PT1054860E - Processo para a síntese 1, 2 dióis - Google Patents
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Description
1
DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A SÍNTESE DE 1,3-DIÓIS"
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de cis-1,3-dióis. Mais particularmente, a presente invenção diz respeito à utilização e subsequentes recuperação e reutilização de um trialquilborano ou di-alquilalcoxiborano, ou uma mistura de um trialquilborano com um dialquilalcoxiborano, na redução de uma β-hidroxi--cetona para se obter um cis-1,3-diol. Além disso, a presente invenção diz respeito à utilização de uma combinação sinérgica de um trialquilborano com um dialquilalcoxiborano na redução de uma β-hidroxi-cetona para se obter um cis-1,3-diol. A utilização de trialquilboranos ou dialquilalcoxiboranos na redução estereosselectiva de 1,3-ceto-álcoois para se obter os correspondentes sin-1,3-dióis foi já amplamente descrita na literatura. Este método tem permitido obter uma elevada estereosselectividade, sem que sejam utilizadas condições extraordinariamente difíceis (Brower P.L., Butler D.E., Deering C.F., Le T.V., Millar A., Nanninga T.N. e Roth B., Tetrahedron Lett., 1992;33:2279; Narasaka K. e Pai F.C., Tetrahedron, 1984;40:2233; Chen K.M., Hardtmann G.E., Prasad K., Repic O. e Shapiro M.J., Tetrahedron Lett., 1987; 28:155; Chen K.M., Gunderson K.G., Hardtmann G.E., Prasad K., Repic O. e Shapiro M.J., Chem. Lett., 1987:1923). Aparentemente, há um consenso geral sobre a formação de um éster borato quer a partir do trialquilborano quer do dialquilalcoxiborano, sobre o qual se afirma que forma um quelato cíclico (Narasaka K. e Pai F.C., Tetrahedron, 1984; 2 40:2233; Chen K.M., Hardtmann G.E., Prasad K., Repic 0. e Shapiro M.J., Tetrahedron Lett., 1987;28:155; Chen K.M., Gunderson K.G., Hardtmann G.E., Prasad K., Repic 0. e Shapiro M.J., Chem. Lett., 1987:1923; veja-se, por exemplo, Paterson I., Cumming J.G. e Smith J.D., Tetrahedron Lett., 1994; 35:3405). A adição axial de um hidreto ao complexo dá então origem, predominantemente, ao produto sin que pode ser hidrolisado para se obter o diol. Os dióis são valiosos como intermediários para a preparação, por exemplo, de inibidores de HMG-CoA-reductase, os quais são agentes hipolipidémicos e hipocolesterolémicos úteis. Este método é bastante utilizado para a preparação de tais agentes (patentes de invenção norte-americanas n— 4 645 854, 5 354 772, 5 155 251 e 4 970 313). 0 documento EP-A-742209, por exemplo, descreve um processo para a preparação de quinolinamevalonolactonas opticamente activas, o qual consiste em efectuar a redução de um β-ceto-éster com um hidreto de um metal, de preferência boro-hidreto de sódio. Nas obras Tet. Lett., 1987, 28(3), 1385, e Tet. Lett., 1985, 26(25), 2951, encontra-se descrita a utilização da redução, mediada por boro-hidreto, de uma β-hidroxi-cetona para a preparação de inibidores da HMG--CoA-reductase. A redução, mediada por boro-hidreto, de uma β-hidroxi-cetona para se obter o correspondente sin-diol encontra-se descrita em 'Tetrahedron Asymmetry', 1992, 3 (9), 1157. Há muitos procedimentos na literatura que descrevem o processamento da reacção com peróxido de hidrogénio (patentes de invenção norte-americanas n— 4 645 854 e 4 970 313). Esta tem como consequência a destruição da espécie alquilborano activa. Em alguns procedimentos é descrita a destilação 3 repetitiva com metanol e um ácido (patentes de invenção norte-americanas n— 5 354 772 e 5 155 251) . Dai também resulta a diluição e eventualmente a destruição da espécie alquilborano activa. Os inventores da presente invenção concluíram, de uma forma surpreendente e inesperada, que efectuando a redução e o processamento com uma quantidade mínima de ácido e mantendo separadas as correntes do destilado, é possível recuperar o destilado inicial e reutilizá-lo para se obter uma selectividade excelente em reduções subsequentes.
Assim, o processo da presente invenção apresenta vantagens significativas em relação aos processos da técnica anterior. Por exemplo, elimina-se o custo do alquilborano suplementar por cada lote em que se recicla a corrente de destilado. Além disso, visto que os alquilboranos são perigosos, é necessário destruí-los antes da sua eliminação. 0 processo da presente invenção minimiza este procedimento dispendioso e moroso. Além do mais, é particularmente surpreendente a excelente selectividade que se obtém nas reduções utilizando alquilboranos reciclados.
Finalmente, também se concluiu, de uma forma surpreendente e inesperada, que a combinação de um trialquilborano com um dialquilalcoxiborano é sinérgica na redução selectiva de uma β-hidroxi-cetona para se obter um cis-1,3-diol.
DESCRIÇÃO ABREVIADA DA INVENÇÃO
Sendo assim, constitui um primeiro aspecto da presente invenção um processo para a preparação de um composto de fórmula estrutural I 4
OH OH f ? R-CH-CHv-CH-r
- I em que o símbolo R representa um grupo alquilo, NC-CH2-, PG-O-CH2-, em que o símbolo PG representa um grupo protector, : CR ------ t íf 0 1 \
C^O t
iNH €6H5 X ..··" F x
em que o símbolo R2 representa um grupo (H3C)2CH- ou ciclopropilo, R"V N XHfOU.,
Xv-P x,-' i r 1 "s.N. .y·"''-.. y<'
jyV' SS X£p X pf-c5h4 5 em que o símbolo R3 representa um grupo C6H5, (H3C)2-N- ou (H3O2CH- e o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo H3C-O-CH2-, H3C-CH2-C (CH3) 2-C02CH2- ou H3C-02C-CH2-CH(OH)-CH2-CH(OH)-CH=CH-,
em que o símbolo R5 representa um grupo ou
f A
/T\ y
CM \.< ···' v 6
o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CH3, o símbolo R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CH3, o símbolo R8 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo OH, CH3 ou H5C6-NHC0-0- e o símbolo R9 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CH3,
F
CHfCH
ou
7 e o símbolo R1 representa um grupo alquilo ou -CH2-CO2R6, em que o símbolo R6 representa um grupo alquilo; o qual compreende os passos que consistem em:
passo (a) tratar um composto de fórmula estrutural II
II
OH f R-CH-CHy <*·
ou um composto de fórmula estrutural III
0 OH
R 11 * 1
III C—Olf^CH— R* em que os símbolos R e R1 possuem as significações definidas antes, com um trialquilborano ou dialquil-alcoxiborano, ou uma mistura de um trialquilborano com um dialquilalcoxiborano, num solvente; passo (b) adicionar um hidreto de um metal alcalino, a uma temperatura compreendida entre cerca de -110°C e cerca de -50°C; passo (c) concentrar a mistura de reacção por destilação para se obter um composto de fórmula estrutural I e um destilado que contém a espécie alquilborano e passo (d) tratar mais composto de fórmula estrutural II ou III com o destilado obtido no passo (c), que contém a espécie alquilborano recuperada, e repetir os passos (b) e (c), conforme desejado, para se obter mais composto de fórmula estrutural I.
Constitui um segundo aspecto da presente invenção um processo para a preparação de um composto de fórmula estrutural I
I τ τ . r-ch—ch,—ch~r‘ em que o símbolo R representa um grupo alquilo, NC-CH2-, PG-O-CH2-, em que o símbolo PG representa um grupo protector, íÇH^- \\ /7 !.| ,N„ CUL Ç-o
0 q S
NH
Cf,H5 CMiCH,í· /•V V. /V -V* pF“C6«4 // em que o símbolo R2 representa um grupo (H3O2CH- ou ciclopropilo, R^n^chcch^ R‘ 4/^^/ XX :X x pl ~ cy-t j em que o símbolo R3 representa um grupo C6H5, (H3C)2-N- ou (H3O2CH- e 9 o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo H3C-O-CH2-, H3C-CH2-C (CH3) 2-CO2CH2- ou H3C-02C-CH2-CH(OH)-CH2-CH(OH)-CH=CH-,
r em que o símbolo R5 representa um grupo ^ * X-V'
CBj 10 ou o símbolo R6 representa um átomo grupo CH3, o símbolo R7 representa um átomo grupo CH3, o símbolo R8 representa um átomo grupo OH, CH3 ou H5C6-NHC0-0- e o símbolo R9 representa um átomo grupo CH3, de hidrogénio ou um de hidrogénio ou um de hidrogénio ou um de hidrogénio ou um tH, t
ta 4 N-^NXal3 e o símbolo R1 representa um grupo alquilo ou -CH2-C02R6, em que o símbolo R6 representa um grupo alquilo; o qual compreende os passos que consistem em: 11
passo (a) tratar um composto de fórmula estrutural II OH 0
? II
II
—C—R
ou um composto de fórmula estrutural III
oe f •CH
UI 0 y
R““C—"CE em que os símbolos R e R1 possuem as significações definidas antes, com uma combinação sinérgica de um tri-alquilborano com um dialquilalcoxiborano num solvente e passo (b) adicionar um hidreto de um metal alcalino, a uma temperatura compreendida entre cerca de -110°C e cerca de -50°C, para se obter um composto de fórmula estrutural I.
Constitui um terceiro aspecto da presente invenção uma combinação sinérgica que compreende um trialquilborano e um dialquilalcoxiborano.
DESCRIÇÃO MINUCIOSA DA INVENÇÃO
Na presente invenção, o termo "alquilo" designa um radical hidrocarbonado, de cadeia linear ou ramificada, que possui entre 1 e 10 átomos de carbono e como exemplos refere-se os grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, butilo secundário, isobutilo, butilo terciário, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo e semelhantes. O termo "PG" designa um grupo protector utilizado para a protecção de um radical álcool, tal como, por exemplo, benzilo e semelhantes. Como exemplos suplementares de grupos 12 protectores para um radical álcool refere-se os que se encontram descritos no 2o capitulo da obra de Greene T.W., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., 1981. 0 termo "metal alcalino" designa um metal do grupo IA da tabela periódica e compreende, por exemplo, litio, sódio, potássio e semelhantes. 0 termo "metal alcalino-terroso" designa um metal do grupo IIA da tabela periódica e compreende, por exemplo, cálcio, bário, estrôncio e semelhantes. A expressão "hidreto de um metal alcalino" designa, por exemplo, boro-hidreto de sódio, boro-hidreto de zinco, boro--hidreto de litio, hidreto de alumínio e litio e semelhantes. A expressão "espécie alquilborano" designa um mono-, di- ou tri-alquilborano, em que o mono- ou di-alquilborano é ainda substituído por um grupo hidrido ou alcoxi, conforme adiante definido, ou uma espécie alquilborano dimérica. 0 termo "alcoxi" designa um grupo O-alquilo, conforme as definições anteriores a propósito do termo alquilo.
Tal como se descreveu antes, os compostos de fórmula estrutural I tanto são úteis como inibidores da enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A-reductase (HMG-CoA--reductase) como são úteis enquanto intermediários para a preparação de inibidores de HMG-CoA-reductase.
Assim, o processo da presente invenção pode ser utilizado para a preparação de diversos inibidores de HMG-CoA-reductase que contenham um radical cis-1,3-diol. Por exemplo, utilizando o processo da presente invenção, é possível obter atorvas-tatina, apresentada e descrita nas patentes de invenção norte-americanas n— 4 681 893 e 5 273 995; fluvastatina, apresentada e descrita na patente de invenção norte-americana 13 η° 5 354 772; bervastatina, apresentada e descrita na patente de invenção norte-americana n° 5 082 859; cerivastatina, apresentada e descrita na patente de invenção norte-americana n° 5 177 080; NK-L04, apresentado e descrito na patente de invenção norte-americana n° 5 011 930; dalvastatina, apresentada e descrita na patente de invenção norte-americana n° 4 863 957; glenvastatina, apresentada e descrita na patente de invenção norte-americana n° 4 925 852; éster metilico do ácido eritro-7-[5-(2,2-dimetilbutiriloximetil)-4--(4-fluorofenil)-2,6-diisopropilpiridina-3-il]-3,5-di-hidroxi-6(E)-heptenóico, apresentado e descrito nas patentes de invenção norte-americanas n— 5 006 530, 5 169 857 e 5 401 746; éster metilico do ácido 7,7'-[2-(dimetilamino)-4-(fluoro-fenil)-6-isopropilpiridina-3,5-diil]bis[eritro-(E)-3,5-di-hidroxi-6-heptenóico, apresentado e descrito na patente de invenção norte-americana n° 5 145 857; sal sódico do ácido 7-[6-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-2-(4-metoxifenil)-piri-midina-5-il]-3,5-di-hidroxi-6(E)-heptenóico, apresentado e descrito na patente de invenção norte-americana n° 5 026 708; δ-lactona do ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-quinolina-3-il]-3,5-di-hidroxi-6-heptenóico, apresentada e descrita nas patentes de invenção norte-americanas n— 5 011 930, 5 102 888 e 5 185 328; trans- (E) —6— [2 — [2 — (4 — -flúor-3-metilfenil)-6,6-dimetil-4-{N-fenil-carbamoiloxi)--1-ciclo-hexenil]-vinil]-4-hidroxitetra-hidropirano-2-ona, apresentada e descrita na patente de invenção norte-americana n° 5 001 144; sal sódico do ácido eritro-{E)~7-[2-(4-flúor--3-metilfenil)-4,4,6,6-tetrametil-l-ciclo-hexeno-l-il]-3,5--di-hidroxi-6-heptenóico, apresentado e descrito na patente de invenção norte-americana n° 4 863 957; (E)-trans-6-[2- -[2-(4-flúor-3,5-dimetilfenil)-4-hidroxi-6,6-dimetil-l-ciclo- 14 -hexenil]-vinil]-4-hidroxitetra-hidropirano-2-ona, apresentada e descrita na patente de invenção norte-americana n° 4 900 754; E-(3R,5S)-7-[4'-flúor-3,3',5-trimetil(1,1')bifenil-2—i1]-3,5-di-hidroxi-6-heptenoato de etilo, apresentado e descrito na patente de invenção norte-americana n° 4 567 289; ácido 3(R),5(S)-di-hidroxi-7-[4-(4-fluorofenil)-1-isopropil--3-fenil-lH-pirazol-5-il]-hept-6{E)-enóico, apresentado e descrito na patente de invenção norte-americana n° 4 613 610 e {3R, 5S) -BMY-21950, apresentado e descrito na patente de invenção norte-americana n° 4 897 490. Considera-se aqui incorporadas por referência todas as patentes de invenção norte-americanas supramencionadas.
De acordo com o seu primeiro aspecto, o processo da presente invenção é um método aperfeiçoado, económico e comercialmente viável para a preparação de um composto de fórmula estrutural I. O processo da presente invenção, de acordo com o seu primeiro aspecto, está ilustrado no esquema 1.
Esquema 1
OH O ÇH OH I II { . J ,
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OH ! CH.·,·.....CH™" R‘
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Assim, submete-se um composto de fórmula estrutural II, em que o símbolo R representa um grupo alquilo, 15 nc-ch2-, PG-0-CH2-, em que o símbolo PG representa um grupo protector, li /""Λ '6**5
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At • Rt (H3C)2CH- ou em que o símbolo R2 representa um grupo ciclopropilo, ,x
CHÍCBA ...Xvv > r PF"""C ma t 4 em que o símbolo R3 representa um grupo C6H5, (H3C)2-N- ou (H3C)2CH- e o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo H3C-0-CH2-, H3C-CH2-C (CH3) 2-C02CH2- ou H3C--02C-CH2-CH(OH)-CH2-CH(OH)-CH=CH-, 16 .0, I / fy V" "
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CH o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CH3, 17 o símbolo R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CH3, o símbolo R8 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo OH, CH3 ou H5C6-NHC0-0- e o símbolo R9 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CH3,
F
L
ou P~C6H4 n=;n e o símbolo R1 representa um grupo alquilo ou -CH2-C02R6, em que o símbolo R6 representa um grupo alquilo; ou um composto de fórmula estrutural III, em que os símbolos R e R1 possuem as significações definidas antes, a tratamento com cerca de 0,1 a cerca de 2,0 equivalentes moleculares de um trialquilborano, tal como, por exemplo, 18 trietilborano, tripropilborano, tri-n-butilborano, tri-sec--butilborano e semelhantes, ou de um dialquilalcoxiborano, tal como, por exemplo, dimetilmetoxiborano, dimetiletoxi-borano, dimetilisopropoxiborano, dietilmetoxiborano, di-etiletoxiborano, dietilisopropoxiborano, diisopropilmetoxi-borano, diisopropiletoxiborano, diisopropilisopropoxiborano e semelhantes, ou de uma mistura de um trialquilborano com um dialquilalcoxiborano, conforme descrito antes, seguindo--se a redução estereosselectiva com cerca de 1 equivalente molecular de um hidreto de um metal alcalino, tal como, por exemplo, boro-hidreto de sódio, boro-hidreto de zinco, boro-hidreto de litio, hidreto de alumínio e lítio e semelhantes, num solvente, tal como um hidrocarboneto, por exemplo, hexano, tolueno, ciclo-hexano e semelhantes; um alcanol, por exemplo, metanol, etanol, isopropanol e semelhantes, ou um éter, por exemplo, éter dietílico, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, triglima (éter dimetílico de trietileno-glicol) e semelhantes, ou suas misturas, a uma temperatura compreendida entre cerca de -110°C e cerca de -50°C, para se obter um composto de fórmula estrutural I após a concentração por destilação. Subsequentemente, trata--se mais composto de fórmula estrutural II ou III com o destilado obtido por destilação a pressão reduzida a partir do primeiro ciclo, seguindo-se a redução estereosselectiva que é realizada tal como descrito antes para se obter um segundo lote de um composto de fórmula estrutural I. Assim, é possível utilizar quantidades recuperadas da espécie alquilborano para converter quantidades suplementares de um composto de fórmula estrutural II ou III num composto de fórmula estrutural I. Este procedimento, em que se utiliza a espécie alquilborano recuperada, pode ser repetido conforme 19 desejado para se obter quantidades suplementares de um composto de fórmula estrutural I.
De preferência, efectua-se a reacção com cerca de 1,2 a 0,8 equivalentes moleculares de trietilborano ou dietil-metoxiborano, ou de uma mistura de um trialquilborano com um dialquilalcoxiborano, conforme descrito antes, num solvente, de preferência uma mistura de tetrahidrofurano e metanol, numa proporção de cerca de 8 volumes de tetrahidrofurano para um volume de metanol. A seguir, adiciona-se cerca de 1 equivalente molecular de boro-hidreto de sódio, a uma temperatura compreendida entre cerca de -110°C e cerca de -50°C e de preferência a -80°C, e depois agita-se durante um período entre cerca de 30 minutos e cerca de 3 horas. Nestas condições preferidas, produz-se um composto de fórmula estrutural I com a conformação estereoquímica desejada, com um rendimento superior a 90%.
De preferência, o processo da presente invenção é utilizado para preparar 6-ciano-3,5-di-hidroxi-hexanoato de [R-(R*,R*)]-1,1-dimetiletilo, composto este que é utilizado como intermediário para a preparação de atorvastatina. Os compostos de fórmula estrutural II ou III são conhecidos ou podem ser preparados por métodos conhecidos na especialidade.
De acordo com o seu segundo aspecto, o processo da presente invenção constitui um método aperfeiçoado, económico e comercialmente viável para a preparação de um composto de fórmula estrutural I, conforme ilustrado no esquema 1 anterior.
De acordo com este aspecto da invenção, a requerente concluiu, de um modo surpreendente e inesperado, que a combinação de trialquilborano com um dialquilalcoxiborano é sinérgica para a obtenção selectiva do cis-l,3-diol desejado 20 em vez do trans-1,3-diol indesejado, comparativamente com a utilização de um trialquilborano ou um dialquilalcoxiborano por si só. A combinação sinérgica compreende entre cerca de 1% e 99% em peso de um trialquilborano e entre cerca de 99% e 1% em peso de um dialquilalcoxiborano; de preferência, é uma combinação de cerca de 90% em peso de um trialquilborano e 10% em peso de um dialquilalcoxiborano. Tal combinação sinérgica é particularmente vantajosa, visto que não exige um período de agitação da espécie alquilborano com a hidroxicetona, à temperatura ambiente, antes da redução. As condições e os solventes para efectuar a reacçâo com uma combinação sinérgica de um trialquilborano e um dialquil-borano são as previamente descritas.
Assim, por exemplo, no caso de não haver um passo de agitação prévia na preparação de 6-ciano-3,5-di-hidroxi--hexanoato de [R-(R*,R*)]-1,1-dimetiletilo, então o trietil-borano proporciona uma mistura (cis:trans) numa proporção entre 5 e 10:1. No caso de se utilizar dietilmetoxiborano em vez de trietilborano, obtém-se uma mistura (cis:trans) numa proporção entre 5 e 10:1. No caso de se utilizar uma combinação de 10% em peso de dietilmetoxiborano e 90% em peso de trietilborano, então obtém-se tipicamente uma mistura (cis:trans) numa proporção superior a 30:1. Tal efeito sinérgico da combinação de dialquilalcoxiborano com um trialquilborano não poderia ter sido previsto com base na utilização de cada um dos reagentes por si sós ou nas referências literárias precedentes.
Os exemplos seguintes são ilustrativos, mostrando os processos da presente invenção e a sua utilidade para a preparação de cianometil-2,2-dimetil-l,3-dioxano-4-acetato de (4R-cis)-1,1-dimetiletilo, composto este que é um inter- 21 mediário, preparado a partir de um 1,3-diol do processo da presente invenção, conversível em atorvastatina (sal de cálcio do ácido [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-δ, β-di-hidroxi--5-(1-metiletil)-3-fenil-4-(fenilamino)-carbonil]-lH-pirrole--1-heptanóico (2:1)) (forma cristalina I) que é útil como agente hipolipidémico e hipocolesterolémico. EXEMPLO 1 6-cianometil-2,2-dimetil-l, 3-dioxano-4-acetato de (4R-cis)~ -1,1-dimetiletilo
Passo (1) : preparação de 6-ciano-5-hidroxi-3-oxo-hexanoato de 5R-1,1-dimetiletilo A um recipiente, que continha 265 kg de n-butil-lítio a 16,8%, adiciona-se uma mistura de 80 kg de diisopropil-amina em 80 L de tetrahidrofurano, mantendo a temperatura inferior a 20°C. Arrefece-se a solução até -55°C e adiciona-se 85 kg de acetato de terc-butilo, mantendo a temperatura a -50°C ± 5°C. Depois adiciona-se uma solução de 25 kg de éster etílico do ácido R-4-ciano-3-hidroxi-butanóico em 55 L de tetrahidrofurano e deixa-se aquecer até -20°C pelo menos durante 20 minutos. A seguir, extingue--se a solução por transferência para uma solução aquosa de ácido clorídrico. Separa-se a camada orgânica e extrai-se novamente a camada aquosa com acetato de etilo. Concentra-se as camadas orgânicas por destilação a pressão reduzida para se obter 6-ciano-5-hidroxi-3-oxo-hexanoato de SR-1,1-dimetiletilo impuro. 22
Passo (2) : preparação de 6-ciano-3,5-di-hidroxi-hexanoato de [R-(R*,R*)]-1,1-dimetiletilo Método A: utilizando trietilborano Passo (a)
Dissolve-se 6-ciano-5-hidroxi-3-oxo-hexanoato de 5R--1,1-dimetiletilo impuro (cerca de 150 moles), obtido no passo (1), em 325 L de tetrahidrofurano que contém cerca de 20 kg de trietilborano, agita-se durante cerca de 2 horas à temperatura ambiente, arrefece-se até -75°C ± 20°C e dilui-se com 25 L de metanol e 8 kg de ácido acético. Adiciona—se lentamente boro-hidreto de sódio (8 kg) sob a forma de uma solução em metanol e solução aquosa de hidróxido de sódio. Depois da adição, aquece-se a mistura de reacção até 0°C ± 25°C. Facultativamente, extingue-se a mistura de reacção por adição de 3 kg de ácido acético e 10 L de metanol e concentra-se por destilação a pressão reduzida, guardando-se o destilado. Dissolve-se o residuo em metanol e ácido acético, facultativamente diluído com água, e concentra-se por destilação a pressão reduzida, mantendo o destilado separado do primeiro. Dissolve-se o resíduo em metanol e concentra-se por destilação a pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo numa mistura de água e acetato de etilo e separa-se a camada aquosa. Concentra-se a camada orgânica por destilação a pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo em metanol e ácido acético e concentra—se por destilação a pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo em acetato de etilo e concentra-se por destilação a pressão reduzida para se obter 6-ciano-3, 5-di-hidroxi-hexanoato de [R-(R*,R*)]-1,1-dimetiletilo impuro. 23 A proporção entre cis:trans foi de cerca de 30:1, conforme medido após a conversão em 6-cianometil-2,2-d-imetil-1,3-dioxano-4-acetato de (4R cis e trans)-1,1-dimetil-etilo de acordo com o procedimento aqui descrito no passo 3.
Passo (b) : reutilização de trietilborano recuperado
Dissolve-se 6-ciano-5-hidroxi-3-oxo-hexanoato de 5R- 1.1- dimetiletilo impuro (cerca de 150 moles), obtido no passo (1) , no primeiro destilado obtido no passo (a) conjuntamente com 50 L de tetrahidrofurano, arrefece-se até -75°C ± 20°C e dilui-se facultativamente com 25 L de metanol e 10 kg de ácido acético. Adiciona-se lentamente boro-hidreto de sódio (8 kg) sob a forma de uma solução em metanol e solução aquosa de hidróxido de sódio. Depois da adição, aquece-se a mistura de reacção até 0°C ± 25°C. Extingue-se a mistura de reacção por adição de 10 kg de ácido acético e 20 L de metanol e concentra-se por destilação a pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo em metanol e ácido acético, facultativamente diluído com água, e concentra-se por destilação a pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo em metanol e concentra-se por destilação a pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo numa mistura de água e acetato de etilo e separa-se a camada aquosa. Concentra-se a camada orgânica por desti-lação hipobárica. Dissolve-se o resíduo em metanol e ácido acético e concentra-se por destilação a pressão reduzida. Dissolve—se o resíduo em acetato de etilo e concentra-se por destilação a pressão reduzida para se obter 6-ciano-3,5-di-hidroxi—hexanoato de [R-(R*,R*)]- 1.1- dimetiletilo impuro. A proporção entre cis:trans foi de cerca de 40:1, conforme medido após a conversão em 6-cianometil-2,2-di- 24 metil-1,3-dioxano-4-acetato de (4R cis e trans)-1,1-dimetil-etilo de acordo com o procedimento aqui descrito no passo 3. Método B: utilizando trietilborano
Passo (a)
Dissolve-se 6-ciano-5-hidroxi-3-oxo-hexanoato de 5R-1,1-dimetiletilo impuro (cerca de 130 mmol), obtido no passo (1), em 100 mL de trietilborano 1 M em THF e 65 mL de tetrahidrofurano, agita-se durante cerca de 2 horas à temperatura ambiente, depois arrefece-se até -75°C ± 20°C e dilui-se com 25 mL de metanol. Adiciona-se lentamente boro--hidreto de sódio (6 g) sob a forma de uma solução em triglima (75 mL). Depois da adição, aquece-se a mistura de reacção até uma temperatura compreendida entre 20°C e 25°C. Extingue-se a mistura de reacção por adição de 20 mL de metanol e 8 g de ácido acético e concentra-se por destilação a pressão reduzida - guardando o destilado. Dilui-se o resíduo com 100 mL de água e 200 mL de acetato de etilo, agita-se e separa-se as fases. Concentra-se a camada orgânica por destilação a pressão reduzida - mantendo este destilado separado do primeiro. Dissolve-se o resíduo em 200 mL de metanol e 10 mL de ácido acético e concentra-se por destilação a pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo em 200 mL de metanol e concentra-se por destilação a pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo em 200 mL de metanol e concentra-se por destilação a pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo em acetato de etilo e concentra-se por destilação a pressão reduzida para se obter 6-ciano-3,5-di-hidroxi-hexanoato de [(R*,R*)]-1,1-dimetiletilo impuro. 25 A proporção entre cis:trans foi de cerca de 20:1, conforme medido após a conversão em 6-cianometil-2,2-di-metil-1,3-dioxano-4-acetato de (4R cis e trans)-1,1-dimetil-etilo de acordo com o procedimento aqui descrito no passo 3.
Passo (b): reutilização de trietilborano recuperado
Dissolve-se 6-ciano-5-hidroxi-3-oxo-hexanoato de 5R--1,1-dimetiletilo impuro (cerca de 130 mmol), obtido no passo (1), no primeiro destilado obtido no passo (a) anterior e arrefece-se até -75°C ± 20°C. Adiciona-se lentamente boro-hidreto de sódio (6 g) sob a forma de uma solução em 75 mL de triglima. Depois da adição, aquece-se a mistura de reacção até 25°C. Extingue-se a mistura de reacção por adição de 8 g de ácido acético (e facultativamente 20 mL de metanol) e concentra-se por destilação a pressão reduzida, guardando o destilado. Dissolve-se o residuo numa mistura de água (100 mL) e acetato de etilo (200 mL) , separa-se as camadas e concentra-se a camada orgânica por destilação a pressão reduzida. Dissolve-se o residuo em 200 mL de metanol e 10 mL de ácido acético e concentra-se por destilação a pressão reduzida. Dissolve- -se o residuo com 200 mL de metanol e concentra-se por destilação a pressão reduzida. Dissolve-se o residuo com 200 mL de metanol e concentra-se por destilação a pressão reduzida. Dissolve-se o residuo em acetato de etilo e concentra-se por destilação a pressão reduzida para se obter 6-ciano-3,5-di-hidroxi-hexanoato de [R-(R*,R*)]-1,1-dimetiletilo impuro. A proporção entre cis:trans foi de cerca de 30:1, conforme medido após a conversão em 6-cianometil-2,2-di-metil-1,3-dioxano-4-acetato de (4R cis e trans)-1,1-dimetiletilo de acordo com o procedimento aqui descrito no passo 3. 26
Passo (c): reutilização de trietilborano recuperado
De acordo com o procedimento descrito no passo (b) anterior, faz-se reagir 6-ciano-5-hidroxi-3-oxo-hexanoato de 5R-1,1-dimetiletilo impuro (cerca de 130 mmol), obtido no passo (1), com trietilborano recuperado, proveniente do passo (b), para se obter 6-ciano-3,5-di-hidroxi-hexanoato de [R-(R*,R*)]-1,1-dimetiletilo impuro. A proporção entre cis:trans foi de cerca de 30:1, conforme medido após a conversão em 6-cianometil-2,2-di-metil-1,3-dioxano-4-acetato de (4R cis e trans)-1,1-dimetiletilo de acordo com o procedimento aqui descrito no passo 3. Método C: utilizando dietilmetoxiborano
Passo (a)
Dissolve-se 6-ciano-5-hidroxi-3-oxo-hexanoato de 5R--1,1-dimetiletilo impuro (cerca de 150 mmol) por adição de 22 mL de dietilmetoxiborano e 200 mL de tetrahidrofurano. Agita-se a solução durante cerca de 2 horas à temperatura ambiente, depois arrefece-se até uma temperatura compreendida entre -70°C e -75°C e diluiu-se novamente com 25 mL de metanol. Adiciona-se lentamente boro-hidreto de sódio (6 g), sob a forma de uma solução em triglima (75 mL), a uma temperatura compreendida entre -65°C e -75°C. Depois da adição, aquece-se a mistura de reacção até uma temperatura compreendida entre 15°C e 25°C, extingue-se por adição de ácido acético e concentra-se por destilação a pressão reduzida - guardando o destilado. Dilui-se o resíduo com metanol e concentra-se por destilação a pressão reduzida -mantendo este des-tilado e todos os destilados subsequentes 27 separados do primeiro. Dissolve-se o resíduo numa mistura de água e acetato de etilo, separa-se as camadas e concentra-se a camada orgânica por destilação a pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo em metanol e ácido acético e concentra-se por destilação a pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo em acetato de etilo e concentra-se por destilação a pressão reduzida para se obter 6-ciano-3,5-di-hidroxi-hexanoato de [R-(R*,R*)]-1,1-dimetiletilo impuro. A proporção entre cis:trans foi de cerca de 35:1, conforme medido após a conversão em 6-cianometil-2,2-di-metil-1,3-dioxano-4-acetato de (4R cis e trans)-1,1-dimetiletilo de acordo com o procedimento aqui descrito no passo 3.
Passo (b): reutilização de dietilmetoxiborano recuperado
Dissolve-se 6-ciano-5-hidroxi-3-oxo-hexanoato de 5R--1,1-dimetiletilo impuro (cerca de 150 mmol) no primeiro destilado obtido a partir da mistura anterior, mantém-se sob agitação à temperatura ambiente durante cerca de 2 horas e arrefece-se até cerca de -70°C. Adiciona-se lentamente boro-hidreto de sódio (6 g), sob a forma de uma solução em 75 mL de triglima, a uma temperatura compreendida entre -65°C e -75°C. Depois da adição, aquece-se a mistura de reacção até uma temperatura compreendida entre 15°C e 25°C, extingue-se por adição de ácido acético e concentra-se por destilação a pressão reduzida. Dilui-se o resíduo com metanol e concentra-se por destilação a pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo numa mistura de água e acetato de etilo, separa-se as camadas e concentra-se a camada orgânica por destilação a pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo com metanol e ácido acético e concentra-se por destilação a pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo em acetato de etilo 28 e concentra-se por destilação a pressão reduzida para se obter 6-ciano-3,5-di-hidroxi-hexanoato de [R-(R*,R*)]-1,1-dimetiletilo impuro. A proporção entre cisrtrans foi de cerca de 25:1, conforme medido após a conversão em 6-cianometil-2,2-di-metil-1,3-dioxano-4-acetato de (4R cis e trans)-1,1-dimetil-etilo de acordo com o procedimento aqui descrito no passo 3. Método D: utilizando uma mistura de dietilmetoxiborano e trietilborano
Passo (a)
Dissolve-se 6-ciano-5-hidroxi-3-oxo-hexanoato de 5R--1,1-dimetiletilo impuro (cerca de 150 mmol) em 170 mL de tetrahidrofurano. Arrefece-se a solução até uma temperatura compreendida entre -70°C e 75°C e dilui-se novamente com 115 mL de trietilborano a 14% em tetrahidrofurano, 4 mL de dietilmetoxiborano, 45 mL de metanol e 8 mL de ácido acético. Adiciona-se lentamente boro-hidreto de sódio (7 g) , sob a forma de uma solução em metanol (65 mL) que contém solução aquosa a 50% de hidróxido de sódio, a uma temperatura compreendida entre -70°C e -75°C. Depois da adição, aquece--se a mistura de reacção até uma temperatura compreendida entre 15°C e 25°C, extingue-se por adição de ácido acético e concentra-se por destilação a pressão reduzida guardando o destilado. Dilui-se o resíduo com metanol e concentra-se por destilação a pressão reduzida - mantendo este destilado e todos os destilados subsequentes separados do primeiro. Dissolve-se o resíduo numa mistura de água e acetato de etilo, separa-se as camadas e concentra-se a camada orgânica por destilação a pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo em metanol e ácido acético e concentra- 29 se por destilação a pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo em acetato de etilo e concentra-se por destilação a pressão reduzida para se obter 6-ciano-3,5-di-hidroxi-hexanoato de [R-(R*,R*)-1,1-dimetiletilo impuro. A proporção entre cis:trans foi superior a 50:1, conforme medido após a conversão em 6-cianometil-2,2-di-metil-1,3-dioxano-4-acetato de (4R cis e trans)-1,1-dimetiletilo de acordo com o procedimento aqui descrito no passo 3. Passo (b) : reutilização da mistura de trietilborano e di-etilmetoxiborano recuperada
De acordo com o procedimento do passo (2)(b), conforme descrito no método A, obtém-se 6-ciano-3,5-di-hidroxi-hexa-noato de [R-(R*,R*)-1,1-dimetiletilo.
Passo (3) : preparação de 6-cianometil-2,2-dimetil-l,3--dioxano-4-acetato de (4R-cis)-1,1-dimetiletilo
Dilui-se 6-ciano-3,5-di-hidroxi-hexanoato de [R-(R*,R*)]--1,1-dimetiletilo impuro (cerca de 150 moles), obtido no passo (2), com 100 kg de 2,2-dimetoxipropano e acidifica-se com cerca de 1 L de ácido metanossulfónico. Extingue-se a mistura de reacção por adição de uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e concentra-se por destilação a pressão reduzida. Dilui-se o resíduo com 150 L de hexano e separa-se as camadas. Lava-se a camada orgânica com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e arrefece-se até 0°C ± 10°C para cristalizar. Recolhe-se o produto por filtração, lava-se com hexano arrefecido e depois seca-se para se obter 28,5 kg de 6-cianometil-2,2-dimetil-l,3-dioxano-4-acetato de (4R- -cis)-1,1-dimetiletilo. 30 EXEMPLO 2
Sal de cálcio do ácido [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-β,δ-di-hidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-[(fenilamino)carbonil]-1H--pirrole-l-heptanóico (2:1) (forma cristalina I)
Passo (1) : preparação de 6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-l,3--dioxano-4-acetato de (4R-cis)-1,1-dimetiletilo
Converte-se 6-cianometil-2,2-dimetil-l,3-dioxano-4--acetato de (4R-cis)-1,1-dimetiletilo (exemplo 1) no composto em epígrafe, utilizando a metodologia descrita na coluna 49, linhas 16 a 43, da patente de invenção norte-americana n° 5 003 080.
Passo (2) : preparação de 6-[2-[2-(fluorofenil)-5-(1-metiletil) -3-fenil-4-[(fenilamino)-carbonil]-lH-pirrole-l-il]--etil]-2,2-dimetil-l,3-dioxano-4-acetato de (4R-cis)-1,1--dimetiletilo
Converte-se 6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-l,3-dioxano-4--acetato de (4R-cis)-1,1-dimetiletilo no composto em epígrafe, utilizando a metodologia descrita na coluna 49, linhas 43 a 60, da patente de invenção norte-americana n° 5 003 080.
Passo (3): preparação de (2R-trans)-5-(4-fluorofenil)-2-(1--metiletil)-N,4-difenil-l-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-pirano-2-il)-etil]-lH-pirrole-3-carboxamida
Converte-se 6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-l,3-dioxano-4--acetato de (4R-cis)-1,1-dimetilo no composto em epígrafe, 31 utilizando a metodologia descrita na coluna 50, linhas 4 a 30, da patente de invenção norte-americana n° 5 003 080.
Passo (4): preparação de sal de cálcio do ácido [R-(R*,R*)]~ -2-(4—fluorofenil)-β,5-di-hidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil--4-[(fenilamino)-carbonil]-lH-pirrole-l-heptanóico (2:1) (forma cristalina I)
Converte-se (2R-trans)-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)--N,4-difenil-l-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-pirano-2--il)-etil]-lH-pirrole-3-carboxamida no composto em epígrafe, utilizando a metodologia descrita no pedido co-pendente de patente de invenção norte-americana n° 08/945 812 (concedido sob a designação de US-B-5 969 156) .
Lisboa, 12/06/2007
Claims (25)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de um composto de fórmula estrutural I OH OH í I |ΓΝ;Τ T Λ ] V ..... R-CH-Cftr-CH-R1 I em que o símbolo R representa um grupo alquilo, NC-CH2-, PG-0-CH2-, em que o símbolo PG representa um grupo protector,
'6C S
em que o símbolo R2 representa um grupo (H3C)2CH- ou ciclopropilo, 2
em que o símbolo R3 representa um grupo C6H5, (H3C)2-N- ou (H3C)2CH- e o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo H3C-0-CH2-, H3C-CH2-C (CH3) 2-C02CH2- ou H3C-02C-CH2-CH(OH)-CH2-CH(OH)-CH=CH-,
em que o símbolo R5 representa um grupo
3 /Vv o*· F' V CH, ou H,C\ ,,.··νχ , -r-S y \ _ \ CH, A‘ r 0 símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CH3, 0 símbolo R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CH3, 0 símbolo R8 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo OH, CH3 ou H5C6-NHC0-0- e 0 símbolo R9 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CH3,
ou o símbolo R1 representa um grupo alquilo ou -CH2-C02R6, em que o símbolo R6 representa um grupo alquilo; o qual compreende os passos que consistem em: passo (a) tratar um composto de fórmula estrutural II OH O f li , R~CH““Oi-)—C—ÍV * II ou um composto de fórmula estrutural III 0 OH II I , R—C— CH-i— CH— R1 ώ II em que os símbolos R e R1 possuem as significações definidas antes, com um trialquilborano ou dialquil-alcoxiborano, ou uma mistura de um trialquilborano com um dialquilalcoxiborano, num solvente; passo (b) adicionar um hidreto de um metal alcalino, a uma temperatura compreendida entre cerca de -110°C e cerca de -50°C; passo (c) concentrar a mistura de reacção por destilação para se obter um composto de fórmula estrutural I e um destilado que contém a espécie alquilborano e passo (d) tratar mais composto de fórmula estrutural II ou III com o destilado obtido no passo (c) , que contém a espécie alquilborano recuperada, e repetir os passos (b) e (c), conforme desejado, para se obter mais composto de fórmula estrutural I. 5
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o trialquilborano utilizado no passo (a) é trietilborano.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o dialquilalcoxiborano utilizado no passo (a) é dietilmetoxi- borano.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o solvente utilizado no passo (a) é seleccionado entre o conjunto constituído por: tetrahidrofurano, metanol e uma mistura de tetrahidrofurano e metanol.
5. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a destilação efectuada no passo (c) é uma destilação a pressão reduzida.
6. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo PG representa um grupo benzilo.
7. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o hidreto de um metal alcalino é o boro-hidreto de sódio.
8. Processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de 6-ciano-3,5-di-hidroxi-hexanoato de [R-(R*,R*)]~ -1,1-dimetiletilo.
9. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um composto de fórmula estrutural Ia 6 6 PF" OH 1 (O-^h -CH-CHr·· W u CH—:CH*p> / \ OH f de, po 0 2 m Ia c6% em que o símbolo R6 representa um grupo alquilo.
10. Processo para a preparação de um composto de fórmula estrutural I OH OH » ! , R-CH-CH,—CH-R1 •i I em que o símbolo R representa um grupo alquilo, NC-CH2-, PG-0-CH2-, em que o símbolo PG representa um grupo protector, (CU*)-* CK-íCíi^ y 7 / Γ-0 m CM* t> d ll ii /A/nvV' PF-CeH4 7
em que o símbolo R2 representa um grupo (H3C)2CH- ou ciclopropilo,
em que o símbolo R3 representa um grupo C6H5, (H3C)2-N- ou (H3C)2CH- e o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo H3C-0-CH2-, H3C-CH2-C (CH3) 2-C02CH2- ou H3C-02C-CH2-CH(OH)-CH2-CH(OH)-CH=CH-,
pCH.OC6B4
em que o símbolo R5 representa um grupo
CHj 0 símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CH3, 0 símbolo R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CH3, 0 símbolo R8 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo OH, CH3 ou H5C6- NHCO' -0- e 0 símbolo R9 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CH3, 9 ou »ch3}2 .N—cIh* 1! 6 6 4 PL“'C6.H4 fL^YV vu ΝΓ £ :n Nv N- 5 NU o símbolo R1 representa um grupo alquilo ou -CH2-C02R6, em que o símbolo R6 representa um grupo alquilo; o qual compreende os passos que consistem em: passo (a) tratar um composto de fórmula estrutural II O ? II ou um composto de fórmula estrutural III D OH II 1 , <—CH—CH— r! R * III em que os símbolos R e R1 possuem as significações definidas antes, com uma combinação sinérgica de um tri-alquilborano com um dialquilalcoxiborano num solvente e passo (b) adicionar um hidreto de um metal alcalino, a uma temperatura compreendida entre cerca de -110°C e cerca de -50°C, para se obter um composto de fórmula estrutural I.
11. Processo de acordo com a reivindicação 10, em que o trialquilborano utilizado no passo (a) é trietilborano. 10
12. Processo de acordo com a reivindicação 10, em que o dialquilalcoxiborano utilizado no passo (a) é dietilmetoxi-borano.
13. Processo de acordo com a reivindicação 10, em que o solvente utilizado no passo (a) é seleccionado entre o conjunto constituído por: tetrahidrofurano, metanol e uma mistura de tetrahidrofurano e metanol.
14. Processo de acordo com a reivindicação 10, em que o símbolo PG representa um grupo benzilo.
15. Processo de acordo com a reivindicação 10, em que o hidreto de um metal alcalino é o boro-hidreto de sódio.
16. Processo de acordo com a reivindicação 10 para a preparação de 6-ciano-3,5-di-hidroxi-hexanoato de [R-(R*,R*)]~ -1,1-dimetiletilo.
17. Processo de acordo com a reivindicação 10 para a preparação de um composto de fórmula estrutural Ia OH OH
HB
Ia em que o símbolo R6 representa um grupo alquilo. 11
18. Combinação sinérgica que compreende um trialquil-borano e um dialquilalcoxiborano.
19. Combinação sinérgica que compreende entre cerca de 1% e 99% em peso de um trialquilborano e entre cerca de 99% e 1% em peso de um dialquilalcoxiborano.
20. Combinação sinérgica que compreende cerca de 90% em peso de um trialquilborano e cerca de 10% em peso de um dialquilalcoxiborano.
21. Combinação sinérgica que compreende trietilborano e dietilmetoxiborano.
22. Método para a utilização de uma combinação sinérgica que compreende um trialquilborano e um dialquilalcoxiborano na redução selectiva de uma β-hidroxi-cetona para se obter um cis-1,3-diol.
23. Método de acordo com a reivindicação 22, o qual compreende entre cerca de 1% e 99% em peso de um trialquil borano e entre cerca de 99% e 1% em peso de um dialquilalcoxiborano .
24. Método de acordo com a reivindicação 22, o qual compreende cerca de 90% em peso de um trialquilborano e cerca de 10% em peso de um dialquilalcoxiborano.
25. Método de acordo com a reivindicação 22, o qual compreende trietilborano e dietilmetoxiborano. Lisboa, 12/06/2007
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