JP2001526256A

JP2001526256A - １，３−ジオールの合成方法

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Publication number: JP2001526256A
Application number: JP2000525371A
Authority: JP
Inventors: リチャード・ジョウゼフ・マケイブ; トマス・ノーマン・ナーンニンガ; ロバート・リー・ボシュ; ロバート・ジョウゼフ・スタール
Original assignee: ワーナー−ランバート・エクスポート・リミテッド
Priority date: 1997-12-19
Filing date: 1998-12-02
Publication date: 2001-12-18
Also published as: NZ504346A; IL135562A; ES2284219T3; US6962994B2; US20020161021A1; DE69837681D1; KR100668575B1; CA2305618A1; US20040006231A1; KR100681366B1; CY1106612T1; DE69837681T2; PL341294A1; IS5447A; ZA9811586B; AU1707499A; HUP0100252A3; TW444000B; KR20010033315A; BR9813760A

Abstract

(57)【要約】シス−１,３−ジオールの改良された製造方法が記述されており、ここではβ−ヒドロキシケトンをトリアルキルボランまたはジアルキルアルコキシボランまたはトリアルキルボランとジアルキルアルコキシボランとの混合物で処理し、次いでアルキルボラン化学種を回収し、追加のβ−ヒドロキシケトンをシス−１,３−ジオールに変換するために再使用する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の背景】

本発明はシス−１,３−ジオールの製造方法に関する。より詳しくは、本発明はシス−１,３−ジオールを得るためのβ−ヒドロキシケトンの還元におけるトリアルキルボランまたはジアルキルアルコキシボランまたはトリアルキルボラン
およびジアルキルアルコキシボランの混合物の使用、その後の回収および再使用
に関する。さらに、本発明はシス−１,３−ジオールを得るためのβ−ヒドロキシケトンの還元におけるトリアルキルボランおよびジアルキルアルコキシボラン
の相乗的組合せ物の使用に関する。

【０００２】１,３−ケトアルコールの対応するシン−１,３−ジオールへの立体選択的還元
におけるトリアルキルボランまたはジアルキルアルコキシボランの使用は広範囲
に文献に記述されている。この方法は特別に困難な条件を使用することなく高い
立体選択性を与える（Brower P.L., Butler D.E., Deering C.F., Le T.V., Mil
lar A., Nanninga T.N., およびRoth B., Tetrahedron Lett., 1992年、33巻、2
279ページ；Narasaka K., およびPai F.C., Tetrahedron, 1984年、40巻、2233 ページ；Chen K.M., Hardtmann G.E., Prasad K., Repic O., およびShapiro M.
J., Tetrahedron Lett., 1987年、28巻、155ページ；Chen K.M., Gunderson K.G
., Hardtmann G.E., Prasad K., Repic O., およびShapiro M.J., Chem. Lett.,
1987年、1923ページ）。トリアルキルまたはジアルキルアルコキシボランのいずれかから環状キレートを形成すると云われるホウ酸エステルの形成されること
が一般に認められているようである（Narasaka K., およびPai F.C., Tetrahedr
on, 1984年、40巻、2233ページ；Chen K.M., Hardtmann G.E., Prasad K., Repi
c O., およびShapiro M.J., Tetrahedron Lett., 1987年、28巻、155ページ；Ch
en K.M., Gunderson K.G., Hardtmann G.E., Prasad K., Repic O., およびShap
iro M.J., Chem. Lett., 1987年、1923ページ；例えばPaterson I., Cumming J.
G., およびSmith J.D., Tetrahedron Lett., 1994年、35巻、3405ページ）。水素化物の錯体へのアキシアル補給（oxial delivery）はその後にシン生成物を優
先的に生成し、このものは加水分解されてジオールを形成することができる。こ
のジオールは、例えば、低脂血剤および低コレステロール血剤として有用である
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の製造のための中間体として価値がある。これは
そのような薬剤の広く使用される製造方法である（米国特許4,645,854、5,354,7
72、5,155,251および4,970,313）。

【０００３】過酸化水素を使用する反応の処理に関する多くの方法が文献に記述されている
（米国特許4,645,854および4,970,313）。この方法は結果として活性アルキルボ
ラン化学種の破壊を引き起こす。ある方法ではメタノールおよび酸を使用する蒸
留の反復を記述している（米国特許5,354,772および5,155,251）。この方法も活
性アルキルボラン化学種を希釈しそして最後には破壊する。驚くべきそして予期
しないことであったが、本発明者等は最少量の酸による還元および伴う処理を実
行し、そして分離した蒸留物の流れを保持することにより、最初の蒸留物を回収
し、再使用してその後の還元において極めて良好な選択性が得られることを見い
だした。

【０００４】従って、本発明の方法は従来技術の方法を大きく超える利益を提供するもので
ある。例えば、蒸留物の流れを再循環させる各バッチにおいては追加のアルキル
ボランの費用は除かれる。その上、アルキルボランは有害であるから廃棄する前
に破壊しなければならない。本方法はこの高価で時間のかかる手順を最小にする
。その上、回収したアルキルボランを使用する還元において極めて良好な選択性
が得られることは特に驚くべきことである。

【０００５】最後に、同じく驚くべきそして予期しないことであったが、本発明者等はトリ
アルキルボランおよびジアルキルアルコキシボランの組合せ物がβ−ヒドロキシ
ケトンを選択的に還元してシス−１,３−ジオールを得る点で相乗的であることを見いだした。

【０００６】

【発明の要約】従って、本発明の第一の態様は式Ｉの化合物

【化１９】〔式中Ｒはアルキル、ＮＣ−ＣＨ₂−、ＰＧ−Ｏ−ＣＨ₂−（式中ＰＧは保護基で
ある）、

【化２０】（式中Ｒ²は（Ｈ₃Ｃ)₂ＣＨ−またはシクロプロピルである）、

【０００７】

【化２１】（式中Ｒ³はＣ₆Ｈ₅、（Ｈ₃Ｃ)₂−Ｎ−または（Ｈ₃Ｃ)₂ＣＨ−であり、そしてＲ⁴ は水素、Ｈ₃Ｃ−Ｏ−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−Ｃ(ＣＨ₃)₂−ＣＯ₂ＣＨ₂−、また
はＨ₃Ｃ−Ｏ₂Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ₂−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ＝ＣＨ−である
）、

【化２２】（式中Ｒ⁵は

【化２３】であり、Ｒ⁶は水素またはＣＨ₃であり、Ｒ⁷は水素またはＣＨ₃であり、Ｒ⁸は水素、ＯＨ、ＣＨ₃、またはＨ₅Ｃ₆−ＮＨＣＯ−Ｏ−であり、そしてＲ⁹は水素また
はＣＨ₃である）、

【０００８】

【化２４】であり、そしてＲ¹はアルキル、または−ＣＨ₂−ＣＯ₂Ｒ⁶（式中Ｒ⁶はアルキルである）である〕の製造方法であって、この方法は

【０００９】段階(ａ) 式IIの化合物

【化２５】または式IIIの化合物

【化２６】（式中ＲおよびＲ¹は上記で定義した通りである）をトリアルキルボランまたはジアルキルアルコキシボランまたはトリアルキルボランおよびジアルキルアルコ
キシボランの混合物と溶媒中で処理し、段階(ｂ) 約−１１０℃〜約−５０℃でアルカリ金属水素化物を添加し、段階(ｃ) 反応を蒸留により濃縮して式Ｉの化合物およびアルキルボラン化学
種を含む蒸留物を製造し、そして段階(ｄ) 式IIまたはIIIの追加の化合物を回収したアルキルボラン化学種を含む段階（ｃ）からの蒸留物で処理し、そして所望により段階（ｂ）および段階
（ｃ）を繰り返して式Ｉの追加の化合物を製造することからなる前記方法である。

【００１０】本発明の第二の態様は式Ｉの化合物

【化２７】（式中Ｒはアルキル、ＮＣ−ＣＨ₂−、ＰＧ−Ｏ−ＣＨ₂−（式中ＰＧは保護基で
ある）、

【化２８】（式中Ｒ²は（Ｈ₃Ｃ)₂ＣＨ−またはシクロプロピルである）、

【００１１】

【化２９】（式中Ｒ³はＣ₆Ｈ₅、（Ｈ₃Ｃ)₂−Ｎ−または（Ｈ₃Ｃ)₂ＣＨ−であり、Ｒ⁴は水素
、Ｈ₃Ｃ−Ｏ−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−Ｃ(ＣＨ₃)₂−ＣＯ₂ＣＨ₂−、またはＨ₃ Ｃ−Ｏ₂Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ₂−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ＝ＣＨ−である）、

【化３０】（式中Ｒ⁵は

【化３１】であり、Ｒ⁶は水素またはＣＨ₃であり、Ｒ⁷は水素またはＣＨ₃であり、Ｒ⁸は水素、ＯＨ、ＣＨ₃、またはＨ₅Ｃ₆−ＮＨＣＯ−Ｏ−であり、そしてＲ⁹は水素また
はＣＨ₃である）、

【００１２】

【化３２】であり、そしてＲ¹はアルキル、または−ＣＨ₂−ＣＯ₂Ｒ⁶（式中Ｒ⁶はアルキルである）である〕の製造方法であって、この方法は

【００１３】段階(ａ)式IIの化合物

【化３３】または式IIIの化合物

【化３４】（式中ＲおよびＲ¹は上記で定義した通りである）をトリアルキルボランおよびジアルキルアルコキシボランの相乗的組合せ物と溶媒中で処理し、そして段階(ｂ) 約−１１０℃〜約−５０℃でアルカリ金属水素化物を添加して式Ｉ
の化合物を製造することからなる前記方法である。

【００１４】本発明の第三の態様はトリアルキルボランおよびジアルキルアルコキシボラン
からなる相乗的組合せ物である。

【００１５】

【発明の詳述】

本発明において用語「アルキル」は１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または
分枝鎖の炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ
−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどを含む
。

【００１６】「ＰＧ」はアルコール部分を保護するために使用する保護基、例えばベンジル
などを意味する。アルコール部分の保護基のさらに別の例はGreene T.W.,「有機
合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」，John Wil
ey & Sons, Inc., 1981年刊の第２章に開示されている。

【００１７】「アルカリ金属」は周期律表のＩＡ族の金属であり、例えば、リチウム、ナト
リウム、カリウムなどを含む。「アルカリ土類金属」は周期律表のIIＡ族の金属であり、例えば、カルシウム
、バリウム、ストロンチウムなどを含む。「アルカリ金属水素化物」は、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ
素亜鉛、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウムなどを含む。

【００１８】「アルキルボラン化学種」はモノまたはジアルキルボランはさらにヒドリドま
たは後で定義するアルコキシでさらに置換されているモノ、ジまたはトリアルキ
ルボランまたは二量体アルキルボラン化学種を意味する。「アルコキシ」はアルキルが上で定義したようなＯ−アルキルを意味する。上で述べたように、式Ｉの化合物は酵素３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリ
ル−補酵素Ａ還元酵素（ＨＭＧＣｏＡ還元酵素）の阻害剤としてまたはＨＭＧ
ＣｏＡ還元酵素阻害剤を製造するための中間体として有用である。

【００１９】すなわち、本発明の方法はシス−１,３−ジオール部分を含む種々のＨＭＧＣ
ｏＡ還元酵素阻害剤を製造するために使用することができる。例えば、米国特許
4,681,893および5,273,995に開示されそして記述されたアトルバスタチン、米国
特許5,354,772に開示されそして記述されたフルバスタチン、米国特許5,082,859
に開示されそして記述されたベルバスタチン、米国特許5,177,080に開示されそして記述されたセリバスタチン、米国特許5,011,930に開示されそして記述されたＮＫ−ＬＯ４、米国特許4,863,957に開示されそして記述されたダルバスタチン、米国特許4,925,852に開示されそして記述されたグレンバスタチン、米国特許5,006,530、5,169,857および5,401,746に開示されそして記述されたエリトロ −７−［５−（２,２−ジメチルブチリルオキシメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２,６−ジイソプロピルピリジン−３−イル］−３,５−ジヒドロキ
シ−６（Ｅ）−ヘプテン酸メチルエステル、米国特許5,145,857に開示されそして記述された７,７′−［２−（ジメチルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリジン−３,５−ジイル］ビス［エリトロ−（Ｅ）− ３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸メチルエステル、米国特許5,026,708に開
示されそして記述された７−［６−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−５−イル］−３,５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸ナトリウム塩、米国特許5,011,930、5,102,888お
よび5,185,328に開示されそして記述された（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピルキノリン−３−イル］−３,５−ジヒドロキシ− ６−ヘプテン酸δ−ラクトン、米国特許5,001,144に開示されそして記述されたトランス−（Ｅ）−６−［２−［２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−
６,６−ジメチル−４−（Ｎ−フェニル−カルバモイルオキシ）−１−シクロヘキセニル］ビニル］−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン、米国特許
4,863,957に開示されそして記述されたエリトロ−（Ｅ）−７−［２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４,４,６,６−テトラメチル−１−シクロヘキセン−１−イル］−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウム塩、米国特許4,900,754に開示されそして記述された（Ｅ）−トランス−６−［２−［２ −（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−４−ヒドロキシ−６,６−ジメチル−１−シクロヘキセニル］ビニル］−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン
−２−オン、米国特許4,567,289に開示されそして記述された（Ｅ）−（３Ｒ，５Ｓ）−７−［４′−フルオロ−３,３′５−トリメチル（１,１′）ビフェニル
−２−イル］−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチル、米国特許4,613,6
10に開示されそして記述された３(Ｒ),５(Ｓ）−ジヒドロキシ−７−［４−（４
−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−
５−イル］ヘプタ−６（Ｅ）−エン酸、および米国特許4,897,490に開示されそして記述された(３Ｒ，５Ｓ）−ＢＭＹ−２１９５０を本方法を使用して得ることができる。上述の米国特許のすべては参照により本明細書に組み入れる。

【００２０】本発明の方法はその第一の態様において式Ｉの化合物を製造するための改良さ
れた、経済的なそして工業的に実行可能な方法である。第一の態様における本発
明の方法をスキーム１に示す。

【００２１】

【化３５】

【００２２】すなわち、式IIの化合物〔式中Ｒはアルキル、ＮＣ−ＣＨ₂−、ＰＧ−Ｏ−ＣＨ₂−（式中ＰＧは保護基である）、

【化３６】（式中Ｒ²は（Ｈ₃Ｃ)₂ＣＨ−またはシクロプロピルである）、

【化３７】（式中Ｒ³はＣ₆Ｈ₅、（Ｈ₃Ｃ)₂−Ｎ−または（Ｈ₃Ｃ)₂ＣＨ−であり、Ｒ⁴は水素
、Ｈ₃Ｃ−Ｏ−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−Ｃ(ＣＨ₃)₂−ＣＯ₂ＣＨ₂−、またはＨ₃ Ｃ−Ｏ₂Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ₂−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ＝ＣＨ−である）、

【００２３】

【化３８】（式中Ｒ⁵は

【化３９】であり、Ｒ⁶は水素またはＣＨ₃であり、Ｒ⁷は水素またはＣＨ₃であり、Ｒ⁸は水素、ＯＨ、ＣＨ₃、またはＨ₅Ｃ₆−ＮＨＣＯ−Ｏ−であり、そしてＲ⁹は水素また
はＣＨ₃である）、

【００２４】

【化４０】であり、そして

【００２５】Ｒ¹はアルキル、または−ＣＨ₂−ＣＯ₂Ｒ⁶（式中Ｒ⁶はアルキルである）である〕、または式IIIの化合物（式中ＲおよびＲ¹は上で定義した通りである）を約
０.１〜約２.０モル当量のトリアルキルボラン、例えば、トリエチルボラン、ト
リプロピルボラン、トリｎ−ブチルボラン、トリｓ−ブチルボランなど、または
ジアルキルアルコキシボラン、例えば、ジメチルメトキシボラン、ジメチルエト
キシボラン、ジメチルイソプロポキシボラン、ジエチルメトキシボラン、ジエチ
ルエトキシボラン、ジエチルイソプロポキシボラン、ジイソプロピルメトキシボ
ラン、ジイソプロピルエトキシボラン、ジイソプロピルイソプロポキシボランな
ど、または上に記述したようなトリアルキルボランまたはジアルキルアルコキシ
ボランの混合物で処理し、次いで約１モル当量のアルカリ金属水素化物、例えば
水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化ホウ素リチウム、水素化ア
ルミニウムリチウムなどを使用して、炭化水素、例えば、ヘキサン、トルエン、
シクロヘキサンなど、アルカノール、例えば、メタノール、エタノール、イソプ
ロパノールなど、またはエーテル、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、１,２−ジメトキシエタン、トリグリム（トリエチレングリコールジメチルエーテル）など、またはそれらの混合物のような溶媒中で、約−１１０℃〜約
−５０℃の温度で立体選択的還元を実行し、蒸留による濃縮の後式Ｉの化合物を
製造する。続いて式IIまたはIIIの追加の化合物を第一の処理で真空蒸留により得られた蒸留物で処理し、次いで上に記述したように立体選択的還元を実行する
ことにより式Ｉの化合物の２回目のバッチを製造する。このように、アルキルボ
ラン化学種の回収した分は式IIまたはIIIの化合物の追加分を式Ｉの化合物に変換するために使用することができる。回収したアルキルボラン化学種を使用する
この方法は所望により反復して式Ｉの化合物の追加分を得ることができる。

【００２６】好ましくは、この反応は約１.２〜０.８モル当量のトリエチルボランまたはジ
エチルメトキシボランまたは上に記述したようなトリアルキルボランおよびジア
ルキルアルコキシボランの混合物を使用して溶媒、好ましくはテトラヒドロフラ
ンおよびメタノールの混合物中で、メタノールの量１に対して約８のテトラヒド
ロフランの比率において実行する。これに続いて約１モル当量の水素化ホウ素ナ
トリウムを約−１１０℃〜約−５０℃、好ましくは−８０℃で添加し、次いで約
３０分〜約３時間撹拌する。これらの好ましい条件下で、９０％を超える式Ｉの
化合物が所望の立体化学的配座で製造される。

【００２７】好ましくは、本発明の方法はアトルバスタチン製造の中間体として使用される
［Ｒ−（Ｒ^*,Ｒ^*）］−１,１−ジメチルエチル６−シアノ−３,５−ジヒドロキシヘキサノエートを製造するために使用される。式IIまたはIIIの化合物は既知であるかまたはこの技術分野で既知の方法により製造することができる。

【００２８】本発明の方法はその第二の態様においてスキーム１において上で概説した式Ｉ
の化合物の改良された、経済的な、そして商業的に実行可能な製造方法である。本発明のこの態様に関連して、驚くべきそして予期しないことであったが出願
人等はトリアルキルボランおよびジアルキルアルコキシボランの組合せがトリア
ルキルボランまたはジアルキルアルコキシボランの単用に比べて望ましくないト
ランス−１,３−ジオールを上回る所望のシス−１,３−ジオールを選択的に製造
する点で相乗的であることを見いだした。相乗的組合せ物はトリアルキルボラン
の重量で約１％〜９９％およびジアルキルアルコキシボランの重量で９９％〜１
％、好ましくは、トリアルキルボランの重量で約９０％およびジアルキルアルコ
キシボランの重量で１０％の組合せ物である。この相乗的組合せ物はそれが還元
の前にアルキルボラン化学種とヒドロキシケトンとの周囲温度における撹拌時間
を必要としない点で特に有利である。トリアルキルボランおよびジアルキルアル
コキシボランの相乗的組合せ物を使用して反応を実行する場合の条件および溶媒
は上記した通りである。

【００２９】かくして、例えば、予備撹拌を使用しない［Ｒ−（Ｒ^*,Ｒ^*）］−１,１−ジメ
チルエチル６−シアノ−３,５−ジヒドロキシヘキサノエートの製造において、トリエチルボランは５〜１０：１（シス：トランス）混合物を与える。ジエチ
ルメトキシボランをトリエチルボランの代わりに使用すると５〜１０：１（シス
：トランス）混合物が得られる。１０重量％のジエチルメトキシボランと９０重
量％のトリエチルボランとの組合せ物を使用すると、典型的には３０：１（シス
：トランス）より大きい混合物が得られる。このジアルキルアルコキシボランと
トリアルキルボランとの組合せ物の相乗的効果はいずれかの試薬の単用または文
献中の先行例からは予測し得ないことであった。

【００３０】以下の実施例は本発明の方法を示し、本発明の方法の１,３−ジオールから製造した中間体である（４Ｒ−シス）１,１−ジメチルエチル−６−シアノメチル −２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−アセテートの製造における有用性
を示す具体例であり、そして前記中間体は低脂血剤および低コレステロール血剤
として有用なアトルバスタチン、（［Ｒ−（Ｒ^*,Ｒ^*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β,δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル −４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カ
ルシウム塩（２：１）（結晶形態Ｉ）に変換することができる。

【００３１】実施例１（４Ｒ−シス）１,１−ジメチルエチル−６−シアノメチル−２,２−ジメチル−
１,３−ジオキサン−４−アセテート段階(１)：５Ｒ１,１−ジメチルエチル６−シアノ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサノエートの製造１６.８％のｎ−ブチルリチウム２６５kgを含む容器に２０℃より低い温度に保ちながら８０Ｌのテトラヒドロフラン中の８０kgのジイソプロピルアミンの混
合物を添加する。溶液を−５５℃に冷却し、そして８５kgのｔ−ブチルアセテー
トを−５０°±５℃の温度に保ちながら添加する。次いで５５Ｌのテトラヒドロ
フラン中の２５kgのＲ４−シアノ−３−ヒドロキシブタン酸エチルエステルの溶液を添加し、そして温度を少なくとも２０分かけて−２０℃に加温する。次に
溶液を水性塩酸に移してクエンチする。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで再
抽出する。合わせた有機層を真空蒸留により濃縮して粗５Ｒ１,１−ジメチルエ
チル６−シアノ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサノエートを得る。

【００３２】段階(２)：［Ｒ−（Ｒ^*,Ｒ^*）］−１,１−ジメチルエチル６−シアノ−３,５−
ジヒドロキシヘキサノエートの製造方法Ａ：トリエチルボランを使用段階(ａ)：段階（１）で得られた粗５Ｒ１,１−ジメチルエチル６−シアノ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサノエート（約１５０mol）を約２０kgのトリエチルボランを含む３２５Ｌのテトラヒドロフランに溶解し、室温で約２時間撹拌し、−
７５℃±２０℃に冷却し、２５Ｌのメタノールおよび８kgの酢酸で希釈する。メ
タノール中の溶液として水素化ホウ素ナトリウム（８kg）および水酸化ナトリウ
ム水溶液をゆっくり添加する。添加後、反応混合物を０℃±２５℃に加温する。
反応混合物は場合により３kgの酢酸および１０Ｌのメタノールの添加によりクエ
ンチし、真空蒸留により濃縮し、蒸留物を貯蔵する。残留物をメタノールおよび
酢酸に溶解し、場合により水で希釈し、そして真空蒸留により濃縮し、この蒸留
物を最初のものと別にして貯蔵する。残留物をメタノールに溶解し、真空蒸留に
より濃縮する。残留物を水および酢酸エチルの混合物に溶解し、そして水層を分
離する。有機層を真空蒸留により濃縮する。残留物をメタノールおよび酢酸に溶
解し、真空蒸留により濃縮する。残留物を酢酸エチルに溶解し、真空蒸留により
濃縮して粗［Ｒ−（Ｒ^*,Ｒ^*）］−１,１−ジメチルエチル６−シアノ−３,５−
ジヒドロキシヘキサノエートを得る。段階３で記述された方法により（４Ｒシスおよびトランス）１,１−ジメチル
エチル６−シアノメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−アセテートに変換後シス：トランス比を測定したところ約３０：１であった。

【００３３】段階(ｂ)：回収したトリエチルボランを再使用段階（１）で得られた粗５Ｒ１,１−ジメチルエチル６−シアノ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサノエート（約１５０mol）を段階（ａ）からの第一の蒸留物に５０Ｌのテトラヒドロフランと一緒に溶解し、−７５℃±２０℃に冷却
し、場合により２５Ｌのメタノールおよび１０kgの酢酸で希釈する。メタノール
中の溶液として水素化ホウ素ナトリウム（８kg）および水酸化ナトリウム水溶液
をゆっくり添加する。添加後、反応混合物を０℃±２５℃に加温する。反応混合
物を１０kgの酢酸および２０Ｌのメタノールの添加によりクエンチし、真空蒸留
により濃縮する。残留物をメタノールおよび酢酸に溶解し、場合により水で希釈
し、真空蒸留により濃縮する。残留物を水および酢酸エチルの混合物に溶解し、
水層を分離する。有機層を真空蒸留により濃縮する。残留物をメタノールおよび
酢酸に溶解し、真空蒸留により濃縮する。残留物を酢酸エチルに溶解し、真空蒸
留により濃縮して粗［Ｒ−（Ｒ^*,Ｒ^*）］−１,１−ジメチルエチル６−シアノ −３,５−ジヒドロキシヘキサノエートを得る。段階３で記述された方法により（４Ｒシスおよびトランス）１,１−ジメチル
エチル６−シアノメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−アセテートに変換後シス：トランス比を測定したところ約４０：１であった。

【００３４】方法Ｂ：トリエチルボランを使用段階(ａ)：段階（１）で得られた粗５Ｒ１,１−ジメチルエチル６−シアノ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサノエート（約１３０mmol）をＴＨＦ中１Ｍトリエチル
ボランの１００mLおよび６５mLのテトラヒドロフランに溶解し、室温で約２時間
撹拌し、次いで−７５℃±２０℃に冷却し、そして２５mLのメタノールで希釈す
る。トリグリム（７５mL）中の溶液として水素化ホウ素ナトリウム（６ｇ）をゆ
っくり添加する。添加後、反応混合物を２０℃〜２５℃に加温する。反応混合物
を２０mLのメタノールおよび８ｇの酢酸の添加によりクエンチし、真空蒸留によ
り濃縮し、蒸留物を貯蔵する。残留物を１００mLの水および２００mLの酢酸エチ
ルに溶解し、撹拌し、そして相を分離する。有機層を真空蒸留により濃縮し、こ
の蒸留物を最初のものと別にして貯蔵する。残留物を２００mLのメタノールおよ
び１０mLの酢酸に溶解し、真空蒸留により濃縮する。残留物を２００mLのメタノ
ールに溶解し、真空蒸留により濃縮する。残留物を２００mLのメタノールに溶解
し、真空蒸留により濃縮する。残留物を酢酸エチルに溶解し、真空蒸留により濃
縮して粗［Ｒ−（Ｒ^*,Ｒ^*）］−１,１−ジメチルエチル６−シアノ−３,５−ジ
ヒドロキシヘキサノエートを得る。段階３で記述された方法により（４Ｒシスおよびトランス）１,１−ジメチル
エチル６−シアノメチル−２,２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテ
ートに変換後シス：トランス比を測定したところ約２０：１であった。

【００３５】段階(ｂ)：回収したトリエチルボランを再使用段階（１）で得られた粗５Ｒ１,１−ジメチルエチル６−シアノ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサノエート（約１３０mmol）を上記の段階（ａ）混合物
からの第一の蒸留物に溶解し、−７５℃±２０℃に冷却する。７５mLのトリグリ
ム中の溶液として水素化ホウ素ナトリウム（６ｇ）をゆっくり添加する。添加後
、反応混合物を２５℃に加温する。反応混合物を８ｇの酢酸（そして場合により
２０mLのメタノール）の添加によりクエンチし、真空蒸留により濃縮し、蒸留物
を貯蔵する。残留物を水（１００mL）および酢酸エチル（２００mL）の混合物に
溶解し、相を分離し、そして有機層を真空蒸留により濃縮する。残留物を２００
mLのメタノールおよび１０mLの酢酸に溶解し、真空蒸留により濃縮する。残留物
を２００mLのメタノールに溶解し、真空蒸留により濃縮する。残留物を２００mL
のメタノールに溶解し、真空蒸留により濃縮する。残留物を酢酸エチルに溶解し
、真空蒸留により濃縮して粗［Ｒ−（Ｒ^*,Ｒ^*）］−１,１−ジメチルエチル６ −シアノ−３,５−ジヒドロキシヘキサノエートを得る。段階３で記述された方法により（４Ｒシスおよびトランス）１,１−ジメチルエチル６−シアノメチル−２,２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセ
テートに変換後シス：トランス比を測定したところ約３０：１であった。

【００３６】段階(ｃ)：回収したトリエチルボランを再使用前の段階（ｂ）の方法に従い段階（１）で得られた粗５Ｒ１,１−ジメチルエ
チル６−シアノ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサノエート（約１３０mmol ）を段階（ｂ）からの回収したトリエチルボランと反応させて粗［Ｒ−（Ｒ^*,Ｒ ^* ）］−１,１−ジメチルエチル６−シアノ−３,５−ジヒドロキシヘキサノエー
トを収得る。段階３で記述された方法により（４Ｒシスおよびトランス）１,１−ジメチル
エチル６−シアノメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−アセテートに変換後シス：トランス比を測定したところ約３０：１であった。

【００３７】方法Ｃ：ジエチルメトキシボランを使用段階(ａ)：粗５Ｒ１,１−ジメチルエチル６−シアノ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサノエート（約１５０mmol）を２２mLのジエチルメトキシボランおよび２００
mLのテトラヒドロフランを添加して溶解する。溶液を室温で約２時間撹拌し、次
いで−７０℃〜−７５℃に冷却し、そしてさらに２５mLのメタノールで希釈する
。トリグリム（７５mL）中の溶液として水素化ホウ素ナトリウム（６ｇ）を−６
５℃〜−７５℃でゆっくり添加する。添加後、反応混合物を１５℃〜２５℃に加
温し、酢酸の添加によりクエンチし、真空蒸留により濃縮し、この蒸留物を貯蔵
する。残留物をメタノールで希釈し、真空蒸留により濃縮し、この蒸留物および
すべてのその後のものを最初のものと別にして貯蔵する。残留物を水および酢酸
エチルの混合物に溶解し、層を分離し、有機層を真空蒸留により濃縮する。残留
物をメタノールおよび酢酸に溶解し、真空蒸留により濃縮する。残留物を酢酸エ
チルに溶解し、真空蒸留により濃縮して粗［Ｒ−（Ｒ^*,Ｒ^*）］−１,１−ジメチ
ルエチル６−シアノ−３,５−ジヒドロキシヘキサノエートを得る。段階３で記述された方法により（４Ｒシスおよびトランス）１,１−ジメチル
エチル６−シアノメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−アセテートに変換後シス：トランス比を測定したところ約３５：１であった。

【００３８】段階(ｂ)：回収したジエチルメトキシボランを再使用粗５Ｒ１,１−ジメチルエチル６−シアノ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサノエート（約１５０mmol）を上記の混合物からの第一の蒸留物に溶解し、室
温で約２時間撹拌し、そして約−７０℃に冷却する。７５mLのトリグリム中の溶
液として水素化ホウ素ナトリウム（６ｇ）を−６５℃〜−７５℃でゆっくり添加
する。添加後、反応混合物を１５℃〜２５℃に加温し、酢酸の添加によりクエン
チし、真空蒸留により濃縮する。残留物をメタノールで希釈し、真空蒸留により
濃縮する。残留物を水および酢酸エチルの混合物に溶解し、層を分離し、有機層
を真空蒸留により濃縮する。残留物をメタノールおよび酢酸に溶解し、真空蒸留
により濃縮する。残留物を酢酸エチルに溶解し、真空蒸留により濃縮して粗［Ｒ
−（Ｒ^*,Ｒ^*）］−１,１−ジメチルエチル６−シアノ−３,５−ジヒドロキシヘ
キサノエートを得る。段階３で記述された方法により（４Ｒシスおよびトランス）１,１−ジメチル
エチル６−シアノメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−アセテートに変換後シス：トランス比を測定したところ約２５：１であった。

【００３９】方法Ｄ：ジエチルメトキシボランおよびトリエチルボランの混合物を使用段階(ａ)：粗５Ｒ１,１−ジメチルエチル６−シアノ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサノエート（約１５０mmol）を１７０mLのテトラヒドロフランに溶解する。溶
液を−７０℃〜−７５℃に冷却し、さらにテトラヒドロフラン中１４％トリエチ
ルボランの１１５mL，４mLのジエチルメトキシボラン、４５mLのメタノールおよ
び８mLの酢酸で希釈する。５０％水酸化ナトリウム水溶液（３.２ｇ）を含むメタノール（６５mL）中の溶液として水素化ホウ素ナトリウム（７ｇ）を−７０℃
〜−７５℃でゆっくり添加する。添加後、反応混合物を１５℃〜２５℃に加温し
、酢酸の添加によりクエンチし、真空蒸留により濃縮し、この蒸留物を貯蔵する
。残留物をメタノールで希釈し、真空蒸留により濃縮し、この蒸留物およびすべ
てのその後のものを最初のものと別にして貯蔵する。残留物を水および酢酸エチ
ルの混合物に溶解し、層を分離し、有機層を真空蒸留により濃縮する。残留物を
メタノールおよび酢酸に溶解し、真空蒸留により濃縮する。残留物を酢酸エチル
に溶解し、真空蒸留により濃縮して粗［Ｒ−（Ｒ^*,Ｒ^*）］−１,１−ジメチルエ
チル６−シアノ−３,５−ジヒドロキシヘキサノエートを得る。段階３で記述された方法により（４Ｒシスおよびトランス）１,１−ジメチル
エチル６−シアノメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−アセテートに変換後シス：トランス比を測定したところ＞５０：１であった。

【００４０】段階(ｂ)：回収したトリエチルボランおよびジエチルメトキシボラン混合物を再
使用方法Ａに記述した段階（２）（ｂ）の方法に従い［Ｒ−（Ｒ^*,Ｒ^*）］−１,１
−ジメチルエチル６−シアノ−３,５−ジヒドロキシヘキサノエートを得る。

【００４１】段階(３)：（４Ｒシス）１,１−ジメチルエチル６−シアノメチル−２,２−ジ
メチル−１，３−ジオキサン−４−アセテートの製造段階（２）で得られた粗［Ｒ−（Ｒ^*,Ｒ^*）］−１,１−ジメチルエチル６− シアノ−３,５−ジヒドロキシヘキサノエート（約１５０mol）を１００kgの２, ２−ジメトキシプロパンで希釈し、約１Ｌのメタンスルホン酸で酸性にする。反
応を重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチし、真空蒸留により濃縮する
。残留物を１５０Ｌのヘキサンで希釈し、層を分離する。有機層を重炭酸ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、０℃±１０℃に冷却して結晶化させる。生成物を濾集し、
冷ヘキサンで洗浄し、次いで乾燥させて２８.５kgの（４Ｒシス）１,１−ジメチルエチル６−シアノメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−アセテートを得る。

【００４２】実施例２［Ｒ−（Ｒ^*,Ｒ^*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β,δ−ジヒドロキシ−
５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニ
ル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）(結晶形態Ｉ）段階(１)：（４Ｒ−シス）−１,１−ジメチルエチル６−（２−アミノエチル）
−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−アセテートの製造（４Ｒ−シス）−１,１−ジメチルエチル６−シアノメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−アセテート（実施例１）を米国特許5,003,080の49
欄、16〜43行に開示された方法を使用して表題化合物に変換する。

【００４３】段階(２)：（４Ｒ−シス）−１,１−ジメチルエチル６−［２［２−（フルオロ
フェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミ
ノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル］−２,２−ジメチル− １,３−ジオキサン−４−アセテートの製造（４Ｒ−シス）−１,１−ジメチルエチル６−（２−アミノエチル）−２,２ −ジメチル−１,３−ジオキサン−４−アセテートを米国特許5,003,080の49欄、
43行に開示された方法を使用して表題化合物に変換する。

【００４４】段階(３)：（２Ｒ−トランス）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チルエチル）−Ｎ,４−ジフェニル−１−［２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カ
ルボキサミドの製造（４Ｒ−シス）−１,１−ジメチル６−（２−アミノエチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−アセテートを米国特許5,003,080の50欄、4〜30 行に開示された方法を使用して表題化合物に変換する。

【００４５】段階(４)：［Ｒ−（Ｒ^*,Ｒ^*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β,δ−ジヒ
ドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ
）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）（結
晶形態Ｉ）の製造（２Ｒ−トランス）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチ
ル）−Ｎ,４−ジフェニル−１−［２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６− オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサ
ミドを係属中の米国特許出願08/945,812に開示された方法を使用して表題化合物
に変換する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者ロバート・リー・ボシュアメリカ合衆国ミシガン州49401．アレンデイル．シクスティエイトス・アベニュー 10994 (72)発明者ロバート・ジョウゼフ・スタールアメリカ合衆国ミシガン州49424．ホランド．リトルステイション227 Ｆターム(参考） 4C069 AC08 BB08 BB12 BD06 CC16 4H006 AA02 AC41 AC81 AD11 BB14 BB25 BC10 BE15

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉの化合物【化１】〔式中Ｒはアルキル、ＮＣ−ＣＨ₂−、ＰＧ−Ｏ−ＣＨ₂−（式中ＰＧは保護基で
ある）、【化２】（式中Ｒ²は（Ｈ₃Ｃ)₂ＣＨ−またはシクロプロピルである）、【化３】（式中Ｒ³はＣ₆Ｈ₅、(Ｈ₃Ｃ)₂−Ｎ−または（Ｈ₃Ｃ)₂ＣＨ−であり、そしてＲ⁴ は水素、Ｈ₃Ｃ−Ｏ−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−Ｃ(ＣＨ₃)₂−ＣＯ₂ＣＨ₂−、また
はＨ₃Ｃ−Ｏ₂Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ₂−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ＝ＣＨ−である
）、【化４】（式中Ｒ⁵は【化５】であり、Ｒ⁶は水素またはＣＨ₃であり、Ｒ⁷は水素またはＣＨ₃であり、Ｒ⁸は水素、ＯＨ、ＣＨ₃、またはＨ₅Ｃ₆−ＮＨＣＯ−Ｏ−であり、そしてＲ⁹は水素また
はＣＨ₃である）、【化６】であり、そしてＲ¹はアルキル、または−ＣＨ₂−ＣＯ₂Ｒ⁶（式中Ｒ⁶はアルキルである）である〕の製造方法であって、この方法は段階(ａ) 式IIの化合物【化７】または式IIIの化合物【化８】（式中ＲおよびＲ¹は上記で定義した通りである）をトリアルキルボランまたはジアルキルアルコキシボランまたはトリアルキルボランおよびジアルキルアルコ
キシボランの混合物と溶媒中で処理し、段階(ｂ) 約−１１０℃〜約−５０℃でアルカリ金属水素化物を添加し、段階(ｃ) 反応を蒸留により濃縮して式Ｉの化合物およびアルキルボラン化学
種を含む蒸留物を製造し、そして段階(ｄ) 式IIまたはIIIの追加の化合物を回収したアルキルボラン化学種を含む段階（ｃ）で得た蒸留物で処理し、そして所望により段階（ｂ）および段階
（ｃ）を繰り返して式Ｉの追加の化合物を製造することからなる前記方法。
【請求項２】段階（ａ）におけるトリアルキルボランがトリエチルボラン
である請求項１に記載の方法。
【請求項３】段階（ａ）におけるジアルキルアルコキシボランがジエチル
メトキシボランである請求項１に記載の方法。
【請求項４】段階（ａ）における溶媒がテトラヒドロフラン、メタノール
、およびテトラヒドロフランとメタノールとの混合物からなる群より選ばれる請
求項１に記載の方法。
【請求項５】段階（ｃ）における蒸留が真空蒸留である請求項１に記載の
方法。
【請求項６】ＰＧがベンジルである請求項１に記載の方法。
【請求項７】アルカリ金属水素化物が水素化ホウ素ナトリウムである請求
項１に記載の方法。
【請求項８】［Ｒ−（Ｒ^*，Ｒ^*）］−１,１−ジメチルエチル６−シアノ−３,５−ジヒドロキシヘキサノエートの製造のための請求項１に記載の方法。
【請求項９】式Ｉａの化合物【化９】（式中Ｒ⁶はアルキルである）の製造のための請求項１に記載の方法。
【請求項１０】式Ｉの化合物【化１０】〔式中Ｒはアルキル、ＮＣ−ＣＨ₂−、ＰＧ−Ｏ−ＣＨ₂−（式中ＰＧは保護基で
ある）、【化１１】（式中Ｒ²は（Ｈ₃Ｃ)₂ＣＨ−またはシクロプロピルである）、【化１２】（式中Ｒ³はＣ₆Ｈ₅、（Ｈ₃Ｃ)₂−Ｎ−または（Ｈ₃Ｃ)₂ＣＨ−であり、そしてＲ⁴ は水素、Ｈ₃Ｃ−Ｏ−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−Ｃ(ＣＨ₃)₂−ＣＯ₂ＣＨ₂−、また
はＨ₃Ｃ−Ｏ₂Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ₂−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ＝ＣＨ−である
）、【化１３】（式中Ｒ⁵は【化１４】であり、Ｒ⁶は水素またはＣＨ₃であり、Ｒ⁷は水素またはＣＨ₃であり、Ｒ⁸は水素、ＯＨ、ＣＨ₃、またはＨ₅Ｃ₆−ＮＨＣＯ−Ｏ−であり、そしてＲ⁹は水素また
はＣＨ₃である）、【化１５】であり、そしてＲ¹はアルキル、または−ＣＨ₂−ＣＯ₂Ｒ⁶（式中Ｒ⁶はアルキルである）である〕の製造方法であって、この方法は段階(ａ) 式IIの化合物【化１６】または式IIIの化合物【化１７】（式中ＲおよびＲ¹は上記で定義した通りである）をトリアルキルボランおよびジアルキルアルコキシボランの相乗的組合せ物と溶媒中で処理し、そして段階(ｂ) 約−１１０℃〜約−５０℃でアルカリ金属水素化物を添加して式Ｉ
の化合物を製造することからなる前記方法。
【請求項１１】段階（ａ）におけるトリアルキルボランがトリエチルボラ
ンである請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】段階（ａ）におけるジアルキルアルコキシボランがジエチ
ルメトキシボランである請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】段階（ａ）における溶媒がテトラヒドロフラン、メタノー
ル、およびテトラヒドロフランとメタノールとの混合物からなる群より選ばれる
請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】ＰＧがベンジルである請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】アルカリ金属水素化物が水素化ホウ素ナトリウムである請
求項１０に記載の方法。
【請求項１６】［Ｒ−（Ｒ^*,Ｒ^*）］−１,１−ジメチルエチル６−シア
ノ−３,５−ジヒドロキシヘキサノエートの製造のための請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】式Ｉａの化合物【化１８】（式中Ｒ⁶はアルキルである）の製造のための請求項１０に記載の方法。
【請求項１８】トリアルキルボランおよびジアルキルアルコキシボランか
らなる相乗的組合せ物。
【請求項１９】トリアルキルボランの重量で約１％〜９９％およびジアル
キルアルコキシボランの重量で約９９％〜１％からなる相乗的組合せ物。
【請求項２０】トリアルキルボランの重量で約９０％およびジアルキルア
ルコキシボランの重量で約１０％からなる相乗的組合せ物。
【請求項２１】トリエチルボランおよびジエチルメトキシボランからなる
相乗的組合せ物。
【請求項２２】 β−ヒドロキシケトンをシス−１,３−ジオールに選択的に還元するためトリアルキルボランおよびジアルキルアルコキシボランからなる
相乗的組合せ物を使用する方法。
【請求項２３】トリアルキルボランの重量で約１％〜９９％およびジアル
キルアルコキシボランの重量で約９９％〜１％からなる請求項２２に記載の方法
。
【請求項２４】トリアルキルボランの重量で約９０％およびジアルキルア
ルコキシボランの重量で約１０％からなる請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】トリエチルボランおよびジエチルメトキシボランからなる
請求項２２に記載の方法。