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KR20210031758A - 세프톨로잔 항균성 조성물 - Google Patents

세프톨로잔 항균성 조성물 Download PDF

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KR20210031758A
KR20210031758A KR1020217006695A KR20217006695A KR20210031758A KR 20210031758 A KR20210031758 A KR 20210031758A KR 1020217006695 A KR1020217006695 A KR 1020217006695A KR 20217006695 A KR20217006695 A KR 20217006695A KR 20210031758 A KR20210031758 A KR 20210031758A
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ceftolosane
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tazobactam
sodium chloride
pharmaceutical composition
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조셉 테라시아노
니콜 다무르
춘 지앙
지오바니 포그리아토
주세페 알레산드로 도나델리
다리오 레세미니
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머크 샤프 앤드 돔 코포레이션
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Abstract

본 발명은 세프톨로잔을 포함하는 제약학적 조성물, 세프톨로잔과 타조박탐을 포함하는 제약학적 조성물, 이들 조성물을 제조하는 방법, 그리고 이들 조성물의 관련된 방법과 이용을 제공한다.

Description

세프톨로잔 항균성 조성물{CEFTOLOZANE ANTIBIOTIC COMPOSITIONS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2013년 3월 15일자 제출된 U.S. 가출원 번호 61/792,092; 2013년 3월 15일자 제출된 U.S. 가출원 번호 61/793,007; 2013년 9월 26일자 제출된 U.S. 가출원 번호 61/882,936; 그리고 2013년 10월 21일자 제출된 U.S. 가출원 번호 61/893,436에 우선권을 주장한다. 이들 출원의 내용은 전체적으로 본원에 참조로서 편입된다.
기술 분야
본 발명은 세프톨로잔을 포함하는 제약학적 조성물, 타조박탐과 세프톨로잔을 포함하는 제약학적 조성물, 이들 조성물을 제조하는 방법, 그리고 이들의 관련된 방법과 용도에 관계한다.
배경
세프톨로잔은 세팔로스포린 항세균제이다. 세프톨로잔의 항균 활성은 세균 복제를 중단시키는 행동을 하는 세균 세포 벽의 생합성을 저해하는 페니실린 결합 단백질 (PBPs)과의 상호작용으로부터 발생하는 것으로 생각된다. 세프톨로잔은 "CXA-101", FR264205, (6R,7R)-3-[(5-아미노-4-{[(2-아미노에틸)카르바모일]아미노}-1-메틸-1H-피라졸-2-이움-2-일)메틸]-7-({(2Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-[(1-카르복시-1-메틸에톡시)이미노]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산염, 또는 (6R,7R)-3-[5-아미노-4-[3-(2-아미노에틸)우레이도]-1-메틸-1H-피라졸-2-이움-2-일메틸]-7-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-[(Z)-1-카르복시-1-메틸에톡시이미노]아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산)으로서 또한 지칭된다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "세프톨로잔"은 황산염 형태를 비롯하여 유리-염기 또는 염 형태에서 (6R,7R)-3-[(5-아미노-4-{[(2-아미노에틸)카르바모일]아미노}-1-메틸-1H-피라졸-2-이움-2-일)메틸]-7-({(2Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-[(1-카르복시-1-메틸에톡시)이미노]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산염, 또는 (6R,7R)-3-[5-아미노-4-[3-(2-아미노에틸)우레이도]-1-메틸-1H-피라졸-2-이움-2-일메틸]-7-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-[(Z)-1-카르복시-1-메틸에톡시이미노]아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산을 의미한다. 달리 지시되지 않으면, 용어"CXA-101"은 본원에서 이용된 바와 같이, 임의의 제약학적으로 허용되는 형태에서 세프톨로잔, 예를 들면, 세프톨로잔 황산염 염 형태를 비롯하여 유리-염기 또는 염 형태에서 세프톨로잔을 지칭할 수 있다. 세프톨로잔 황산염은 주사 또는 주입에 의한 투여에 적합한 항균성 조성물을 획득하기 위해 염화나트륨 및 다른 성분과 합동될 수 있는 세프톨로잔의 제약학적으로 허용되는 염이다.
항균성 제약학적 조성물은 세프톨로잔을 정맥내 투여를 위해 조제된 제약학적으로 허용되는 염으로서 포함할 수 있다. 세프톨로잔 황산염은 정맥내 투여 또는 주입을 위해 조제될 수 있는 화학식 (I)의 제약학적으로 허용되는 세프톨로잔 염이다.
[화학식 I]
Figure pat00001
U.S. 특허 번호 7,129,232는 세프톨로잔 및 다양한 세프톨로잔 염을 개시한다. 가령, 세프톨로잔 수소 황산염 염이 "염기 또는 산 부가염, 예를 들면, 무기 염기와의 염, 예를 들면, 알칼리 금속 염 [가령, 나트륨 염, 칼륨 염 등], 알칼리성 토류 금속 염 [가령, 칼슘 염, 마그네슘 염 등], 암모늄 염; 유기 염기와의 염, 예를 들면, 유기 아민 염 [가령, 트리메틸아민 염, 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 디시클로헥실아민 염, N,N′-디벤질에틸렌디아민 염 등]; 무기 산 부가염 [가령, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 수소 황산염, 인산염 등]; 유기 카르복실산 또는 술폰산 부가염 [가령, 포름산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 말레인산염, 주석산염, 구연산염, 푸마르산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염 등]; 그리고 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 [가령, 아르기닌, 아스파르트산, 글루타민산 등]으로" 형성될 수 있는 세프톨로잔 염 사이에서 개시된다.
베타 락탐 항균성 화합물 (가령, 세팔로스포린) (즉, 하나 또는 그 이상의 베타 락탐 모이어티를 소유하는 항균성 화합물)을 포함하는 항균성 제약학적 조성물이 베타 락탐아제 저해제 (BLI) 화합물과 함께 투여될 수 있다. 가령, 베타 락탐 항균성 화합물, 예를 들면, 세프톨로잔 또는 다른 세팔로스포린 항균성 화합물은 항생제 요법에 세균 내성을 야기할 수 있는 세균 베타 락타마아제 효소의 효과를 경감하기 위해, 베타 락타마아제 저해 화합물 (가령, 타조박탐 및 이의 염)과 합동으로 조제되고 및/또는 투여될 수 있다. 타조박탐은 상업적인 명칭 ZOSYN (U.S.)과 TAZOCIN (가령, 캐나다와 영국에서) 하에 가용한 주사가능 항균성 산물에서 피페라실린과의 고정된 분량 조합에서 이용을 위해 승인된 BLI 화합물이다. 페니실린 핵의 유도체인 타조박탐 나트륨은 화학적 명칭 나트륨 (2S,3S,5R)-3-메틸-7-옥소-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-4-티아-1아자비시클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실산염-4,4-이산화물을 갖는 페니실란산 술폰이다. 화학식은 C10H11N4NaO5S이고, 그리고 분자량은 322.3이다. 타조박탐 나트륨의 화학적 구조는 아래와 같다:
Figure pat00002
.
세프톨로잔은 조성물의 염 형태에 상관없이, 세프톨로잔 활성물의 양과 타조박탐 산의 양 사이에 2:1 중량 비율에서 세프톨로잔과 타조박탐을 포함하는, CXA-201 (주사를 위한 세프톨로잔/타조박탐)로 불리는 항균성 조성물에서 타조박탐으로 조제될 수 있다 (가령, 1,000 mg의 세프톨로잔 활성물이 약 1,147 mg의 세프톨로잔 황산염 내에 포함될 수 있다). CXA-201 조성물은 주사를 위해, 또는 비경구 투여에 앞서 재구성을 위해 조제된 조성물로서 1,000 mg의 세프톨로잔 활성물마다 500 mg의 타조박탐 산을 제공하는 제약학적으로 허용되는 형태에서 타조박탐의 양을 포함한다. 한 가지 산물 표현에서, CXA-201은 재구성된 주사가능 제제를 형성하기 위해 고체 CXA-201의 용기-단위 약형 용기를 재구성함으로써 투여된, 세프톨로잔 황산염과 타조박탐 나트륨을 포함하는 단일 용기에 담겨 제공될 수 있다. 한 가지 표현 (가령, 일정한 요로 감염 및/또는 일정한 복강내 감염의 치료를 위한)에서, CXA-201의 각 단위 약형 용기는 고체 형태에서, 1000 mg의 세프톨로잔 활성물 (가령, 제약학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 세프톨로잔 황산염으로서 제공된 유리 염기 등중량) 및 500 mg의 타조박탐 유리 산의 동등한 양에서 무균 타조박탐 나트륨을 내포할 수 있다. 다른 표현 (가령, 병원 획득된/인공호흡기-연관된 세균 폐렴 (HABP/VABP)의 치료를 위한)에서, CXA-201 산물은 2,000 mg의 세프톨로잔 활성물 (가령, 등가량의 세프톨로잔 황산염으로서) 및 1,000 mg의 타조박탐 산 (가령, 등가량의 타조박탐 나트륨으로서)을 제공하는 단위 약형 용기를 포함할 수 있다. CXA-201 조성물은 다양한 그람 음성 감염, 예를 들면, 예로서, 복합적인 복강내 감염 (cIAI), 복합적인 요로 감염 (cUTI), 또는 병원 획득된/인공호흡기-연관된 세균 폐렴 (HABP/VABP)에 대항하여 유력한 항균 활성을 전시한다.
본원에서 개시된 바와 같이, 세프톨로잔은 초기에, CXA-101과 CXA-201 제약학적 조성물의 개발 동안 평가된 일정한 동결건조된 조성물에서 화학적으로 불안정한 것으로 밝혀졌다. 가령, 세프톨로잔은 검사 동안 세프톨로잔의 거의 절반의 상실을 지시하는, 섭씨 70도에서 3 일 안정성 검사 동안 안정화제의 부재에서 약 51%의 잔여 비율 (실시예 2, 표 2 대조 표본), 그리고 안정화제의 부재에서 섭씨 60도에서 7 일 안정성 검사 동안 세프톨로잔 순도에서 5.88% 감소 (실시예 2, 표 2a 대조 표본)를 가졌다. 두 번째, 초기 조성물의 제조 동안 형성된 다수의 추가 세프톨로잔 분해 산물의 형성은 세프톨로잔 단독의 안정성 검사 (가령, 실시예 4의 표 4에서 피크 P12, 그리고 실시예 8의 표 15에서 RT63 피크), 그리고 세프톨로잔과 타조박탐의 공동동결건조에 의해 형성된 타조박탐과 세프톨로잔을 포함하는 조성물의 시험 (가령, 실시예 7의 표 12와 13에서 RRT1.22 피크) 동안 고성능 액체크로마토그래피 (HPLC)를 이용한 추가 피크에 의해 관찰되었다. 따라서, 세프톨로잔과 타조박탐을 포함하는 적절하게 안정된 제약학적 조성물을 제공하는 고체와 액체 형태 둘 모두에서 (재구성을 위한 분말 형태 및 비경구 전달을 위한 재구성된 형태 둘 모두에서) 세프톨로잔을 효과적으로 안정시키는 조제와 제조 방법을 확인하는 충족되지 않은 요구가 여전히 남아있다. 이들 제제는 원하는 수준의 세프톨로잔과 타조박탐 효능뿐만 아니라 비경구 투여를 위해 치료적으로 허용되는 수준의 불순물을 갖는 제약학적 조성물을 제공해야 하는 요구를 해소할 것이다.
요약
본원에서 제공된 바와 같이, 세프톨로잔은 세프톨로잔 및 염화나트륨, 덱스트란 40, 락토오스, 말토오스, 트레할로스와 수크로오스로 구성된 군에서 선택되는 안정화제의 안정화 효과량을 포함하는 제약학적 조성물에서 안정될 수 있다. 본원에서 제공된 제약학적 조성물은 이들 안정화제를 포함하는 세프톨로잔 제약학적 조성물이 안정화제 없이 세프톨로잔을 포함하는 대조 표본과 비교하여, 향상된 세프톨로잔 잔여 비율 (가령, HPLC에 의해 계측될 때 70 ℃에서 3 일 후에 남아있는 % 세프톨로잔) 및/또는 화학적 안정성 (가령, 안정성 검사에서 60 ℃에서 7 일 후에 HPLC에 의해 계측된 세프톨로잔 순도에서 더욱 낮은 감소)을 보여준다는 놀라운 발견에 부분적으로 기초된다.
따라서, 바람직한 제약학적 항균성 조성물은 동결건조된 단위 약형 (가령, 용기에서 분말)에서 세프톨로잔 황산염 및 안정화제 (가령, 1,000 mg 세프톨로잔 활성물마다 300 내지 500 mg의 안정화제)를 포함할 수 있다. 단위 약형은 제약학적으로 허용되는 담체 (가령, 0.9% 염화나트륨 수성 등장성 식염수 및/또는 주사용수)로 용해되고, 그리고 이후, 정맥내 투여될 수 있다. 일정한 세프톨로잔 조성물에서, 안정화제는 염화나트륨, 락토오스, 말토오스와 덱스트란 40으로 구성된 군에서 선택되고 및/또는 염화나트륨, 트레할로스와 수크로오스로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
이에 더하여, 본 발명은 염화나트륨으로부터 189 mg 나트륨당 약 1000mg의 세프톨로잔 활성물을 포함하는 세프톨로잔 제약학적 조성물이 비교적 적은 염화나트륨을 갖는 세프톨로잔을 포함하는 제약학적 조성물과 비교하여 향상된 화학적 안정성과 순도를 보여준다는 놀라운 발견에 부분적으로 기초된 세프톨로잔 제약학적 조성물을 제공한다. 가령, 본 발명은 약 1,000 mg의 세프톨로잔 및 염화나트륨으로부터 189 mg 나트륨을 포함하는 제약학적 조성물의 HPLC 분석에서 "RT63 불순물" (또한, "화학식 III"으로서 본원에서 지칭됨)의 부재의 발견에 부분적으로 기초된다. 그에 비해, 검사된 조성물에서 세프톨로잔에 비하여 염화나트륨의 양을 감소시키는 것은 RT= 63 분에서 최소한 1.5-배 큰 불순물을 유발하였다 (Develosil 칼럼 ODS-UG-5; 5 미량측정계; 250 x 4.6 mm, 1.0 mL/분 유속에서 과염소산나트륨 완충액 (pH 2.5)/CH3CN 90:10 (v/v)의 이동상 및 45 ℃의 오븐 온도를 이용한 HPLC에 의해 관찰됨). 감소된 수준의 나트륨을 갖는 세프톨로잔 제제는 염화나트륨으로부터 189 mg 나트륨당 약 1,000 mg의 세프톨로잔을 내포하는 세프톨로잔 제제만큼 안정되지 않았다. 염화나트륨으로부터 나트륨의 안정화 효과량마다 효과적인 약 1,000 mg의 세프톨로잔을 내포하는 세프톨로잔 제제는 Develosil 칼럼 ODS-UG-5; 5 미량측정계; 250 x 4.6 mm, 1.0 mL/분 유속에서 과염소산나트륨 완충액 (pH 2.5)/CH3CN 90:10 (v/v)의 이동상 및 45 ℃의 오븐 온도를 이용한 HPLC에 의해 계측된 검출 한계 (가령, 0.03%) 아래에서 RT63 불순물의 수준을 유지하였다.
본원에서 제공된 추가의 구체예에서, 세프톨로잔 황산염은 세프톨로잔 활성물의 그램당 효과량의 무기 염 안정화제, 특히 125 내지 500 mg (가령, 480 내지 500 mg)의 염화나트륨의 함입에 의해 제약학적 조성물에서 안정된다. 이것은 1000 mg의 세프톨로잔 활성물마다 125 내지 500 mg (가령, 480 내지 500 mg)의 염화나트륨을 포함하는 세프톨로잔 제약학적 조성물이 비교적 적은 염화나트륨을 갖는 세프톨로잔을 포함하는 제약학적 조성물과 비교하여 향상된 세프톨로잔 순도와 화학적 안정성을 보여준다는 놀라운 발견에 부분적으로 기초된다. 가령, 개시된 제약학적 조성물은 세프톨로잔 순도의 비율에서 감소 및/또는 실시예 5에서 7-일 안정성 연구 동안 확인된 HPLC 피크 1과 7에 의해 특징화되는 물질의 형성 속도에서 감소로서 향상된 안정성을 갖는다. 개시된 세프톨로잔 제약학적 조성물은 안정시키는 양의 염화나트륨 (가령, 1000 mg의 세프톨로잔 활성물마다 125 내지 500 mg의 염화나트륨 [더욱 특정하게는, 480 내지 500 mg])을 포함한다. 일정한 바람직한 조성물은 비교적 적은 염화나트륨을 갖는 세프톨로잔을 포함하는 제약학적 조성물과 비교하여, 향상된 세프톨로잔 순도 (가령, 표 6)와 화학적 안정성 (가령, 표 7에서 HPLC 피크 1의 조성물에 대하여)을 보여준다. 가령, 개시된 제약학적 조성물은 전형적으로, Develosil 칼럼 ODS-UG-5; 5 미량측정계; 250 x 4.6 mm, 1.0 mL/분 유속에서 과염소산나트륨 완충액 (pH 2.5)/CH3CN 90:10 (v/v)의 이동상 및 45 ℃의 오븐 온도를 이용한 HPLC에 의해 결정될 때, 60 ℃에서 7 일 동안 보관된 후에 약 4% 보다 적은 전체 불순물을 포함한다. 대안으로, 개시된 제약학적 조성물은 Develosil 칼럼 ODS-UG-5; 5 미량측정계; 250 x 4.6 mm, 1.0 mL/분 유속에서 과염소산나트륨 완충액 (pH 2.5)/CH3CN 90:10 (v/v)의 이동상 및 45 ℃의 오븐 온도를 이용한 HPLC에 의해 결정될 때, 60 ℃에서 7 일 동안 보관된 후에 피크 1에 의해 대표된 약 2% 보다 적은 불순물을 포함하고, 여기서 피크 1은 세프톨로잔에 비하여 0.1의 체류 시간을 갖는다.
한 구체예에서, 본원에서 제공된 제약학적 항균성 조성물은 단위 약형 (가령, 용기 내에 분말)에서 세프톨로잔 황산염 및 안정시키는 양의 염화나트륨 (가령, 125 내지 500 mg, 더욱 특정하게는 480 내지 500 mg의 염화나트륨 및 1,000 mg 세프톨로잔 활성물)을 포함할 수 있다. 단위 약형은 제약학적으로 허용되는 담체로 용해되고, 그리고 이후, 정맥내 투여될 수 있다.
다른 양상에서, 1,000 mg의 세프톨로잔 활성물마다 125 mg 내지 500 mg 염화나트륨을 포함하는 제약학적 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 세프톨로잔 전체 순도에서 감소는 Develosil 칼럼 ODS-UG-5; 5 미량측정계; 250 x 4.6 mm, 1.0 mL/분 유속에서 과염소산나트륨 완충액 (pH 2.5)/CH3CN 90:10 (v/v)의 이동상 및 45 ℃의 오븐 온도를 이용한 HPLC에 의해 결정될 때, 60 ℃에서 밀봉된 용기 내에 7 일 동안 제약학적 조성물을 보관한 후에 약 4%보다 크지 않다.
다른 양상에서, 1,000 mg의 세프톨로잔 활성물마다 125 mg 내지 500 mg 염화나트륨을 포함하는 제약학적 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 피크 1에 의해 대표된 불순물의 양에서 증가는 Develosil 칼럼 ODS-UG-5; 5 미량측정계; 250 x 4.6 mm, 1.0 mL/분 유속에서 과염소산나트륨 완충액 (pH 2.5)/CH3CN 90:10 (v/v)의 이동상 및 45 ℃의 오븐 온도를 이용한 HPLC에 의해 결정될 때, 60 ℃에서 7 일 동안 제약학적 조성물을 보관한 후에 약 2%보다 크지 않고, 여기서 피크 1은 세프톨로잔에 비하여 약 0.1의 체류 시간을 갖는다.
이들 양상의 구체예에서, 제약학적 조성물은 L-아르기닌, 또는 구연산을 더욱 포함한다. 다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 비경구 투여를 위해 조제된다. 다른 구체예에서, 조성물은 125 mg 내지 500 mg 염화나트륨, 세프톨로잔 황산염의 형태에서 1,000 mg의 세프톨로잔, L-아르기닌 및 구연산을 포함하는 단위 약형일 수 있다.
이들 양상의 다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 동결건조된다. 다른 구체예에서, 세프톨로잔은 세프톨로잔 황산염이다.
다른 양상에서, 125 mg 내지 500 mg 염화나트륨 및 화학식 (I)의 조성물로서 존재하는 1,000 mg의 세프톨로잔 활성물을 포함하는 단위 약형 주사가능 제약학적 조성물이 본원에서 제공된다:
[화학식 I]
Figure pat00003
.
다른 양상에서, 세프톨로잔 황산염으로서 존재하는 1,000 mg의 세프톨로잔 활성물마다 125 mg 내지 500 mg 염화나트륨을 포함하는 제약학적 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 세프톨로잔 전체 순도는 Develosil 칼럼 ODS-UG-5; 5 미량측정계; 250 x 4.6 mm, 1.0 mL/분 유속에서 과염소산나트륨 완충액 (pH 2.5)/CH3CN 90:10 (v/v)의 이동상 및 45 ℃의 오븐 온도를 이용한 HPLC에 의해 결정될 때, 60 ℃에서 3 일 동안 제약학적 조성물을 보관한 후에 최소한 약 94%이다.
출원인은 감소되고 심지어 검출할 수 없는 양의 화합물 RRT 1.22와 함께 세프톨로잔과 타조박탐을 포함하는 제약학적 조성물, 그리고 이들 조성물을 제조하는 방법을 더욱 발견하였다. 이것은 RRT 1.22의 형성이 타조박탐의 부재에서 세프톨로잔을 동결건조하고, 그리고 이후, 동결건조된 세프톨로잔을 건성 타조박탐 조성물, 예를 들면, 세프톨로잔의 부재에서 동결건조된 타조박탐 조성물과 혼합함으로써, 완전하게 억제되진 않더라도 감소될 수 있다는 발견에 부분적으로 기초된다 (실시예 10 및 표 23과 24에서 보고된 결과를 참조한다). 이들 결과에 기초하여, 세프톨로잔과 타조박탐을 포함하는 제약학적 조성물, 그리고 세프톨로잔과 타조박탐을 이용하여 제조된 제약학적 조성물이 본원에서 제공된다. 특히, 이들 제약학적 조성물은 감소되거나 또는 심지어 검출할 수 없는 양의 화합물 RRT 1.22와 함께 세프톨로잔 및/또는 타조박탐을 포함할 수 있다:
Figure pat00004
.
한 구체예에서, 제약학적 조성물은 중량으로 0.15%, 0.10%, 0.05% 또는 0.03%보다 적은; 또는 HPLC에 의해 0.03-0.05%, 0.03-0.1% 또는 0.03-0.15% 또는 심지어 검출할 수 없는 양의 RRT 1.22 (가령, HPLC에 의해 계측된 약 0.03%보다 적은 화합물 RRT 1.22)와 함께 세프톨로잔과 타조박탐을 포함할 수 있다. 이들 제약학적 조성물은 (a) 타조박탐의 부재에서 세프톨로잔을 동결건조하여 동결건조된 세프톨로잔 조성물을 획득하는 단계; 그리고 (b) 전술한 순도 수준을 갖는 상기 제약학적 조성물을 획득하는데 적합한 조건 하에, 동결건조된 세프톨로잔을 타조박탐과 합동하는 단계를 포함하는 과정에 의해 획득될 수 있다. 동결건조된 세프톨로잔 조성물과 타조박탐의 조합은 동결건조된 세프톨로잔 조성물을 동결건조된 또는 결정성 타조박탐 물질과 혼합하는 것을 포함할 수 있다.
500 mg의 타조박탐 활성물마다 1,000 mg의 세프톨로잔 활성물을 제공하는 양에서 개별적으로 동결건조된 타조박탐과 세프톨로잔 황산염의 블렌드를 포함하고, Develosil 칼럼 ODS-UG-5; 5 미량측정계; 250 x 4.6 mm, 1.0 mL/분 유속에서 과염소산나트륨 완충액 (pH 2.5)/CH3CN 90:10 (v/v)의 이동상 및 45 ℃의 오븐 온도를 이용한 고성능 액체크로마토그래피 (HPLC) (아래에 "실시예 1의 방법"으로서 지칭됨)에 의해 세프톨로잔에 비하여 1.22의 체류 시간에서 검출가능한, 중량으로 0.15%, 0.10%, 0.05% 또는 0.03% 보다 적은; HPLC에 의해 0.03-0.05%, 0.03-0.1% 또는 0.03-0.15%; 또는 심지어 검출할 수 없는 양 (가령, HPLC에 의해 약 0.03%보다 적은)의 화학식 (III)의 화합물을 더욱 포함하는 제약학적 조성물 역시 본원에서 제공된다.
중량으로 약 0.15%, 0.10%, 0.05% 또는 0.03%보다 적은; 또는 HPLC에 의해 0.03-0.05%, 0.03-0.1% 또는 0.03-0.15%의 화학식 (III)의 화합물을 포함하는 CXA-201 조성물은 (a) 세프톨로잔 (가령, 제약학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 화학식 (I)에서)을 포함하는 첫 번째 수성 용액을 형성하는 단계, (b) 첫 번째 수성 용액을 동결건조하여 동결건조된 세프톨로잔 조성물을 획득하는 단계, 그리고 (c) 동결건조된 세프톨로잔 조성물을 세프톨로잔 활성물과 타조박탐 활성물의 양 사이에 2:1 중량 비율을 제공하는 양으로, 타조박탐 조성물 (가령, 세프톨로잔의 부재에서 동결건조된 타조박탐 산)과 혼합하는 단계를 포함하는 과정에 의해 획득될 수 있다.
또 다른 양상에서, 포유동물에서 세균 감염의 치료를 위한 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 본원에서 제공된 제약학적 조성물 중에서 임의의 한 가지의 치료 효과량을 상기 포유동물에 투여하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 세균 감염은 황색포도상구균 (Staphylococcus aureus), 대장균 (Escherichia coli), 아시네토박터 바우마니 (Acinetobacter baumannii), 헤모필루스 인플루엔자 (Haemophilus influenzae), 클렙시엘라 뉴모니아 (Klebsiella pneumonia), 그리고 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa)으로 구성된 군에서 선택되는 세균에 의해 유발된 세균 감염에 의해 유발된다. 다른 구체예에서, 세균 감염은 병원내 폐렴, 복합적인 복강내 감염 및 복합적인 요로 감염으로 구성된 군에서 선택된다.
또 다른 양상에서, 본원에서 제공된 제약학적 조성물 중에서 한 가지는 복합적인 복강내 감염 (cIAI), 복합적인 요로 감염 (cUTI), 또는 병원 획득된/인공호흡기-연관된 세균 폐렴 (HABP/VABP)의 치료를 위한 약제의 제조에 이용될 수 있다.
본원에서 제공된 또 다른 양상에서, 항균성 제약학적 조성물은 500 mg의 타조박탐 활성물마다 1,000 mg의 세프톨로잔 활성물, 그리고 1,000 mg의 세프톨로잔 활성물마다 세프톨로잔-안정시키는 양의 125 mg 내지 500 mg 염화나트륨의 고정된 분량 조합에서 세프톨로잔 (또는 이의 제약학적으로 허용되는 염) 및 타조박탐 (또는 이의 제약학적으로 허용되는 염)을 포함한다.
본원에서 개시된 추가의 양상에서, 안정된 세프톨로잔 황산염을 포함하는 제약학적 조성물은 1,000 mg의 세프톨로잔 활성물을 제공하는 세프톨로잔 황산염의 양과 함께 125 mg 내지 500 mg 염화나트륨을 포함하는 수성 용액을 동결건조하여 동결건조된 안정된 세프톨로잔 황산염 조성물을 획득하는 것을 포함하는 과정에 의해 획득된다.
본원에서 제공된 또 다른 양상은 500 mg의 타조박탐 활성물마다 1,000 mg 세프톨로잔 활성물의 비율에서 세프톨로잔 황산염과 타조박탐을 포함하는 항균성 제약학적 조성물을 개시하고, 상기 제약학적 조성물은
a) 타조박탐의 부재에서 첫 번째 수성 용액을 동결건조하는 단계, 상기 첫 번째 수성 용액은 첫 번째 동결건조된 세프톨로잔 조성물을 획득하기 위한 동결건조에 앞서 세프톨로잔 황산염을 포함하고; 그리고
b) 첫 번째 동결건조된 세프톨로잔 조성물을 타조박탐과 혼합하여, Develosil 칼럼 ODS-UG-5; 5 미량측정계; 250 x 4.6 mm, 1.0 mL/분 유속에서 과염소산나트륨 완충액 (pH 2.5)/CH3CN 90:10 (v/v)의 이동상 및 45 ℃의 오븐 온도를 이용한 고성능 액체크로마토그래피 (HPLC)에 의해 세프톨로잔에 비하여 1.22의 체류 시간에서 검출가능한, HPLC에 의해 0.13%보다 적은 화학식 (III)의 화합물을 포함하는 항균성 조성물을 획득하는 단계를 포함하는 과정에 의해 획득된다:
[화학식 III]
Figure pat00005
.
도면의 간단한 설명
도면 1은 혼합 과정을 이용하여 세프톨로잔 (CXA-101로서 지칭됨)과 타조박탐을 포함하는 CXA-201 조성물을 제조하기 위한 단계를 보여주는 흐름도이고, 여기서 세프톨로잔과 타조박탐은 본원에서 설명된 바와 같은 혼합에 앞서 개별적으로 동결건조된다.
도면 2는 본원에서 설명된 바와 같이, 공동동결건조 과정을 이용하여 세프톨로잔 (CXA-101로서 지칭됨)과 타조박탐을 포함하는 CXA-201 조성물을 제조하기 위한 단계를 보여주는 흐름도이다.
도면 3은 세프톨로잔 (CXA-101)의 피크 및 관련된 조성물 피크를 보여주는 참고 HPLC 크로마토그램이다.
도면 4는 표 6으로부터 데이터 포인트의 플롯인데, 이것은 HPLC에 의해 계측될 때, 0 일, 1 일, 3 일과 7 일자에 60 ℃에서 CXA-101 조성물에서 세프톨로잔의 순도를 보여주고, 여기서 CXA-101 조성물은 세프톨로잔과 염화나트륨을 포함한다.
도면 5는 표 7로부터 데이터 포인트의 플롯인데, 이것은 HPLC에 의해 계측될 때, 0 일, 1 일, 3 일과 7 일자에 60 ℃에서 CXA-101 조성물에서 조성물 피크 1의 피크 구역을 보여주고, 여기서 CXA-101 조성물은 세프톨로잔과 염화나트륨을 포함한다.
도면 6은 표 8로부터 데이터 포인트의 플롯인데, 이것은 HPLC에 의해 계측될 때, 0 일, 1 일, 3 일과 7 일자에 60 ℃에서 CXA-101 조성물에서 0.43의 RRT와 조성물 피크 3을 갖는 조성물의 총 피크 구역을 보여주고, 여기서 CXA-101 조성물은 세프톨로잔과 염화나트륨을 포함한다.
도면 7은 표 9로부터 데이터 포인트의 플롯인데, 이것은 HPLC에 의해 계측될 때, 0 일, 1 일, 3 일과 7 일자에 60 ℃에서 CXA-101 조성물에서 조성물 피크 7의 피크 구역을 보여주고, 여기서 CXA-101 조성물은 세프톨로잔과 염화나트륨을 포함한다.
도면 8은 표 17로부터 데이터 포인트의 플롯인데, 이것은 HPLC에 의해 계측될 때, 0 일, 1 일, 3 일과 7 일자에 60 ℃에서 CXA-201 조성물에서 세프톨로잔의 순도를 보여주고, 여기서 CXA-201 조성물은 세프톨로잔, 타조박탐과 염화나트륨을 포함한다.
도면 9는 표 18로부터 데이터 포인트의 플롯인데, 이것은 HPLC에 의해 계측될 때, 0 일, 1 일, 3 일과 7 일자에 60 ℃에서 CXA-201 조성물에서 조성물 피크 1의 피크 구역을 보여주고, 여기서 CXA-201 조성물은 세프톨로잔, 타조박탐과 염화나트륨을 포함한다.
도면 10은 표 19로부터 데이터 포인트의 플롯인데, 이것은 HPLC에 의해 계측될 때, 0 일, 1 일, 3 일과 7 일자에 60 ℃에서 CXA-201 조성물에서 0.43의 RRT와 조성물 피크 3을 갖는 조성물의 총 피크 구역을 보여주고, 여기서 CXA-201 조성물은 세프톨로잔, 타조박탐과 염화나트륨을 포함한다.
도면 11은 표 20으로부터 데이터 포인트의 플롯인데, 이것은 HPLC에 의해 계측될 때, 0 일, 1 일, 3 일과 7 일자에 60 ℃에서 CXA-201 조성물에서 조성물 피크 7의 피크 구역을 보여주고, 여기서 CXA-201 조성물은 세프톨로잔, 타조박탐과 염화나트륨을 포함한다.
도면 12는 공동충전을 통한 세프톨로잔/타조박탐 조성물에 대한 제조 공정을 보여주는 흐름도이다.
도면 13a는 FDA 보도에 따라 전용 생산 구역에서 혼합 과정을 이용하여, 세프톨로잔 (CXA-101로서 지칭됨)과 타조박탐을 포함하는 CXA-201 조성물을 제조하기 위한 과정을 보여주는 흐름도이다.
도면 13b는 FDA 보도에 따라 전용 생산 구역에서 공동충전을 통해 세프톨로잔/타조박탐 조성물을 제조하기 위한 과정을 보여주는 흐름도이다.
도면 14는 RRT 1.22 화합물에 대해 획득된 질량 스펙트럼을 보여준다.
도면 15는 도면 14에서 스펙트럼에서 일정한 피크에 대한 화학적 구조를 보여준다.
상세한 설명
I. 안정화 세프톨로잔
세프톨로잔은 세프톨로잔 및 염화나트륨, 덱스트란 40, 락토오스, 말토오스, 트레할로스와 수크로오스로 구성된 군에서 선택되는 안정화제의 안정화 효과량을 포함하는 제약학적 조성물에서 안정될 수 있다. 안정화제 및 세프톨로잔과의 조합을 위한 안정화제의 안정화 효과량은 예로서, 다른 물질에 대한 피크와 비교하여 세프톨로잔에 대해 획득된 피크 구역의 비율을 검출함으로써 고성능 액체크로마토그래피 (HPLC) 분석에 의해 결정되었다.
바람직한 안정된 세프톨로잔 조성물은 안정화제 없는 필적하는 세프톨로잔 조성물에 대해 계측된 잔여 비율보다 큰 세프톨로잔 잔여 비율을 갖는다. 달리 지시되지 않으면, 잔여 비율은 HPLC를 이용하여 안정성 검사 전후에 표본에서 세프톨로잔의 양을 검출하고, 그리고 안정성 검사 동안 최후에 세프톨로잔의 백분율을 결정함으로써 계측된다.
실시예 2 (표 2 포함)를 참조하면, 섭씨 70 ℃에서 3 일 후에 안정화제 없는 대조 표본 (즉, 100 mg의 세프톨로잔)에서 세프톨로잔의 잔여 비율은 51.2%이었는데, 이것은 세프톨로잔에 대한 안정성 검사 후 HPLC 피크 구역이 안정성 검사 (즉, 섭씨 70 ℃에서 3 일)의 시작에서 세프톨로잔에 대한 HPLC 피크 구역의 약 51.2%이었다는 것을 의미한다. 염화나트륨, 덱스트란 40, 락토오스와 말토오스 모두 실시예 2에서 대조보다 높은 세프톨로잔 잔여 비율을 보여준 반면, 세프톨로잔은 프룩토오스, 자일리톨, 소르비톨과 글루코오스와 합동될 때 대조보다 덜 안정되었다 (가령, 대조에서보다 낮은 잔여 비율에 의해 증거된 바와 같이). 한 구체예에서, 안정된 세프톨로잔 조성물은 세프톨로잔 (가령, 세프톨로잔 황산염) 및 염화나트륨, 덱스트란 40, 락토오스와 말토오스로 구성된 군에서 선택되는 안정화제의 안정화 효과량을 포함하고, 여기서 안정화 효과량은 섭씨 70 ℃에서 3 일 후에, 안정된 세프톨로잔 조성물에서 세프톨로잔에 대한 최소한 51.2%의 잔여 비율을 제공한다. 바람직하게는, 안정된 세프톨로잔 제약학적 조성물은 섭씨 70 ℃에서 3 일 후에, 제약학적 조성물에서 안정된 세프톨로잔의 초기 양의 최소한 약 70% (즉, 실시예 2에 나타나 있는 바와 같이, 약 70% 또는 그 이상의 잔여 비율)를 포함할 수 있고, 여기서 세프톨로잔의 %는 실시예 1에 따라 고성능 액체크로마토그래피 (HPLC)에 의해 계측된다.
실시예 2 (표 2a)를 참조하면, 안정된 세프톨로잔 조성물은 섭씨 60 ℃에서 7 일 후에 약 5%보다 적은 세프톨로잔의 감소에 의해 특징화되고, 여기서 세프톨로잔의 % 감소는 실시예 1에 따라 HPLC에 의해 계측된다. 세프톨로잔 및 염화나트륨, 트레할로스와 수크로오스로 구성된 군에서 선택되는 안정화제를 포함하는 안정된 세프톨로잔 제약학적 조성물은 섭씨 60 ℃에서 7 일 후에 5%보다 적은 양의 세프톨로잔을 상실할 수 있고, 여기서 세프톨로잔의 % 상실은 실시예 1에 따라 HPLC에 의해 계측된다. 염화나트륨, 트레할로스와 수크로오스 모두 섭씨 60 ℃에서 7 일 안정성 검사 후 세프톨로잔 순도에서 감소된 감소를 보여주었다 (안정성 검사 전후에 세프톨로잔에 상응하는 % HPLC 피크에 의해 계측될 때). 한 구체예에서, 안정된 세프톨로잔 조성물은 세프톨로잔 (가령, 세프톨로잔 황산염) 및 염화나트륨, 트레할로스와 수크로오스로 구성된 군에서 선택되는 안정화제의 안정화 효과량을 포함하고, 여기서 안정화 효과량은 섭씨 70 ℃에서 3 일 후에 안정된 세프톨로잔 조성물에서 세프톨로잔에 대한 약 5%보다 많지 않은 (가령, 약 4%보다 많지 않은) 세프톨로잔 순도에서 감소를 제공한다.
따라서, 한 양상에서, 세프톨로잔 및 염화나트륨, 덱스트란 40, 락토오스, 말토오스, 트레할로스와 수크로오스로 구성된 군에서 선택되는 안정화제를 포함하는 조성물을 동결건조하여 동결건조된 안정된 세프톨로잔 제약학적 조성물을 획득하는 것을 포함하는 과정에 의해 획득된 안정된 세프톨로잔을 포함하는 제약학적 조성물이 본원에서 제공된다. 한 구체예에서, 안정화제는 염화나트륨, 트레할로스와 수크로오스로 구성된 군에서 선택된다. 다른 양상에서, 안정된 세프톨로잔 및 염화나트륨, 덱스트란 40, 락토오스, 말토오스, 트레할로스와 수크로오스로 구성된 군에서 선택되는 안정화제를 포함하는 제약학적 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 제약학적 조성물은 섭씨 70 ℃에서 3 일 후에, 제약학적 조성물에서 안정된 세프톨로잔의 초기 양의 최소한 약 70%를 포함한다.
다른 양상에서, 복합적인 복강내 감염 또는 복합적인 요로 감염의 치료를 위한 비경구 투여용으로 조제된 제약학적 조성물의 단위 약형을 내포하는 용기가 본원에서 제공되고, 제약학적 조성물은 1,000 mg의 세프톨로잔 활성물, L-아르기닌, 구연산, 그리고 염화나트륨, 트레할로스와 수크로오스로 구성된 군에서 선택되는 약 300-500 mg의 안정화제를 포함하고, 여기서 상기 제약학적 조성물은 섭씨 70 ℃에서 3 일 후에, 제약학적 조성물에서 세프톨로잔 활성물의 초기 양의 최소한 약 70%를 포함한다.
다양한 세프톨로잔 조성물이 본원에서 설명된다. 한 가지 안정된 세프톨로잔 조성물은 세프톨로잔 (가령, 세프톨로잔 황산염), L-아르기닌, 구연산, 그리고 안정화제를 포함한다. 바람직하게는, 안정된 세프톨로잔 조성물은 1,000 mg의 세프톨로잔 활성물, L-아르기닌, 그리고 안정화 효과량의 안정화제를 포함한다. 안정화 효과량은 HPLC 및 본원에서 개시된 바와 같은 안정성 검사를 이용하여 쉽게 결정될 수 있다. 안정화 효과량은 (1) 섭씨 70 ℃에서 3 일 후에 최소한 약 51.2% (가령, 최소한 약 70%, 그리고 최소한 약 80% 포함)의 세프톨로잔의 HPLC에 의해 계측된 잔여 비율 및/또는 (2) 섭씨 60 ℃에서 7 일 후에 약 5.11%보다 많지 않은 HPLC에 의해 계측된 세프톨로잔 순도에서 감소 (가령, 약 5%, 또는 4%보다 많지 않은 감소)를 제공하는데 효과적일 수 있다. 안정화 효과량의 실례는 1,000 mg의 세프톨로잔 활성물마다 100mg - 500 mg의 안정화제, 더욱 바람직하게는 1,000 mg의 세프톨로잔 활성물마다 약 300-500 mg의 안정화제를 포함한다.
세프톨로잔 안정화제의 선별검사에서, 놀랍게도, 바람직한 양의 염화나트륨은 세프톨로잔 황산염 형태에서 세프톨로잔을 비롯한 세프톨로잔의 안정성을 향상시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 가령, 한 실험에서, 100 mg (약 0.15 mmol)의 세프톨로잔마다 약 100 mg (약 1.71 mmol) 염화나트륨을 포함하는 세프톨로잔 조성물은 공지된 안정화 당, 예를 들면, 프룩토오스, 자일리톨, 소르비톨, 글루코오스와 D-만니톨을 포함하는 많은 세프톨로잔 조성물과 비교하여 더욱 안정되고, 그리고 동일한 양의 일정한 당, 예를 들면, 덱스트란 40, 락토오스와 말토오스를 포함하는 다른 세프톨로잔 조성물만큼 안정되었다 (실시예 2 참조). 흥미롭게도, 추가 실험은 세프톨로잔 조성물에서 말토오스의 이용이 유의미한 양의 추가 화합물을 유발한다는 것을 증명하였다 (실시예 3 참조).
놀랍게도, 세프톨로잔 및 1000 mg의 세프톨로잔마다 125 내지 1000 mg 염화나트륨을 포함하는 제약학적 조성물은 시간의 코스에 걸쳐 및/또는 열의 존재에서 더욱 우수한 화학적 안정성, 그리고 세프톨로잔 및 더욱 적은 염화나트륨 (즉, 1000 mg의 세프톨로잔마다 125 mg보다 적은 염화나트륨)을 포함하는 제약학적 조성물보다 더욱 적은 추가 화합물을 전시하는 것으로 관찰되었다 (가령, 실시예 5를 참조한다). 본원에서 설명된 특정 구체예에서, 세프톨로잔 및 1000 mg의 세프톨로잔마다 125 내지 500 mg 염화나트륨을 포함하는 제약학적 조성물은 세프톨로잔 및 1000 mg의 세프톨로잔마다 125 mg보다 적은 염화나트륨을 포함하는 조성물보다 안정된 것으로 밝혀졌다.
1,000 mg 세프톨로잔 활성물마다 50-481 mg의 염화나트륨을 갖는 세프톨로잔 조성물은 표 5에서 설명된 바와 같이 제조되고 실시예 5에서 설명된 바와 같이 안정성에 대해 검사되었다. 세프톨로잔은 다른 물질에 대한 피크와 비교하여 세프톨로잔에 대해 획득된 피크 구역의 비율을 검출함으로써 고성능 액체크로마토그래피 (HPLC) 분석에 의해 계측될 때, 1,000 mg의 세프톨로잔 활성물마다 최소한 125 mg의 염화나트륨을 내포하는 조성물에서 더욱 안정되었다. (달리 지시되지 않으면, 본원에서 보고된 HPLC 치수는 Develosil 칼럼 ODS-UG-5; 5 미량측정계; 250 x 4.6 mm, 1.0 mL/분 유속에서 과염소산나트륨 완충액 (pH 2.5)/CH3CN 90:10 (v/v)의 이동상 및 45 ℃의 오븐 온도를 이용하여 획득된다).
실시예 5의 안정성 검사 동안, 1,000 mg의 세프톨로잔 활성물마다 125 mg, 190 mg과 481 mg의 염화나트륨을 내포하는 세프톨로잔 표본은 1,000 mg 세프톨로잔 활성물마다 50 mg 또는 75 mg 염화나트륨을 내포하는 제제에 대해 관찰된 세프톨로잔 전체 순도에서 감소보다 최소한 약 35% 적은, HPLC에 의해 계측된 세프톨로잔 전체 순도에서 감소를 보여주었다. 따라서, 고정된 양의 세프톨로잔에 비하여 최소한 125 mg 또는 그 이상 염화나트륨을 갖는 세프톨로잔 조성물은 125 mg보다 적은 염화나트륨을 갖는 필적하는 세프톨로잔 조성물보다 약 35-90% 더욱 안정되었다 (가령, 75 mg 염화나트륨을 내포하는 표본에 대한 세프톨로잔에서 % 감소는 190 mg 염화나트륨을 내포하는 표본에 대한 세프톨로잔에서 필적하는 % 감소보다 약 35% 컸다). 이에 더하여, 1,000 mg의 세프톨로잔 활성물마다 125 mg, 190 mg과 481 mg의 염화나트륨을 내포하는 세프톨로잔 조성물로부터 획득된 표본은 50 mg 또는 75 mg 염화나트륨을 내포하는 제제에 대해 관찰된 세프톨로잔에서보다 약 90%까지 적게 감소하는 세프톨로잔에서 감소를 보여주었다 (가령, 50 mg 염화나트륨을 내포하는 표본에 대한 세프톨로잔에서 % 감소는 481 mg 염화나트륨을 내포하는 표본에 대한 세프톨로잔에서 필적하는 % 감소보다 약 90% 컸다).
1,000 mg 세프톨로잔 활성물의 고정된 양에 비하여 125 mg 또는 그 이상 염화나트륨을 갖는 세프톨로잔 나트륨-안정된 조성물은 또한, HPLC에 의해 계측된 특징적인 체류 시간을 갖는 피크 1과 7에 의해 확인된 더욱 낮은 양의 추가 물질을 가졌다 (실시예 1의 HPLC 방법에 따라 계측된 세프톨로잔에 비하여, 피크 1의 경우에 약 0.1과 피크 7의 경우에 약 1.3의 체류 시간을 지시하는 표 1 참조). 특히, 이들 염화나트륨 안정된 세프톨로잔 조성물은 125 mg보다 적은 염화나트륨을 갖는 필적하는 세프톨로잔 조성물보다 약 37-94% 적은 피크 1의 물질 및 약 38-306% 적은 피크 7의 물질 (상응하는 HPLC 피크 구역에 의해 계측됨)에 의해 특징화되었다 (가령, 실시예 5에서 7-일 안정성 연구를 참조한다). 표 7 (도면 5)에서 데이터를 참조하면, 피크 1의 조성물의 양 (실시예 1에 따라 HPLC에 의해 계측됨)은 실시예 5의 7-일 안정성 검사 동안 피크 1 HPLC 피크에서 % 증가에 의해 계측되었다.
특히, 1,000 mg의 세프톨로잔 활성물마다 125 mg, 190 mg과 481 mg의 염화나트륨을 내포하는 표본은 1,000 mg의 세프톨로잔 활성물마다 50 mg 또는 75 mg 염화나트륨을 갖는 조성물과 비교하여, 1,000 mg 세프톨로잔 활성물마다 최소한 125 mg 염화나트륨을 내포하는 이들 제제에 대해 관찰된 피크 1 조성물의 양에서 최소한 37% 감소를 보여주었다 (가령, 75 mg 염화나트륨을 내포하는 표본에 대한 피크 1에서 % 증가는 190 mg 염화나트륨을 내포하는 표본에 대한 세프톨로잔에서 필적하는 % 감소보다 약 37% 컸다). 이에 더하여, 1,000 mg의 세프톨로잔 활성물마다 125 mg, 190 mg과 481 mg의 염화나트륨을 내포하는 조성물은 1,000 mg의 세프톨로잔 활성물마다 50 mg 또는 75 mg 염화나트륨을 갖는 조성물과 비교하여, 1,000 mg 세프톨로잔 활성물마다 최소한 125 mg 염화나트륨을 내포하는 이들 제제에 대해 관찰된 피크 1 조성물의 양에서 최대 94% 감소를 보여주었다 (가령, 50 mg 염화나트륨을 내포하는 표본에 대한 피크 1에서 % 증가는 481 mg 염화나트륨을 내포하는 표본에 대한 세프톨로잔에서 필적하는 % 감소보다 약 94% 컸다).
제약학적 조성물의 제제는 성분 약물 물질의 분해를 최소화하고, 그리고 다양한 보관 조건 하에 안정되는 조성물을 생산하기 위해 선별될 수 있다.
세프톨로잔과 염화나트륨을 포함하는, 세균 감염의 치료에 유용한 제약학적 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 염화나트륨은 세프톨로잔을 안정시키는데 충분한 양으로 존재한다. 세프톨로잔, 타조박탐, 그리고 염화나트륨을 포함하는 제약학적 조성물 역시 본원에서 제공되는데, 여기서 염화나트륨은 세프톨로잔을 안정시키는데 충분한 양으로 존재한다. 유리하게는, 이들 제약학적 조성물은 더욱 적은 추가 화합물을 갖고, 더욱 화학적으로 안정되고, 그리고 이런 이유로, 더욱 긴 기간 동안 보관될 수 있다.
한 구체예에서, 세프톨로잔 및 1000 mg의 세프톨로잔마다 125 mg 염화나트륨, 예를 들면, 1000 mg의 세프톨로잔마다 125 내지 500 mg 염화나트륨, 1000 mg의 세프톨로잔마다 200-500 mg 염화나트륨, 1000 mg의 세프톨로잔마다 300-500 mg 염화나트륨, 1000 mg의 세프톨로잔마다 400-500 mg 염화나트륨, 1000 mg의 세프톨로잔마다 450-500 mg 염화나트륨, 1000 mg의 세프톨로잔마다 460-500 mg 염화나트륨, 또는 1000 mg의 세프톨로잔마다 약 476 mg 염화나트륨을 포함하는 제약학적 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 조성물에서 세프톨로잔의 순도는 70 ℃에서 3 일 후에 75% 또는 그 이상이다. 다른 구체예에서, 세프톨로잔 및 1000 mg의 세프톨로잔마다 약 487 mg 염화나트륨을 포함하는 제약학적 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 조성물에서 세프톨로잔의 순도는 70 ℃에서 3 일 후에 75% 또는 그 이상이다. 일정한 구체예에서, 조성물에서 세프톨로잔의 순도는 70 ℃에서 3 일 후에 80% 또는 그 이상, 85% 또는 그 이상, 90% 또는 그 이상, 95% 또는 그 이상, 97% 또는 그 이상, 또는 99% 또는 그 이상이다.
다른 구체예에서, 세프톨로잔 및 1000 mg의 세프톨로잔마다 125 mg 염화나트륨, 예를 들면, 1000 mg의 세프톨로잔마다 125 내지 500 mg 염화나트륨, 1000 mg의 세프톨로잔마다 200-500 mg 염화나트륨, 1000 mg의 세프톨로잔마다 300-500 mg 염화나트륨, 1000 mg의 세프톨로잔마다 400-500 mg 염화나트륨, 1000 mg의 세프톨로잔마다 450-500 mg 염화나트륨, 1000 mg의 세프톨로잔마다 460-500 mg 염화나트륨, 또는 1000 mg의 세프톨로잔마다 약 476 mg 염화나트륨을 포함하는 제약학적 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 조성물에서 세프톨로잔의 순도는 60 ℃에서 3 일 후에 94.8% 또는 그 이상이다. 다른 구체예에서, 세프톨로잔 및 1000 mg의 세프톨로잔마다 약 487 mg 염화나트륨을 포함하는 제약학적 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 조성물에서 세프톨로잔의 순도는 60 ℃에서 3 일 후에 94.8% 또는 그 이상이다. 일정한 구체예에서, 조성물에서 세프톨로잔의 순도는 60 ℃에서 3 일 후에 95% 또는 그 이상, 96% 또는 그 이상, 97% 또는 그 이상, 98% 또는 그 이상, 또는 99% 또는 그 이상이다.
또 다른 구체예에서, 세프톨로잔 및 1000 mg의 세프톨로잔마다 125 mg 염화나트륨, 예를 들면, 1000 mg의 세프톨로잔마다 125 내지 500 mg 염화나트륨, 1000 mg의 세프톨로잔마다 200-500 mg 염화나트륨, 1000 mg의 세프톨로잔마다 300-500 mg 염화나트륨, 1000 mg의 세프톨로잔마다 400-500 mg 염화나트륨, 1000 mg의 세프톨로잔마다 450-500 mg 염화나트륨, 1000 mg의 세프톨로잔마다 460-500 mg 염화나트륨, 또는 1000 mg의 세프톨로잔마다 약 476 mg 염화나트륨을 포함하는 제약학적 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 조성물에서 세프톨로잔의 순도는 60 ℃에서 3 일 후에 3.1% 또는 그 이하 줄어든다. 다른 구체예에서, 세프톨로잔 및 1000 mg의 세프톨로잔마다 약 487 mg 염화나트륨을 포함하는 제약학적 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 조성물에서 세프톨로잔의 순도는 60 ℃에서 3 일 후에 3.1% 또는 그 이하 줄어든다. 일정한 구체예에서, 조성물에서 세프톨로잔의 순도는 60 ℃에서 3 일 후에 3.0% 또는 그 이하, 2.5% 또는 그 이하, 2.0% 또는 그 이하, 1.5% 또는 그 이하, 또는 1% 또는 그 이하 줄어든다.
다른 양상에서, 염화나트륨으로부터 189 mg 나트륨마다 약 1,000 mg의 세프톨로잔 활성물, 그리고 Develosil 칼럼 ODS-UG-5; 5 미량측정계; 250 x 4.6 mm, 1.0 mL/분 유속에서 과염소산나트륨 완충액 (pH 2.5)/CH3CN 90:10 (v/v)의 이동상 및 45 ℃의 오븐 온도를 이용한 HPLC에 의해 관찰된 약 63 분의 체류 시간에서 고성능 액체크로마토그래피 (HPLC)에 의한 0.03%보다 많지 않은 RT63 불순물을 포함하는 제약학적 조성물이 본원에서 제공되고, 상기 제약학적 조성물은 세프톨로잔 황산염의 형태에서 1,000 mg의 세프톨로잔 활성물마다 염화나트륨으로부터 189 mg 나트륨을 포함하는 수성 용액을 동결건조하여 동결건조된 세프톨로잔 조성물을 획득하는 단계, 그리고 제약학적 조성물을 동결건조된 세프톨로잔 조성물로부터 조제하는 단계를 포함하는 과정에 의해 획득된다.
한 구체예에서, 제약학적 조성물은 총 1,000 mg의 세프톨로잔 활성물을 포함한다. 다른 양상에서, 세프톨로잔 황산염의 형태에서 1,000 mg의 세프톨로잔마다 염화나트륨으로부터 189 mg 나트륨을 포함하는 수성 용액을 동결건조하여 동결건조된 세프톨로잔 조성물을 획득하는 단계를 포함하는 과정에 의해 획득된 제약학적 조성물이 본원에서 제공된다.
한 구체예에서, 수성 용액의 pH는 5.0 내지 7.0, 예를 들면, 6.0 내지 7.0이고, 그리고 수성 용액은 L-아르기닌을 더욱 포함한다. 다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 비경구 투여용으로 조제되고, 그리고 구연산을 더욱 포함한다. 다른 구체예에서, 조성물은 타조박탐 및 세프톨로잔 황산염의 형태에서 1,000 mg의 세프톨로잔 활성물마다 염화나트륨으로부터 189 mg 나트륨을 포함하는 용기에서 단위 약형이다.
다른 구체예에서, 수성 용액은 L-아르기닌과 구연산을 더욱 포함하고; 상기 수성 용액의 pH는 동결건조에 앞서 6.0 내지 7.0이고; 그리고 제약학적 조성물은 동결건조된 세프톨로잔 조성물과 혼합된 타조박탐을 더욱 포함한다.
또 다른 양상에서, 복합적인 복강내 감염 또는 복합적인 요로 감염의 치료를 위한 비경구 투여용으로 조제된 제약학적 조성물의 단위 약형을 내포하는 용기가 본원에서 제공되고, 상기 제약학적 조성물은 염화나트륨으로부터 189 mg 나트륨, 그리고 세프톨로잔 황산염의 형태에서 1,000 mg 세프톨로잔 활성물을 포함한다.
한 구체예에서, 용기는 세프톨로잔 황산염, 타조박탐, 염화나트륨, 그리고 Develosil 칼럼 ODS-UG-5; 5 미량측정계; 250 x 4.6 mm, 1.0 mL/분 유속에서 과염소산나트륨 완충액 (pH 2.5)/CH3CN 90:10 (v/v)의 이동상 및 45 ℃의 오븐 온도를 이용한 HPLC에 의해 관찰된 약 63 분의 체류 시간에서 고성능 액체크로마토그래피 (HPLC)에 의한 0.03%보다 많지 않은 RT63 불순물을 포함한다.
전형적으로, 항균성 조성물은 염화나트륨을 내포하지 않거나 또는 극히 작은 양의 염화나트륨을 내포한다. 가령, 폐렴, 열성 호중구감소성 환자에 대한 경험적 요법, 복합적이지 않은 요로 감염과 복합적인 요로 감염, 복합적이지 않은 피부와 피부 구조 감염, 그리고 복합적인 복강내 감염을 위해 승인되는 Maxipime®은 세페파임 염산염과 L-아르기닌의 건성 혼합물인데, 여기서 상기 혼합물은 염화나트륨을 내포하지 않는다. 기도 감염, 요로 감염, 피부와 피부 구조 감염, 담도 감염, 뼈와 관절 감염, 생식기 감염, 패혈증, 그리고 심내막염과 수술전후 예방을 위해 승인되는 주사용 Cefazolin®은 추가 나트륨 염을 내포하지 않는 동결건조된 세파졸린 나트륨을 포함한다. 게다가, 하부 기도 감염, 급성 세균 중이염, 피부와 피부 구조 감염, 요로 감염, 복합적이지 않은 임질, 골반 염증 질환, 세균 패혈증, 뼈와 관절 감염, 복강내 감염, 수막염, 그리고 외과적 예방을 위해 승인되는 Rocephin®은 1000 mg의 세프트리악손 나트륨마다 단지 13.5 mg의 유리 나트륨만을 포함하는 세프트리악손 나트륨을 포함하는데, 이것은 유리 나트륨이 염화나트륨 형태이면 1000 mg의 세프트리악손 나트륨마다 약 34 mg 염화나트륨에 해당한다. 대조적으로, 본원에서 제공된 제약학적 조성물 (세프톨로잔과 염화나트륨을 포함하는 조성물, 그리고 세프톨로잔, 타조박탐과 염화나트륨을 포함하는 조성물)은 높은 양의 염화나트륨, 예를 들면, 1000 mg의 세프톨로잔마다 125-1000 mg 염화나트륨을 갖는다.
세프톨로잔
화합물 5-아미노-4-{[(2-아미노에틸)카르바모일]아미노}-2-{[(6R,7R)-7-({(2Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-[(1-카르복시-1-메틸에톡시)이미노]아세틸}아미노)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]메틸}-1-메틸-1H-피라졸륨 일황산염 (또한, 세프톨로잔 황산염, FR264205, "CXA-101"로서 공지됨)은 세팔로스포린 화합물 (아래에 도시됨)이고, 이것의 합성은 U.S. 특허 번호 7,129,232에서 설명되고, 여기서 상기 화합물은 또한, 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카르복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-{3-아미노-4-[3-(2-아미노에틸)우레이도]-2-메틸-1-피라졸리오}메틸-3-세펨-4-카르복실산염으로 명명된다. 세프톨로잔은 아래 화학식 및 CAS 등록 번호 689293-68-3을 갖는다. "세프톨로잔"은 염, 세프톨로잔 황산염으로서 제공될 수 있다.
Figure pat00006
세프톨로잔
Figure pat00007
세프톨로잔 황산염
본원에서 달리 지시되지 않으면, 관용구 "1000 mg 세프톨로잔" 또는 "1 g 세프톨로잔"은 타당하면, 유리 염기 형태 또는 임의의 적절한 염 형태에서 제공된 세프톨로잔의 유리 염기 등중량을 내포하는 세프톨로잔의 양을 지칭한다. 가령, 세프톨로잔 황산염 고체 형태에서 1000 mg의 세프톨로잔을 내포하는 조성물은 1000 mg보다 많은 물질 (가령, 황산염 반대 이온의 최소한 추가 중량으로 인해)을 포함할 것이다. 바람직하게는, 세프톨로잔은 세프톨로잔 황산염으로서 존재한다. 만약 세프톨로잔 황산염 조성물이 "1000 mg의 세프톨로잔"을 내포하면, 이것은 유리 염기 동등한 형태에서 1000 mg의 세프톨로잔 분자를 포함하는 세프톨로잔 황산염의 양을 포함한다. 가령, 표 29에 나타나 있는 바와 같이, 1147 mg 세프톨로잔 황산염은 1000 mg의 세프톨로잔 유리 염기에 상응한다.
다른 구체예에서, "1000 mg 세프톨로잔"은 미국 식품의약국 (FDA)의 생물학적등가성인 것으로 고려되는 세프톨로잔의 양을 지칭한다, 다시 말하면, 이에 대한 상대적 평균 Cmax, AUC(0-t)와 AUC(0-∞)의 90% CI가 공복 상태에서 참고 제제의 80.00% 내지 125.00% 범위 안에 있다 (참조: "Guidance for Industry: Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products - General Considerations". Center for Drug Evaluation and Research, United States Food and Drug Administration, 2003).
"세프톨로잔 활성물"은 세프톨로잔의 염 형태, 다시 말하면, 세프톨로잔의 유리 염기 형태의 활성 부분을 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, "1000 mg의 세프톨로잔마다 125 내지 1000 mg 염화나트륨"은 세프톨로잔 유리 염기 당량에 대한 염화나트륨의 비율을 지칭한다. 가령, "1000 mg의 세프톨로잔마다 125 내지 1000 mg 염화나트륨"은 예로서, 500 mg의 세프톨로잔마다 62.5 내지 500 mg 염화나트륨뿐만 아니라, 예로서, 200 mg 세프톨로잔마다 25 내지 200 mg 염화나트륨, 기타 등등을 포함한다.
다른 양상에서, 포유동물에서 세균 감염의 치료를 위한 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 본원에서 설명된 바와 같이 세프톨로잔을 포함하는 제약학적 조성물의 치료 효과량을 상기 포유동물에 투여하는 것을 포함한다.
II. 타조박탐의 존재에서 세프톨로잔
세프톨로잔, 타조박탐, 그리고 세프톨로잔의 그램당 125 내지 1000 mg 염화나트륨을 포함하는 제약학적 조성물은 세프톨로잔과 타조박탐, 하지만 더욱 적은 염화나트륨을 포함하는 제약학적 조성물보다 더욱 우수한 화학적 안정성 및 더욱 적은 추가 화합물을 전시하는 것으로 또한 관찰되었다 (가령, 실시예 8을 참조한다). 본원에서 설명된 특정 구체예에서, 세프톨로잔, 타조박탐, 그리고 1000 mg의 세프톨로잔마다 125 내지 500 mg 염화나트륨을 포함하는 제약학적 조성물은 세프톨로잔, 타조박탐, 그리고 세프톨로잔의 그램당 125 mg보다 적은 염화나트륨을 포함하는 조성물보다 더욱 안정된 것으로 밝혀졌다.
높은 양의 염화나트륨을 CXA-201 조성물에 첨가하는 것 (가령, 1000 mg의 세프톨로잔마다 125-1000 mg 염화나트륨, 1000 mg의 세프톨로잔마다 125-500 mg 염화나트륨, 1000 mg의 세프톨로잔마다 200-500 mg 염화나트륨, 1000 mg의 세프톨로잔마다 300-500 mg 염화나트륨, 1000 mg의 세프톨로잔마다 400-500 mg 염화나트륨, 1000 mg의 세프톨로잔마다 450-500 mg 염화나트륨, 1000 mg의 세프톨로잔마다 460-500 mg 염화나트륨, 또는 1000 mg의 세프톨로잔마다 약 476 mg 염화나트륨)은 또한, 일정한 추가 화합물의 형성을 저해한다. 1000 mg의 세프톨로잔마다 약 487 mg 염화나트륨을 CXA-201 조성물에 첨가하는 것은 또한, 일정한 추가 화합물의 형성을 저해할 수 있다. 가령, 한 가지 실험에서, 1000 mg 세프톨로잔마다 125-481 mg 염화나트륨을 포함하는 CXA-201 조성물은 25 ℃에서 3 개월 후에 63 분의 체류 시간 ("RT 63'")을 갖는 조성물의 감소된 양을 전개시켰다 (실시예 8A에서 도시된 HPLC 치수 참조).
따라서, 한 양상에서, 세프톨로잔, 타조박탐, 그리고 1000 mg의 세프톨로잔마다 125-1000 mg 염화나트륨, 예를 들면, 1000 mg의 세프톨로잔마다 125-500 mg 염화나트륨, 1000 mg의 세프톨로잔마다 200-500 mg 염화나트륨, 1000 mg의 세프톨로잔마다 300-500 mg 염화나트륨, 1000 mg의 세프톨로잔마다 400-500 mg 염화나트륨, 1000 mg의 세프톨로잔마다 450-500 mg 염화나트륨, 1000 mg의 세프톨로잔마다 460-500 mg 염화나트륨, 또는 1000 mg의 세프톨로잔마다 약 476 mg 염화나트륨을 포함하는 제약학적 조성물이 본원에서 제공된다. 다른 구체예에서, 세프톨로잔, 타조박탐, 그리고 1000 mg의 세프톨로잔마다 약 487 mg 염화나트륨을 포함하는 제약학적 조성물이 본원에서 제공된다. 다른 구체예에서, 세프톨로잔, 타조박탐, 그리고 1000 mg의 세프톨로잔마다 125-1000 mg 염화나트륨, 예를 들면, 1000 mg의 세프톨로잔마다 125-500 mg 염화나트륨, 1000 mg의 세프톨로잔마다 200-500 mg 염화나트륨, 1000 mg의 세프톨로잔마다 300-500 mg 염화나트륨, 1000 mg의 세프톨로잔마다 400-500 mg 염화나트륨, 1000 mg의 세프톨로잔마다 450-500 mg 염화나트륨, 1000 mg의 세프톨로잔마다 460-500 mg 염화나트륨, 또는 1000 mg의 세프톨로잔마다 약 476 mg 염화나트륨을 포함하는 제약학적 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 조성물에서 세프톨로잔의 순도는 60 ℃에서 3 일 후에 94.9% 또는 그 이상이다. 다른 구체예에서, 세프톨로잔, 타조박탐, 그리고 1000 mg의 세프톨로잔마다 약 487 mg 염화나트륨을 포함하는 제약학적 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 조성물에서 세프톨로잔의 순도는 60 ℃에서 3 일 후에 94.9% 또는 그 이상이다. 일정한 구체예에서, 조성물에서 세프톨로잔의 순도는 60 ℃에서 3 일 후에 95% 또는 그 이상, 96% 또는 그 이상, 97% 또는 그 이상, 98% 또는 그 이상, 또는 99% 또는 그 이상이다.
타조박탐
화합물 (2S,3S,5R)-3-메틸-7-옥소-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0] 헵탄-2-카르복실산 4,4-이산화물 (또한, 타조박탐으로서 알려져 있음)은 다음의 구조의 β-락타마아제 저해제이다:
Figure pat00008
.
본원에서 이용된 바와 같이, 타조박탐은 유리 산, 나트륨 염, 아르기닌 염, 또는 이의 수화물 또는 용매화합물일 수 있다. 관용구 "250-750 mg 타조박탐", "250-700 mg 타조박탐," "300-700 mg 타조박탐", "300-650 mg 타조박탐", "350-650 mg 타조박탐", "350-600 mg 타조박탐", "400-600 mg 타조박탐", "400-550 mg 타조박탐", "450-550 mg 타조박탐" 또는 "약 500 mg 타조박탐"은 유리 산 형태 또는 임의의 적절한 염 형태에서 제공된 타조박탐의 유리 산 등중량을 내포하는 타조박탐의 양을 지칭한다. 가령, 타조박탐 나트륨 고체 형태에서 500 mg의 타조박탐을 내포하는 조성물은 500 mg보다 많은 물질을 포함할 것이다 (가령, 나트륨 반대 이온의 최소한 추가 중량으로 인해). 가령, 표 29에 나타나 있는 바와 같이, 537 mg 타조박탐 나트륨은 500 mg의 타조박탐 유리 산에 상응한다. 바람직하게는, 타조박탐은 타조박탐 나트륨으로서 존재한다. 타조박탐 나트륨 조성물이 "500 mg의 타조박탐"을 내포하면, 이것은 유리 산 동등한 형태에서 500 mg의 타조박탐 분자를 포함하는 타조박탐 나트륨의 양을 포함한다.
한 구체예에서, 타조박탐은 타조박탐 나트륨 무균 분말이다. 다른 추가의 구체예에서, 타조박탐 나트륨 무균 분말은 타조박탐 산을 중탄산나트륨으로 중화하고, 그 이후에 동결건조함으로써 산출된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "타조박탐 활성물"은 타조박탐의 염 형태, 다시 말하면, 타조박탐 유리 산의 활성 부분을 지칭한다.
일정한 구체예에서, 제약학적 조성물은 1000 mg의 세프톨로잔 (무수성, 유리 염기 동등한)마다 동결건조된 분말 형태에서 500 mg의 타조박탐 유리 산의 동등한 양에서 타조박탐 나트륨을 더욱 포함한다.
III. 액체 제약학적 조성물 또는 제제
다른 양상에서, 세프톨로잔과 타조박탐을 포함하는 액체 제약학적 조성물 (가령, 정맥내 주입 용액)이 본원에서 제공되고, 여기서 상기 조성물은 정맥내 투여에 적합하다. 한 구체예에서, 조성물은 1000 mg의 세프톨로잔마다 125-1000 mg 염화나트륨을 더욱 포함한다. 다른 구체예에서, 조성물은 1000 mg의 세프톨로잔마다 125-500 mg 염화나트륨을 더욱 포함한다. 한 구체예에서, 액체 제약학적 조성물 (가령, 정맥내 주입 용액)은 무균수 및/또는 정상적인 무균 식염수로 세프톨로잔과 타조박탐 조성물의 재구성, 그 이후에 무균수 및/또는 정상적인 무균 식염수로 희석에 의해 제조된다. 한 구체예에서, 액체 제약학적 조성물 (가령, 정맥내 주입 용액)은 정상적인 무균 식염수로 세프톨로잔과 타조박탐 조성물의 재구성, 그 이후에 정상적인 무균 식염수로 희석에 의해 제조된다. 다른 구체예에서, 액체 제약학적 조성물 (가령, 정맥내 주입 용액)은 350-900 mOsm/kg 내지 350-800 mOsm/kg, 400-500 mOsm/kg 및 500-600 mOsm/kg의 삼투질농도를 갖는 주사가능 제제를 비롯하여, 약 300 mOsm/kg과 900 mOsm/kg 사이에 삼투질농도를 갖는다. 추가의 구체예에서, 1,000 mg 세프톨로잔 활성물 및 500 mg의 타조박탐 활성물 (이의 제약학적으로 허용되는 염으로서)을 포함하는 액체 제약학적 조성물 (가령, 정맥내 주입 용액)은 약 400 mOsm/kg과 500 mOsm/kg 사이에 삼투질농도 (가령, 446-478 mOsm/kg, 440-480 mOsm/kg, 420-490 mOsm/kg)를 갖는다. 추가의 구체예에서, 2,000 mg 세프톨로잔 활성물 및 1000 mg의 타조박탐 활성물 (이의 제약학적으로 허용되는 염으로서)을 포함하는 액체 제약학적 조성물 (가령, 정맥내 주입 용액)은 약 500 mOsm/kg과 650 mOsm/kg 사이에 삼투질농도를 갖는다. 다른 추가의 구체예에서, 액체 제약학적 조성물 (가령, 정맥내 주입 용액)은 약 600 mOsm/kg보다 적은 삼투질농도 (가령, 290-610 mOsm/kg, 350-605 mOsm/kg, 550-605 mOsm/kg, 589-604 mOsm/kg)를 갖는다. 다른 구체예에서, 액체 제약학적 조성물 (가령, 정맥내 주입 용액)의 세프톨로잔과 타조박탐은 pH 5 내지 7로 제어된다. 추가의 구체예에서, 액체 제약학적 조성물 (가령, 정맥내 주입 용액)의 세프톨로잔과 타조박탐은 약 pH 6으로 제어된다.
한 구체예에서, 이들 방법은 결과의 용액이 주입에 적합하도록, 동결건조된 혼합물을 수성 용매에서 재구성하는 것을 더욱 포함한다. 혼합물은 식염수 및/또는 주사용 무균수에서 재구성될 수 있다.
세프톨로잔과 염화나트륨을 포함하는 제약학적 조성물을 제조하는 방법
세프톨로잔 및 안정화 효과량의 안정화제를 포함하는 제약학적 조성물은 동결건조에 의해 획득될 수 있다. 당업자에게 공지된 바와 같이, 동결건조는 물이 하나 또는 그 이상의 용질의 동결된 용액으로부터 승화되는 동결건조의 과정이다. 동결건조의 특정한 방법은 Remington's Pharmaceutical Sciences, Chapter 84, page 1565, Eighteenth Edition, A. R. Gennaro, (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1990)에서 설명된다. 세프톨로잔을 포함하는 제약학적 조성물은 동결건조에 앞서 수성 용액에서 세프톨로잔에 대한 고정된 비율에서 염화나트륨의 안정시키는 양을 첨가하고, 이후 용액을 동결건조하여 염화나트륨과 세프톨로잔을 포함하는 동결건조된 조성물을 획득함으로써 제조될 수 있다.
특히, 제약학적 항균성 조성물은 세프톨로잔 및 안정화 효과량의 안정화제를 내포하는 수성 용액을 동결건조하는 단계를 포함하는 과정에 의해 획득된 안정된 세프톨로잔 황산염을 포함할 수 있고, 여기서 안정화 효과량의 안정화제는 동결건조에 앞서 수성 용액에서 1,000 mg 세프톨로잔 활성물마다 약 100 내지 500 mg (바람직하게는, 300-500 mg)의 안정화제이다. 치료 효과량의 세프톨로잔 (가령, 세프톨로잔 황산염) 및 안정화 효과량의 안정화제는 안정된 세프톨로잔 제약학적 조성물을 획득하기 위해 동결건조될 수 있는 수성 용액에서 용해될 수 있다.
이들 방법은 (1) 염화나트륨과 세프톨로잔 또는 이의 염을 포함하는 용액을 형성하고, 그 이후에 상기 용액을 동결건조하는 단계; 그리고 (2) 동결건조된 세프톨로잔을 다른 성분 (가령, β-락타마아제 저해제, 예를 들면, 타조박탐, 또는 동결건조된 β-락타마아제 저해제, 예를 들면, 동결건조된 타조박탐)과 합동하여 제약학적 조성물을 획득하는 단계를 더욱 포함할 수 있다. 결과의 제약학적 조성물은 환자에 정맥내 투여될 수 있는 주사가능 제약학적 조성물을 획득하기 위한 재구성을 위한 분말일 수 있다. 다른 추가의 구체예에서, 상기 방법은 1000 mg의 세프톨로잔 활성물마다 염화나트륨으로부터 189 mg 나트륨을 수성 용액에서 첨가하고, 이후 상기 용액을 동결건조하여, 실시예 2에서 HPLC에 의해 검출될 때 0.03%보다 적은 RT63 불순물을 갖는 산물을 제공하는데 효과적인 비율에서 염화나트륨과 세프톨로잔 황산염을 포함하는 동결건조된 물질을 획득하는 것을 포함한다.
A. 혼합
다른 구체예에서, 세프톨로잔을 포함하는 제약학적 조성물은 (1) 안정시키는 양의 염화나트륨을 세프톨로잔에 첨가하고, 임의선택적으로 그 이후에 세프톨로잔과 염화나트륨을 공동동결건조하거나 또는 분무 건조하는 단계; 그리고 (2) 단계 (1)의 산물을 다른 성분과 합동하는 단계를 포함하는 방법에 의해 획득될 수 있다. 가령, 단계 (1)의 산물은 β-락타마아제 저해제, 예를 들면, 타조박탐 (CAS#: 89786-04-9), 아비박탐 (CAS# 1192500-31-4), 술박탐 (CAS# 68373-14-8) 및/또는 클라불라네이트 (CAS# 58001-44-8)와 합동될 수 있다. 베타 락타마아제 저해제는 제약학적 조성물을 획득하기 위해 결정성 또는 무정형 형태, 예를 들면, 동결건조된 타조박탐 또는 결정성 타조박탐 내에 포함될 수 있다 (가령, US 특허 번호 8,476,425와 5,763,603).
감소된 또는 심지어 검출할 수 없는 수준의 RRT 1.22의 화합물 (가령, 실시예 1에 따라 HPLC에 의해 검출되지 않고 및/또는 중량으로 0.15%, 0.10%, 0.05% 또는 0.03%보다 적은; 또는 실시예 1에 따라 HPLC에 의해 0.03-0.05%, 0.03-0.1% 또는 0.03-0.15%를 포함하는 RRT 1.22의 수준 포함)과 함께 세프톨로잔과 타조박탐을 포함하는 제약학적 조성물은 타조박탐의 부재에서 세프톨로잔의 치료 효과량을 포함하는 첫 번째 조성물을 세프톨로잔의 부재에서 타조박탐의 치료 효과량을 포함하는 두 번째 조성물과 혼합하여 혼합된 제약학적 조성물을 형성함으로써 획득될 수 있다.
이론에 한정됨 없이, 화합물 RRT 1.22는 Marunaka 등 (Chem. Pharm. Bull. 1988, Vol. 36 (11), pp. 4478-4487에서 예시된 바와 같이 세프톨로잔 및 포르밀아세트산, 타조박탐의 부산물 사이에 반응에 의해 형성될 수 있다.
도면 1은 혼합 과정을 이용하여 세프톨로잔 (CXA-101로서 지칭됨)과 타조박탐을 포함하는 CXA-201 조성물을 제조하기 위한 단계를 보여주는 흐름도이고, 여기서 세프톨로잔과 타조박탐은 본원에서 설명된 바와 같이 혼합에 앞서 개별적으로 동결건조된다.
(첫 번째) 세프톨로잔 조성물은 세프톨로잔 황산염 및 부형제, 안정제, pH 조정 첨가제 (가령, 완충액) 등을 비롯한 다른 성분을 포함하는 첫 번째 수성 용액을 형성함으로써 타조박탐의 부재에서 제조될 수 있다. 이들 첨가제의 무제한적 실례는 염화나트륨, 구연산과 L-아르기닌을 포함한다. 가령, 염화나트륨의 이용은 더욱 큰 안정성을 유발한다; L-아르기닌은 수성 용액의 pH를 조정하고 (가령, pH 6-7까지) 세프톨로잔의 용해도를 증가시키는데 이용된다; 그리고 구연산은 금속 이온을 킬레이팅하는 능력으로 인해, 산물의 변색을 예방하는데 이용된다. 바람직하게는, 첫 번째 수성 용액은 1,000 mg의 세프톨로잔 활성물마다 약 125 mg - 500 mg 염화나트륨을 포함한다. 세프톨로잔은 최소한 약 1,000 mg 세프톨로잔 활성물을 내포하는 화학식 (I)의 세프톨로잔 황산염의 양으로서 포함될 수 있다. (첫 번째) 수성 용액은 이후, 동결건조되어 첫 번째 동결건조된 세프톨로잔 조성물을 형성하고, 이것은 타조박탐, 예를 들면, 동결건조된 타조박탐 (가령, 동결건조된 타조박탐 나트륨) 또는 결정성 타조박탐과 합동된다.
(두 번째) 타조박탐 조성물은 타조박탐을 포함하는 두 번째 용액을 형성함으로써 세프톨로잔의 부재에서 제조될 수 있다. 타조박탐은 1,000 mg 세프톨로잔 활성물마다 약 500 mg의 타조박탐 활성물을 제공하는 양 (즉, 타조박탐 활성물 대 세프톨로잔 활성물의 1:2 중량 비율)으로 포함될 수 있다. 달리 지시되지 않으면, 타조박탐은 유리 산, 나트륨 염, 아르기닌 염, 또는 이의 수화물 또는 용매화합물일 수 있다. 한 구체예에서, (두 번째) 타조박탐 조성물에서 타조박탐은 타조박탐 산이고, 그리고 두 번째 조성물은 중탄산나트륨 또는 수산화나트륨을 더욱 포함한다. 중탄산나트륨 또는 수산화나트륨의 존재에서 타조박탐을 동결건조하는 것은 동결건조된 타조박탐 나트륨을 형성하고, 이것은 이후, (첫 번째) 동결건조된 세프톨로잔 조성물과 더욱 혼합될 수 있다.
감소된 또는 검출할 수 없는 양의 RRT 1.22의 화합물을 갖는 제약학적 조성물은 RRT 1.22의 형성을 예방하는 조건 하에 포르밀아세트산 및/또는 타조박탐 없이 세프톨로잔을 동결건조함으로써 획득될 수 있다 (가령, 실시예 9). RRT 1.22의 존재는 HPLC에 의해 검출될 수 있다 (가령, 실시예 1, 6과 7). 동결건조의 특정한 방법은 Remington's Pharmaceutical Sciences, Chapter 84, page 1565, Eighteenth Edition, A. R. Gennaro, (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1990)에서 설명된다. 화학식 (III)의 화합물의 형성은 세프톨로잔과 포르밀아세트산의 반응을 예방함으로써 회피될 수 있다. 한 구체예에서, 화학식 (III)의 화합물은 세프톨로잔 황산염과 타조박탐을 별개의 용액에서 개별적으로 동결건조하고, 그리고 이후, 동결건조된 조성물을 혼합하여 제약학적 조성물을 형성함으로써 억제될 수 있다.
한 양상에서, 중량으로 약 0.15%, 0.10%, 0.05% 또는 0.03%보다 적은; 또는 HPLC에 의해 0.03-0.05%, 0.03-0.1% 또는 0.03-0.15%의 화학식 (III)의 화합물과 함께 세프톨로잔과 타조박탐을 포함하는 항균성 제약학적 조성물은 (a) 타조박탐의 부재에서 세프톨로잔을 동결건조하여 동결건조된 세프톨로잔 조성물을 획득하는 단계, 그리고 (b) 예로서, 결정성 타조박탐 또는 동결건조된 타조박탐과 혼합함으로써, 전술한 순도 수준을 획득하는데 적합한 조건 하에 동결건조된 세프톨로잔 조성물을 타조박탐을 포함하는 조성물과 혼합하는 단계를 포함하는 과정에 의해 획득된다.
다른 양상에서, 중량으로 약 0.15%, 0.10%, 0.05% 또는 0.03%보다 적은; 또는 HPLC에 의해 0.03-0.05%, 0.03-0.1% 또는 0.03-0.15%의 화학식 (III)의 화합물과 함께 세프톨로잔과 타조박탐을 포함하는 항균성 제약학적 조성물은 (a) 세프톨로잔의 부재에서 타조박탐을 동결건조하여 동결건조된 타조박탐 조성물을 획득하는 단계, 그리고 (b) 동결건조된 타조박탐 조성물을 세프톨로잔 (가령, 동결건조된 세프톨로잔 황산염)을 포함하는 조성물과 혼합하는 단계를 포함하는 과정에 의해 획득된다.
세 번째 양상에서, 중량으로 약 0.15%, 0.10%, 0.05% 또는 0.03%보다 적은; 또는 HPLC에 의해 0.03-0.05%, 0.03-0.1% 또는 0.03-0.15%의 화학식 (III)의 화합물과 함께 세프톨로잔과 타조박탐을 포함하는 항균성 제약학적 조성물은 (a) 세프톨로잔의 부재에서 타조박탐을 동결건조하여 동결건조된 타조박탐 조성물을 획득하는 단계, (b) 타조박탐의 부재에서 세프톨로잔을 동결건조하여 동결건조된 세프톨로잔 조성물을 획득하는 단계, 그리고 (c) 동결건조된 타조박탐 조성물을 동결건조된 세프톨로잔 조성물과 혼합하는 단계를 포함하는 과정에 의해 획득된다.
화학식 (III)의 화합물, 세프톨로잔과 타조박탐을 포함하는 제약학적 조성물은 비경구 투여 (피하, 근육내, 그리고 정맥내 투여 포함)에 의해 감염을 치료하도록 조제될 수 있다. 제약학적 조성물은 부형제, 안정제, pH 조정 첨가제 (가령, 완충액) 등을 부가적으로 포함할 수 있다. 이들 첨가제의 무제한적 실례는 염화나트륨, 구연산과 L-아르기닌을 포함한다. 가령, 염화나트륨의 이용은 더욱 큰 안정성을 유발한다; L-아르기닌은 pH를 조정하고 세프톨로잔의 용해도를 증가시키는데 이용된다; 그리고 구연산은 금속 이온을 킬레이팅하는 능력으로 인해, 산물의 변색을 예방하는데 이용된다. 특정 구체예에서, 본원에서 설명된 제약학적 조성물은 정맥내 주사 또는 주입에 의한 투여를 위해 조제된다.
다른 제약학적 항균성 조성물은 세프톨로잔 황산염 및 화학식 (III)의 화합물을 포함할 수 있다. 가령, 0.13%, 0.15%, 0.30%, 0.38%, 0.74% 또는 0.97%의 화학식 (III)의 화합물을 포함하는 제약학적 조성물이 본원에서 제공된다. 제약학적 항균성 조성물은 단위 약형 (가령, 용기)에서 제공될 수 있다. 단위 약형은 제약학적으로 허용되는 담체로 용해되고, 그리고 이후, 정맥내 투여될 수 있다. 단위 약형은 1000 mg의 세프톨로잔 활성물 및 500 mg 타조박탐, 전형적으로 세프톨로잔 황산염으로서 1000 mg 세프톨로잔 활성물 및 타조박탐 나트륨, 아르기니네이트 (argininate) 또는 유리 산으로서 500 mg의 타조박탐 활성물을 포함한다. 단위 약형은 통상적으로 용기에서 보관된다.
다른 양상에서, 1,000 mg 세프톨로잔 및 500 mg 타조박탐을 포함하는 제약학적 조성물의 단위 약형이 본원에서 제공되고, 제약학적 조성물은 복합적인 복강내 감염 또는 복합적인 요로 감염의 치료를 위해 비경구 투여용으로 조제되고, 세프톨로잔 황산염과 타조박탐을 포함하는 상기 제약학적 조성물은 수성 용액을 동결건조하여 동결건조된 세프톨로잔 조성물을 획득하는 단계, 여기서 수성 용액은 물, 세프톨로잔 황산염, 수성 용액에서 1,000 mg 세프톨로잔 활성물마다 125-500 mg 염화나트륨, 동결건조에 앞서 용액에서 6-7의 pH를 제공하는 L-아르기닌의 양을 포함하고; 그리고 1,000 mg의 세프톨로잔 활성물마다 약 500 mg 타조박탐 유리 산의 비율을 제공하는 양으로, 동결건조된 세프톨로잔 조성물을 동결건조된 타조박탐 조성물과 혼합하여 단위 약형을 획득하는 단계를 포함하는 과정에 의해 획득된다.
본 발명의 다른 구체예는 복합적인 복강내 감염 또는 복합적인 요로 감염의 치료를 위한 비경구 투여용으로 조제된 제약학적 조성물의 단위 약형을 내포하는 용기이다. 상기 용기는 a) 세프톨로잔 황산염의 형태에서 1000 mg 세프톨로잔 활성물마다 염화나트륨으로부터 189 mg 나트륨을 포함하고 구연산과 L-아르기닌을 더욱 포함하는 수성 용액을 동결건조하여 동결건조된 세프톨로잔 조성물을 획득하는 단계; 그리고 b) 충분한 양의 동결건조된 조성물을 용기 내로 충전하여 염화나트륨으로부터 189 mg 나트륨 및 세프톨로잔 황산염의 형태에서 1,000 mg의 세프톨로잔 활성물을 포함하는 단위 약형을 획득하는 단계를 포함하는 과정에 의해 획득될 수 있다. 한 양상에서, 수성 용액의 pH는 6.0 내지 7.0이다. 다른 양상에서, 제약학적 조성물은 제약학적 조성물을 용기에서 재구성하고 (가령, 10 mL의 희석제, 예를 들면, 주사용수 또는 등장성 식염수로), 그 이후에 재구성된 제약학적 조성물을 주사용 담체 (가령, 정맥내 투여를 위한 약 100 mL의 등장성 식염수 또는 다른 제약학적으로 허용되는 담체)에 첨가함으로써 비경구 투여용으로 조제된다. 임의선택적으로, 용기는 또한, 타조박탐 (가령, 동결건조된 타조박탐, 예를 들면, 타조박탐 나트륨)으로 충전된다. 또 다른 양상에서, 제약학적 조성물은 염화나트륨으로부터 189 mg 나트륨, 1,000 mg의 세프톨로잔 활성물 및 1,000 mg의 세프톨로잔 활성물마다 약 500 mg 타조박탐 산 당량을 제공하는 양으로 타조박탐을 포함하고, 비경구 투여용으로 조제된 액체 조성물이고, 그리고 수성 용액의 pH는 6.0 내지 7.0이다.
용기에서 제약학적 조성물은 또한, 주사 약물 산물을 위한 세프톨로잔/타조박탐, 1000 mg/500 mg일 수 있다. 이것은 재구성과 정맥내 주입을 위해 의도된 단일 용기에서 2가지 무균 활성 분말의 조합으로서 표시된다. 한 구체예에서, 약물 산물은 세프톨로잔 황산염을 부형제 구연산, 염화나트륨과 L-아르기닌으로 무균 약물 산물 중간물질 (조성물) 분말로 전환함으로써 제조된다. 이것은 본원에서 설명된 바와 같이, 동결건조에 의해 행위될 수 있다. 타조박탐 나트륨 약물 물질은 임의의 부형제 없이 무균 분말로서 제공될 수 있다. 타조박탐 나트륨 약물 물질은 동결건조되거나, 분무건조되거나 또는 결정성 물질로서 제공될 수 있다. 약물 산물은 이후, 2가지 분말 (가령, 2가지 개별적으로 동결건조된 약물 분말)을 단일 용기 내로 순차적으로 무균 충전함으로써 제조된다.
한 구체예에서, 주사를 위한 세프톨로잔/타조박탐의 용기는 1000 mg 세프톨로잔 유리 염기에 동등한 1147 mg 세프톨로잔 황산염뿐만 아니라 500 mg 타조박탐 유리 산에 동등한 대략 537 mg 타조박탐 나트륨 무균 약물 물질을 내포하는 대략 2255 mg 세프톨로잔 무균 조성물 분말을 내포한다. 투여의 시점에서, 용기는 10 mL 운반제, 무균 5% 덱스트로스 주사 USP, 주사용수 또는 0.9% 염화나트륨 주사 USP로 재구성되고, 이후 용기 내용물이 투여를 위한, 0.9% 염화나트륨 주사 USP 또는 5% 덱스트로스 주사 USP의 주입 가방에서 더욱 희석된다. 이들 성분은 표 29에서 도시된다.
제약학적 조성물은 500 mg의 타조박탐 활성물마다 1,000 mg의 세프톨로잔 활성물을 제공하는 양으로 세프톨로잔 황산염과 타조박탐, 그리고 Develosil 칼럼 ODS-UG-5; 5 미량측정계; 250 x 4.6 mm, 1.0 mL/분 유속에서 과염소산나트륨 완충액 (pH 2.5)/CH3CN 90:10 (v/v)의 이동상 및 45 ℃의 오븐 온도를 이용한 고성능 액체크로마토그래피에 의해 세프톨로잔에 비하여 1.22의 체류 시간에서 검출가능한, HPLC에 의해 0.03% 내지 0.15%의 화학식 (III)의 화합물을 포함할 수 있다. 임의선택적으로, 제약학적 조성물은 1,000 mg의 세프톨로잔 활성물마다 125 mg 내지 500 mg의 염화나트륨, 그리고 L-아르기닌을 더욱 포함할 수 있다. 조성물에서 타조박탐은 타조박탐 나트륨일 수 있다.
이들 제조 방법의 한 구체예에서, 1000 mg의 세프톨로잔마다 125-500 mg 염화나트륨이 합동된다. 이들 제조 방법의 다른 구체예에서, 합동된 염화나트륨의 양은 1000 mg의 세프톨로잔마다 200-500 mg 염화나트륨, 1000 mg의 세프톨로잔마다 300-500 mg 염화나트륨, 1000 mg의 세프톨로잔마다 400-500 mg 염화나트륨, 1000 mg의 세프톨로잔마다 450-500 mg 염화나트륨, 1000 mg의 세프톨로잔마다 460-500 mg 염화나트륨, 또는 1000 mg의 세프톨로잔마다 약 476 mg 염화나트륨이다. 이들 제조 방법의 다른 구체예에서, 합동된 염화나트륨의 양은 1000 mg의 세프톨로잔마다 약 487 mg 염화나트륨이다.
이들 제조 방법의 다른 구체예에서, 이들 방법은 타조박탐의 부재에서 세프톨로잔을 동결건조하는 것을 더욱 포함한다. 또 다른 구체예에서, 이들 방법은 세프톨로잔의 부재에서 타조박탐을 동결건조하는 것을 더욱 포함할 수 있다.
따라서, 한 양상에서, 세프톨로잔과 타조박탐을 포함하는 제약학적 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 상기 조성물은 중량으로 0.5%, 0.4% 0.3%, 0.25%, 0.2%, 0.15%, 0.1%, 또는 0.05%보다 적은 화합물 RRT 1.22를 포함한다. 다른 양상에서, 세프톨로잔과 타조박탐을 포함하는 제약학적 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 상기 조성물은 중량으로 0.1%보다 적은 화합물 RRT 1.22를 포함한다. 한 구체예에서, 제약학적 조성물은 중량으로 0.05%보다 적은 화합물 RRT 1.22를 포함한다. 다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 중량으로 0.15%보다 적은 화합물 RRT 1.22를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 HPLC에 의해 계측될 때, 검출가능한 양의 화합물 RRT 1.22를 포함하지 않는다.
대조적으로, 더욱 많은 양의 화합물 RRT 1.22가 세프톨로잔과 타조박탐의 조성물에서 발견되었는데, 여기서 상기 조성물은 개별적으로 동결건조되고 함께 혼합되는 것과는 대조적으로, 공동동결건조를 통해 형성되었다, 다시 말하면, 세프톨로잔과 타조박탐이 합동되고 함께 동시 냉동건조되었다 (가령, 실시예 7과 10을 참조한다).
한 양상에서, 500 mg의 타조박탐 활성물마다 1,000 mg 세프톨로잔 활성물의 비율에서 세프톨로잔 황산염과 타조박탐을 포함하는 항균성 제약학적 조성물이 본원에서 제공되고, 상기 제약학적 조성물은 타조박탐의 부재에서 첫 번째 수성 용액을 동결건조하여 첫 번째 동결건조된 세프톨로잔 조성물을 획득하는 단계, 첫 번째 수성 용액은 동결건조에 앞서 세프톨로잔 황산염을 포함하고; 그리고 첫 번째 동결건조된 세프톨로잔 조성물을 타조박탐과 혼합하여, Develosil 칼럼 ODS-UG-5; 5 미량측정계; 250 x 4.6 mm, 1.0 mL/분 유속에서 과염소산나트륨 완충액 (pH 2.5)/CH3CN 90:10 (v/v)의 이동상 및 45 ℃의 오븐 온도를 이용한 고성능 액체크로마토그래피에 의해 세프톨로잔에 비하여 1.22의 체류 시간에서 검출가능한, HPLC에 의해 0.13%보다 적은 화학식 (III)의 화합물 (화합물 RRT 1.22)을 포함하는 항균성 조성물을 획득하는 단계를 포함하는 과정에 의해 획득된다.
한 구체예에서, 항균성 조성물은 HPLC에 의해 검출된 0.03%보다 적은 화학식 (III)의 화합물을 포함한다. 다른 구체예에서, 첫 번째 수성 용액은 첫 번째 동결건조된 세프톨로잔 조성물을 획득하기 위한 동결건조에 앞서, 첫 번째 수성 용액의 pH를 6-7로 조정하는데 효과적인 양으로 L-아르기닌을 더욱 포함한다.
다른 구체예에서, 항균성 제약학적 조성물은 세프톨로잔의 부재에서 타조박탐을 포함하는 두 번째 용액을 동결건조하여 두 번째 동결건조된 타조박탐 조성물을 형성하는 단계; 그리고 첫 번째 동결건조된 세프톨로잔 조성물과 두 번째 동결건조된 타조박탐 조성물을 혼합하여 항균성 조성물을 획득하는 단계를 더욱 포함하는 과정에 의해 획득된다.
다른 구체예에서, 두 번째 용액에서 타조박탐은 타조박탐 산이고, 그리고 여기서 두 번째 용액에서 타조박탐 산은 중탄산나트륨의 존재에서 동결건조되어 두 번째 동결건조된 타조박탐 용액을 형성한다.
다른 구체예에서, 첫 번째 수성 용액은 약 5-7, 예를 들면, 6-7의 pH를 제공하는데 효과적인 양으로 L-아르기닌을 포함한다. 다른 구체예에서, 첫 번째 수성 용액은 1,000 mg의 세프톨로잔 활성물마다 125 mg 내지 500 mg의 염화나트륨을 포함한다.
다른 구체예에서, 첫 번째 수성 용액은 구연산을 더욱 포함한다. 다른 구체예에서, 첫 번째 수성 용액은 세프톨로잔 황산염, 구연산, 염화나트륨, L-아르기닌, 그리고 물로 구성된다.
다른 양상에서, 복합적인 복강내 감염 또는 복합적인 요로 감염의 치료를 위한 비경구 투여용으로 조제된 제약학적 조성물의 단위 약형이 본원에서 제공되고, 상기 제약학적 조성물은 500 mg의 타조박탐 활성물마다 1,000 mg 세프톨로잔 활성물의 비율에서 세프톨로잔 황산염과 타조박탐을 포함하고, 상기 제약학적 조성물은 타조박탐의 부재에서, 동결건조에 앞서 6-7의 pH에서 세프톨로잔 황산염, 1,000 mg의 세프톨로잔 활성물마다 125 mg 내지 500 mg의 염화나트륨을 포함하는 첫 번째 수성 용액을 동결건조하여 첫 번째 동결건조된 세프톨로잔 조성물을 획득하는 단계; 세프톨로잔의 부재에서 타조박탐을 포함하는 두 번째 용액을 동결건조하여 두 번째 동결건조된 타조박탐 조성물을 형성하는 단계; 그리고 첫 번째 동결건조된 세프톨로잔 조성물과 두 번째 동결건조된 타조박탐 조성물을 혼합하여 항균성 조성물을 획득하는 단계를 포함하는 과정에 의해 획득된다.
다른 구체예에서, 단위 약형은 Develosil 칼럼 ODS-UG-5; 5 미량측정계; 250 x 4.6 mm, 1.0 mL/분 유속에서 과염소산나트륨 완충액 (pH 2.5)/CH3CN 90:10 (v/v)의 이동상 및 45 ℃의 오븐 온도를 이용한 고성능 액체크로마토그래피에 의해 세프톨로잔에 비하여 1.22의 체류 시간에서 검출가능한, HPLC에 의해 0.03%보다 많지 않은 화학식 (III)의 화합물을 포함한다.
[화학식 III]
Figure pat00009
.
다른 구체예에서, 단위 약형은 총 1,000 mg의 세프톨로잔 활성물 및 총 500 mg의 타조박탐 활성물을 포함한다.
다른 구체예에서, 단위 약형은 Develosil 칼럼 ODS-UG-5; 5 미량측정계; 250 x 4.6 mm, 1.0 mL/분 유속에서 과염소산나트륨 완충액 (pH 2.5)/CH3CN 90:10 (v/v)의 이동상 및 45 ℃의 오븐 온도를 이용한 고성능 액체크로마토그래피에 의해 세프톨로잔에 비하여 1.22의 체류 시간에서 검출가능한, HPLC에 의해 0.03%보다 많지 않은 화학식 (III)의 화합물을 포함한다.
[화학식 III]
Figure pat00010
.
다른 양상에서, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 본원에서 제공된다:
[화학식 III]
Figure pat00011
.
또 다른 양상에서, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제약학적 조성물이 본원에서 제공된다:
[화학식 III]
Figure pat00012
.
한 구체예에서, 제약학적 조성물은 세프톨로잔 황산염을 더욱 포함한다. 다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 타조박탐을 더욱 포함한다.
다른 구체예에서, 화학식 (III)의 화합물은 세프톨로잔과 포르밀아세트산을 반응시켜 화학식 (III)의 화합물을 획득하는 단계를 포함하는 과정에 의해 획득된다. 다른 구체예에서, 화학식 (III)의 화합물은 세프톨로잔과 타조박탐을 반응시켜 화학식 (III)의 화합물을 획득하는 단계를 포함하는 과정에 의해 획득된다.
다른 구체예에서, 화학식 (III)의 화합물은 세프톨로잔과 타조박탐 산을 포함하는 수성 용액을 형성하는 단계; 그리고 수성 용액을 동결건조하여 화학식 (III)의 화합물을 포함하는 동결건조된 조성물을 획득하는 단계를 포함하는 과정에 의해 획득된다. 다른 구체예에서, 수성 용액은 세프톨로잔 활성물의 양 및 타조박탐 산의 양 사이에 2:1 중량 비율에서 세프톨로잔 황산염과 타조박탐 산을 포함한다. 다른 구체예에서, 수성 용액은 염화나트륨, 세프톨로잔 황산염, 타조박탐 산 및 L-아르기닌을 포함한다.
다른 구체예에서, 수성 용액은 약 5.0 내지 7.0, 예를 들면, 6.0 내지 7.0의 pH를 갖는다. 다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 비경구 투여를 위해 조제된다. 다른 구체예에서, 화학식 (III)의 화합물은 동결건조된 조성물에서 고성능 액체크로마토그래피 (HPLC)를 수행하여 화학식 (III)의 화합물을 단리하는 단계를 더욱 포함하는 과정에 의해 획득된다.
다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 약 0.13-0.97%의 화학식 (III)의 화합물을 포함한다. 다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 약 0.15%까지의 화학식 (III)의 화합물을 포함한다. 다른 양상에서, 화학식 (III)의 화합물을 포함하는 제약학적 조성물이 본원에서 제공되고:
[화학식 III]
Figure pat00013
,
화학식 (III)의 화합물은 수성 용액에서 500 mg의 타조박탐 산마다 1,000 mg의 세프톨로잔 활성물을 제공하는 양으로 타조박탐 산과 세프톨로잔 황산염을 포함하는 수성 용액을 형성하는 단계; 단계 (a)의 수성 용액을 동결건조하여 화학식 (III)의 화합물을 포함하는 동결건조된 조성물을 획득하는 단계; 그리고 동결건조된 조성물을 비경구 전달을 위한 제약학적 조성물로서 조제하는 단계를 포함하는 과정에 의해 획득된다.
한 구체예에서, 수성 용액의 pH는 5.0 내지 7.0, 예를 들면, 6.0 내지 7.0이다. 다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 비경구 투여를 위해 조제된다.
다른 양상에서, 복합적인 복강내 감염 또는 복합적인 요로 감염의 치료를 위한 비경구 투여용으로 조제된 제약학적 조성물이 본원에서 제공되고, 상기 제약학적 조성물은 타조박탐 및 500 mg의 타조박탐 산마다 1,000 mg의 세프톨로잔 활성물을 내포하는 세프톨로잔 황산염의 양을 포함하는 수성 용액을 동결건조함으로써 획득된 동결건조된 조성물에서 화학식 (III)의 화합물을 포함한다.
공동동결건조
한 양상에서, 세프톨로잔과 염화나트륨을 포함하는 조성물을 제조하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 염화나트륨을 세프톨로잔과 합동하고, 여기서 1000 mg의 세프톨로잔마다 125-1000 mg 염화나트륨이 합동되고, 그 이후에 염화나트륨 세프톨로잔 혼합물을 동결건조하는 것을 포함한다. 이러한 과정은 본원에서 "공동동결건조"로서 지칭된다. 다른 양상에서, 염화나트륨, 타조박탐, 그리고 세프톨로잔을 포함하는 조성물을 제조하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 염화나트륨, 타조박탐, 그리고 세프톨로잔을 합동하고, 여기서 1000 mg의 세프톨로잔마다 125-1000 mg 염화나트륨이 합동되고, 그 이후에 염화나트륨, 타조박탐, 그리고 세프톨로잔의 혼합물을 동결건조하는 것을 포함한다.
염화나트륨, 세프톨로잔, 그리고 타조박탐을 포함하는 제약학적 조성물을 제조하는 방법 역시 본원에서 제공되고, 상기 방법은 염화나트륨, 타조박탐, 그리고 세프톨로잔을 합동하고, 그 이후에 염화나트륨, 세프톨로잔, 그리고 타조박탐의 혼합물을 분무 건조하는 것을 포함한다.
도면 2는 본원에서 설명된 바와 같이, 공동동결건조 과정을 이용하여 세프톨로잔 (CXA-101로서 지칭됨)과 타조박탐을 포함하는 CXA-201 조성물을 제조하기 위한 단계를 보여주는 흐름도이다.
다른 양상에서, 1,000 mg의 세프톨로잔 활성물을 제공하는 세프톨로잔 황산염의 양과 함께 125 mg 내지 500 mg 염화나트륨을 포함하는 수성 용액을 동결건조하여 동결건조된 안정된 세프톨로잔 황산염 조성물을 획득하는 것을 포함하는 과정에 의해 획득된 안정된 세프톨로잔 황산염을 포함하는 제약학적 조성물이 본원에서 제공된다.
한 구체예에서, 안정된 세프톨로잔은 염화나트륨과 세프톨로잔 황산염을 L-아르기닌과 함께 동결건조함으로써 획득된다. 다른 구체예에서, 안정된 세프톨로잔은 약 5.0 내지 7.0, 예를 들면, 6.0 내지 7.0의 pH를 갖는 수성 용액을 동결건조함으로써 획득된다.
다른 구체예에서, 안정된 세프톨로잔은 염화나트륨과 세프톨로잔 황산염을 L-아르기닌과 구연산과 함께 동결건조함으로써 획득된다. 다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 비경구 투여를 위해 조제된다. 다른 구체예에서, 조성물은 125 mg 내지 500 mg 염화나트륨, 세프톨로잔 황산염의 형태에서 1,000 mg의 세프톨로잔, 그리고 L-아르기닌을 포함하는 용기에서 단위 약형이다. 다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 비경구 투여를 위해 조제된다. 다른 구체예에서, 수성 용액의 pH는 6.0 내지 7.0이다.
다른 양상에서, 1,000 mg의 세프톨로잔 활성물을 제공하는 세프톨로잔 황산염의 양과 함께 125 mg 내지 500 mg 염화나트륨을 포함하는 수성 용액을 동결건조하여 동결건조된 안정된 세프톨로잔 황산염 조성물을 획득하는 단계; 동결건조된 안정된 세프톨로잔 조성물을 용기 내로 충전하는 단계를 포함하는 과정에 의해 획득된, 안정된 세프톨로잔 황산염의 제약학적 조성물을 포함하는 용기가 본원에서 제공된다.
IV. 교차 오염의 예방을 위한 제조
최근 FDA 제조 보도 (2013년 4월에 공개됨)는 감작화 비-페니실린 베타 락탐 화합물을 제조하는 전용 제조 시설이 임의의 부류의 감작화 베타 락탐이 제조되는 시설에서 구역으로부터 "완전하게 및 포괄적으로 분리"되어야 한다는 것을 진술한다. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, Non-Penicillin Beta-Lactam Drugs: A CGMP Framework for Preventing Cross-Contamination (April 2013) ("FDA 보도")을 참조한다. FDA는 또한, 페니실린에 대한 생산 시설의 분리가 우수한 제조 관례인 것으로 고려한다. FDA 보도는 비-페니실린 베타 락탐 화합물 (가령, 세팔로스포린) 및 베타 락탐 고리를 갖는 BLI 화합물 (가령, 타조박탐)을 포함하는 항균성 화합물을 제조하기 위해 전용 시설의 이용을 필요로 하는 것으로 이해될 수 있다. 따라서, 미국에서 판매를 위해 세팔로스포린 및 베타 락탐 내포 BLI, 예를 들면, 타조박탐 둘 모두를 내포하는 산물을 제조하는 시설은 차후에, 다른 세팔로스포린과 동일한 BLI 화합물의 추가 조합 이외에, 베타 락탐 고리를 내포하는 임의의 다른 산물을 제조하는데 이용될 수 없다 (가령, 다른 세팔로스포린 항생제를 비롯한 다른 비-페니실린 베타 락탐 화합물은 상기 시설에서 차후에 제조될 수 없다).
페니실린 및 비-페니실린 부류를 비롯한 베타 락탐 항생제는 베타 락탐 고리로서 알려져 있는 3-탄소, 1-질소 환상 아민 구조를 포함하는 기본 화학적 구조를 공유한다. 베타 락탐 고리와 연관된 측쇄는 펩티드 결합에 의해 중심 구조에 부착된 가변 기이다; 측쇄 가변성은 항균 활성에 기여한다. 본 공개의 날짜까지, FDA는 34가지 이상의 베타 락탐 화합물을 인간 이용을 위한 약물에서 활성 성분으로서 승인하였다. (가령, 일반적으로 Orange Book으로 알려져 있는 FDA의 Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations를 참조한다). 베타 락탐 항생제는 다음의 5가지 부류를 포함한다: 페니실린 (가령, 암피실린, 옥사실린); 세팔로스포린 (가령, 세팔렉신, 세파클로르); 페넴 (가령, 이미페넴, 메로페넴); 카르바세펨 (가령, 로라카르베프); 그리고 모노박탐 (가령, 아즈트레오남). (Yao, JDC, and RC Moellering, Jr., Antibacterial agents, in Manual of Clinical Microbiology, 9th edition, PR Murray et al.등에 의해 검수됨, Washington D.C., ASM Press, 2007.)
FDA 보도 하에, 세팔로스포린 (가령, 세프톨로잔) 및 페니실린 핵 (가령, 타조박탐) 둘 모두를 내포하는, 미국에서 판매를 위한 산물을 취급하는 제조 시설은 차후에, 모든 다른 페니실린, 세팔로스포린, 페넴, 카르바세펨과 모노박탐을 비롯한 베타 락탐 산물의 임의의 다른 부류의 제조에서 또는 다른 완성된 약제 또는 활성 제약학적 성분의 제조에서 이용될 수 없다. FDA 보도는 미국에서 판매를 위한 (비-페니실린) 세팔로스포린 베타 락탐 화합물 (가령, 예를 들면, 세프톨로잔)이 임의의 다른 부류의 베타 락탐 화합물 (가령, 페니실린 부류에서 화합물)을 취급하는 제조 구역"으로부터 완전하게 및 포괄적으로 분리"되어야 한다는 것을 진술한다.
세프톨로잔과 타조박탐을 내포하는 산물은 비-페니실린 베타 락탐 세팔로스포린 (세프톨로잔) 및 베타 락탐 모이어티를 갖는 베타 락탐아제 저해제 (타조박탐) 둘 모두를 포함한다. FDA 보도 하에, 이들 2가지 화합물은 "완전하게 및 포괄적으로 분리"되어야 한다. 따라서, FDA 보도에 따라 미국에서 판매를 위한 세프톨로잔과 타조박탐을 포함하는 항균성 조성물뿐만 아니라 결과의 조성물의 순도, 안정성과 안전성에 영향을 주지 않으면서 FDA 보도에 따라 제조된 항균성 조성물을 제조하는 방법이 요구된다.
FDA 보도에 따라 2가지 또는 그 이상의 베타 락탐 화합물을 내포하는 제약학적 조성물뿐만 아니라 FDA 보도에 따라 제조된 제약학적 조성물을 제조하거나 또는 준비하는 방법이 본원에서 제공된다. 구체적으로, 비-페니실린 베타 락탐 약물의 교차 오염의 회피를 위해 FDA 보도에 의해 권장된 표준에 합치하는 일정한 제조 방법이 본원에서 제공된다.
한 양상에서, 감염의 치료를 위한 비경구 투여용으로 조제된 항균성 제약학적 조성물이 본원에서 제공되고, 제약학적 조성물은 500 mg의 타조박탐 활성물마다 1,000 mg 세프톨로잔 활성물의 비율에서 세프톨로잔 황산염과 타조박탐의 치료 효과량을 포함하고, 상기 제약학적 조성물은
a. 타조박탐의 부재에서, 세프톨로잔 황산염을 포함하는 첫 번째 수성 용액을 동결건조하여 첫 번째 동결건조된 세프톨로잔 조성물을 획득하는 단계;
b. 동결건조된 세프톨로잔 조성물을, 세프톨로잔의 부재에서 제조되고 제공된 타조박탐을 포함하는 타조박탐 조성물과 혼합하는 단계를 포함하는 과정에 의해 획득되고,
여기서 상기 과정은 다른 비-세팔로스포린 베타 락탐 화합물의 부재에서 완결된다.
다른 양상에서, 복합적인 복강내 감염 또는 복합적인 요로 감염의 치료를 위한 비경구 투여용으로 조제된 제약학적 조성물의 단위 약형이 본원에서 제공되고, 제약학적 조성물은 500 mg의 타조박탐 활성물마다 1,000 mg 세프톨로잔 활성물의 비율에서 세프톨로잔 황산염과 타조박탐을 포함하고, 상기 제약학적 조성물은
a. 타조박탐의 부재에서, 세프톨로잔 황산염, 1,000 mg의 세프톨로잔 활성물마다 125 mg 내지 500 mg의 염화나트륨을 포함하는 첫 번째 수성 용액을 동결건조하여 첫 번째 동결건조된 세프톨로잔 조성물을 획득하는 단계,
b. 세프톨로잔의 부재에서 타조박탐을 포함하는 두 번째 용액을 동결건조하여 두 번째 동결건조된 타조박탐 조성물을 형성하는 단계; 그리고
c. 첫 번째 동결건조된 세프톨로잔 조성물과 두 번째 동결건조된 타조박탐 조성물을 혼합하여 항균성 조성물을 획득하는 단계를 포함하는 과정에 의해 획득되고,
여기서 상기 과정은 다른 비-세팔로스포린 베타 락탐 화합물의 부재에서 완결된다.
V. 치료 방법
세프톨로잔/타조박탐을 포함하는 제약학적 조성물은 복합적인 요로 감염 (cUTIs) 및 복합적인 복강내 감염 (cIAIs)의 치료를 위한 정맥내 (IV) 제제로서 개발되고 있다.
세프톨로잔/타조박탐은 타조박탐, 베타 (β)-락타마아제 저해제 (BLI)와 합동으로, 세프톨로잔, 유력한 항녹농균 세팔로스포린 활성을 갖는 세팔로스포린을 포함하는 항균성 조성물이다. 세팔로스포린 부류의 다른 구성원과 유사하게, 세프톨로잔은 필수적인 페니실린-결합 단백질 (PBPs)을 저해하여 세포 벽 합성의 저해 및 차후 세포 사멸을 유발함으로써, 살균 활성을 발휘하는 것으로 생각된다. 세프톨로잔은 카르바페넴, 세팔로스포린, 플루오로퀴놀론, 그리고 아미노글리코시드에 내성인 균주를 비롯한 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa), 그리고 대부분의 확장된-스펙트럼 β-락타마아제 (ESBL)-생산 장내세균을 비롯한 다른 통상적인 그람 음성 병원체에 대항하여 활성을 갖는다. 타조박탐은 염색체-와 플라스미드-매개된 세균 부류 A와 C β 락타마아제를 저해한다. 타조박탐은 이들 효소에 공유 결합함으로써 세프톨로잔을 가수분해로부터 보호하고, 그리고 AmpC를 과다발현하는 일부 장내세균을 비롯하여, 대부분의 ESBL-생산 대장균 (Escherichia coli), 클렙시엘라 뉴모니아 (Klebsiella pneumoniae) 및 다른 장내세균을 포함하도록 적용범위를 넓히는 것으로 생각된다. 타조박탐은 베타 락타마아제 (가령, 세균 베타 락타마아제)의 활성을 저해하거나 또는 줄이고, 그리고 베타 락탐 화합물 (가령, 항생제)와 합동되고, 따라서 베타 락탐 화합물의 스펙트럼을 넓히고, 그리고 베타 락타마아제를 생산하는 생물체에 대항하여 베타 락탐 화합물의 효능을 증가시킬 수 있다. 화합물 또는 조성물은 생물체를 사멸시키거나 또는 약화시키고, 또는 생물체의 번식을 저해하거나 또는 예방하면, 상기 생물체에 대항하여 효능을 소유한다.
CXA-201 산물 (주사를 위한 세프톨로잔/타조박탐)은 그람 음성과 그람 양성 미생물, 예를 들면, 시트로박터 프레운디 (Citrobacter freundii), 대장균 (Escherichia coli), 엔테로박터 클로아케 (Enterobacter cloacae), 클렙시엘라 뉴모니아 (Klebsiella pneumonia), 클렙시엘라 옥시토카 (Klebsiella oxytoca), 프로테우스 미라비리스 (Proteus mirabilis), 그리고 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa)의 감수성 분리물에 의해 유발된 복합적인 복강내 감염 (cIAI)의 치료에 대해 규제 검토를 받고 겪고 있다. 혼합된 호기성-혐기성 감염의 위험에 처해있는 환자에서, 항-혐기성 작용제로 동시 요법 또한 이용될 수 있다.
CXA-201 산물 (주사를 위한 세프톨로잔/타조박탐)은 다음의 그람 음성 미생물: 엔테로박터 (Enterobacter) 종, 대장균 (Escherichia coli), 클렙시엘라 뉴모니아 (Klebsiella pneumonia), 프로테우스 미라비리스 (Proteus mirabilis) 및 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa)의 감수성 분리물에 의해 유발된 신우신염을 비롯한 복합적인 요로 감염 (cUTI)의 치료에 대해 규제 검토를 받고 있다. 한 구체예에서, CXA-201 산물 (가령, 아래 표 29의 단위 용량 용기)을 포함하는 제약학적 조성물은 제약학적으로 허용되는 담체에서 재구성된다 (가령, 주사를 위한 약 90-150 mL, 바람직하게는 약 110 mL의 총 부피의 0.9% 수성 염화나트륨 또는 주사를 위한 10-20 mL의 초기 부피의 주사용수 또는 0.9% 수성 염화나트륨에서, 그 이후에 주사를 위한 100 mL 부피의 0.9% 수성 염화나트륨 내로 이러한 용액의 희석). 결과의 제약학적 조성물은 치료의 권장된 지속 시간 (가령, 4-10 일) 동안 하루 3회 (가령, 8 시간 마다 1회), 복합적인 복강내 감염의 치료 (가령, 1 시간 주입 시간을 이용하여) 동안 치료가 필요한 환자 내로 주입될 수 있다.
cUTI와 cIAI에 대한 (주사를 위한 세프톨로잔/타조박탐)의 바람직한 용량은 환자 ≥18 세에서 1 시간에 걸쳐 정맥내 (IV) 주입에 의해 8 시간 마다 1.5 g 투여된다. 요법의 지속 시간은 감염의 심각도와 부위 및 환자의 임상적 진행과 세균학적 진행에 의해 보도되어야 한다. 한 구체예에서, CXA-201 산물 (가령, 아래 표 29의 단위 용량 용기)을 포함하는 제약학적 조성물은 제약학적으로 허용되는 담체에서 재구성된다 (가령, 주사를 위한 약 90-150 mL, 바람직하게는 약 110 mL의 총 부피의 0.9% 수성 염화나트륨 또는 주사를 위한 10-20 mL의 초기 부피의 주사용수 또는 0.9% 수성 염화나트륨에서, 그 이후에 주사를 위한 100 mL 부피의 0.9% 수성 염화나트륨 내로 이러한 용액의 희석). 결과의 제약학적 조성물은 치료의 권장된 지속 시간 (가령, 7 일) 동안 하루 3회 (가령, 8 시간 마다 1회), 신우신염을 비롯한 복합적인 요로 감염 (cUTI) (가령, 1 시간 주입 시간을 이용하여) 동안 치료가 필요한 환자 내로 주입될 수 있다.
세프톨로잔/타조박탐은 장내세균과 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa)을 비롯한 통상적인 그람 음성 생물체; 연쇄상구균을 비롯한 선별된 그람 양성 생물체; 대다수의 병원성 장 바실루스와 선별된 그람 양성 혐기성 종에 대항하여 유력한 항균 활성을 전시하고, 따라서 세프톨로잔/타조박탐은 위-장관, 소변 및 지역사회 획득된 감염뿐만 아니라 병원내 호흡성 감염에 관련된 병원체에 대한 잠재적으로 실질적인 선택이 되고 있다. 일반적으로, 세프톨로잔의 그람 양성과 그람 음성 스펙트럼은 세프타지딤과 유사하지만, 이의 항녹농균 활성이 세팔로스포린과 카르바페넴을 비롯한 모든 현재 가용한 β 락탐 사이에서 가장 유력하다. 가장 중요하게는, 세프톨로잔은 대다수의 다제 내성인 분리물을 비롯하여, 카르바페넴, 세팔로스포린, 플루오로퀴놀론과 아미노글리코시드에 내성인 녹농균 (P. aeruginosa)의 균주에 대항하여 활성인 것으로 나타났다. 실제로, 녹농균 (P. aeruginosa)에 대한 생물체의 90%의 성장을 저해하는데 필요한 최소 저해 농도 (MIC) (MIC90) (MIC90 ≤ 2 μg/mL)는 모든 전신적으로 투여된 항녹농균 항생제 사이에서 가장 낮다.
시험관내 연구는 세프톨로잔/타조박탐이 그람 음성 세균에 대항하여 광역의 활성을 갖는다는 것을 증명하였다. 세프톨로잔 및 세프톨로잔/타조박탐의 시험관내 활성이 광범위한 범위의 그람 양성과 그람 음성 세균에 대하여 평가되었다. 타조박탐은 아시네토박터 (Acinetobacter) 종, 그리고 시트로박터 (Citrobacter) 종, 엔테로박터 클로아케 (Enterobacter cloacae), 대장균 (E. coli), 클렙시엘라 뉴모니아 (K. pneumoniae), 프로테우스 미라비리스 (Proteus mirabilis), 그리고 세라티아 마르세센스 (Serratia marcescens)를 비롯한 장내세균의 통상적인 종에 대항하여 세프톨로잔의 활성을 강력하게 하는 것으로 관찰되었다. 이들 감시 데이터는 이들 장내세균 종 중에서 88% 내지 100%가 < 8 μg/mL에서 저해된다는 것을 증명한다.
한 양상에서, 포유동물에서 세균 감염의 치료를 위한 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 본원에서 설명된 방법에 따라 제조된 제약학적 조성물의 치료 효과량을 상기 포유동물에 투여하는 것을 포함한다. 다른 양상에서, 포유동물에서 세균 감염의 치료를 위한 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 타조박탐과 세프톨로잔의 치료 효과량을 상기 포유동물에 투여하는 것을 포함한다. 상기 방법의 일정한 구체예에서, 세균 감염은 확장된-스펙트럼 베타 락타마아제-생산 생물체에 의해 유발된다. 일정한 구체예에서, 세균 감염은 항생제 내성 생물체에 의해 유발된다. 또 다른 양상에서, 본 발명은 포유동물에서 세균 감염의 치료를 위한 방법이고, 상기 방법은 타조박탐과 세프톨로잔 둘 모두를 포함하는 제약학적 조성물의 치료 효과량을 상기 포유동물에 투여하는 것을 포함한다. 상기 방법의 일정한 구체예에서, 세균 감염은 확장된-스펙트럼 베타 락타마아제-생산 생물체에 의해 유발된다. 일정한 구체예에서, 세균 감염은 항생제 내성 생물체에 의해 유발된다.
다른 양상에서, 포유동물에서 세균 감염의 치료를 위한 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 타조박탐, 세프톨로잔, 그리고 중량으로 0.1%보다 적은 화합물 RRT 1.22를 포함하는 제약학적 조성물의 치료 효과량을 상기 포유동물에 투여하는 것을 포함한다. 치료 방법의 다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 타조박탐, 세프톨로잔, 그리고 중량으로 0.05%보다 적은 화합물 RRT 1.22를 포함한다.
치료 방법의 일정한 구체예에서, 제약학적 조성물은 1000 mg의 세프톨로잔마다 125 내지 1000 mg 염화나트륨, 예를 들면, 1000 mg의 세프톨로잔마다 125 내지 500 mg 염화나트륨, 1000 mg의 세프톨로잔마다 200-500 mg 염화나트륨, 1000 mg의 세프톨로잔마다 300-500 mg 염화나트륨, 1000 mg의 세프톨로잔마다 400-500 mg 염화나트륨, 1000 mg의 세프톨로잔마다 450-500 mg 염화나트륨, 1000 mg의 세프톨로잔마다 460-500 mg 염화나트륨, 또는 1000 mg의 세프톨로잔마다 약 476 mg 염화나트륨을 더욱 포함한다. 치료 방법의 특정한 구체예에서, 제약학적 조성물은 1000 mg의 세프톨로잔마다 약 487 mg 염화나트륨을 더욱 포함한다.
치료 방법의 다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 1000 mg의 세프톨로잔마다 250-750 mg 타조박탐, 예를 들면, 1000 mg의 세프톨로잔마다 250-700 mg 타조박탐, 1000 mg의 세프톨로잔마다 300-700 mg 타조박탐, 1000 mg의 세프톨로잔마다 300-650 mg 타조박탐, 1000 mg의 세프톨로잔마다 350-650 mg 타조박탐, 1000 mg의 세프톨로잔마다 350-600 mg 타조박탐, 1000 mg의 세프톨로잔마다 400-600 mg 타조박탐, 1000 mg의 세프톨로잔마다 400-550 mg 타조박탐, 1000 mg의 세프톨로잔마다 450-550 mg 타조박탐, 또는 1000 mg의 세프톨로잔마다 약 500 mg 타조박탐을 포함한다.
본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 세균 감염의 무제한적 실례는 호기성과 조건적 그람 양성 미생물 (가령, 황색포도상구균 (Staphylococcus aureus), 엔테로코쿠스 파이칼리스 (Enterococcus faecalis), 표피포도상구균 (Staphylococcus epidermidis), 스트렙토콕쿠스 아갈락티애 (Streptococcus agalactiae), 스트렙토콕쿠스 뉴모니아 (Streptococcus pneumonia), 스트렙토콕쿠스 피오게네스 (Streptococcus pyogenes), 비리단스 (Viridans) 군 연쇄상구균), 호기성과 조건적 그람 음성 미생물 (가령, 아시네토박터 바우마니 (Acinetobacter baumanii), 대장균 (Escherichia coli), 헤모필루스 인플루엔자 (Haemophilus influenza), 클렙시엘라 뉴모니아 (Klebsiella pneumonia), 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa), 시트로박터 코세리 (Citrobacter koseri), 모락셀라 카타랄리스 (Moraxella catarrhalis), 모르가넬라 모르가니이 (Morganella morganii), 나이세리아 고노르호애 (Neisseria gonorrhoeae), 프로테우스 미라비리스 (Proteus mirabilis), 프로테우스 불가리스 (Proteus vulgaris), 세라티아 마르세센스 (Serratia marcescens), 프로비덴시아 스투아르티 (Providencia stuartii), 프로비덴시아 레트게리 (Providencia rettgeri), 살모넬라 엔테리카 (Salmonella enterica)), 그람 양성 혐기균 (클로스트리듐 퍼프린젠스 (Clostridium perfringens)), 그리고 그람 음성 혐기균 (가령, 박테로이데스 프라길리스 (Bacteroides fragilis) 군 (가령, 박테로이데스 프라길리스 (B. fragilis), 박테로이데스 오바투스 (B. ovatus), 박테로이데스 테타이오타오미크론 (B. thetaiotaomicron), 그리고 박테리오데스 불가테스 (B. vulgates)), 박테로이데스 디스타소니스 (Bacteroides distasonis), 프레보텔라 멜라니노게니카 (Prevotella melaninogenica))에 의해 유발된 감염을 포함한다.
본원에서 설명된 방법의 일정한 구체예에서, 베타 락타마아제-생산 생물체로부터 발생하는 세균 감염은 치료되거나 또는 제어된다. 베타 락타마아제-생산 생물체의 무제한적 실례는 다음을 포함한다:
(1) 장내세균 종: 대장균 (Escherichia coli), 클렙시엘라 (Klebsiella) 종 (클렙시엘라 뉴모니아 (K. pneumoniae)와 클렙시엘라 옥시토카 (K. oxytoca) 포함), 프로테우스 미라비리스 (Proteus mirabilis), 프로테우스 불가리스 (Proteus vulgaris), 엔테로박터 (Enterobacter) 종, 세라티아 (Serratia) 종, 시트로박터 (Citrobacter) 종, 슈도모나스 (Pseudomonas) 종, 아시네토박터 (Acinetobacter) 종) 및 박테로이데스 (Bacteroides) 종으로 구성된 군에서 선택되는 ESBL (확장된-스펙트럼 베타 락타마아제)-생산 생물체;
(2) 당업자에게 공지된 CSBL (전통적인-스펙트럼 베타 락타마아제)-생산 생물체; 그리고
(3) 유도성-AmpC-유형 베타 락타마아제, 예를 들면, 시트로박터 (Citrobacter) 종, 세라티아 (Serratia) 종, 모르가넬라 모르가니이 (Morganella morganii), 프로테우스 불가리스 (Proteus vulgaris), 그리고 엔테로박터 클로아케 (Enterobacter cloacae).
본원에서 설명된 방법의 일정한 구체예에서, 세균 감염은 다음의 질환 중에서 하나 또는 그 이상과 연관된다:
대장균 (Escherichia coli) 또는 박테로이데스 프라길리스 (Bacteroides fragilis) 군의 다음의 구성원: 박테로이데스 프라길리스 (B. fragilis), 박테로이데스 오바투스 (B. ovatus), 박테로이데스 테타이오타오미크론 (B. thetaiotaomicron), 또는 박테리오데스 불가테스 (B. vulgates)의 피페라실린-내성 베타 락타마아제 생산 균주에 의해 유발된 충수염 (파열 또는 농양에 의해 복합적인)과 복막염;
황색포도상구균 (Staphylococcus aureus)의 피페라실린-내성, 베타 락타마아제 생산 균주에 의해 유발된, 봉소염, 피부 농양, 그리고 허혈성/당뇨병성 발 감염을 비롯한 복합적이지 않은 및 복합적인 피부와 피부 구조 감염;
대장균 (Escherichia coli)의 피페라실린-내성, 베타 락타마아제 생산 균주에 의해 유발된 산후 자궁내막염 또는 골반 염증 질환;
헤모필루스 인플루엔자 (Haemophilus influenza)의 피페라실린-내성, 베타 락타마아제 생산 균주에 의해 유발된 지역사회-획득된 폐렴 (단지 중등도 중증도);
황색포도상구균 (Staphylococcus aureus)의 피페라실린-내성, 베타 락타마아제 생산 균주에 의해, 그리고 아시네토박터 바우마니 (Acinetobacter baumanii), 헤모필루스 인플루엔자 (Haemophilus influenzae), 클렙시엘라 뉴모니아 (Klebsiella pneumoniae) 및 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa)에 의해 유발된 병원내 폐렴 (중등도 내지 중증도). 병원내 폐렴은 또한, 병원 획득된/인공호흡기-연관된 세균 폐렴 (HABP/VABP)으로서 알려져 있다;
복합적인 복강내 감염 (cIAI);
복합적인 요로 감염 (cUTIs);
급성 신우신염; 그리고
전신성 염증성 반응 증후군 (SIRS).
세균 감염의 치료를 위한 약제의 제조에서 세프톨로잔과 합동으로, 타조박탐, 그리고 이의 수화물과 용매화합물의 용도 역시 본원에서 제공된다. 세균 감염은 그람 음성 또는 그람 양성 생물체로부터 발생할 수 있다.
본원에서 제공된 조성물은 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa), 세라티아 마르세센스 (Serratia marcescens), 대장균 (Escherichia coli), 클렙시엘라 뉴모니아 (Klebsiella pneumoniae), 헤모필루스 인플루엔자 (Haemophilus influenzae), 또는 스트렙토콕쿠스 뉴모니아 (Streptococcus pneumonia)에 의해 유발된 감염의 치료에 이용될 수 있다.
치료 방법의 한 구체예에서, 세균 감염은 그람 음성 세균 감염이다. 한 구체예에서, 그람 음성 감염은 복합적인 요로 감염 (cUTI) 및 복합적인 복강내 감염 (cIAI)이다. 다른 구체예에서, 그람 음성 세균 감염은 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa), 대장균 (E. coli), 및/또는 클렙시엘라 뉴모니아 (Klebsiella pneumonia)에 의해 유발된다.
추가의 구체예에서, 포유동물에서 그람 음성 세균 감염의 치료를 위한 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 세프톨로잔, 1000 mg의 세프톨로잔마다 약 500 mg 타조박탐 유리 산, 1000 mg의 세프톨로잔마다 약 476 mg 염화나트륨, 1000 mg의 세프톨로잔마다 약 587 mg L-아르기닌, 그리고 1000 mg의 세프톨로잔마다 약 21 mg 무수성 구연산을 포함하는 제약학적 조성물의 치료 효과량을 포유동물에 투여하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 그람 음성 세균 감염은 복합적인 요로 감염 (cUTI) 및 복합적인 복강내 감염 (cIAI)으로 구성된 군에서 선택된다. 다른 구체예에서, 그람 음성 세균 감염은 병원내 폐렴이다.
다른 특정한 구체예에서, 포유동물에서 그람 음성 세균 감염의 치료를 위한 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 세프톨로잔, 1000 mg의 세프톨로잔마다 약 500 mg 타조박탐 유리 산 등가물, 1000 mg의 세프톨로잔마다 약 487 mg 염화나트륨, 1000 mg의 세프톨로잔마다 약 600 mg L-아르기닌, 그리고 1000 mg의 세프톨로잔마다 약 21 mg 무수성 구연산을 포함하는 제약학적 조성물의 치료 효과량을 포유동물에 투여하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 그람 음성 세균 감염은 복합적인 요로 감염 (cUTI) 및 복합적인 복강내 감염 (cIAI)으로 구성된 군에서 선택된다. 다른 구체예에서, 그람 음성 세균 감염은 병원내 폐렴이다.
한 구체예에서, 포유동물에서 감염의 치료를 위한 방법이 본원에서 제공되고, 여기서 감염은 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa), 세라티아 마르세센스 (Serratia marcescens), 대장균 (Escherichia coli), 클렙시엘라 뉴모니아 (Klebsiella pneumoniae), 헤모필루스 인플루엔자 (Haemophilus influenzae), 또는 스트렙토콕쿠스 뉴모니아 (Streptococcus pneumoniae)에 의해 유발되고, 상기 방법은 세프톨로잔의 대략 1000mg 유리 염기 형태에 상응하는 세프톨로잔; 대략 500mg의 타조박탐 산 형태에 상응하는 타조박탐; 그리고 400-500mg 염화나트륨 포함하는 제약학적 조성물의 치료 효과량을 상기 포유동물에 투여하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 제약학적 조성물은 500-650 mg L-아르기닌 및 15-30 mg 무수성 구연산을 더욱 포함한다.
다른 구체예에서, 포유동물에서 요로 감염, 복강내 감염, 또는 병원내 폐렴의 치료를 위한 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 세프톨로잔의 대략 1000mg 유리 염기 형태에 상응하는 세프톨로잔; 대략 500mg의 타조박탐 산 형태에 상응하는 타조박탐; 그리고 400-500mg 염화나트륨 포함하는 제약학적 조성물의 치료 효과량을 상기 포유동물에 투여하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 제약학적 조성물은 487 mg 염화나트륨을 포함한다. 한 구체예에서, 제약학적 조성물은 500-650 mg L-아르기닌 및 15-30 mg 무수성 구연산을 더욱 포함한다.
한 구체예에서, 포유동물에서 감염의 치료를 위한 방법이 본원에서 제공되고, 여기서 감염은 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa), 세라티아 마르세센스 (Serratia marcescens), 대장균 (Escherichia coli), 클렙시엘라 뉴모니아 (Klebsiella pneumoniae), 헤모필루스 인플루엔자 (Haemophilus influenzae), 또는 스트렙토콕쿠스 뉴모니아 (Streptococcus pneumoniae)에 의해 유발되고, 상기 방법은 대략 1147 mg 세프톨로잔 황산염; 대략 537 mg 타조박탐 나트륨; 그리고 400-500 mg 염화나트륨을 포함하는 제약학적 조성물의 치료 효과량을 상기 포유동물에 투여하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 제약학적 조성물은 500-650 mg L-아르기닌 및 15-30 mg 무수성 구연산을 더욱 포함한다.
다른 구체예에서, 포유동물에서 요로 감염, 복강내 감염, 또는 병원내 폐렴의 치료를 위한 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 대략 1147 mg 세프톨로잔 황산염; 대략 537 mg 타조박탐 나트륨; 그리고 400-500 mg 염화나트륨을 포함하는 제약학적 조성물의 치료 효과량을 상기 포유동물에 투여하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 제약학적 조성물은 487mg 염화나트륨을 포함한다. 한 구체예에서, 제약학적 조성물은 500-650 mg L-아르기닌 및 15-30 mg 무수성 구연산을 더욱 포함한다.
한 구체예에서, 포유동물에서 감염의 치료를 위한 방법이 본원에서 제공되고, 여기서 감염은 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa), 세라티아 마르세센스 (Serratia marcescens), 대장균 (Escherichia coli), 클렙시엘라 뉴모니아 (Klebsiella pneumoniae), 헤모필루스 인플루엔자 (Haemophilus influenzae), 또는 스트렙토콕쿠스 뉴모니아 (Streptococcus pneumoniae)에 의해 유발되고, 상기 방법은 대략 1147 mg 세프톨로잔 황산염; 대략 537 mg 타조박탐 나트륨; 대략 487 mg 염화나트륨; 그리고 대략 600 mg L-아르기닌을 포함하는 제약학적 조성물의 치료 효과량을 상기 포유동물에 투여하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 제약학적 조성물은 15-30 mg 무수성 구연산을 더욱 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, "치료하는", "치료한다" 또는 "치료"는 질환 상태, 또는 장애를 방지하는 목적으로 환자의 관리와 간호를 설명하고, 그리고 질환 상태 또는 장애의 증상 또는 합병증을 경감하기 위한, 또는 질환 상태 또는 장애를 제거하기 위한 본 발명의 제약학적 조성물의 투여를 포함한다. 용어 "치료한다"는 또한, 시험관내 또는 동물 모델에서 세포의 치료를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 "치료 효과량"은 장애 (가령, 세균 감염)를 치료하는데 충분한 화합물의 양인 것으로 의미된다. 임의의 특정 환자 또는 생물체 (가령, 포유동물)의 치료에 필요한 특정한 치료 효과량은 치료되는 장애와 장애의 심각도; 이용된 특정한 화합물 또는 조성물의 활성; 이용된 특정한 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별과 식이; 이용된 특정한 화합물의 투여 시간, 투여 루트, 그리고 배출 속도; 치료의 지속 시간; 이용된 특정한 화합물과 합동으로 이용된 또는 합치하는 약물; 그리고 의학 분야에서 널리 공지된 기타 인자를 비롯한 다양한 인자에 의존할 것이다 (가령, Goodman and Gilman's, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Tenth Edition, A. Gilman, J.Hardman and L. Limbird, eds., McGraw-Hill Press, 155-173, 2001을 참조하고, 이것은 전체적으로 본원에 참조로서 편입된다). 소정의 상황에 대한 치료 효과량은 일과적인 실험에 의해 쉽게 결정될 수 있고, 그리고 일상적인 임상의의 기술과 판단 범위 안에 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, "1000 mg의 세프톨로잔마다 염화나트륨으로부터 189 mg 나트륨"은 염화나트륨으로부터 나트륨 대 세프톨로잔 활성물의 비율을 지칭한다. 가령, "1000 mg의 세프톨로잔마다 염화나트륨으로부터 189 mg 나트륨"은 예로서, 500 mg의 세프톨로잔마다 염화나트륨으로부터 94.5 mg 나트륨뿐만 아니라 예로서, 250 mg 세프톨로잔마다 염화나트륨으로부터 47.25 mg 나트륨을 포함한다. 이에 더하여, "세프톨로잔 황산염으로서 1,000 mg의 세프톨로잔"은 1,000 mg의 세프톨로잔을 제공하는데 효과적인 세프톨로잔 황산염의 양을 지칭한다. "염화나트륨으로부터 189 mg 나트륨"은 189 mg의 나트륨을 제공하는데 효과적인 염화나트륨의 양 (가령, 480 mg)을 지칭한다. 세프톨로잔 황산염, 염화물과 염화나트륨을 내포하는 제약학적 조성물에서 세프톨로잔 활성물의 그램당 염화나트륨으로부터 나트륨의 양은 유관한 분자량의 세프톨로잔, 세프톨로잔 황산염, 염화나트륨과 나트륨을 이용하여 계산될 수 있다. 가령, 약 1,147 mg 세프톨로잔 황산염 및 염화나트륨으로부터 189 mg 나트륨을 포함하는 조성물은 1,000 mg 세프톨로잔 활성물마다 480 mg 염화나트륨을 내포한다.
달리 지시되지 않으면, 본원에서 이용된 바와 같이, HPLC 검출에 대하여 용어 "관련된 물질"은 실시예 1에 따라 HPLC에 의해 분리되고 검출된 세프톨로잔 이외에 모든 세프톨로잔 관련된 과정 불순물과 분해 산물을 지칭한다. 달리 지시되지 않으면, 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "% 관련된 물질"은 세프톨로잔 이외에 모든 세프톨로잔 관련된 과정 불순물과 분해 산물에 기인된 실시예 1에 의해 획득된 전체 HPLC 피크 구역의 %를 지칭한다.
실시예
실시예 1: 세프톨로잔을 포함하는 조성물의 HPLC 분석.
제약학적 조성물에서 세프톨로잔의 순도는 아래에 설명된 분석적 HPLC 방법을 이용하여 계측되었다.
본원에서 설명된 HPLC 방법론은 실시예 5와 8에서 제공된 데이터를 획득하는데 이용되었다.
분석적 HPLC 방법
A. 작업 조건
칼럼 Develosil ODS-UG-5; 5 μm, 250 x 4.6 mm (Nomura Chemical, Japan)
이동상 과염소산나트륨 완충액 (pH 2.5)/CH3CN 90 : 10 (v/v)
유속 1.0 mL/분
파장 254 nm
주사 부피 10 μL
오븐 온도 45 ℃
실행 시간 85 분
구배 프로필:
Figure pat00014
B. 이동상 준비.
과염소산나트륨 완충액은 14.05 g의 과염소산나트륨 일수화물을 1000.0 mL의 물에서 용해하고, 그 이후에 희석된 과염소산 (20분의 1)으로 pH를 2.5로 조정함으로써 만들어졌다.
이동상은 이후, 과염소산나트륨 완충액 (pH 2.5) 및 아세토니트릴을 90: 10 (v/v) 비율에서 혼합함으로써 만들어졌다.
아세트산나트륨 완충액 pH 5.5 (희석제)는 1.36 g의 아세트산나트륨 삼수화물을 1000.0 mL의 물에서 용해하고, 그 이후에 희석된 아세트산 (10분의 1)으로 pH를 5.5로 조정함으로써 만들어졌다.
C. 표본 제조.
표본 용액: 정확하게 계량된 20.0 mg의 표본을 20.0 mL의 물에 용해시킨다 (HPLC 시스템 내로 주사 직전에 준비한다).
시스템 적합성 용액 (1 %): 1.0 mL의 표본 용액 (더욱 많이 존재하면 첫 번째 표본)을 채취하고, 100.0 mL 부피측정 플라스크 내로 전달하고, 물로 부피까지 희석하고, 그리고 혼합한다.
D. HPLC 분석 절차
1. 블랭크 (물)을 주사한다
2. 시스템 적합성 용액을 주사하고, 그리고 CXA-101 피크에 대한 꼬리끌림 인자와 이론적 평판 숫자에 대해 점검한다:
ㅇ 꼬리끌림 인자는 1.5보다 크지 않아야 한다
ㅇ 이론적 평판 숫자는 10000보다 적지 않아야 한다
3. 표본 용액을 주사한다
4. 시스템 적합성 용액을 주사하고, 그리고 CXA-101 피크에 대한 꼬리끌림 인자와 이론적 평판 숫자에 대해 점검한다:
ㅇ 꼬리끌림 인자는 1.5보다 크지 않아야 한다
ㅇ 이론적 평판 숫자는 10000보다 적지 않아야 한다
5. 도면 3에서 보고된 참고 크로마토그램에 기초하여 또는 대안으로, 표 1에서 열거된 다음의 RRT 값의 기초하여, 표본 크로마토그램 내에 관련된 물질의 피크를 확인한다.
세프톨로잔에 관련된 산물의 동일성과 RRT
화합물 RRT 제안된 구조 공급원
피크 1
3-측쇄

~ 0.14
Figure pat00015
 분해
산물 및
가공 산물
피크 2 ~ 0.16 미확인된 가공 산물
피크 3 ~ 0.4 미확인된 가공 산물
피크 4 ~ 0.6 미확인된 가공 산물
피크 5

7-에피머
유형



~ 0.9
Figure pat00016
분해
산물 및
가공 산물
피크 6 ~ 1.1 가용하지 않음 가공 산물
피크 7

△3 이성질체
유형



~ 1.30
Figure pat00017
분해
산물 및
가공 산물
피크 8 ~ 1.37 미확인된 가공 산물
피크 9


항-이성질체
유형


~ 1.7
Figure pat00018
가공 산물
및 분해
산물
피크 10, 11 ~ 2.3 미확인된 가공 산물
E. 계산
I. 각 관련된 물질에 대해, 구역 퍼센트에 의해 표현된 양을 보고한다.
Ai x 100
Ci =
At +∑ Ai
여기서:
Ci = 표본 내에 관련된 물질 i의 양, 구역 %
Ai = 표본 크로마토그램 내에 관련된 물질 i의 피크 구역
At = 표본 크로마토그램 내에 CXA-101 피크의 구역
At + ∑ Ai = 표본 크로마토그램 내에 전체 피크 구역
CXA-101, 피크 1 내지 11을 제외한 크로마토그램에서 각 피크 및 블랭크 크로마토그램 내에 존재하는 모든 피크를 임의의 특정되지 않은 화합물로서 고려하고 가장 큰 것을 보고한다.
II. 다음의 공식에 의해 표현된 전체 조성물 내용을 보고한다:
Ai x 100
CT =
At +∑ Ai
여기서:
CT = 표본 내에 전체 조성물 함량, 구역%
At = 표본 크로마토그램 내에 CXA-101 피크의 구역
∑ Ai = 표본 크로마토그램 내에 조성물의 전체 피크 구역
도면 3은 세프톨로잔 (CXA-101)의 피크 및 관련된 조성물 피크를 보여주는 참고 HPLC 크로마토그램이다.
실시예 2: 안정화제의 선별검사
염화나트륨, 프룩토오스, 자일리톨, 소르비톨, 덱스트란 40, 락토오스, 글루코오스, 말토오스, 그리고 D-만니톨을 비롯한 9가지 안정화제가 선별검사되었다. 70 ℃에서 3 일 후에 100 mg 세프톨로잔 및 100 mg의 상기 안정화제 중에서 한 가지를 포함하는 조성물에서 세프톨로잔의 순도가 안정화제 없이 100 mg 세프톨로잔을 포함하는 조성물과 비교되었다.
표 2에 나타나 있는 바와 같이, 염화나트륨, 덱스트란 40, 락토오스, 또는 말토오스를 포함하는 세프톨로잔 조성물은 다른 안정화제를 포함하거나, 또는 안정화제가 없는 다른 세프톨로잔 조성물보다 안정된 것으로 증명되었다. 염화나트륨과 말토오스가 추가 조사를 위해 선별되었다.
안정화제의 선별검사
안정화제 염화나트륨 프룩토오스 자일리톨 소르비톨 덱스트란 40
보관 초기 70 ℃ 3일 초기 70 ℃ 3일 초기 70 ℃ 3일 초기 70 ℃ 3일 초기 70 ℃ 3일
모습 백색 덩어리 담황색 덩어리 백색 덩어리 오렌지색 페이스트 백색 덩어리 오렌지색 페이스트 백색 덩어리 담황색 페이스트 백색 덩어리 담황색 덩어리
칼라와 명료성 담황색 및 투명 담황색 및 투명 담황색 및 투명 오렌지색 및 투명 담황색 및 투명 오렌지색 및 투명 담황색 및 투명 황색 및 투명 담황색 및 투명 황색 및 투명
pH 5.58 4.23 6.04 3.81 5.96 4.18 6.01 4.00 5.60 4.36
잔여 비율 (%) 100.0 75.7 100.0 4.29 100.0 0.41 100.0 0.00 100.0 72.2
재구성 시간(초) 15 30 20 40 15 180< 15 160 170 160
안정화제 락토오스 글루코오스 말토오스 D-만니톨 안정화제 없음(대조)
보관 초기 70 ℃ 3일 초기 70 ℃ 3일 초기 70 ℃ 3일 초기 70 ℃ 3일 초기 70 ℃ 3일
모습 담황색 덩어리 담황색 덩어리 백색 덩어리 담황색 덩어리 백색 덩어리 담황색 덩어리 백색 덩어리 담황색 덩어리 담황색 덩어리 담황색 덩어리
칼라와 명료성 담황색 및 투명 담황색 및 투명 담황색 및 투명 담황색 및 투명 담황색 및 투명 담황색 및 투명 담황색 및 투명 황색 및 투명 담황색 및 투명 황색 및 투명
pH 5.86 4.70 6.23 4.32 6.08 5.06 6.13 3.97 5.10 4.02
잔여 비율 (%) 100.0 80.5 100.0 37.3 100.0 80.9 100.0 1.38 100.0 51.2
재구성 시간(초) 15 15 15 15 15 15 30 50 15 15
다른 비환원 당, 예를 들면, 수크로오스와 트레할로스뿐만 아니라 폴리비닐피롤리돈 (PVP)의 안정화 효과 역시 세프톨로잔 제제에서 평가되었다.
5개 표본이 제조되었는데, 이들의 성분은 아래 표 2a에서 도시된다. 각 표본은 1000 mg의 세프톨로잔 활성물, 40 mg 구연산 일수화물 (36 mg 구연산 무수성에 상당함), 그리고 동일한 양의 L-아르기닌을 내포하였다. 4개 표본에서 안정화 시약은 각각, 480 mg 염화나트륨, 300 mg의 트레할로스, 300 mg의 수크로오스, 그리고 300 mg의 PVP이었다. 한 표본은 안정화 시약을 내포하지 않는 대조이었다. 이들 표본은 동결건조된 형태이었고 60 ℃에서 7 일 동안 보관되었다. 표본의 순도는 0 일, 1 일, 3 일과 7 일자에 HPLC에 의해 모니터링되었다.
Figure pat00019
표 2a에 나타나 있는 바와 같이, 염화나트륨을 내포하는 표본은 최고 안정성을 전시하였다. 염화나트륨을 내포하는 표본에서 세프톨로잔의 순도는 7 일에 걸쳐 최소 순도 하락을 가졌다. 이러한 실험은 염화나트륨이 다른 시약보다 놀라울 정도로 더욱 우수한 안정화 효과를 제공한다는 발견을 더욱 뒷받침한다.
실시예 3: 염화나트륨, 또는 말토오스, 또는 안정화제 없음을 포함하는 세프톨로잔 조성물의 안정성 연구
3가지 세프톨로잔 조성물이 제조되었는데, 이들의 성분은 표 3에서 도시된다. 이들 조성물은 70 ℃에서 3 일과 6 일 동안 스트레스 가해진 안정성 연구에 놓였다. 조성물에서 세프톨로잔의 순도는 실시예 1에서 설명된 HPLC 방법을 이용하여 분석되었다.
Figure pat00020
결과는 표 4에서 도시되는데, 여기서 단지 가장 유의미한 조성물 피크 (P1, P7, 그리고 P12)만 도시된다. 말토오스 (CEF/말토오스)를 포함하는 조성물은 유의미하게 많은 양의 조성물 P12 피크를 내포하는 것으로 밝혀졌고, 이것은 다음의 화학식을 갖는 것으로 확인되었다:
Figure pat00021
.
이에 더하여, 말토오스의 존재는 동결건조 후 특히 응집된 분말을 생산하였는데, 이것은 세프톨로잔 조성물을 제조하는데 잠재적으로 부정적인 충격을 갖는다.
대조적으로, 염화나트륨 (CEF/염화나트륨)을 포함하는 세프톨로잔 조성물은 말토오스를 포함하는 세프톨로잔 조성물 또는 안정화제 없음을 포함하는 세프톨로잔 조성물보다 훨씬 안정되었다. 이런 이유로, 염화나트륨은 예상치 않게, 세프톨로잔 조성물에 대한 더욱 우수한 안정화제이었다.
염화나트륨, 또는 말토오스, 또는 안정화제 없음을 포함하는 세프톨로잔 조성물의 안정성 연구
CEF/안정제 없음 P1 P7 P12 전체
시간 (일)
0 0.49 0.69 0.00 1.98
3 3.06 1.29 0.00 8.48
6 4.11 1.49 0.00 10.83
CEF/말토오스 P1 P7 P12 전체
시간 (일)
0 0.41 0.65 0.15 1.91
3 2.85 1.02 3.44 10.08
6 3.45 1.12 4.01 11.65
CEF/염화나트륨 P1 P7 P12 전체
시간 (일)
0 0.20 0.62 0.00 1.64
3 1.70 0.85 0.00 4.29
6 2.86 1.05 0.00 6.70
실시예 4a: 주사를 위한 모노 산물의 제조 절차
4a.1. CXA-101 동결건조된 산물의 화합물 용액의 제조
1) 30 kg의 주사용수를 배합 그릇 내로 칭량한다;
2) 100 g의 구연산, 무수성 및 150 g의 중탄산나트륨을 배합 그릇 내로 추가하고 이들을 혼합하면서 용해시킨다;
3) 5,000 g 역가의 CXA-101 약물 물질을 칭량하고 이를 혼합하면서 현탁한다. (이산화탄소의 임의의 산출을 유의한다.)
4) 1,100 g의 중탄산나트륨을 천천히 추가하고 CXA-101을 혼합하면서 용해시킨다. (다시 한 번, 이산화탄소의 임의의 산출을 유의한다.)
5) 1,146 g의 염화나트륨 및 10,000 g의 말토오스를 추가하고, 혼합하면서 용해시킨다.
6) 용액의 pH가 변하지 않을 때까지, 용액에서 용해된 이산화탄소를 질소로 일소한다.
7) 용액의 pH를 5%-중탄산나트륨 용액으로 6.0 ± 0.1까지 조정한다.
8) 전체 중량을 주사용수로 56,850 g (D20 = 1,137)까지 조정한다.
9) 배합된 용액의 pH를 6.0 ± 0.1의 범위 내에서 확증한다.
4a.2. 전여과와 무균-여과
10) 배합된 용액을 무균 필터-세트로 여과하고, 이것은 협력하여 연결된 0.2 um 폴리비닐리덴 플루오르화물 막 필터 (Durapore®, Millipore) 및 0.1 urn 폴리비닐리덴 플루오르화물 막 필터 (Durapore®, Millipore)로 구성된다. 여과 전후에 각 필터의 완전성을 확증한다. 생물부하를 점검하기 위해 대략 100 mL의 여과액을 채취한다.
11) 전여과된 배합된 용액을 세균 필터-세트를 통해 여과하고, 이것은 협력하여 연결된 0.2 um 폴리비닐리덴 플루오르화물 막 필터 및 0.1 urn 폴리비닐리덴 플루오르화물 막 필터로 구성되고, 그리고 최종 여과액을 무균실 내로 도입한다. 여과 전후에 각 필터의 완전성을 확증한다.
4a.3. 용기, 마개와 플립오프 캡의 처리
12) 충분한 양의 28 mL 용기를 주사용수로 세척하고, 그리고 세척된 용기를 건열 살균제로 살균한다. 이후, 살균된 용기를 무균실에서 위치된 등급 A 구역 내로 이전한다.
13) 충분한 양의 마개를 주사용수로 세척한다. 세척된 마개를 증기멸균기로 살균하고 건조시킨다. 이후, 살균된 마개를 무균실에서 위치된 등급 A 구역 내로 이전한다.
14) 충분한 양의 플립오프 캡을 증기 멸균기로 살균한다. 이후, 살균된 플립오프 캡을 무균실에서 위치된 등급 A 또는 B 구역 내로 이전한다.
4a.4. 충전 및 마개로 부분적으로 막기
15) 여과된 배합된 용액의 충전 무게를 11.37 g (10 mL의 배합된 용액에 상응한다)까지 조정하고, 이후 충전 작업을 시작한다. 충전 무게를 충분한 빈도에서 점검하고, 그리고 이것이 목표 범위 (11.37 g ± 1%, 11.26 내지 11.43 g) 내에 있는 지를 확증한다. 대조 범위로부터 편차 (11.37 g ± 2%, 11.14 내지 11.59 g)가 일어날 때, 충전 무게를 재조정한다.
16) 용기가 충전된 직후에, 용기를 살균된 마개로 부분적으로 막는다. 충전되고 마개로 부분적으로 막힌 용기를 동결건조기의 선반 위에 무균으로 적하한다.
4a.5. 동결건조에서 크림핑, 시각적 검사, 표지화 및 포장까지
17) 모든 충전되고 마개로 부분적으로 막힌 용기가 동결건조기 내로 적하된 후에, 도면 4에서 도시된 동결건조 프로그램을 시작한다. 모든 용기가 동결될 때까지, 적하된 용기를 -40 ℃에서 동결하고 유지한다. 상기 프로그램을 일차 건조 단계 (선반 온도; -20 ℃, 챔버 압력; 100 내지 150 mTorr)까지 추진한다. 일차 건조 시간은 산물 온도를 모니터링함으로써 결정되어야 한다. 일차 건조 단계의 완결 후, 상기 프로그램을 이차 건조 단계 (선반 온도; 30 ℃, 챔버 압력; 10 mTorr보다 많지 않음)까지 추진한다. 모든 용기가 완전하게 건조된 후에, 챔버 압력을 살균된 질소로 대기압까지 환원시킨다. 이후, 용기를 마개로 완전하게 막는다.
실시예 4: 벌크 (트레이) 동결건조된 세프톨로잔의 제조 절차
CXA-101 제약학적 조성물의 제조에서 4가지 주요 단계가 있다: 용해, 무균 여과, 벌크 동결건조, 그리고 Sterbags® 내로 포장. 이들 4가지 주요 단계는 전체 20가지 소단계로 구성된다. 제조 공정의 흐름도는 아래에 설명된다.
I. 용해
1. 규정된 양의 WFI (가령, 81 kg WFI)가 용해 반응기 내로 채워진다.
2. 규정된 양의 구연산 (가령, 세프톨로잔 활성물마다 20.7 mg 무수성 구연산)이 추가된다.
3. 용액이 5 ℃ 내지 10 ℃로 냉각된다.
4. 규정된 양의 CXA-101 약물 물질 (가령, 1000 mg 세프톨로잔 활성물에 참조됨)이 용액에 추가된다.
5. 규정된 양의 L-아르기닌 (가령, 1000 mg 세프톨로잔 활성물마다 587 mg L-아르기닌)이 용액에 천천히 추가된다.
6. 완전한 용해에 대한 점검이 수행된다. 용액 pH는 6.5 내지 7.0의 목표 범위 내에 있는 것으로 실증된다.
7. 규정된 양의 염화나트륨 (가령, 1000 mg 세프톨로잔 활성물마다 476 mg 염화나트륨)이 용액에 추가된다.
8. 완전한 용해에 대한 점검이 수행된다. 용액 pH는 6.0 내지 7.0의 목표 범위 내에 있는 것으로 실증된다. pH가 이러한 범위를 벗어나면, L-아르기닌 또는 구연산으로 조정한다.
9. WFI가 순 중량을 13.1 g으로 가져가기 위해 추가되고, 그리고 용액이 충분히 혼합된다.
10. 표본이 최종 pH의 검사를 위해 회수된다.
II. 무균 여과
11. 용액은 필터 (구멍 크기 0.45 μm), 그 이후에 2개 추가의 필터 (구멍 크기 0.22 μm)를 통해 Criofarma 동결건조기의 선반 위에 통과된다.
12. 라인은 WFI로 세척된다.
13. 단계 12로부터 세척 용액이 무균 여과에 통과된다.
III. 벌크 동결건조
14. 세척 용액은 동결건조기 상에 별개의 선반 위에 적하된다 (그리고, 추후 폐기된다).
15. 용액은 건조 때까지 동결건조된다.
16. 산물 선반은 20 ℃ ± 5 ℃로 냉각된다.
IV. Sterbags® 내로 포장
17. 동결건조된 제약학적 조성물은 분쇄된다.
18. 분쇄된 분말은 체질된다.
19. 체질된 분말은 30 분 동안 혼합된다.
20. 분말은 이후, Sterbags® 내로 방출된다.
실시예 5: CXA-101 조성물에서 염화나트륨의 안정화 효과
A. 변하는 양의 염화나트륨을 갖는 CXA-101 제약학적 조성물에서 세프톨로잔의 순도에서 향상
안정성 연구가 30 ℃와 60 ℃에서 수행되고 HPLC에 의해 분석되었다. CXA-101 조성물에서 염화나트륨 함량은 표 5에서 설명된다. HPLC 데이터는 표 6-9에서 요약된다. 이들 데이터는 또한, 순도의 경향, 그리고 NaCl에 대하여 CXA-101 조성물에서 조성물 피크 1, 0.43의 RRT와 조성물 피크 3을 갖는 조성물, 그리고 조성물 피크 7의 양을 보여주기 위해 도면 4-7에서 플롯팅된다.
CXA-101 조성물에서 염화나트륨 함량
표본 NaCl 함량
A1 1000 mg의 세프톨로잔마다 481.0 mg NaCl
A2 1000 mg의 세프톨로잔마다 190.0 mg NaCl
A3 1000 mg의 세프톨로잔마다 125.0 mg NaCl
A4 1000 mg의 세프톨로잔마다 75.0 mg NaCl
A5 1000 mg의 세프톨로잔마다 50.0 mg NaCl
변하는 양의 염화나트륨을 갖는 CXA-101 조성물에서 세프톨로잔의 순도
일 A1 A2 A3 A4 A5
t0/60℃ 0 96.6 98.0 97.9 97.8 97.7
t0/30℃ 0 98.1 97.8 97.8 97.7
1일/60℃ 1 95.9 96.9 96.5 95.7 95.5
1일/30℃ 1 98.2 97.7 97.7 97.6
3일/60℃
(△t0-t3)		 3 94.9
(1.7)		 95.7
(2.3)		 94.8
(3.1)		 93.9
(3.9)		 93.6
(4.1)
3일/30℃ 3 98.0 97.5 97.5 97.3
7일/60℃ 7 93.6 94.0 94.2 92.3 91.9
7일/30℃ 7 97.8 97.2 97.1 97.0
전체 △ /60 ℃ 3.07 4.06 3.7 5.48 5.83
전체 △ /30 ℃ 0.3 0.6 0.7 0.7
변하는 양의 염화나트륨을 갖는 CXA-101 조성물에서 조성물 피크 1의 HPLC 피크 구역
일 A1 A2 A3 A4 A5
t0/60℃ 0 0.95 0.31 0.3 0.36 0.39
t0/30℃ 0 0.47 0.36 0.36 0.39
1일/60℃ 1 1.36 0.86 0.94 1.36 1.39
1일/30℃ 1 0.48 0.40 0.42 0.48
3일/60℃ 3 1.71 1.31 1.73 2.06 2.1
3일/30℃ 3 0.53 0.50 0.52 0.58
7일/60℃ 7 2.26 2.14 2.07 2.86 2.93
7일/30℃ 7 0.62 0.63 0.66 0.72
증가 % /60 ℃ 1.31 1.83 1.77 2.5 2.54
증가 % /30 ℃ 0.15 0.27 0.30 0.33
변하는 양의 염화나트륨을 갖는 CXA-101 조성물에서 0.43의 RRT와 조성물 피크 3을 갖는 조성물의 HPLC 피크 구역
일 A1 A2 A3 A4 A5
t0/60℃ 0 0.28 0.10 0.09 0.10 0.11
t0/30℃ 0 0.15 0.10 0.10 0.11
1일/60℃ 1 0.37 0.13 0.16 0.35 0.36
1일/30℃ 1 0.13 0.09 0.09 0.10
3일/60℃ 3 0.68 0.21 0.31 0.71 0.71
3일/30℃ 3 0.17 0.13 0.13 0.14
7일/60℃ 7 1.04 0.36 0.30 0.81 0.81
7일/30℃ 7 0.19 0.16 0.16 0.17
증가 % /60 ℃ 0.76 0.26 0.21 0.71 0.7
증가 % /30 ℃ 0.04 0.06 0.06 0.06
변하는 양의 염화나트륨을 갖는 CXA-101 조성물에서 조성물 피크 7의 HPLC 피크 구역
일 A1 A2 A3 A4 A5
t0/60℃ 0 1.31 0.95 0.96 1.01 1.02
t0/30℃ 0 0.69 1.00 1.01 1.02
1일/60℃ 1 1.37 1.10 1.10 1.23 1.29
1일/30℃ 1 0.68 0.99 1.01 1.02
3일/60℃ 3 1.43 1.19 1.27 1.41 1.46
3일/30℃ 3 0.68 1.03 1.01 1.05
7일/60℃ 7 1.49 1.31 1.35 1.55 1.57
7일/30℃ 7 0.68 1.01 1.03 1.07
증가 % /60 ℃ 0.18 0.36 0.39 0.54 0.55
증가 % /30 ℃ NC 0.01 0.02 0.05
결론: 안정성 검사는 높은 염화나트륨 함량이 CXA-101 조성물의 안정성을 증강한다는 것을 증명한다.
3 일자에 HPLC 치수가 CXA-101 조성물의 안정성을 분석하는데 이용되었다.
높은 양의 염화나트륨 (가령, 1000 mg의 세프톨로잔마다 125-1000 mg 염화나트륨)을 포함하는 CXA-101 조성물은 낮은 양의 염화나트륨 (가령, 1000 mg의 세프톨로잔마다 125 mg보다 적은 염화나트륨)을 포함하는 CXA-101 조성물보다 화학적으로 더욱 안정된 것으로 밝혀졌다. 표 6은 60 ℃에서 가열의 3 일자까지, 가장 높은 염 농도를 갖는 표본 A1이 가장 안정된다, 다시 말하면, 모든 표본 중에서 가장 낮은 △t0-t3을 갖는다는 것을 보여준다. 3 일자까지, 가장 낮은 염 농도를 갖는 표본, A5는 가장 많은 분해를 지시하는 가장 높은 △t0-t3을 갖는다. 전반적으로, A5는 A1보다 141% 많이 분해되었다. 게다가, 표 6은 60 ℃에서 가열의 3 일자까지, 125 mg에서 본 발명의 한계 내에 더욱 낮은 염 농도를 내포하는 표본 A3이 A4, 75.0 mg의 염을 내포하는 조성물보다 훨씬 안정된다는 것을 보여준다. A3은 3.1의 △t0-t3을 갖고, 반면 A4는 3.9의 △t0-t3을 갖는데, 이것은 A4가 A3보다 26% 많이 분해되었다는 것을 의미한다.
B. 변하는 양의 염화나트륨을 갖는 CXA-101 제약학적 조성물의 장기간 안정성 연구
다른 안정성 연구가 5 ℃와 25 ℃에서 수행되었다. CXA-101 조성물에서 염화나트륨 함량은 표 9a에서 설명된다. 각 조성물에서 구연산과 L-아르기닌의 양은 동일하였다. 이들 표본은 동결건조된 형태이었고 장기간 (24-36 개월), 실시간 안정성 프로그램에 배치되었다.
조성물 피크 1은 형식화 실패로 인해 "진단적"인 것으로 고려되는데, 그 이유는 이것이 경향 또는 명세 (1.5%)를 벗어나는 첫 번째 피크이기 때문이다. 따라서, 이들 CXA-101 조성물의 안정성은 또한, 조성물 피크 1에 의해 지시된 바와 같이 형식화 실패 때까지 보관의 길이에 의해 계측되었다. 표 9a에서 데이터는 4 개월 후 수집된 데이터로부터 외삽되었다. 명확하게, 조성물 내에 조성물 피크 1의 양에 기초하여, 1 그램 세프톨로잔 활성물마다 약 480 mg 염화나트륨을 갖는 조성물은 1 그램 활성 세프톨로잔마다 125 mg 또는 62.5 mg 염화나트륨을 내포하는 조성물보다 훨씬 안정되었다 (즉, 세프톨로잔 조성물의 안정성: 480>>125 mg>62.5 mg).
Figure pat00022
실시예 6: 공동동결건조에 의한, 타조박탐 및 CXA-101/세프톨로잔을 포함하는 CXA-201 조성물의 제조 공정
공동동결건조에 의한, 타조박탐과 세프톨로잔을 포함하는 CXA-201 조성물의 제조 공정은 도면 2에서 도시된다. 비-무균 벌크 타조박탐과 벌크 세프톨로잔이 혼합되고, 그 이후에 용해 및 무균 여과되었다. 여과액은 이후, 트레이-동결건조되어 CXA-201 조성물이 획득되었다. CXA-201 조성물은 최종 약물 산물로서 용기-충전될 수 있다. 공동동결건조에 의해 제조된 CXA-201 조성물의 성분은 표 10에서 도시된다.
공동동결건조에 의해 제조된 CXA-201 조성물의 성분
성분 기능 양 (mg/ 용기)
세프톨로잔 활성 제약학적 성분 1000 (역가)
L-아르기닌 알칼리화 시약 587
구연산 (무수성) 완충액 21
염화나트륨 안정제 476
타조박탐 (유리 산) 활성 제약학적 성분 500
중탄산나트륨 알칼리화 시약 pH 4.8 내지 7.0을 위해 충분한 양1
물 용해 용매 중량으로 4%보다 많지 않음2
질소 불활성 가스 충분한 양
1. 나트륨 함량은 동결건조 후 약물 산물에서 대략 78 mg/g의 타조박탐이다.2. 물은 동결건조 과정 동안 제거되고 중량으로 4% 이내에서 제어된다.
실시예 7: 공동동결건조된 콤보 약물 산물 (즉, CXA-201 조성물)의 사정
A. 공동동결건조된 콤보 약물 산물 (즉, CXA-201 조성물)의 제조
공동동결건조된 CXA-201 조성물의 성분은 표 11에서 도시된다. 이러한 조성물은 실시예 6에서 앞서 설명된 바와 같이 제조되었다.
Figure pat00023
B. 스트레스 가해진 안정성 검사
공동동결건조에 의해 제조된 이러한 CXA-201 조성물의 안정성 연구가 25 ℃와 40 ℃에서 수행되었다. 조성물은 HPLC를 이용하여 분석되었다. 다음의 표 12와 13은 0 시에서, 1 개월 후에 (T1), 그리고 3 개월 후에 (T2) HPLC 치수의 요약이다.
25 ℃/RH=60%에서 공동동결건조된 CXA-201 조성물의 안정성 데이터
검사 항목 명세 D.P. T0 T1 25 ℃ T2 25 ℃
관련된 물질
-피크 1 < 1.50% 0.31% 0.54% 0.71%
-피크 2 < 0.40% 0.07% 0.07% 0.09%
-피크 3 < 0.30% <0.03% <0.03% <0.03%
-피크 4 < 0.80% 0.08% 0.08% 0.09%
-피크 5 < 1.00% 0.27% 0.26% 0.29%
-피크 6 < 0.15% <0.03% <0.03% <0.03%
-피크 7 < 2.00% 0.64% 0.65% 0.66%
-피크 8 < 0.15% <0.03% <0.03% <0.03%
-피크 9 < 0.60% 0.05% 0.11% 0.10%
-피크 10,11 < 0.15% 각각 0.04% 0.04% 0.04%
-피크 12 < 2.00% <0.03% <0.03% <0.03%
기타 (RRT 0.43) < 0.15% <0.03% <0.03% 0.04%
기타 (RRT 1.22) < 0.15% 0.13% 0.30% 0.38%
기타 (RRT 2.18) < 0.15% 0.03% <0.03% 0.05%
기타 (RRT 2.77) < 0.15% <0.03% 0.03% 0.03%
Sing. Unk. < 0.15% 0.05% 0.07% 0.05%
총합 < 5.00% 1.67% 2.19% 2.77%
pH 보고 값 5.5 4.83
40 ℃/RH=75%에서 공동동결건조된 CXA-201 조성물의 안정성 데이터
검사 항목 명세 D.P. T0 T1 40 ℃ T2 40 ℃
관련된 물질
-피크1 < 1.50% 0.31% 1.77% 2.22%
-피크2 < 0.40% 0.07% 0.10% 0.16%
-피크3 < 0.30% <0.03% <0.03% 0.06%
-피크4 < 0.80% 0.08% 0.09% 0.09%
-피크5 < 1.00% 0.27% 0.27% 0.30%
-피크6 < 0.15% <0.03% <0.03% <0.03%
-피크7 < 2.00% 0.64% 0.69% 0.78%
-피크8 < 0.15% <0.03% <0.03% 0.10%
-피크9 < 0.60% 0.05% 0.09% 0.09%
-피크10,11 < 0.15% 각각 0.04% 0.04% 0.05%
-피크12 < 2.00% <0.03% <0.03% <0.03%
기타 (RRT 0.43) < 0.15% <0.03% 0.09% 0.15%
기타 (RRT 1.22) < 0.15% 0.13% 0.74% 0.97%
기타 (RRT 2.18) < 0.15% 0.03% <0.03% 0.08%
기타 (RRT 2.77) < 0.15% <0.03% <0.03% 0.04%
Sing. Unk. < 0.15% 0.05% 0.11% 0.25%
총합 < 5.00% 1.67% 4.49% 6.32%
pH 보고 값 5.5 4.09
C. 결론:
RRT=1.22를 갖는 새로운 화합물이 공동동결건조된 CXA-201 조성물에서 관찰되었다. 이론에 의해 한정됨 없이, 화합물 RRT 1.22는 세프톨로잔과 포르밀아세트산 사이에 반응에 의해 형성된 화합물로서 확인되었는데, 포르밀아세트산은 Marunaka et al. (Chem. Pharm. Bull. 1988, Vol. 36 (11), pp. 4478-4487)에서 예시된 바와 같이 타조박탐의 부산물이었다. 25 ℃와 40 ℃에서 안정성 데이터는 시간의 코스에 걸쳐 화합물 RRT 1.22의 지속된 형성을 확증하였다.
실시예 7a: 화학식 (III)의 화합물 확인
공동동결건조된 콤보 약물 산물은 실시예 6에서 앞서 설명된 바와 같이 제조되었다. 공동동결건조된 콤보 약물 산물의 제제 조성물은 표 11에서 도시된다 (실시예 7). 이러한 표본은 1 개월 (T1)과 3 개월 (T2) 후에 25 ℃/RH=60% 및 40 ℃/RH=75%에서 유지되었다. 표본은 실시예 1에서 설명된 바와 같은 HPLC 방법을 이용하여 분석되었다. HPLC에 의한 표본의 분석을 위한 데이터는 실시예 10에서 표 23 (25 ℃에서 Co-Lyo 콤보 약물 산물의 안정성 데이터) 및 표 24 (40 ℃에서 Co-Lyo 콤보 약물 산물의 안정성 데이터)에서 도시된다. 화학식 (III)의 화합물의 존재는 HPLC에 의해 계측될 때 약 1.22의 체류 시간을 갖는 것으로 확인되었다 (실시예 2 참조). RRT=1.22는 공동동결건조된 약물 산물에서 관찰되었다. 화학식 (III)의 화합물은 세프톨로잔 및 타조박탐의 분해 산물인 포르밀아세트산 사이에 반응에 의해 형성된 것으로 생각된다. 세프톨로잔과 타조박탐을 포함하는 조성물에서 화학식 (III)의 화합물의 양은 25 ℃와 40 ℃에서 시간의 흐름에서 증가될 수 있다.
RRT 1.22 피크로부터 획득된 물질은 LC/MS에 의해 분석되었고, 도면 14에서 도시된 스펙트럼을 제공하였다. 도면 15 (아래쪽)는 도면 14에서 도시된 피크에 대한 상응하는 구조이다.
RRT 1.22 불순물을 내포하는 세프톨로잔과 타조박탐 산 공동배합 용액으로부터 제조된 검사 표본은 LC/MS 실험에서 이용되었다. 액체 크로마토그래피 분리가 이동상 A로서 0.1% 헵타플루오로부티르산 pH 3.2를 내포하는 20mM 암모늄 포름산염 및 이동상 B로서 아세토니트릴에서 0.1% 헵타플루오로부티르산으로 구배 용리를 이용하여, Zorbax SB C8, 3.5μm, 3.0mm x 150mm 칼럼에서 수행되었다. 구배는 20 분 동안 3% (초기)로부터 시작하여 15% 이동상 B으로 진행한다 (RRT 1.22는 약 10.7 분에서 용리한다). 질량 검출은 양성 방식 하에 전기분무 이온화 기술을 이용하여 수행되었다. 칼럼 유출액 또한, 광다이오드-어레이 검출기를 이용하여 254 nm에서 모니터링되었다. MS/MS 단편화가 질소를 충돌 가스로서 이용하여, 35V에서 설정된 충돌 에너지로 m/z 737.3 양이온에서 수행되었다.
실시예 8: CXA-201 조성물에서 염화나트륨의 안정화 효과
A. CXA-201 조성물에서 RT=63 분에서 조성물의 감소
안정성 연구가 25 ℃에서 수행되고 HPLC에 의해 분석되었다. CXA-201 조성물은 세프톨로잔과 타조박탐을 포함하고, 높은, 중간, 또는 낮은 양의 염화나트륨 (각각, 1000 mg의 세프톨로잔마다 480, 125, 또는 62.5 mg NaCl)을 더욱 포함한다. 이들 조성물의 비교는 표 14에서 열거된다. HPLC 방법에 의해 계측될 때, 조성물 RT 63'의 양은 표 15에서 요약된다.
CXA-201 조성물의 비교
로트 CXA-101 NaCl 타조박탐
C1 10% 높음 Na
C2 20% 중간 Na
C3 20% 낮음 Na
C4 20% 중간 아르기네이트
C5 20% 낮음 아르기네이트
t = 3 개월, 25 ℃/60% RH 보관에서 RT 63' 피크 구역
일차 데이터 수집 이차 데이터 수집 삼차 데이터 수집
표본 요약 RT 구역 % RT 구역 % RT 구역 %
C1 높은 염 + Tazo Na 63.90 0.03 63.30 0.08 62.49 0.14
C2 중간 염 + Tazo Na 63.78 0.06 63.12 0.12 62.45 0.28
C3 낮은 염 + Tazo Na 63.75 0.12 63.11 0.14 62.46 0.29
C4 중간 염 + Tazo Arg 63.76 0.10 63.16 0.13 62.44 0.28
C5 낮은 염 + Tazo Arg 63.72 0.08 63.14 0.16 62.46 0.33
결론: 3 개월 시점에서, 환원된 염 형태는 완전한 염 형태만큼 안정하지 않은 것으로 관찰되었다; 그리고 경향은 염에서 환원이 HPLC에 의해 계측될 때, RT= 63 분에서 최소한 1.5-배 큰 조성물을 유발한다는 것을 지시한다. 1000 mg의 세프톨로잔마다 480 mg NaCl을 포함하는 조성물은 25 ℃에서 3 개월 후에 최소량의 조성물 RT 63'을 가졌다. 1000 mg의 세프톨로잔마다 125 mg NaCl을 포함하는 조성물에서 조성물 RT 63'의 양은 1000 mg의 세프톨로잔마다 480 mg NaCl을 포함하는 조성물에서 조성물 63'의 양보다 1.5-배 또는 이보다 더욱 컸다. 1000 mg의 세프톨로잔마다 62.5 mg NaCl를 포함하는 조성물에서 조성물 RT 63'의 양은 1000 mg의 세프톨로잔마다 480 mg NaCl을 포함하는 조성물에서 조성물 RT 63'의 양보다 2-배 또는 이보다 더욱 컸다. 따라서, 높은 양의 염화나트륨 (가령, 1000 mg의 세프톨로잔마다 125-1000 mg 염화나트륨)을 포함하는 CXA-201 조성물은 낮은 양의 염화나트륨 (가령, 1000 mg의 세프톨로잔마다 125 mg보다 적은 염화나트륨)을 포함하는 조성물보다 화학적으로 더욱 안정되었다.
B. 변하는 양의 염화나트륨을 갖는 CXA-201 제약학적 조성물에서 세프톨로잔의 순도에서 향상
안정성 연구가 30 ℃와 60 ℃에서 수행되고 HPLC에 의해 분석되었다. CXA-201 조성물에서 염화나트륨 함량은 표 16에서 설명된다. 60 ℃에서 HPLC 데이터는 표 17-20에서 요약된다. 이들 데이터는 또한, 순도의 경향, 그리고 NaCl에 대하여 CXA-201 조성물에서 조성물 피크 1, 0.43의 RRT와 조성물 피크 3을 갖는 조성물, 그리고 조성물 피크 7의 양을 보여주기 위해 도면 8-11에서 플롯팅된다.
CXA-201 조성물에서 염화나트륨 함량
표본 NaCl 함량
B1 1000 mg의 세프톨로잔마다 481.0 mg 염화나트륨
B2 1000 mg의 세프톨로잔마다 125.0 mg 염화나트륨
B3 1000 mg의 세프톨로잔마다 75.0 mg 염화나트륨
B4 1000 mg의 세프톨로잔마다 50.0 mg 염화나트륨
변하는 양의 염화나트륨을 갖는 CXA-201 조성물에서 세프톨로잔의 순도
일 B1 B2 B3 B4
t0 0 98.1 97.8 97.8 97.7
1일/60℃ 1 97.2 96.3 96.2 96.0
1일/30℃ 1 98.2 97.7 97.6 97.6
3일/60℃
(△t0-t3)		 3 95.4
(2.7)		 94.9
(2.9)		 94.7
(3.1)		 94.6
(3.1)
3일/30℃ 3 98.0 97.5 97.4 97.3
7일/60℃ 7 92.7 93.8 93.6 93.4
7일/30℃ 7 97.8 97.2 97.0 96.9
전체 △ /60 ℃ 5.3 4.0 4.2 4.3
전체 △ /30 ℃ 0.3 0.6 0.8 0.8
변하는 양의 염화나트륨을 갖는 CXA-201 조성물에서 조성물 피크 1의 HPLC 피크 구역
일 B1 B2 B3 B4
t0 0 0.47 0.38 0.38 0.41
1일/60℃ 1 1 1.08 1.09 1.14
1일/30℃ 1 0.48 0.44 0.45 0.49
3일/60℃ 3 1.85 1.64 1.66 1.71
3일/30℃ 3 0.53 0.53 0.56 0.61
7일/60℃ 7 3.3 2.28 2.25 2.29
7일/30℃ 7 0.62 0.67 0.71 0.77
증가 % /60 ℃ 2.83 1.9 1.87 1.88
증가 % /30 ℃ 0.15 0.29 0.33 0.36
변하는 양의 염화나트륨을 갖는 CXA-201 조성물에서 0.43의 RRT와 조성물 피크 3을 갖는 조성물의 전체 HPLC 피크 구역
일 B1 B2 B3 B4
t0 0 0.15 0.12 0.12 0.12
1일/60℃ 1 0.36 0.35 0.31 0.32
1일/30℃ 1 0.13 0.12 0.13 0.12
3일/60℃ 3 0.92 0.67 0.65 0.62
3일/30℃ 3 0.17 0.16 0.17 0.16
7일/60℃ 7 1.29 0.78 0.75 0.71
7일/30℃ 7 0.19 0.19 0.20 0.20
증가 % /60 ℃ 1.14 0.66 0.63 0.59
증가 % /30 ℃ 0.04 0.07 0.08 0.08
변하는 양의 염화나트륨을 갖는 CXA-201 조성물에서 조성물 피크 7의 HPLC 피크 구역
일 B1 B2 B3 B4
t0 0 0.69 1.01 1.01 1.01
1일/60℃ 1 0.73 1.12 1.15 1.18
1일/30℃ 1 0.68 1.00 0.99 0.95
3일/60℃ 3 0.8 1.24 1.27 1.27
3일/30℃ 3 0.68 1.00 1.01 1.03
7일/60℃ 7 0.94 1.32 1.35 1.4
7일/30℃ 7 0.68 1.02 1.05 1.06
증가 % /60 ℃ 0.25 0.31 0.34 0.39
증가 % /30 ℃ NC 0.01 0.04 0.05
결론: 안정성 데이터는 높은 염화나트륨 함량이 CXA-201 조성물의 안정성을 증강한다는 것을 보여준다.
CXA-101 조성물과 유사하게, 높은 양의 염화나트륨 (가령, 1000 mg의 세프톨로잔마다 125-1000 mg 염화나트륨)을 포함하는 CXA-201 조성물은 낮은 양의 염화나트륨 (가령, 1000 mg의 세프톨로잔마다 125 mg보다 적은 염화나트륨)을 포함하는 CXA-201 조성물보다 화학적으로 더욱 안정된 것으로 밝혀졌다. 표 17은 60 ℃에서 가열의 3 일자까지, 가장 높은 염 농도를 내포하는 표본 B1이 가장 안정된다, 다시 말하면, 모든 표본 중에서 가장 낮은 △t0-t3을 갖는다는 것을 보여준다. 3 일자까지, 가장 낮은 염 농도를 갖는 표본, B4는 가장 많은 분해를 지시하는 가장 높은 △t0-t3을 갖는다. 전반적으로, B4는 B1보다 15% 많이 분해되었다.
실시예 9: 혼합에 의한 CXA-201 조성물 (타조박탐과 세프톨로잔 포함)의 제조 공정
A. 벌크 동결건조된 세프톨로잔과 벌크 동결건조된 타조박탐의 무균 건성 혼합
텀블링하고, 또한 바닥면을 위아래로 이동함으로써 물질을 교반하는 낮은 에너지 드럼 블렌더가 이용된다. 혼합의 대표적인 과정은 아래와 같이 설명되고, 또한 도면 1에서 도시된다. 블렌더는 23.4 kg의 CXA-101 벌크 산물, 그리고 5.4 kg의 타조박탐 벌크 산물로 채워졌다. CXA-101과 타조박탐 둘 모두 사전에 개별적으로 동결건조되었다. 물질은 180 분 동안 혼합되었다. CXA-101과 타조박탐 둘 모두에 대한 함량 검정의 공정중 검사가 3 곳으로부터 채취된 블렌드 물질의 표본을 이용하여 균질성을 사정하기 위해 수행되었다. 각각의 CXA-101과 타조박탐 함량 검정에 대한 상대적 표준 편차 (RSD)는 2%보다 크지 않고, 그리고 CXA-101/ 타조박탐의 비율에 대한 RSD는 2%보다 크지 않았다 (표 21 참조).
Figure pat00024
RSD = 상대적 표준 편차
1 이론적 값: 33.96% 용인 한계는 이론적 값의 90% - 110%이다.
2 이론적 값: 16.99% 용인 한계는 이론적 값의 90% - 110%이다.
3 3개 표본이 세프톨로잔과 타조박탐의 중량으로 백분율을 계측하기 위해 3 곳에서 각 시점에서 채취된다. "평균"은 세프톨로잔/타조박탐의 백분율 또는 중량 비율의 평균이다.
4 용인 한계는 배치 이력에 기초하여 확립되었다.
B. Sterbags ® 내로 포장
혼합된 분말은 이후, Sterbags® 내로 방출된다.
C. 완성된 CXA-201 약물 산물
충전과 완성 과정이 최종 약물 산물을 위해 활용되는데, 이것은 1000 mg/ 500 mg의 비율에서 CXA-101과 타조박탐을 포함하는 제약학적 조성물이다. 유리 용기는 WFI로 세척되고, 그리고 320 ℃의 온도에서 클래스 100 발열원제거 터널에서 발열원제거된다. 미리 세척되고 미리 실리콘처리된 마개가 121 ℃에서 40 분 동안 가압멸균된다. 벌크 약물 산물은 3개의 가방으로 구성된 Sterbag® 시스템에서 포장된다. 외부 가방은 클래스 10,000 무균실험실에서 소독제로 청소된다. 상기 가방 시스템은 통과지점 UV 상자에서 배치되고, 여기서 이것은 외부 가방의 표면을 살균하기 위해 20 분 동안 UV 방사 (> 20 μW/cm2)에 종속된다. 외부 가방은 이전되고 UV 상자 내에 남겨진다. 중앙 가방은 클래스 A 박판형 기류 (LAF) 후드에서 배치된다. 무균 중앙 가방은 LAF 하에 이전된다. 무균, 병-모양 내부 가방은 이후, 무균 스테인리스강 담체에서 배치되고 충전 기계에 부착된다.
무균 벌크 CXA101/ 타조박탐 약물 산물이 질소 블랭킷 하에 30-mL, 유형 I 투명한 유리 용기 내로 충전된다. 무균 약물 산물은 LAF 하에 충전 기계 내로 중력-공급된다. 충전 라인의 적절한 작업을 담보하기 위해 충전 작업 내내 용기 충전 무게가 정기적으로 점검된다. 충전과 마개로 막기 작업은 클래스 100 LAF 조건 하에 수행된다. 캡핑과 용기 세척은 클래스 10,000 무균실험실에서 행위된다.
실시예 10: 블렌드 조합 약물 산물의 사정
A. 블렌드 조합 약물 산물 (CXA-201 조성물)의 제조
블렌드 약물 산물은 실험실 규모에서 작은 블렌더를 이용하여, 실시예 9에서 앞서 설명된 바와 같이 제조되었다. 블렌드 조성물의 성분은 표 22에서 도시된다.
Figure pat00025
B. 스트레스 가해진 안정성 검사
혼합 과정에 의해 제조된 이러한 CXA-201 조성물의 안정성 연구는 25 ℃와 40 ℃에서 수행되었다. 조성물은 실시예 1에서 설명된 HPLC 방법을 이용하여 분석되었다. 다음의 표 23과 24는 0 시간에, 1 개월 후에 (T1), 그리고 3 개월 후에 (T2) HPLC 치수의 요약이다.
25 ℃/RH=60%에서 블렌드 CXA-201 조성물의 안정성 데이터
검사 항목 명세 T0 T1 25 ℃ T2 25 ℃
관련된 물질
-피크1 < 1.50% 0.61% 0.93% 1.08%
-피크2 < 0.40% <0.03% <0.03% <0.03%
-피크3 < 0.30% <0.03% <0.03% <0.03%
-피크4 < 0.80% 0.03% 0.03% 0.04%
-피크5 < 1.00% 0.09% 0.12% 0.13%
-피크6 < 0.15% <0.03% <0.03% <0.03%
-피크7 < 2.00% 1.28% 1.34% 1.35%
-피크8 < 0.15% <0.03% <0.03% <0.03%
-피크9 < 0.60% 0.03% <0.03% 0.03%
-피크10,11 < 0.30% <0.03% 0.04% 0.05%
Sing. Unk. < 0.15% 0.13% 0.13% 0.14%
총합 < 5.00% 2.49% 3.03% 3.28%
CXA-101 검정 이론적 %=32.6% 32.5% 해당 없음 해당 없음
타조박탐 검정 이론적 %=17.4% 18.2% 해당 없음 해당 없음
타조박탐 관련된 화합물 A < 4.0% 0.07% 0.12% 0.14%
K.F. < 4.0% 2.6% 해당 없음 해당 없음
pH 5.0-7.0 6.0 5.6 5.1
40 ℃/RH=75%에서 블렌드 CXA-201 조성물의 안정성 데이터
검사 항목 명세 T0 T1 40 ℃ T2 40 ℃
관련된 물질
-피크1 < 1.50% 0.61% 1.66% 2.28%
-피크2 < 0.40% <0.03% <0.03% <0.03%
-피크3 < 0.30% <0.03% <0.03% 0.04%
-피크4 < 0.80% 0.03% 0.04% 0.05%
-피크5 < 1.00% 0.09% 0.13% 0.14%
-피크6 < 0.15% <0.03% <0.03% <0.03%
-피크7 < 2.00% 1.28% 1.41% 1.46%
-피크8 < 0.15% <0.03% <0.03% <0.03%
-피크9 < 0.60% 0.03% <0.03% 0.03%
-피크10,11 < 0.30% <0.03% 0.08% 0.09%
Sing. Unk. < 0.15% 0.13% 0.14% 0.13%
총합 < 5.00% 2.49% 4.21% 5.27%
CXA-101 검정 이론적 %=32.6% 32.5% 해당 없음 해당 없음
타조박탐 검정 이론적 %=17.4% 18.2% 해당 없음 해당 없음
타조박탐 관련된 화합물 A < 4.0% 0.07% 0.35% 0.54%
K.F. < 4.0% 2.6% 해당 없음 해당 없음
pH 5.0-7.0 6.0 5.0 4.4
C. 결론
25 ℃와 40 ℃ 둘 모두에서 데이터는 혼합 과정이 화합물 RRT=1.22의 형성을 완전하게 저해한다는 것을 보여주었다.
실시예 11: 알칼리화 작용제 선별
정맥내 투여를 위한 조성물은 혈관 합병증을 감소시키기 위해 인간 혈액의 pH와 유사하도록 조제되어야 한다. 권장된 pH는 5와 9 사이이다 (이상적인 pH는 가능한 7.4에 가깝다). 이러한 권장된 pH 범위로부터 출발하는 정맥내 투여된 조성물은 합병증, 예를 들면, 정맥염, 또는 정맥의 염증의 발달을 유발할 수 있다. Marc Stranz, A Review of pH and Osmolarity, 6 Int'l J. of Pharm. Compounding 216, 218 (2002년 5월/6월). 유감스럽게도, 극소수 약물 주입만 정맥내 투여에 적합한 pH에서 안정된다. 분자 구조에 따라, 약물은 가장 안정되거나 또는 특정 pH 범위 (가령, pH 6)에서 최고 용해도를 갖고, 그리고 이러한 pH 범위로부터 분기는 증가된 약물 분해를 야기할 수 있다. 따라서, 정맥내 투여용 조성물에서 pH의 안전한 한계 및 최적 약물 안정성 사이에 균형을 찾는 것은 도전적인 과제이다. Marc Stranz, The Implications of Osmolality, Osmolarity and pH in Infusion Therapy, INS Annual Conference (2005년 5월).
생리학적 pH에 가까운 제제가 목표되었다. 이것은 용해 상태에서 세프톨로잔의 내재성 pH 1.92로 인해 알칼리화 작용제를 필요하게 만든다 (2%). 알칼리화 작용제의 초기 연구는 수산화나트륨, L-아르기닌, 트리스, 중탄산나트륨, 메글루민, 디에탄올아민, 그리고 트리에탄올아민을 포함하였다. 100 mg 세프톨로잔 황산염, 22.9 mg 염화나트륨, 200 mg 말토오스, 그리고 2 mg 구연산 무수성을 내포하는 표본이 제조되었고 ~ pH 4로 조정되었다. 표본은 동결건조되고, 그리고 분말은 70 ℃에서 3 일 동안, 60 ℃에서 3, 6과 9 일 동안, 그리고 40 ℃에서 1 개월 동안 보관되었다. 보관된 표본은 이후, 세프톨로잔 함량에 대해 분석되었다. 결과는 아래 표 25에서 보고된다:
세프톨로잔 회수에 대한 알칼리화 작용제의 효과
보관 ↓ 수산화나트륨 L-아르기닌 트리스 중탄산나트륨 메글루민 디에탄올아민 트리에탄올아민
70 ℃, 3일 93.3 93.0 83.1 93.8 71.2 52.7 28.0
60 ℃, 3일 97.0 96.3 93.5 93.9 94.4 91.6 67.2
60 ℃, 6일 95.7 95.5 89.8 96.0 89.8 83.6 59.0
60 ℃, 9일 93.9 93.1 87.5 93.8 88.7 82.0 75.9
40 ℃/75% RH, 1 개월 97.3 97.0 95.1 97.6 97.6 94.4 94.4
세프톨로잔 회수는 수산화나트륨, L-아르기닌, 또는 중탄산나트륨의 존재에서 일관되게 90% 초과이었다. 비록 수산화나트륨이 강염기로서 충분한 역할을 수행하였지만, 이것은 정률증가 동안 활성물의 염기 가수분해를 더욱 쉽게 증진할 수 있었고, 그리고 다른 알칼리화 작용제보다 동결건조 동안 건조하기가 더욱 어려웠다. 따라서 수산화나트륨은 추가 제제 개발에 고려되지 않았다. 따라서, L-아르기닌이 제제에 대한 알칼리화 작용제로서 선택되었다.
알칼리화 작용제로서 L-아르기닌의 적합성을 담보하기 위해, 중탄산나트륨에 대하여 L-아르기닌을 비교하는 연구가 수행되었다. 본 연구에서, L-아르기닌 또는 중탄산나트륨으로 대략 pH 6으로 조정된 염화나트륨과 구연산의 존재에서 세프톨로잔을 내포하는 용액이 제조되었다. 이들 용액은 이후, 동결건조되고, 그리고 표본은 가속된 보관과 규칙적인 보관을 위해 분배되었다. 전체 추가 화합물 및 1 개월 후에 다양한 조건에 대한 pH의 요약이 표 26에서 제공된다.
pH 6 보관 동안 세프톨로잔 관련된 물질에 대한 L-아르기닌과 중탄산나트륨의 효과
1000 mg 세프톨로잔 유리 염기마다 벌크 용액 조성물 632 mg L-아르기닌
485 mg 염화나트륨
21 mg 구연산 		288 mg 중탄산나트륨
481 mg 염화나트륨
21 mg 구연산
보관 조건 전체 관련된 물질 표본 pH 전체 관련된 물질 표본 pH
초기 1.42 % 5.8 2.12% 5.8
5 ℃, 1 개월 1.38% 5.8 2.66% 5.6
25 ℃, 1 개월 1.74% 5.5 4.99% 4.8
40 ℃, 1 개월 2.32% 5.0 5.93% 4.5
상기 표에서 보이는 바와 같이, 중탄산염-조정된 표본은 관련된 물질에서 더욱 큰 증가 및 덜 안정된 pH 프로필을 보여주었다. 따라서, L-아르기닌을 제제에서 알칼리화 작용제로서 유지하는 것이 결정되었다.
실시예 12: CXA-201 조성물의 성분
세프톨로잔 조성물의 배치 공식의 실례 (세프톨로잔 물질과 부형제, 예를 들면, 구연산, 염화나트륨, 그리고 L-아르기닌의 배합, 그 이후에 무균 동결건조)는 아래 표 27에서 발견된다.
Figure pat00026
1) 세프톨로잔 황산염은 150 mg 유리 염기/g 용액을 획득하기 위해 계측된 역가에 기초하여 채워진다.
2) L-아르기닌은 벌크 용액에서 pH 6.5 ± 0.5를 획득하기 위해 필요에 따라 추가된다; 그램당 90 mg 용액이 대표적인 양인 것으로 고려된다.
세프톨로잔/타조박탐 약물 산물에 대한 배치 공식의 실례는 아래 표 28에서 제공된다.
배치 공식 세프톨로잔/타조박탐 약물 산물
성분 용기당 양, mg 배치당 양, kg
세프톨로잔 조성물i) 2255 112.8
타조박탐ii) 537 26.9
질소, NFiii) - -
총합 2792 139.7
전체 배치 크기, kg 139.7
전체 용기 양 50,000
조성물
i) 세프톨로잔에 대한 목표 충전은 조성물로서 용기에 추가된 1000 mg 유리 염기이다. 양 2255 mg은 조성물의 100% 이론적 역가에 기초된다. 실제 중량은 조성물 계측된 역가에 기초하여 변할 것이다.
ii) 타조박탐에 대한 목표 충전은 나트륨 염 형태로서 용기에 추가된 500 mg 유리 산이다. 양 537 mg은 100% 이론적 역가에 기초된다.
iii) 질소가 분말 충전 후에 및 마개의 삽입에 앞서 용기를 블랭킷하는 처리 보조로서 이용된다.
재구성을 위한 용량의 단위 조성물은 표 29에서 설명된다.
Figure pat00027
실시예 12a: FDA 보도에 따라 교차 오염을 예방하는 시스템의 개발과 실행
최근에 공개된 (2013넌 4월) Food and Drug Administration Guidance for Industry Non-Penicillin Beta-Lactam Drugs: A CGMP Framework for Preventing Cross-Contamination은 비-페니실린 베타 락탐 약물을 제조하는 시설에 대한 교차 오염의 예방에 대한 방향을 제공한다. 무균 세프톨로잔 약물 산물 중간물질과 타조박탐 나트륨 둘 모두를 FDA 보도에 합치하는 시설 내로 도입함으로 인한 교차 오염을 예방하는 시스템의 개발과 실행을 위한 단계가 본원에서 제공된다.
FDA 보도에 합치하는 격리 단계에는 다음이 포함될 수 있지만 이들에 한정되지 않는다:
- 모든 다른 약물 산물을 다른 장소로 재배치
- 세프톨로잔/타조박탐 산물 충전 라인 및 수의학적 세파피린 산물 충전 라인 분리
- 별개의 HVAC 시스템 창출
- 별개의 창고 구역 확립
- 별개의 물질, 폐기물과 인원 흐름 형식화
- 세프톨로잔/타조박탐 약물 산물을 위해 이용된 라인에 입장과 복장착용을 위한 일시적인 시설 구축.
- 새로운 벽 구축, 기존 벽 변형과 보강
- 빌딩의 모든 지면에 걸쳐 양쪽 라인을 완전하게 분리하기 위해 기존 비상 탈출구에 경보와 개스킷 비치
- 시설의 양쪽 라인에 대한 로커, 화장실과 휴게실의 영구적인 분리 창출:
- 시설의 각 부분에 대한 상이한 유니폼 칼라를 비롯하여 시설의 각 부분에 대한 전용 유지와 작업 인원
- 시설의 각 부분에 대한 전용 설비와 도구
- 비상 회수 계획
실시예 13: 주사, 1000 mg/ 500 mg를 위한 세프톨로잔/타조박탐의 물리화학적 성질과 생물학적 성질
정맥내 이용을 위해 의도된 산물로서, 여러 성질이 생리학적 양립성에 중요하다. 이들은 미립자 물질, 무균, 내독소 한계, pH, 그리고 삼투질농도를 포함한다. 미립자 물질과 무균은 제조의 지점에서 제어된다. 약물 산물은 전체 제조 공정 내내 무균으로 처리되고, 용기 약물 산물에서 세프톨로잔, 타조박탐 나트륨, 그리고 세프톨로잔/타조박탐을 포함한다.
세프톨로잔/타조박탐 약물 산물은 약물 물질에 대한 적합한 안정성을 확실하게 하면서, 생리학적 편안함을 제공하기 위해 대략 pH 6으로 제어된다. 세프톨로잔 약물 산물 중간물질은 배합 동안 pH 6.5 ± 0.5로 제어되고 방출 시에 pH 5 내지 7로 제어된다. 타조박탐 나트륨은 방출 시에 pH 5 내지 7로 제어된다.
정상 식염수로 재구성 및 또한 정상 식염수에서 주입을 위한 희석 (10 mg/mL 세프톨로잔; 5 mg/mL 타조박탐) 이후에, 세프톨로잔/타조박탐은 대략 500 mOsm/kg 삼투질농도로 약간 고장성이다. 하지만, 약간 고장성의 정맥내 주입 용액은 흔하지 않은데, 그 이유는 약물 산물이 이미-등장성 용액, 예를 들면, 정상 식염수로 통상적으로 제조되고 희석되기 때문이다. 말초 정맥내 투여를 위한 일반적으로 인정되는 최고 상한선은 대략 900 mOsm/kg이고, 하지만 혼합물 600 내지 900 mOsm/kg이 중심선을 통해 전형적으로 투여된다. 이런 이유로, 이러한 범위의 한계 내에 있기 위해, 주입 산물은 600 mOsm/kg보다 적다.
실시예 14: CXA-201 조성물의 삼투질농도 결정
CXA-101과 타조박탐 나트륨 표본 (#1 - #3)은 아래와 같이 재구성되었다:
표본#1: 4mL의 WFI 물 및 6mL의 USP 정상 식염수에서 용해된 계량된 0.103g의 타조박탐 나트륨 및 0.462g의 CXA-101.
표본#2: 4mL의 WFI 물 첨가된 10mL의 USP 정상 식염수에서 용해된 계량된 0.103g의 타조박탐 나트륨 및 0.462g의 CXA-101.
표본#3: 1mL의 WFI 물에서 용해된 계량된 0.103g의 타조박탐 나트륨 및 1mL의 WFI 물에서 용해된 0.462g의 CXA-101, 이후 추가된 10mL의 USP 정상 식염수과 함께 혼합됨.
타조박탐 나트륨 (역가: 97.5%)
CXA-101 (역가: 43.3%)
WFI 물
USP 정상 식염수
CXA-101과 타조박탐 나트륨 표본 (#1 - #3)의 삼투질농도는 이후, 어는점 강하 삼투압계 (Advanced Instruments, Inc.으로부터 가용함)를 이용하여 결정되었다.
Figure pat00028
표 29의 단위 약형 조성물은 10mL의 무균 WFI 또는 USP 정상 식염수로 재구성되고, 이후 100mL 5% 덱스트로스 주사 (D5W) 또는 0.9% 염화나트륨 (NS) 가방 내로 첨가되고, 그리고 결과의 가방 용액의 삼투질농도는 아래 표 30a에 나타나 있는 바와 같이 결정되었다.
Figure pat00029
표 30a에서, 다음의 산물 재구성 시나리오의 삼투질농도에 대한 데이터가 표 29로부터 조성물을 이용하여 결정되었다
ㅇ 5% 덱스트로스 주사 USP, 100mL 가방 (Baxter)
ㅇ 0.9% 염화나트륨 주사 USP, 100mL 가방 (Baxter)
ㅇ sWFI - D5W: 무균 WFI로 재구성되고, 이후 5% 덱스트로스 주사 가방 내로 추가됨
ㅇ NS - D5W: USP 정상 식염수로 재구성되고, 이후 5% 덱스트로스 주사 가방 내로 추가됨
ㅇ sWFI - NS: 무균 WFI으로 재구성되고, 이후 0.9% 염화나트륨 주사 가방 내로 첨가됨
ㅇ NS - NS: USP 정상 식염수로 재구성되고, 이후 0.9% 염화나트륨 주사 가방 내로 추가됨
실시예 15: 세프톨로잔 약물 산물 중간물질에서 부형제
예시적인 세프톨로잔 조성물에서 부형제는 약물 산물 내로 세프톨로잔 약물 물질의 안정성과 가공성을 담보하기 위해 선택되었다. 특정한 부형제, 그들의 양과 기능은 표 31에서 제공된다. 모든 부형제는 무균 제약학적 약형에 대해 개요적이고 전형적이며, 제제에서 이용에 앞서 추가 처리를 필요로 하지 않는다. 부형제는 비활성 성분 데이터베이스 (IID)에서 설명된 바와 같이 다른 FDA 승인된 산물에서 확립된 범위 내에 수준에서 이용된다.
세프톨로잔 조성물에서 이용된 부형제
성분 기능 양, mg/ 용기 주입 용액에서 농도, % 포함을 위한 이론적 근거 비활성 성분 데이터베이스 (IID) 범위
구연산 킬레이트화제 21 0.02 변색과 분해를 예방하는데 이용됨 0.0025 내지 50%
염화나트륨 안정화제 487 0.49 세프톨로잔 황산염에 대한 안정화제로서 이용됨 0.187 내지 45%
L-아르기닌 알칼리화 작용제 600(a)
pH 조정을 위한 충분한 양		 0.60 세프톨로잔 용액 pH를 조정하는데 이용됨 0.29 내지 88%
(a) L-아르기닌은 pH 6.5 ± 0.5를 달성하기 위해 필요에 따라 추가된다; 용기당 600 mg이 대표적인 총량인 것으로 고려된다.
실시예 16: 공동충전에 의한 CXA-201 조성물 (타조박탐과 세프톨로잔 포함)의 제조 공정
세프톨로잔 /타조박탐 완성된 약물 산물은 무균 단일 용기 내로 함께, 동결건조된 활성 성분 세프톨로잔 약물 산물 중간물질 (조성물)과 타조박탐 나트륨의 무균 분말 충전물이다. 무균 타조박탐 나트륨의 동결건조된 형태는 부형제를 내포하지 않는다. 세프톨로잔 황산염 약물 물질은 먼저, 구연산, 염화나트륨과 L-아르기닌으로 조제, 그 이후에 동결건조에 의해 무균 약물 산물 중간산물, 조성물로 전환된다.
전체 제조 공정은 무균 동결건조 과정과 무균 분말 충전 과정의 전형적인 단위 작업을 포함한다. 전반적인 과정은 도면 12의 제조 흐름도에서 제공된 바와 같이, 2가지 시기에서 개설될 수 있다. 첫 번째 시기는 무균 세프톨로잔 조성물의 제조이다. 두 번째 시기는 최종 약물 산물을 위한 용기 내로 무균 약물 분말의 충전이다. 주요 공정 단계는 아래와 같다:
무균 세프톨로잔 조성물의 제조는 아래를 포함한다
- 동결건조를 위한 벌크 용액을 배합;
- 벌크 용액을 무균 여과;
- 벌크 용액을 벌크 분말로 동결건조;
- 무균 벌크 분말의 분쇄와 체질; 그리고
- 무균 벌크 분말의 Sterbags®에서 무균 포장.
무균 벌크 분말의 충전은 아래를 포함한다
- 현장에서 세프톨로잔과 타조박탐 무균 분말의 수령;
- 양쪽 무균 분말을 용기 내로 순차적으로 무균 충전;
- 용기를 질소 공간부분으로 블랭킷;
- 용기를 마개로 막고 크림핑; 그리고
- 이차 포장에 앞서 용기를 검사.

Claims (26)

  1. 500 mg의 타조박탐 활성물마다 1,000 mg의 세프톨로잔 활성물, 그리고 1,000 mg의 세프톨로잔 활성물마다 125 mg 내지 500 mg 염화나트륨의 세프톨로잔-안정화 양의 고정된 분량 조합에서 세프톨로잔 (또는 이의 제약학적으로 허용되는 염) 및 타조박탐 (또는 이의 제약학적으로 허용되는 염)을 포함하는 항균성 제약학적 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, Develosil 칼럼 ODS-UG-5; 5 미량측정계; 250 x 4.6 mm, 1.0 mL/분 유속에서 과염소산나트륨 완충액 (pH 2.5)/CH3CN 90:10 (v/v)의 이동상 및 45 ℃의 오븐 온도를 이용한 HPLC에 의해 결정될 때, 밀봉된 용기에서 60 ℃에서 7 일 동안 제약학적 조성물을 보관한 후에 약 2%보다 크지 않은 피크 1에 의해 대표된 불순물의 양에서 증가에 의해 특징화되고, 여기서 피크 1은 세프톨로잔에 비하여 약 0.1의 체류 시간을 갖는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, L-아르기닌을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  4. 청구항 1 내지 3 중에서 어느 한 항에 있어서, 구연산을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  5. 청구항 1 내지 4 중에서 어느 한 항에 있어서, 제약학적 조성물은 동결건조된 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  6. 청구항 1 내지 5 중에서 어느 한 항에 있어서, 세프톨로잔은 세프톨로잔 황산염인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  7. 1,000 mg의 세프톨로잔 활성물을 제공하는 세프톨로잔 황산염의 양과 함께 125 mg 내지 500 mg 염화나트륨을 포함하는 수성 용액을 동결건조하여 동결건조된 안정된 세프톨로잔 황산염 조성물을 획득하는 것을 포함하는 과정에 의해 획득된 안정된 세프톨로잔 황산염을 포함하는 제약학적 조성물.
  8. 청구항 7에 있어서, 안정된 세프톨로잔은 염화나트륨과 세프톨로잔 황산염을 L-아르기닌과 함께 동결건조함으로써 획득된 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  9. 청구항 7 또는 8에 있어서, 안정된 세프톨로잔은 약 6.0 내지 7.0의 pH를 갖는 수성 용액을 동결건조함으로써 획득된 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  10. 청구항 7 내지 9 중에서 어느 한 항에 있어서, 안정된 세프톨로잔은 염화나트륨과 세프톨로잔 황산염을 L-아르기닌과 구연산과 함께 동결건조함으로써 획득된 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  11. 청구항 1 내지 4 및 7 내지 10 중에서 어느 한 항에 있어서, 제약학적 조성물은 비경구 투여용으로 조제된 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  12. 청구항 1 내지 4 및 9 내지 11 중에서 어느 한 항에 있어서, 조성물은 125 mg 내지 500 mg 염화나트륨, 세프톨로잔 황산염의 형태에서 1,000 mg의 세프톨로잔, 그리고 L-아르기닌을 포함하는 용기에서 단위 약형인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  13. 청구항 7 내지 12 중에서 어느 한 항의 제약학적 조성물을 포함하는 용기에 있어서, 과정은 동결건조된 안정된 세프톨로잔 조성물을 용기 내로 충전하는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 용기.
  14. 청구항 13에 있어서, 타조박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 용기.
  15. 500 mg의 타조박탐 활성물마다 1,000 mg 세프톨로잔 활성물의 비율에서 세프톨로잔 황산염과 타조박탐을 포함하는 항균성 제약학적 조성물에 있어서, 상기 제약학적 조성물은
    a) 타조박탐의 부재에서 첫 번째 수성 용액을 동결건조하는 단계, 상기 첫 번째 수성 용액은 첫 번째 동결건조된 세프톨로잔 조성물을 획득하기 위한 동결건조에 앞서 세프톨로잔 황산염을 포함하고; 그리고
    b) 첫 번째 동결건조된 세프톨로잔 조성물을 타조박탐과 혼합하여, Develosil 칼럼 ODS-UG-5; 5 미량측정계; 250 x 4.6 mm, 1.0 mL/분 유속에서 과염소산나트륨 완충액 (pH 2.5)/CH3CN 90:10 (v/v)의 이동상 및 45 ℃의 오븐 온도를 이용한 고성능 액체크로마토그래피 (HPLC)에 의해 세프톨로잔에 비하여 1.22의 체류 시간에서 검출가능한, HPLC에 의해 0.13%보다 적은 화학식 (III)의 화합물을 포함하는 항균성 조성물을 획득하는 단계를 포함하는 과정에 의해 획득된 것을 특징으로 하는 항균성 제약학적 조성물:
    [화학식 III]
    Figure pat00030
    .
  16. 청구항 15에 있어서, Develosil 칼럼 ODS-UG-5; 5 미량측정계; 250 x 4.6 mm, 1.0 mL/분 유속에서 과염소산나트륨 완충액 (pH 2.5)/CH3CN 90:10 (v/v)의 이동상 및 45 ℃의 오븐 온도를 이용한 HPLC에 의해 검출된 0.03%보다 적은 화학식 (III)의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 항균성 조성물.
  17. 청구항 15 또는 16에 있어서, 항균성 제약학적 조성물은
    a) 세프톨로잔의 부재에서 타조박탐을 포함하는 두 번째 용액을 동결건조하여 두 번째 동결건조된 타조박탐 조성물을 형성하는 단계; 그리고
    b) 첫 번째 동결건조된 세프톨로잔 조성물 및 두 번째 동결건조된 타조박탐 조성물을 혼합하여 항균성 조성물을 획득하는 단계를 더욱 포함하는 과정에 의해 획득된 것을 특징으로 하는 항균성 조성물.
  18. 청구항 17에 있어서, 두 번째 용액에서 타조박탐은 타조박탐 산이고, 그리고 여기서 두 번째 용액에서 타조박탐 산은 중탄산나트륨의 존재에서 동결건조되어 두 번째 동결건조된 타조박탐 용액을 형성하는 것을 특징으로 하는 항균성 조성물.
  19. 청구항 15 내지 18 중에서 어느 한 항에 있어서, 첫 번째 수성 용액은 약 6-7의 pH를 제공하는데 효과적인 양으로 L-아르기닌을 포함하는 것을 특징으로 하는 항균성 조성물.
  20. 청구항 15 내지 19 중에서 어느 한 항에 있어서, 첫 번째 수성 용액은 1,000 mg의 세프톨로잔 활성물마다 125 mg 내지 500 mg의 염화나트륨을 포함하는 것을 특징으로 하는 항균성 조성물.
  21. 청구항 15 내지 20 중에서 어느 한 항에 있어서, 첫 번째 수성 용액은 구연산을 포함하는 것을 특징으로 하는 항균성 조성물.
  22. 청구항 15 내지 21 중에서 어느 한 항에 있어서, 첫 번째 수성 용액은 세프톨로잔 황산염, 구연산, 염화나트륨, L-아르기닌, 그리고 물로 구성된 것을 특징으로 하는 항균성 조성물.
  23. 청구항 1 내지 12 또는 15 내지 22 중에서 어느 한 항의 항균성 조성물을 포함하는 단위 약형 용기에 있어서, 1,000 mg의 세프톨로잔 활성물 및 500 mg의 타조박탐 산을 내포하는 제약학적 조성물을 포함하는 것을 특징으로 하는 단위 약형 용기.
  24. 청구항 23에 있어서, 복강내 감염 또는 요로 감염의 치료를 위한 것을 특징으로 하는 단위 약형.
  25. 청구항 23 또는 24에 있어서, 단위 약형 용기는 세프톨로잔과 타조박탐을 동봉하는 바이알 또는 가방인 것을 특징으로 하는 단위 약형.
  26. 청구항 1 내지 12 또는 15 내지 22 중에서 어느 한 항의 항균성 조성물을 포함하는 단위 약형 용기에 있어서, 2,000 mg의 세프톨로잔 활성물 및 100 mg의 타조박탐 산을 내포하는 제약학적 조성물을 포함하는 것을 특징으로 하는 단위 약형 용기.
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