JPS60222497A - ５αリダクターゼの阻害剤としての１７β―Ｎ―モノ置換カルバモイル―４―アザ―５α―アンドロスタ―１―エン―３―オン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ルバモイル又は１７β−アシルー４−アザー５α−アン
ド口スター１−エンー３−オン化合物、及びそのような
化合物のテストステロンー５α−リダクターゼ阻害剤と
しての使用に関するものである。

尋常性座癒、脂漏、女性の粗毛症、男性様の粗暴さ、及
び前立腺肥大等のある種の好ましからざる生理学的な症
状は、代謝系におけるテストステロン又は類似のアンド
ロゲンホルモンの過剰による高アンドロゲン性刺戟蓄積
の結果であるということが当業者には薫＜知られている
。アンドロゲン過剰による好ましからぬ結果を治療する
だめの化学療法剤を調製する初期の試みは、それ自身好
ましくないホルモン活性を有する数種のステロイド性抗
アンドロゲンの発見となった。例えばエストロゲンは、
アンドロゲンの効果を抑えるだけでなく、同時に女１生
化させる効果も有している。非ステロイド性抗アンドロ
ゲン類、例１ｆ４’一二トロー３′一トリフロロメチル
イソブチルアニリドなども開発された。例えばＮｅｒｉ
ら、Ｅｎｄｏ．、　９　１巻、２号（１９７２年）を参
照のこと。しかしこれらの製品はホルモン効果を有して
はいないものの、末梢的に活性であシ、天然のアンドロ
ゲンとその受容器官が同じであシ、従って男性患者や男
の胎児を女性化させる傾向があった。

よシ最近になり、成る種の標的器官に於るアンドロゲン
活性の主な媒介物は５α−ジヒドロテストステロンであ
ること、またこの化合物はテストステロンー５α−レダ
クターゼの作用により標的器官内で局所的に形成される
ということが当業者に知られているようになってきた。

従って、テストステロンー５α−レダクターゼの阻害剤
は、アンドロゲン過剰１生の症状を阻止又は軽減するも
のであると仮定され、実際にその通りであることが示さ
れている。Ｎａｙｆｅ等（ステロイド、１４巻、２６９
頁、（１９６９年））は、試験管内に於てメチル４−ア
ンドロステン−３−オン１７β−カルボ主シレートはテ
ストステロン−５α−リダクターゼの阻害剤であること
を示した。次いでＶＯ４ｇｔとＨｓ　ｉａ　（Ｅｎｄｏ
ｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　。

９２巻、１２１６頁（１９７３年）、力ｔダ特許第９７
０，６９２号）は上記エステルとその元の遊離酸、４−
アンドロステン−３−オン−１７β−カルボン酸、はと
もに試験管内に於てテストステロン−５α−レダクター
ゼの活性な阻害剤であることを示した。彼らは更に、テ
ストステロン又は５α−ジヒドロテストステロンの局所
的施用は、アンドロゲン依存性の皮脂構造であるメスの
ハムスターの側腹器官の巨大化の原因となることを示し
だ。

しかし４−アンドロステン−３−オン−１７β−カルボ
ン酸又はそのメチルエステルを同時に投与するとテスト
ステロンによって生ずる応答を阻止しだが、５α−ジヒ
ドロテストステロンによって生ずる応答は阻止しなかっ
た。これらの結果は、これらの化合物がテストステロン
−５α−レダクターゼを阻害する能力を有しているが故
に抗アンドロゲン性である、ということを示しだもので
あると説明されている。

多数の４−アザステロイド化合物が知られている。例え
ば、米国特許第２，２２７，８７６号、３，２３９，４
１７号、３，２６４．３０’　１号、及び３，２８５，
９１８号、フランス特許第１．４６５，５４４号、Ｄｏ
ａｒｅｎｂｏＳ及び３ｏ１ｏｍｏｎｓ１Ｊ、　Ｐｈａｒ
ｍ、　Ｓｃｉ、　６２巻、４号、６３８−６４０頁（１
９７３年）　；Ｄｏｏｒｅｎｂｏｓ及びＢｒＯｗｎ　、
　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ。

Ｓｃｉ、　６０巻、８号、１２３４−１２３５頁（１９
７１年）　＋　Ｄｏｏｒｅｎｂｏｓ及びＫｉｎ　、　Ｊ
、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、６３巻、４号、６２０−６
２２頁（１９７４年）を参照のこと。

更に、Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ等の米国特許第４，３７７．
５８４号及び４，２２０，７７５号に、アンドロゲン過
剰症の治療に有用であると云われている４−アザ−１７
β−置換−５α−アントロスタン−３−オンの一群が記
載されている。しかし、これらの引用文献のどれ一つと
して、本発明の新規１７β−Ｎ−（モノ置換）カルバモ
イル又は１７β−アシル−４−アザ−５α−アンドロス
テン−１−エン−３−オン力強力なテストステロン−５
α−レダクターゼ阻害剤であるということを示してはい
ない。

本発明は、新規１７β−Ｎ−（モノ置換）又は１７β−
アシル−カルバモイル−４−アザ−５α−アンドロステ
ン−１−エン−３−オン化合物、その調製方法、この新
規化合物を活性成分とする薬学的組成物、テストステロ
ン−５α−レダクターゼを阻害する方法、この新規化合
物又はその薬学的調合物でアンドロゲン過剰症を治療す
る方法、に関するものである。

本発明は構造式 の化合物に関するものである。但し、式中Ｒは水素、メ
チル又はエチルである。

Ｒ２は１−１２の炭素からなる直鎖及び分枝鎖アルキル
、随意に１−２個の炭素原子からなるアルキル置換基を
１ないし複数、及び／或は１ないし複数のハロゲン（α
、Ｆ又はＢｒ）置換基を含有する単環性のアリールから
選ばれる炭化水素の基である。

Ｒ′は水素又はメチルである。

Ｒ“は水素又はβ−メチルである。

Ｒ／／／は水素、α−メチル又はβ−メチルである。

本発明の新規化合物の好ましい具体例は以下の構造式 ０ ％式％ 但し、式中Ｒは水素、メチル又はエチルであり　Ｒ３は
４−８の炭素原子の分枝鎖アルキルである。

本発明の代表的化合物には以下のもの、１７β−（Ｎ−
３級ブチルカルバモイル）−４−アザ−４−メチル−５
α−アンドロスタ−１−エン−３−オン、 １７β−（Ｎ−イソブチルカルバモイル）−４−アザ−
４−メチル−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン
、 １７β−（Ｎ−３級オクチルカルバモイル）−４−アザ
−４−メチル−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オ
ン、 １７β−（Ｎ−オクチルカルバモイル）−４−アザ−４
−メチル−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン、 １７β−（ｎ−１，１−ジエチルブチルカルバモイル）
−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスタ−１−エ
ン−３−オン、 １７β−（Ｎ−ネオペンチルカルバモイル）−４−アザ
−４−メチル−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オ
ン、 １７β−（Ｎ−３級−アミルカルバモイル）−４−アザ
−４−メチル−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オ
ン、 １７β−（Ｎ−３級−へキシルカルバモイル）−４−ア
ザ−４−メチル−５α−アンドロスタ−１−エン−３−
オン、 及びこれら化合物中の４−メチル置換基が水素又はエチ
ル基で置換された対応する化合物が含まれる。

更に代表的な化合物として、上記化合物中のＮ−分枝鎖
アルキル置換基がメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、フェニル；２，３．又は４−トリル、キ
シリル、２−ブロモ又は２−クロロフェニル、２，６−
ジクロロ又は２，６−ジブロモフェニル置換基によって
置換されたものが含まれる。

本発明の式■の新規化合物は構造式 の既知ステロイドエステル、１７β−（カルボメトキシ
）−４−アザ−５α−アントロスタン−３−オンを出発
物質とする方法により調製可能である。この方法は、１
）当該出発物質を脱水素して八−環の１，２−位にニー
結合を有する相当する化合物をっ＜、り、２）１７−カ
ルボメトキシ置換基をＮ−モノ置換カルバモイル置換に
変換し、そしてもし所望するならば、３）Ａ−環の窒素
をアルキル化して、Ａ環にＮ−メチル又は４−エチル置
換基を導入する段階からなっている。本発明の工程を実
施するに際し、段階１のステロイドのへ環の１，２−位
の脱水素は、Ａ　’Ｊｊの窒素上に水素以外の置換基を
もたない４−アザ−５α−アントロスタン−３−オン化
合物を用いて行うことが必須である。段階２は１ないし
それ以上の化学反応段階から構成されていてもよく、そ
してもし所望するならば段階（１）の前、或は（１）ま
たは（３）の後で行ってもよい。

本発明の工程によれば、本発明の生産物は、１）還流し
ているクロロベンゼン中１７β−アルコオキシカルボニ
ル−４−アザ−５α−アントロスタン−３−オン化合物
■を、無水ペンぜンセレン酸のような脱水素剤と加熱し
て１７β−フルコオキシ力ルボニルー４−アザ−５α−
アントロスタン−１−エン−３−オン■を形成させ、２
）段階１の生成した５α−アンドロスタ−１−エン−３
−オンｒｌ：、　合物をジメチルホルムアミドのような
中性溶媒中、無水条件下でナトリウムヒドリドと反応さ
せ、３）この反応混合液を沃化アルキル（メチル又はエ
チル）と反応させて、相当する１７β−アルコオキシカ
ルバモイル−４−アルキル−４−アザ−５α−アンドロ
スタ−１−エン−３−オン、■、を形成させ、４）次い
で当該１７β−フルコオキシ力ルボニルー４−アルキル
−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン
を、水性メタノール性水駿化カリウムのような強塩基で
還流温度にて加水分解し、次いで酸性化し、生成したス
テロイド酸、１７β−カルボキシ−４−フルキル−４−
アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン、■、
を単離し、５）次いでこのステロイドをトルエンのよう
な不活性な溶媒中、トリフェニルホスフィン七２．，２
’−ジピリジルジスルフィドと還流することによシ、そ
の相当する２−ピリジルチオエステルに変換し、生成物
１７β−（２−ピリジルチオカルボニル）−４−アルキ
ル−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オ
ン、■、をシリカゲルクロマトグラフィーにより単離し
、６）次いでこのピリジルチオエステルをテトラヒドロ
フラン中、エチルアミンと反応させ、所望する生成物１
７β−Ｎ−エチルカルバモイル−４−フルキル−４−ア
ザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン、■、を
つ＜す、シリカゲルクロマトグラフィーにより単離する
ことによって調製される。エチルアミンの代シに式Ｒ２
ＮＨのアミンを用いて前記反応を行うと、相当する１７
β−（Ｎ−Ｒ２−カルバモイル）−４−アルキル−４−
アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オンカ調製
される。

我々の発明の工程に従えば、相当する１７β−（Ｎ−Ｒ
２−カルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスタ−
１−エン−３−オン、ｘ■、は、上記の一連の反応を繰
り返すことによって１７β−（アルコオキシカルボニル
）−４−アザ−５α−アントロスタン−３−オン、■、
から容易に調製される。但しこの場合上記の反応２、つ
まシ中間体■及びＸＩ　を経由する４−アザ−５α−ア
ンドロスタ−１−エン−３−オンのナトリウムアミド、
及びそれに続く沃化メチル又は沃化エチルによる処理は
省略する。

Ａ環の窒素上に、水素を唯一の置換基として有する我々
の発明の化合物を調製する更に別の方法に従えば、Ａｍ
の二重結合はこの工程の事後の段階で導入される。例え
ば、１７β−フルコオキシ力ルボニルー４−アザ−５α
−アントロスタン−３−オン、■、を相当するステロイ
ド酸、■、１７β−カルボキシ−４−アザ−５α−アン
トロスタン−３−オンに加水分解し、次いでこれを相当
するピリジルチオエステル、１７β−（２−ピリジルチ
オカルボニル）−４−アザ−５α−アントロスタン−３
−オン、ｘ、に変換し、次いでこのエステルを式Ｒ２−
ＮＨ２（Ｒ２は上で定義した通シのものである）のアミ
ンで処理して、１７β−（Ｎ−Ｒ２−カルバモイル）−
４−アザ−５α−アントロスタン−３−オン、Ｘｌを形
成させ、この化合物を上述したようにして脱水素して化
合物事、１７β−（Ｎ−Ｒ２゛−カルバモイル）−４−
７ザーアンドロスター１−エン−３−オンを製造する。

１７β−（Ｎ−Ｒ”−カルバモイル）置換基を式■、■
又は■の１７β−カルボキシアントロスタン化合物に導
入する別の方法では、これらの化合物をステロイド、３
５巻、β３．１９８０年３月、１−７頁、に記載しであ
る方法と同様にして、ジシクロヘキシルカルボジイミド
及び１−ヒドロキシベンゾトリアソールで処理し、１７
β−（１−へジットリアゾールオキシカルボニル）−４
−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン、■
、Ｘ■、又はＸ（式中Ｘは１−ペンツトリアソールオキ
シである）、又は１７β−（１−ベンゾトリアゾールオ
キシカルボニル）−４−アザ、−５α−アントロスタン
−３−オン、を形成°させる。

上述の反応は以下の構造図式に示しである。

本発明は構造式 Ｅ の１７β−アシル−４−アザ−５α−アンドロスタ−１
−エン−３−オン化合物に関するものである。但し、式
中Ｒは水素、メチル、エチルであり　Ｒ２は１−１２の
炭素からなる直鎖又は分枝鎖のアルキル、随意に１−２
の炭素原子からなる単数又は複数の低級アルキル置換基
、及び／或は１ないしそれ以上のハロ（α又はＢｒ）置
換基を含有する単環性アリール、ベンジル及びフェネチ
ルから選ばれるアルアルキル、２−又は４−ピリジル、
２−ピロリル、２−フリル又はチオフェニルから選ばれ
る複素環、から選ばれる１価の基であり、Ｒ′、Ｒ“及
びＲ′′／はそれぞれ水素及びメチルから選択される。

本発明の新規１７β−アシル化合物の好ましい具体例は
以下の構造式 で表わされる。式中Ｒは水素、メチル、エチルであシ　
Ｒ３は４−８の炭素からなる分枝鎖アルキル、又はシク
ロアルキルである。

本発明の代表的な化合物として以下のものがあげられる
。

１７β−（ｔ−ブチルカルボニル）−４−アザ−４−メ
チル−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン、 １７β−（イソブチルカルボニル）−４−アザ−４−メ
チル−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン、 １７β−（インオクチルカルボニル）−４−アザ−４−
メチル−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン、 １７β−（ｎ−オクチルカルボニル）−４−アザ−４−
メチル−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン、 １７β−（１，１−ジエチルブチルカフレボニル）−４
−アザ−４−メチル−５α−アンドロスタ−１−エン−
３−オン、 １７β−（ネオペンチルカルバモイル）−４−アザ−４
−メチル−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン、 １７β−（３級−アミルカルボニル）−４−アザ−４−
メチル−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン、 １７β−（３級−へキシルカルボニル）−４−アザ−４
−メチル−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン、 １７β−（５−ブチルカルボニル）−４−アザ−４−メ
チル−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン、 及び上記化合物中の４−メチル基が水素又はエチル基に
よって置き代えられた相当する化合物。

更に代表的な化合物としては、アルキルカルボニル置換
基のアルキルがメチル、エチル、プロピル、インプロピ
ル、ブチル、フェニル、２−１３−又は４−トリル、キ
シリル、２−ブロモ又は２−クロロフェニル、２，６−
ジクロロ又は２，６−ジブロモフェニルカルボニル置換
基、又は２−又は４−ピリジル、２−ピロリル、２−フ
リル又は２−チオフェニルから選ばれる、複素環置換基
で置き代えられた上記化合物があげられる。

本発明の式Ｉの新規化合物は、構造式 Ｃ００ＣＨ３ Ｈ オン を有する既知ステロイドエステルから出発する方法によ
って調製される。この方法は、（１）該出発物質を脱水
素して、Ａ環の１，２〜位に二重結合を有する相当する
化合物を調↓し、（２）　１７−カルボメトキシ置換基
を１７β−アシル置換基に変換し、そしてもし所望する
ならば（３）六環の窒素をアルキル化して六環に４−メ
チル又は４−エチルを導入する諸段階からなる。本発明
の工程を実行する場合、段階（１）のステロイドＡ−ｉ
の１，２−位の脱水素は、八−環の窒素に水素以外の置
換基を尾だない４〜アザ−５α−アンドロステン−３−
オン化合物を用いて実行することが必須である。段階（
２）は１段階又は多段階の反応からなっていてもよく、
もし所望するならば段階（１）の前、或は（１）の後、
或は段階（３）の後で実行してもよい。

本発明の工程に従えば、本発明の製品は、（１）還流し
ているクロロペンビン中１７β−アルコオキシカルボニ
ル−４−アザ−５α−アントロスタン−３−オン化合物
■を、無水ベンゼンせレン酸のような脱水素剤と加熱し
て１７β〜アルコオキシカルボニル−４−アザ−５α−
アンドロスタ−１−エン−３−オン■を形成させ、（２
）段ｊＶ　（１）　において生成した５α−アンドロス
タ−１−エン−３−オン化合物をジメチルホルムアミド
のような中性溶媒中、無水条件下で水素化ナトリウムと
反応させ、（３）この反応混合物を沃化アルキル（メチ
ル又はエチル）と反応させて、相当する１７β−アルコ
オキシカルボニル−４−アルキル−４−アザ−５α−ア
ンドロスタ−１−エン−３−オン（Ｖ）を形成させ、（
４）次いで当該１７β−フルコオキシ力ルボニルー４−
アル主ルー４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−
３−オンを、水性メタノール性水酸化カリウムのような
強塩基で還流温度にて加水分解し、次いで酸性化し、生
成したステロイド酸、１７β−カルボキシ−４−アルキ
ル−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３〜オ
ン（ロ）を単離し、（５）次いでこのステロイドをトル
エンのような不活性な溶媒中で、トリフェニルホスフィ
ンおよび２，２′−ジピリジルジスルフィドと還流する
ことにより、その相当する２−ピリジルチオエステルに
変換し、生成物１７β−（２−ピリジルチオカルボニル
）−４−アルキル−４−アザ−５α−アンドロスタ−１
−エン−３−オン（４）をシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより単離し、（６）次いでこのピリジルチオエステ
ルをアトラヒドロフラン中、Ｒ２−Ｌｉ又は２級−ブチ
ルマグネジづムクロリドのようなＲ２Ｍ９Ｘ　（Ｘ　＝
α、Ｂｒ）化合物と反応させ、所望する生成物１７β−
（２級−）゛チルカルボニル）−４−アルキル−４−ア
ザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン（■）を
つぐシ、シリカゲルクロマトグラフィーにより単離する
。上述の反応を、２級−ブチルマグネシウムクロリドの
代シにＲ２Ｍ９Ｘ。

又はＲ２−Ｌｉ化合物を用いて実行すると、アシ九基が
Ｒ２カルボニルである相当する１７β−（アシル）−４
−アルキル−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン
−３−オンが調製される。

本発明の方法に従えば、上述の一連の反応を繰り返すこ
とによシ１７β〜（アルコオキシカルボニル）−４−ア
ザ−５α−アンドロステン−３−オン（１ｖ）から相当
する１７β−アシル−４−アザ−５α−アンドロスタル
１−ニンー３−オン（ＸＶ　）が容易にＡ製される。

但し段階２の反応、つまり４−アザ−５α−アンドロス
ター１−エン−３−オンをナトリウムアミドで、次いで
沃化メチル又は沃化エチルで処理する反応は省略する。

Ａ項の窒素上に置換基として水素のみを有する本発明の
化合′吻を調製する更に別の方法に従えば、Ａ−３１へ
の二重結合の導入は工程の最終段階で行う。例えば、１
７β−アルコオキシカルボニル−４−アザ−５α−アン
トロスタン−３−オン（ＩＩＩ）を相当するステロイド
酸、１７β−カルボキシ−４−アザ−５α−アントロス
タン−３−オン（Ｘ）に加水分解し、次いでこれを相当
するチオ−ピリジルエステル、１７β−（２−ピリジル
チオカルボニル）−４−アザ−５α−アントロスタン−
１−オン（Ｘ）に変換し、次いでこのエステルをＲ２Ｍ
ｇＸ又けＲ２Ｌｉ　（Ｒ２は上で定義した通りである）
で処理して、１７β−（アシル）−４−アザ−５α−ア
ントロスタン−３−オン（ＸＩ）を生成させ、これを上
述したようにして脱水素して化合ｉＸＮ、１７β−（ア
シル）−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３
−オンを生成させる。

Ｒ／／／がメチルである１６−メチル誘導体は、例えば
４，１６β−ジメチル−１７β−アセチル−４−アザ−
５α−アントロスタン−３−オンのような既知の１６−
メチル−１７−アシル−４−メチル−４−アザ−５α−
アントロスタン−３−オン類から、４−メチル−４−ア
ザ化合物に対する既知の脱水素処理を行うことによって
、相当する４、１６β−ジメチル−１７β−７セチルー
４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オンに
変換することによって得られる。

上述の反応は以下の略図に示しである。

式中Ｘは２−チオカルボニル置換基であり、Ｒ２は上で
定めた通シである。

上述の方法に基づいて調製された本発明の化合物は、既
に説明したように、特異的にテストステロン−５α−レ
ダクタービを阻害するというその能力の故に強力な抗ア
ンドロゲン物質である。

従って：本発明は特に、本発明の新規化合物を尋常性座
癒、脂漏及び女性の粗毛症のようなアンドロゲン過剰症
に局所的に投与することによって治療する方法、及び上
述したすべての病状及び前立腺肥大症に非経口的方法に
よって治療する方法に関するものである。

従って本発明は、本発明の新しい治療法で使用するだめ
の局所用及び非経口用の薬学的調合物に関するものでも
ある。

本発明の化合物を活性成分として含有する良性前立腺肥
大症の治療用の組成物は、系統的に投与するだめの常用
の賦形剤と調合した広範囲の治療用投薬形、例えば経口
投与用の錠剤、カプセル、溶液、又は静脈注射用の懸濁
液として投与することが可能である。本製品の１日当り
の投薬量は、５０ないし２．０００ηの広範囲にわたっ
て変えられるであろう。

組成物は治療する患者の症状に合せて変えられるように
、５．１０．２５．５０．１００．１５０．２５０．５
００〜の活性成分を含有する数字を表示した錠剤として
供給することが好ましい。この薬剤の有効量は、通常体
重１鱈当り１日約１〜から約５０・■の投薬量水準であ
る。好ましい範囲は体重１汚当り、１日約１〜から７ｍ
Ｉ？である。これらの投薬量は本製品の毒性を示す量を
かなり下まわっている。本発明の化合物を含有するカプ
セルは、本発明の活性化合物を乳糖、ステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸カルシウム、デンプン１．タル
ク、又は池の担体と混合し、この混合物をゼラチンカプ
セル中に入れることによって調製することができる。有
功成分を例えばリン酸カルシウム、乳糖、コーンスター
チあるいはステアリン酸マグネシウムなどの錠剤化剤と
混合して錠剤とすることもできる。

液状形態としては適当に香味をつけた懸濁剤又は分散剤
、例えばトラガカントやアラビアゴムのような合成及び
天然ゴム、メチルセルロース等、に溶解したものがあげ
られる。使用し得る他の分散剤としてグリセリンなどが
あげられる。非経口投与用には、滅菌懸濁液及び溶液が
望ましい。静脈内投与が望ましい時は、一般に適当な保
存剤を含有する等張性の調合物が採用される。

尋常性座癒、脂漏、女性の粗毛症を治療する場合、本発
明の化合物は、非経口投与用に適した薬理学的に許容さ
れる担体と組合せた活性成分からなる薬学的組成物の形
にして投与される。これら非経口的薬学的組成物は、皮
膚投与に適したクリーム、軟こう、ゲル又はエアロゾル
とすることができる。本発明の化合物を含有するこれら
局所用薬学的組成物は、約０１％から１５％、好ましく
は約５％の活性化合物と約９５％の媒体を通常含有する
。

本発明の新規１７β−Ｎ−モノ置換又は１７βアシルカ
ルバモイル化合物の調製方法は、既に一般的な形として
記載したが、以下の実施例でより詳細に説明される。

実施例１゜ 一ト ２０９１のクロルベンビン中の８３７ｇのメチル　３−
オキソ−４−アザ−５α−アントロスタン−１７−カル
ボキシレートと１２６．５ｇの無水ペンビンセレン酸の
懸濁液を２時間還流した。還流凝縮器を蒸留塔につけ替
え、この混合物を徐々に蒸留して反応中（２時間）に生
成した水を除去した。この溶液を蒸発させ１９８ｇの湿
った残渣が得られた。

この残渣を塩化メチレンに溶かし、飽和ＮａＨＣＯａ水
、飽和食塩水で洗い、次いで乾燥、蒸発させて１７２．
４ｇの物質を得だ。これを２．５ｆ３ｋｇのシリカゲル
を用いたクロマトクラフィーにかけ、最初に塩化メチレ
ン（５１）、次いで４：１塩化メチレン−アセトンで溶
出した。所望する生成物は８１溶出した後にでてくるが
その重さは５３．４ｇであった。これをジエチルエーテ
ルで洗い、乾燥させると４９５ｇ、融点２７８−２８０
℃、得られた。

同様にして、以下の化合物をその相当する１の誘導体に
変換した。

ＨＨ 融点 Ｉａ　Ｒ＝ＣＯＮＨＣ（ＣＪ（３）３２５２−２５４℃
ｌｂ　＝Ｃ０ＮＨＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３
２２４−２２６゜ＲａｓｍｕｓｓＯｎ　ＪｏｈｎｓｔＯ
ｎ及びＡｒｔｈ、米国特許第４．３７７，５８４号、１
９８３年、３月２２日。

実施例２゜ ５００−の乾燥したジメチルホルムアミド中の２５ｇの
実施例１の生成物及び２．２５ｇのナトリウムヒドリド
を窒素下、１５分攪拌した。沃化メチル（１５ｒｎｌり
を滴加Ｕ７、この混合物を室温で３０分間攪拌した。更
に沃化メチル（５−）を加え、この混合物を５０℃で、
２時間加熱した。冷却後２１の水で稀釈した。冷却後固
型物を分離した。その重さは２５．４９である。融点１
５９−１６１℃。

同様にして以下の化合物をその相当する４−メチル誘導
体に変換した。

ＲＲ 融点 ２ａ　Ｒ＝Ｃ０ＮＨＣ（ＣＨ３）２ｃＨ２ｃ（ＣＨ３）
３１４８−１５０℃アントロスタン ２ｂ　＝Ｃ０ＮＨＣ（ＣＨ３）３：Δｌ−アンドロステ
ン　１５３−１５５゜２ｃ　＝Ｃ０ＮＨＣ（ＣＨ３）２
ＣＩｈＣ（ＣＨ＋）３　１６８−１７０゜Δ１−アンド
ロステン 実施例３゜ １２５−のメタノール中の、段階２の生成物２５ｇの懸
濁液を、１２．５ｒｎｌの水中のＫＯＨ（１２，５ｇ）
の溶液で処理した。４時間還流後、この溶液を６ＮＨ（
Ｊで酸性化し、水でうすめた。粗生成物である酸（２３
，３２，！９）を分離し、乾燥したところ融点３００℃
であった。

この乾燥した粗生成物の酸（２３Ｉ）、トリフェニルホ
スフィン（３６，４５ｇ）、２゜２′−ジピリジルジス
ルフィド（３０，４１）を、１３８−のトルエンに懸濁
し、室温で３時間攪拌した。この反応液を直接４．５館
のシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、９：１酢酸エ
チル−アセトンで溶出し所望する生成物２０．４９、融
点２１８−２２０℃が得られた。

アセトンで続けて溶出すると、５．２．９のメタノール
付加物、５−（２−ピリジル）　１α−メトキシ−４−
メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アントロスタン
−１７β−チオカルボキシレート、融点２２１−２２３
℃、が副生成物として得られた。

３　Ａ、同様にして、実施例１の生成物を５−（２−ピ
リジル）　３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタ
−１−エン−１７β−チオカルボキシレート融点２３０
−２３’２℃に変換した。

３Ｂ、同様にして、メチル　３−オキソ−４−アザ−５
α−アントロスタン−１７β−カルボキシレートを５−
（２−ピリジル）　３−オキソ−４−アザ−５α−アン
トロスタン−１７β−チオカルボキシレート、融点２３
２−２３４℃、に変換した。

実施例４゜ ７０−のテトラヒドロフラン中の、実施例３で得た２、
５Ｉのピリジルチオエステルの懸濁液中に無水エチルア
ミンを３０分間吹き込んだ。６０分後、生成した溶液を
蒸発させ、残ｃ査を１２５ｇのシリカゲルのクロマトタ
ラフィーにかけた。酢酸エチル−塩化メチレン（２０：
　１　）で溶出すると１．５Ｉの生成物が得られた。融
点２４０−２４２℃。

この実施例を適当なアミン及び適当なピリジルチオエス
テルを用いて繰シ返すと、以下の生成物が得られた。

４ｂ：Ｎ−オクチル　４−メチル−３−オキソ−４−ア
ザ−５α−アンドロスタ− １−エン−１７β−カルボキサミド、 融点１０６−１０８℃。

４　ｃ　：　Ｎ　−ｔ−ブチル　４−メチル−３−オキ
ソ−４−アザ−５α−アンドロスタ −１−エン−１７β−カルボキサミド、融点１５２−１
５４℃。

４ｄ：Ｎ−エチル　３−オキソ−４−アザ−５α−アン
ドロスタ−１−エン−１７ β−カルボキサミド、融点２５７− ２５９℃。

４ｅ：Ｎ−ブチル　３−オキソ−４−アザ−５α−アン
トロスタン−１７β−カル ボキサミド、融点２７５−２７６℃０ ４ｆ　：Ｎ−（２，４，４−トリメチル−２−ペンチル
）４−メチル−３−オキソ− ４−アザ−５α−アンドロスタ−１− エン−１７β−カルボキサミド、融点 １６８−１７０℃。

実施例５゜ 一二酸 ３．５１のｔ−ブタノール中の２００５１の３−オキソ
−４−エチェンー２０−酸の溶液に、８０℃で４７４ｍ
の水中の１９８．４ｇの重炭酸ナトリウム溶液を加えた
。３．５１の水中の９４８．５ｇのメタ過ヨウン素ナト
リウムと６９５ｇの過マンガン酸の温溶液（６５℃）を
、反応液の温度が８０℃となるような速度で加えた。添
加後１時間還流させた。この反応液を一晩室温に放置し
た。無機塩をｆ去し、ケーキを２２５−の水で洗った。

５％の重亜硫酸ナトリウム溶液を加えて、残在する戻素
を還元した。ｔ−ブタノールを減圧下に除き、水性の残
渣を濃塩酸で酸四化した。分離したゴム状物質を塩化メ
チレンで抽出し、５％の重亜硫酸ナトリウム、飽和食塩
水で洗い、次いで乾燥、濃縮すると灰色がかった白色の
残渣（２１４ｐ）が得られた。これをエーテルに懸濁し
、ヘキサンで稀釈すると結晶１生物質１５２、＠、融点
１８９−１９２℃、が得られた。

実施例５Ｂ −酸 ３５０ｍのエチレンクリコール中の段階５で得られた６
４７ｇの二酸の懸濁液を８０ｄの液体アンモニアで処理
した。生成した溶液を毎分３°上昇する割合で加熱して
１８０℃にまで昇温し、この温度で１５分間保った。冷
却後、１１の水を加え、混合物を１０％の塩酸でｐＨ１
，５にした。生成物を除去し、水で洗い、空気乾燥する
と５７．５　！！の生成物、融点３１０℃が得られた。

実施例５Ｃ ３−オキソ−４−アザ−５α−エチアン−２０−酸１６
３２−の酢酸中の実施列５Ｂで得た１３６ｇのΔ５−酸
の溶液を、パラジウム触媒（１６，３２，Ｆ（７）Ｐｔ
Ｏ２から）の存在下Ｊｆ！Ｅ２．８１ＫＭａＧｌ（４０
ｐｓｉｇ）、６０℃で３時間水素添加した。触媒を除去
し、溶液を濃縮すると１２８．２ｇの生成物が得られた
。この物質を３１の水でよく洗い、次いで濾過し、空気
乾燥すると１２５ｙの白色固体、融点３１０℃、が得ら
れた。

この物質は７％のメタノール性水酸化カリウム中、メチ
ル　３−オキソ−４−アザ−５α−アントロスタン−１
７β−カルボキシレート（メチル　３−オキソ−４−ア
ザ−５α−エチエン−２０−オエート）をけん化し、次
いで酸性にして処理することによっても得られた。

実施例５Ｄ ５００−の塩化メチレン中の、実施例５ｃの生成物５．
０ｇ、ジシクロへキシルカルボジイミド３．３５ｇ及び
１−ヒドロキシベンズトリアゾール３．１８ｇの溶液を
室温で一晩攪拌した。固型物を沢去し、沢液を２．４．
４−トリメチル−２−ペンチルアミン（ｔ−オクチルア
ミン）で処理した。この溶液を室温で６４時間放置した
少量の固型物を除去し、溶液を１０％の水酸化ナトリウ
ム、水、１０％塩酸性及び飽和食塩水の順で洗った。乾
燥及び濃縮後粗生成物を２４０ｇのシリカゲルクロマト
グラフィーにかけ、アセトン−塩化メチレン（３ニア）
で溶出すると、５５ｇの生成物、融点２５０−２５１℃
が得られた。

実施例５Ｅ ２．２．４−ｔ−リフチル−２−ペンチルアミンの代シ
にｔ−ブチルアミンを用いて実施例５Ｄを繰シ返すと、
Ｎ−ｔ−ブチル　３−オキソ−４−アザ−５α−アント
ロスタン−１７β−カルボキサミド、融点２７４−２７
６℃が得られる。

実施例６゜ ２８８７！のテトラヒドロフラン中の７．２ｇの５−（
２−ピリジル）−３−オキソ−４＝アザ−５α−アンド
ロスタ−１−エン−１７β−チオカルボキシレートの溶
液に、−７８℃に於て３３．６−の１．３Ｍ５−ブチル
マグネシウムクロリドを加えた。−７８℃で３０分経過
した後、この溶液を室温にもどし、飽和食塩水で処理し
た。生成物を塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水、１０
％のＮａＯＨ水で洗い、次いで乾燥、濃縮した。残渣を
４３０Ｓのシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、塩
化メチレン−アセトン（９：１）で溶出すると４．５Ｉ
の生成物、融点２４６−２４９℃が得られた。

以下の試薬を用いて同じ操作法を繰り返すと、記載しで
ある生成物が得られる。

実施例７゜ Ｈ ５５２づのクロルベンゼン中の２１．９の２２−メチル
−４−アザ−２１−ツルー５α−フラン−３，２０−ジ
オン（段階１）及び２９．４９ｇの無水ペンビンセレン
酸の溶液を、水を分離しながら４時間還流した。濃縮後
、残渣を塩化メチレンに再溶解した。１０％の水酸化ナ
トリウム水、１０％の塩酸水、次いで飽和食塩水で洗っ
た後、この溶液を乾燥し、濃縮すると４５ｇの黄色の残
渣が得られた。

これを塩化メチレンで詰めた１、５岬のシリカゲルでク
ロマトグラフィーを行い、酢酸エチルで溶出すると１０
．６ｇの生成物、融点２４８−２５１℃、が得られた。

出発物質として２３−メチル−４−アザ−２１−ツルー
５α−フラン−３，２０−ジオンを用いて同じ操作方法
を繰シ返すと、得られる生成物は２３−メチル−４−ア
ザ−２１−ツルー５α−コル−１−エン−３，２０−ジ
オン、融点２８３−２８６℃、である。

出願人　メルク　エンド　カムパニー インコーポレーテツド 第１頁の続き 優先権主張　［相］１９８４２月２７日［相］米国（Ｕ
　Ｓ）［株］５８４０６２＠発　明　者　グレン　エフ
、レイ７　アメリカ合衆国。

ズル　イールド、エツジ ０７０９０　ニュージャーシイ、ウェストフラッド　ア
ヴエニュー２５２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　構造式 （式中、Ｒは水素、メチル又はエチルであり、 Ｒ２は１−１２の炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖のア
   ルキル、随意に１−２の炭素原子からなる単数又は複数
   のアルキル置換基、及び／或は単数又は複数のハロゲン
   置換基を有する単環性のアリールから選ばれる炭化水素
   の基であシ、 Ｒ′は水素又はメチルであシ、 Ｒ“は水素又はβ−メチルであシ、 Ｒ〃は水素、α−メチル、β−メチルであシ、 或はＲ′、Ｒ“、Ｒｔｒｙはそれぞれ水素又はメチルか
   ら選ばれる）、 又は 構造式 （式中、Ｒは水素、メチル及びエチルであシ、 Ｒ２は１−１２の炭素原子からなる直鎖、又は分枝鎖の
   アルキル、随意に１−２の炭素原子からなる単数又は複
   数のアルキル置換基、及び／或は単数又は複数のハロゲ
   ン（α、Ｆ又はＢｒ）置換基を有する単環性のアリール
   、ベンジル及びフェネチルから選ばれるアラアルキル、 及び２−又は４−ピリジル、２−ピロリＪＬ、２−フリ
   ル又はチオフェニルから選ばれるヘテロ環から選ばれる
   １価の基であり、Ｒ’、Ｒ“、Ｒ／／／はそれぞれ水素
   及びメチルから選ばれる。）。 ２、構造式 構造式　。 特許請求の範囲第１項に記載の化合物を有する（式中 Ｒは水素、メチル、またはエチルであシ、Ｒ３は４−８
   の炭素原子を有する分枝鎖アルキル又はシクロアルキル
   である）。 ３、化合物が１７β（Ｎ−エチルカルノくモイル）−４
   −メチル−４−アザ−５α−アンＦロスター１−エンー
   ３−オンである特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４、化合物が１７β（Ｎ−エチルカフレノ（モイル）−
   ４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オンで
   ある特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ５、化合物が１７β（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル）−
   ４−メチル−４−アザ−アンドロスタ−１−エン−３−
   オンである特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ６、化合物が１７β（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル）−
   ４−アザ−アンドロスタ−１−エン−３−オンである特
   許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ７　化合物が２２−メチル−４−アザ−２１−ツルー５
   α−コル−１−エン−３，２０−ジオンである特許請求
   の範囲第１項に記載の化合物。 ８、化合物が１７β−ピロリルカルボニル−４−アザ−
   ５α−アンドロスタ−１−エン−３−オンである特許請
   求の範囲第１項に記載の化合物。 ９、　化合物が４，２２−ジメチル−４−アザ−２１−
   ツルー５α−フルー１−エン−３−オンである特許請求
   の範囲第１項に記載の化合物。 １０、化合物が４−メチル−１７β−（２−ピロリルカ
   ルボニル）−４−アザ−５α−７ンドロスター１−エン
   −３−オンである特許請求の範囲第１項に記載の化合物
   。 １１、構造式 （式中、Ｒは水素、メチル又はエチルであシ、 Ｒ２は１−１２の炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖のア
   ルキル、又は随意に１−２個の炭素原子からなる単数又
   は複数の低級アルキル置換基又は単数又は複数のハロゲ
   ン置換基を含有する単環性のアリールから選ばれる炭化
   水素の基であり、 Ｒ′は水素又はメチルであシ、 Ｒ“は水素又はβ−メチルであシ、 Ｒ１１１は水素、α−メチル又はβ−メチルである。） 又は、構造式 ％式％ （式中、Ｒは水素、メチル、またはエチルであり、 Ｒ２は１−１２の炭素原子からなる直幽又は分枝鎖アル
   キル、又は随意に１−２の炭素原子からなる単数又は複
   数の置換基及び／或は単数又は複数のハロ（α、Ｆ又は
   Ｂｒ）置換基を含有する単環性のアリール、ベンジル及
   びフェネチルから選ばれるアルアルキル、２−又は４−
   ピリジル、２−ピロリル、２−フリル又はチオフェニル
   から選ばれるヘテロ環から選ばれる１価の基であり、Ｒ
   ′、Ｒ“、Ｒ／／／はそれぞれ水素及びメチルから選ば
   れる。） の治療上の有効量を、尋常注座癒、脂漏、女性粗毛症及
   び良性の前立腺肥大などのアンドロゲン過剰状態の治療
   を必要としている患者に、非経口的に投与することから
   なるそのような病気を治療する方法。 １２、薬学的に許容される担体と、第１項記載の化合物
   、 １ （式中、Ｒは水素、メチル、エチルであシ、Ｒ３は４−
   ８の炭素原子からなる分枝したアルキルである） からなる薬学的組成物。