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KR970006473B1 - 신나모일아미드 유도체, 그들의 제조방법, 그들을 함유하는 제약학적 조성물 및 그들의 사용 - Google Patents

신나모일아미드 유도체, 그들의 제조방법, 그들을 함유하는 제약학적 조성물 및 그들의 사용 Download PDF

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KR970006473B1
KR970006473B1 KR1019880005229A KR880005229A KR970006473B1 KR 970006473 B1 KR970006473 B1 KR 970006473B1 KR 1019880005229 A KR1019880005229 A KR 1019880005229A KR 880005229 A KR880005229 A KR 880005229A KR 970006473 B1 KR970006473 B1 KR 970006473B1
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butyl
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dichloro
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히사오 나카이
히로시 테라시마
요시노부 아라이
Original Assignee
오노 화아마슈티칼 캄파니 리미팃드
사노 가즈오
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Abstract

내용없음.

Description

[발명의 명칭]
신나모일아미드 유도체, 그들의 제조방법, 그들을 함유하는 제약학적 조성물 및 그들의 사용
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 신규한 신나모일아미드 유도체, 그들의 제조방법, 그들을 함유하는 제약학적 조성물 및 그들의 사용에 관한 것이다. 많은 이론들이 예컨대, (1) 호르몬의 불균형, (2) 유전인자 (3)순환부전(circulatory failure) 또는 (4) 영양을 근거로 하는, 남성 원형탈모증(androgenic lopecia)의 원인에 관하여 해석되어 왔다. 또한 테스토스테론(남성호르몬)은 모발의 생성에 중요한 역할을 한다고 제안되고 있다.
테스토스테론 및 남성 원형탈모증 사이의 관계를 생화학적 실험에 의해 증명한 아다치 일동의 이론(Biochem. Biophys. Res. Commun., 41, 884(1970)은 하기 i)-iv) 같다 :
i) 먼저, 정소(testis)내에서 생합성된 테스토스테론은 머리 위에 있는 특히, 피지선(sebaceous glands) 및 모포(hair follicles)내에 존재하는 5α-환원효소에 의해 디히드로테스토스테론으로 전환되고;
ii) 이 디히드로테스토스테론은 아데닐 시클라아제의 활성중에서 본질적인 환원을 유도하며;
iii) 세포내에서의 시클릭-AMP 수준은 감소되고;
iv) 단백질 합성의 억제(suppression)와 연(limbus) 및 모발 에너지 생성의 저하가 유도된다.
이러한 이론에 따라, 방금 기술된 일련의 현상의 결과로서, 성장단계에 있는 모발들은 정지단계로 바뀌고, 성인 모발(terminal hairs)이 연모발(soft hairs)로 바뀌며, 남성 원형탈모증이 생긴다고 여겨지고 있다.
H.V. 슈바이케르트에 의한 보고(J. Clin. Endocr., 38, 811(1974)는 5α-환원 효소에 의해 제조된 대사산 물, 예컨대 디히드로테스토스테론의 다량이 건강한 남성이나 여성의 그것보다 많은 양으로 남성 원형탈모증 환자의 모포내에 존재한다는 점에서 이 이론을 지지하고 있다.
또한 5α-환원효소에 의해 테스토스테론으로부터 제조된 디히드로테스토스테론은 남성 원형탈모증이외에, 여드름 종류(acnes) (여드름, 면포등)의 생성에도 생리학적으로 중요한 역할을 한다고 보고되어 왔다. J.B. 헤이일동(Br. J. Dermatol., 91, 123(1974)은 여드름-환자의 환부와 건강한 피부의 비교 연구에서 5α-환원효소에 의한 테스토스테론의 대사는 악화된 여드름의 환부에서 진전되었다고 보고했다.
G. 샌슨일동(J. Invest. Dermatol., 56, 366(1971))은, 테스토스테론에서 디히드로테스토스테론으로의 합성 능력은 건강한 사람에 있어서의 그것과 비교했을 때 여드름-환자의 환부에서 2-20배 증가했다는 것을 밝혔고, 5α-환원효소에 의해 생성과 밀접한 관계에 있다고 제안했다.
또한, 디히드로테스토스테론은 전립성 비대와도 관계있다. 코완일동(J. Steroid Biochemistry, 11, 609(1979))은 많은 디히드로테스토스테론이 전립선 비대 환자의 전립선내에 존재한다고 보고했다. 전립선 비대 환자의 전립선내에서는 5α-환원효소의 활성이 비정상적으로 증가한다고 보고되었다. (J. linical Endocrinol. Metabolism, 56, 139(1983)).
디히드로테스토스테론이 전립선 비대의 전개와 생성에 중요한 역할을 한다고 한 이들 보고는 명백해지고 있다.
5α-환원효소의 억제제(inhibitors)로서 활성인 화합물을 발견하기 위한 연구가 실행되어 왔다 : 이 화합물들은 주로 스테로이드 또는 그들의 유도체였다.
비-스테로이드 구조를 갖고 5α-환원효소에 대해 억제 활성을 갖는 화합물을 발견하기 위해 많은 연구가 실행되어왔다. 본 출원인들은 신남산 또는 벤조산들이 아닐린과 함께 아미드를 형성하는 수많은 출원들을 출원시켰다[일본국 특허 공개번호 60-97946, 60-116657, 60-142936, 60-142941, 60-146855, 61-126061(EP 0173516에 해당), 62-198652 및 62-198653].
예컨대, EP 0173516 및 일본국 특허 공개번호 61-126061에는 5α-환원효소에 대해 억제 활성을 갖는 광범위한 아미드 화합물이 기술되어 있다. 이 화합물들은 본 발명의 그것과 아주 밀접하게 관계있고, 알도스환원 효소, 포스폴리파제(phospholipase), 및 5α-환원효소에 대해 억제 활성을 갖고, 류코트리엔에 대해 길항 활성을 갖는다고 기술된 이 화합물들은 하기 일반식(A1), 즉 하기 일반식(A2)의 화합물에 의해 정의된다 :
Figure kpo00001
Figure kpo00002
상기 식에서, Aa는 1-10개 탄소원자를 갖는 1-3개의 알킬기에 의해 치환 또는 비치환된 비닐렌기를 나타내고, Ba는 이가(bivalent) 기인 -O-CH2-를 나타내고, Ra1은 일반식
Figure kpo00003
의기(여기서 Ra5및 Ra6는 독립적으로, 1-5개의 탄소원자들이 니트로기, 아지도기, 카르복시기, 히드록시기, 카르보닐옥시기, 카르보닐기, 4-7개 탄소원자의 탄소고리, 나프탈렌고리, 티오펜 고리, 벤젠고리, 질소원자, 할로겐원자, 황원자, 또는 산소원자에 의해 치환될 수 있는 1-20개 탄소원자의 알키닐, 알케닐, 또는 알킬기이거나 할로겐 원자 또는 수소 원자를 나타냄을 나타내며, Ta는 산소원자를 나타내고, Ra2는 수소원자를 나타내며, Ra3는 수소원자를 나타내고, Ra4는 -(CH2)ap-COOKa8기(여기서 ap는 1-10의 정수를 나타내고, Ra8는 1-6개 탄소 원자의 알킬기, 또는 수소원자를 나타냄)를 나타낸다.
화학적 구조에 있어서 본 발명 화합물과 유사한 기타 화합물들은 일본국 특허 공개번호 51-1438 및 프랑스 특허 공고번호 2164481의 명세서에 공개되어 있다.
일본국 특허 공개번호 51-1438의 명세서에는, 특히, 하기 일반식(B)에 의해 정의된 것을 포함하는 화합물들은 항알레르기성 약제로서 활성이 있다고 공개되어 있다 :
Figure kpo00004
상기 식에서, Rb1및 Rb2는 각각 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, Rb3는 Rb4와 함께 화학적 결합을 나타내며, Rb는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 또는 시클릭 알킬기를 나타내고, bn은 1-3의 정수를 나타내며, Rb5는 수소원자를 나타내고, Yb는 산소원자를 통해 벤젠고리에 결합된 옥시알킬렌기를 나타낸다.
프랑스 특허 공고번호 2164481의 명세서에는, 특히 하기 일반식(C)의 화합물을 포함하는 화합물들은 항염증 및 항발열 작용을 갖는다고 공개되어 있다 :
Figure kpo00005
상기 식에서, Ac는 1-3개 탄소원자의 알킬렌기를 나타내고, BC는 1-5개 탄소원자의 이가 에틸렌형 탄화수소기를 나타내고, Rc는 수소원자를 나타내며 Rc1은 알킬티오, 아릴옥시, 알콕시, 할로겐, 아랄킬, 아릴, 시클로알킬 및 알킬기에서선택된 하나 또는 두개의 치환체를 나타내고, Zc는 산소원자를 나타낸다.
이후에 기술된 본 발명의 화합물들은, (A2)와 같이 상기 지적된 식의 일반적인 범위내에 해당된다. 그러나, 그 화합물중 어느것도 종전에 제조된 것은 없고 그들 모두가 5α-환원효소에 대해 의외로 높은 수준의 억제활성을 갖는다고 밝혀졌다. EP 0173516에는 최근에 제조된 화합물들이 특별히 흥미를 끌고 있거나 5α-환원효소의 억제에 있어서 높은 활성을 갖는다는 것을 암시하는 내용이 기술되어 있지 않다. 또한 이후에 기술된 본 발명의 다른 화합물들은 식(A2)의 범위밖에 해당한다 : 구조적인 차이에도 불구하고 이 화합물들도 5α-환원효소에 대해 억제 활성을 갖는 것으로 발견되었다.
따라서, 본 발명은 하기 일반식(I)의 신나모일아미드 유도체 또는 그의 비독성 염을 제공한다.
Figure kpo00006
상기식에서, (i) R1, R2및 R3는 같거나 다를 수 있으며, 각각 할로겐 원자, 탄소수 1-7의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기, 탄소수 1-7의 직쇄 또는 측쇄 또는 측쇄 알킬기 또는 니트로기이고 R4및 R5중 하나는 메틸기이고 다른 하나는 수소원자이거나 (ii) R1, R2및 R3중 하나는 4-이소부틸, 4-부틸, 4-프로필, 4-부톡시 또는 4-2차-부틸이고 다른 두 개는 각각 수소원자이고, R4는 메틸기이고 R5는 수소원자이다.
일반식(I)에서, R4및 R5가 결합된 비닐리덴기의 형태는 E이다.
R1,R2및 R3중 하나가 4-2차-부틸이고 다른 두 개가 수소 원자일 때, 부틸기의 비대칭 탄소 원자로 인해 두 개의 광학적 이성체가 발생한다. 본 발명은 이들 두 이성체 및 그 혼합물들을 포함한다.
일반식(I)의 바람직한 화합물들은(i) 일반식 :
Figure kpo00007
(이후에 일반식 0로 언급함)의 기가 3,5-디클로로-4-펜틸옥시페닐, 3,5-디메톡시-4-펜틸옥시페닐, 3,4,5-트리펜틸옥시페닐, 3,5-디메틸-4-펜틸옥시페닐, 3,5-디-3차-부틸-4-메톡시페닐, 2,3-디클로로-4-펜틸옥시페닐, 3,5-디클로로-4-부톡시페닐, 3,4,5-트리프로폭시페닐, 3,4,5-트리부톡시페닐, 2-니트로-4,5-디펜틸옥시페닐 또는 3,4,5-트리에톡시페닐이고, R4가 메틸기이며 R5가 수소 원자이거나 (ii) 일반식 0의 기가 3,4,5-트리펜틸옥시페닐이거나 3,5-디클로로-4-펜틸옥시페닐이고, R4가 수소 원자이며 R5가 메틸기이거나 (iii) R1, R2및 R3중 하나가 4-이소부틸, 4-부틸, 4-프로필, 4-부톡시 또는 4-2차-부틸이고 다른 두 개가 각각 수소원자이며 R4가 메틸기이고 R5가 수소원자인 것들이다.
(i) 일반식 0의 기가 3,5-디클로로-4-펜틸옥시페닐이거나 3,5-디-3차-부틸-4-메톡시페닐이고 R4가 메틸기이며, R5가 수소 원자이거나, 일반식 0의 기가 3,4,5-트리펜틸옥시페닐이거나 3,5-디클로로-4-펜틸옥시페닐이고, R4가 수소 원자이며 R5가 메틸기이거나, (ii) R1, R2및 R3중 하나가 4-이소부틸, 4-부틸, 4-프로필, 4-부톡시 또는 4-2차-부틸기이고 다른 두 개가 각각 수소원자이며 R4가 메틸기이고 R5가 수소원자인 화합물들이 더욱 특히 바람직하다.
R4가 수소 원자이며 일반식 0의 기가 3,5-디클로로-4-펜틸옥시페닐이거나 R1, R2및 R3중 하나가 4-이소부틸 또는 4-부틸이고 다른 두 개는 각각 수소 원자인 화합물들이 가장 바람직하다.
일반식(I)의 화합물은 공지된 방법에 의해 상응하는 염으로 전환될 수 있다. 수용성 염이 바람직하다. 적합한 염에는, 예컨대, 알칼리 금속, 예컨대 나트륨 및 칼륨의 염, 알칼리 토금속, 예컨대 칼슘 및 마그네슘의 염, 암모늄염, 제약학적으로 허용 가능한 아민의 염, 예컨대, 테트라알킬암모늄염 예컨대 테트라메틸암모늄, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 페네틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)-아미노메탄, 리신, 아리기닌 및 N-메틸-D-글루카민염을 포함한다.
본 발명의 특색에 따르면, 일반식(I)의 화합물은 하기 일반식(II)의 화합물을 비누화시킴으로써 제조될 수 있다 :
Figure kpo00008
상기 식에서, R4는 1-4개 탄소원자의 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 바람직하게는 에틸을 나타내고, 기타 기호들은 앞에서 정의한 바와 같다.
비누화반응은 공지된 방법, 예컨대 물-혼화성 유기용매(예컨대 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 에탄올 또는 메탄올)내에서 알칼리(예컨대 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨) 수성용액을 사용하여, 실행될 수 있다. 반응은 일반적으로 -10℃-100℃의 온도에서 실행된다.
출발물질로서 사용된 일반식(II)의 화합물들은 R' 및 R''가 각각 탄소수 1-4의 알킬기인 다음의 도표에 나타낸 일련의 반응들에 의해 일반식(VI), (VII), (VIII), (IX), (X) 및 (XI)의 화합물들로부터 공지 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure kpo00009
카르복실산 또는 그의 활성화 유도체를 아민과 반응시킴으로써 아미드 결합을 제조하는 방법들이 공지되어 있고, 예컨대 하기(A)-(C)의 방법을 포함한다 :
(A) 혼합 산 무수물을 활성화 유도체로서 사용하는 방법,
(B) 산 할로겐화물을 활성화 유도체로서 사용하는 방법,
(C) 축합제(condensing agent), 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드(DCC)를 사용하는 방법.
혼합 산 무수물을 사용하는 방법(A)는, 예컨대, 0℃-40℃에서 용매없이, 또는 불활성 유기용매(예컨대 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 디에틸에테르 또는 THF)내에서 3차 아민(예컨대 피리딘, 트리에틸아민 또는 피콜린)이 존재하는 가운데, 일반식(IV)의 카르복실산을 아실 할로겐화물(예컨대 피발로일 클로라이드, 토실 클로라이드 또는 메실 클로라이드) 또는 산 유도체(예컨대 에틸 클로로포르메이트 또는 이소부틸클로로포르메이트)로 아실화시킴으로써 얻어진 혼합산 무수물을, 0℃-40℃, 불활성 유기용매(예컨대 상기 기술한 것중 하나)내에서 일반식(III)의 아민과 반응시킴으로써 실행될 수 있다.
산 할로겐화물을 사용하는 방법(B)는, 예컨대, -20℃ 내지 사용된 용매의 환류온도로, 불활성 유기용매(예컨대 상기 기술한 바와 같음) 내에서 일반식(IV)의 카르복실산을 산할로겐화물(예컨대 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드)로 처리함으로써 얻어진 산 할로겐화물을, 0℃-40℃, 불활성 유기용매(예컨대 상기 기술한 바와 같음) 내에서 일반식(IV)의 아민과 반응시킴으로써 실행될 수 있다.
축합제 예컨대 DCC를 사용하는 방법(C)는 예컨대, 0-40℃에서 용매없이 또는 불활성 유기용매(예컨대 상기 기술한 바와 같음)내에서, 3차아민(예컨대 상기 기술한 바와 같음)이 부재 또는 존재하는 가운데, 축합제 예컨대 DCC를 사용하여, 일반식(IV)의 카르복실산을 일반식(III)의 아민과 반응시킴으로써 실행될 수 있다.
(A), (B) 및 (C)의 반응은 불활성 기체 분위기 (예컨대 아르곤 또는 질소를 사용)내에서 무수 상태로 실행 되는게 바람직하다.
이 명세서에 기술된 방법중, 각각의 반응에서, 생성물은 통상의 방법, 예컨대 재결정 또는 세척 또는 마그네슘 실리케이트 또는 실리카겔을 사용하는 박층크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피, 감압 또는 대기압에서의 증류에 의해, 정제될 수 있다. 정제는 일련의 반응 후에 또는 각각의 반응후에 실행될 수 있다. 본 발명의 방법에 사용되는 시약 및 출발물질은 잘 알려져 있거나 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예컨대, 일반식(IV)의 카르복실산은 일본국 특허 공개 번호 60-97946, 60-116657, 60-142936, 60-142941 및 60-146855의 명세서에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반식(III)의 아민은 일본국 특허 공개 번호 61-126061의 명세서의 기술된 방법으로 제조될 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 5α-환원효소에 대해 억제활성을 지니고 따라서 포유동물, 특히 인체에 있어서 과량의 디히드로테스토스테론 생성으로 인한 질병을 치료 및/또는 예방하는데에 유용하다. 그러한 질병에는, 예컨대, 원형탈모증, 예컨대 남성 원형탈모증, 여드름 및 전립선 비대증이 있다.
본 발명 화합물의 5α-환원효소에 대한 높은 억제활성은 다음에 기술된 스크리닝(screening) 시스템에 의해 증명된다.
시험관내 5α-환원효소에 대한 억제활성
(1) 방법
이 시험은 J. 시마자키일동의 방법을 참고로 하여 실행되었다.(Endocrinol., Japan. 18, 179(1971)].
수컷 쥐의 전립선(4g)을 0.25M 자당(cane sucrose)을 포함하는 0.1M HEPES 완충제(pH 7.4)의 그 부피로써 세 번 균질화시키고 이어 10분동안 3000r.p.m.에서 원심분리시켰다.
침전물을 상기 기술한 완충제 용액(10ml)내에서 현탁시키고 그 현탁액을 5분동안 3000r.p.m.에서 원심분리시켰다. 생성된 침전물을 상기 기술한 완충제 용액(3ml)내에서 현탁시키고 효소원으로서 사용했다.
상기 기술한 바와 같이 제조된 효소원(0.03ml), NADPH(0.5μmol), [4-C14]-테스토스테론(1.5nmol, 1. 5×105cpm) 및 여러 가지 농도의 본 발명 화합물과의 혼합물(총 부피 0.1ml)을 60분동안 37℃에서 항온시켰다. 효소 반응물을 클로로포름 및 메탄올(2:1)의 혼합물(0.4ml)을 첨가함으로써 급냉시키고, 이 혼합물을 3분동안 2000r.p.m.에서 원심분리시켰다. 상등액(50㎕)을 실리카겔 박층판위에 스폿팅시켰다. 이 판상의 스폿트를 클로로포름, 메탄올 및 아세트산(99.2 : 0.6 : 0.2)의 혼합물로 전개시켰다. 각 판상에 있는 디히드로테스토스테론의 방사능을 방사선-자동 사진 TLC 주사법(radio-autography TLC scanning)으로 측정하고 억제 비율을 계산했다. 그 결과는 하기 표 1에 나와 있다.
Figure kpo00010
Figure kpo00011
(2) 결과
이 시험의 결과는 본 발명의 모든 화합물이 5-환원효소에 의해 억제 활성을 갖는다는 것을 보여준다. 본 발명 화합물의 5α-환원효소에 대한 억제 활성이 EP 0173516에 주어진 5α-환원 효소 억제 활성에 대해 활성이 가장 큰 화합물보다 5,3-18배만큼 강하다는 것을 알 것이다. 식(A2)에 포함되는 본 발명의 화합물은 EP 0173516에 주어진 5α-환원효소 억제 활성에 대한 화합물들의 가장 큰 활성보다 일관되게 활성이 더 크며, 이 신규한 화합물에서 밝혀진 높은 수준의 활성은 종전기술에서는 완전히 예상하지 못했던 것이다.
공지 화합물들과의 구조적인 차이에도 불구하고 일반식(A2)에 포함되지 않은 본 발명의 화합물들은 또한 5α-환원효소에 대해 억제 활성을 갖는다.
본 발명 화합물의 5α-환원효소에 대한 억제 활성은 포유동물, 예컨대 인체에 있어서의 과량의 디히드로테스토스테론으로 인한 질병의 치료 및/또는 예방에 이 화합물들을 유용하게 한다. 더구나, 본 발명 화합물의 독성은 매우 낮아서 의약품으로서 사용될 수 있을 정도로 충분히 안전하다는 것이 확인되었다.
본 발명 화합물은 정상적으로는(주로 전립선 비대증 치료 및/또는 예방에 있어서)전신을 통해, 또는(주로 원형탈모증 및 여드름의 치료 및/또는 예방에 있어서) 부분적으로 투여될 것이며, 대개는 경구 또는 비경구적으로 투여될 것이다.
투여될 적용량은, 예컨대 나이, 체중, 증상, 원하는 치료 효과, 투여경로 및 치료기간에 따라 결정된다. 성인에게 있어서, 전립선 비대증의 예방 및/또는 치료를 위한 1회 1인당 복용량은, 일반적으로 하루에 여러번 경구투여할때는, 1mg-1g이고, 하루에 여러번 비경구투여(바람직하게는 정맥내 투여)할때는, 100㎍-100mg이다.
성인에 있어서, 원형탈모증 및/또는 여드름의 예방 및/또는 치료를 위한 1회 1인당 적용량은 일반적으로, 하루에 여러번, 피부투여할때는 10㎍-50mg이다.
상기 언급한 바와 같이, 사용될 적용량은 여러 요인에 의해 좌우된다. 그러므로 이 경우에는 상기 규정한 범위보다는 크기나, 작은 적용량을 사용할 수 있다. 본 발명은 일반식(I)의 화합물 또는 그의 무독성염을 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 코우팅과 함께 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 경구 투여 및 주사에 의한 고체 조성물, 액체 조성물 또는 기타 조성물로서, 그리고 비경구 투여용 외부(external) 조성물, 예컨대, 좌약(suppositories)으로서 투여될 수 있다.
경구 투여용 고체 조성물들에는 압축 정제, 환제, 분산성 분제(powders) 캡슐 및 환약이 있다. 그러한 조성물에서는, 하나 이상이 활성 화합물(들)이 최소한 하나의 불활성 희석제(예컨대, 락토오스, 만니톨, 글루코오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정질 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐 피롤리돈 또는 마그네슘 메타 실리케이트 알루미네이트)와 혼합된다. 또한 조성물들은, 정상적인 실시예에서와 같이, 불활성 희석제 이외에 첨가물질, 예컨대 윤활제(예컨대, 마그네슘 스테아레이트), 붕해제(예컨대 셀룰로오스 칼슘 글루코네이트) 및 용해를 돕기위한 약제(예컨대 글루탐산 또는 아스파르트산) 및 안정제(예컨대 락토오스)를 포함할 수 있다.
원한다면, 정제 또는 환제들, 위와 장에 있는 물질(예컨대, 당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트)로써 코우팅처리할 수 있다.
캡슐은 연질 또는 경질일 수 있다.
경구 투여용 액체 조성물에는 제약학적으로 허용가능한 유탁액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르가 있다.
그러한 조성물내에는, 한가지 이상의 활성 화합물(들)이 불활성 희석제(들)(예컨대 정제수 또는 에탄올)내에 분산되고 용해된다.
불활성 희석제이외에, 그러한 조성물들은 또한 보조약(adjuvants)(예컨대 습윤제 또는 현탁제), 감미료, 풍미료(flavoring agent), 향료(perfuming agent) 및 방부제를 포함할 수 있다.
경구 투여용 기타 조성물들은 공지된 방법에 의해 제조될 수 있고 하나이상의 활성 화합물을 포함하는 분무 조성물을 포함한다.
분무 조성물은 불활성 희석제이외에 첨가 물질, 예컨대 안정제(예컨대 아황산 나트륨), 등장성 완충제(예컨대, 염화나트륨, 시트르산나트륨, 시트르산을 사용함)를 포함 할 수 있다.
그러한 분무 조성물의 제조를 위해, 예컨대 미합중국 특허 제2868691호 또는 제 3095355호가 사용될 수 있다.
비경구 투여를 위한 주사 조성물에는 멸균 수성 또는 비-수성 용액, 현탁액 및 유탁액이 있다. 그러한 조성물에는, 하나 이상의 활성 화합물(들)이 최소한 하나의 불활성 수성 희석제(들) (예컨대, 주사용 증류수 및 생리적 염용액) 또는 불활성 비-수성 희석제(들)[예컨대, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일, 에탄올, 폴리소르베이트 80(POLYSORBATE 80) (상표)]과 혼합된다.
주사용 조성물은 불활성 희석제 이외에 첨가물질, 예컨대, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정제(예컨대 락토오스), 용해를 돕는 약제(예컨대 글루탐산, 아스파르트산)를 포함할 수 있다.
그들은 예컨대, 세균-보유 여과기(bacteriaretaining filter)를 통해 여과시키거나, 조성물내에 안정화제를 통합시키거나 또는 조사(irradiation)시킴으로써 안정화될 수 있다. 그들은 또한, 예컨대 사용하기전에 즉시 멸균수 또는 몇몇의 기타 주사용 멸균 희석제내에 용해시킬 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로, 동결건조시킴으로써 제조될 수 있다.
비경구 투여용 기타 조성물에는 하나이상의 활성 화합물(들)을 포함하고 공지된 방법에 의해 제조될 수 있는 페사리(pessaries), 좌약 및 경피 흡수작용의 찰제(endermic liniments) (예컨대 연고) 및 외부용 액체가 있다.
피부투여용, 특히 원형탈모증 및 여드름의 예방 및 치료용 조성물에는, 외부용 액체 예컨대 로션, 강장제(tonics), 분무액, 용액, 현탁액, 유탁액 및 찰제 예컨대 연고, 갤(gels) 및 크림이 있다.
그러한 조성물은 하나이상의 활성 성분(들)과 최소한 하나의 불활성 희석제(들), 예컨대 증류수, 저급 알콜 예컨대 에탄올, 고급 알콜 예컨대 세탄올, 폴리알콜 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 셀룰로오스 유도체 예컨대 히드록시프로필 셀룰로오스, 동물성 또는 식물성 지방, 와셀린, 납(wax), 실리콘, 식물성 오일 예컨대 올리브 오일, 계면활성제 또는 산화아연을 포함할 수 있다.
불활성 희석제이외에, 그러한 조성물들은 또한 보조약(예컨대 습윤제, 현탁제, 향료, 방부제)을 포함할 수 있다.
하기 참고 실시예 및 실시예들은 본 발명을 설명하는 것이다.
괄호안에 있는 용매들은 전개(developing) 또는 용출 용매를 나타내는 것이고 사용된 용매의 비율은 크로마토그래피 분리에서 부피를 기준으로 한 것이다. 다른 언급이 없는 한, IR 스펙트럼은 KBr 정제 방법에 의해 측정하였다.
[참고 실시예 1]
3-(3,5-디클로로-4-펜틸옥시페닐)-2E-부텐산 에틸에스테르
Figure kpo00012
수소화나트륨(함량:63%, 1.53g)을 테트라히드로푸란(60ml)에 현탁시킨다. 테트라히드로푸란(20ml)내의 트리에틸 포스포노아세테이트(9.0g)의 용액을 빙욕에서 30분에 걸쳐서 이 용액에 적가한다. 테트라히드로푸란(20ml)내의 4-펜틸아세토페논(7.4g)의 용액을 이 용액에 첨가한다. 혼합물을 60℃에서 15시간동안 휘저어 섞은 후 1시간 동안 환류시킨다. 테트라히드로푸란을 반응 혼합물로부터 제거한다. 잔사를 묽은 염산으로 산성화시킨다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 실리카겔(n-헥산 ; 에틸 아세테이트=99:1→98:2→95:5)상에서 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 다음의 물리적 자료를 갖는 표제 화합물(E 배위, 9.01g)을 얻는다 :
TLC : Rf 0.68(벤젠)
[참고 실시예 2]
3-(3,5-디클로로-4-펜틸옥시페닐)-2E-부텐산
Figure kpo00013
수산화나트륨의 4N 수용액(26ml)을 메탄올(25ml) 및 테트라히드로푸란(25ml)의 혼합물내의 에스테르의 용액(참고 실시예 1에서 제조됨, 9g)에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 다음에 50℃에서 30분간 휘저어 섞는다. 반응 혼합물을 에테르로 추출하여 중성 물질을 제거한다. 수층을 6N 염산으로 산성화시킨다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 씻고 황산 마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 조결정(8.25g)을 얻는다. 결정을 n-헥산으로 재결정하여 다음의 물리적 자료를 갖는 표제 화합물(3.96g)을 얻는다 :
TLC : Rf 0.38(n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1)
[참고 실시예 3]
4-(2-니트로펜옥시) 부탄산 에틸 에스테르
Figure kpo00014
수소화나트륨(함량 : 62.4%, 16.5g)을 N,N-디메틸포름아미드(500ml)에 현탁시킨다. N,N-디메틸포름아미드(100ml)내의 0-니트로페놀(60g)의 용액을 1시간에 걸쳐 빙욕에서 휘저어 섞으면서 현탁액에 적가한다. N,N-디메틸포름아미드(200ml)내의 4-브로모부탄산 에틸 에스테르(84.2g)의 용액을 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 약 70℃에서 15시간 동안 휘저어 섞는다. N,N-디메틸포름아미드를 진공에서 반응 혼합물로부터 제거한다. 에틸 아세테이트(800ml)를 잔사에 첨가한다. 용액을 물로 씻은 후 포화 염수로 씻고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 실리카겔(n-헥산 : 에틸 아세테이트=5:1→3:1)상에서의 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하여 다음의 물리적 자료를 갖는 표제 화합물(77.3g)을 얻는다 :
TLC : Rf 0.35(n-헥산:에틸 아세테이트=2:1)
[참고 실시예 4]
4-(2-아미노펜옥시)부탄산 에틸 에스테르
Figure kpo00015
에탄올(500ml)내의 니트로 화합물(참고 실시예 3에서 제조됨, 77.0g)의 용액을 클로로포름(100ml) 과 에탄올(500ml)의 혼합물에 현탁된 팔라듐 탄소(함량 : 10%, 13.1g)에 첨가한다. 혼합물을 실온의 수소 분위기하에서 10시간동안 휘저어 섞는다. 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거한다. 여과물을 증발시켜 백색 고형물(79g)을 얻는다.
얻어진 고형물을 에틸 아세테이트(1000ml)에 용해시킨다. 중탄산 나트륨의 포화 수용액(500ml)을 용액에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 휘저어 섞는다. 분리된 기름층을 포화 염수로 씻고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 실리카겔(n-헥산: 에틸 아세테이트:염화 메틸렌=90:5:5→70:15:15)상에서의 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하여 다음의 물리적 자료를 갖는 표제 화합물(60.0g)을 얻는다.
TLC : Rf 0.43(n-헥산:에틸 아세테이트:염화 메틸렌=2:1:1)
[참고 실시예 5]
4-[2-(3,5-디클로로-4-펜틸옥시-β-메틸신나모일아미노)펜옥시]부탄산 에틸 에스테르
Figure kpo00016
부텐산(참고 실시예 2에서 제조됨, 3.16g)과 염화 옥살릴(8.7ml)의 혼합물을 실온에서 1시간동안 휘저어 섞는다. 얻어진 용액을 증발시켜 관련 산 염화물을 얻는다.
염화 메틸렌(10ml)내의 상기 산 염화물의 용액을 빙욕에서 염화 메틸렌(10ml) 및 피리딘(3ml)의 혼합물내의 아민(참고 실시예 4에서 제조됨, 2.45g)의 용액에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 휘저어 섞는다. 반응 혼합물을 묽은 염산에 붓는다. 분리된 기름층을 묽은 염산, 수산화나트륨의 묽은 용액, 물로 씻은 후 포화 염수로 씻고 황산나트륨상에서 건조시킨 후 증발시켜서 조 생성물로서 다음의 물리적 자료를 갖는 표제 화합물(4.5g)을 얻는다. 생성물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용한다.
TLC : Rf 0.70(n-헥산:에틸 아세테이트=2:1)
[실시예 1]
4-[2-(3,5-디클로로-4-펜틸옥시-β-메틸신나모일아미노)펜옥시]부탄산
Figure kpo00017
수산화나트륨의 2N 수용액(17.2ml) 제한된 양을 메탄올(30ml) 및 테트라히드로푸란(15ml)의 혼합물내조에틸 에스테르(참고 실시예 5에서 제조됨, 4.5g)의 용액에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 휘저어 섞는다. 반응 혼합물을 증발시킨다. 4N 염산(10ml)을 잔사에 첨가한다. 산성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물 다음에 포화 염수로 씻고, 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후, 증발시켜 조 결정(3.92g)을 얻는다. 결정을 n-헥산 및 벤젠 (2:1)의 혼합물도 재결정화하여 다음의 물리적 자료를 갖는 표제 화합물(2.9g)을 얻는다.
융점 : 122℃;
TLC : Rf 0.29(n-헥산:에틸 아세테이트=2:1);
IR :ν 3370, 3100-2300, 1710, 1650, 1620, 1600, 1535, 1450, 1290, 1255, 1220, 1175, 1035, 860, 800, 745cm-1
이후에, 참고 실시예 1에서 사용한 4-펜틸아세토페논 대신에 관련 아세토페논을 사용하여, 다음 표 2 및 3에 나타낸 본 발명의 화합물들을 참고 실시예 1-5 및 실시예 1에 기술된 것과 동일한 공정으로 얻는다. 트리에틸포스포노아세테이트 대신에 트리에틸포스포노프로피오네이트를 사용하여, 다음 표3에 나타낸 본 발명의 화합물들을 참고 실시예 1-5 및 실시예 1에 기술된 것과 동일한 공정으로 얻는다.
Figure kpo00018
[제조 실시예]
4-[2-(3,5-디클로로-4-펜틸옥시-β-메틸신나모일아미노)펜옥시]부탄산을 포함하는 정제의 제조.
4-[2-(3,5-디클로로-4-펜틸옥시-β-메틸신나모일아미노)펜옥시]부탄산(5g), 글루콘산 칼슘 셀룰로오스(붕해제 : 200mg), 스테아린산 마그네슘(윤활제 : 100mg) 및 미소결정 셀룰로오스(4.7g)을 통상적인 방법으로 혼합하고 펀칭시켜서 각각 활성 성분 50mg을 포함하는 정제 100개를 얻는다.

Claims (9)

  1. 하기 일반식(I)의 신나모일아미드 유도체 또는 그 비독성 염 :
    Figure kpo00019
    상기 식에서, (i) R1, R2및 R3는 같거나 다를 수 있으며, 각각 할로겐 원자, 탄소수 1-7개의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기, 탄소수 1-7개의 직쇄 또는 측쇄 알킬기 또는 니트로기이고, R4및 R5중 하나는 메틸기이고 다른 하나는 수소 원자이거나, (ii) R1, R2및 R3중 하나는 4-이소부틸, 4-부틸, 4-프로필, 4-부톡시 또는 4-2차-부틸이고 다른 두 개는 각각 수소원자이고, R4는 메틸기이고 R5는 수소원자이다.
  2. 제1항에 있어서 (i)일반식
    Figure kpo00020
    의 기가 3,5-디클로로-4-펜틸옥시페닐, 3,5-디메톡시-4-펜틸옥시페닐, 3,4,5-트리펜틸옥시페닐, 3,5-디메틸-4-펜틸옥시페닐, 3,5-디-3차-부틸-4-메톡시페닐, 2,3-디클로로-4-펜틸옥시페닐, 3,5-디클로로-4-부톡시페닐, 3,4,5-트리프로폭시페닐, 3,4,5-트리부톡시페닐, 2-니트로-4,5-디펜틸옥시페닐 또는 3,4,5-트리에톡시페닐이고, R4가 메틸기이며 R5가 수소원자이거나 (ii) 일반식
    Figure kpo00021
    의 기가 3,4,5-트리펜틸옥시페닐이거나 3,5-디클로로-4-펜틸옥시페닐이고, R4가 수소원자이며 R5가 메틸기이거나, (iii) R1, R2및 R3중 하나가 4-이소부틸, 4-부틸, 4-프로필, 4-부톡시 또는 4-2차-부틸이고 다른 두 개가 각각 수소원자이며, R4가 메틸기이고 R5가 수소원자인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, (i) 일반식
    Figure kpo00022
    의 기가 3,5-디클로로-4-펜틸옥시페닐이거나 3,5-디-3차-부틸-4-메톡시페닐이고 R4가 메틸기이며 R5가 수소원자이거나, (ii) 일반식
    Figure kpo00023
    의 기가 3,4,5-트리-펜틸옥시페닐이거나 3,5-디클로로-4-펜틸옥시페닐이고, R4가 수소원자이며 R5가 메틸기이거나, (iii) R1, R2및 R3중 하나가 4-이소부틸, 4-부틸, 4-프로필, 4-부톡시 또는 4-2차-부틸기이고 다른 두 개가 각각 수소원자이며 R4가 메틸기이고 R5가 수소원자인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R4가 메틸기이고 R5가 수소원자이며 일반식
    Figure kpo00024
    의 기가 3,5-디클로로-4-펜틸옥시페닐이거나, R1, R2및 R3중 하나가 4-이소부틸 또는 4-부틸이고 다른 두 개는 각각 수소 원자인 화합물.
  5. 하기 일반식(II)의 화합물을 비누화시키고 얻어진 일반식(I)의 화합물을 임의로 그 비독성 염으로 전환시키는 것을 포함하는 제1항에 따른 신나모일아미드 유도체의 제조방법 :
    Figure kpo00025
    상기 식에서, R'은 탄소수 1-4개의 직쇄 또는 측쇄 알킬기이고 다른 부호들은 제 1항에 정의한 바와 같다.
  6. R'가 제5항에 정의한 바와 같고 다른 부호들은 제1항에 정의한 바와 같은 제5항에 나타낸 일반식(II)의 화합물.
  7. 하기식(IV)의 카르복실산 또는 그의 활성화된 유도체를 하기 일반식(III)의 아민과 반응시키는 것을 포함하는 제6항에 따른 화합물의 제조방법 :
    Figure kpo00026
    (상기 식에서, 모든 부호들은 제1항에서 정의한 바와 같다.)
    Figure kpo00027
    (상기 식에서, R'는 제5항에서 정의한 바와 같다.)
  8. 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 코우팅과 함께 제1항에 따른 신나모일아미드 유도체 또는 그의 비독성염을 포함하여 구성되는 5α-환원효소에 대한 억제 활성을 가지는 제약학적 조성물.
  9. 제1항에 따른 신나모일아미드 유도체 또는 그 비독성염을 포함하여 구성되는 5α-환원효소에 대한 억제 활성을 가지는 코즈메틱 조성물.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5191113A (en) * 1987-05-07 1993-03-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Cinnamoylamide derivatives
CA2062587A1 (en) * 1991-03-11 1992-09-12 Toshiaki Kumazawa Indole derivatives
AU4258493A (en) * 1992-05-21 1993-12-13 Endorecherche Inc. Inhibitors of testosterone 5alpha-reductase activity
US6013764A (en) * 1996-07-17 2000-01-11 Ortho Pharmaceutical Corp. Liquid phase peptide synthesis of KL-4 pulmonary surfactant
US6555095B1 (en) 2001-12-14 2003-04-29 Avon Products, Inc. Topical compositions and methods of application
US6517816B1 (en) 2001-12-26 2003-02-11 Avon Products, Inc. Sunscreen emulsion composition and method of use

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2164481A1 (en) * 1971-12-21 1973-08-03 Aries Robert Phenylacylamino phenylalkanoic acids - antiinflammatories antipyretics analgesics and antirheumatics
GB1484413A (en) * 1974-04-18 1977-09-01 Kissei Pharmaceutical Aromatic amidocarboxylic acid derivatives
DE2541342A1 (de) * 1975-09-17 1977-03-31 Boehringer Mannheim Gmbh Neue phenoxyalkylcarbonsaeuren und verfahren zur herstellung derselben
JPS5838244A (ja) * 1981-09-01 1983-03-05 Kissei Pharmaceut Co Ltd 核置換シンナモイルアントラニル酸塩およびその製造方法
US4536346A (en) * 1983-05-06 1985-08-20 American Cyanamid Company Aralkanamidophenyl compounds
CA1261835A (en) * 1984-08-20 1989-09-26 Masaaki Toda (fused) benz(thio)amides
JPS62198653A (ja) * 1986-02-27 1987-09-02 Ono Pharmaceut Co Ltd ２−アミノフエノキシ（チオ）アルキルカルボニルアミノ酸誘導体、それらの製造方法およびそれらの化合物を有効成分として含有する５α−リダクタ−ゼ阻害剤

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