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DE602004010862T2 - Zusammensetzungen enthaltend Piperacillin und Tazobactam zur Injektion - Google Patents

Zusammensetzungen enthaltend Piperacillin und Tazobactam zur Injektion Download PDF

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DE602004010862T2
DE602004010862T2 DE602004010862T DE602004010862T DE602004010862T2 DE 602004010862 T2 DE602004010862 T2 DE 602004010862T2 DE 602004010862 T DE602004010862 T DE 602004010862T DE 602004010862 T DE602004010862 T DE 602004010862T DE 602004010862 T2 DE602004010862 T2 DE 602004010862T2
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tazobactam
sodium
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English (en)
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Syed Muzafar East Hanover New Jersey Shah
Christian Luther Ofslager
Mahdi Bakir Fawzi
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Wyeth LLC
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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die Piperacillin (normalerweise als Piperacillin-Natrium) und Tazobactam (normalerweise als Tazobactam-Natrium) enthalten und im Handel als Zosyn® erhältlich sind. Solche Zusammensetzungen sind für die intravenöse Verabreichung als Antibiotika für in Krankenhäuser eingewiesene Patienten mit schweren Infektionen nutzbar. Sie sind im Handel in den USA und einigen Ländern wie Indien unter dem eingetragenen Warenzeichen Zosyn® sowie in anderen Ländern unter dem eingetragenen Warenzeichen Tazocin erhältlich. Der hierin verwendete Begriff „Zosyn®" bezieht sich auf Produkte, die unter dem eingetragenen Warenzeichen Zosyn® in den USA vermarktet werden. Insbesondere betrifft diese Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ferner einen Aminocarbonsäure-Chelatbildner wie beispielsweise Ethlyendiamintetraessigsäure (EDTA) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, optional einen Puffer (am meisten bevorzugt ein Citrat) und optional einen Puffer umfasst. Die hierin beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen haben normalerweise eine bessere Beständigkeit gegen die Bildung von Schwebeteilchen in parenteral zu verabreichenden Lösungen sowie eine bessere In-vitro-Verträglichkeit mit Aminoglykosiden.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Zosyn® ist ein als Antibiotikum vermarktetes Produkt, das Piperacillin-Natrium und Tazobactam-Natrium enthält. Das Produkt wird in dem US-Patent Nr. 4,562,073 offenbart. Die US-Patente Nr. 4,477,452 und 4,534,977 offenbaren eine gefriergetrocknete Form von Piperacillin.
  • Zosyn® ist ein Antibiotikum, das bei der Behandlung von mittelschweren bis schweren Infektionen verwendet wird, die durch Piperacillin-resistente und Piperacillin/Tazobactam-empfindliche Beta-Lactamase bildende Mikroorganismenstämme unter beispielsweise folgenden Bedingungen verursacht werden: nosokomiale Pneumonie durch Staphylococcus aureaus; intraabdominale Infektionen, insbesondere Blinddarmentzündung (Komplikationen durch Durchbruch oder Abszess) und Bauchfellentzündung durch Escherichia coli, Haut- und Hautstrukturinfektionen einschließlich Zellulitis, Hautabszessen und Ischämie/Diabetes-bedingter Fußinfektionen durch Staphylococcus aureus; und gynäkologische Infektionen, insbesondere postpartale Endometritis oder entzündliche Beckenerkrankung durch Escherichia coli. Die Schwere dieser Infektionen unterstreicht den Bedarf an einer ohne Weiteres verfügbaren und zuverlässigen Behandlung.
  • Piperacillin ist ein Breitspektrum-Beta-Lactam-Antibiotikum, das von sich aus in einer Lösung bei Raumtemperatur instabil ist. Ungünstigerweise führt die Instabilität in einer Lösung bei Raumtemperatur zudem zu erhöhter Bildung von Schwebeteilchen. Ferner schadet Piperacillin den Beta-Lactamase-Enzymen. Tazobactam verringert die Schadwirkung des Piperacillins auf die Bakterien, die Beta-Lactamase-Enzyme bilden. Im Grunde inaktiviert das Tazobactam dauerhaft die Beta-Lactamasen, wodurch der Inhaltsstoff Piperacillin empfindliche Bakterien zerstören kann.
  • Polymikrobielle Infektionen umfassen oft Krankheitserreger, die Beta-Lactamase-Enzyme bilden. Diese Enzyme führen häufig zu einer Resistenz gegen Penicilline und Cephalosporine. Ohne Behandlung würden sich diese Mikroben mit schweren und kritischen Folgen für den Patienten vermehren und ungehindert ausbreiten.
  • Arzneimittel werden nicht nur in Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen, sondern auch als gefriergetrocknete Präparate formuliert, die vor der Verwendung zu rekonstituieren sind. Vorteilhafterweise sind gefriergetrocknete Präparate stabil, lagerbar und leicht rekonstituierbar. Darüber hinaus kann man gefriergetrocknete Präparate steril und im Wesentlichen frei von unlöslichen Stoffen halten. Wenn allerdings Zosyn® rekonstituiert oder ein gefrorener Beutel aufgetaut wird, beginnen sich Schwebeteilchen zu bilden.
  • Zosyn® ist als Pulver (gefriergetrocknetes Produkt) erhältlich, das durch Zusatz eines verträglichen Rekonstitutionsverdünnungsmittels vor der intravenösen Verabreichung rekonstituiert wird.
  • Zosyn® ist auch als flüssige Vorgemisch-Formulierung erhältlich, die Piperacillin-Natrium, Tazobactam-Natrium und Natriumcitrat als Puffer enthält. Eine solche Formulierung wird in dem US-Patent Nr. 6,207,661 offenbart. Die flüssige Vormischung wird gefroren gelagert und dann nach dem Auftauen und gewünschtenfalls durch Zusatz eines verträglichen Verdünnungsmittels dem Patienten parenteral verabreicht. Der Zusatz des Citrats als Puffer stellt den pH-Wert auf ungefähr 6,5 ein.
  • Im Krankenhaus kann man Aminoglykosid-Antibiotika optional den gefrorenen und aufgetauten oder rekonstituierten Präparaten zusetzen – jedoch nicht ohne den Nachteil, dass sich Schwebeteilchen bilden.
  • Der Zinkgehalt des rekonstituierten gefriergetrockneten bzw. gefrorenen und aufgetauten Produkts optional in Gegenwart von Aminoglykosiden begünstigt die Bildung von Schwebeteilchen. Vorhandes Zink in IV-Lösungen entsteht bekannterweise aus Kunststoff-Lagerbehältern, Septa und Röhren. Die Zinkmenge in IV-Beuteln kann von Charge zu Charge variieren, sogar wenn sie vom selben Hersteller produziert wurden. Krankenhäuser analysieren die Beutel vor der Verwendung normalerweise nicht und sind nicht darüber informiert, welcher Zinkgehalt vorliegt.
  • Schwebeteilchen entstehen, während rekonstituierte gefriergetrocknete und aufgetaute gefrorene Formulierungen fertig gemacht und vor der Verabreichung an den Patienten gelagert werden. Je mehr Zeit zwischen dem Rekonstituieren oder Auftauen und der Abgabe an den Patienten verstreicht, desto stärker ist die Bildung der Schwebeteilchen. Die Aufbewahrung nach dem Rekonstituieren oder Auftauen ermöglicht ebenfalls die Bildung unerwünschter Schwebeteilchen. Es versteht sich, dass die Gegenwart von Partikeln in einer Lösung, insbesondere bei intravenöser Injektion, schädlich sein kann. Es wurde insbesondere gezeigt, dass die Entstehung von Infusionsphlebitis möglicherweise mit den in intravenösen Flüssigkeiten vorhandenen Schwebeteilchen in Zusammenhang steht (Remmington's Pharmaceutical Sciences, 18. Aufl., Mack Publishing, 1990, S. 1567).
  • Es wurde herausgefunden, dass Zosyn® in Glas- und Kunststoffbehältern (beispielsweise Kunststoffspritzen, IV-Beutel und Röhren) stabil bleibt, wenn es mit verträglichen Verdünnungsmitteln gebraucht wird. Es wurden verschiedene Studien über die Stabilität von Zosyn® durchgeführt. Beispielsweise untersuchten Park, T. W., et al. in Am J Health Syst Pharm; 1995, 52 (15. Sept.); 2022–2024 die Stabilität von Zosyn in zwei Lösungen für kontinuierliche ambulante Peritonealdialysen (CAPD) bei 3 Temperaturen, indem sie 200 mg/ml Lösung von Piperacillin-Natrium und 25 mg/ml von Tazobactam-Natrium in 2-Liter-Beutel von Dianeal PD-2 mit 1,5% Dextrose und 2-Liter-Beutel von Dianeal PD-2 mit 4,25% Dextrose gaben und die Produkte bei 4, 23 bzw. 37°C lagerten. Bei allen Zeiträumen der Studie wurde kein Niederschlag oder Farbwechsel beobachtet. Es zeigte sich, dass Piperacillin und Tazobactam in 2 CAPD-Lösungen mindestens 1 Tag bei Lagerung bei 37°C, 7 Tage bei 23°C und 14 Tage bei 4°C stabil waren. Mathew, M., et al. untersuchten in J Clin Pharm Ther; 1994; 19 (Juni); 397–399 die Stabilität von Piperacillin-Natrium in Gegenwart von Tazobactam-Natrium in 5% Dextrose und in normale Salzlösung enthaltenden IV-Beimischungen, indem sie ein modifiziertes, die Stabilität anzeigendes Assayverfahren der Hochleistungsflüssigkeitschromatographie einsetzten, über das in der Literatur berichtet wird. Die Lösungen wurden in Kunststoffbeuteln bei Raum- und Kühlschranktemperaturen gelagert und blieben während der gesamten Studie klar. Die Lösungen waren 2 Tage bei 25°C und 28 Tage bei 5°C stabil.
  • Wann immer möglich, sollten parenterale Arzneimittelprodukte vor der Verabreichung auf Schwebeteilchen und Entfärbung sichtgeprüft werden.
  • Obwohl bereits existierende Zosyn®-Formulierungen eine zufrieden stellende Klarheit zeigen, wenn sie nach den empfohlenen Anweisungen des Herstellers zubereitet werden, sollte die Bildung von Schwebeteilchen, die in den pharmazeutischen Zusammensetzungen beim Rekonstituieren und Auftauen auftritt, möglichst minimiert werden.
  • Kurze Zusammenfassung der Erfindung
  • Es wurde überraschenderweise herausgefunden, dass die Integration eines Aminocarbonsäure-Chelatbildners wie beispielsweise Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) oder Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA) oder eines geeigneten Salzes davon in die Zusammensetzung generell dazu verwendet werden kann, die Bildung von Schwebeteilchen in Zusammensetzungen von Tazobactam und Piperacillin zu hemmen.
  • Ferner wurde herausgefunden, dass Zusammensetzungen von Tazobactam und Piperacillin, die einen Aminocarbonsäure-Chelatbildner wie beispielsweise Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) oder Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA) oder ein geeignetes Salz davon zusammen mit einem Puffer (vorzugsweise Citratpuffer) umfassen, eine verringerte Bildung von Schwebeteilchen in Beimischungen mit Aminoglykosid-Antibiotika aufweisen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt der Technik eine neue pharmazeutische Zusammensetzung von vorgemischtem Piperacillin oder Piperacillin-Tazobactam bereit, bei der die Bildung von Schwebeteilchen wie beim Stand der Technik vermieden wird und die gefroren und aufgetaut werden kann und für die Behandlung oder Kontrolle von bakteriellen Infektionen durch parenterale Verabreichung nutzbar ist, wobei die Zusammensetzung wirksame Mengen von (a) Piperacillin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon (normalerweise als Piperacillin-Natrium), (b) Tazobactam oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon (normalerweise als Tazobactam-Natrium) und einem Aminocarbonsäure-Chelatbildner wie beispielsweise Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA), Hydroxyethylendiamintriessigsäure (HEDTA), Nitrilotriessigsäure (NTA), O,O'-Bis(2-aminoethyl)ethylenglykol-N,N,N',N'-tetraessigsäure (EGTA), trans-1,2-Diaminocyclohexan-N,N,N',N'-tetraessigsäure (CyDTA) oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon (normalerweise als Natriumsalz) umfasst. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann (A) in Form eines Pulvers, das vor der parenteralen Verabreichung durch Zusatz eines verträglichen Rekonstitutionsverdünnungsmittels rekonstituiert werden kann, oder (B) in einer für die parenterale Verabreichung gebrauchsfertigen Form vorliegen. Die Zusammensetzung der Erfindung verringert die Bildung von Schwebeteilchen im Vergleich zum Stand der Technik.
  • Die Schwebeteilchen bestehen außer den Gasblasen aus beweglichen Fremdsubstanzen zufälligen Ursprungs, die man wegen der geringen vorhandenen Materialmenge und ihrer heterogenen Zusammensetzung nicht durch chemische Analyse quantitativ bestimmen kann.
  • Bei einer Ausführung der vorliegenden Erfindung ist eine wirksame Menge von Tazobactam als Tazobactam-Natrium und Piperacillin als Piperacillin-Natrium in einer gepufferten Lösung sowie ferner eine wirksame Menge des Aminocarbonsäure-Chelatbildners der Erfindung enthalten. Der pH-Wert dieser Ausführung kann im Bereich von ungefähr 6,0 bis 7,5 gehalten werden. Der pH-Wert und demnach die Stabilität der Lösung können aufrechterhalten werden, indem man beispielsweise mit einer wirksamen Menge Citrat puffert.
  • Aminocarbonsäure-Chelatbildner der Erfindung umfassen Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) und Salze davon. Die Ethylendiamintetraessigsaure (EDTA) ist vorzugsweise Dinatriumedetat (USP), wobei „USP" United States Pharmacopia bedeutet.
  • Bei noch einer anderen Ausführung kann irgendeine der vorangehenden Ausführungen durch Zusatz von wasserhaltiger oder wasserfreier Dextrose physiologisch isoosmotisch (auch als „isosmotisch" oder „isotonisch" bezeichnet) gemacht werden.
  • Eine bevorzugte Ausführung der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass sie ferner optional Aminoglykoside in den hierin beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen umfasst.
  • Die Erfindung umfasst eine feste gefriergetrocknete Zusammensetzung, die für die Herstellung einer für die Behandlung bakterieller Infektionen bei Säugetieren nutzbaren Flüssigkeit geeignet ist, die nach Rekonstitution generell eine verminderte Bildung von Schwebeteilchen aufweist.
  • Diese Erfindung umfasst auch eine wässrige Lösung einer rekonstituierten gefriergetrockneten Zusammensetzung, die für die Behandlung bakterieller Infektionen bei Säugetieren nutzbar ist.
  • Diese Erfindung umfasst des Weiteren ein Verfahren zur Herstellung einer gefriergetrockneten Zusammensetzung und anderer Zusammensetzungen der Erfindung. Die Erfindung sieht ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor, die für die Behandlung oder Kontrolle bakterieller Infektionen vorzugsweise durch parenterale Verabreichung nutzbar ist, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung in Form eines Pulvers, das vor der parenteralen Verabreichung durch Zusatz eines verträglichen Rekonstitutionsverdünnungsmittels rekonstituiert werden kann, oder in Form einer gefrorenen Zusammensetzung vorliegt, die daran angepasst ist, vor der parenteralen Verabreichung aufgetaut und gewünschtenfalls mit einem verträglichen Verdünnungsmittel verdünnt zu werden; wobei das Verfahren das Einfrieren oder Gefriertrocknen einer Lösung, die wirksame Mengen von (a) Piperacillin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, (b) Tazobactam oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon (normalerweise als Tazobactam-Natrium) und einem Aminocarbonsäure-Chelatbildner oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon sowie optional einem Puffer (am meisten bevorzugt Citrat) und optional einem Aminoglykosid-Antibiotikum in einem wässrigen Vehikel umfasst.
  • Diese Erfindung umfasst auch ein Verfahren zur Behandlung bakterieller Infektionen bei Säugetieren unter Einsatz der Zusammensetzung der Erfindung.
  • Diese Erfindung umfasst außerdem ein verbessertes Verfahren zur Behandlung bakterieller Infektionen bei Säugetieren unter Einsatz der aufgetauten Zusammensetzung der Erfindung.
  • Diese Erfindung umfasst ferner ein Pulver (gefriergetrocknete Zusammensetzung), das in einem wässrigen Medium in einem Dosierungseinheit-IV-Beutel oder einer Dosierungseinheit-IV-Flasche mit einer Konzentration aufgelöst ist, die für die intravenöse Verabreichung an ein Säugetier zur Behandlung bakterieller Infektionen geeignet ist.
  • Diese Erfindung umfasst auch eine gefriergetrocknete Zusammensetzung, die in einem verschlossenen Behälter mit Dosiskonzentrat enthalten ist.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung sind ein Verfahren zur Herstellung einer gefriergetrockneten Zusammensetzung und ein Verfahren zur Herstellung einer flüssigen Zusammensetzung, die gefroren und aufgetaut werden kann.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung überwinden die Nachteile der in der Technik bekannten pharmazeutischen Zusammensetzungen. Insbesondere wird eine verringerte Bildung von Schwebeteilchen in pharmazeutischen Zusammensetzungen beim Rekonstituieren und Auftauen durch die vorliegende Erfindung erzielt. Vorteilhafterweise haben pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindung, die optional ein Aminoglykosid enthalten können, ebenfalls eine verminderte Bildung von Schwebeteilchen.
  • Andere Vorteile und Aspekte der vorliegenden Erfindung gehen aus der Lektüre der folgenden detaillierten Beschreibung der Erfindung hervor.
  • Beschreibung bevorzugter Ausführungen
  • Die vorliegenden Zusammensetzungen der Erfindung bieten mehrere Vorteile gegenüber anderen Formen von Piperacillin und Piperacillin-Tazobactam zur Verabreichung. Beispielsweise kann die Lösung zur Infusion eine Reduzierung der Menge der Schwebeteilchen und der Geschwindigkeit ihrer Bildung zeigen – unabhängig davon, ob sie von einer rekonstituierten gefriergetrockneten oder einer gefrorenen und aufgetauten vorgemischten Dosierungsform abgeleitet ist. Die Hemmung der Bildung von Schwebeteilchen kann erreicht werden, indem man die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung mit einem Puffer wie beispielsweise einem Citrat puffert, um den geeigneten pH-Bereich von ungefähr 6,0 bis ungefähr 7,5 aufrechtzuerhalten, und außerdem einen Aminocarbonsäure-Chelatbildner oder ein Salz davon zusetzt. Ein bevorzugter pH-Wert beträgt ungefähr 6,5. Ferner zeigt Tabelle 1, dass die Anwesenheit von EDTA in Form eines Dinatriumedetat-Dihydrats die Anzahl der Schwebeteilchen verringert, die in 24 Stunden gebildet werden. Optional kann man den Aminocarbonsäure-Chelatbildner im Krankenhaus vor der Verabreichung an einen Patienten zusetzen oder auch in einer gebrauchsfertigen pharmazeutischen Zusammensetzung vormischen.
  • Bei einem weiteren Aspekt der Erfindung können die Aminoglykoside optional den pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung zugesetzt werden. Ferner kann man die Aminoglykoside optional in einem Krankenhaus beimischen, indem man sie dem gefroreren Beutel beim Auftauen oder der rekonstituierten gefriergetrockneten Zusammensetzung vor der Verabreichung an einen Patienten zusetzt oder in einer gefriergetrockneten oder gefrorenen pharmazeutischen Zusammensetzung vormischt. Tabelle 1 zeigt, dass die Anwesenheit des Aminoglykosids Amikacin die Anzahl der in 24 Stunden gebildeten Partikel erhöht. Die Partikelbildung wird jedoch in Gegenwart von Citrat und EDTA in Form von Dinatriumedetat-Dihydrat reduziert.
  • Bestimmte pharmazeutische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind derart vorgemischt, dass sie beim Auftauen oder Rekonstituieren unmittelbar gebrauchsfertig sind, was die Notwendigkeit eliminiert, dass nach dem Auftauen oder Rekonstituieren eine Beimischung mit einem Hemmer der Partikelbildung und optional einem Aminoglykosid gebildet werden muss. Obwohl man den Partikelbildungshemmer EDTA (oder einen anderen Aminocarbonsäure-Chelatbildner) optional der aufgetauten oder rekonstituierten pharmazeutischen Zusammensetzung zugeben kann, hat vorzugsweise das Vormischen vor dem Einfrieren oder Gefriertrocknen den Vorteil, dass der unbeabsichtigte Zusatz eines falschen Reagens oder einer falschen Menge zu der Zusammensetzung verhindert wird und die Verabreichung an den Patienten einfacher ist.
  • Ferner sind bestimmte pharmazeutische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung derart vorgemischt, dass sie beim Auftauen oder Rekonstituieren unmittelbar gebrauchsfertig sind, was die Notwendigkeit eliminiert, dass nach dem Auftauen oder Rekonstituieren eine Beimischung mit einem Aminoglykosid gebildet werden muss. Obwohl man das Aminoglykosid optional der aufgetauten oder rekonstituierten pharmazeutischen Zusammensetzung zugeben kann, hat vorzugsweise das Vormischen vor dem Einfrieren oder Gefriertrocknen den Vorteil, dass der unbeabsichtigte Zusatz eines falschen Reagens oder einer falschen Menge zu der Zusammensetzung verhindert wird und die Verabreichung an den Patienten einfacher ist.
  • Der Begriff „Dosiskonzentrat" bezieht sich auf eine Lösung der pharmazeutischen Zusammensetzung. Das Dosiskonzentrat kann in dem Behälter aufbewahrt werden, in dem es durch Zusatz eines wässrigen Lösungsmittels zur pharmazeutischen Zusammensetzung gebildet wurde, oder entnommen und extern gelagert werden. Man kann das Dosiskonzentrat im Ist-Zustand verwenden, doch im Allgemeinen wird es weiter zu einer Dosiseinheit-Konzentration für die Verabreichung an ein Säugetier verdünnt. Das Gesamtvolumen des Dosiskonzentrats oder aliquoter Mengen davon kann bei der Herstellung der Dosiseinheit(en) für die Behandlung durch das Verfahren dieser Erfindung verwendet werden.
  • Der Begriff „Aminocarbonsäure-Chelatbildner" bezieht sich auf eine Verbindung, die die Eigenschaft hat, Metallionen in Zusammensetzungen, die Piperacillin und Tazobactam enthalten, zu chelatisieren (binden). Bevorzugte Aminocarbonsäure-Chelatbildner der Erfindung umfassen Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) und Salze davon wie beispielsweise Ethylendiamintetraessigsäure, Calciumdinatriumsalz (vorzugsweise als Hydrat); Ethylendiamintetraessigsäure, Diammoniumsalz (vorzugsweise als Hydrat); Ethylendiamintetraessigsäure, Dikaliumsalz (vorzugsweise als Dihydrat); Ethylendiamintetraessigsäure, Dinatriumsalz (vorzugsweise als Dihydrat und gewünschtenfalls als wasserfreie Form); Ethylendiamintetraessigsäure, Tetranatriumsalz (vorzugsweise als Hydrat); Ethylendiamintetraessigsäure, Trikaliumsalz (vorzugsweise als Dihydrat); Ethylendiamintetraessigsäure, Trinatriumsalz (vorzugsweise als Hydrat); und Ethylendiamintetraessigsäure, Dinatriumsalz, USP (vorzugsweise als Dihydrat). Die hierin beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen haben vorzugsweise eine wirksame Menge eines Hemmers der Bildung von Schwebeteilchen.
  • Ethylendiamintetraessigsäure-Dinatriumsalz, USP, ist die bevorzugte Form der in der vorliegenden Erfindung verwendeten Aminocarbonsäure-Chelatbildner. Die Menge des Aminocarbonsäure-Chelatbildners, beispielsweise Ethylendiamintetraessigsäure-Dinatriumsalz, USP, liegt vorzugsweise im Bereich von ungefähr 0,01 bis ungefähr 40 mg Aminocarbonsäure-Chelatbildner pro Gramm Piperacillin, bevorzugter im Bereich von ungefähr 0,1 bis ungefähr 0,5 mg Aminocarbonsäure-Chelatbildner pro Gramm Piperacillin oder in irgendeinem Bereich oder irgendeiner Unterkombination von Bereichen darin.
  • Piperacillin-Natrium ist in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung die bevorzugte Form von Piperacillin. Piperacillin als freie Säure ist die bevorzugte Piperacillinquelle für den Einsatz bei der Herstellung der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung. Die freie Säure kann während des Formulierungsverfahrens zum Natriumsalz umgesetzt werden. Piperacillin-Natrium ist von D(–)-α-Aminobenzylpenicillin abgeleitet. Die chemische Bezeichnung von Piperacillin-Natrium lautet Natrium-(2S,5R,6R)-6-[(R)-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-phenylacetamido]-5,3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo(3.2.0)heptan-2-carboxylat mit der chemischen Formel C23H26N5O7SNa und dem Molekulargewicht 539,6.
  • Bei der Herstellung der gefrorenen (bei Auftauen gebrauchsfertigen) Dosierungsform wird Piperacillin als freie Säure vorzugsweise mit einer Menge voll entsalzten Wassers gemischt und mit Natriumhydrogencarbonat oder anderen geeigneten Agenzien neutralisiert, um die Konzentration der Lösung in den bevorzugten Bereich von ungefähr 8 bis ungefähr 90 mg/ml, bevorzugter in den Bereich von ungefähr 25 bis ungefähr 85 mg/ml und am meisten bevorzugt in den Bereich von ungefähr 30 bis ungefähr 80 mg/ml oder in irgendeine Kombination oder Unterkombination von Bereichen darin zu bringen.
  • Bei der Herstellung der gefriergetrockneten Dosierungsformen (trockenes Pulver, das vor der Verabreichung an ein Säugetier rekonstituiert und verdünnt werden muss) wird Piperacillin als freie Säure vorzugsweise mit einer Menge voll entsalzten Wassers gemischt und mit Natriumhydrogencarbonat oder anderen geeigneten Agenzien neutralisiert, um die Konzentration der Lösung in den bevorzugten Bereich von ungefähr 150 bis ungefähr 500 mg/ml, bevorzugter in den Bereich von ungefähr 200 bis ungefähr 400 mg/ml und am meisten bevorzugt in den Bereich von ungefähr 220 bis ungefähr 350 mg/ml oder in irgendeine Kombination oder Unterkombination von Bereichen darin zu bringen. Man kann geringere Konzentrationen des gelösten Stoffs mit Erfolg herstellen, aber mit dem Nachteil steigender Produktionszeiten und der damit verbundenen Kosten.
  • Wenn eine gefriergetrocknete Dosierungsform für die Verabreichung rekonstituiert und verdünnt wird, liegt die Konzentration des Piperacillins in der Lösung im bevorzugten Bereich von ungefähr 8 bis ungefähr 90 mg/ml, bevorzugter im Bereich von ungefähr 25 bis ungefähr 85 mg/ml und am meisten bevorzugt im Bereich von ungefähr 30 bis ungefähr 80 mg/ml oder in irgendeiner Kombination oder Unterkombination von Bereichen darin.
  • Tazobactam-Natrium ist in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung die bevorzugte Form von Tazobactam. Tazobactam als freie Säure ist die bevorzugte Tazobactamquelle für die Verwendung bei der Herstellung der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung. Die freie Säure kann während des Verfahrens der Formulierung der pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung zum Natriumsalz umgesetzt werden. Tazobactam-Natrium, ein Derivat des Penicillin-Kerns, ist ein Penicillansäuresulfon. Seine chemische Bezeichnung lautet Natrium-(2S,3S,5R)-3-methyl-7-oxo-3-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-4-thia-1-azabicyclo-(3,2,0)heptan-2-carboxylat-4,4-dioxid. Die chemische Formel von Tazobactam-Natrium ist C10H11N4NaO5S und das Molekulargewicht beträgt 322,3. Bei der Herstellung der gefrorenen (bei Auftauen gebrauchsfertigen) Dosierungsform kann man Tazobactam als freie Säure der Piperacillin-Lösung zusetzen, um eine Konzentration von Tazobactam-Natrium im bevorzugten Bereich von ungefähr 0,1 bis ungefähr 25 mg/ml, bevorzugter im Bereich von ungefähr 1,0 bis ungefähr 22 mg/ml und am meisten bevorzugt im Bereich von ungefähr 3 bis ungefähr 20 mg/ml oder in irgendeinem Bereich oder irgendeiner Unterkombination von Bereichen darin zu bilden.
  • Bei der Herstellung der gefriergetrockneten Dosierungsformen (trockenes Pulver, das vor der Verabreichung an ein Säugetier rekonstituiert und verdünnt werden muss) kann Tazobactam als freie Säure der Piperacillin-Lösung zugesetzt werden, um eine Konzentration von Tazobactam-Natrium im bevorzugten Bereich von ungefähr 15 bis ungefähr 125 mg/ml, bevorzugter im Bereich von ungefähr 2 bis ungefähr 100 mg/ml und am meisten bevorzugt im Bereich von ungefähr 27 bis ungefähr 90 mg/ml oder in irgendeinem Bereich oder irgendeiner Unterkombination von Bereichen darin zu bilden.
  • Wenn eine gefriergetrocknete pharmazeutische Zusammensetzung für die Verabreichung rekonstituiert und verdünnt wird, liegt die Konzentration des Tazobactams in der Lösung im bevorzugten Bereich von ungefähr 0,1 bis ungefähr 25 mg/ml, bevorzugter im Bereich von ungefähr 1,0 bis ungefähr 22 mg/ml und am meisten bevorzugt im Bereich von ungefähr 3 bis ungefähr 20 mg/ml oder in irgendeinem Bereich oder irgendeiner Unterkombination von Bereichen darin.
  • Die Gesamtkonzentration von Piperacillin-Natrium, Tazobactam-Natrium, dem Citrat als Puffer und dem Aminocarbonsäure-Chelatbildner in der Lösung liegt vorzugsweise im Bereich von ungefähr 9 bis ungefähr 125 mg/ml, wenn die Dosierungsform für die Anwendung beim Patienten gebrauchsfertig ist. Die Gesamtkonzentration liegt bevorzugter im Bereich von ungefähr 14 bis ungefähr 115 mg/ml und am meisten bevorzugt im Bereich von ungefähr 20 bis ungefähr 105 mg/ml oder in irgendeinem Bereich oder irgendeiner Unterkombination von Bereichen darin. Diese Mengen ermöglichen, dass eine wirksame Menge von Piperacillin bzw. Piperacillin/Tazobactam in üblichen Dosierungsmengen von ungefähr 50 bis ungefähr 250 ml verabreicht wird. Der geeignete pH-Bereich betragt ungefähr 6,0 bis ungefähr 7,5. Die resultierende Piperacillin- bzw. Piperacillin/Tazobactam-Lösung kann anschließend in den bevorzugten pH-Bereich von ungefähr 6,1 bis ungefähr 6,9 und bevorzugter in den Bereich von ungefähr 6,3 bis ungefähr 6,7 gebracht werden. Bei einer bevorzugten Form der Erfindung beträgt der pH-Wert der Lösung ungefähr 6,5. Man kann Salzsäure oder eine andere geeignete Säure verwenden, um den pH-Wert niedriger einzustellen; Natriumhydrogencarbonat oder eine andere geeignete Base kann dazu verwendet werden, den pH-Wert höher einzustellen.
  • Um den pH-Wert in den gefrorenen und aufgetauten sowie rekonstituierten gefriergetrockneten pharmazeutischen Zusammensetzungen im bevorzugten Bereich zu halten, kann die Lösung mit einem Citrat oder anderen geeigneten Puffern gepuffert werden. Citrat ist der bevorzugte Puffer, weil es den pH-Wert der Lösung ohne signifikanten Arzneimittelabbau aufrechterhalten kann. Wenn solche Puffer als Phosphat eingesetzt werden, kann der pH-Wert im gefrorenen Zustand nicht aufrechterhalten werden [siehe: „Effect Of Freezing On The pH And Composition Of Sodium And Potassium Phosphate Solutions: The reciprocal system KH2PO4 – Na2HPO4 – H2O", L. Van den Berg und D. Rose, Arch. Biochem. Biophys., 81, S. 319 (1959)]. Der Zusatz eines Puffers soll den pH-Wert regeln und die Stabilität verbessern. Vorzugsweise wird eine geeignete Menge Natriumcitrat verwendet, um die Formulierung zu Puffern, wodurch der pH-Wert auf maximale Stabilität geregelt wird, ohne signifikant das Arzneimittel zu katalysieren bzw. abzubauen oder dem Patienten bei der Infusion Schmerzen zu verursachen.
  • Natriumcitrat-Dihydrat ist die bevorzugte Form des in der vorliegenden Erfindung verwendeten Puffers. Die Menge des Natriumcitrat-Dihydrats liegt vorzugsweise im Bereich von ungefähr 0,25 bis ungefähr 5 mg/ml, bevorzugter im Bereich von ungefähr 0,6 bis ungefähr 5 mg/ml und am meisten bevorzugt im Bereich von ungefähr 1,0 bis ungefähr 4,0 mg/ml oder in irgendeinem Bereich oder irgendeiner Unterkombination von Bereichen darin. Die Bereiche gelten für rekonstituierte und verdünnte oder aufgetaute Formen zur Verabreichung.
  • Die hierin verwendete Begriff „Citrat" bedeutet Citronensäure oder Salze davon, vorzugsweise Natriumcitrat. Natriumcitrat ist als wasserfreies Trinatriumcitrat, Trinatriumcitrat-Dihydrat und Trinatriumcitrat-Pentahydrat erhältlich. Natriumcitrat-Dihydrat ist auch als Trinatriumcitrat-Dihydrat bekannt und wird bevorzugt. Die bevorzugte Form ist Trinatriumcitrat-Dihydrat.
  • Man kann optional physiologisch annehmbare Verdünnungsmittel zusetzen, um die Eigenschaften des Kuchens gefriergetrockneter Produkte zu verbessern. Annehmbare Verdünnungsmittel umfassen Zucker, anorganische Salze und Aminosäure, sind aber nicht darauf beschränkt. Repräsentative Beispiele für annehmbare Zucker umfassen Dextrose, Mannitol, Lactose, Saccharose und dergleichen. Repräsentative Beispiele für annehmbare Salze umfassen Natriumchlorid, Natriumphosphat, Calciumchlorid und dergleichen. Repräsentative Beispiele für annehmbare Aminosäuren umfassen Arginin, Tyrosin, Leucin und dergleichen.
  • Optional ist es möglicherweise erwünscht, dass vorzugsweise Dextrose der Lösung während des Auftauens der pharmazeutischen Zusammensetzung oder der rekonstituierten gefriergetrockneten pharmazeutischen Zusammensetzung zugesetzt wird, um die Lösung physiologisch isoosmotisch zu machen (ungefähr 300 mOsmol/kg). Bei der vorliegenden Erfindung kann man wasserhaltige oder wasserfreie Dextrose verwenden. Die Konzentration der wasserhaltigen Dextrose liegt im bevorzugten Bereich von ungefähr 5 bis ungefähr 30 mg/ml und bevorzugter im Bereich von ungefähr 6 bis ungefähr 22 mg/ml oder in irgendeiner Kombination oder Unterkombination von Bereichen darin. Nachdem das Formulieren und Mischen vollzogen ist, wird die vorgemischte Piperacillin- bzw. Piperacillin/Tazobactam-Lösung, die außerdem den Aminocarbonsäure-Chelatbildner enthält, in die geeigneten Dosierungsbehälter gefüllt. Zu den geeigneten Behältern zählen diejenigen, die von Baxter unter dem Markennamen GALAXY® verkauft werden. Die Behälter werden dann in einem Gefrierschrank bei –20°C oder niedriger aufbewahrt.
  • Typische pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindung umfassen die folgenden Bereiche:
    Piperacillin im Bereich von ungefähr 8 mg/ml bis ungefähr 500 mg/ml; bevorzugter ungefähr 12 mg/ml bis ungefähr 300 mg/ml;
    Tazobactam im Bereich von ungefähr 0,1 mg/ml bis ungefähr 125 mg/ml; bevorzugter ungefähr 1,5 mg/ml bis ungefähr 75 mg/ml;
    Citrat im Bereich von ungefähr 0,25 mg/ml bis ungefähr 25 mg/ml; bevorzugter ungefähr 0,6 mg/ml bis ungefähr 15 mg/ml;
    Aminocarbonsäure-Chelatbildner im Bereich von ungefähr 0,002 mg/ml bis ungefähr 10 mg/ml; bevorzugter ungefähr 0,003 mg/ml bis ungefähr 1 mg/ml;
    optional wird den pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung Dextrose im Bereich von ungefähr 5 mg/ml bis ungefähr 100 mg/ml zugesetzt.
  • Optional werden den pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung Aminoglykoside im Bereich von ungefähr 0,1 mg/ml bis ungefähr 75 mg/ml zugesetzt. Ein nicht-einschränkendes Beispiel für eine pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung – vorzugsweise im Falle einer gefrorenen Zusammensetzung – umfasst: (a) Piperacillin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einer Menge von ungefähr 4,0 g, berechnet als Piperacillin als freie Säure, (b) Tazobactam oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einer Menge von ungefähr 0,5 g, berechnet als Tazobactam als freie Säure, (c) ungefähr 1 mg EDTA oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes von EDTA und (d) ungefähr 100 ml Wasser zur Injektion. Die Zusammensetzung kann als optionale weitere Inhaltsstoffe ungefähr 0,2 g Citrat als Puffer, ungefähr 2,0 g Dextrose, ungefähr 500 mg Amikacin und ungefähr 160 mg Tobramycin enthalten. Die Zusammensetzung umfasst vorzugsweise (a) Piperacillin-Natrium entsprechend ungefähr 4 g Piperacillin als freie Säure, (b) Tazobactam-Natrium entsprechend ungefähr 0,5 g Tazobactam als freie Säure und (c) im Wesentlichen 1 mg eines Natriumsalzes von EDTA und kann ungefähr 0,2 g Natriumcitrat als Puffer umfassen.
  • Optional kann der Aminocarbonsäure-Chelatbildner vor dem Einfrieren oder nach dem Auftauen zugesetzt werden. Ferner kann man optional ein Aminoglykosid vor dem Einfrieren oder nach dem Auftauen zugeben, insbesondere zur Verwendung in einem Krankenhaus.
  • Vor der Verwendung sollten die gefrorenen Behälter in herkömmlicher Weise aufgetaut werden. Die Formulierungen bleiben bei Raumtemperatur für einen Tag nach der Entnahme aus dem Gefrierschrank verwendbar. Alternativ kann man die Behälter bis zu 14 Tage bei ungefähr 5°C (± 3°C) kühlen.
  • Die Aminoglykoside, die optional sowohl den gefriergetrockneten und rekonstituierten als auch den gefrorenen und aufgetauten Zusammensetzungen insbesondere für die Verabreichung an einen Patienten zugesetzt wurden, umfassen Amikacin und Tobramycin im Bereich von ungefähr 0,1 bis ungefähr 75 mg/ml, im bevorzugten Bereich von ungefähr 0,1 bis ungefähr 15 mg/ml und am meisten bevorzugt im Bereich von ungefähr 1 bis ungefähr 10 mg/ml.
  • In der TABELLE 1 unten sind veranschaulichende Beispiele der vorliegenden Formulierungen dargelegt. Angesichts der hierin enthaltenen anleitenden Grundsätze und Lehren kann man ohne Weiteres zahlreiche andere Beispiele in Erwägung ziehen. Beispielsweise könnte man den pH-Wert der Lösung verändern, die Dextrose optional zusetzen und die Konzentration etwas variieren und dennoch ermöglichen, dass die Formulierung isoosmotisch ist; ferner kann man die Citratpuffer-Konzentration verändern und dennoch eine ausreichende Pufferkapazität beibehalten, ohne dem Patienten bei der Infusion Schmerzen zu verursachen. Es ist für den Fachmann offensichtlich, dass die Reihenfolge des Zusatzes verschiedener Inhaltsstoffe der pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung variiert werden kann und dass darüber hinaus die hierin angegebenen Beispiele die Erfindung veranschaulichen sollen.
  • Der Begriff „gefriergetrocknete Zusammensetzung(en)" bezieht sich auf die feste gefriergetrocknete Zusammensetzung von Substanzen, die durch das Verfahren dieser Erfindung hergestellt wurde und als wesentliche Inhaltsstoffe umfasst: (1) Piperacillin; (2) Tazobactam; ferner (3) Citrat und zusätzlich (4) einen Aminocarbonsäure-Chelatbildner sowie außerdem die Einstellung des pH-Werts und optional den Zusatz eines Aminoglykosids.
  • Optional sind die zugesetzten Aminoglykoside, die Amikacin umfassen, in einer gefriergetrockneten Zusammensetzung im bevorzugten Bereich von ungefähr 1 bis ungefähr 100 mg/ml und bevorzugter im Bereich von ungefähr 5 bis ungefähr 75 mg/ml vorhanden.
  • Dem Fachmann ist bekannt, dass die Gefriertrocknung ein Trocknungsverfahren ist, bei dem Wasser, nachdem es gefroren ist, durch optionales Anlegen eines Vakuums aus dem Produkt sublimiert. Die Einzelheiten der Gefriertrocknung (Lyophilisation) sind beschrieben in: Remington's Pharmaceutical Sciences, Kapitel 84, Seite 1565, 18. Aufl., A. R. Gennaro, Herausgeber, 1990, Mack Publishing Company.
  • Dem Fachmann sind auch andere Verfahren außer der Gefriertrocknung bekannt, die man ebenfalls einsetzen kann. Nichteinschränkende Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung umfassen: Sterilpulver-Abfüllung der Inhaltsstoffe, einzeln oder als komplette Mischung. Nicht-einschränkende Verfahren zur Herstellung des Pulvers vor der Abfüllung umfassen: Sprühtrocknung, Hordentrocknung, Bulk-Gefriertrocknung und ein Verfahren zur Korngrößeneinteilung einschließlich Mahlen und/oder Sieben und Abscheiden.
  • Verfahren zur Herstellung der gefriergetrockneten Zusammensetzungen der Erfindung:
  • Die gefriergetrockneten Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung betreffen ein Präparat, das durch Gefriertrocknen einer Zosyn® enthaltenden Lösung hergestellt wurde. Die Lösung, die alle Inhaltsstoffe umfassend Piperacillin, Tazobactam, ferner Citrat und zusätzlich einen Aminocarbonsäure-Chelatbildner und optional ein Aminoglykosid in einem geeigneten pH-Wert enthält, wird eingefroren, wobei sie optional einem Wärmebehandlungsverfahren unterzogen wird, um die Eigenschaften des Kuchens zu verbessern; danach wird sie in einem hohen Vakuum getrocknet, damit das Wasser sublimiert. Solche gefriergetrockneten Präparate umfassen wie oben erwähnt gefriergetrocknete Präparate zur intravenösen Verabreichung. Das gefriergetrocknete Präparat kann mit herkömmlichen Verfahren hergestellt werden, zu denen die Verfahren Hordentrocknung und Vial-Gefriertrocknung zählen. Die Vial-Gefriertrocknung ist für die Herstellung von Multi-Dosierungseinheiten der Erfindung von Vorteil (siehe Beschreibung unten). Eine Pulverform kann direkt durch andere Verfahren wie beispielsweise Sprühtrocknung oder durch Mischen trockener Pulver der geeigneten Salze der einzelnen oder kombinierten Inhaltsstoffe hergestellt werden.
  • Citronensäure-Dihydrat wird in einer geeigneten Menge Lösungsmittel gelöst und gemischt und gerührt, um durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung eine Lösung der pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung zu erhalten. Dann werden Piperacillin-Säure und Tazobactam-Säure zugesetzt und es wird weiter gerührt. Die Lösung wird mit einer ausreichenden Menge Natriumhydrogencarbonat neutralisiert, um einen pH-Wert von ungefähr 6,5 zu erhalten; der wässrigen Lösung wird die EDTA (insbesondere Dinatriumedetat) zugesetzt und anschließend erfolgt der optionale Zusatz eines Aminoglykosids. Das Lösungsmittel ist vorzugsweise ein wässriges Lösungsmittel wie Wasser, gereinigtes Wasser, Wasser zur Injektion, 5% Dextrose in Wasser oder isotonische Natriumchlorid-Lösung.
  • Gewünschtenfalls kann die behandelte Lösung vor der Gefriertrocknung einem Filtrationsverfahren ausgesetzt werden. Das Filtrationsverfahren umfasst bei Injektionspräparaten beispielsweise eine sterilisierende Filtration und/oder eine Ultrafiltration der behandelten Lösung vor der Gefriertrocknung, um Mikroorganismen oder andere verunreinigende Stoffe aus der behandelten Lösung zu eliminieren, bevor das Gefriertrocknen beginnt.
  • Gewünschtenfalls kann man die behandelte Lösung vor der Gefriertrocknung einem Verteilungsverfahren unterziehen. Das Verteilungsverfahren umfasst beispielsweise bei Vial-Gefriertrocknungen ein Verfahren, mit dem ein geeignetes Volumen der behandelten Lösung vor dem Gefriertrocknen in Vials verteilt wird, wobei die Konzentration von Piperacillin-Natrium/Tazobactam-Natrium, dem Citrat, dem Aminocarbonsäure-Chelatbildner und optional einem Aminoglykosid berücksichtigt wird, damit die Vial-Produkte die gewünschte Menge Piperacillin-Natrium/Tazobactam-Natrium enthalten.
  • Ein Gefriertrocknungsverfahren wird folgendermaßen durchgeführt: Die gefriergetrocknete Zusammensetzung wird vorzugsweise durch ein geregeltes Gefriertrocknungsverfahren hergestellt. Die behandelte Lösung wird zuerst eingefroren, dann einer Unterdruckumgebung (auch als Vakuum bezeichnet) ausgesetzt, um die Sublimation zu erleichtern, und schonend erwärmt, um die Trocknungsgeschwindigkeit des Produkts zu optimieren.
  • Ein typisches Verfahren zur Herstellung einer gefriergetrockneten Zusammensetzung umfasst folgende Schritte:
    • (a) Lösen der Inhaltsstoffe der gefriergetrockneten Zusammensetzung, die Folgendes umfasst: Natriumcitrat-Dihydrat, EDTA oder einen anderen Aminocarbonsäure-Chelatbildner, Piperacillin-Säure, Tazobactam-Säure und optional ein Aminoglykosid in einem wässrigen Lösungsmittel; anschließend Einstellen des pH-Werts auf ungefähr 6,5;
    • (b) Kühlen der behandelten Lösung von Schritt (a) auf eine Temperatur unter –35°C;
    • (c) Evakuieren des Gefriertrockners bis zu einem Druck von ungefähr 40 Pa (300 μm Hg) oder niedriger;
    • (d) Erwärmen des Produkts im Gefriertrockner auf einem Stellplattenset auf ungefähr +5°C;
    • (e) Aufrechterhalten dieser Bedingungen bei Unteratmosphärendruck für eine Zeit, die ausreicht, um das Wasser aus dem wässrigen Lösungsmittel zu entfernen und ein festes gefriergetrocknetes Produkt zu erhalten;
    • (f) Trocknen bei ungefähr +45°C.
  • Schritt (a) wird vorzugsweise durch Lösen in einem wässrigen Lösungsmittel durchgeführt. Ferner wird Schritt (b) ungefähr 4 Stunden lang und Schritt (e) vorzugsweise ungefähr 35 Stunden lang durchgeführt; Schritt (f) wird bei einem Unteratmosphärendruck unter ungefähr 40 Pa (300 Millitorr) durchgeführt und diese Bedingungen werden 10 Stunden beibehalten, nachdem die Stellplattentemperatur von 45°C erreicht wurde.
  • Das Gefriertrocknungsverfahren entfernt den größten Teil des ursprünglich vorhandenen Wassers, doch das Endprodukt der gefriergetrockneten Zusammensetzung kann noch etwas freies Wasser enthalten. Typisch kann der Wassergehalt von 0 bis 2 Gew.-% reichen. Typischer reicht der Wassergehalt von 0 bis 1%.
  • Dosiskonzentrat- und Dosierungseinheit-Konfigurationen der Erfindung:
  • Eine Dosiskonzentrat-Konfiguration der pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung ist ein verschlossener Behälter, der eine Menge der gefriergetrockneten pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung enthält, die über ein Standard-Behandlungsintervall wie beispielsweise 7 Tage zu verwenden ist. Die Dosiskonzentrat-Konfiguration wird hergestellt, indem man die gefriergetrocknete Zusammensetzung in einen Behälter (z. B. Glas- oder Kunststoffflaschen, Vials, Ampullen) mit einer Menge füllt, die ausreicht, um ein Säugetier für einen Zeitraum zu behandeln, der von 12 Stunden bis 1 Woche, aber vorzugsweise von 12 Stunden bis 24 Stunden reicht. Der Behälter enthält vorzugsweise auch einen leeren Raum ausreichender Größe, um (i) den Zusatz des wässrigen Lösungsmittels sowie (ii) zusätzlichen Raum nach Erfordernis zu gestatten, damit gerührt und die gefriergetrocknete Zusammensetzung im zugesetzten wässrigen Lösungsmittel vollständig gelöst werden kann. Der Behälter kann mit einer durchstechbaren Abdeckung wie beispielsweise einer Gummidichtung versehen sein, so dass man das wässrige Lösungsmittel zusetzen kann, indem man die Dichtung mit einer Injektionsspritze durchsticht und anschließend das Konzentrat mit demselben Mittel entnimmt.
  • Ein Beispiel für eine Dosiskonzentrat-Konfiguration ist ein Glasvial mit ungefähr 250 bis ungefähr 1000 ml Fassungsvermögen, das ungefähr 25.000 bis ungefähr 40.500 mg der gefriergetrockneten pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung enthält.
  • Ein nicht-einschränkendes, spezifisches Beispiel für eine Konfiguration einer Einzelverwendung ist eine mit einer Gummidichtung versehene 50-ml-Glasflasche, die eine gefriergetrocknete pharmazeutische Zusammensetzung enthält, die ungefähr 4000 mg Piperacillin-Natrium, ungefähr 200 mg Citronensäure-Dihydrat, ungefähr 500 mg Tazobactam-Natrium und ungefähr 1 mg EDTA (insbesondere als Natriumsalz) umfasst. Der leere Raum über der festen Zusammensetzung hat ein großes Volumen für den Zusatz eines Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels wie beispielsweise steriles Wasser zur Injektion plus Raum zum Rühren des Gesamtinhalts.
  • Ein weiteres spezifisches Beispiel für eine verwendbare Konfiguration ist eine mit einer Gummidichtung versehene Glasflasche mit ungefähr 100 ml Fassungsvermögen, die eine gefriergetrocknete pharmazeutische Zusammensetzung enthält, die ungefähr 40,5 g Piperacillin-Natrium, ungefähr 1,8 g Citronensäure-Dihydrat, ungefähr 4,5 g Tazobactam-Natrium und ungefähr 9 mg EDTA (insbesondere als Natriumsalz) umfasst. Der leere Raum über der festen Zusammensetzung hat ein großes Volumen für den Zusatz eines Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels.
  • Ein weiteres spezifisches Beispiel für eine verwendbare Konfiguration ist eine mit einer Gummidichtung versehene angemessen dimensionierte Glasflasche, die eine gefriergetrocknete pharmazeutische Zusammensetzung enthält, die ungefähr 2000 mg Piperacillin-Natrium, ungefähr 100 mg Citronensäure-Dihydrat, ungefähr 250 mg Tazobactam-Natrium und ungefähr 0,5 mg EDTA (insbesondere als Natriumsalz) umfasst. Der leere Raum über der festen Zusammensetzung hat ein großes Volumen für den Zusatz eines Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels wie beispielsweise steriles Wasser zur Injektion plus Raum zum Rühren des Gesamtinhalts.
  • Durch den Zusatz eines wässrigen Lösungsmittels zur Dosiskonzentrat-Konfiguration ergibt sich ein flüssiges Konzentrat, das man dann in praktischer Weise verwenden kann, um Dosierungseinheiten flüssiger pharmazeutischer Zusammensetzungen zu bilden, indem man, wie im folgenden Abschnitt dargelegt, aliquote Teile oder den gesamten Inhalt zum Verdünnen entnimmt.
  • Dosiseinheit der Erfindung:
  • Die im Dosiskonzentrat-Behälter gebildete konzentrierte Lösung der gefriergetrockneten Zusammensetzung wird einem IV-Behälter (intravenösen Behälter) zugesetzt, der ein geeignetes wässriges Lösungsmittel enthält. Nutzbare Lösungsmittel sind die vorher beschriebenen Standardlösungen zur Injektion (z. B. 5% Dextrose oder steriles Wasser usw.). Typische Dosierungseinheit-IV-Beutel sind herkömmliche Glas- oder Kunststoffbehälter, die Ein- und Auslassmittel sowie ein Standard-Fassungsvermögen (z. B. 50 ml, 100 ml und 150 ml) aufweisen. Die konzentrierte Lösung der gefriergetrockneten pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung wird dem Dosiseinheit-IV-Beutel in einer Menge zugesetzt, mit der eine Konzentration von ungefähr 8 bis ungefähr 90 mg Zosyn® pro ml und vorzugsweise ungefähr 20 bis ungefähr 80 mg pro ml erreicht wird.
  • Man kann den gefriergetrockneten Präparaten der vorliegenden Erfindung andere pharmazeutisch annehmbare Zusatzstoffe zusetzen, ohne dabei vom Gegenstand und Schutzbereich der vorliegenden Erfindung abzuweichen.
  • Versuchsverfahren
  • Verfahren:
  • Die Proben werden gemäß den in Tabelle 1 beschriebenen Zusammensetzungen hergestellt. Zuerst wird Zosyn®, 4,5 g, als gefrorener Beutel aufgetaut oder gegebenenfalls rekonstituiert:
    Ein typischer gefrorener Beutel enthält beim Auftauen folgende Inhaltsstoffe:
    Piperacillin-Natrium ungefähr 40 mg/ml;
    Tazobactam-Natrium ungefähr 5 mg/ml;
    wasserhaltige Dextrose, USP, ungefähr 20 mg/ml;
    Natriumcitrat-Dihydrat ungefähr 2 mg/ml.
    • • Gefrorene Beutel werden auf einem Labortisch aufgetaut.
    • • Bei Proben, die EDTA enthalten, wird 1 ml einer wässrigen 1,0-mg/ml-Lösung von Dinatriumedetat-Dihydrat der 5%-Dextrose-Injektionslösung, USP, zugesetzt. Die Flüssigkeit wird ungefähr 1 Minute mit schonenden Umdrehungen gemischt und dann 2 weitere Minuten vor der Rekonstitution beiseite gestellt.
    • • Andere Zosyn® enthaltende Lösungen außer gefrorenen Beuteln werden durch Rekonstituieren des gefriergetrockneten Kuchens mit einer 20-ml-Portion von 5% Dextrose (Wasser) hergestellt, wobei die resultierende Lösung durch einen 0,2-μm-Spritzenfilter in den IV-Beutel übertragen wird und dann das Vial mit einer 20-ml-Portion von 5% Dextrose (Wasser) gespült wird. Die Spülflüssigkeit wird ebenfalls rückgeführt und durch einen 0,2-μm-Spritzenfilter dem IV-Beutel zugesetzt. Die Flüssigkeit im Beutel wird ungefähr 30 Sekunden mit schonenden Umdrehungen gemischt.
    • • Die Beutel werden mit ihrer Identität und Rekonstitutionszeit gekennzeichnet.
    • • Wenn Aminoglykoside beigemischt werden, erfolgt der Zusatz sofort. Die Flüssigkeit im Beutel wird ungefähr 30 Sekunden mit schonenden Umdrehungen gemischt.
    • • Eine 50-ml-Probe wird mit einer 60-cm3-Spritze entnommen, die mit einer 21-Gange-Nadel versehen ist.
    • • Ein sauberes, partikelfreies Vial wird mit Wasser zur Injektion gespült und dann mit ungefähr 45 ml der Probe befüllt. Unmittelbar danach werden die HIAC-Tests durchgeführt.
    • • In einem angemessen dimensionierten Probenvial wird eine 3-ml-Probe durch HPLC-Tests hergestellt. Die HPLC-Tests beginnen innerhalb einer Stunde nach Herstellung der Probe (Tabelle 1).
  • Die übrigen Zosyn®-Zusatzproben (ungefähr 50 ml) werden in einem geschlossenen Schrank im Labor bei Umgebungstemperatur aufbewahrt und 24 Stunden später erneut getestet (Tabelle 1).
  • Die Lichtabschattungs-Tests werden mit einem HIAC-3000 durchgeführt. Für die Analyse folgt anschließend ein Testverfahren, das auf USP 788 basiert (siehe TABELLE 1). Die Daten werden in Bezug auf Partikel pro ml aufgezeichnet. Die Partikel-Ergebnisse wurden auf den Mittelwert der zweiten und dritten von 3 Ablesungen bezogen. Dieselbe Probe wurde 24 Stunden nach dem ersten Test wieder untersucht und analysiert. Eine Zusammenfassung der HIAC-Daten ist als Tabelle 1 dargestellt.
  • Die Analyse der Wirkungsstärke wird mit Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) durchgeführt. Das Verfahren zur Bestimmung der Wirkungsstärke von Piperacillin ist in USP-26 (2003), Seite 1483–1485, ersichtlich. Die HPLC-Analyse wurde an jeder gebildeten Probe am Anfang und nach 24 Stunden durchgeführt. Eine Zusammenfassung der HPLC-Daten ist als Tabelle 1 dargestellt.
  • Materialien:
    • 1. Zosyn®, 4,5 g, gefriergetrocknete Vials, Versuchscharge, bereitgestellt von Technical Services, Lederle Piperacillin, Carolina, PR.
    • 2. Zosyn® mit Citrat, 4,5 g, gefriergetrocknete Vials, Versuchscharge, bereitgestellt von Technical Services, Lederle Piperacillin, Carolina, PR.
    • 3. Zosyn®, gefrorene IV-Beutel (Citrat enthaltend), Baxter.
    • 4. Amikacinsulfat-Injektion, USP, 500 mg/2 ml (Redford Laborstories) (insgesamt 500 mg pro Beutel verwendet)
    • 5. Tobramycinsulfat-Injektion, USP, 80 mg/2 ml (Apothecon) (insgesamt 160 mg pro Beutel verwendet).
    • 6. 5%-Dextrose-Injektion, USP (B. Braun).
  • Ein typisches gefriergetrocknetes Vial enthält:
    Piperacillin-Natrium ungefähr 4000 mg; und
    Tazobactam-Natrium ungefähr 500 mg.
  • Die folgende TABELLE 1 wurde in verschiedene Abschnitte unterteilt (UNTERTABELLE 1A, UNTERTABELLE 1B usw.). Die in derselben UNTERTABELLE dargestellten Ergebnisse repräsentieren die Versuche, die am selben Tag mit derselben Charge der Zosyn® enthaltenden Lösung durchgeführt wurden. Tabelle 1 Beschreibung der Versuchsproben
    Piperacillin-Assay Partikelzählungen pro mL
    Aminoglykosid Zinkgehalt EDTA* Anfangsassay 24 Std. % übrig ZEIT NULL ZEIT 24
    Lösung*** mg/ml Lösung* mg/ml mg/ml mg/ml bez. auf Anfang 10 μm 25 μm 10 μm 25 μm
    UNTERTABELLE 1A
    1 0,08 37,09 39,19 105,66** 19 0 55 2
    1 0,08 0,01 39,67 39,27 98,99 11 1 9 0
    UNTERTABELLE 1B
    1 0,59 36,19 39,90 110,34** 18 0 76 2
    1 0,59 0,01 40,28 39,62 98,36 8 1 22 0
    1 T (1,6) 0,59 39,13 36,74 93,89 65 4 1247 9
    1 A (5,0) 0,59 39,58 38,74 97,88 9 0 128 3
    UNTERTABELLE 1C
    2 0,01 46,81 45,54 97,29 10 3 189 2
    2 0,01 47,13 44,88 95,23 13 1 117 1
    2 0,01 0,01 39,50 39,93 101,09 34 0 29 0
    2 T (1,6) 0,01 43,07 40,10 93,10 12 1 57 2
    2 A (5,0) 0,01 43,70 42,09 96,32 23 1 159 6
    UNTERTABELLE 1D
    3 0,08 39,48 39,05 98,91 8 0 17 0
    3 0,08 0,01 39,03 39,29 100,67 2 0 29 0
    3 0,59 40,09 39,37 98,20 4 0 18 0
    3 0,59 0,01 39,93 39,58 99,12 6 0 7 0
    3 A (5,0) 0,59 39,80 38,52 96,78 15 0 74 1
    3 A (5,0) 0,59 0,01 38,17 36,90 96,67 10 0 21 1
    UNTERTABELLE 1E
    3 0,08 39,48 39,05 98,91 8 0 17 0
    3 0,08 0,01 39,03 39,29 100,67 2 0 29 0
    3 A (5,0) 0,08 39,76 37,82 95,12 44 2
    3 T (1,6) 0,08 0,01 39,50 39,93 101,09 61 3 267 3
    • * (Dinatriumedetat-Dihydrat)
    • ** unvollständiges Mischen der Probe
    • *** 4,5 g Zosyn®, Zosyn®/Citrat oder gefrorene Zosyn®-Lösung
    • 1. Zosyn®
    • 2. Zosyn®/Citrat gefroren
    • 3. Zosyn®/Citrat gefriergetrocknet rekonstituiert
    • T = Tobramycin und A = Amikacin
    Typisches 200-Liter-Präparat (ungefähr 11.800 Einheiten) Formel:
    Inhaltsstoff mg/ Vial Kilo
    Piperacillin-Monohydrat 4000 47,374
    Tazobactam 500 5,922
    Citrat 200 2,369
    EDTA, USP 1 0,012
    Natriumhydrogencarbonat, USP q.s. bis pH-Wert 6,5 (Ziel)
    Wasser zur Injektion, USP q.s. 200 Liter
  • Typisches Verfahren zur Herstellung einer Gesamtlösung, das folgende Schritte umfasst:
  • Herstellung der LÖSUNG A
    • a) In einen geeigneten Behandlungsbehälter aus Edelstahl werden 15 Liter Wasser zur Injektion, USP, gefüllt.
    • b) Beim Rühren mit einem angemessen dimensionierten Impellerrührer werden folgende Inhaltsstoffe zugesetzt: Natriumcitrat-Dihydrat; und Dinatrium-EDTA, USP; das Mischen wird fortgesetzt, bis sich eine klare Lösung gebildet hat (LÖSUNG A).
  • Herstellung der LÖSUNG B
    • a) In einen geeigneten Behandlungsbehälter aus Edelstahl (angemessen dimensioniert, damit 200 Liter aufgenommen und gemischt werden können) werden 140 Liter Wasser zur Injektion gefüllt; beim Rühren mit einem angemessen dimensionierten Impellerrührer werden folgende Inhaltsstoffe zugesetzt: Piperacillin-Monohydrat: Tazobactam; und LÖSUNG A
    • b) der pH-Wert wird mit Natriumhydrogencarbonat, USP, auf 6,5 eingestellt;
    • c) optional wird ein Aminoglykosid zugesetzt;
    • d) das Volumen wird mit zusätzlichem Wasser zur Injektion, USP, auf 200 Liter eingestellt, um eine Gesamtlösung zu erhalten.
  • Verfahren der Gefriertrocknung:
    • a) Die Gesamtlösung wird optional durch einen 0,2-μm-Filter geleitet;
    • b) in jedes geeignete Gefriertrocknungs-Vial werden ungefähr 16,9 ml gefüllt;
    • c) jedes Vial wird mit einem geeigneten Gefriertrocknungsstopfen versehen, der ungefähr halb eingeführt wird, um die Entlüftung des Wasserdampfs zu erleichtern;
    • d) die Vials werden auf eine auf 5°C vorgekühlte Stellplatte gestellt;
    • e) die Vials werden auf eine Temperatur unter –35°C eingefroren, die 4 Stunden beibehalten wird;
    • f) der Gefriertrockner wird bis zu einem Druck evakuiert, der 40 Pa (300 μm Hg; Mikrometer Quecksilbersäule) nicht überschreitet;
    • g) die Stellplattentemperatur wird allmählich auf 5°C erhöht;
    • h) die Stellplattentemperatur von 5°C wird 30 Stunden aufrechterhalten;
    • i) die Stellplattentemperatur wird anschließend Ober einen Zeitraum von 18 Stunden auf 45°C erhöht;
    • j) die Stellplattentemperatur von 45°C wird 10 Stunden aufrechterhalten;
    • k) die Stellplattentemperatur wird auf 30°C gesenkt und 1 Stunde beibehalten;
    • l) die Kammer wird wieder mit Druck beaufschlagt und die Vials werden mit einem Stopfen verschlossen.

Claims (36)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Bekämpfung von bakteriellen Infektionen durch parenterale Verabreichung, wobei die Zusammensetzung wirksame Mengen von (a) Piperacillin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, (b) Tazobactam oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und einem Aminocarbonsäure-Chelatbildner oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon umfasst.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, ferner umfassend einen Puffer, der daran angepasst ist, einen pH-Bereich von 6,0 bis 7,5 aufrechtzuerhalten.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei der Puffer daran angepasst ist, einen pH-Wert von 6,5 aufrechtzuerhalten.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei der Puffer Citrat ist.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, enthaltend Piperacillin-Natrium, Tazobactam-Natrium und ein Natriumsalz des Aminocarbonsäure-Chelatbildners.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, ferner umfassend Natriumcitrat als Puffer.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, wobei der Aminocarbonsäure-Chelatbildner zumindest eine Verbindung ist, die aus der Gruppe bestehend aus Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA), Hydroxyethylendiamintriessigsäure (HEDTA), Nitrilotriessigsäure (NTA), O,O'-Bis(2-aminoethupethylenglykol-N,N,N',N'-tetraessigsäure (EGTA), trans-1,2-Diaminocyclohexan-N,N,N',N'-tetraessigsaure (CyDTA) und den pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon ausgewählt wird.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei der Aminocarbonsäure-Chelatbildner aus Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) und den pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon ausgewählt wird.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, ferner umfassend ein Aminoglykosid.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei das Aminoglykosid aus Amikacin und Tobramycin ausgewählt wird.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung in Form eines Pulvers vorliegt, das vor der parenteralen Verabreichung durch Zusatz eines verträglichen Rekonstitutionsverdünnungsmittels rekonstituiert werden kann.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10 in Form einer gefrorenen Zusammensetzung, die daran angepasst ist, vor der parenteralen Verabreichung aufgetaut und gewünschtenfalls mit einem verträglichen Verdünnungsmittel verdünnt zu werden.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10 in für die parenterale Verabreichung gebrauchsfertiger Form.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 13 in Form einer Lösung.
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 14, wobei die Konzentration von Piperacillin im Bereich von 8 mg/ml bis 500 mg/ml Lösung liegt.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 14 oder 15, wobei die Konzentration des Citratpuffers im Bereich von 0,25 mg/ml bis 25 mg/ml Lösung liegt.
  17. Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 14 bis 16, wobei die Konzentration von Tazobactam im Bereich von 0,1 mg/ml bis 125 mg/ml Lösung liegt.
  18. Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 17, ferner umfassend eine wirksame Menge von Dextrose, um die Zusammensetzung physiologisch isoosmotisch zu machen.
  19. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 14 bis 17, ferner umfassend Dextrose im Bereich von 5 mg/ml bis 100 mg/ml Lösung.
  20. Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 14 bis 19, enthaltend Amikacin im Bereich von 0,1 mg/ml bis 75 mg/ml Lösung.
  21. Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 14 bis 20, enthaltend Tobramycin im Bereich von 0,1 mg/ml bis 75 mg/ml. 1 22. Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 14 bis 21, wobei der Aminocarbonsäure-Chelatbildner oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon im Bereich von 0,002 mg/ml bis 10 mg/ml vorliegt.
  22. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 22, wobei der Aminocarbonsäure-Chelatbildner oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon im Bereich von 0,003 mg/ml bis 1 mg/ml vorliegt.
  23. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung ein Dosiskonzentrat in einem geschlossenen Behälter ist, wobei der Behälter einen Raum aufweist, der zum Einfüllen eines Volumens eines wässrigen Lösungsmittels ausreicht, das zur Bildung einer konzentrierten Lösung der pharmazeutischen Zusammensetzung ausreicht.
  24. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung in einer Flüssigkeit als Dosiseinheit-IV-Beutel oder -IV-Flasche für die intravenöse Verabreichung zur Behandlung von bakteriellen Infektionen enthalten ist.
  25. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, enthaltend (a) Piperacillin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einer Menge von 4,0 g, berechnet als Piperacillin als freie Säure, (b) Tazobactam oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einer Menge von 0,5 g, berechnet als Tazobactam als freie Säure, (c) 1 mg EDTA oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes von EDTA und (d) 100 ml Wasser zur Injektion.
  26. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 26, enthaltend (a) Piperacillin-Natrium entsprechend 4 g Piperacillin als freie Säure, (b) Tazobactam-Natrium entsprechend 0,5 g Tazobactam als freie Säure, (c) 1 mg eines Natriumsalzes von EDTA und (d) 100 ml Wasser zur Injektion.
  27. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 26 oder 27, ferner umfassend 0,2 g Natriumcitrat als Puffer.
  28. Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 26 bis 28, ferner umfassend 2,0 g Dextrose.
  29. Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 26 bis 29, ferner umfassend 500 mg Amikacin.
  30. Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 26 bis 30, ferner umfassend 160 mg Tobramycin.
  31. Pharmazeutische Zusammensetzung in Form eines Pulvers, das durch Zusatz eines verträglichen Rekonstitutionsverdünnungsmittels rekonstituiert werden kann, um vor der parenteralen Verabreichung eine Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 26 bis 31 zu bilden.
  32. Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 26 bis 31 in Form einer gefrorenen Zusammensetzung, die daran angepasst ist, vor der parenteralen Verabreichung aufgetaut und gewünschtenfalls mit einem verträglichen Verdünnungsmittel verdünnt zu werden.
  33. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder Bekämpfung von bakteriellen Infektionen durch parenterale Verabreichung, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung in Form eines Pulvers, das vor der parenteralen Verabreichung durch Zusatz eines verträglichen Rekonstitutionsverdünnungsmittels rekonstituiert werden kann, oder in Form einer gefrorenen Zusammensetzung vorliegt, die daran angepasst ist, vor der parenteralen Verabreichung aufgetaut und gewünschtenfalls mit einem verträglichen Verdünnungsmittel verdünnt zu werden; wobei das Verfahren das Einfrieren oder Gefriertrocknen einer Lösung umfasst, die wirksame Mengen von (a) Piperacillin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, (b) Tazobactam oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und einem Aminocarbonsäure-Chelatbildner oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in einem wässrigen Vehikel enthält.
  34. Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Bekämpfung von bakteriellen Infektionen bei einem Säugetier durch parenterale Verabreichung.
  35. Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 13 und eines Aminoglykosids zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Bekämpfung von bakteriellen Infektionen bei einem Säugetier durch parenterale Co-Administration.
  36. Verwendung nach Anspruch 36, wobei das Aminoglykosid aus Amikacin und Tobramycin ausgewählt wird.
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Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8110209B2 (en) * 2002-12-20 2012-02-07 Xeris Pharmaceuticals Inc. Intracutaneous injection
DE602004010862T2 (de) * 2003-04-14 2009-01-02 Wyeth Holdings Corp. Zusammensetzungen enthaltend Piperacillin und Tazobactam zur Injektion
EP1799209A1 (de) * 2004-10-14 2007-06-27 Wyeth Zusammensetzungen mit piperacillin, tazobactam und einer aminocarboxylsäure in einem natriumlactat-verdünnungsmittel
US8273732B2 (en) * 2004-12-02 2012-09-25 Venus Remedies Limited Compositions for combating beta-lactamase-medicated antibiotic resistance using beta-lactamase inhibitors useful for injection
ES2284318B1 (es) * 2005-04-13 2008-11-01 Labiana Development, S.L. Procedimiento de obtencion de una mezcla en polvo de una sal sodica de piperaciclina y tazobactama, util para su administracion por via inyectable.
ITMI20051630A1 (it) 2005-09-02 2007-03-03 Acs Dobfar Spa Formulazione farmaceutica sterile iniettabile contenente almeno due principi attivi
CN101129381B (zh) * 2006-08-25 2012-02-01 天津和美生物技术有限公司 含β-内酰胺类抗生素和离子螯合剂的抗生素复方
CN1927201B (zh) * 2006-08-25 2011-06-01 天津和美生物技术有限公司 含哌拉西林的抗生素复方
CN102441169A (zh) * 2006-08-25 2012-05-09 天津和美生物技术有限公司 含β-内酰胺类抗生素和离子螯合剂的抗生素复方
CN101129382B (zh) * 2006-08-25 2013-12-25 天津和美生物技术有限公司 含β-内酰胺类抗生素和缓冲组分的抗生素复方
CN101129383B (zh) * 2006-08-25 2014-04-02 天津和美生物技术有限公司 含氨基糖苷类抗生素的抗生素复方
CN102210679B (zh) * 2006-08-25 2013-03-13 天津和美生物技术有限公司 含哌拉西林的抗生素复方
CN101265263B (zh) * 2008-05-12 2010-06-02 海南百那医药发展有限公司 哌拉西林钠他唑巴坦钠复方注射剂的生产方法
WO2010013640A1 (ja) * 2008-07-28 2010-02-04 Yamaguchi Keizo 感染症治療効果増強剤
JP5852316B2 (ja) * 2010-03-30 2016-02-03 富山化学工業株式会社 ピペラシリン含有懸濁液の製造法
US20120046225A1 (en) 2010-07-19 2012-02-23 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Stable glucagon formulations for the treatment of hypoglycemia
BR112013012735B1 (pt) 2010-11-25 2021-11-23 Allecra Therapeutics Gmbh Composição farmacêutica inibidora de ss-lactamase
AU2012225268B2 (en) 2011-03-10 2016-10-20 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable formulations for parenteral injection of peptide drugs
AU2012332556B2 (en) 2011-10-31 2016-05-26 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Formulations for the treatment of diabetes
KR101935484B1 (ko) 2012-03-26 2019-01-04 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 디쿠아포솔 함유 점안액
US9125805B2 (en) 2012-06-27 2015-09-08 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable formulations for parenteral injection of small molecule drugs
US8476425B1 (en) 2012-09-27 2013-07-02 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Tazobactam arginine compositions
KR101816798B1 (ko) * 2012-10-19 2018-01-10 주식회사유한양행 피페라실린 또는 그의 염, 타조박탐 또는 그의 염 및 덱사메타손 포스페이트 또는 그의 염을 포함하는 국소투여용 약학 조성물
US9018162B2 (en) 2013-02-06 2015-04-28 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for rapidly treating severe hypoglycemia
US20140274994A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Stabilizing ceftolozane
US9872906B2 (en) 2013-03-15 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
US20140274997A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Cephalosporin pharmaceutical compositions
EP3043797B1 (de) 2013-09-09 2020-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Behandlung von infektionen mit ceftolozan/tazobactam bei personen mit beeinträchtigter nierenfunktion
US20150094293A1 (en) 2013-09-27 2015-04-02 Calixa Therapeutics, Inc. Solid forms of ceftolozane
JP6382997B2 (ja) 2014-02-07 2018-08-29 エクセセーラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物および組成物
CN106573106B (zh) 2014-08-06 2021-06-22 Xeris药物公司 用于皮内和/或皮下注射糊剂的注射器、试剂盒和方法
CN106714799A (zh) * 2014-10-08 2017-05-24 泽井制药株式会社 冷冻干燥制剂的制造方法
US9649364B2 (en) 2015-09-25 2017-05-16 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for producing stable therapeutic formulations in aprotic polar solvents
US11590205B2 (en) 2015-09-25 2023-02-28 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for producing stable therapeutic glucagon formulations in aprotic polar solvents
BR112017022864A2 (pt) * 2016-03-31 2018-07-17 Wockhardt Ltd composições antibacterianas
WO2018025248A1 (en) * 2016-08-05 2018-02-08 Jodas Expoim Private Limited Edta injection and process for making the same
ES2982668T3 (es) 2017-06-02 2024-10-17 Xeris Pharmaceuticals Inc Formulaciones de fármacos de moléculas pequeñas resistentes a la precipitación
US11110054B2 (en) * 2018-05-09 2021-09-07 Slayback Pharma Llc Ready-to-use injectable pharmaceutical compositions comprising neostigmine and glycopyrrolate
CN112618486B (zh) * 2020-12-24 2023-07-18 浙江昂利康制药股份有限公司 一种注射用混悬油剂及其制备方法
CN113209030B (zh) * 2021-04-27 2023-04-25 海南通用康力制药有限公司 哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂的制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4477452A (en) * 1981-03-26 1984-10-16 American Cyanamid Company Composition of matter comprising a lyophilized preparation of a penicillin derivative
US4534977A (en) * 1981-03-26 1985-08-13 American Cyanamid Company Composition of matter comprising a low bulk density lyophilized preparation of Sodium Piperacillin
US4562073A (en) * 1982-12-24 1985-12-31 Taiho Pharmaceutical Company Limited Penicillin derivatives
US5763480A (en) * 1994-02-14 1998-06-09 The Jewish Hospital Of St. Louis Inhibitors of cell-medicated disorders
US5580856A (en) * 1994-07-15 1996-12-03 Prestrelski; Steven J. Formulation of a reconstituted protein, and method and kit for the production thereof
US6503881B2 (en) * 1996-08-21 2003-01-07 Micrologix Biotech Inc. Compositions and methods for treating infections using cationic peptides alone or in combination with antibiotics
US6207661B1 (en) 1999-02-22 2001-03-27 Baxter International Inc. Premixed formulation of piperacillin sodium and tazobactam sodium injection
WO2003088914A2 (en) * 2002-04-18 2003-10-30 The University Of Iowa Research Foundation Methods of inhibiting and treating bacterial biofilms by metal chelators
DE602004010862T2 (de) * 2003-04-14 2009-01-02 Wyeth Holdings Corp. Zusammensetzungen enthaltend Piperacillin und Tazobactam zur Injektion
US6900184B2 (en) * 2003-04-14 2005-05-31 Wyeth Holdings Corporation Compositions containing pipercillin and tazobactam useful for injection
AU2003230899A1 (en) * 2003-04-14 2004-11-26 Wyeth Holdings Corporation Compositions containing piperacillin and tazobactam useful for injection

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