α-редуктазы формулы

где пунктирная линия означает необязательно пи-связь;
где R⁴ обозначает водород или метил;
где R⁶ обозначает водород или C₁-C₃ насыщенный или ненасыщенный углеводород;
где R⁷ выбран из группы, содержащей водород, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ гидроксиалкил, C₁-C₆ галоалкил, C₂-C₆ карбонилалкил, C₃-C₆ цилкопропилалкил, C₃-C₆ эпоксиалкил и их ненасыщенные аналоги;
где R_a выбран из группы, содержащей низший алкил, циклоалкил и радикал, который вместе с R_b и атомом азота, изображенном при R^17β, является 5-7-членным гетероциклическим кольцом, имеющим один гетероароматический атом азота; и
где R_b выбран из группы, содержащей радикал, который вместе с R_a и атомом азота, изображенным при R^17β, является 5-7-членным гетероциклическим кольцом, имеющим один гетероароматический атом азота; -COR_C, -CONR_CR_D, -CSNR_CR_D, -SO₂R_C, -PO₃R_CR_D (R_C и R_D являются водородом, низшим алкилом или низшим галоалкилом).

Также могут использоваться капсулы, содержащие ингибиторы 5α-редуктазы, рассмотренные здесь. Ингибиторы и композиции, содержащие их, используются в соответствии с изобретением для понижения активности 5α-редуктазы и лечения заболеваний, развитие которых вызвано активацией андрогенных рецепторов, например, как простата, доброкачественная гиперплазия простаты, воспаление сальной железы, себорея, ненормальная волосатость, андрогенное облысение и тому подобное.

Подробное описание предпочтительных воплощений
При некоторых, но не при всех, осуществлениях азастероидные ядра имеют заместитель (то есть отличный от водорода), по меньшей мере, в 4, 6 или 7 положениях, например 4-метил и/или 6-низший алкил, и/или 7-низший алкил.

При некоторых осуществлениях заместитель R^17β является третичным амином, таким как -N(R¹⁹)(R²⁰), где R¹⁹ обозначает низший алкил или галоалкил и R²⁰ является низшим алкилом. При других осуществлениях R^17β является третичноамидным заместителем, например, ациламино заместителями, такими как -N(R²⁵)C(O)R²⁶, где R²⁶ обозначает водород или низший алкил и R²⁵ обозначает C₁-C₆ насыщенный или ненасыщенный углеводород, такой как циклопропил, циклогексил, бутил или изобутил.

Как используется здесь, термины "третичный амин" или "третичный амидо" относятся к амино или амидозаместилям, где азот амино или амидо не является водородозамещенным. Предпочтительные заместители для азота включают, но не ограничиваются ими, ацил или низший алкил.

Для предотвращения стерического взаимодействия между R^17α и R^17β предпочтительно, чтобы по крайней мере один из двух заместителей был водородом, гидрокси или заместителем, который преобразуется в гидрокси in vivo (например, бензоилокси, ацетокси).

Углеводородные заместители могут быть насыщенными или ненасыщенными. Ненасыщенные заместители, как полагают, особенно полезны при положениях R⁷ и R^17α. При некоторых осуществлениях R⁷ обозначает заместитель C₂-C₆ алкил, алкенил или алкинил.

При некоторых осуществлениях, особенно когда R^17β обозначает водород, гидроксил (или его эфирные производные), R^17α обозначает C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ гидроксиалкил, C₁-C₆ галоалкил, C₂-C₆ карбонилалкил, C₃-C₆ эпоксиалкил или их ненасыщенные аналоги. Предпочтительные незамещенные аналоги включают, например, гало или гидрокси алкинил или алкенил заместители, особенно когда гало или гидроксигруппа находится на конце заместителя, то есть наиболее удалена от аза-стероидного D-кольца. Предпочтительна также ненасыщенность 17α-заместителя при 1, 2 или 3 положении.

За исключением указанных других случаев, заместители могут иметь α- или β-стереохимию. Необязательные пи-связи, обозначенные пунктирными линиями в молекулярной структуре, не зависят от каких-либо других необязательных связей, имеющихся в этой структуре, присутствие одной не зависит от присутствия или отсутствия другой, если валентность не требует взаимозависимости. Соединения, рассмотренные здесь, могут входить в состав в виде их солей. Атомы азастероидных ядер, для которых не показан заместитель, могут быть необязательно далее замещены (как позволяет валентность) до такой степени, пока заместитель не оказывает неблагоприятного действия на способность соединения ингибировать активность 5α-редуктазы и не делает соединение значительно более андрогенным.

Как используется здесь, термин "низший", когда описывается химический радикал, означает радикал, имеющий 8 или менее атомов. Например, "низший алкил" означает C₁-C₈ алкил. Любой радикал из более чем двух атомов может быть прямо- или разветвленноцепочечным, если не оговорено особо.

Как рассматривается более подробно далее, носители или разбавители включают твердые или жидкие. Новые фармацевтические композиции по изобретению могут применяться для лечения андроген-опосредованных заболеваний. При систематическом введении путем инъекции, например, при лечении рака простаты, доброкачественной гиперплазии простаты и других заболеваний, в основном не действующих на кожу, используются обычные разбавители или носители, известные специалистам в качестве фармацевтически приемлемых для систематического использования, например физиологический раствор, вода, водный спирт или масло. Когда ингибиторы по изобретению используются для лечения андроген-опосредованных заболеваний, таких как воспаление сальной железы, себорея, ненормальная волосатость, андрогенное облысение, ингибиторы предпочтительно назначаются вместе с обычно применяемым носителем или разбавителем, таким как смесь этанола и пропиленгликоля. При обычном использовании предпочтительно, чтобы разбавитель или носитель не промотировал трансдермального проникновения активных ингредиентов в кровяной поток или другие ткани, где они могут вызывать нежелательные системные эффекты. Когда композицию готовят не для немедленного применения, обычно включают известные специалистам консервирующие вещества (например, бензиловый спирт).

Когда соединение назначают с носителем для кожного или наружного пути введения, носитель может быть любым известным в косметической или медицинской практике носителем, например каким-либо гелем, кремом, лосьоном, мазью, жидким или не жидким носителем, эмульгатором, растворителем, жидким разбавителем или другим подобным растворителем, который не оказывает вредного воздействия на кожу или другие живые ткани животного. Примеры подходящих наружных носителей включают, но не ограничиваются ими, жидкие спирты, жидкие гликоли, жидкие полиалкиленгликоли, воду, жидкие амиды, жидкие эфиры, жидкий ланолин и производные ланолина и подобные материалы. Спирты включают моно и полигидроспирты, включая этанол, глицерин, сорбитол, изопропанол, диэтиленгликоль, пропиленгликоль, этиленгликоль, гексиленгликоль, маннитол и метоксиэтанол. Типичные носители могут также включать эфиры, например диэтиловый и дипропиловый эфир, метоксиполиоксиэтилены, карбовоски, полиэтиленглицерины, полиоксиэтилены и сорбитолы. Обычно носители для наружного применения включают как воду, так и спирт с целью достичь максимальной гидрофильной и липофильной растворимости. Типичный носитель будет содержать 75% этанола или изопропанола и 15% воды.

Носитель для наружного применения может также включать различные ингредиенты, используемые в мазях и лосьонах и хорошо известные в косметической и медицинской областях. Например, могут быть представлены ароматизаторы, антиоксиданты, отдушки, желатинирующие агенты, загущающие агенты, такие как карбоксиметилцеллюлоза, поверхностно-активные вещества, стабилизаторы, смягчители, окрашивающие агенты и другие подобные агенты.

Как проиллюстрировано в представленных далее примерах, композиции по настоящему изобретению могут содержать хорошо известные и используемые в настоящее время ингредиенты для образования кремов, лосьонов, гелей и мазей, которые дерматологически приемлемы и нетоксичны. Композиция может применяться в виде геля, крема, мази, лосьона и тому подобное.

Могут быть использованы сухие доставляющие системы, как описано в патентах США NN 3742951, 3797494 или 4568343.

Для облегчения трансдермального проникновения, когда желательны системные эффекты, также могут быть использованы растворители или средства, как это описано в патентах США NN 5064654, 5071644 или 5071657.

Соединение также может быть введено оральным путем. Соединение по настоящему изобретению может обычно входить в состав с обычным фармацевтическим наполнителем, например, высушенной распылительной сушкой лактозой и стератом магния, в виде таблеток или капсул для орального применения. Конечно, в случае орально вводимых форм могут быть добавлены улучшающие вкус вещества. Когда желательны капсулы для орального введения, любые фармацевтические капсулы могут быть заполнены ингибиторами 5α-редуктазы по изобретению вместе или без дополнительных разбавителей и других добавок, обсуждаемых здесь.

Активное вещество может быть помещено в таблетки или в сердцевины драже путем смешивания с твердым измельченным субстратом носителя, таким как цитрат натрия, карбонат кальция или фосфат дикальция, и связующими, такими как поливинилпирролидон, желатин или производные целлюлозы, возможно с добавлением также смазывающих веществ, таких как стеарат магния, натрий лаурил сульфат, "Карбовакс" или полиэтиленгликоль.

В качестве дальнейших форм можно использовать закупоренные капсулы, например, из твердого желатина, а также закрытые мягкие желатиновые капсулы, содержащие умягчитель или пластификатор, например желатин. Закупоренные капсулы содержат активное вещество предпочтительно в форме гранулята, например, в смеси с волокнами, такими как лактоза, сахароза, маннитол, крахмалами, такими как картофельный крахмал или амилопектин, производными целлюлозы или высокодисперсной кремниевой кислотой. В мягких желатиновых капсулах активное вещество предпочтительно растворено или суспендировано в подходящих жидкостях, таких как растительное масло или жидкие полиэтиленгликоли.

Следующие неограничивающие примеры описывают получение типичных крема, лосьона, геля или мази соответственно. В добавок к указанным растворителям специалист может выбрать другие растворители для того, чтобы приспособиться к специфическим дерматологическим потребностям.

Пример A.

Типичный лосьон содержит (по весу) 5% активного соединения, 15% пропиленгликоля и 75% этанола и воды 5%.

Пример B.

Типичный гель содержит (по весу) 5% активного соединения, 5% пропиленгликоля, 0,2% Carbomer 940 (имеющийся в распоряжении в виде Carbomer 940 R от B. F. Goodrich), 40% воды, 0,2% триэтаноламина, 2% PPG-12-Buteh-16 (имеющийся в распоряжении в виде Ucon R fluid 50 от Union Carbide), 1% гидроксипропила и 46,8% этанола (95% этанола-5% воды).

Пример C.

Типичная мазь содержит (по весу) 5% активного соединения, 13% пропиленгликоля, 79% петролатума, 2,9% глицерилмоностеарата и 0,1% полипарабена.

Пример D.

Типичный крем содержит (по весу) 5% активного соединения, 0,2% пропиленгликоля, 5% ланолинового масла, 7,5% кунжутного масла, 5% цетилового спирта, 2% глицерилмоностеарата, 1% триэтаноламина, 5% пропиленгликоля, 0,1% Carbomer 940 R и 69,2% воды.

Ингибиторы 5α-редуктазы по изобретению предпочтительно входят в состав фармацевтических композиций при обычных концентрациях для ингибиторов 5α-редуктазы. Лечащий врач может выбирать, изменять концентрацию и/или дозировку для соответствия дозы конкретной ответной реакции у каждого пациента.

Когда ингибиторы активности 5α-редуктазы назначаются в соответствии с настоящим изобретением, они предпочтительно назначаются орально или парентерально. Дозировки предпочтительно колеблются от около 1 мг до около 1000 мг активного составляющего, то есть ингибитора(ов) 5α-редуктазы, в день на 50 кг веса тела, более предпочтительно от около 2,5 мг до около 500 мг в день на 50 кг веса тела.

Концентрация активного составляющего варьируется известным путем в зависимости от способа введения фармацевтической композиции. Композиция, подходящая для орального введения, может предпочтительно включать по меньшей мере один ингибитор активности 5α-редуктазы при общей концентрации всех таких ингибиторов в указанной фармацевтической композиции от 1% до 95% от веса композиции и предпочтительно от около 5% до около 20%. Фармацевтически приемлемый разбавитель является предпочтительно крахмалом или лактозой (вместе или без татразина).

В случае парентерального введения ингибитор предпочтительно добавляют при концентрации между около 2,0 мг/мл и около 50 мг/кг (предпочтительно от около 5,0 мг/мл до около 20 мг/мл) к носителю, предпочтительно выбранному из группы, содержащей физиологический раствор, воду, водный этанол и масло.

При некоторых альтернативных осуществлениях фармацевтическая композиция по изобретению может входить в состав постоянного высвобождения согласно известной технике. Составы постоянного высвобождения предпочтительно получают известным способом, подходящим или для орального, внутримышечного или подкожного введения.

В случае фармацевтической композиции для наружного применения ингибитор(ы) 5α-редуктазы предпочтительно входият в состав с носителем, выбранным из группы, содержащей пропиленгликоль, этанол, изопропанол и воду, в концентрации, изменяющейся от 0,5% до 10% от общего веса фармацевтической композиции. Композиция для наружного применения может быть приготовлена, например, в виде мази, геля, крема или лосьона для применения на пораженных поверхностях кожи при необходимости дважды в день.

При некоторых осуществлениях изобретения ингибиторы 5 α-редуктазы по изобретению используются в сочетании с другим активным ингредиентом в качестве части комбинационной терапии. Например, новые ингибиторы могут использоваться вместе с особым антиандрогеном, который может входить в состав той же фармацевтической композиции, что и ингибитор 5α-редуктазы, или который может быть введен отдельно. Активное соединение может обладать как антиандрогенной, так и ингибирующей 5α/ -редуктазу активностью и может быть дополнено другим соединением для усиления каждой из обеих этих активностей (например, другой антиандроген или другой ингибитор 5α-редуктазы). Комбинационная терапия может также включать обработку одним или более соединениями, которые ингибируют продуцирование тестостерона или его предшественника.

Когда антиандроген используют в комбинационной терапии дополнительно к ингибиторам 5α-редуктазы по изобретению, то антиандрогеном может быть, например:

Антиандроген входит в состав при обычных концентрациях и вводится при общепринятых дозировках, например при тех же концентрациях и дозах, что определены выше для ингибитора 5α-редуктазы.

Антиандроген флутамид является коммерчески доступным от Schering Corp. (Нью-Джерси). Антиандроген ЕМ-248 может быть синтезирован следующим образом (см. схему 1).

Соединение b.

К раствору тестостерона I (288,43 г, 1,0 моль) в ледяной уксусной кислоте (3,5 л) добавляют этандитиол (85 мл, 1,01 моль) и трифторид бора (800 мл) при 10^oC. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 1 часа и выливают на лед (2 кг). Из этой водной фазы отделяют белый твердый продукт и собирают его фильтрацией, промывают водой (2 х 2 л) и сушат на воздухе. Кристаллизация из метанола дает чистое соединение "b". Выход: 328,28 г (90%).

Соединение c.

Раствор b (182,3 г, 0,5 моль) в сухом дихлорметане (1,5 л) добавляют по каплям к раствору хлорхромата пиридиния (150 г, 0,7 моль), молекулярным ситам 3А (200 г) и ацетату натрия (25 г) при комнатной температуре. После завершения прибавления смесь перемешивают в течение 16 часов и затем разбавляют диэтиловым эфиром (2 л) и фильтруют сквозь силикагель в воронке со стеклофильтром. Фильтрат концентрируют в вакууме и полученный твердый продукт кристаллизуют из метанола с получением чистого соединения "c". Выход: 158,7 г (87%).

Соединение d.

2-(3-Бутинилокси)тетрагидро-2H-пиран (112,5 г, 0,729 моль) добавляют по каплям к раствору метиллития (500 мл MeLi 1,4 М в эфире, 0,70 моль) в 1 л безводного ТГФ при -30^oC в атмосфере аргона в 5-литровой круглодонной колбе. После завершения прибавления охлаждающую баню убирают и раствор оставляют стоять при комнатной температуре в течение 4 часов. Раствор опять охлаждают до -30^oC и добавляют по каплям раствор "c" (75 г, 0,207 моль) в 2,5 л безводного ТГФ. После прибавления охлаждающую баню убирают и смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение 16 часов. К этой смеси добавляют 100 мл раствора соли и раствор разбавляют этилацетатом, промывают раствором соли и сушат над безводным MgSO₄. Растворитель упаривают, и через короткий промежуток времени кристаллизуется твердый осадок. Для завершения высаживания добавляют гексан. Твердый продукт затем фильтруют и промывают гексаном. Соединение используют в следующей стадии без дальнейшей очистки. Выход: 95,8 г (90%).

Соединение e.

Смесь соединения d (30 г, 0,058 моль) и метилиодида (65 мл, 1 моль) в 96%-ном метаноле (750 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 16 часов. Растворитель удаляют в вакууме и сырую смесь разбавляют этилацетатом (1 л). Органическую фазу промывают 3%-ным NaOH (3 х 100 мл) и сушат над безводным MgSO₄. После упаривания растворителя твердый осадок промывают диэтиловым эфиром, фильтруют на воронке со стеклофильтром и промывают опять диэтиловым эфиром. Это соединение может быть использовано в последней стадии без дальнейшей очистки. Выход: 65%.

17α-(хлорбутинил)-17β-гидрокси-4-андростен-3-он (f, ЕМ 248).

Смесь соединения d (15 г, 0,04 моль), трифенилфосфина (21 г, 0,08 моль) и тетрахлорида углерода (9,3 г, 0,06 моль) нагревают с обратным холодильником в 1 л безводного дихлорметана в течение 10 часов. После упаривания растворителя сырую смесь абсорбируют на силикагеле и хроматографируют на силикагеле (флэш) диэтиловым эфиром : гексаном (70:30). Соединение затем очищают кристаллизацией из диэтилового эфира. Выход: 85%.

Комбинационная терапия, включающая ингибитор 5α-редуктазы и антиандроген, оказывает успешный эффект ингибирования активации андрогенных рецепторов путем двух различных механизмов без существенного понижения уровней тестостерона, которое может вызывать нежелательные побочные эффекты у некоторых пациентов. В соответствующих случаях, то есть, когда рак простаты или другие андроген-опосредованные заболевания не реагируют в достаточной степени на лечение, может быть применена параллельная терапия, предназначенная для понижения уровней тестостерона (например, хирургическая или химическая кастрация, например, введением агонистов LHRH или антагонистов, известных специалистам).

Ингибиторы тестостерон 5α-редуктазы формулы

включают, но не ограничиваются ими, представленные в табл. I.

Ингибиторы тестостерон 5α-редуктазы формулы

включает, но не ограничиваются ими, представленные в табл. II.

Ингибиторы тестостерон 5

-редуктазы формулы

включают, но не ограничиваются ими, указанные в табл. I и II, а также соединения, представленные в табл. III.

За исключением указанных противных случаев, ингибитор 5α-редуктазы определяют следующим методом. Используют планшеты с 24 лунками в каждом. В каждое углубление помещают 100000 клеток из клеточной линии DU 145 карциномы метастазированной простаты человека (АТСС # НТВ 81) в среде МЕМ, содержащей 2% сыворотки теленка, обработанной декстрановым углем (dextran charcoal-treated) 1% пенициллина, 1% стрептомицина и 1% нежизненноважных аминокислот. Через 24 часа среду удаляют и вновь помещают в 2,5 мл среды МЕМ, содержащей 2% сыворотки теленка, обработанной декстрановым углем (dextran charcoal-treated), 10 мМ тритированного 4-андростен-3,20-диона и 1% этанола. Каждое углубление имеет различную концентрацию испытуемого ингибитора 5α-редуктазы. Клетки ингибируют в течение 24 часов при 37^oC в атмосфере 5% CO₂, насыщенной влагой. Внеклеточную среду затем удаляют, центрифугируют при 1000 RPM в течение 10 минут и декантируют в пробирки для исследования. К этим исследуемым пробиркам добавляют 100 μл этанола, содержащего 25 μг андростандиона, 25 μг 4-антростаендиона, 25 μг дигидротестостерона и 25 μг тестостерона. Затем экстрагируют стероиды из смеси двумя экстракциями из 2 мл диэтилового эфира. Разделение фаз достигается вымораживанием водной фазы. Органическую фазу затем упаривают, полученный таким образом стероидный остаток растворяют в нескольких каплях метиленхлорида и наносят пятно на пластинку для ТСХ (Whatman WH 4420222). После проявления дважды смесью бензол-ацетоном (9:1) пятна проявляют с помощью УФ и газообразного йода, вырезают, помещают в отдельные пробирки для каждого стероида и экстрагируют в течение 15 минут с помощью 1 мл этанола. После добавления 10 мл сцинтилляционного коктейля (NEN 989) пробирки встряхивают и обсчитывают.

Активность 5α-редуктазы является суммой преобразования 4-андростендиона в андростандион и преобразования тестостерона в дигидротестостерон. Определяют превращение тритированного 4-андростерон-3,20-диона в другие стероиды в присутствии различных концентраций ингибитора и константу концентрации радиоактивного 4-андростендиона и затем используют величину IC₅₀ (то есть концентрацию ингибитора, требуемую для 50% ингибирования активности 5α-редуктазы) для расчета значения Ki ингибирования каждого соединения согласно Cheng и Prusoff (Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973).

Представленные ниже примеры не являются ограничивающими примерами способов синтеза ингибиторов 5α-редуктазы для использования по настоящему изобретению. Специалист может легко модифицировать эти синтезы известными методами для получения других ингибиторов 5α-редуктазы по изобретению.

Примеры синтезов предпочтительных ингибиторов активности стероид-5α-редуктазы.

Пример 1.

Получение 17β-(N-н-бутил-N-формамидо)-4-метил-4-аза-5 α-андростан-3-она (11, R₁ = C₄H₉, EM 347).

Синтез представлен на схеме 1.

Получение 17β-гидрокси-5-оксо-A-нор-3,5-секоандростан-3-овой кислоты (1). К перемешиваемой смеси тестостерон ацетата (Steraloids Inc. Wilton NH USA) (200 г, 0,605 моль) в трет-бутиловом спирте (2 л) добавляют раствор карбоната натрия (96,3 г, 0,908 моль) в 460 мл воды. Смесь подвергают кипячению с обратным холодильником и постепенно (1 час) добавляют раствор периодата натрия (893,8 г, 4,176 моль) и перманганат калия (70,8 г, 0,448 моль) в теплой воде (75^oC) при поддержании кипения раствора. Реакцию охлаждают до 30^oC и после 15 минут твердые продукты удаляют фильтрацией. Твердый осадок промывают 800 мл воды и объединенные фильтраты концентрируют при пониженном давлении для удаления большей части трет-бутилового спирта (конечный объем 1,0 л). Водный осадок охлаждают и подкисляют до pH 3,0 концентрированным раствором соляной кислоты. Водный раствор экстрагируют метиленхлоридом (4 х 800 мл) и объединенную органическую фазу промывают водой, сушат и концентрируют досуха. Полученный таким образом твердый продукт подвергают ацетатному гидролизу путем кипячения с обратным холодильником с NaOH (34,3 г, 0,857 моль) в метаноле (2,0 л) в течение 12 час. Реакционную смесь концентрируют до 400 мл, разбавляют водой (600 мл) и подкисляют до pH 3. Твердый продукт фильтруют, промывают водой и сушат. Фильтрат экстрагируют метиленхлоридом (3 х 1,0 л) и объединенные органические фазы концентрируют до сиропа. И осадок, и сироп обрабатывают кипящим EtOAc и охлаждают при 0^oC в течение ночи с получением 125 г (выход 67%) бесцветных кристаллов; т.пл. 205-207^oC.

Получение 17β-гидрокси-4-аза-андрост-3-она (3). В трубке Шленка (Schlenk) в смесь секо кислоты 1 (8,0 г, 25,974 ммоль) в этиленгликоле (80 мл) при комнатной температуре барботируют MeNH₂ до насыщения. Прозрачный желтоватый раствор нагревают постепенно (3^oC/мин) до 180^oC и выдерживают при этой температуре в течение 1 час. Реакционную смесь охлаждают до 10^oC и при перемешивании добавляют воду (80 мл). Твердый продукт фильтруют, промывают водой (20 мл) и сушат с получением 6,1 г 3 (81%); т.пл. 181-183^oC.

Получение 17β-гидрокси-4-метил-4-аза-5α-андростан-3-она (5). Раствор соединения 3 (6 г, 20,7 ммоль) в уксусной кислоте (99,9%, 130 мл) гидрируют в присутствии оксида платины (600 мг) при 45 psi (фунт на квадратный дюйм), начиная от комнатной температуры и нагревая до 60^oC свыше 12 час. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют. Катализатор промывают уксусной кислотой (30 мл) и объединенные фильтраты концентрируют до твердого продукта (5,5 г, 91%); т.пл. 178-180^oC.

4-Метил-4-аза-5α-андростан-3,17-дион (7). Следующий метод является иллюстративным. К перемешиваемому раствору соединения 5 (7,3 г, 25 ммоль) в метиленхлориде (260 мл) добавляют пиридиний хлорхромат (8,1 г, 37 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Содержимое пропускают через Florisil (30-60 меш) для удаления осадка и фильтраты промывают водой (2 х 200 мл) и сушат. Полученный остаток очищают колоночной флэш- хроматографией с получением диона 7 (4,4 г, 61%); т.пл. 126-128^oC.

Получение 17β-(N-бутил)амино-4-метил-4-аза-5α- андростан-3-она (9, R₁ = C₄H₉). Следующий метод является иллюстративным. К смеси диона 7 (0,150 г, 0,495 ммоль) и н-бутиламина (0,040 г, 0,54 ммоль) в 1,2-дихлорэтане добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,156 г, 0,74 ммоль) и затем уксусную кислоту (0,03 г, 0,49 ммоль) в аргоне при комнатной температуре. Через 16 часов реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом (15 мл) и промывают 1 н. водным гидроксидом натрия (2 х 20 мл), затем раствором соли (20 мл), сушат и растворитель удаляют с получением сырого продукта, который очищают колоночной флэш-хроматографией с получением 17-N-бутил-производного (0,110 г, выход 61%).

Получение 17β-(N-н-бутил-N-формамидо)-4-метил-4-аза-5α-андростан-3-она (11, R₁ = C₄H₉, EM 347). К раствору муравьиной кислоты (0,026 г, 0,556 ммоль) в хлороформе (1,5 мл) добавляют по каплям дициклокарбодиимид (ДЦК) (0,114 г, 0,56 ммоль) в хлороформе (1,5 мл) при 0^oC. Через 5 мин к вышеупомянутому раствору добавляют соединение 9 (0,10 г, 0,28 ммоль) в пиридине (2 мл). Смесь затем перемешивают 1 час при комнатной температуре. Упаривание растворителя с последующим добавлением эфира дает дициклогексилмочевину, которую удаляют посредством фильтрации, и твердый продукт промывают эфиром. Объединенный фильтрат концентрируют и очищают колоночной флеш-хроматографией с получением продукта 11 (EM 347) (0,075 г, 70%).

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 0,66 (с, 3H), 0,74-1,42 (м, 11H), 1,2-2,08 (м, 19H), 2,37-2,48 (м, 2H), 2,87 (с, 3H), 3,04 (дд, 1H, J=4,13 Гц), 3,2-3,4 (м, 3H), 8,17 (с, 0,8H), 8,24 (с, 0,2H);
¹³C ЯМР (CDCl₃): δ 170,56; 164,54; 162,97; 68,59; 65,52; 51,99; 51,71; 44,11; 36,85; 36,40; 34,12; 32,88; 30,64; 29,68; 29,04; 28,96; 25,20; 24,37; 22,86; 20,55; 20,21; 13,77; 12,34; HRMS: рассчитано для C₂₄H₄₀N₂O₂ 388,3089; найдено 388, 3147.

Пример 2.

17β-(N-н-Амил-N-формамидо)-4-метил-4-аза-5α-андростан-3-он (11, R₁ = C₅H₁₁, EM 401).

Синтез представлен на схеме 1.

Получение 17β-(N-н-амил)амино-4-метил-4-аза-5α-андростан-3-она (9, R₁ = C₅H₁₁). К смеси диона 7 (3,4 г, 22,6 ммоль) и н-пентиламина (1,07 г, 12,3 ммоль) в 1,2-дихлорэтане добавляют триацетоксиборгидрид натрия (3,5 г, 16,7 ммоль) и затем уксусную кислоту (0,68 г, 11,2 ммоль) в аргоне при комнатной температуре. Через 16 час реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом (150 мл) и промывали 1 н. водным гидроксидом натрия (2 х 200 мл), затем раствором соли (200 мл), сушат и растворитель удаляют с получением сырого продукта, который очищают колоночной флэш- хроматографией с получением 17-N-амил-производного (2,5 г, выход 61%).

Получение 17β-(N-н-амил-N-формамидо)-4-метил-4-аза-5α-андростан-3-она (11, R₁ = C₅H₁₁, EM 401. К раствору муравьиной кислоты (0,504 г, 13,36 ммоль) в хлороформе (37 мл) добавляют по каплям дициклокарбодиимид (ДЦК) (2,75 г, 13,36 ммоль) в хлороформе (37 мл) при 0^oC. Через 5 мин к вышеупомянутому раствору добавляют соединение 9 (2,5 г, 6,68 ммоль) в пиридине (20 мл). Смесь затем перемешивают 1 час при комнатной температуре. Упаривание растворителя с последующим добавлением эфира дает дициклогексилмочевину, которую удаляют посредством фильтрации, и твердый продукт промывают эфиром. Объединенный фильтрат концентрируют и очищают колоночной флэш-хроматографией с получением соединения 11, R₁ = C₅H₁₁ (EM 401) (2,5 г, 93%). Анализ ЯМР-спектроскопии дает смесь (4:1) двух конформеров, т.пл. 149-151^oC;
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 0,67 (с, 3H), 0,86 (с, 3H), 0,82 - 1,19 (м, 6H), 1,21 - 1,42 (м, 11H), 1,56 - 1,57 (м, 2H), 1,69 - 1,91 (м, 4H), 1,92 - 1,9 (м, 3H), 2,38 - 2,43 (м, 2H), 2,89 (с, 3H), 3,00 ( дд, 1H, J = 3,2, 12,4 Гц), 3,21 - 3,28 (м, 3H), 8,14 (с, 0,8H), 8,2 (с, 0,2H);
¹³C ЯМР (CDCl₃): δ 170,56, 164,8, 162,97, 68,54, 65,58, 61,98, 51,66, 51,24, 46,69, 44,28, 37,24, 36,8, 36,37, 34,07, 32,83, 32,12, 29,64, 29,13, 29,04, 28,8, 28,19, 25,15, 24,33, 23,22, 22,84, 22,36, 20,51, 13,94, 12,73, 12,32. HRMS: рассчитано для C₂₅H₄₂O₂N₂ 402,3245; найдено 402,3242.

Пример 3.

По способам, аналогичным описанным в примере 1, синтезируют следующие соединения.

EM 316: 17β-(N-метил-N-формамидо)-4-метил-4-аза-5α-андростан-3-он (11, R₁= CH₃). Продукт получают с выходом 78%, и анализ ЯМР-спектроскопии показывает смесь двух конформеров, т.пл. 194-196^oC;
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 0,74 (c, 2,4H), 0,75 (с, 0,6H), 0,88 (с, 0,6H), 0,89 (с, 2,4H), 0,78 - 1,14 (м, 3H), 1,26 - 1,47 (м, 6H), 1,60 - 1,90 (м, 7H), 2,01 - 2,07 (м, 2H), 2,41 - 2,46 (м, 2H), 2,90 (с, 3H), 2,92 (с, 3H), 3,02 - 3,07 (дд, 1H, J = 12,58, 3,2 Гц), 3,32 (т, 0,8H, J = 9,6 Гц), 4,21 (т, 0,2H, J = 10 Гц), 8,15 (с, 0,8H), 8,18 (с, 0,2H);
¹³C ЯМР (CDCl₃): δ 170,45, 164,20, 163,32, 68,95, 65,43, 61,36, 51,82, 51,37, 51,12, 45,50, 44,21, 37,10, 36,66, 36,26, 33,87, 33,58, 32,70, 29,59, 29,51, 28,92, 28,83, 25,04, 23,03, 22,84, 22,74, 21,49, 20,35, 13,20, 12,61, 12,21; HRMS: рассчитано для C₂₁H₃₄N₂O₂ 346,2620; найдено 346,2645.

EM 336: 17β-(N-Циклопропил-N-формамидо)-4-метил-4-аза-5α-андростан-3-он (11, R₁ = цикло-C₃H₅). Продукт получают с выходом 74%, и анализ ЯМР-спектроскопии показывает смесь двух конформеров, т.пл. 163-165^oC;
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 0,39 - 0,44 (м, 0,4H), 0,61 - 0,85 (м, 10H), 0,86 - 1,17 (м, 2H), 1,18 - 1,41 (м, 7H), 1,42 - 1,56 (м, 1H), 1,57 - 2,06 (м, 6H), 2,35 (дд, J = 4,5, 9,4 Гц, 2H, 1H), 3,24 (т, J = 8,7, 8,9 Гц, 0,4H), 4,0 (т, J = 9,2, 9,5 Гц, 0,6H), 8,27 (с, 0,4H), 8,33 (с, 0,6H).

¹³C ЯМР (CDCl₃): δ 170,6, 165,4, 163,5, 69,9, 65,6, 64,4, 51,9, 51,8, 51,3, 45,7, 44,2, 37,9, 37,5, 36,4, 34,2, 29,3, 29,7, 29,1, 29,0, 28,8, 25,3, 22,2, 20,7, 13,6, 12,3, 9,9, 8,1, 6,4, 6,2, MCBP (HRMS): рассчитано для C₂₃H₃₆N₂O₂ 372,2796; найдено 372,2820.

EM 337: 17β-(N-Циклогексил-N-формамидо)-4-метил-4-аза-5α-андростан-3-он (11, R₁ = цикло-C₆H₁₁). Продукт получают с выходом 52%, и анализ ЯМР-спектроскопии показывает смесь (4:1) двух конформеров, т.пл. 144-146^oC; ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 0,70 (с, 1,5H), 0,77 (с, 1,5H), 0,85 (с, 1,5H), 0,87 (с, 1,5H), 0,81 - 1,41 (м, 12H), 1,44 - 1,83 (м, 13H), 1,90 - 2,04 (м, 2H), 2,40 (дд, J = 4,6, 9,3 Гц, 2H), 2,90 (с, 3H), 2,99 (дд, J = 3,2, 12,4 Гц, 1H), 3,16 (т, J = 9,7, 9,9 Гц, 0,5 H), 3,70 - 3,82 (м, 0,5H), 4,28 (т, J = 9,6, 9,9 Гц, 0,5H), 8,3 (с, 0,5H), 8,38 (с, 0,5H).

¹³H ЯМР (CDCl₃): δ 170,7, 163,5, 163,1, 77,2, 66,3, 65,7, 61,9, 55,4, 54,4, 52,4, 52,1, 44,7, 43,1, 37,2, 36,8, 36,5, 34,2, 34,1, 33,7, 32,9, 30,9, 30,6, 29,8, 29,7, 29,3, 29,1, 29,0, 27,9, 26,9, 26,2, 26,0, 25,4, 25,3, 23,2, 22,9, 20,7, 20,5, 13,0, 12,6, 12,4;
HRMS: рассчитано для C₂₆H₄₂N₂O₂ 414,3246; найдено 414,3270.

EM 402: 17β-(N-Гексил-N-формамидо)-4-метил-4-аза-5α-андростан-3-он (11, R₁= C₆H₁₃). Продукт получают с выходом 70%.

Анализ ЯМР показывает смесь двух конформеров, т.пл. 101-103^oC;
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 0,68 (с, 3H), 0,86 (с, 3H), 0,77 - 1,09 (м, 6H), 1,22 - 1,42 (м, 10H), 1,43 - 1,57 (м, 2H), 1,60 - 1,82 (м, 5H), 1,89 - 2,03 (м, 4H), 2,38 - 2,43 (м, 2H), 2,89 (с, 3H), 2,97 - 3,03 (дд, 1H, J = 12,4, 3,2 Гц), 3,18 - 3,28 (м, 2,4H), 4,12 (т, 0,2H, J = 10 Гц), 8,14 (с, 0,8H), 8,2 (с, 0,2H);
¹³C ЯМР (CDCl₃): δ 170,57, 164,49, 162,97, 68,55, 65,58, 61,99, 51,95, 51,66, 51,26, 46,72, 45,66, 44,32, 44,22, 37,24, 36,8, 36,37, 34,07, 32,83, 32,43, 31,32, 29,64, 29,19, 29,04, 28,95, 28,47, 26,64, 26,35, 25,15, 24,34, 23,23, 22,84, 22,49, 20,51, 13,92, 12,32; HRMS: рассчитано для C₂₆H₄₄O₂N₂ 416,3382; найдено 416,3355.

EM 405; 17β-(N-изо-Амил-N-формамидо)-4-метил-4-аза-5α-андростан-3-он (11, R₁ = изо-C₅H₁₁). Продукт получают с выходом 66%. Анализ ЯМР показывает смесь (4:1) двух конформеров, т.пл. 87-89^oC;
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 0,67 (с, 3H), 0,77 - 1,06 (м, 12H), 1,21 - 1,57 (м, 10H), 1,71 - 1,80 (м, 4H), 1,82 - 1,97 (м, 3H), 2,38 - 2,43 (м, 2H), 2,89 (с, 3H), 2,97 - 3,01 (дд, 1H, J=12,4, 3,2 Гц), 3,20 - 3,29 (м, 1,8H), 4,16 (т, 0,2H, J = 10 Гц), 8,13 (с, 0,8H), 8,2 (с, 0,2H);
¹³C ЯМР (CDCl₃): δ 170,57, 164,46, 162,91, 68,49, 65,58, 51,92, 51,63, 44,19, 42,72, 37,19, 36,80, 36,35, 34,07, 32,81, 29,64, 29,19, 29,04, 28,93, 26,28, 25,92, 25,15, 24,27, 22,84, 22,43, 20,51, 12,77, 12,32; HRMS: рассчитано для C₂₅H₄₂O₂N₂ 402,3245; найдено 402,3230.

ЕМ 407: 17

-(N-1-Этилпропил-N-формамидо)-4-метил-4-аза-5α-андростан-3-он (11, R₁ = изо-C₅H₁₁). Продукт получают с выходом 50%, и анализ ЯМР-спектроскопии показывает смесь (2,33:1) двух конформеров, т.пл. 111-113^oC;
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 0,74-1,2 (м, 15H), 1,24-1,84 (м, 17H), 1,95-2,1 (м, 2H), 2,41-2,42 (м, 2H), 2,91 (с, 3H), 2,99-3,1 (м, 1,7H), 3,95 (т, 0,3H, J = 10 Гц), 8,24 (с, 0,3H), 8,48 (с, 0,7 H);
¹³C ЯМР (CDCl₃): δ 170,60, 163,88, 163,46, 66,28, 65,74, 65,62, 63,81, 52,85, 52,02 51,89, 51,77, 44,94, 43,17, 37,24, 36,39, 34,22, 32,89, 29,75, 29,66, 29,07, 29,01, 28,89, 28,56, 28,47, 26,19, 25,32, 25,22, 23,25, 23,05, 22,98, 20,78, 13,25, 13,07, 12,36, 11,79, 11,44, 10,62; HRMS: рассчитано для C₂₅H₄₂O₂N₂ 402,3246; найдено 402,3265.

ЕМ 422: 17β-(N-изо-Бутил-N-формамидо)-4-метил-4-аза-5 α-андростан-3-он (11, R₁ = изо-C₄H₉). Продукт получают с выходом 90%, и анализ ЯМР показывает смесь (4:1) двух конформеров, т.пл. 52-54^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 0,67 (c, 3H), 0,85 (с, 3H), 0,68 - 1,15 (м, 9H), 1,21 - 1,38 (м, 6H), 1,5 - 1,79 (м, 6H), 1,81 - 1,99 (м, 3H), 2,38 - 2,42 (м, 2H), 2,88 (с, 3H), 2,94 - 3,02 (дд, 1H, J = 12,4, 3,3 Гц), 3,1 - 3,15 (дд, 0,2H, J = 13,2, 5,7 Гц), 3,23 (т, 0,8H, J = 0,8 Гц), 3,32 - 3,39 (дд, 0,8H, J = 13,2, 6,6 Гц), 4,05 (т, 0,2H, J = 10 Гц), 8,15 (с, 0,2H), 8,29 (с, 0,8H );
¹³C ЯМР (CDCl₃): δ 170,57, 164,66, 162,82, 69,57, 52,26, 51,89, 51,83, 51,23, 45,99, 44,25, 37,16, 36,34, 32,81, 29,04, 28,92, 28,03, 27,12, 26,76, 25,12, 24,94, 23,05, 22,81, 20,17, 19,93, 19,78, 12,84, 12,33; HRMS: рассчитано для C₂₄H₄₀N₂O₂ 388,3089; найдено 388,3069.

EM 423: 17β-(N-н-пропил-N-формамидо)-4-метил-4-аза-5α-андростан-3-он (11, R₁ = C₃H₇). Продукт получают с выходом 82%, и анализ ЯМР показывает смесь (4:1) двух конформеров, т.пл. 127-129^oC;
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 0,65 (c, 3H), 0,83 (с, 3H), 0,69-1,13 (м, 6H), 1,19-1,81 (м, 13H), 1,86-2,0 (м, 3H), 2,35-2,4 (м, 2H), 2,86 (с, 3H), 2,94-3,0 (дд, 1H, J = 12,4, 3,2 Гц), 3,10-3,28 (м, 1,82H), 4,1 (т, 0,18H, J = 10 Гц), 8,11 (с, 0,82H), 8,17 (с, 0,18H);
¹³C ЯМР (CDCl₃): δ 170,51, 164,43, 162,99, 68,51, 65,52, 51,89, 51,62, 48,30, 45,82, 44,17, 36,32, 34,03, 32,78, 29,58, 28,98, 28,89, 25,11, 24,31, 22,78, 21,61, 20,47, 12,27, 11,24; HRMS: рассчитано для C₂₃H₃₈N₂O₂ 374,2933; найдено 374,2903.

EM 436; 17β-(N-Бензил-N-формамидо)-4-метил-4-аза-5α-андростан-3-он (11, R₁ = CH₂C₆H₅). Продукт получают с выходом 80%. Анализ ЯМР показывает смесь (4,88:1) двух конформеров, т.пл. 89-91^oC; ИК γ см^-1(KBr): 1640, 1610;
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 0,74, (с, 3H), 0,85 (с, 3H), 2,37-2,42 (м, 2H), 2,87 (с, 3H), 2,95-3,0 (дд, 1H, J = 12,5, 3,4 Гц), 3,28 (т, 0,8H, J = 9,8 Гц), 4,28 (т, 0,2H, J = 9,7 Гц), 4,4 (д, 0,8H_a, J = 15,5 Гц), 4,5 (д, 0,4H, J = 3,8 Гц), 4,79 (д, 0,8H_b, J = 15,5 Гц), 7,1-7,3 (м, 5H), 8,28 (с, 0,2H), 8,42 (с, 0,8H);
¹³C ЯМР (CDCl₃): δ 170,38, 165,17, 162,93, 138,76, 137,38, 128,55, 128,34, 127,27, 126,93, 125,93, 68,01, 65,42, 62,27, 51,80, 51,63, 51,20, 50,36, 47,28, 45,81, 44,11, 37,39, 37,06, 36,29, 34,04, 32,75, 29,61, 29,49, 28,87, 25,04, 24,65, 23,29, 22,72, 20,54, 12,95, 12,41, 12,23; HRMS: рассчитано для C₂₇H₃₈N₂O₂ 422,2933; найдено 422,2924.

Пример 4.

Получение 17β-(N-метил-N-формамидо)-4-метил-4-аза-5α-андрост-1-ен-3-она (17).

Получение представлено на схеме 3.

Получение 17β-(N-метил-N-формамидо)-4-метил-4-аза-5α-андрост-1-ен-3-она (17, R₁ = CH₃, EM 314). Следующий метод является иллюстративным. К смеси формамида 11, R₁ = CH₃ (EM 316) (0,10 г, 0,289 ммоль) добавляют в атмосфере азота бис (триметилсилил)трифторацетамид (0,305 г, 1,185 ммоль) и 2,3-дихлор-5,6-дициан-1,4-бензохинон (0,066 г, 0,289 ммоль) в диоксане (4 мл). После 4 ч при 25^oC содержимое нагревают при 110^oC в течение 24 ч. Полученный темно-красный раствор выливают в перемешиваемую смесь метиленхлорида (6 мл) и 1%-ного раствора бисульфита натрия (1,8 мл). Гетерогенную смесь фильтруют. Темно-красный органический слой промывают 2 мл HCl, затем раствором соли, сушат и концентрируют. Сырую смесь очищают колоночной хроматографией с получением 41 мг продукта 17, R₁ = CH₃ (EM 314) (41%);
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 0,72 (с, 3H (78%)), 0,74 (с, 3H(22%)), 0,85-2,15 (м, 15H), 0,89 (с, 3H(22%)), 0,91 (с, 3H(78%)), 2,89 (с, 3H), 2,93 (с, 3H), 3,27-3,36 (м, 2H), 5,82-5,85 (м, 3H), 6,65 (д, 1H, J = 11 Гц), 8,14-8,24 (м, 1H); HRMS: рассчитано для C₂₁H₃₂N₂O₂ 344,2463; найдено 344,2426.

Пример 5.

По способам, аналогичным описанным в примере 4, синтезируют соединения 16 (то есть ЕМ 420) с использованием в качестве исходных продуктов формамида 10 или мочевин 12 и 13.

Пример 6.

Получение17β-N-(1N-циклопропил-2N-фенилуреа)-4-метил-4-аза-5α-андростан-3-она (13, R₁=C₃H₅, R₂=C₆H₅, EM 374).

Получение представлено на схеме 1.

Получение17β-N-(1N-циклопропил-2N-фенилуреа)-4-метил-4-аза-5α-андростан-3-она (13, R₁=C₃H₅, R₂=C₆H₅, EM 374). Следующий метод является иллюстративным. К раствору соединения 9 (R₁=циклоC₃H₅) (220 мг, 0,64 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляют N-метилморфолин (0,107 мл, 0,975 ммоль) и затем фенилизоцианат (0,1 мл, 0,9 ммоль) при 0^oC в атмосфере аргона. Смесь перемешивают в течение ночи при от 0^oC до комнатной температуры. Смесь разбавляют этилацетатом и промывают дважды 2 н. HCl, сушат и растворитель удаляют с получением сырого продукта, который очищают на колонке с получением чистого продукта 13 (EM 374) (210 мг, 73%);
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 0,74 - 1,11 (м, 6H), 0,8 (с, 3H), 0,86 (с, 3H), 1,23 - 2,06 (м, 14H), 2,34 - 2,65 (м, 4H), 2,9 (с, 3H), 2,99 (дд, 1H, J = 4,13 Гц), 4,06 (т, 1H, J = 9,5 Гц), 7,07 - 7,42 (м, 5H);
¹³C ЯМР (CDCl₃): δ 170,72, 157,19, 139,09, 128,81, 122,77, 119,49, 65,63, 52,04, 51,10, 45,57, 38,08, 36,35, 34,22, 32,79, 29,70, 29,02, 27,79, 25,244, 23,43, 23,05, 20,79, 13,73, 12,35, 12,01, 9,96.

Пример 7.

По способам, аналогичным описанным в примере 6, синтезируют следующие соединения.

EM 373: 17β-N-(1N-циклопропил-2N-метилуреа)-4-метил-4-аза-5α-андростан-3-он (13, R₁ = цикло C₃H₅, R₂ = CH₃). Продукт получают с выходом 68%,
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 0,71 (c, 3H), 0,82 (c, 3H), 1,94 - 1,98 (дд, 1H, J = 12,6, 3,4 Гц), 2,28 - 2,33 (м, 1H), 2,28 - 2,33 (м, 1H), 2,35 - 2,40 (дд, 2H, J = 9,5, 4,8 Гц), 2,5 - 2,53 (кв, 1H, J = 10,36 Гц), 2,76 (д, 3H, J = 4,8 Гц), 2,87 (с, 3H), 2,95 - 3,01 (дд, 1H, J = 12,5, 3,4 Гц), 3,9 (т, 1H, J = 10 Гц), 5,29 (кв, 1H, J = 5 Гц);
¹³C ЯМР (CDCl₃): δ 170,66, 160,86, 67,74, 65,58, 52,01, 51,05, 45,16, 37,98, 36,31, 34,16, 32,75, 29,66, 28,96, 27,37, 25,21, 23,32, 22,94, 20,68, 13,61, 12,29, 11,43, 9,51; MS:me (% отн. инт.) 344 (M±57).

EM 392: 17β-N-(1N-циклопропил-2N-этилуреа)-4-метил-4-аза-5α-андростан-3-он (13, R₁ = цикло C₃H₅, R₂ = C₂H₅). Продукт получают с выходом 78%,
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 0,70 (c, 3H), 0,81 (с, 3H), 1,08 (т, 3H, J = 7 Гц), 1,94 (дд, 1H, J = 12,4, 3,2 Гц), 2,25 - 2,31 (м, 1H), 2,36 (дд, 1H, J = 9,5, 4,8 Гц), 2,42 - 2,57 (кв, 1H, J = 10 Гц), 2,86 (с, 3H), 2,95 - 3,19 (дд, 1H, J = 12,5, 3,4 Гц), 3,20 - 3,23 (м, 2H), 3,9 (т, 1H, J = 10 Гц), 5,27 (т, 1H, J = 5 Гц);
¹³C ЯМР (CDCl₃): δ 170,60, 160,03, 67,50, 65,55, 51,95, 50,96, 45,31, 37,95, 36,26, 35,27, 34,10, 32,70, 29,61, 28,92, 27,18, 25,17, 23,28, 22,90, 20,64, 15,47, 13,58, 12,26, 11,64, 9,57; HRMS: рассчитано для C₂₅H₄₁N₃O₂ 415,319; найдено 415,318.

EM 408: 17β-N-(1N-метил-2N-фенилуреа)-4-метил-4-аза-5 α-андростен-3-он (13, R₁ = CH₃, R₂ = C₆H₅). Продукт получают с выходом 87%;
¹H ЯМР (CDCl₃) δ 0,73 (с, 3H), 0,86 (с, 3H), 2,4 (дд, 2H, J = 9,5, 4,7 Гц), 2,90 (с, 3H), 2,96 (с, 3H), 2,96 - 3,0 (дд, 1H, J = 12,5, 3,4 Гц), 4,24 (т, 1H, J = 10 Гц), 6,53 (с, 1H), 6,98 (т, 1H, J = 7 Гц), 7,24 (т, 2H, J = 7 Гц), 7,36 (д, 2H, J = 7 Гц);
¹³C ЯМР (CDCl₃): δ 170,66, 156,37, 139,24, 128,69, 122,70, 119,79, 65,55, 63,96, 51,92, 51,17, 44,91, 37,35, 33,92, 32,75, 31,58, 29,66, 29,03, 28,95, 25,19, 23,11, 20,50, 13,10, 12,30; HRMS: рассчитано для C₂₇H₃₉N₃O₂ 437,2804; найдено 437,2823.

Пример 8.

Получение 17β-N-(1N-циклопропил-2N-метилтиоуреа)-4-метил-4-аза-5α-андростан-3-она (15, EM 379).

Получение аналогично получению соединений 13 по примеру 6 (см. схему 2), но с использованием фенилизотиоцианата в качестве реагента на стадии превращения соединения 9 в соединение 15.

Пример 9.

Получение 17α-аллил-17β-гидрокси-4-метил-4-аза-5α-андростан-2-она (21, R₃ = C₃H₅, EM 322).

Получение представлено в схеме 4.

Получение 17α-аллил-17β-гидрокси-4-метил-4-аза-5α-андростан-3-она (21, R₃ = C₃H₅, EM 322). Следующий метод является иллюстративным. К раствору соединения 7 (см. схему 2) (0,1 г, 0,328 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют аллилмагнийбромид (394 μл, 0,394 ммоль) при -78^oC. После прибавления содержимое перемешивают 1 час и подвергают обычной обработке с выделением сырого продукта, который очищают колоночной хроматографией с получением чистого продукта EM 322 (77 мг, 67%);
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 0,68 - 1,0 (м, 2H), 0,84 (с, 6H), 1,14 - 1,66 (м, 11H), 1,77 - 2,06 (м, 5H), 2,14 - 2,2 (м, 1H), 2,28 - 2,36 (м, 1H), 2,42 - 2,48 (м, 2H), 2,86 (с, 3H), 2,94 - 2,99 (дд, 1H, J = 4,13 Гц), 5,14 (дд, 1H, J = 17,2 Гц), 5,2 (дд, 1H, J = 13,2 Гц), 5,91 - 6,06 (м, 1H);
¹³C ЯМР (CDCl₃): δ 170,70, 134,85, 118,99, 82,13, 65,70, 51,91, 50,13, 46,33, 41,75, 36,45, 35,14, 34,78, 32,94, 31,63, 29,95, 29,03, 25,31, 23,55, 20,77, 14,55, 12,37; HRMS: рассчитано для C₂₂H₃₅NO₂ 345,2658; найдено: 345,2658.

Пример 10.

Получение 17α-пропил-17β-гидрокси-4-метил-4-аза-5α-андростан-3-она (21, R₃ = C₃H₇, EM 378). То же получение, что и получение соединений 21 по примеру 9, но с использованием пропилмагнийбромида вместо аллилмагнийбромида в качестве реагента.

Пример 11.

Получение 17α-пропил-17β-гидрокси-4-аза-5α-андростан-3-она (20, R₃ = C₃H₅, EM 441).

То же, получение, что и получение соединений 21 по примеру 9, но с использованием соединения 6 в качестве исходного продукта.

Пример 12.

Синтез 17α-(4-бромбутинил)-17β-гидрокси-4-аза-5α-андростан-3-она (24, x = 2, P = Br, EM 465) (схема 5).

Получение представлено в схеме 1 и схеме 4.

Получение 17β-гидрокси-4-аза-андрост-5-ен-3-она (2). Сначала согласно схеме 1 в аппарате для повышенного давления пробулькивают NH₃ до насыщения в смесь секо кислоты 1 (6,0 г, 18 ммоль) в этиленгликоле (60 мл) при комнатной температуре. Прозрачный желтоватый раствор постепенно нагревают (3^oC/мин) до 180^oC и выдерживают при этой температуре 1 час. Реакционную смесь охлаждают до 10^oC и добавляют воду (80 мл) при перемешивании. Твердый раствор фильтруют, промывают водой (20 мл) и сушат с получением 4,5 г вещества 2.

Получение 4-аза-5α-андростан-3,17-диона (6). Раствор соединения 2 (160 г, 0,5 ммоль) в уксусной кислоте (500 мл) гидрируют при 60 psi с использованием PtO₂ (15 г) в качестве катализатора при 60^oC в течение 60 мин. После охлаждения и фильтрации катализатор промывают уксусной кислотой и растворитель удаляют. Остаток, растворенный в метиленхлориде, промывают 1 н. серной кислотой, раствором соли, насыщенным бикарбонатом натрия и раствором соли. Органическую фазу сушат, фильтруют и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле. Элюирование этилацетатом/гексаном дает кристаллическое соединение, которое обрабатывают 3% метанольным гидроксидом натрия при кипячении с обратным холодильником в течение 90 минут. После обычной обработки полученный остаток растворяют в ацетоне (500 мл), охлаждают до 0^oC и добавляют реагент Джонса (Jones) (раствор 8 н. хромовой кислоты, 65 мл). Через 15 мин добавляют изопропанол и смесь концентрируют в вакууме. Добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органические слои промывают раствором соли, сушат и упаривают досуха. Хроматографирование остатка на силикагеле этилацетатом/гексаном в качестве элюента дает азакетон 6 (152 г), структура которого балы определена с помощью спектроскопии.

17α-(4-тетрагидропиранилоксибутинил)-17β-гидрокси-4-аза-5α-андростан-3-он (22, x = 2). Согласно схеме 5 к безводному ТГФ (140 мл) при -60^oC добавляют метиллитий (1,4 М, 100 мл) и раствор 4-тетрагидропиранилоксибутина (21,6 г, 140 ммоль). К этой смеси, подогретой до комнатной температуры, перемешиваемой 2 часа и охлажденной до -60^oC, добавляют по каплям раствор вышеуказанного азакетона (9,6 г, 30 ммоль) в ТГФ (350 мл) и смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 часов. После обычной обработки соединение 22 (x = 2) очищают хроматографией и его структуру устанавливают с помощью спектроскопии. Подобным образом получают 17α-(4-тетрагидропиранилоксибутинил)-17β-гидрокси-4-метил-4-аза-5 α-андротан-3-она (23, x = 2).

17α-(4-бромбутинил)-17β-гидрокси-4-аза-5α-андростан-3-он (24, P = Br, x = 2, EM 465). К раствору азадиола 24 (P = OH) (179 мг, 0,5 ммоль), полученного кислотным гидролизом соединения 22, и трифенилфосфина (262 мг, 1 ммоль) в метиленхлориде (15 мл) при 0^oC добавляют CBr₄ (249 мог, 1 ммоль) и смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляют и соединение 24 (P = Br, x = 2, EM 465) очищают флэш-хроматографией и эту структуру устанавливают с помощью спектроскопии. Подобным образом получают 17α-(4-бромбутинил)-17β-гилрокси-4-метил-4-аза-5α-андростан-3-он (25, P = Br, EM 321).

Получение17α-(4-иодбутинил)-17

-гидроксти-4-метил-4-аза-5α-андростан-3-она (25 P = 1, EM 320). К смеси 17α-(4-бромбутинил)-17β-гидрокси-4-метил-4-аза-5α-андростан-3-она (25, x = 2, P = Br, EM 321) (200 мг, 0,471 ммоль) в ацетоне (16 мл) добавляют иодид натрия (92 мг, 0,6132 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12 часов. Удаление ацетона и обычная обработка приводят к сырому продукту, который очищают колочноной хроматографией с получением чистого продукта (EM 320) (137 мг, 60%);
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 0,83 (с, 3H), 0,88 (с, 3H), 2,41-2,46 (м, 2H), 2,83 (т, 2H, J = 6,84 Гц), 2,91 (с, 3H), 3,0 - 3,06 (дд, 1H, J = 3,4, 12,5 Гц), 3,24 (т, 1H, J = 3,4, 12,5 Гц), 3,24 (т, 2H, J = 7,1 Гц), HRMS : рассчитано для C₂₃H₃₄INO₂ 483,1635; найдено 483,1634.

Пример 13.

Подобным образом, что и в примере 12, следующие соединения, представленные в таблице IV, получают с использованием различных тетрагидропиранилоксиалкинов и различных тетрагалогенидов углерода.

Пример 14.

Получение 17β-(N-н-бутил-N-формамидо)-4,6-диметил-4-аза-5α-андростан-3-она (31, EM 548).

Получение представлено в схеме 6.

Получение 17β-ацетокси-6α-метил-4-андростен-3-она (30). Тестостерон (50 г) (Schering A.G. Germany) обрабатывают диэтиленгликолем в толуоле в аппарате, снабженном дистилляционной насадкой Дина-Старка, в присутствии каталитического количества п-толуолсульфоновой кислоты при кипячении с обратным холодильником в течение 16 часов. Полученный кеталь 26 окисляют магниевой солью монопероксифталевой кислоты (Aldrich Chem. Comp. Inc. Milwaukee Wis USA) в изопропаноле при 50^oC в течение 1 часа. После удаления растворителя и кристаллизации смесь эпоксида 27 нагревают с обратным холодильником с большим избытком метилмагнийиодида в тетрагидрофуране в течении 8 часов. 6β-метилкеталь 28 подвергают снятию защитной группы при выдерживании в течение ночи при комнатной температуре со смесью ацетона/воды (9:1). Полученный таким образом гидроксикетон 29 монодегидрируют нагреванием в смеси 0,1 н. гидроксида натрия в метаноле и 17β-гидроксил ацетилируют обычным способом (ангидрид уксусной кислоты/пиридин). Таким образом получают 6-метиленон 30 (27 г) и охарактеризовывают путем спектроскопии.

17β-(N-н-бутил-N-формамидо)-4,6-диметил-4-аза-5α-андростан-3-он (31, EM 548). 6-Метиленон 30 преобразуют в 17β-(N-н-бутил-N-формамидо)-4,6-диметил-4-аза-5α-андростан-3-он (31, EM 548) аналогично способу, описанному в примере 1, для превращения тестостеронацетата в соединение 11.

Пример 15.

Получение 17β-(N-алкил-N-формамидо)-4-метил-7α-гидроксиалкил-4-аза-5α-андростан-3-она (34).

Синтез представлен в схеме 7.

Следующий метод является иллюстративным. Коммерческий 17β-ацетокси-4,6-андростадиен-3-он 32 (Steraloids Inc. Wilton, NH, USA) обрабатывают 1,5 избытком TBDMSO(CH₂)_xCu(ON)Li (полученный из TBDMSO(CH₂)_xI, трет-BuLi и CuCN) в эфире или тетрагидрофуране в присутствии триметилсилилхлорида при -78^oC. Смесь нагревают до комнатной температуры и подвергают обычной обработке. Полученное соединение 33 превращают в 17β-(N-алкил-N-формамидо)-4-метил-7α-гидроксиалкил-4-аза-5α-андростан-3-он (34) методом, аналогичным способу, описанному в примере 1. Последней стадией является снятие защитной силильной группы.

Пример 16.

Получение алкиламидного, алкилсульфамидного и алкилфосфитного производных 17β- N-алкил-4-метил-4-аза-5α-андростан-3-она.

Синтез представлен в схеме 8.

Соединения 8 или 9, полученные в соответствии со схемой 1, обрабатывают при комнатной температуре ацилхлоридом в тетрагидрофуране с использованием 2-кратного избытка порошка K₂CO₃ в качестве основания. После обычной обработки получают соединения 35 или 36. Использование сульфонилхлорида вместо ацилхлорида дает в тех же условиях соответственно соединения 37 или 38, а использование диалкилхлорфосфата дает соответственно соединения 39 или 40.

EM 424: 17β-(N-н-бутил-N-ацетамидо)-4-метил-4-аза-5α-андростан-3-он. Продукт получают с выходом 85%. Анализ ЯМР показывает смесь (1,85:1) двух конформеров, т.пл. 152-154^oC;
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 0,67 (с, 1,95H), 0,74 (с, 1,05H), 0,80-1,0 (м, 9H), 1,07-1,69 (м, 12H), 1,71-1,91 (м, 5H), 1,99-2,07 (м, 1H), 2,12 (с, 1,05H), 2,14 (с, 1,95H), 2,42-2,45 (м, 2H), 2,84-3,0 (м, 0,35H), 2,91 (с, 3H), 3,0-3,05 (дд, 1H, J = 12,5, 3,2 Гц), 3,11-3,18 (м, 0,65H), 2,24-2,29 (м, 0,65H), 3,68-3,71 (м, 0,7H), 4,49 (т, 0,65H, J = 9,9 Гц).

¹³C ЯМР (CDCl₃): δ 171,43, 171,14, 170,54, 67,29, 65,53, 62,27, 51,05, 46,36, 45,55, 44,55, 44,34, 37,10, 36,31, 33,96, 33,01, 32,75, 30,87, 29,67, 29,22, 28,98, 28,94, 25,18, 24,59, 23,65, 23,17, 22,70, 22,33, 20,49, 20,34, 20,04, 13,66, 12,94, 12,73, 12,29; HRMS; рассчитано для C₂₅H₄₂N₂O₂ 402,3246; найдено 402,3234.

Дополнительные примеры фармкомпозиции (17-20) представлены в таблицах V-VIII.

Термины и описания, используемые здесь, являются предпочтительными осуществлениями, представленными с целью иллюстрации, но не рассматриваемые как ограничивающие многие модификации, которые, как ясно специалисту, возможны при осуществлении настоящего изобретения, представленного в формуле изобретения.

EM 396
17β-[N-циклопропил-N-(N'-изопропил)карбамоил]-4-метил-4-аза-5α-андростан-3-он (4d). Выход: 76%. Т.пл. 172^oC. ИК (KBr) 3480, 1638, 1490 см^-1;
¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 0,66 (м, циклопропил), 0,72 (с, 3H, 18-CH₃), 0,83 (с, 3H, 19-CH₃), 1,11, 1,12 (2д, 6H, J = 6,5 Гц, CH(CH₃)₂), 2,38 (дд, 2H, J = 9,5, 4,7 Гц, 2-H₂), 2,88 (с, 3H, N-CH₃), 2,98 (дд, 1H, J = 12,5, 3,4 Гц, 5α-H), 3,99 (септет, 1H, J = 6,5 Гц, CH(CH₃)₂), 5,11 (д, 1H, J = 7 Гц, NH);
¹³C-ЯМР (CDCl₃): δ 170,7, 159,4, 67,4, 65,6, 53,8, 52, 51, 45,5, 42,1, 38, 36,3, 34,1, 32,8, 29,6, 29,2, 28,9, 27,1, 25,2, 23,3, 22,9, 20,7, 13,6, 12,3, 11,9, 9,7; МС (электронная ионизация), m/Z (относительная интенсивность) 429 (7), 344 (53), 329 (100), 315 (30); масс-спектрометрия высокого разрешения: рассчитано для C₂₆H₄₃N₃O₂ 429,3355, найдено 429,3363.

EM 394
17β-[N-циклопропил-N-(N'-бутил)карбамоил]-4-метил-4-аза-5α-андростан-3-он (4e). Выход: 88%; Т.пл. 72^oC; ИК (KBr) 3480, 1620, 1500 см^-1;
¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 0,66 (м, циклопропил), 0,72 (с, 3H, 18-CH₃), 0,83 (с, 3H, 19-CH₃), 0,88 (т, 3H, J = 7 Гц, NH(CH₂)₃CH₃), 1,26-1,46 (м, 4H, NHCH₂CH₂CH₂CH₃), 2,38 (дд, 2H, J = 9,5, 4,7 Гц, 2-H₂), 2,87 (с, 3H, N-CH₃), 2,97 (дд, 1H, J = 12,5, 3,4 Гц, 5α-H), 3,2 (м, 2H, NHCH₂CH₂CH₂CH₃), 3,96 (т, 1H, J = 10 Гц, 17-H), 5,31 (т, 1H, J = 5 Гц, NH);
¹³C-ЯМР (CDCl₃): δ 170,7, 160,1, 67,6, 65,6, 52, 51, 45,3, 40,3, 38, 36,3, 34,1, 32,8, 32,3, 29,7, 29, 27,2, 25,2, 23,3, 22,9, 20,7, 20,1, 13,7, 13,6, 12,3, 11,6, 9,5; МС (электронная ионизация), m/Z (относительная интенсивность) 443 (18), 428 (12), 360 (15), 360 (15), 344 (45), 329 (100), 315 (30); масс-спектрометрия высокого разрешения: рассчитано для C₂₇H₄₅N₃O₂ 443,3511, найдено 429,3530.

ЕМ 409
17β-[N-метил-N-(N'-метил)карбамоил] -4-метил-4-аза-5α-андростан-3-он (6a). Выход: 63%. Т.пл. 240^oC; ИК (KBr) 3375, 1647, 1534 см^-1;
¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 0,67 (с, 3H, 18-CH₃), 0,84 (с, 3H, 19-CH₃), 2,39 (дд, 2H, J = 9,5, 4,76 Гц, 2-H₂), 2,77 (с, 3H, N-CH₃), 2,78 (д, 3H, J = 5 Гц, NH-CH₃), 2,89 (с, 3H, N-CH₃), 3 (дд, 1H, J = 12,5, 3,53 Гц, 5α-H), 4,19 (т, 1H, J = 10 Гц, 17-H), 4,45 (кв, 1H, J = 5 Гц, NH);
¹³C-ЯМР (CDCl₃): δ 170,7, 159,8, 65,6, 63,6, 52, 51,1, 44,7, 37,2, 36,4, 34, 32,8, 31,1, 29,7, 29, 28,9, 27,7, 25,2, 23, 22,9, 20,5, 13,1, 12,3; MC (электронная ионизация), m/Z (относительная интенсивность) 375 (25), 318 (16), 287 (13), 249 (15); масс-спектрометрия высокого разрешения: рассчитано для C₂₂H₃₇N₃O₂ 375,2885, найдено 375,2836.

EM 450
17β-(N-бутил)-2'-хлорацетамидо-4-метил-4-аза-андростан-3-он (EM 450).

Соединение EM 450 (0,12 г, 53% выход) было получено из 17β-N-бутиламино-соединения (0,20 г, 0,52 ммоль), ЯМР-анализ показал наличие смеси двух конформеров (1,27: 1). Т. пл. 181-183^oC. ИК (KBr, см^-1) 2924, 2882, 1634, 1442, 1412, 1296, 1228, 1102, 1028.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 0,69 - 0,81 (м, 4H), 0,86 - 1,0 (м, 8H), 1,02 - 1,63 (м, 12H), 1,65 - 2,03 (м, 6H), 2,43 (дд, J = 4,3, 9,2 Гц, 2H), 2,92 (с, 3H, 4-NCH₃), 2,81 - 3,02 (м, 0,56H), 3,03 (дд, J = 3,4, 12,3 Гц, 1H, 5α-H), 3,14 - 3,24 (м, 0,56H), 3,61 - 3,76 (м, 0,44 H), 3,99 (д, J = 11,8 Гц, 0,56H), 4,14 (д, J = 11,9 Гц, 0,56 H), 4,26 (д, J = 12,1 Гц, 0,44H, 17α-H), 4,44 (т, J = 9,4, 9,5 Гц, 0,56H, 17α-H).

¹³C-ЯМР (CDCl₃): δ 170,8, 168,1, 77,2, 67,1, 65,7, 63,2, 52,0, 51,7, 51,2, 46,2, 45,7, 45,0, 42,0, 37,5, 37,2, 36,4, 34,0, 32,9, 30,2, 29,8, 29,1, 29,0, 25,3, 24,5, 23,5, 23,2, 22,9, 20,6, 20,1, 13,7, 13,0, 12,7, 12,4. МС с электронной ионизацией, m/s (относительная интенсивность) 436 (M⁺, 4), 387 (17), 371 (6), 358 (9), 343 (8), 329 (6), 315 (18), 291 (13), 287 (21), 188 (79), 154 (43), 140 (50), 124 (45), 112 (100), 93 (26), 70 (90). Масс-спектрометрия высокого разрешения: рассчитано для C₂₅H₄₁O₂N₂Cl₁ 436,2856; найдено 436,2826. Элементный анализ (C₂₅H₄₁O₂N₂Cl₁): C, H, N.

Табл. IX представлена в конце описания.

EM 358
17α-Гидрокси-17-(5'-бромпентин-1'-ил)-4-аза-5α-андростан-3-он (EM 358). EM 358 (0,19 г, 96% выход) был получен из 5'-гидроксипроизводного (0,17 г, 0,46 ммоль). Т.пл. 126-128^oC. ИК (KBr, см^-1) 3482-3062 (ушир.), 2910, 2816, 1634, 1438, 1344, 1226, 1218, 1048.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 0,82 (с, 3H, 18-CH₃), 0,89 (с, 3H, 19-CH₃), 0,91 - 0,99 (м, 3H), 1,23 - 1,54 (м, 9H), 1,55 - 1,74 (м, 5H), 1,92 (дкв, J = 3,6, 9,1 Гц, 2H), 2,04 (дд, J = 6,6, 13,1 Гц, 2H), 2,14-2,19 (м, 1H), 2,42 (т, J = 6,7 Гц, 2H, 3'-H), 2,36-2,44 (ушир. с, 1H, 17β-OH), 3,04 (дд, J = 3,9, 12,6 Гц, 1H, 5α-H), 3,51 (т, J = 6,5 Гц, 2H, 5'-H), 6,02 (ушир.с, 1H, 4-NH).

¹³C-ЯМР (CDCl₃): δ 172,2, 84,9, 84,0, 79,7, 60,7, 51,0, 50,0, 47,0, 39,1, 35,8, 35,7, 33,4, 32,4, 31,4, 29,2, 29,1, 28,6, 27,3, 23,0, 20,8, 17,5, 12,9, 11,3. MC с электронной ионизацией, m/s (относительная интенсивность) 437 (M⁺ +2, 19), 435 (M⁺, 18), 422 (77), 424 (79), 402 (8), 377 (4), 356 (51), 342 (7), 329 (57), 314 (18), 248 (100), 243 (48), 188 (34), 124 (56), 98 (96), 81 (92), 70 (36). Масс-спектрометрия высокого разрешения: рассчитано для C₂₃H₃₄O₂N₁Br₁ 435,1773; найдено 435,1781.

EM 448
17β-Гидрокси-17α-(4'-иодбутин-1'-ил)-4-аза-5α/ -андростан-3-он (EM 448). EM 448 (0,10 г, 86% выход) был получен из -(4'-бромбутин-1'-ил)-производного (0,10 г, 0,24 ммоль). Т.пл. 197-199^oC. ИК (KBr, см^-1) 3460-3122 (ушир.), 2908, 2840, 1638, 1436, 1348, 1224, 1046.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 0,83 (с, 3H, 18-CH₃), 8,89 (с, 3H, 19-CH₃), 0,97-1,03 (м, 1H), 1,10-1,43 (м, 8H), 1,50-1,74 (м, 4H), 1,85-1,99 (м, 3H), 2,21 (ддд, J = 5,3, 9,3, 18,5 Гц, 1H), 2,39 (т, J = 4,4 Гц, 2H), 2,82 (т, J = 7,0 Гц, 2H, 3'-H), 3,04 (дд, J = 3,6, 12,5 Гц, 1H, 5α-H), 3,24 (т, J = 6,9 Гц, 2H, 4'-H), 4,21 (ушир. с, 1H, 17β-OH), 5,99 (ушир.с., 1H, 4-NH).

¹³C-ЯМР (CDCl₃): δ 172,2, 85,7, 84,6, 79,3, 60,6, 50,8, 49,8, 47,0, 38,8, 35,6, 35,2, 33,3, 32,5, 29,0, 28,5, 27,2, 23,9, 22,9, 20,8, 12,8, 12,3, 2,5. MC с электронной ионизацией, m/s (относительная интенсивность) 469 (M⁺, 2), 454 (7), 420 (3), 342 (64), 324 (26), 314 (16), 248 (74), 224 (34), 119 (27), 105 (46), 93 (44), 79 (57), 69 (100). Масс-спектрометрия высокого разрешения: рассчитано для C₂₂H₃₂O₃N₁I₁ 469,1479; найдено 469,1474.

EM 471
17β-Гидрокси-17α-(5'-иодпентил-1'-ил)-4-аза-5α-андростан-3-он (EM 471). EM 471 (0,11 г, 99% выход) был получен из бромида EM 358 (0,10 г, 0,23 ммоль). Т.пл. 175-177^oC. ИК (KBr, см^-1) 3486-3122 (ушир.), 2902, 2826, 1642, 1446, 1342, 1266, 1112, 1062.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 0,82 (с, 3H, 18-CH₃), 0,87 (с, 3H, 19-CH₃), 0,89-1,08 (м, 1H), 1,16-1,50 (м, 9H), 1,59-1,73 (м, 4H), 1,86 (дд, J = 3,0, 13,5 Гц, 2H), 1,97 (т, J = 6,8 Гц, 2H), 2,14 (дд, J = 9,9, 15,8 Гц, 2H), 2,26 (т, J = 6,5 Гц, 2H, 3'-H), 2,23-2,39 (м, 2H), 3,05 (дд, J = 3,4, 12,2 Гц, 1H, 5α-H), 3,29 (т, J = 6,6 Гц, 2H, 5'-H), 6,11 (ушир. с, 1H, 4-NH).

¹³C-ЯМР (CDCl₃): δ 172,3, 85,1, 83,8, 79,7, 60,7, 53,8, 50,1, 47,1, 39,7, 35,7, 33,4, 32,7, 31,9, 29,6, 29,2, 28,6, 27,2, 22,9, 20,8, 19,9, 12,9, 11,3, 5,4. MC с электронной ионизацией, m/s (относительная интенсивность) 438 (M⁺, 8), 468 (75), 450 (5), 420 (6), 386 (4), 356 (56), 342 (19), 329 (52), 268 (26), 248 (88), 234 (44), 148 (34), 124 (53), 112 (76), 98 (78), 81 (100), 69 (51). Масс-спектрометрия высокого разрешения: рассчитано для C₂₃H₃₄O₂N₁I₁ 483,1636, найдено 483,1625.

Табл. X представлена в конце описания.

EM 352
17β-Гидрокси-17α-пропил-4-аза-5α-андростан-3-он (EM 352). Общая методика. К перемешиваемому раствору 17β-гидрокси-17α-аллил-4-аза-5α-андростан-3-она (0,10 г, 0,30 ммоль) в этилацетате (15 мл) в круглодонной колбе, оборудованной трехходовым краном, в котором один из клапанов был соединен с баллоном, заполненным водородом (99,99%), добавляли палладий на активированном угле (содержание палладия 10%, 0,02 г). Колбу откачивали (2933 Па) и трижды продували сильной струей водорода. Смесь перемешивали при комнатной температур в течение 3 часов. Вслед за реакцией проводили тонкослойную хроматографию. Реакционную смесь фильтровали через Celite^R 521, чтобы удалить катализатор, и промывали Celite этилацетатом. Раствор в этилацетате выпаривали под вакуумом. Сырой продукт пропускали через короткую колонку для флэш-хроматографии с силикагелем с элюентом (C₆H₁₄: CH₃COCH₃ 7:3) с получением соединения EM 352 (0,10 г, 97% выход). Т.пл. 208-210^oC. ИК (KBr, см^-1) 3484-3228 (ушир. ), 3164, 2914, 2842, 1642, 1435, 1392, 1346, 1294, 1216, 1104, 1002.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 0,81 (с, 3H, 18-CH₃), 0,87 (с, 3H, 19-CH₃), 0,89 (т, J = 7,0 Гц, 2H, 3'-CH₃), 1,13-1,25 (м, 3H), 1,27-1,55 (м, 14H), 1,66 (дд, J = 2,9, 10,1 Гц, 2H), 1,68-1,89 (м, 2H), 2,11 (ушир.д, J = 2,5 Гц, 1H, 17β-OH), 2,34 (дд, J = 4,3, 9,5 Гц, 2H), 2,96 (дд, J = 3,6, 12,4 Гц, 1H, 5α-H), 6,64 (ушир. с, 1H, 4-NH).

¹³C-ЯМР (CDCl₃): δ 172,4, 83,1, 60,6, 51,2, 49,9, 46,4, 39,0, 35,8, 35,5, 34,0, 33,3, 32,4, 31,3, 29,3 (2C), 28,5, 27,0, 16,6, 14,8, 14,4, 11,2. MC с электронной ионизацией, m/s (относительная интенсивность) 333 (M⁺, 402), 454 (7), 420 (3), 342 (64), 324 (26), 315 (8), 300 (6), 290 (57), 272 (12), 248 (100), 234 (47), 220 (24), 180 (5), 161 (7), 126 (11), 112 (16), 99 (57), 79 (17), 67 (21). Масс-спетрометрия высокого разрешения: рассчитано для C₂₁H₃₅O₂N₁ 333,2749, найдено 333,2727.

Табл. XI представлена в конце описания.

EM 435
17β-[N-(3,3'-диметилбутил)формамидо] -4-метил-4-аза-5α- андростан-3-он. 17β-[N-(3,3'-диметилбутил)формамидо] -соединение EM 435 (0,12 г, 66% выход) было получено из 17β-[N-(3,3'-диметилбутил)амино]-4-метил-4-аза-5α-андростан-3-она (0,23 г, 0,59 ммоль). ЯМР-анализ показал наличие смеси двух конформеров (4: 1). Т.пл. 150-152^oC. ИК (KBr, см^-1) 2922, 2846, 1632, 1612, 1452, 1382, 1380, 1352, 1294, 1218, 1132, 1094, 1022.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 0,66 (с,
3H, 18-CH₃), 0,82 (с, 0,62H, 19-CH₃), 0,84 (с, 2,38H, 19-CH₃), 0,87 (с, 9H, 3', 3', 4'-CH₃), 0,96-1,05 (м, 2H), 1,20-1,47 (м, 7H), 1,48-1,64 (м, 3H), 1,88-1,81 (м, 4H), 1,92 (т, J=9,7 Гц, 2H), 1,89-1,95 (м, 1H), 2,38 (дд, J= 4,6, 10,5 Гц, 2H), 2,87 (с, 3H, 4-NCH₃), 2,97 (дд, J=3,5, 12,6 Гц, 1H, 5α-H), 3,18-3,34 (м, 3H), 8,10 (с, 0,80H, 17β-NCHO), 8,17 (с, 0,20H, 17β-NCOH);
¹³C-ЯМР (CDCl₃): δ 170,5, 164,6, 162,8, 68,4, 65,5, 62,4, 51,8, 51,5, 46,7, 44,1, 43,8, 41,4, 40,5, 36,7, 36,3, 34,0, 32,8, 29,7, 29,6, 29,1, (3C), 29,0, 28,9, 25,1, 24,1, 22,8, 20,5, 12,3 (2C); MC с электронной ионизацией, m/s (относительная интенсивность) 416 (M⁺, 20) 401 (11), 387 (7), 371 (5), 345 (53), 331 (11), 315 (13), 287 (18), 260 (21), 246 (16), 168 (100), 140 (34), 124 (39), 112 (52), 84 (28), 70 (81). Масс-спектрометрия высокого расширения: рассчитано для C₂₆H₄₄O₂N₂ 416,3382; найдено 416,3316. Элементный анализ (C₂₆H₄₄O₂N₂) : C, H, N.

EM 346
17β-(N-метилформамидо)-4-метил-4-аза-5α-андрост-1-ен-3-он (EM 346). Характерным является следующий метод. Трехгорлую круглодонную колбу (250 мл), снабженную отверстием для ввода аргона, обратным холодильником, капельной воронкой, механической мешалкой и погружным термометром, заполняли диоксаном (50 мл), после чего порциями при перемешивании добавляли 3,0 г (8,66 ммоль) 17 β-(N-метилформамидо)-4-метил-4-аза-5α-андростан-3-она. К этой суспензии добавляли порциями 1,9 г (8,66 ммоль) 2,3 дмихлор-5,6-дициан-1,4-бензохинона (DDQ); колбу откачивали (2933 Па) и трижды продували сильной струей аргона. К этой перемешиваемой суспензии добавляли бис(триметилсилил)трифторацетамид (BSTFA, 9,14 г, 35,50 ммоль) при помощи капельной воронки со скоростью 5 мл/мин. Температуру медленно повышали от 22 до 25^oC в течение 30 мин, по меньшей мере того как большая часть твердой фазы растворялась в течение этого периода с образованием прозрачного раствора. Раствор перемешивали в течение 18 часов при 22^oC (время, после которого при помощи тонкослойной хроматографии наблюдалось образование двух диастереомерных аддуктов). Затем к этому раствору добавляли 0,08 г циклогексан-1,3-диона и реакционную смесь перемешивали при 22^oC дополнительно в течение 3 часов, чтобы полностью разложить остаток DDQ. Затем раствор нагревали на масляной бане таким образом, чтобы поддерживалось очень слабое кипение (температура бани 120^oC, внутренняя температура 108^oC). После кипячения с обратным холодильником в течение 16 часов наблюдали полное разложение аддуктов и образование конечного продукта. Реакционную смесь охлаждали до 22^oC и выливали в перемешиваемую смесь CH₂Cl₂ (50 мл) и 1%-ного водного раствора бисульфита натрия (9,2 мл). Гетерогенную смесь фильтровали, чтобы удалить осажденный гидрохинон. Темно-красный органический слой отделяли и промывали 6 н. раствором HCl (20 мл), а затем насыщенным раствором NaCl, сушили и упаривали. Сырой остаток затем очищали при помощи хроматографии на силикагеле (C₆H₁₄:CH₃COCH₃, 95:5-70:30) с получением требуемого продукта (2,14 г, 72% выход). ЯМР-анализ показал наличие смеси двух конформеров (3,6:1). Т.пл. 176-178^oC. ИК (KBr, см^-1) 2918, 2846, 2820, 1645, 1590, 1420, 1388, 1205, 1042;
¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 0,73 (с, 2,34H, 18-CH₃), 0,74 (с, 0,66H, 18-CH₃), 0,90 (с, 0,67H, 19-CH₃), 0,91 (с, 2,33H, 19-CH₃), 0,99-1,20 (м, 2H), 1,24-1,41 (м, 4H), 1,57 (дд, J=3,8, 12,9 Гц, 1H), 1,73-1,89 (м, 6H), 1,91-2,15 (м, 2H), 2,89 (с, 2,34H, 4-NCH₃), 2,90 (с, 0,66H, 4-NCH₃), 2,94 (с, 3H, 17β-NCH₃), 3,31 (т, J=9,5 Гц, 0,78H, 17α-H), 3,35 (дд, J=3,7, 6,6 Гц, 1H, 5α-H), 4,22 (т, J= 9,5 Гц, 0,22H, 17α-H), 5,82 (дд, J=3,2, 8,1 Гц, 0,22H, 2-H), 5,84 (дд, J= 3,2, 8,2 Гц, 0,78H, 2-H), 6,65 (д, J=9,9 Гц, 1H, 1-H), 8,15 (с, 0,78H, 17β-NCHO), 8,24 (с, 0,22H, 17β-NCHO);
¹³C-ЯМР (CDCl₃): δ 165,7, 164,5, 163,6, 149,1, 148,8, 122,9, 122,8, 69,2, 63,7, 51,4, 51,2, 47,9, 44,4, 39,5, 37,1, 36,7, 34,3, 33,8, 30,2, 29,4, 27,6, 24,2, 22,9, 20,7, 13,3, 12,7, 12,1; MC с электронной ионизацией, m/s (относительная интенсивность) 344 (M⁺, 83), 329 (25), 285 (8), 270 (13), 259 (23), 246 (22), 150 (7), 137 (42), 124 (100), 108 (12), 98 (47), 70 (59), 57 (23); масс-спектрометрия высокого разрешения: рассчитано для C₂₁H₃₂O₂N₂ 344,2464; найдено 344,2436. Элементный анализ (C₂₁H₃₂O₂N₂): C, H, N.

Табл. XII и XIII представлены в конце описания.

Claims (8)

1. Ингибитор тестостерон 5α-редуктазы, имеющий молекулярную формулу

где пунктирная линия означает необязательную пи-связь;
R⁴ обозначает водород или метил, но не является водородом, если отсутствует указанная необязательная пи-связь;
R⁶ обозначает водород;
R⁷ обозначает водород;
R^17α обозначает водород или низший алкил;
R^17β обозначает С₁ - С₇-алкильную или арильную третичную аминогруппу или С₁ - С₇-алкильную или арильную ациламиногруппу.

2. Ингибитор тестостерон 5α-редуктазы, имеющий молекулярную формулу

где пунктирная линия означает необязательную пи-связь;
R⁴ обозначает водород или метил;
R⁶ обозначает водород;
R⁷ обозначает водород;
R^17α обозначает водород или низший алкил;
R^17β обозначает С₁ - С₇ третичную алкильную или арильную аминогруппу С₃-С₁₃ - ацилтретичный амино.

3. Ингибитор тестостерон 5α-редуктазы, имеющий молекулярную формулу

где пунктирная линия означает необязательную пи-связь;
R⁴ обозначает водород или метил;
R⁶ обозначает водород;
R⁷ обозначает водород;
R^17α выбран из группы, включающей С₁ - С₆-алкил, С₁ - С₆-гидроксиалкил, С₁ - С₆-галогеналкил, С₂ - С₆-карбонилалкил, С₃ - С₆-циклопропилалкил, С₃ - С₆-эпоксиалкил и их ненасыщенные аналоги;
R^17β обозначает водород или гидрокси.

4. Ингибитор тестостерон 5α-редуктазы, имеющий молекулярную формулу

где пунктирная линия означает необязательную пи-связь;
R⁴ обозначает метил;
R⁶ обозначает водород или С₁ - С₃-углеводород;
R⁷ обозначает водород;
R_а выбран из группы, включающей низший алкил или циклоалкил;
R_в выбран из группы, включающей -COR_с, -CONR_СR_D, -CSNR_СR_D, (R_С и R_D являются водородом, низшим алкилом и низшим галогеналкилом).

5. Ингибитор тестостерон 5α-редуктазы, выбранный из группы, содержащей

17β-(N-н-амил-N-формамидо)-4-метил-4-аза-5α-андростан-3-он;

17β-(N-н-бутил-N-формамидо)-4-метил-4-аза-5α-андростан-3-он;

17β-(N н-гексил-N-формамидо)-4-метил-4-аза-5α-андростан-3-он;

17β-аллил-17β-гидрокси-4-метил-4-аза-5α-андростан-3-он;

17α-пропил-17β-гидрокси-4-метил-4-аза-5α-андростан-3-он;

17α-(4-йодбутинил)-17β-гидрокси-4-метил-4-аза-5α-андростан-3-он.

6. Фармацевтическая композиция, ингибирующая тестостерон 5α-редуктазу, содержащая фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель и активный компонент, отличающаяся тем, что в качестве активного компонента содержит эффективное количество ингибитора тестостерон-5α-редуктазы формулы

где пунктирная линия обозначает необязательную пи-связь;
R⁴ обозначает водород или метил;
R⁶ обозначает водород;
R⁷ обозначает водород;
R^17α обозначает водород или низший алкил;
R^17β обозначает третичный амин или третичный ациламин,
как определено в п.1.

7. Фармацевтическая композиция, ингибирующая тестостерон 5α-редуктазу, содержащая фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель и активный компонент, отличающаяся тем, что в качестве активного компонента содержит терапевтически эффективное количество ингибитора тестостерон 5α-редуктазы, указанного в любом из пп.1-5.

8. Способ ингибирования активности тестостерон 5α-редуктазы, включающий применение ингибитора 5α-редуктазы, отличающийся тем, что применяют ингибитор, указанный в любом из пп.1-5, или фармкомпозицию, указанную в п.6 или 7, в эффективном количестве.

Images