CN104151286A - 一种阿托伐他汀钙中间体制备的方法 - Google Patents

Abstract

一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：在氮气保护作用下，选用1-对氟苯基-2-苯基-乙酮；1-苯胺基-4-甲基-（1,3-戊二酮）；（4R,6R）-6-氨乙基-2，2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯；置入合成釜内，加入甲酸作催化剂，加入苯作溶剂，逐渐升温到100-110℃并回流10h，然后降温加入HCl水溶液将有机层洗为中性，然后减压至50℃下p小于-0.090Mpa将溶剂蒸出，再加入乙醇和环己烷于0-5℃析晶24h，抽滤，所得滤饼减压干燥而制得(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1H-毗咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯；本发明采用一步法合成工艺，合成步骤少，所用试剂廉价，原料来源丰富，操作安全，适合大规模工业生产。

Description

一种阿托伐他汀钙中间体制备的方法

  

技术领域

　　 

本发明涉及化工或制药领域，尤其是制备阿托伐他汀钙的工艺中所采用的中间体的合成方法。

  

背景技术 　

 阿托伐他汀钙，己知化学名为[R-(R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-b,d-二羟基-5-(1-甲基-乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)-羰基]-1H-毗咯-1-庚酸半钙盐，其为HMG-CoA还原酶抑制剂，并用作抗高胆固醇药。用于制备阿托伐他汀的方法和关键中间体公开在美国专利:5,003,080. 5,097,045、5,103,024. 5,124,482、5,149,837、5,155,251、5,216,174, 5,245,047, 5,248,793、5,280,126, 5,342,952和5,397,792中；上述专利采用的制作工艺相对复杂，生产成本高，收率偏低，因而有必要在此基础上作进一步的改进。 

美国专利 US4681893 首先报道了外消旋阿托伐他汀内酯的合成，在这条路线中，以2-溴-对氟苯乙酸乙酯为起始原料，经胺解、酰化及水解反应得到2-[N-异丁酰基-N-2-(1，3-二氧戊环-2-)乙基]氨基-对氟苯乙酸，然后与N-3-二苯基丙炔酰胺环合，然后水解得到关键中间体3-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯胺甲酰基)]-1H-吡咯丙醛，然后该中间体与乙酰乙酸甲酯在碱性条件下缩合，用硼氢化钠及三丁基硼还原，经水解及酯化反应得到阿托伐他汀内酯。 

美国专利US5273995首先报道了光学纯阿托伐他汀钙的制备方法，即用手性乙酸酯与中间体3-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯胺甲酰基]-1H-吡咯丙醛在二异丙胺基锂作用下发生手性羟醛缩合反应，得到手性羟基吡咯戊酸酯。经酯交换后，再与乙酸叔丁酯缩合，然后经不对称还原、水解、成盐获得产物。以上两项专利均采用3-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯胺基酰基]-1H-吡咯丙醛为关键中间体，再经过羟醛缩合反应，然后还原、水解、成盐得到产物。采用上述两种方法合成阿托伐他汀钙，在完成吡咯环合成后，经羟醛缩合反应得到二羟基庚酯侧链过程中，要使用正丁基鋰、氢化钠、二异丙基胺基锂等昂贵且危险的试剂，并且要在低温(-78℃)、无水无氧条件下完成，反应条件十分苛刻，在工业生产中十分不便，而且 US5273995在合成侧链过程中要两次使用羟醛缩合反应。 

中国发明专利申请CN101892276公开了一种阿托伐他汀钙的合成方法 ：2-(2-胺乙基)-1，3-二氧戊烷与1，4-二羰基化合物经 Paal-Knorr反应生成吡咯环后再水解得到关键中间体3-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯胺基酰基]-1H-吡咯丙醛，然后与乙醛在手性催化剂2-脱氧-D-核糖-5-磷酸醛缩酶催化下发生反应，生成的产物再经液溴氧化得到阿托伐他汀内酯，然后再水解并与醋酸钙反应生成阿托伐他汀钙。该方法需要采用昂贵的手性催化剂而且用量较大，提高和合成成本，而且采用液溴做氧化剂，对环境毒害较大。 

US5003080，US5097045，US5103024，US5124482，US5245047，US5280126，US5298627，WO0068221 和 US5155251公开了阿托伐他汀钙的另一种合成方法 ：首先制备手性的3，5-二羟基庚酯片段，然后与1，4-二羰基化合物经Paal-Knorr反应得到带有保护基的阿托伐他汀，然后脱保护，成盐得到阿托伐他汀钙。 

阿托伐他汀钙的化学结构可以分为两部分，其一为取代的吡咯环结构（主环）其二为手性3,5-顺式双羟基庚酸结构（侧链），到目前为止，已有不少的文献和专利报道了阿托伐他汀钙的合成，这些合成大致可以分为两种策略。 

其一（线性合成），先合成出取代的吡咯环，然后在环上引入手性的3,5-顺式双羟基更酸结构。其二（会聚合成），首先制备手性的3,5-顺式双羟基庚酸片段，然后再与1,4二羰基化合物环合为取代吡咯，得到目标产物。 

常用的线性合成方法有两种，苯乙胺拆分法和手性Adoal缩合 

1.苯乙胺拆分法：  

美国的华纳-兰伯特公司(Warner-Lambert)的罗斯(Roth)和巴特勒(Butler)等人对阿托伐他汀钙的合成做了很多的研究。以2-溴-对氟苯乙酸乙酯为原料，通过胺基化，酰胺化和皂化反应，制得2-[N-异丁酰基-N-2-（1,3-二氧戊环-2-）乙基]-对氟苯乙酸，然后与N，3-二苯基丙炔酰胺关环，水解，得到关键的中间体3-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯胺基酰基]-1H-吡咯-丙醛。该化合物与乙酰乙酸甲酸在碱性条件下缩合。然后用NaBH4在三丁基硼存在下还原碳基，经过重结品得到反式的阿托伐他汀内酯。利用（R）-2-甲基-苄胺为拆分剂，经过手性拆分获得了具有光学活性的阿托伐他汀钙。

2.手性Adoal缩合： 

首先制备关键中间体3-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯胺基酰基]-1H-吡咯-丙醛，然后再与手性醋酸酯在强碱二异丙胺基锂（LDA）作用下手性Adoal缩合，得到手性羟基吡咯戊酸酯，该化合物转化为甲酯后，在LDA作用下与醋酸叔丁酯缩合。然后用硼氢化钠在三乙基硼作用下对羰基进行手性还原，水解成盐后得到目标产物阿托伐他汀钙。

常用的会聚合成方法[（3R，5R）-7-氨基-3,5-二羟基更酸酯衍生物主环合成2种方法] 

主环合成方法1：由异丁酰乙酰苯胺与苯甲醛缩合，得到α，β-不饱和酮衍生物，然后在碱性条件下，利用噻唑衍生物为催化剂，与对氟苯甲醛发生Stetter反应，即制得1,4-二羰基化合物。

主环合成方法2：以苯乙酸为原料，用SOCl2经过酰卤化，用（AlCl3和氟苯）经过傅-克反应，用（AlCl3和Br2）经过溴化，最后通过取代反应制得主环。 

线性的合成策略是先合成出取代毗咯环再延伸碳链形成侧链。主要有两种方法。一是苯乙胺拆分法，二是手性的Adol缩合。这两种方法在形成多取代毗咯环时是相同的。线性合成毗咯环时的主要问题是在2-[N-异酰基-N-2- (1，3-二氧戊环-2-)乙基]氨基-对氟苯乙酸和N，3-二苯基丙炔酰胺关环时会形成异构体，而且此两异构体性质相似很难通过重结晶分开。苯乙胺拆分的路线是用甲苯-乙酸乙醋重结晶分出阿托伐他汀内酷四个异构体中的两个反式异构体后，再用（R）-2-甲基-苄胺拆分。文献报道的方法是柱层析，分出这两个异构体操作较为繁琐，不适合大工业化生产。 

会聚策略中的主环的合成主要有两种方法，一是从丙二酸出发，先用丙酮保护得到麦尔德姆酸，再与异丁酰氯酰化后，与苯胺反应得到异丁酰乙酰苯胺，与苯甲醛发生Knovengal反应后。再与对氟苯甲醛发生Stetter反应生成主环，共计五步反应。难点主要是最后一步的Stetter反应，收率不高。二是从苯乙酸出发，经过酰氯化，再与氟苯在三氯化铝的作用下发生傅-克酰基化，经溴代，与异丁酰乙酰苯胺在碱(乙醇钠或碳酸钠)下生成主环，共计七步。 

对比线性合成和会聚合成，线性合成不适合大工业生产，会聚合成的两种方法中，第二条路线有中国专利，而且在发生傅-克酰基化时有异构体，溴代时还会发生多溴代。分出这两个异构体操作较为繁琐，以及多溴代的杂质极其多，重结晶效果不明显，收率极其低下，故大部分合成均为第一条路线合成主环。 

1,4-二羰基化合物（4-氟-α-[2-甲基-1-氧丙基]-γ-氧代-N，β-二苯氧基苯丁酰胺）侧链合成9种方法 

侧链合成方法1：从（R）-4-氰基-3-羟基丁酸酯出发，经过羟基保护，皂化反应，，与丙二酸单叔丁酯镁盐反应，去羟基保护基后，制得（R）-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯。再通过酮基的手性还原和氰基的还原胺化，得到所需的手性片段。

侧链合成方法2：从（R）-4-氰基-3-羟基丁酸酯出发，在二异丙基锂作用下，与醋酸叔丁酯缩合，制得（R）-6-氰基-5-氧代-己酸叔丁酯，再通过酮基的手性还原和氰基的还原胺化，得到所需的手性片段。 

侧链合成方法3：以（3R，5R）-3,5,6-三羟基己酸叔丁酯衍生物为原料，经磺酰化后与NaCN发生氰基取代反应，然后将氰基还原胺化得到手性庚酸衍生物片段。 

侧链合成方法4：以（3R，5R）-3,5,6-三羟基己酸叔丁酯衍生物为原料，将6位羟基氧化为醛基，在于硝基甲烷发生Henry反应，醋酐乙酰化羟基，硼氢化钠还原，最后催化氢化还原硝基得到侧链。 

侧链合成方法5：用胺基保护的3-氨基丙酸为原料，在CDI的作用下，与丙二酸单叔丁酯镁盐反应得到9-氨基-3-氧代戊酸酯衍生物然后再手性铑催化剂存在条件下对羰基催化氢化，得到（R）-5-氨基-3-羟基戊酸酯衍生物。接着在二异丙胺基锂作用下，与醋酸叔丁酯缩合，然后再一次手性催化氢化，得到手性庚酸片段。 

侧链合成方法6：用生物催化还原羰基产生手性醇，用氨气或邻苯二甲酰胺取代卤素产生氨基。 

侧链合成方法7：碘内酯化方法，较麻烦。 

侧链合成方法8：用甲氧基二乙基硼/硼氢化钠体系产生顺二羟基方法是阿托伐他汀钙合成中较常见和通用的方法，但是由于此还原反应所需的甲氧基二乙基硼烷要另外制备，而且此试剂化学性质活泼，不稳定，易燃易爆，还原时要求很低的温度也使此法在工业生产中带来了很多的不便。用还原酶产生侧链第二个手性中心的方法，不需要化学合成的超低温。还原酶主要从下面菌属来:Candida  pelliculose(念珠菌属)，Neurosporacrassa(链袍霉属)，最好是用Hansenula anamola(异常汉森酵母菌)。 

侧链合成方法9：生物学合成侧链的方法是用一种醛缩酶(DEAR )，以乙醛为单体一步合成侧链。

侧链的合成是阿托伐他汀钙合成的关键。 

方法1,2是在羰基基二咪唑（CDI）作用卜下用丙二酸单叔丁酯镁盐延长两个碳原子，尽管此步反应不需要低温反应，但是要将（S）-4-氰基-3-羟基丁酸酯中的羟基用叔丁基二甲基氯硅烷进行保护，在延伸好两个碳原子后再四丁基氟化氨进行脱保护，较繁琐。 

    方法3直接用Kaneka醇为原料，此醇是由日本Kaneka公司生产的，价格极贵，不适合产业化。 

    方法4是最近报导的，是为了解决路线3在Kaneka醇璜酰化后较难发生氰基取代而发展起来的一条新路线。其原因是在上面的甲磺酰化后进行氰代，反应不易进行，此法极为繁琐。 

    方法5用胺基保护的3-氨基丙酸为原料，在羰基二咪唑作用下与丙二酸单叔丁酯镁盐延伸两个碳的片段，然后在手性铑催化剂催化还原酮为手性醇，产生了第一个手性中心，用二异丙胺基锂法延伸两个碳原子，再一次用手性铑催化剂还原酮基为手性醇产生第二个手性醇，此法用手性铑催化剂是一种很有前途的方法，这也是一个全新的研究方法。 

方法6, 8, 9用了生物学的方法，不太适合大部分企业的生产。 

对比以上的9种路线，路线都很繁琐，而且均有相应专利保护，对此，综合比较，以上的合成路线要么路线长，要么异构体不易分离，基于此种情况，我们找到了一种更加优化的合成路线。 

  

发明内容

　　　 

    本发明的目的是提供一种合成步骤少，所用试剂廉价，操作安全，适合大规模工业生产的阿托伐他汀钙中间体的制备方法。

    本发明的技术方案是这样实现的: 

提供一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：在氮气保护作用下，选用1-对氟苯基-2-苯基-乙酮，即原料（1）；1-苯胺基-4-甲基-（1,3-戊二酮），即原料（2）；（4R, 6R）-6-氨乙基-2， 2-二甲基-1, 3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯，即原料（3）；置入合成釜内，加入甲酸作催化剂，加入苯作溶剂，逐渐升温到100-110℃并回流10h，然后降温加入HCl水溶液将有机层洗为中性，然后减压至50℃下p小于-0.090Mpa将溶剂蒸出，再加入乙醇和环己烷于0-5℃析晶24h，抽滤，所得滤饼减压干燥而制得(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1H-毗咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1, 3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯；即本发明所指阿托伐他汀钙中间体，其合成结构式为：

如上所述的阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：所述催化剂甲酸可选用乙酸，丙酸，丁酸和新戊酸的任一种取代。

如上所述的阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：所述溶剂可选用甲苯，二甲苯，四氢呋喃，正庚烷的任一种或其组合中的任一种取代。 

    本发明采用一步法合成工艺，合成步骤少，所用试剂廉价，原料来源丰富，操作安全，适合大规模工业生产。 

  

具体实施方式

  

    下面提供本发明的实施例，但不应限于以下实施例：

实施例1：

在氮气保护的条件下，于500ml的四口烧瓶中依次投入4.5g原料（1），4.5g原料（2）和5.46g原料（3），加入甲苯400ml，加入新戊酸0.1g，开始升温到100-110℃回流10h，降温加入HCl水溶液将有机层洗为中性，然后减压到50℃p小于-0.090Mpa将溶剂蒸出，加入50ml乙醇和50ml环己烷于0-5℃析晶24h，抽滤，所得滤饼减压干燥，得干品10.12g,摩尔转换率为77.39%，以原料（3）计算质量收率为185%。

    实施例2： 

在氮气保护的条件下，于5000ml的四口烧瓶中依次投入22.0g原料（1），22.0g原料（2）和27.3g原料（3），加入2700ml溶剂，其中二甲苯1000ml，庚烷1000ml，四氢呋喃700ml，再加入新戊酸0.5g，开始升温到90-100℃回流10h，降温加入HCl水溶液将有机层洗为中性，然后减压（50℃，p小于-0.090Mpa）将溶剂蒸出，加入450ml乙醇和450ml环己烷于0-5℃析晶24h，抽滤，所得滤饼减压干燥，得干品55.25g,摩尔转换率为84.51%，以原料（3）计算质量收率为202%。

上文虽然已揭示了本发明的详尽实施例，本领域的技术人员在不违背本发明实质的前提下，对其合成工艺之技术特征可进行部分修改和变更；上文的描述仅作为说明性的例证，并非是对本发明的限制，具有按本发明所述合成步骤而制得的（4R, 6R）-6-氨乙基-2， 2-二甲基-1, 3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯即本发明所得的方法，均落入本专利保护范围。 

  

Claims (4)

1.一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：在氮气保护作用下，选用1-对氟苯基-2-苯基-乙酮，即原料（1）；1-苯胺基-4-甲基-（1,3-戊二酮），即原料（2）；（4R, 6R）-6-氨乙基-2， 2-二甲基-1, 3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯，即原料（3）；置入合成釜内，加入甲酸作催化剂，加入苯作溶剂，逐渐升温到100-110℃并回流10h，然后降温加入HCl水溶液将有机层洗为中性，然后减压至50℃下p小于-0.090Mpa将溶剂蒸出，再加入乙醇和环己烷于0-5℃析晶24h，抽滤，所得滤饼减压干燥而制得(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1H-毗咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1, 3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯；即本发明所指阿托伐他汀钙中间体，其合成结构式为：

。

2.如权利要求1所述的阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：所述催化剂甲酸可选用乙酸，丙酸，丁酸和新戊酸的任一种取代。

3.如权利要求1所述的阿托伐他汀钙中间体制备方法，其特征在于：所述溶剂可选用甲苯，二甲苯，四氢呋喃，正庚烷的任一种或其组合中的任一种取代。

4.如权利要求1所述的阿托伐他汀钙中间体制备方法，其特征在于：所述反应条件为反应温度为80-120℃，最优反应温度为100-110℃，反应时间为8-24h,最优反应时间为10-12h。