JPH07506575A - テストステロン５α−レダクターゼ活性の阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 テストステロン５α−レダクターゼ活性の阻害剤本発明は、アンドロゲンに関連 する疾病の治療のための薬学的組成物および方法に関し、前記組成物はテストス テロン５α−レダクターゼ活性の新規な阻害剤を脊する。この阻害剤は、５α− レダクターゼ活性、低いまたは全くアンドロゲン性のない活性およびいくつかの 実施例においては抗アンドロゲン活性に対し良好な阻害効果の組合せを発揮する 。より具体的には、本発明のいくつかの実施例は、４−アザーアンドロスタノン または４−アザーアンドロステノンの誘導体に関する。

発明の背景 先行技術の、５α−レダクターゼの阻害剤では、（１）固有のアンドロゲン性活 性の欠如および（２）２つの異なる形態のテストステロン５α−レダクターゼ（ “５α−レダクターゼ”）の両方を阻害する能力の最適な組合せを得られていな い。

５α−レダクターゼは、アンドロゲン、テストステロンを、より強力なアンドロ ゲンジヒド口テストステロン（“ＤＨＴ”）に変換する作用を触媒する酵素であ る。ＤＨＴは、多くの標的器官においてより活性なアンドロゲンである（　Ａｎ ｄｅｒｓｏｎおよびＬｉａｏ．　Ｎａｔｕｒｅ　２１９：２７７−２７９．１９ ６８年）。この同じ酵素かアンド口ステンジオンのアンド口スタンジオンへの変 換作用を触媒する。

５α−レダクターゼの阻害剤は、その形成が５α−レダクターゼによって触媒さ れる生成物の生合成を阻害する。

５α−レダクターゼについては異なる種において研究がなされてきた（いａｎｇ 　ｅｔ　ａｔ、　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　１１７：５７１−５７９゜１９ ８５年）。その分離と構造およびそれをコードするｃＤＮＡの発現について記載 されたものかある（　ＡｎｄｅｒｓｓｏｎおよびＲｕ５ｓｅ１１．　Ｐｒｏｃ、 　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　８７：３６４０−３６４４．　１９９０ 年）。

最近のデータては、ヒトにおいて５α−レダクターゼを発現する少なくとも２つ の異なる遺伝子の存在か示されている。タイプ１５α−レダクターゼ（Ａｎｄｅ ｒｓｓｏｎおよびＲｕ５ｓｅｌｌ、Ｐｒｏｃ、　Ｎａ目、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ 、　８７：３６４０−３６４４．　１９９０年）は、ヒトの１）；ｊ立膝におい て低いレベルて発現され、タイプ■５α−レダクターゼはこの組織において発現 される優勢な酵素イソフオームである（Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ、、　 Ｎａｔｕｒｅ３５４、＋５９−１６１．１９９１年）。

前立腺癌等の疾病の治療用の薬剤を開発する観点から、５α〜レダクターゼの遮 断についてはずいぶん研究されてきた。Ｒａｍｕｓｓｏｎ他のヨーロッパ特許出 願番号第ＥＰ２８５３８３号には、１７β−Ｎ−モノ置換−カルバモイル−４− アサ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オンを使用するｉｉ【立膝癌の治療 について開示されている。５α−レダクターゼ阻害剤について研究されている他 の疾病にはアクネ、禿頭症（ＲｉｔｔｍａｓＬｅｒ　ｅｔ　ａｌ、　Ｊ、　Ｃｌ １ｎ、　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、　Ｍｌｃａｌｆ他、ＴｉＰＳｌｏ：４９１−４ ９５．１９８９年）などが含まれる。

４〜アザ−ステロイドＮ、　Ｎ−ジエチル−４−メチル−３−オキソ−４−アサ −５α−アントロスタン−１７β−カルポギサミド、４−ＭＡが、生体外および 生体内においてラットの前立腺のテストステロンからのＤＨＴの形成を阻害しく 　Ｂｒｏｏｋｓ他、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏ１ｏｇｙ１０９：８３０−８３６．１９ ８１年）、したかってこれらの動物における腹側の前立腺の重量における、テス トステロンにより引起こされる増加を低減するのに仔効であることか証明されて いる。この他に４−アザーステｏイＦ’、　ＭＫ　：　９０６　（ＰＲＯＭＳＣ ＡＲ）か、ｌ−ノｎｉｒ立膝内のＤＨＴ（７）６度を低減しかつ前立腺の大きさ を２５％、−３０％低減することかわかっている（　Ｉｍｐｅｒａｔｏ−ＭｃＧ ｉｎｌｅｙ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｐｒｏｃ、　７１ｓｔ　Ａｎｎ、　Ｍｅｅｔ、　 Ｅｎｄｏｃｒ、　Ｓｏｃ、、　ｐ、３３２゜ａｂｓｔ　１６３９．１９８９年） 。ただし、Ｐｒｏｓｃａｒは、タイプ■酵素の仔効な阻害剤であることか報告さ れているが、タイプｌ酵素の阻害剤としては弱いものであることか報告されてい る（Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｎａｔｕｒｅ　３５４．＋５９−１ ６１．１９９１年）。

タイプＩ５α〜レダクターゼに対しこのように阻害能力が劣っていることから、 おそらくはヒトに用いられる最大投与量のＰｒｏｓｃａｒても一般に血清ジヒド ロテストステロンレベルを対照の２５％から３５％よりは下に低減することはな く、したがって循環するアンドロゲンの濃度がかなり高いままになっている説明 かッ＜　（Ｖｅｒｍｅｕｌｅｎ　ｅｔ　ａｔ、、　ＴｈｅＰｒａｓｌａｒｅ　１ ４．４５−５３．１９８９年）。ヒトの前立腺の容量に対するこの薬剤の阻害効 果は６力月間ては２５％から３５９６に限られたままである（Ｓｔｏｎｅｒ、　 Ｊ、５ｔｅｒｏｉｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｍｏｌ。

Ｂｉｏｌ、　３７．３７５−３７８．１９９０年）。したかって、タイプ１とタ イプ■５α−レダクターゼの両方を効果的に阻害することかできかつひいては循 環するジヒドロテストステロンのレベルをより完全に阻害することかてきる化合 物を開発する必要かある。

ＢｌｏｈｍとＭｅｔｃａｌｆの、米国特許出願番号第４．３１７．８１７号、ヘ ルギー特許出願番号第８８３０９１号および米国特許出願番号第２０４８８８８ 号には、ステロイド５α−レダクターゼ阻害剤としである種のソアゾーステロイ トを使用することか述へられている。　Ｍｅｔｃａｌｆ池は、１９８０年、Ｔｅ ｔｒａｔ＋ｅｄｒｏｎ　Ｌｅ４ｔ。

２１、１５−１８で関連の化合物の合成について述べている。

ヨー口ｙ　ハ公開番号’Ｒ３４３９５４％　、ヨーロッハ公開第３７５３４７号 、米国特許出願番号第４．８８２．３１９号、米国特許出願番号第４．９３７． ２３７号およびＪ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　３３：９３７−９４２．１９９０ 年でＨｏ１ｔｆＬｈは、ステロイド５α−レダクターゼ阻害剤としである種のＡ 環アリールステロイド誘導体を使用することを述へている。

ＥＰ公１’ＪＪＩＩ号ｆｆ１２８９３２７号および公開番号第４２７４３４号と 、Ｊ、　５４ｅｒｏｉｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　３４：５７１−５７５．　１９８ ９年と、およびＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　２９：２８＋５−２８２４．１９９ ０年とでは、Ｈｏ１ｔとＬｅｖｙの両者かそれぞれステロイド−５α−レダクタ ーゼ阻害剤としてアンドロステン−およびプレグネン−３−カルボキシラー１・ 誘導体を使用することを述べている。

ＥＰ公ＩｆＪＪ番号第３７５３５１号では、）ｌｏｆｔ他かテストステロン５α −レダクターゼ阻害剤としてリン酸置換ステロイドの調製について述べてイル。

ＥＰ公開番号第２７１２１９号、ＥＰ公開番号第３１４１９９号およびＥＰ公開 番号第１５５０９６号ては、ＲａｓｍｕｓｓｏｎとＲｅｙｎｏｌｄｓとかステロ イド−５α−レダクターゼ阻害剤として１７β−置換−４−アサ−５α−アンド ロステノンの調製について述へている。

Ｂｒｏｏｋｓ他は、（Ｓｔｅｒｏｉｄ　４７：　１−１９．１９８６年、Ｐｒ０ ３ｔａｔｅ９・６５−７６、１９８６年）いくつかの４−アザ−ステロイドに関 する５α−レダクターゼ阻害およびアンドロゲン−遮断活性について報告してい る。

Ｒａｓｍｕｓｓｏｎ他は、ラットのｎｉｆ立腺立膝−レダクターゼの阻害剤とし である種のアザ−ステロイドについて述べている（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｎ＋ 、　２７１６９０−１７０１．１９８４年、ｉｄｅｍ　２９：２２９８−２３１ ５．１９８６年およびＪ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　２５９ニア３４−７３９ ．１９８４年）。

ＥＰ公開番号第２７７００２号で、Ｈｏ１ｔ他は、１７β−置換一４−アザ−５ α−アントロスタン−３−オンについて述べている。

ＥＰ公開番号第２７１２２０号で、Ｃａｒｌｉｎ他は、１７β−（Ｎ−モノ置換 −カルバモイル）−４−アザ−５α−アントロスタン−３−オンの調製について 述べている。

ＥＰ公開番号第２００８５９号では、Ｃａ１ｎｅｌｌｉ他が、ステロイド５α− レダクターゼ阻害剤と呼ばれる、ある種の４−アザ−ステロイド誘導体の調製に ついて述べている。

国際公開番号ｆｆ１Ｗ０９１／１２２６１では、Ｐａｎｚｅｒｉ他が、１７β− 置換−４−アザ−５α−アントロスタン−３−オン誘導体の調製について述べて いる。

米国第４．３９６．６１５号、５ｔｅｒｏｉｄｓ　３８．１２１−１４０．１９ ８１年およびＪ、　５ｌｅｒｏｉｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　１９：１４９１−１５ ０２．１９８３年、では、ｐｅｔｒｏｗ他か、ステロイド５α−レダクターゼの 阻害剤と呼ばれるある６−メチレンプロゲステロン誘導体について述べている。

米国第４．３７７、５８４号（たとえば第１３１１を参照）、米国第４．２２０ ゜７７５壮ならびにＥＰ公開番号第４１４４９０および第４凰４１９１号ては、 Ｒａｓｍｕｓｓｏｎ他が、ステロイド−５α−レダクターゼ阻害剤として１７β −置換−４−アザ−５α−アンドロスタノン（アシルアミノ置換を含む）につい て述べている。

ＥＰ公開番号第０５２７９９号では、Ａ１１ｇ他が、ステロイド５α−レダクタ ーゼ阻害剤としであるＤ−ホモステロイドの使用について述べている。

米国第４．１９１．７５９号ては、ＪｏｈｎｓｔｏｎおよびＡｒｔｈが、ステロ イド５α−レダクターゼ阻害剤としてＮ−置換一１７β−カルバモイル−アンド ロスト−４−エン−３−オンについて述べている。

ＢＥ第８５５９９２号では、Ｂｅｎ５ｏｎおよびＢｌｏｈａ＋が、皮膚の疾患治 療用の、テストステロン５α−レダクターゼのステロイド阻害剤について述べて いる。

ＣＡ第９７０６９２号では、ＶｏｉｇｈｔとＨｓｉａとが５α−レダクターゼ活 性を阻害する化合物について述べている。

ＦＲ第１４６５５４４号では、ＪｏｌｌｙとＷａｒｎａｎｔとがステロイ１−５ α−レダクターゼ阻害剤として４−アザー芳香族ステロイド誘導体について述べ ている。

米国第４．０８７．４６１号では、Ｒｏｂｉｎｓｏｎが、テストステロン５α− レダクターゼ阻害剤としであるアレンステロイドについて述べている。

ＥＰ公開第、ｔ＋４５２９）；−ては、＆１ｅｔｃａｌｆが、テストステロン５ α−レダクターゼ阻害剤としである１７−ｉ＆換スステロイド酸ついて述べてい る（たとえばその要約を参照）。また、）ｌｏｌｔ他のＥＰ公開第４２７４３４ 号も参照。

ＥＰ公開第２９８６５２号では、Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙａが、４−アザーΔｌ −ステロイドの合成について述べている。

米国特許出願筒５．０６１．８０３号および第５．０６１．８０１号では、Ｗｉ ｌｌｉａｍｓが、１７β−アルカノイル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンド ロスト−１−エンおよび３−オキソ−４−アザ−アンドロスト−１−エン１７β −ケトンの合成の方法について述べている。

米国特許出願筒５．０６１．８０２号では、ＳｔｅｉｎｂｅｒｇとＲａｓｍｕｓ ｓｏｎとが、良性の前立腺肥大用薬剤として１７βアミノベンゾイル−４−アザ −５α−アトロスト−１−エン−３−オンの調製について述べている。

Ｌａｎ−ＨａｒｇｅＳｔ他は、５α−レダクターゼ阻害剤としての架橋されたＡ １３：Ｉステロイドの合成について述べている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅ ｔｔ、　２８：６１１７−６１２０．　１９８７年）。

Ｗｅｉｎｔｒａｕｂ他は、（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　２８：８３１−８３ ３．１９８５年てンテストステロン５α−レダクターゼの阻害剤として２０−ヒ ドロキシメチル−４−メチル−４−アザ−２−オキサ−５α−プレグナン−３− オンの調製について述べている。

Ｋａｄｏｈａｍａ他は、（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、　４４：４９４７−４９５４ ．１９８４年で）前立腺ｌｌ！１ｉ瘍５α−レダクターゼの、４−メチル−３− オキソ−４−アザ−５α−プレグナン−２０（Ｓ）カルボキシラードナトリウム による阻害について述べている。

Ｍａｃｌｎｄｏｅ他は、Ｊ、　５ｔｅｒｏｉｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　２０：１０ ９５−１１００．１９８４年て、ＭＣＦ−７ヒトの乳癌細胞およびう・ソトの前 立腺における、ある６−メチレンステロイドの５α−レダクターゼ阻害効果につ いて述へている。

Ｌｉａｎｇ他（Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｗ、　２５６：７９９８−８００５． １９８１年）は、５α−レダクターゼの可逆阻害剤として１７β−Ｎ、　Ｎ−ジ エチルカルボキシアモイルー４−メチル−４−アザ−５α−アントロスタン−３ −オンについて述べている。

ＳａｌｏｍｏｎｓおよびＤｏｏｒｅｎｂｏｓ　（Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、 　６３：１９−２３゜１９７４年）ならびにＤｏｏｒｅｎｂｏｓ他（Ｊ、　Ｐｈ ａｒｍ、　Ｓｃｉ、　６０：１２３４−１２３５．１９７１年、ｉｄｅｍ６２： ６３８−６４０．１９７３年、Ｃｈｅｓ＋およびＩｎｄ；　１３２２．１９７０ 年）は、Ｉ７βアミノ４−アザ−ステロイドの合成について述べている。

Ｎａｋａｙａｍａ他（Ｊ、　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　ＸＬＩＩ：１２２１−１ ２２９．１９８９年、ｉｄｅｍ　１２３０−１２３４．　１９８９年、ｉｄｅｍ 　１２３５−１２４０．１９８９年）は、ストレプトミセス ストステロン５α−レダクターゼに対するその阻害活性について述べている。

ＥＰ公開第２９４９３７号およびＥＰ公開番号第２９４０３５号では、Ｎａｋａ ｉ他か、５α−レダクターゼの阻害剤として、シンナモイルアミド誘導体と（（ ベンゾイルアミノ）フェノキン）ブタン酸誘導体それぞれの調製について述べて いる。

米国特許第５．　０２６．　８８２号およびＥＰ公開番号第３７５３４９号は、 ステロイド５α−レダクターゼの阻害剤として使用するあるステロイド−３−ホ スフィン酸化合物に関連する。

これらの特許も、その関連技術の説明の項で、先行技術の５α−レダクターゼ阻 害剤と呼ばれる、数々の化合物について要約している。たとえば、米国特許第５ ．　０２６，　８８２号の表１およびこの特許の先行技術の項における説明を参 照。

ＥＰ公開第４３５３２１号は、Ａ−ツルーステロイド−３−カルホン酸誘導体に 関連し、これら誘導体は５α−レダクターゼ阻害を示したことか報告されている 。

国際公開番号第Ｗ　Ｏ　９１／１３０６０号およびＥＰ公開番号第４５８２０７ 号ては、Ｏｋａｄａ　（Ｉｎか、テストステロン５α−レダクタ−ゼ阻害剤とし てインド−ル誘導体の調製について述べている。

５ａｌｌｅ他の、Ｆテストステロン５α〜レダクターゼの阻害剤としての４−ア ザステロイドのＩ７β−アシル尿素誘導体」は、新規な一連の１７β−アシル尿 素置換誘導体の５α−レダクターゼに対する効果に関する研究に関連するもので ある。

米国特許第５．０５３．４０３号は、脂腺肥大、多毛症および男性型禿頭症の治 療または予防における、あるアンドロゲン受容体遮断剤と、ある５α−レダクタ ーゼ酵素阻害剤とをどもに使用することについて記載している。

先行技術による５α−レダクターゼの阻害剤は、望まし・：ないアン１−ロゲン 性または池のホルモン活性を示すかまたは引起こすことなしに、両方の形管の５ α−レダクターゼを完全に阻害するとは考えられない。

究明の概要 アンドロゲン受容体の活性化によりその進行が刺激される特定の疾患を治療する 間、それらの受容体の活性化を低減することか望ましい。このことは、「アゴニ スト」、たとえば天然のアンドロゲンおよび受容体を活性化することかできる他 の化合物の有効性を低減することにより達成されるかもしれないし、また、受容 体の有効性を低減するが、および／または他の状想でそれらを活性化するであろ う化合物による受容体へのアクセスを遮断することにより達成されるかもしれな い。ｉ＆者の作用は、［アンタゴニストＪすなわち受容体に結合しかつアゴニス トによるアクセスを遮断するへく受容体に対して親和性を有する化合物の投与に よって、達成し得るであろう。アンドロゲン受容体の場合、アンドロゲンアンタ ゴニスト（「抗アンドロゲン」）か、受容体を活性化させることなく、アンドロ ゲン受容体に好ましく結合し得る。そのような物質の存在は、受容体へのアクセ スかあるとすれば、受容体に結合し、活性化させるであろう天然または池のアン ドロゲンによる受容体へのアクセスを遮断する。

本発明に従えば、アンドロゲン受容体の活性化を阻害することによりその進行が 遅らされ得るアンドロゲン−感受性疾患の治療において、新規なテス］・ステロ ン５α−レダクターゼ阻害剤か使用される。本発明の化合物は、有効なアンドロ ゲン、ジヒドロテストステロンの合成を触媒する５α−レダクターゼの活性を阻 害する。そして、アンドロゲン受容体を活性化するンヒトロテストステロンの有 効性は好ましく低減される。

アンドロゲン受容体の活性化を阻害するという最終的なｒ＋標に対して不利な作 用を引起こさずに５α−レダクターゼ活性の望ましい低減を達成することか重要 である。ある化合物か５α−レダクターゼ活性を効果的に阻害したとしても、も しぞの阻害剤自身かもともとアンドロゲン特性を（１’Ｌ、活性化を減退させよ うとしている当の受容体をその「１１害７＋１か活性化すれば、その治療効果は 減退する。さらに、「１【害削はインヒポにおいてアンドロゲン化合物に変換さ れないよう抵抗性をｆ丁しているへきである。

しかしながら、一方て、抗アンドロゲン特性を有する５（γ−レダクターセ阻害 剤は、１つよりもむしろ２つの望ましい作用をアンドロゲン関連疾患の治療にお いてもたらす。

追１に、それは、テストステロンのノヒドロテストステロンへの酵素的変換を阻 害し、アンドロゲン受容体を活性化するのにｆｒ効なノヒトロテストステロンの 量を減少させる。

第２に、それは、アンドロゲン受容体を拮抗的にブロックし、阻害剤かあるにも かかわらず、合成され得るジヒドロテストステロンを３む有効なアンドロゲンに よる活性化から、受容体を遮断する。

したかって、５α−レダクターゼ活性の阻害剤は、（Ａ）５α−レダクターゼ活 性（好ましくは両方のタイプの５α〜レダクターゼ）を効果的に阻害する能ツバ および（Ｂ）アンドロゲン活性を実質的に存しないこと（およびインヒポにおい てアンドロゲンへの変換に対する抵抗性を有すること）を含む望ましい複合的な 特性を有することが好ましい。さらに、阻害剤は抗アンドロゲン特性を有するこ とか望まれる。望ましくない副作用を排除するため、５α−レダクターゼ阻害／ １１１はさらにグルココルチコイド特性を実質的に仔していないことか望ましい 。

本発明の１つの目的は、５α−レダクターゼ活性をより効果的に阻害し、かつ好 ましくはヒ１−５α−レダクターゼの知られた両方のタイプの活性を阻害する改 良された５α−レダクターゼ阻害剤を提供することにある。

本発明のもう１つの目的は、固在のアンドロゲン活性をほとんどイ「シておらず かつインヒポにおいて固有のアンドロゲン活性を有する他の化合物に変換される 性質をほとんと有していない５α−レダクターゼ阻害剤を含む製薬組成物を提供 することにある。

本発明のさらなる目的は、アンドロゲン受容体の活性化によりその進行か促進さ れるアンドロゲン関連疾患を治療するための方法を提供することにある。たとえ ばそのような疾患は、前立腺癌、前立腺過形成および生殖器異常を含み、そのよ うな疾患はここに提供される５α−レダクターゼ活性を低減する方法によって治 療され得る。

本発明の５α−レダクターゼ阻害剤を単独で、または組合せ治療の一部として抗 アンドロゲンのような他の有効成分と組合せて使用する治療方法が提供される。

上記の目的および他の目的は、ここに開示される５α−レダクターゼ阻害剤を製 薬的に許容されるｍ体または希釈剤とともに含む製薬組成物を提供することによ り達成され得る。これらの製薬組成物は、上述したような、アンドロゲン受容体 の活性化により進行が促進される疾患に患う患者に投与される。

本発明の１つの具体例において、製薬的に許容される希釈剤または担体と、次の 分子式を有するテストテスロン５α−レダクターゼ阻害剤とを含む製薬組成物が 提供される。

式において、点線は任意に取捨選択可能なπ結合であり、Ｒ４は水素またはメチ ルであり、 Ｒ′は水素またはＣ３〜Ｃ３飽和もしくは不飽和炭化水素であり、 Ｒ７は、水素、Ｃ３〜Ｃ，アルキル、０１〜Ｃ，ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ ，ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ，カルボニルアルキル、Ｃ３〜Ｃ，シクロプロピルア ルキル、Ｃ１〜Ｃ，エポキシアルキルおよびそれらの不飽和類似体からなる群か ら選択され、 ＲＩ７１１は、水素または低級アルキルであり、かつＲ”βは、第三級アミノま たはアミド基である。

本発明のもう１つの具体例において、製薬的に許容される希釈剤または担体と、 次の分子式を有するテストステロン５α−レダクターゼの阻害剤の治療上効果的 な量とを含む製薬組成物が提供される。

式において、点線は任意に取捨選択可能なπ結合であり、Ｒ４は水素またはメチ ルであり、 Ｒ１は水素または０１〜Ｃ５飽和もしくは不飽和炭化水素であり、 Ｒ７は、水素、０１〜Ｃ，アルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ ，ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ，カルボニルアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロブロピルア ルキル、Ｃ３〜Ｃ，エポキシアルキル、およびそれらの不飽和類似体からなる群 から選択され、 ＲＩ７’は、Ｃ３〜Ｃ，アルキル、Ｃ８〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ， ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ，カルボニルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロブロビルアル キル、Ｃ８〜Ｃ、エポキシアルキル、およびそれらの不飽和類似体からなる群か ら選択され、かつ Ｒ”βは、水素、ヒトロギシ、またはインビボにおいてヒト゛ロキシに変換され る置換基である。

本発明のさらなる具体例において、製薬的に許容される希釈／ｉｌまたは担体と 、次の分子式を有するテストステロン５α−レダクターゼの阻害剤の治療上効果 的な量とを含む製薬組成物か提供される。

式において、点線は任意に取捨選択可能なπ結合であり、Ｒ４は、水素またはメ チルであり、 Ｒ１は、ＣＩ−Ｃｚ飽和または不飽和炭化水素であり、Ｒ７は、水素、Ｃ４〜Ｃ ，アルキル、Ｃ１〜Ｃ，ヒドロキソアルキル、Ｃ３〜Ｃ，ハロアルキル、Ｃ１〜 Ｃ，カルボニルアルギル、Ｃ１〜Ｃ，シクロプロピルアルキル、Ｃ２〜Ｃ，エポ キシアルキル、およびそれらの不飽和類似体からなるＩＴから選択され、 Ｒ１７βは、水素または低級アルキルであり、かつＲ１７βは、アシル、カルボ キサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）、第三級アミノおよび第三級アミドからな る群から選択される。

本発明のさらなる具体例において、製薬的に許容される希釈剤または担体と、次 の分子式を有するテストステロン５α−レダクターゼの阻害剤の治療上効果的な 量とを含む製薬組成物か提供される。

式において、点線は任意に取捨選択可能なπ結合であり、Ｒ４は、水素またはメ チルであり、 Ｒ＠は、水素またはＣ１〜Ｃ１飽和もしくは不飽和炭化水素であり、 Ｒ７は、Ｃ７〜Ｃ，アルキル、Ｃ！〜Ｃ，ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロ アルキル、Ｃ１〜Ｃ，カルボニルアルキル、Ｃ２−Ｃ６シクロブロビルアルキル 、Ｃ８〜Ｃ、エポキシアルキルおよびそれらの不飽和類似体からなる肝から選択 され、 Ｒ１７σは、水素または低級アルキルであり、かつＲ１７βは、アシル、カルボ ギサミド、第三級アミノおよび第三級アミドからなる肝から選択される。

本発明のさらなる具体例において、テストステロン５α−レダクターゼ活性を阻 害するための製薬組成物が提供され、その組成物は、製美的に許容される希釈剤 または担体と、次式の５α−レダクターゼ阻害剤の治療上効果的な量とを含む。

式において、点線は任意に取捨選択可能なπ結合であり、Ｒ４は、水素またはメ チルであり、 Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ２飽和もしくは不飽和炭化水素であり、 Ｒ７は、水素、Ｃ＋　−Ｃ＠　フルキル、Ｃ１〜Ｃ，ヒドロキソアルキル、０１ 〜Ｃ，ハロアルキル、Ｃ１〜ｃ１カルボニルアルギル、Ｃ３〜Ｃ，シクロプロピ ルアルキル、Ｃ３〜Ｃ６エボキシアルギルおよびそれらの不飽和類似体からなる 群から選択され、 Ｒ，は、低級アルキル、シクロアルキル、ならびにＲ。

およびＲ１７βにおいて表わされた窒素原子とともに単一の窒素へテロ原子を有 する５〜７員複素環となる成分からなる群から選択され、かっ Ｒ６は、Ｒ１およびＲ１７βにおいて表わされる窒素原子とともにｔｌｌ−の窒 素へテロ原子を有する５〜７員複素環となる成分、−ＣＯＲｃ、−ＣＯＮＲｃＲ ，、−Ｃ３ＮＲＣＲｏ、５ＯｔＲｃ、ならびに−Ｒ０３ＲｃＲＤ　（ＲＣおよび Ｒ６は水素、低級アルキルまたは低級ハロアルギルである）からなる群から選択 される。

ここにＯｎ示される５α−レダクターゼ阻害剤を含むカプセルもまた使用するこ とかてきる。それらを含む阻害剤および組成物は、本発明に従って、５α−レダ クターゼ活性を低減するための方法、およびアンドロゲン受容体の活性化により その進行か促進される疾患、たとえば前立腺癌、良性の１ｔｉｆ立腺過形成、座 １ｍ　（アクネ）、脂漏症、多毛症、アンドロゲン性脱毛症等の治療において使 用される。

好ましい実施例の詳細な説明 すべてではないがいくつかの実施例において、アザステロイドを亥は４．６また は７位置、ｔことえば４−メチルおよび／または６−低級アルキルおよび／また は７−低級アルキルの少なくども１つ上にＷＬ置換基つまり水素ではない）いく つかの実施例において、Ｒ”β置換基は−Ｎ　（Ｒ’す（Ｒ”）なとの第三級ア ミンであり、Ｒ１は低級アルキルまたはハロアルキルてあり、Ｒ１１１は低級ア ルキルである。

他の実施例において、Ｒ”βは第三級アミド置換基、たとえは−ＮＣＲ’すＣ（ ０）Ｒ”などのアシルアミノ置換基てあり、Ｒ２″は水素または低級アルキルで あり、Ｒ１はシクロプロピル、ンクロヘキシル、ブチルまたはイソブチルなどの Ｃ，−Ｃ，飽和または不飽和炭化水素である。

ここで使用されるように、「第三級アミノＪまたは［第三級アｌ’Ｊという言葉 はアミノまたはアミドｒＩ置換基のことを言い、アミノまたはアミド窒素は水素 置換されない。

窒素の好ましい置換基はアシルおよび低級アルキルを含むか、それに限定されな い。

Ｒ１７σとＲ”βとの間の立体相互作用を回避するために、これら２つの置換基 のうちの少なくとも１つは水素、ヒドロキシ、または生体内でヒドロキシに変換 される置換基（たとえはヘンジイルオキシ、アセトキシ）であることが好ましい 。

炭化水素置換基は飽和てあっても不飽和であってもよい。

不飽和置換基はＲ７およびＲ１７β位置て特に有用であると考えられる。いくつ かの実施例において、Ｒ７はＣｔ　Ｃｓアルギル、アルケニル、またはアルギニ ル置換基である。

いくつかの実施例において、特にＲＩ７βか水素、ヒドロキシル（またはそのエ ステル誘導体）である場合、Ｒ１７？ｌはＣ１−Ｃ，アルギル、Ｃ，−Ｃ，ヒド ロキシアルキル、Ｃ３−〇、ハロアルキル、Ｃｔ　Ｃ−カルボニルアルキル、Ｃ 似体である。好ましい不飽和類似体は、たとえば、ハロまたはヒドロキノアルキ ニルまたはアルケニル置換基を含み、特にそこではハロまたはヒドロキシ基は置 換基の末端、つまアサステロイドＤ環から最も遠い。１７α置換基の１゜２また は３位置での不飽和もまた好ましい。

そうではないと特定されている場合を除いて、置換基はαまたはβ立体化学を有 し得る。分子構造において点線で示された任意に取捨選択可能なπ結合はこの構 造に現れる他の如何なる任意に取捨選択可能な結合からも独立しており、原子価 か相互依存性を必要としない限り、あるものの存在は他のものの存無に依存しな い。ここに論じられる化合物はその塩として処方され得る。それに対する置換基 か何も示されないアサステロイド核の原子は、そのような置換か５α−レダクタ ーゼ活性を阻害する化合物の能力に不利に影響を及はさない限り、かつ化合物を 実質的によりアンドロゲンにしない限り、（原子価が許容する場合には）任意に さらに置換され得る。

ここで使用されるように、化学的部位を表わす場合の［低級」という言葉は、８ またはそれより少ない原子を有する部分を意味する。たとえば、「低級アルキル 」はＣ８からＣ，アルギルを意味する。２つより多い原子の部分はいずれもそう てはないと特定されない限り直鎖であってもよいし、分岐鎖てあってもよい。

以下により詳細に論じられるように、担体または希釈剤は固体および液体を含む 。この発明の新規の製薬組成物はアンドロゲン関連疾患の治療に使用され得る。

たとえば前立腺癌、良性の前立腺過形成、および他の疾患の皮膚にあまり影響を 及はさない治療のために、注射によって全身的に投与される場合、全身性の用途 に製薬的に許容可能であることが当該技術分野において知られている従来の希釈 剤または担体、たとえば、生理食塩水、水、エタノール水溶液および油が使用さ れる。この発明の阻害剤が庄原、脂漏症、多毛症、アンドロゲン脱毛症などのア ンドロゲン関連疾患の治療のために使用される場合、阻害剤はエタノールおよび プロピレングリコールの混合物などの従来の局所性の担体または希釈剤とともに 好ましくは投与される。局所的に使用された場合、希釈剤または担体は血流また は他の組織への活性成分の皮膚を介した浸透を促進しないことか好ましい。これ らの場所では望ましくない全身性の影響を生しるからである。すぐに使用する以 外のために組成物を調製する場合には、当該技術分野か認めた防腐剤か典型的に は含まれる（たとえばベンジルアルコール）。

この化合物が皮膚または局所的担体中で投与される場合、その担体は、たとえば 任意のゲル、クリーム、ローション、軟膏、液体もしくは非液体担体、乳化剤、 溶媒、液体希釈剤、または皮膚もしくは生きている動物の組織に対して有害な影 響を及はさない他の類似の賦形剤などの、化粧品および医学分野で既知の任意の 担体であってもよい。適切な局所的担体の例は、液体アルコール、液体グリコー ル、液体ポリアルキレングリコール、水、液体アミド、液体エステル、液体ラノ リン、ラノリン誘導体ならびに類似の材料を含むか、ぞれらに制限されない。ア ルコールはエタノール、グリセロール、ソルビトール、イソプロパツール、ジエ チレングリコール、プロピレングリコール、エチレングリコール、ヘキシレング リコール、マンニト−ル、およびメトキシエタノールを含む一価および多価アル コールを含む。典型的な担体もまたエーテル、たとえばジエチルおよびジプロピ ルエーテル、メトキシポリオキシエチレン、カルボワックス、ポリエチレングリ セａ−ル、ポリオキシエチレン、およびソルビトールを含み得る。通常、局所担 体は親水性および親油性の溶解度を最大限にするために水およびアルコールの双 方を含む。典型的な担体は７５％のエタノールまたはイソプロパツールおよび１ ５％の水を含む。

局所担体はまた通常軟膏およびローションて使用され、化粧品および医学分野で 周知のさまざまな成分を含み得る。

たとえは、着香料、酸化防止剤、６料、ゲル化剤、カルボキシメチルセルロース のような濃化剤、界面活性剤、安定剤、緩和薬、着色剤および他の類似の薬剤か 存在し得る。

以下の例によって示されるように、この発明の組成物は、クリーム、ローラ９ン 、ゲルおよび軟膏を形成するために、皮膚科学的に受容可能であり、かつ郡ては ない周知てあり現在使用されている成分を含み得る。組成物はゲル、クリーム、 軟膏、ローションなととして適用され得る。

米国特許第３．７４２．９５１号、第３．７９７．４９４号または第４，５６８ 、３４３号に記載されるような乾燥デリバリ・システムか使用され讐−する。

米国特許第５．０１３４．６５４５）、第５．０７１．６４４号または第５．０ ７１．６５７号に記載されるような溶媒または装置もまた、全身的な効果か所望 される場合には皮膚浸透を容易にするために使用され得る。

化合物は経口ルートでも投与可能である。この発明の化合物は通常の製薬賦形剤 、たとえばスプレードライラクトースおよびステアリン酸マグネシウムとともに 、経口投与のための錠剤またはカプセルに典型的には処方され得る。

もちろん、香味改良物質か経口投与の形態の場合には加えられ得る。経口摂取の ためのカプセルか所望される場合には、当該技術分野で既知のとんな製薬カプセ ルにも、本発明の５α−レダクターゼが充填され、ここに論じられる付加的な希 釈７１および他の添加剤を含んでも含まなくてもよい。

活性物質は、クエン酸すトリウム、炭酸カルシウムまたはリン酸二カルシウムの ような固体粉末状の担体物質、およびポリビニルピロリドン、ゼラチンまたはセ ルロース誘導体のようなバインダとｉ昆合されることによって、あるいはステア リン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ｒカルボワックス（Ｃａｒｂｏ ｗａｘ）　Ｊまたはポリエチレングリコールのような潤滑剤をも加えることによ って、錠剤または糖衣錠コアに作られ得る。

さらなる形態として、たとえばハードゼラチン、およびたとえばグリセリンなど の軟化剤または可塑剤を含む閉じたソルフ（ｓｏｌＤゼラチンカプセルのような プラグカプセルを使用することかできる。プラグカプセルは、たとえばラクトー ス、サッカロース、マンニトール、芋澱粉もしくはアミロペクチンなどの澱粉、 セルロース誘導体または高分散ケイ酸などの充填剤との混合物において、好まし くは粒状の形態の活性物質を含む。ソルフゼラチンカプセルにおいて、活性物質 は植物油または液体ポリエチレングリコールなとの適切な液体に好ましくは溶解 または懸濁される。

以下の非制限的な例は局所クリーム、ローション、ゲルおよび軟膏をそれぞれ示 す。これらの賦形剤に加えて、当業者は特定の皮膚科学的要求に適合するために 他の賦形剤を選ｔｊ＜　Ｌ、　ｆ！Ｆる。

例Ａ　典型的なローションは（Ｗ／Ｗ）５％活性化合物、１５９６プロピレング リコール、および７５％エタノール、および水５９６を含有する。

例Ｂ、　Ａ型的なゲルは（Ｗ／Ｗ）５％活性化合物、５％プロピレングリコール 、０．２％Ｃａｒｂｏｍｅｒ９４０　（Ｂ、　Ｆ。

Ｇｏｏｄｒｉｃｈから　Ｃａｒｂｏｐｏｌ　９４０　’として入手可能）、４０ ９４水、０．２９６トリエタノールアミン、２９６ＰＰＧ−１２−Ｂｕｔｅｊ＋ 　−１６（Ｕｎｉｏｎ　ＣａｒｂｉｄｅからＵｃｏｎ”流体５０として人ｆ可能 ）、１９６ヒｊ・ロキンブロビルおよび４６．８９６エタノール（９５９６エタ ノールー５９６水）を含有する。

例Ｃ９典型的な軟膏は（Ｗ／Ｗ）５％活性化合物、１３９６ブロビレングリコー ル、７５９６ベ１へロラタム、２．９９６グリセリルモノステアレー１−　（ｇ ｌｙｃｅｒｙｌｍｏｎｏｓｔｅａｒａｔｅ）、および０１９６ボリルパラベンを 含有する。

例Ｄ　典型的なりリームは（Ｗ／Ｗ）５％活性化合物、０．２９６プロビルパラ ベン、５％ラノリン油、７．５％胡麻油、５％セチルアルコール、２９６グリセ リルモノステアレート、１９６トリエタノールアミン、５％プロピレングリコー ル、Ｏ，］　％Ｃａｒｂｏｍｅｒ９４０”　、および６９．２％水を含有する。

この発明の５α−レダクターゼ阻害剤は好ましくは５α−レダクターゼ阻害剤の ための従来のＵＸて製薬組成物に処方される。ｌｊ、ｊ当医は各患者の特定の応 答に合わせて投与量を調整するためにそのａ度および／または投与量を変えるこ とかてきる。

５α−レダクターゼ活性阻害剤がこの発明に従って投与された場合、それらは好 ましくは経口的または非経口的に投与される。投与量は好ましくは、５０ｋｇの 体重あたり１１（あたり約１ｍｇから約１０００ｍｇの範囲の活性な処方物、つ まり５α−レダクターゼ阻害剤であり、最も好ましくは５０ｋｇの体重あたり１ 口あたり約２．５ｍｇから約５００ｍｇの範囲である。

活性な処方物の濃度は製薬組成物を投与する方法に依存して既知の態様で変化す る。経口投与に適切な組成物は少なくとら１つの５α−レダクターゼ活性の阻害 剤を好ましくは含んでもよく、１ｉｉｊ記製薬組成物におけるすべてのそのよう な阻害剤の総濃度は（重量で）組成物の約ｉ％から９５９６であり、好ましくは 約５％から約２０％である。製薬的に許容できる希釈剤は好ましくはスターチま たはラクトースである（タートラジン（ｔａｒ　ｔ　ｒａｚ　ｉ　ｎｅ）を含む または含まない）。

非経］」注射のために調製される場合、阻害剤は生理食塩水、水、エタノール水 溶液および油からなるグループから好ましくは選択される担体に、約２．０ｍｇ ／ｍｌと約５０ｍｇ／ｍｌとの間（好ましくは約５．０ｍｇ／ｍｌから約２０ｍ ｇ／ｍｌ）の＃度で好ましくは添加される。

ある代替の実施例ては、この発明の製薬組成物は既知の技市に従って持続放出の ために処方される。持続放出処方は経口、筋肉内または皮下の投与のいずれかに 適切な既知の態様で好ましくは調製される。

この製薬組成物か局所用途のために使用される場合、５（ｒ−レダクターゼ阻害 剤は、製薬組成物の総重量で０．５０６から＋ｏ９６の範囲の濃度で、プロピレ ングリコール、エタノール、イソプロパツールおよび水からなるグループから選 択される担体と共に好ましくは処方される。局所用途のための組成物はたとえは 、軟膏、ゲル、クリームまたはローン・１ンとして処方され、Ｉ　ｆＪあたり２ 回のｒＩ′ｉ療を要求して皮膚の効果的な領域に塗布される。

この発明のいくつかの実施例において、この発明の５α−レダクタ−ｐａｔｈ害 削は組合せｌｔｉ療の一環として別の活性成分と組合せて使用される。たとえば 、新規の阻害剤は５α−しダクターゼｌ！ｌＩ害剤と同一の製薬組成物に組み込 まれ得る、または単独で投与され得る別の抗アン１−ロゲンと共に使用され得る 。活性化合物は抗アン）−ロゲンおよび５α−レダクターゼ活性活性の双方を有 し、これらの活性のいずれかまたは両方を強化するために別の化合物を補っても よい（たとえは別の抗アンドロゲンまたは別の５α−レダクターゼ阻害剤）。組 合せ治療はまたテストステロンまたはその先駆物質の生産を阻害する１つ以上の 化合物を使用する治療を含む。

この発明の５α−レダクターゼ阻害剤に加えて抗アンドロゲンを組合せ治療に使 用する場合は、その抗アンドロゲンはたとえは以下のものであってもよい。

日ψ２４８ ７Ｉし７ミド°　（今狗的う　Ｃｌ１ｔ戸咋的、）抗アンドロゲンは、上に説明 した５α−レダクターゼ阻害剤と同じ濃度および投与量のような、一般的な濃度 で地方されかつ一般的な投与量を投与される。

抗アンドロゲン、フルタミドは、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ　Ｃｏｒｐ　にュージャージ ー州）から市販されている。抗アンドロゲンＥＭ−２４８は以下のように合成さ れｉ！する。

化合物ｂ ３ｇ、１．０モル）の溶液中へ、エタンジチオール（８５ｍｌ、１．０１モル） および三フッ化ホウｇ　（８００ｍ１）かｌＯｏＣで添加された。混合物はこの 温度て１時間攪拌され、氷（２ｋｇ）上に注がれた。この水相から、白色の固体 か分離されかつ濾過によって集められ、水（２×２Ｌ）で洗浄され、空気乾燥さ れた。メタノールからの結晶化により純水な化合物旦が得られた。収率３２８． ２８ｇ（９０９６）。

０．５モル）の溶液か、クロロクロム酸ピリジニウム（１５０ｇ、０．７モ／Ｌ ）と％Ｌ、キュラーシーブ３Ａ（２０゜ｇ）と酢酸ナトリウム（２５ｇ）との溶 液中へ室温で機械的攪拌を行ないながら１滴ずつ加えられた。添加終了後、混合 物は１６時間攪拌され、その後ジエチルエーテル（２Ｌ）で希釈され、フリット ロート中のシリカゲルを介して濾過された。濾液は真空中で濃縮され、これによ って生じた固体はメタノールから結晶化されて純粋な化合物Ｃが得られた。収率 ：　１５８．　７ｇ　（８７９６）。

化合物ｄ ２−（３−ブチニルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１１２，５ｇ、０． ７２９モル）が、５Ｌの丸底フラスコ中でアルゴン雰囲気下で一３０’ＣでＩＬ のＶｋＴＨＦ中のメチルリチウム（エーテル中ＭｅＬｉ　１．４Ｍの５００ｍ１ ．０，７０モル）の溶液へＩＳずつ加えられた。

添加終了後、冷却槽は取除かれ、溶液は室温で４時ｍｌ放置された。溶液は−３ ０”Ｃて再び冷却され、２．５Ｌ無水ＴＨＦ中（７）Ｃ（７５ｇＳ　Ｏ，２０７ モル）の溶液が１／Ｉ＃ずつ加えられた。加えた後、冷却槽は取除かれ、混合物 は室温で１６時間放置された。この混合物に対して、ｌ００ｍ１の塩水か加えら れ、溶液は酢酸エチルで希釈され、塩水で洗浄され、無水Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏａて乾 燥された。溶剤は蒸発させられ、短い時間の後に固体が結晶化した。沈殿を完了 させるようにヘキサンか加えられた。その後、固体は濾過され、ヘキリーンで洗 浄された。化合物はさらに精製せずに次のステップで用いられた。収率：９５， ８ｇ（９０％）。

０５８モル）およびヨウ化メチル（６５ｍｌ　１モル）の混合物か、１６時間還 流下で加熱された。その後、溶媒は真空中で取除かれ、粗混合物は酢酸エチル（ ＩＬ）で希釈された。存機相はＮａＯＨ３％（３ｘ５００ｍＪンで洗浄され、Ｍ ｇＳＯ４上で乾燥された。溶媒の蒸発の後、固体はジエチルエーテルで洗浄され 、フリットロート上で濾過され、ジエチルエーテルで再び洗浄された。この化合 物はさらに精製することなくｒｔ後のステップで使用することができる。収率６ ５９６゜ １７α−（クロロブチニル）−１７β−ヒトａキシ４−Ｔンｌ”ロスｆンー３− ｔン（ｆｓ　ＥＭ２４８）化合物ｄ（１５ｇ、０．０４モル）、トリフェニルホ スフィン（２１ｇ、０，０８モル）および四塩化炭素（９゜３ｇ、０．０６モル ）の混合物は、無水ジクロロメタンｌ上中において還流下て１０時間加熱された 。溶媒の蒸発の後、粗混合物はシリカゲル上に吸着され、ジエチルエーテル：ヘ キサン（７，０：３０）でシリカゲル（フラッシュ）上てクロマトグラフィにか けられた。化合物はジエチルエーテル中の結晶化によってさらに精製された。収 率８５％。

５α−レダクターゼ阻害剤と抗アンドロゲンとを含むコンビネーションセラピー は、テストステロンのレベルを大幅に減じることなく２つの異なるメカニズムに よってアンドロゲン受容体の活性を阻害するという育苗な効果を有し、テストス テロンのレベルか減少すると患者によっては望ましくない副作用が引起こされる かもしれない。適切なケース、つまりｎ１１立腺癌や油のアンドロゲンに関連し た疾病か治療に対して許容可能に反応しない場合は、テストステロンのレベルを 減じるように設計された治療法を同時に使用し得る（例、当該技術分野で公知の ＬＨＲＨアゴニストまたは抗アゴニストを処方することによる外科的または化学 的去勢）。

ム　Ｉ ＥＭ３１６　Ｃ）１３　Ｈ２９ ＨＭ　３３６　シワＱＣ３）（５Ｈ１１，２ＨＭ　３３７　シ１０　Ｃ６Ｈ１， Ｈ１１，９ＨＭ　３４７　Ｃ４１−１，Ｈ２，６ ＨＭ　４０１　Ｃ５１−１，、Ｈ１，８ＨＭ　４０２　Ｃ６Ｈ，３Ｈ７，２ ＨＭ４０５　４ゾ１ミル　Ｈ２，２ ＨＭ　４０７　エギルデロビ１し　Ｈ１０，６ＨＭ４２２　インＣ４１（、Ｈ７ ，３ ＨＭ　４２３　Ｃ３Ｈ，Ｈ５，Ｉ ＥＭ　４２４　Ｃ，Ｈ９ＣＨ３１１，８表　■ ＥＭ３７３　Ｅ、り１）Ｃ３Ｈ５ＣＨ３０，５ＨＭ３７４　シフｏ　Ｃ３）１５ 　Ｃ６Ｈ５２，３ＨＭ　３９０　シフｏＣ３Ｈ５Ｃ３Ｈ，７、ＩＥＭ　３９２　 ”／７０　Ｃ３Ｈ５Ｃ２Ｈ５１３，５ＨＭ３９４　：／’ｌｏ　Ｃ３Ｈ５Ｃ４Ｈ ９３，３ＨＭ　３９６　’／”７ＣＩ　Ｃ３Ｈ５４ｙＣ３Ｈ，１４，０ＨＭ３９ ７　：、７０　Ｃ３Ｈ５シフ０Ｃ６Ｈ１ｌ　”別途に記載しない限り、５α−レ ダクターゼ阻害は以下の方法で測定される。ユニットあたり２４枚の皿を有する プレートか使用される。６皿の中には、２％デキストラン木炭処理されたウシ血 清と、１％ペニシリンと、１％ステブトマイシンと、１％非必須アミノ酸とを含 むＭＥＭ媒質中のヒト転移性癌前立膝細胞系ＤＵ　１４５　（ＡＴＣＣ＃ＨＴＢ ８１）からの１０万個の細胞か載置された。２４時間後、媒質が取除かれ、２９ ６デキストラン木炭処理されたウシ血清と、１０βＭ三重水素化４−アンドロス テン−３゜２０−ジオンと、１％エタノールとを含むＭＥＭ媒質２゜５ｍｌにと って替わられた。６皿のテストされている５α−レダクターゼの濃度は異なって いた。細胞は水で飽和された５％Ｃｏｎの雰囲気中で３７°Ｃで２４時間インキ ュベー１・された。その後、細胞外媒質が取除かれ、１１０００ＲＰで１０分ｊ ！ＩＩＪＩ心分離され、テスト管中でデカントされた。これらのテスト管に対し て、２５μｇのアントロスタンジオンと、２５μｇの４−アントロスタンジオン と、２５μｇのジヒドロテストステロンと、２５μｇのテストステロンとを含む １００μｍのエタノールが加えられた。その後、ステロイドは２ｍｌのジエチル エーテルで２抽出により混合物から抽出された。相分離は水相を凍結することに よって達成された。その後、有機相が蒸発させられ、ステロイド残渣か残り、こ の残渣は数滴の塩化メチレン中で溶解され、ＴＬＣプレート（Ｗｈａｔｍａｎ　 Ｗｈ４４２０２２２　）上に置かれた。ベンゼン−アセ：・ン（９：　ｌ）の混 合物て２度現像した後、スポラｉ・はＵＶおよび気体ヨウ素によって視覚化され 、切断され、ステロイド毎に別個の容器に入れられ、１ｍｌのエタノールで１５ 分間抽出された。１０ｍ１のシンチレーシタンカクテル（ＮＥＮ９８９）を加え た後、容器は振混ぜられカウントされた。

５α−レダクターゼ活性は、４−アンドロステンジオンからアントロスタンジオ ンへのトランスフォーメーションとテストステロンからジヒドロテストステロン へのトランスフォーメーションとの和である。濃度の異なる阻害剤および一定の 濃度の放射性４−アントロスタンジオンが存在するところての三重水素化４−ア ントロスタン−３，２〇−フォノから他のステロイドへの変換が測定され、その 後、Ｃ，ｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ　（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃ ｏｌ、　２２．３０９９−３１０８、１９７３年）に従って各化合物毎に阻害の Ｋｉ値を計算するために、ＩＣ，。（つまり５α−レダクターゼ活性を５０９６ 阻害するのに必要な阻害剤の濃度）値か使用される。

以下に、本発明を用いるための５α−レダクターゼ阻害剤を合成する方法の非限 定的な例か説明される。当業者はこれらの合成を公知の一般的な技術を用いて容 易に変更し、本発明以外の５α−レダクターゼ阻害剤を生成し得る。

ステロイド５α−レダクターゼ活性の好ましい阻害剤の合成例 例１ １７β−（Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−ホルムアミド）−４−メチル−４−アザ−５α −アントロスタン−３−オン（１１、Ｒ，＝Ｃ４Ｈｅ　、ＥＭ３４７）の調製合 成はスキームｌに説明される。

１７β−ヒトロギシー５−オキソーＡ−ツルー３．５−セコアント゛ロスタンー ３−オイツク酸（１）の調製。ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２Ｌ）中の酢酸テ ストステロン（ステラロイド社（Ｓｔｅｒａｌｏｉｄｓ　Ｉｎｃ、）、アメリカ 合衆国、ＮＨｌつ４　）レトン（Ｗｉｌｔｏｎ）　）　（２００ｇ、０．　６０ ５ｍＯしの撹拌された混合物に、４６０ｍＬの水中の炭酸ナトリウム（９６，３ ｇ、０．９０８ｍｏ　１）の溶液が添加された。混合物は還流に供され、温水（ ７５°Ｃ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（８９３，８ｇ、４．１７６ｍｏｌ）およ び過マンガン酸カリウム（７０，８ｇ５Ｏ，４４８ｍ。

ｌ）が徐々に（ｌｈ）加えられ、一方で還流温度は維持された。反応物は３ｏ″ Ｃに冷却され、１５分後固体が濾過によって除去された。固体は８００ｍＬの水 で洗浄され、合わされた濾液か減圧下で濃縮されて、殆どのｔｅｒｔ−ブチルア ルコールを除去した（最終容量１．ＯＬ）。残留水溶液は冷却され、濃塩酸溶液 でｐＨ３，０に酸性化された。

水溶液は塩化メチレン（４Ｘ８００ｍＬ）で抽出され、合わされた有機相か水で 洗浄され、乾燥されて、固体になるまで濃縮された。このようにして得られた固 体は、１２時間メタノール（２，ＯＬ）中のＮａＯＨ（３４，３ｇ、０゜８５７ ｍｏｌ）での還流によって酢酸エステル加水分解にかけられた。反応混合物は４ ００ｍＬにまで濃縮され、水（６００ｍＬ）で希釈され、ｐＨ３に酸性化された 。固体は濾過され、水で洗浄されて乾燥された。濾液は塩化メチレン（３Ｘ１． ＯＬ）で抽出され、合わされた有機相はシロップに濃縮された。沈澱物およびシ ロップの双方は沸騰ＥｔＯＡｃで振られ、−晩０°Ｃで冷却され、１２５ｇ（６ ７９６収率）の無色の結晶ｍｐ２０５−２０７°Ｃを与えた。

１７β−ヒドロキソ−４−メチル−４−アザ−アンドロスト−５−エン−３−オ ン（３）の調製。ンユレンク管において、室温でエチレングリコール（８０ｍＬ ）中のセコ酸＋　（８，０ｇ、２５．９７４ｍｍｏりの混合物にＭｅＮＨ，か飽 和するまで泡立てられた。透明な黄色がかった溶液は１８０°Ｃまて徐々に（３ °Ｃ／分）加熱され、１時間この温度で保持された。反応混合物は１０℃まで冷 却され、水（８０ｍＬ）か攪拌しなから添加された。この固体は濾過され、水（ ２０ｍＬ）で洗浄され、乾燥されて６．１ｇの３（８１％）；ｍｐ１８１−１８ ３°Ｃか得られた。

１７β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アントロスタン−３−オン （５）の調製。酢酸（９９，９９６，１３０ｍＬ）中の化合物３（６ｇ、２０． ７ｍｍｏ　ｌ）の溶液か４５ｐ、ｓ、ｉにおいて酸化白金（６００ｍｇ）の存在 下で水素化され、室温から開始されて１２時間にわたって６０°Ｃまて加熱され た。反応混合物は冷却され、濾過された。触媒は酢酸（３０ｍＬ）で洗浄され、 合わされた濾液は固体（５５ｇ、９１％）まで濃縮された；ｍｐ１７Ｂ−１８０ ℃。

４−メチル−４−アザ−５α−アントロスタン−３，１７−ジオン（７）。以下 の方法は代表的なものである。塩化メチレン（２６０ｍＬ）中の化合物５　（７ ，３ｇ、２５ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に対して、クロロクロム酸ピリンニウ ム（８，１ｇ、３７ｍｍｏｌ）か添加され、この混合物は室温で３時間攪拌され た。内容物は沈澱物を除去するためにフロリノル（３０−６０メツシユ）を通さ れ、濾液は水（２ｘ　２００　ｍ　Ｌ　）て洗浄され、乾燥された。結果として 生じる残渣はフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製され、ジオン７（ ４，４ｇ、６１％）が得られた；ｍｐ１２６−１２８°Ｃ０ １７β−（Ｎ−ブチル）−アミノ−４−メチル−４−アサ−５α−アントロスタ ン−３−オン（９）　、Ｒ，＝Ｃ４Ｈｅ）の調製。以下の方法は代表的なもので ある。１．２−ジクロロエタン中のｎ−ブチルアミン（０，０４０ｇ。

０．５４ｍｍｏ　Ｉ）およびジオン７（０，１５０ｇ、０゜４９５ｍｍｏｌ）の 混合物に対してトリアセトキシボロヒトリト′すトリウム（ｓｏｄｉｕｍ　ｔｒ ｉａｃｅｔｏｘｙｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）　（０゜１５６ｇ、０．７４ｍｍｏ 　Ｉ）か添加され、酢酸（０，０３ｇ、０．４９ｍｍｏ　Ｉ）かそれに続き、こ れはアルゴン下で室温で行なわれた。１６時間後、反応混合物は塩化メチレン（ １５ｍＬ）で希釈され、ＩＮ水酸化すトリウム水溶液（ａｑｕｅｏｕｓ　ｓｏｄ ｉｕｍ　ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）　（２Ｘ　２０　ｍ　Ｌ）で洗浄され、塩水（２ ０ｍＬ）かそれに続き、乾燥されて、溶媒か除去されて粗生成物か得られ、これ かフランシュカラムクロマトグラフィによって精製されて、１７−Ｎ−ブチル− 誘導体（０，１１０ｇ、６１％収率）を与えた。

１７β−（Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−ホルムアミド）−４−メチル−４−アザ−５α −アンＩ・ロスタン−３−オン（１１、Ｒ，＝Ｃ，Ｈ，、ＥＭ３４７）の調製。

クロロホルム（１，５ｍＬ）中のギ酸の溶液（０，０２６ｇ、０．５５６ｍｍｏ ｌ）に対して、０°Ｃてクロロホルム（１，５ｍＬ）中でＩ＃ずつジノクロへキ シルカルボジイミド（ＤＣＣ）（０，１１４ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）か添加され た。

５分後、この溶液はピリジン（２ｍＬ）中の化合物９（０゜ｌｏｇ、０．２８ｍ ｍｏｌ）に添加された。混合物は室温で１時間攪拌された。溶媒の蒸発に続いて エーテルが添加され、ンシクロヘキシル尿素（ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｕｒｅ ａ）が得られ、これは濾過によって除去されて、固体はエーテルで洗浄された。

合わされた濾液は濃縮され、フラソノユ力ラムクロマトグラフィによって精製さ れて生成物１１（ＥＭ３４７）（０，０７５ｇ、７０９６）を１１だ。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ０．６６　（ｓ、３　Ｈ）、　０．７４−１．４２　 ’（ｍ、　１１　Ｉ（）、　１．：２−２．０８　（ｍ、　P９　Ｈ）、　２． ３７−２．４８ （ｍ、　２　Ｈ）、　２．８７　（ｓ、　３　Ｈ）、　３．０４　（ｄｄ、　Ｉ 　Ｈ，Ｊ＝４．１３　Ｈｚ）、　３．２−３．４　（ｍ、　RＨ）、　８．１２ 　（ｓ。

０．８８３．８．２４　（ｓ、　０．２１（）；　１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣすδ１ ７０．５６．１６４．５４．１６２．９７．６８．５９．６T．６２゜ ５１．９９．５１．７１．４４．１１．３６．８５．３６．４０．３４．１２． ３２．８８．３０．６４．２９．６８．２９几２Ｂ、９６．怐A２０゜ ２４．３７．２２．８６．２０．５５．２０．２１．１３．７７、　１２３４： 　、　ＨＲＭＳ：　計″Ｊｅｔ　Ｃ２４Ｈ１ＯＮ２０□。

３８８．３０８９；　１Ｍ＋１［３ｓｓ３ｔ４７゜例２ １７β−（Ｎ−ｎ−アミル（ａｍｙｌ）　−Ｎ−ホルムアミド）−４−メチル− ４−アザ−５α−アントロスタン−３−オン（ｌ　１．Ｒ１＝Ｃ％　Ｈ，、、Ｅ Ｍ４０１）この合成はスキームｌに説明される。

１７β−（Ｎ−ｎアミル）−アミノ−４−メチル−４−アザ−５α−アンＩ−ロ スタンー３−オン（９，Ｒ＋　＝Ｃ５Ｉ４□）の調製。１．２−ジクロロエタン 中のｎ−ペンチルアミン（１，０７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）およびジオン７（３ ，４ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）の混合物に対して、ト１）アセトキソボロヒドリド ナｌ−ＩＪ　’Ｆム（３，５ｇＳ　１６．７ｍｍｏｌ）が添加され、酢酸（０， ６８ｇ、１１．２ｍｍｏｆ）かそれに続き、これは室温でアルゴン下で行なわ第 １た。１６時間後、反応混合物は塩化メチレン（１５０ｍＬ）て希釈され、ＩＮ 水酸化ナトリウム水溶液（２Ｘ２００ｍＬ）て洗浄され、塩水（２００ｍＬ）力 （そ第１（こ続き、乾燥されて、溶媒は除去されて、粗生成物力（？鰺ら第１、 これはフラッシュカラムクロマトグラフィ１こよって精製さ第１て、１７−Ｎ− ｎ−アミル−誘導体（２，５ｇ、６１％収率）を与えた。

１７β（Ｎ−ｎ−アミル−Ｎ−ホルムアミド）−４−メチル−４−アザ−５α− アントロスタン−３−オン（１１゜Ｒ＋　＝Ｃ！　Ｈｌｌ、ＥＭ４　ｏ　ｌ）の 調製。クロロホルム（３７ｍＬ）中のギ酸の溶液（０，５０４ｍＬ、１３．３６ ｍｍｏ　Ｉ）に対して、０°Ｃてクロロホルム（３７ｍＬ）中でシンクロへキシ ルカルボジイミド（ＤＣＣ）（２，７５ｇ。

１３、　３６ｍｍｏ　Ｉ）力月滴ずつ添加されＣ０５分後、上述の溶液はピリジ ン（２０ｍＬ）中の化合物９（２，５ｇ、６．６８ｍｍｏ　Ｉ）に添加された。

この混合物は室温で１時間攪拌された。溶媒の蒸光にエーテルの添加が続き、ジ ノクロヘキシル尿素が１１）られ、濾過によって除去され、固体かエーテルで洗 浄された。合わされた濾液は濃縮されて、フラッシュ力うムクロマトグラフイに よって精製されて、化合物１１．Ｒ，＝Ｃｓ　Ｈ，、（ＥＭ−４０１）（２，５ ｇ、９３９ｆｉ）を得た。

ＮｔＭ；？　／ｙＭｔ、’ｆｌ；ｈｔ−Ｊ：す、２７ｎ＆ノに’ＬｔＬＱ−＝ｎ 　（４，二Ｉ）＝＆ｅ＄Ｑｐ、＠Ｍｒ’、１４９−１５１’Ｃ；’ＨＮＭＲ（Ｃ ＤＣ１３）：δ０．６７　（ｓβＨ）、０．８６　（Ｓ、３　Ｈ）。

０．８２−１．１９　（ｍ、　６　Ｈ）、　１．２１−１．４２　（ｍ、　１１ 　）−ｒ）、　１．５６−１．５７　（ｍ、　２　Ｈ）、　P．６９−１．９１ 　（ｍ、　４　Ｈ）。

１．９２−１．９７　（ｍ、３１１）、　２．３Ｂ−２，４３（ｍ、　２　Ｈ） 、　２．８９　（ｓ、　３　ｔｌ　）、　３．０　（ｄｄ、@１１（、ｌ＝　３ ．２．１２．４ ）Ｌｚ）、　３．２１−３．２８　（ｍ、　３　Ｈ）、　８．１４　（ｓ、　０ ．８８）、　８．２　（ｓ、　０．２　）ｆ）；　”ＣＮＭq（ＣＤＣｌ２）： δ１７０ ５６、１６４８．１６２．９乙６８．５４．６５．５Ｂ、　６１．９８．５１． ９３．５１．６６、５１．２４．４６．６９．４４．２８．R７．２４゜ ３６．８．３６．３７．３４．０乙３２．８３．３２．１２．２９．６４．２９ ．１３．２９．Ｑ４．２８．８．２８．１９．２５．１５．Q４３３．　；ワ２ ２゜ ２２、Ｒ４，２２，３６，２０，５１，１３，９４，１２，７５，１２，３２； 　ＨＲｈ４Ｓ：　會ｔＪＬＡＩＣ，，Ｈ４，Ｏ□Ｎ２，４０Q３２４５゜ １ｊＪｑ４．ｊ４０２．３２４２ 例３ 例１に記載される方法に類似する方法によって、以下の化合物を合成した。

＋ｚ）’）、ｖＬＧａ＞　＞７ｏ＞　％ｆ：’Ｊｌ＋ｌｔ＜（１）＝、ｋＷ、− ＄ａミ喝う＋ｐ、、Ｍ、Ｐ、１９←１９６℃；ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ駄６０．７ ４　（ｓ、　２．４８）、　０．７５　（ｓ、　０．６８）、　０．８８　（ｓ 、　０．６　）１）、　０．８X　（ｓ、　２．４　）（）。

０．７８−１．１４　（ｍ、　３　Ｈｌ、　１．２６−１．４７　（ｍ、　６　 Ｈ）、　１．６０−１．９０　（ｍ、　７１（）、　２．６P−２．０７　（ｍ 、　２’Ｈ）。

２．４１−２．４６（ｍ、２１１）、２．９０（ｓ、３ｌ−ｒ）、２．９２（ｓ 、３Ｈル３．０２−３．０７（ｄｄ、Ｉ　Ｈ，Ｊ−１２ｊ８C３．２ Ｉ］−乙）、３．３２　（ｆ、　０．８　ｔｌ、Ｊ　−９，６Ｈｚ）、４．２１ 　（１，０，２Ｈ，Ｊ　）＝１０夏１≧ｚ）、　８．１５　iｓ、０．８　Ｈ） 、８．１８ （ｓ、　０．２１−１）；　１３ＣＮＭＲ（■Ｃ１夛δ１７０．４５．１６４． ２０，１６３．３２．６Ｂ、９５，６５．４３，６１．３６C５１．８２゜ ５１．３７．５１．１２．４５．５０．４４．２１．３７．１Ｇ、　３６．６６ 、３６．２６．３３．８７．３３．５Ｂ、　３２．７０．２X．５９．２９．５ １゜ ＥＭ　３３６：　１７１１Ｓ−（Ｎ−＞／’７１：ｌ”）’ｏ＄ｗ・−Ｎ−ｔｊ ｒｙｌａ７＝　）’）−４−ＩＡ１＋ｖ−４−ｉ’）ｊ’−Tａ−作）”ｏ７タ ンー ’ｃ；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：６０．３９−０．４４　（ｍ、　０．４　Ｈ ＞、　０．６１−０．８５　（ｍ、　１０１（）、　０．８U−１．１７　（ｍ 。

２１−１３．１．１８−１．４１（ｍ、７　Ｈ）、　１．４２−１．５６　（ｍ 、　Ｉ　Ｈ）、　１．５７−２．０６　（ｍ、　６　Ｈ）、@２．３５　（ｄｄ 、　ｊ　−４，５゜ ９．４１−Ｌｚ、　２　Ｈ）、　２．３１１に２．５４　（ｍ、　２１（）、　 ２．８５　（ｓ、　３　Ｈ）、　２．９７　（ｄｄ、　Ｊ　|３，４，１２，５ Ｈｚ、　ＩＨ）。

３．２４　（１，Ｊ　＝　８．７．８．９　Ｈｚ、　０．４８）、　４．０　（ １，Ｊ　＝　９．２．９．５１（ｚ、　０．６８）、　８．Q７　（ｓ、　０． ４　Ｈ）、　８３３ （ｓ、０石Ｈ）、”ＣＮＭＲ（ＣＯＣｌ夛：６１７０．６．１６５．４．１６３ ．５．６９．９．６５．６．６４．４．５１．９．５１．８f。

’ｃ；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）６０．７０　（Ｓ、　１．５８）、　Ｏ刀（ ｓ、　１．５８）、　０．８５　（ｓ、　１．５８）、　０D８７（ｓ。

１．５１−１）、　０．８１−１．４１　（ｍ、　１２　］Ｉ＞、１．４←１． ８３　（ｍ、　１３１（）、　１．９０−２．０４　（ｍ、@２　Ｈ）、　２， ４０　（ｄｄ、　１ ＝　４．６，９．３１（ｚ、２１−１）、２．９０　（ｓ、３　）（＞、２．９ ９　（ｄｄ、ｌ　−３，２，１２，４）１ｚ、Ｉ　Ｈ）、３D１６　（１，ｌ　 ＝ ９．７．９．９　Ｈｚ、　０．５１　＋１．３．７０−３．８２　（ｍ、　０． ５　Ｎ）、　４．２旧１．　ｌ　＝　９．６．９．９１（ｚA　０．５　Ｈ）、 　８３０　（ｓ。

０．５　ト１）、８．３８　（ｓ、０．５　）１）　１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ３ ）：　δ　１７０．７，１６３．５，１６３．１，７７．２C６６．３゜ ６５．７．６１．９．５５．４．５４．４．５２．４．５２．１．５１．４４４ ．７．４３．１．３７．２．３６．８．３６．５．３４．２D３４．１．３３． 乙 ３２．９．３０．９．３０６．２９．８．２９．７．２９．３．２９．１．２９ ．０．２７．９．２６．９．２６．２．２６．０．２５．４D２５．Ｆ、　７３ ．２゜ ２２．９．２０７．２０　ｓ、　１３．０，１２．６，１２．４；　）−ｒＲＭ ｓ：　ｋｒ４４ＬＣ２６Ｈ１２Ｎ、０２，４１４．３２４６@ｉ＊＋＜ｔ ＥＭ　４０２：　１７ｉ＋Ｎ−ｎ−Ａｌ、１％７・Ｎ−４＋ｙい”ｉ：＝’％’ 　ト４−ゾ＋ＩｗＡ−Ｈ−５ａ−Ｉ７ンｐ、２り＞−３−１K （ｓ、　３　Ｈ）、　０．８６　（ｓ、　３　Ｈ）、　０．７’−１，０９（ｍ 、　６　Ｈ）、　１．２２−１．４２　（ｍ、　１０　Ｈ）A　１．４３−１． ５７　（ｍ、　２ １１）、　１．６０−１．８２　（ｍ、　５１ｒ）、　１．８９−２．０３　（ ｍ、　４　Ｈ）、　２．３８−２．４３　（ｍ、　２　Ｈ）A　２．８９　（ｓ 、　３　Ｈ）。

２．９７−３．０３　（ｄｄ、１１−１．／＝１２．４，３．２　Ｈｚ）、３． １８−３．２８　（ｍ、２．４８）、４．１２　ｏ、０．２@Ｈ，ノー１０）Ｌ ｘ）。

８．１４　（ｓ、０．８　ト１’）、８．２　（ｓ、０．２　Ｈ）；　”ＣＮＭ Ｒ（ＣＤＣＩ、）：δ１７０．５７，１６４．４９，１６２D９７．６Ｂ、５５ ゜ ６５．５８．６１．９９．５＋、９５．５１．６６、　５１．２６．４６．７２ ．４５．６６、４４３２．４４．ｎ、　３７．２４．３６．W．３６．３７゜ （ＣＤＣＩ３）６０．６７　（Ｓ、　３　Ｈ）、　Ｏ刀−１，０６（ｍ、　１２ 　Ｉ（）、　１．２１−１．５７　（ｍ、　１０　ｊ（）、@１．７１−１．８ ０　（ｍ。

４　Ｈ）、　１．８２−１．９７　（ｍ、　３　Ｈ）、　２３Ｂ−２，４３（ｍ 、　２　Ｈ）、　２．８９　（ｓ、　３　Ｈ）、λ９７−３D０１　（ｄｄ、　 Ｉ　Ｈ。

Ｊ＝　１２．４．３．２　ｔｌｚ）、　３．２０−３．２９　（ｍ、　１．８１ １’）、　４．１６　（ｔ、　０．２　Ｈ，／＝１０１（ｚj、　８．１３　（ ｓ、　０．８８）。

８．２　（ｓ、　０．２　）ｒ）；　”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：６１７０．５ ７．１６４．４６．１６２．９１．６Ｂ、４９．６５．５ＢA　５１．９２゜ ＮＭＲ（α℃１３）−δ０．７４−１．２　（ｍ、　１５　Ｈ）、　１．２←１ ．δ４　（ｍ、　１７　Ｈ）、　１．９５−２．１　（ｍ、@２ ｌ−１）、２．４１−２．４２　（ｍ、２　Ｈ）、２．９１　（ｓ、３　Ｈ）、 ２．９９−３．１　（ｍ、１．７８）、３．９５　（１，０C３Ｈ，Ｊ　−１０ Ｈｚ）、　８．２４　（ｓ、　０．３８）、８．４８　（ｓ、　０．７１１）； 　１３ＣＮＭＲ（■Ｃ１，）δ１７０．６０．１６３．８８D１６３．４６゜ ６６．２８．６５．７４．６５．６２．６３．８１．５２．８５．５２．０２． ５１．８９．５１．７７、４４．９４．４３．１７．３７．Q４．３６．３９゜ 胴、ｎ、　３２．８９．２９．７５．２９．６６、２９．０乙２９．０１．２８ ．８９．２８５６．２８．４乙２６．１９．ｌｉ、３２．２T．２２゜ （ＣＤＯ３）：δ０．６７　（ｓ、　３　Ｈ）、　０．８５　（ｓ、　３　）Ｔ ）、　Ｏ石Ｂ−１，１５（ｍ、　９　Ｈ）、　１．２１−１R８　（ｍ、　６　 Ｈ）。

１−５−１．７９　（ｍ、　６　Ｈ）、　１．８１−１．９９　（ｍ、’３　Ｈ ）、　２．３ｉ３−２．４２　（ｍ、　２　Ｈ）、　２．８W　（ｓ、　３　Ｈ ）、　２．９４−３．０２（ｄｄ、Ｉ　Ｈ，ノー　１２．４．３．３　Ｈｚ）、 　３．１−３．１５　（ｄｄ、　０２　Ｈ，／＝　１３．２．５．７　Ｈｚ）、 　３．Q３　（１，０，８，１ ＝０．８８）、　３．３２−３．３９　（ｄｄ、　０．８　Ｈ，ｌ　−１３，２ ，６，６）Ｉｚ）、　４．０５　（＋、　０．２　Ｈ，ｌ　≠P０　Ｈｚ）、　 ８．１５　（ｓ。

０．２８）、８．２９（ｓ、０．８Ｈ）；　１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ１） ０．５乙１６４．６６、１６２．８２．６９．１Ｂ、　６５R７゜ ５２．２６．５１．８９．５１．８３．５＋、２３．４５．９９．４４．２５． ３７．１６．３６３４．３２．８１．２９．０４．２Ｂ、９Q．２Ｂ、０３゜ し丘１Ｍ（トル？４わ（県、１）ｑご（楠姶１−．．　、　Ｍ、Ｐ、　１２７− １２９　”ｃ；　ＩＨＮＭＲ（ＣＤＯ３）δ０．６５　（ｓ、　３１１）、　０ ．８３　（ｓ、　３１−１）、　０．６９−１．１３　（ｍ、　６　ｔｌ）、　 １．１９|１．８１　（ｍ、　１３１−１）。

１．８６−２．０　（ｍ、３夏１）、２．３５−２．４　（＋ｎ、２１１）、２ ．８６　（Ｓ、３　Ｎ）、２．９４−３．０　（ｄｄ、Ｉ　g，ｌ　＝　１２． ４，３．２ ｌ−１ｚ）、　３．１（）−３，２８（ｍ、　１．８２１１　＞、　４．１　（ １，０，１８１１，ｌ　−１０］　１ｚ）、　８．１１　（刀A　０．８２　） Ｄ、　８．１７　（５゜０１８ｒｌ）ｒ″−Ｕ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ１７０ ．５１．１６４．４３．１６２．９９．６Ｂ、５１　、６５．５２．５１　ＪＩ Ｑ、A　’ｉ１．６２゜ ４８．３０．４５．８２．４４．１７．３６．３２．３４．０３．３２，７８． ２９．５８．２Ｂ、９８．２８．８９．２５．１１．２４．R１．　ｎ、７Ｂ。

２１．６１．２０，４７．１２．２７．１１．２４．　Ｈ購Ｓ・二Ｖ畜４！Ｌ　 ｃ２３ｏお０２Ｎ２．３７４．２９３３．中窄１旬ト、ｌ）ＭＩＮＦｉ”ｑ−’ ｎ１７１−ｇ’＋ｌｉｌどビイＯ（１，ｇｆ　：　ｌ　）Ｆ　’＜ｌしンー■シ 、ｍ、ｐ、８９−９１’Ｃ，ＩＲ磨@ａｎ” （ＫＢｒ）：　１６４０．＋６１０；　’ｌＩＮＭＲ（ＣＤＣＩ夛、６０．７４ 　（ｓ、　３　Ｈ）、　０．８５　（ｓ、　３　Ｈ）、　２D３７−２．４２　 （ｍ。

２　Ｈ）、　２．８７　（ｓ、３　ｌ　Ｄ、２．９５−３．０　（ｄｄ、　１　 ）１．Ｊ＝１２．５．３．４　夏（ｚ）、　３．２８　Ｑ、潤Aａ　Ｈ，Ｊ＝９ ．８　）Ｌｚ）。

４４８　（１，０，２Ｈ，Ｊ＝９．７　］−Ｌｚ）、　４．４　（ｄ、　０．８ 　Ｈ，、Ｊ＝１５．５１セ）、　４．５　（ｄ、　０．４　g，Ｊ＝３旧セ）、 ４．７９ １２７．２７．１２６．９３．１２５．９３．６８．０１．６５．４２．６２． ６７、５１．８０．５１．６３．５１．２０．５０．３６．S７．２８．４５． ８１゜ ４２２．２９２４ 例４ １７β−（Ｎ−メチル−Ｎ−ホルムアミド）−４−メチル−４−アサ−５α−ア ンドロスト−１−エン−３−オン（１７）の調製 スキーム２に記載される調製 １７β−（Ｎ−メチル−Ｎ−ホルムアミＩ”）−４−メチル−４−アサ−５α− アンドロスト−１−エン−３−オン（＋　７．　Ｒ，＝Ｃｌ１．　、ＥＭ３１４ ）の調製、以下の方法か代表的である。窒素下、ジオキサン（４ｍＬ）中でホル ムアミド 、０．２８９ｍｍｏりと２．３−ジクロロ−５．６−フッアノ−１．４ーヘンゾ キノン（０．０６６ｇ，０．２８９ｍｍｏｌ）とのｌ昆合物にビス（トリメチル シリル）ｌ・リフルオロアセトアミ１−頁０．３０５ｇ，１．１８５ｍｍ。

Ｉ）を添加した。２５°Ｃて４時間経過した後、内容物を１１０°Ｃて２４時間 加熱した。結果として得られる暗い赤色の溶液を、１　９６重亜硫酸すトリウム 水溶液（１．８ｍＬ）と塩化メチレン（６ｍＬ）との攪拌された混合物に注し１ だ。

不均一な混合物を濾過した。暗い赤色の有機層を２Ｎ　Ｈ（：ｌ　２ｍＬで洗浄 しその後塩水洗浄、乾燥、および濃縮を行なった。粗混合物をカラムクロマトグ ラフィによって０、７４　＋ｓ，３）（（２２％））、０．８６−２．１５　（ ｍ，１５Ｎ）、０．８９　（ｓ，３１（（２２％））、０．９１　（ｓ，３g（ ７８％））、２．８９ スキーム２ 例５ 例４に記載される方法と類似する方法によって、ホルムアミドｌＯまたは尿素１ ２および１３を出発材料として用いて、化合物１６（すなわち、ＥＭ３４６）、 １８、および１９（すなわち、ｌＥＭ４２０）を合ｌ戊した。

（１・丈ＩＫｔ） 例６ １７β−Ｎ−（ＩＮ−シクロプロピル−２Ｎ−フェニル尿素）−４−メチル−４ −アザ−５α−アンドロ不タン−３−オン（１３，Ｒ１＝Ｃ２Ｈｓ　、Ｒ１＝Ｃ ＊　Ｈａ　、ＥＭ３７４）の調製 スキーＩ、　ｌに記載される調製 １７β−Ｎ−（ＩＮ−シクロプロピル−２Ｎ−フェニル尿素）−４−メチル−４ −アザ−５α−アントロスタン−３−オン（１３，Ｒ，＝シクロＣ＝　Ｈｓ　、 Ｒ１＝Ｃ＊　Ｈｉ　。

ＥＭ３７４）の調製：以下の方法が代表的である。ＴＨＦ（ｌｏｏｍＬ）中の化 合物９　（Ｒ＋　、シクロＣ５Ｈｓ）（２２１１Ｉｎ　ｇ、０．６４ｍｍｏ　１ ）の溶液に、アルゴン下０°ＣてＮ−メチルモルホリン（０，Ｉ０７ｍＬ、０． ９７５ｍｍｏｌ）を添加し、その後イソシアン酸フェニル（０゜ＩｍＬ、０．９ ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、０°Ｃないし室温で一晩攪拌した。その 混合物を酢酸エチルで希釈し、２Ｎ　ＨＣＩで２回洗浄し、乾燥させ、溶媒を取 除き、粗生成物が得られ、これをカラムによって精製すると以下の純粋な生成物 が得られた：　１３　（ＥＭ　３７４）　（２１０ｍｇ、　７３％）；　’ＨＮ ＭＲ（ＣＤＣＩ、）：δ０．７４−１．ｉ　１　（ｍ、　６）１）、　０．８　 （ｓ、　３　Ｈ）、　０．８６　（ｓ、　３　Ｈ）、　１．２３|２．０６　（ ｍ、　１４）１）。

２．３４−２．６５　（ｍ、引（）、　２．９　（ｓ、　３　）（）、　２．９ ９　（ｄｄ、　Ｉ　Ｈ，Ｊ−４，１３Ｈｚ）、　４．０６　i１，ＩＨ，Ｊ＝　 ９．５ Ｈｚ）、　７．０−７．４２　（ｍ、　５）（）；　１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ３ ）：δ１７０．７２．１５７．１９．１３９．０９．１２ＢA８１゜ １２２．７７、１１９．４９．６５．６３．５２．０４．５１．１０．４５．５ 乙３Ｂ、０８．３６．３５．３４．２２．３２．７９．２９D７０．２９．０２ ゜ 例７ 例６に記載される方法と類似した方法によって、以下のモー査シｊｕて′７．　 、　’１１　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　δ０．７１　（ｓ、３１　菖）、　０．８ ２　（ｓ、　３１−１）、　１．９S−１９８　（ｄｄ、　Ｉ　Ｈ。

Ｊ　＝　１２．６．３．４１１ｚ）、　２．２８−２３３　（ｒｎ、　１１−Ｄ 、　２．３５−２．４０　（ｄｄ、　２　Ｈ，ｌ　−９，５C４，８）（ｚ）。

２．５−２．５３　（ｑ、１　ｉｉ、Ｊ　−ｉｏ、３６　Ｈｚ）、２．７６　（ ｄ、’３　Ｈ，ｌ　−４，８１【ｌ）、２．８７　（５，３g）、２．９シ３． ０１ （ｄｄ、１　夏Ｔ、ｌ　−１２，５，３，４１（ｚ）、３．９　（１，１１−１ ，ｌ　−１０Ｈｚ）、５．２９　（ｑ、Ｉ　Ｈ，Ｊ−５Ｈｚj；　１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：δ１７０．砥１６０．８６．６７．７４．６５．５Ｂ、 　５２．０１．５１．０５．４５．１６．３７．９Ｂ、　３U．３１゜ ３４．１６．３２．７５．２９．６６、２８．９６．２７．３７．２５．２１． ．２３３２．２２．９４．２０．６Ｂ、　１３．６１．１２C２９．１１．４３ ゜ ９．５１；　ＭＳ：　ｍ　ｅ　（％ｒｅ１．　ｉｎｔ、）　３４４　（Ｍ＋−５ ７）。

しｒｓ　、’１１　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：δ０．７０　（ｓ、３　Ｈ）、０． ８７　（Ｓ、３　Ｉ−ｆ）、１．０８　（ｔ、３　Ｈ，Ｊ　|７Ｈｚ）。

１．９４　（ｄｄ、　Ｉ　Ｈ，／　＝　１２．４．３．２　）１ｚ）、　２．２ シ２．３１　（ｍ、　１Ｍ）、　２．３６　（ｄｄ、　Ｉ　g，Ｊ　−９，５， ４，８ Ｈ立）、　２Ｊ２−２．５７　（ｑ、　Ｉ　Ｔ−Ｉ　Ｊ　−１０Ｈｉ）、２１％ （ｓ、　３　Ｈ）、　２．９シ３．１９　（ｄｄ、　Ｉ　ＨC／鴛１λ５．３． ４ （ｓ、　３　Ｈ）、　２．９６　（ｓ、　３　）１）、　２．９６−３．０　（ ｄｄ、　Ｉ　Ｈ，ｌ　−１２，５，３，４Ｈｚ）、　４．２S　（ｔ、　Ｉ　Ｈ ，ｌ　−１０ Ｈｚ）、６．５３　（ｓ、１　）１）、６．９８　Ｑ、Ｉ　Ｈ，Ｊ冨７　Ｈｚ） 、７．２４　（１，２Ｈ，ｌ　−７Ｈｚ）、７．３６　（ｄA２　）１゜ １　＝　７　）１２）；　１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：　６１７０．６６．１ ５６．３７，１３９．２４，１２８．６９，１２２．７０，P１９．７９゜ 例８ Ｉ７β−Ｎ−（ＩＮ−シクロプロピル−２Ｎ−メチルチオ尿酸）−４−メチル− ４−アザ−５α−アントロスタン−３−オン（１５、ＬＭ３７９）の調製。

調製は例６の化合物１３の調製と類似のものであるが（スキーム１を参照せよ） 、化合物９を化合物監５に変換するステップでイソチオンアン酸フェニルを試薬 として用いる。

例９ １７ａ−アリル−１７β−ヒドロキソ−４−メチル−４−アザ−５α−アントロ スタン−３−オン（２１、Ｒ，＝Ｃｊ　Ｈ８、ＬＭ３２２）の調製。

スキーム３に記載された調製 １７α−アリル−１７β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アントロ スタン−３−オン（２ｒＳＲｌ　＝Ｃ，Ｈ，、ＬＭ３２２）の調製。以下の方法 か代表的なものである。化合物７（スキームＩを参照’）（０，１ｇ、０゜３２ ８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ　（ｌ　ＯｍＬ）溶液に、臭化アリルマグネシウム（３９ ４μＬ、０．３９４ｍｍｏｌ）が−７８°Ｃで添加された。添加の後内容物は１ 時間攪拌され、通常通り処理され（ｗｏｒｋｕｐ）粗生成物を与え、これはカラ ムクロマトグラフィにより精製されて以下の純粋な生成物を与えた。

ＬＭ　３２２　（７７ｍｇ、　６７％）；　’Ｉ−Ｉ　ＮＭＲ（■ｃ１夛δ０． ６８−１．０　（ｍ、２　Ｈ）、　０．８４　（ｓ。

６　Ｈ）、　１．１４−１．６６　（ｍ、　１１　Ｉ（）、　１刀−２，０６（ ｍ、　５　）（）、　２．１←２．２　（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、@２．２８−２３６ 　（ｍ。

１１１１、２．４２−２．４８　（ｍ、　２　Ｈｌ、　２．８６　（ｓ、　３　 Ｈ）、　２．９４−２．９９　（ｄｄ、　Ｉ　Ｈ，）−４，P３Ｈｚ）、　５． １４　（ｄｄ。

Ｉ　Ｈ，Ｊ＝１７．２　）（Ｚ）、５．２　（ｄｄ、　Ｉ　Ｈ，１３，２Ｈｚ） 、　５．９１−６．０６　（ｍ、　Ｉ　Ｈ）；　”ＣＮＭＲiＣＤＣＩ夛： δ　Ｔ０ｎ、７０，１３４．８５，１１８．９９，８２．１３，６５．７０，５ １．９１，５０．１３，４６３３，４１．７５，３６．４５C３５．１４゜ ３４．７Ｂ、　３２．９４．３＋、６３．２９．９５．２９．０３．２５．３１ ．２３．５５．２０．７７、１４．５５．１２．３７；　ＨqＭＳ：　縛ｒｌ ・Ｃ２，Ｔ　１３．Ｎｏ、、　３４５．２６６８；　ｅ４Ｊ４Ｌ　３４５．２６ ５Ｂ。

ス膚−ム　３ 例１０ Ｉ７αプロピル−１７β−ヒドロキシ−４−メチル−４−了り一５α−アントロ スタン−３−オン（２１，Ｒｓ＝ＣＩ　ＩＴ、　、ＬＭ３７　Ｂ）の調製。例９ における化合物２１の調製と同じ調製であるか、試薬として臭化アリルマグネシ ウムに代えて臭化プロビルマグネシウムを用（する。

例１１ １７α−アリル−１７β−ヒドロキシ−４−アザ−５α−アントロスタン−３− オン（２０、Ｒ２＝Ｃ２Ｈｓ　、ＬＭ４４１）の調製。

出発［オ料として化合物６をＩＩ＋いる例９の化合物２１の調製と同し調製。

例１２ １７α−（４−プロモーブチニル）−１７β−ヒドロキソ−４−アサ−５α−ア ントロスタン−３−オン（２４、Ｘ　”　２、Ｐ＝Ｂｒ、ＬＭ４６５）の合成（ スキーム４）スキーム１およびスキーム４に記載された調製１７β−ヒドロキソ −４−アサ−アントロスト−５−エン−３−オン（２）の調製。

初めにスキーム１を参照して、圧力装置内で、ＮＨｓ力（セコアンノｌ”　（ｓ ｅｃｏ　ａｃｉｄＮ　（６，０ｇ、１８ｍｍｏ　Ｉ）のエチレングリコール（６ ０ｍＬ）混合物に室温て飽和するまて泡立てられた。澄んだ黄色がかった溶液力 １１８０°Ｃまて徐々に加熱され（３”Ｃ／分）、この温度に１時間保たれた。

反応混合物は１０°Ｃまて冷却され、水（８０ｍＬ）か攪拌して添加された。固 体は濾過され、水（２０ｍＬ）で洗浄され、乾燥されて４．５ｇの２を与えた。

４−アザ−５α−アントロスタン−３，１７−ジオン（６）の調製。化合物２　 （１１３０ｇ、０．５ｍｏｌ）の酢酸（５０ＯｍＬ）溶液がＰｔ０２０５ｇ）を 触媒として用いて６０°Ｃて６０分間、６ｏｐｓｔで水素化された。冷却および 濾過の後、触媒は酢酸によって洗浄され、溶媒が除去された。塩化メチレンに溶 解した残渣はＩＮ硫酸、塩水、飽和炭酸水素ナトリウム、および塩水で洗浄され た。存機相は乾燥され、濾過され、蒸発された。残渣はシリカゲルのクロマトグ ラフィにかけられた。酢酸エチル／エチルヘキサンの溶離か結晶性化合物をｌ’ ｊえ、これは３％メタノール水酸化ナトリウム溶液で還流で９０分間処理された 。通常の処理の後得られた残渣は０℃に冷却されたアセトン（５０ＯｍＬ）内に 溶解され、ジョーンズ試薬か添加された（８Ｎ−クロム酸溶液、６５ｍＬ）。１ ５分後、イソプロパツールか添加され、混合物は真空中で濃縮された。水か添加 され、混合物は酢酸エチルか抽出された。有機層は塩水で洗浄され、乾燥され乾 くまで蒸発された。溶離剤として酢酸エチル／エチルヘキサンを用いた残渣のシ リカゲルクロマ）へグラフィかアザ−ケトン６（１５２ｇ）を与え、この構造は 分光法（ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｉｃ　ｍｅａｎ）により決定されｌ７α−（４ −テトラヒドロピラニルオキシ−ブチル）−１７β−ヒ１−ロキノー４−アザー ５α−アントロスタン−３−オン（２２、ｘ＝２）。スキーム４を参照して、− ＧＯｏＣの無水ＴＨＦ　（１４０ｍＬ）にメチルリチウム（１゜４Ｍ、＋００ｍ Ｌ）および４−テトラヒドロビラニルオキシブチン（２１，６ｇ、ｌ　４０ｍｍ ｏ　り溶液か添加された。室温まて温められ、２時間にオ）たって撹拌され、− ６０°Ｃまて冷却されたこの混合物に、１−記アザーケトン６（９，６ｇ、３０ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ　（３５０ｍＬ）溶液か１滴ずつ添加され、混合物は室温ま て温められ、１６時間にわたって攪拌された。通常の処理の後、化合物２２（ｘ ＝２）かシリカゲルクロマＩ・グラフィによって生成され、（の構造か分光法に よって決定された。同様の方法で、１７α−（４−テＩ・うし１−ロビラニルオ キシブチニル）−１７β−ヒドロキシ−４〜メチル−４−アザ−５α−アントロ スタン−３−オン（２３、ｘ＝２）が調製された。

１７α−（４−プロモルブチニル）　−１７β−ヒドロキシ−４−アサ−５α− アントロスタン−３−オン（２４、Ｐ＝Ｂｒ、ｘ＝２、ＥＭ４６５）、化合物２ ２の酸性加水分解によって得られたアザーノオール２４、（Ｐ＝ＯＨ）（１７９ ｍｇ１０．５ｍｍｏ　ｌ）およびトリフェニルホスフィン（２６２ｍｇ、Ｉｍｍ ｏｌ）の塩化メチル（１５ｍＬ）のＯ″Ｃの溶液に、ＣＢｒ＊　（２４９ｍｇ、 １ｍｍ。

１）か添加され、混合物は室温で２時間攪拌された。溶媒か除去され、化合物２ ４　（Ｐ＝ＢｒＳｘ＝２、ＥＭ４６５）かフラッノ」シリカ−ゲルクロマトグラ フィによって精製され、この構造が分光法によって決定された。同様の方法で、 １７α−（４−プロモーブチニル）−１７β−ヒドロキシ−４−メチル−４−ア ザ−５α−アントロスタン−３−オン（２５、ｘ＝２、Ｐ＝Ｂｒ、ＥＭ３２１） が調製された。

１７α−（４−ヨードブチニル）−１７β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ −５α−アントロスタン−３−オン（２５、ｘ＝２、Ｐ＝１、ＥＭ３２０）の調 製。１７α−（４−ブロモブチニル）−１７β−ヒドロキシ−４−メチル−４− アザ−５α−アントロスタン−３−オン（２５、Ｘ　”　２、Ｐ＝Ｂｒ、ＩＥＭ ３２１）（２００ｍｇ、０．４７Ｉｍｍｏｌ）のアセトン（１６ｍＬ）’混合物 にヨウ化ナトリウム（９２ｍｇ、０．６１３２ｍｍｏ　Ｉ）が添加され、混合物 は１２時間還流された。アセトンの除去と通常の処理により、粗生成物が得られ 、これはカラムクロマトグラフィによって精製されて以下の純粋な生成物を与え た。

（ＥＭ　３２０）　（１３７ｍｇ、６０％）；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δＯ ，ａ３　（５７３８）、０．８８　（Ｓ、３　Ｈ）、２．４１−２．４６　（ｒ ｎ、　２　Ｈ）、２Ｊ３　i１，２’Ｈ。

Ｊ＝６．Ｂ４１１ｚ）、　２．９１　（ｓ、　３　［１）、　３．０−３４）６ 　（ｄｄ、　Ｉ　Ｈ，Ｊ＝３．４．１２．５　Ｈｚ）、　３D２４　（ｔ、　２ 　Ｈ，Ｊ−７，１ Ｈｚ）；　）ｒＲＭＳ：　京す１４１　ｃ２３ｔ−＋３４ＴＮｏ２，４８３．１ ６３５，１ｓｉ４８３．１ｍ。

又キーム　４ 例１３ 例１２と１１１１様の方法で、表■に記載された以下の化合物か異なったテトラ ヒドロピラニルオキシ−アルキンおよび異なった四ハロゲン化炭素を用いて調製 された。

禾　■ ＥＭ　５０２　Ｃ１−夏、Ｃ０Ｃ６Ｈ５２ＣＩＥＭ５０３　ＣＨ３、Ｈ２ＣＩ ＥＭ４４８　ＨＨ２１ ＥＭ３２０　ＣＨ３Ｈ２１ ＥＭ４７１　ＨＨ３１ 例１４ １７β−（Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−ホルムアミド）−４゜６−シメチルー４−アザ −５α−アントロスタン−３−オン（３１ＥＭ５４８）の調製 スキーム５に記載された調製。

１７β−アセトキシ−６α−メチル−４−アンドロステン−３−オン（３０）の 調製。テストステロン（５０ｇ”）（ンエリングＡ、Ｇ、ドイツ）　（Ｓｃｈｅ ｒｉｎｇ、Ａ、Ｇ　）がデイーンースターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）蒸留装置 を備えた装置内で、トルエンスルホン酸の触媒量の存在下、還流で１６時間にわ たって、トルエン内のジエチレングリコールによって処理された。結果として得 られたケタール２６が５０℃で１時間にわたって、イソプロパツール内のモノペ ルオキシフタル酸、マグネシウム塩（アルドリッヒケミカル社、米国ライスコン シン州ミルウォーキー）によって酸化された。

溶媒の除去と結晶化の後、エポキシド２７の混合物がテトラヒドロフラン内で過 剰のヨウ化メチルマグネシウムで、還流により１８時間にわたって加熱された。

６β−メチルケタール２８かアセトン／水の混合物（９：　１）で室温で１晩放 置することによって脱保護（ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｅｄ）された。

こうして得られたヒドロキシケトン２９はＯ，ＩＮ水酸化ナトリウムのメタノー ル混合物内で加熱することによってモノ脱水され（ｍｏｎｏ　ｄｅｈｙｄｒａｔ ｅｄ）、１７β−ヒドロキシルが通常の方法でアセチル化された（無水酢酸／ピ リジン）。

このようにして６−メチルエノン３０が得られ（２７ｇ）、特性が分光法により 定められた。

１７β−（Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−ホルムアミド）−４゜６−シメチルー４−アザ −５α−アントロスタン−３−オン（３１ＥＭ５４８）。６−メチルエノン３０ は酢酸テストステロンの化合物を化合物１１に変換するための例！に記載された プロセスと類似のプロセスによって、１７β−（Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−ホルムア ミド）−４，６−シメチルー４−アザ−５α−アントロスタン−３−オン　（３ １、ＥＭ５４８）に変換された。

スキーム　５ 例１５ １７β−（Ｎ−アルキル−Ｎ　−；ｌ：ルムアミド）−４−メチル−７α−ヒ１ ｚロキソアルギルー４−アザ−５α−アンＩ・ロスタン−３−オン（３４） 合成はスキーム６において説明される。

以１・゛の方法が代表的である。市販の１７β−アセトキシ１、Ｇ−７ントＵス タジエン−３−オン３２（ステラロイズ・インコーホレイテッド（Ｓｔｅｒａｌ ｏｉｄｓ　Ｉｎｃ、　）　、ウィルトン（Ｗｉｌｔｏｎ）　、Ｎｔｌ、　ＵＳＡ ）か、−７８℃において塩化トリメチルンリルのｒｔ存在下エーテルおよびテト ラヒドロフラン中１．５過剰のＴＢＤＭＳＯ（ＣＨｔ　）−Ｃｕ（ＣＮ）　Ｌ　 ｉ　（ＴＩ３ＬＩＭＳＯ（Ｃ１ｆｔ　）　、１．　Ｉ−［３ｕＬｉおよびＣｕＣ Ｎから調製される）によって処理される。

１１１合物は室４Ａまで加熱され、通常の処理が行なわれる。その結果？！ｔら れた化合物３３は、例１て説明したプロセスに類似のプロヒスによって、１７β −（Ｎ−アルキル−Ｎ−ホルムアミド）−４−メチル−７α−ヒドロキシアルキ ル−４−アリ’５ｃｒ−アントロスタン−３−オン（３４）に変形される。ｊｒ ｔ　ｆ＆のステップは、シリル基の脱保護である。

例１Ｇ １７β−Ｎ−アルキル−４−メチル−４−アサ−５α−アン１−′ロスタンー３ −オンのアルキルアミド、アルキルスルファミド、およびアルキルホスファイト 誘導体の調製合成はスキーム７て説明される。

スキーム鳳に従って調製された化合物８または９が、ベースとして２倍過剰のｔ ＜ｔｃｏｓ扮木を用いてう川・ラヒドロフラン中塩化アシルによって室温て処１ Ｎされる。通常の処理の後、化合物３５または３Ｇが得られる。１ム化アシルの 代わりに塩化スルホニルを用いることは、それぞれ同じ条件で化合物３７または ３８をもたらし、ジアルキルクロロホスフェ−１−を用いることはそれぞれ化合 物３９または４０をしたらす。

ＥＭ４２４：１７β−（Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−γセｌ−アミド）−４−メチル− ４−アザ−５α−アントロスタン−３−オン。

生成物は８５％収率で調製された。ＮＭＲ分析により、以下の２つの配座異性体 の（１，８５・Ｉ　）　ｉｌ１合物が与えられた。　Ｍ、Ｐ、　１５２−１５４ ℃、　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ夛：６０．６７　（ｓ、　１．９５Ｎ）、０フ４　 （ｓ、１．０５　Ｊ（）、０．８０−１．０　（ｍ、９　Ｈ）、１．０７−１． ６９　（ｍ、１２　Ｈ）、１月−１，９１（香A５　Ｈ）。

１．９９−２．０７　（ｍ、　］　ｌ−１）、２．１２　（ｓ、　１．０５８） 、　２．１４　（ｓ、　１．９５８）、　２．４２−２．４T　（ｍ、　２　） ｆ）、　２．８４−３．０λト４７ ３８βｗＯ１３４０憾 １１５Ｍ’￥ＦＴｈｑｃ’＞；ｊ７ＡＪ　’ｔ”Ｆｔｔ　鷹７゜ここで用いられ る用語および説明は、例示としてのみ述−＼られた好ましい実施例であって、請 求の範囲によって規定される、本発明の実施にあたってＩｊｌ’ｎヒであると当 業者か認識するであろうようｔｊ多くの変形に対する制限としては意ＩＡされて いない。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．製薬的に許容される希釈剤または担体と、次の分子式を有するテストステロ ン５α−レダクターゼの阻害剤の治療上効果的な量とを含む、製薬組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式において、点線は、任意に取捨選択可能なπ結合であり、 Ｒ４は水素またはメチルであり、 Ｒ６は、水素、またはＣ１〜Ｃ２飽和もしくは不飽和炭化水素であり、 Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６カルボニルアルキル、Ｃ２〜Ｃ６シクロプロピルア ルキル、Ｃ３〜Ｃ６エポキシアルキルおよびそれらの不飽和類似体からなる群か ら選択され、 Ｒ１７αは、水素または低級アルキルであり、かつＲ１７βは、第三級アミノま たは第三級アミドである。 ２．Ｒ７がＣ２〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキ ニルであることを特徴とする、請求項１記載の製薬組成物。 ３．Ｒ１７αが水素であることを特徴とする、請求項１記載の製薬組成物。 ４．Ｒ１７βが、Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｏ）Ｒ２６（Ｒ２５はＣ１〜Ｃ６飽和または 不飽和炭化水素であり、かつＲ２６は水素または低級アルキルである）であるこ とを特徴とする、請求項１記載の製薬組成物。 ５．Ｒ２６がシクロ低級アルキルを含むことを特徴とする、請求項４記載の製薬 組成物。 ６．Ｒ４がメチルであることを特徴とする、請求項１記載の製薬組成物。 ７．Ｒ１７βかＮ（Ｒ１９）（Ｒ２０）（Ｒ１９は低級アルキルまたはハロアル キルであり、かつＲ２０は低級アルキルである）であることを特徴とする、請求 項１記載の製薬組成物。 ８．Ｒ２５が、アミル、ブチル、イソブチルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルか らなる群から選択されることを特徴とする、請求項４記載の製薬組成物。 ９．製薬的に許容される希釈剤または担体と、次の分子式を有するテストステロ ン５α−レダクターゼの阻害剤の治療上効果的な量とを含む、製薬組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式において、点線は任意に取捨選択可能なπ結合であり、Ｒ４は水素またはメチ ルであり、 Ｒ５は水素またはＣ１〜Ｃ３飽和もしくは不飽和炭化水素であり、 Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６カルボニルアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロプロピルア ルキル、Ｃ３〜Ｃ６エポキシアルキルおよびそれらの不飽和類似体からなる群か ら選択され、 Ｒ１７αは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６カルボニルアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロプロピルアル キル、Ｃ３〜Ｃ６エポキシアルキルおよびそれらの不飽和類似体からなる群から 選択され、かつ Ｒ１７βは、水素、ヒドロキシまたはインビボにおいてヒドロキシに変換される 成分である。 １０．Ｒ７がＣ２〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アル キニルであることを特徴とする、請求項９記載の製薬組成物。 １１．Ｒ４がメチルであることを特徴とする、請求項９記載の製薬組成物。 １２．Ｒ１７βがヒドロキシであり、かつＲ１７αが、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルケニ ル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ６ヒドロキシアルケニルおよびＣ３〜 Ｃ６ヒドロキシアルキニルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項 ９記載の製薬組成物。 １３．Ｒ１７αが１、２または３の位置において不飽和であり、かつ前記Ｒ１７ α置換基が末端にハロまたはヒドロキシを含むことを特徴とする、請求項１２記 載の製薬組成物。 １４．製薬的に許容される希釈剤または担体と、次の分子式を有するテストステ ロン５α−レダクターゼの阻害剤の治療上効果的な量とを含む、製薬組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式において、点線は任意に取捨選択可能なπ結合であり、Ｒ４は水素またはメチ ルであり、 Ｒ６はＣ１〜Ｃ２飽和または不飽和炭化水素であり、Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６ アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ ６カルボニルアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロプロピルアルキル、Ｃ３〜Ｃ６エポキ シアルキルおよびそれらの不飽和類似体からなる群から選択され、 Ｒ１７αは水素または低級アルキルであり、かつＲ１７βは、アシル、カルボキ サミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）、第三級アミノおよび第三級アミドからなる 群から選択される。 １５．Ｒ１７βが、第三級アミノまたは第三級アミドであることを特徴とする、 請求項１４記載の製薬組成物。 １６．製薬的に許容される希釈剤または担体と、次の分子式を有するテストステ ロン５α−レダクターゼの阻害剤の治療上効果的な量とを含む、製薬組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式において、点線は任意に取捨選択可能なπ結合であり、Ｒ４は水素またはメチ ルであり、 Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ３飽和もしくは不飽和炭化水素であり、 Ｒ７は、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロ アルキル、Ｃ２〜Ｃ６カルボニルアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロプロピルアルキル 、Ｃ３〜Ｃ６エポキシアルキルおよびそれらの不飽和類似体からなる群から選択 され、 Ｒ１７αは水素または低級アルキルであり、かつＲ１７βは、アシル、カルボキ サミド、第三級アミノおよび第三級アミドからなる群から選択される。 １７．Ｒ１７βが第三級アミノまたは第三級アミドであることを特徴とする、請 求項１６記載の製薬組成物。 １８．製薬的に許容される希釈剤または担体と、次式のテストステロン５α−レ ダクターゼ阻害剤の治療上効果的な量とを含む、製薬組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式において、点線は任意に取捨選択可能なπ結合であり、Ｒ４は水素またはメチ ルであり、 Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ３炭化水素であり、Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキ ル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８カル ボニルアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロプロピルアルキル、Ｃ３〜Ｃ６エポキシアル キル、およびそれらの不飽和類似体からなる群から選択され、 Ｒａは、低級アルキル、シクロアルキル、ならびにＲｂおよびＲ１７βにおいて 表わされる窒素原子とともに単一の窒素ヘテロ原子を有する５〜７員複素環であ る成分からなる群から選択され、かつ Ｒｂは、ＲａおよびＲ１７βにおいて表わされる窒素原子とともに単一の窒素原 子を有する５〜７員複素環である成分、−ＣＯＲＣ、−ＣＯＮＲＣＲＤ、−ＣＳ ＮＲＣＲＤ、−ＳＯ２ＲＣ、ならびに−ＰＯ３ＲＣＲＤ（ＲＣおよびＲＤは水素 、低級アルキルまたは低級ハロアルキルである）からなる群から選択される。 １９．Ｒ７か、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６ アルキニルであることを特徴とする、請求項１８記載の製薬組成物。 ２０．製薬的に許容される希釈剤または担体と、次の分子構造を有するテストス テロン５α−レダクターゼ阻害剤の少なくとも１つの治療上効果的な量とを含む 、製薬組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ １７β−（Ｎ−ｎ−アミル−Ｎ−ホルムアミド）−４−メチル−４−アザ−５α −アンドロスタン−３−オン、および ▲数式、化学式、表等があります▼ １７β−（Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−ホルムアミド）−４−メチル−４−アザ−５α −アンドロスタン−３−オン２１．製薬的に許容される希釈剤または担体と、次 の分子式を有するテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤の少なくとも１つの 治療上効果的な量とを含む、製薬組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ＥＭ４０２１７β−（Ｎ−ｎ−ヘキシル−Ｎ −ホルムアミド）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン２ ２．製薬的に許容される希釈剤または担体と、次式の化合物からなる群から選択 される少なくとも１つのテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤の治療上効果 的な量とを含む、製薬組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ＥＭ３２２１７β−アリル−１７β−ヒドロ キシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オンおよび ▲数式、化学式、表等があります▼ＥＭ３７８１７α−プロピル−１７β−ヒド ロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン２３．製薬的 に許容される希釈剤または担体と、次の分子式を有するテストステロン５α−レ ダクターゼ阻害剤の少なくとも１つの治療上効果的な量とを含む、製薬組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ＥＭ３２０１７α−（４−ヨード−プチニル ）−１７β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３− オン発明の詳細な説明