Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

EA029090B1 - Антибактериальные фармацевтические композиции, содержащие цефтолозан и тазобактам, и контейнер с дозированной лекарственной формой, содержащей композиции - Google Patents

Антибактериальные фармацевтические композиции, содержащие цефтолозан и тазобактам, и контейнер с дозированной лекарственной формой, содержащей композиции Download PDF

Info

Publication number
EA029090B1
EA029090B1 EA201591712A EA201591712A EA029090B1 EA 029090 B1 EA029090 B1 EA 029090B1 EA 201591712 A EA201591712 A EA 201591712A EA 201591712 A EA201591712 A EA 201591712A EA 029090 B1 EA029090 B1 EA 029090B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ceftholosan
tazobactam
ceftrolosan
sodium chloride
composition
Prior art date
Application number
EA201591712A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201591712A1 (ru
Inventor
Джозеф Терраччьяно
Николь Дамур
Чунь Цзян
Джованни ФОЛЬЯТО
Джузеппе Алессандро Донаделли
Дарио Реземини
Original Assignee
Мерк Шарп И Доум Корп.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50280243&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA029090(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Мерк Шарп И Доум Корп. filed Critical Мерк Шарп И Доум Корп.
Publication of EA201591712A1 publication Critical patent/EA201591712A1/ru
Publication of EA029090B1 publication Critical patent/EA029090B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A61K31/431—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems containing further heterocyclic rings, e.g. ticarcillin, azlocillin, oxacillin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Изобретение относится к антибактериальным фармацевтическим композициям, содержащим цефтолозан и тазобактам, а также к контейнеру с дозированной лекарственной формой, содержащей эти композиции.

Description

Изобретение относится к антибактериальным фармацевтическим композициям, содержащим цефтолозан и тазобактам, а также к контейнеру с дозированной лекарственной формой, содержащей эти композиции.
029090 Β1
029090
Область техники
Описание относится к фармацевтическим композициям, содержащим цефтолозан, фармацевтическим композициям, содержащим цефтолозан и тазобактам, способам получения таких композиций и родственным способам и их применению.
Уровень техники
Цефтолозан представляет собой антибактериальное средство класса цефалоспоринов. Считают, что антибактериальная активность цефтолозана возникает в результате взаимодействия с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ), что ингибирует биосинтез стенки бактериальной клетки, что приводит к остановке репликации у бактерий. Цефтолозан также известен под названиями "СХА-101", РК264205, (6К,7К)-3-[(5-амино-4-{[(2-аминоэтил)карбамоил]амино}-1-метил-1Н-пиразол-2-ий-2-ил)метил]-7-({(22)2- (5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-[(1-карбокси-1-метилэтокси)имино]ацетил}амино)-8-оксо-5-тиа-1азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилат, или (6К,7К)-3-[5-амино-4-[3-(2-аминоэтил)уреидо]-1-метил1Н-пиразол-2-ий-2-илметил]-7-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-[(2)-1-карбокси-1метилэтоксиимино]ацетамидо]-3-цефем-4-карбоновая кислота. При использовании в данном документе термин "цефтолозан" означает (6К,7К)-3-[(5-амино-4-{[(2-аминоэтил)карбамоил]амино}-1 -метил-1Нпиразол-2-ий-2-ил)метил]-7-({(22)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-[(1-карбокси-1метилэтокси)имино]ацетил}амино)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилат или (6К,7К)3- [5-амино-4-[3-(2-аминоэтил)уреидо]-1-метил-1Н-пиразол-2-ий-2-илметил]-7-[2-(5-амино-1,2,4тиадиазол-3-ил)-2-[(2)-1-карбокси-1-метилэтоксиимино]ацетамидо]-3-цефем-4-карбоновую кислоту в форме свободного основания или в форме соли, включая сульфат. Если не указано иное, термин "СХА101" при использовании в данном документе относится к цефтолозану в любой фармацевтически приемлемой форме, например к цефтололозану в форме свободного основания или соли, включая сульфатную соль цефтолозана. Цефтолозана сульфат представляет собой фармацевтически приемлемую соль цефтолозана, которую можно объединить с хлоридом натрия и другими компонентами для получения антибиотической композиции, пригодной для введения с помощью инъекции или инфузии.
Антибактериальные фармацевтические композиции могут включать цефтолозан в виде фармацевтически приемлемой соли в составе смеси для внутривенного введения. Цефтолозана сульфат представляет собой фармацевтически приемлемую соль цефтолозана формулы (I), которую можно ввести в состав смеси для внутривенного введения или инфузии.
Патент США № 7129232 описывает цефтолозан и различные соли цефтолозана. Например, среди других солей цефтолозана описана соль цефтолозана гидросульфат, которую можно получить "присоединением основания или кислоты, например соли щелочных металлов [например, соль натрия, соль калия и т.д.], соли щелочно-земельных металлов [например, соль кальция, соль магния и т.д.], соль аммония; соль с органическим основанием, например соль органического амина [например, соль триметиламина, соль триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль этаноламина, соль триэтаноламина, соль дициклогексиламина, соль Ν,Ν'-дибензилэтилендиамина и т.д.]; соль присоединения неорганической кислоты [например, гидрохлорид, гидробромид, сульфат, гидросульфат, фосфат и т.д.]; соль присоединения органической карбоновой или сульфоновой кислоты [например, формиат, ацетат, трифторацетат, малеат, тартрат, цитрат, фумарат, метансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат и т.д.]; и соль с основной или кислой аминокислотой [например, аргинином, аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой и т.д.]".
Антибиотические фармацевтические композиции, содержащие бета-лактамный антибиотик (например, цефалоспорин) (т.е. антибиотик, имеющий одно или более бета-лактамных колец) можно вводить совместно с соединением, ингибитором бета-лактамазы (ИБЛ). Например, бета-лактамные антибиотики, такие как цефтолозан или другие цефалоспориновые антибиотики, могут входить в состав препарата и/или быть введены совместно с соединениями, ингибирующими бета-лактамазу (например, тазобактамом и его солями) для уменьшения воздействия бактериальных ферментов, бета-лактамаз, которые могут приводить к устойчивости бактерий к антибиотикотерапии. Тазобактам представляет собой ИБЛ, который одобрен для применения с пиперациллином в фиксированных дозах в инъецируемом антибактериальном препарате, доступном под торговыми названиями ΖΟ5ΥΝ (США) и ΤΆΖΟϋΙΝ (например, в Канаде и Соединенном Королевстве). Тазобактам натрия, производное ядра пенициллина, представляет собой сульфон пенициллановой кислоты с химическим названием (25,35,5К)-3-метил-7-оксо-3-(1Н-1,2,3- 1 029090
триазол-1-илметил)-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоксилат-4,4-диоксид натрия. Он имеет химическую формулу Ο10Η11Ν4ΝαΟ58, а молекулярная масса составляет 322,3. Тазобактам натрия имеет следующую химическую структуру:
Цефтолозан вместе с тазобактамом может быть в составе антибиотической композиции под названием СХА-201 (цефтолозан/тазобактам для инъекций), содержащей цефтолозан и тазобактам в массовом соотношении 2:1 между количеством активного цефтолозана и количеством тазобактама, в виде кислоты, вне зависимости от солевых форм в этих композициях (например, 1000 мг активного цефтолозана может содержаться в около 1147 мг цефтолозана сульфата). Композиции СХА-201 содержат такое количество тазобактама в фармацевтически приемлемой форме, что 500 мг тазобактама в форме кислоты приходится на 1000 мг активного цефтолозана в композиции, разработанной для инъецирования или для растворения перед парентеральным введением. В одной форме выпуска препарата СХА-201 может находиться в одном контейнере, содержащем цефтолозана сульфат и тазобактам натрия, которые вводят после растворения дозированной лекарственной формы твердой СХА-201 в контейнере с образованием растворенного инъецируемого препарата. В одной форме выпуска (например, для лечения некоторых инфекций мочевыводящих путей и/или некоторых интраабдоминальных инфекций), каждый контейнер, содержащий дозированную лекарственную форму СХА-201, может содержать 1000 мг активного цефтолозана (эквивалентную свободному основанию массу, например, в виде фармацевтически приемлемой соли, такой как цефтолозана сульфат) и стерильный тазобактам натрия в количестве, эквивалентном 500 мг тазобактама в виде свободной кислоты, в твердой форме. В другой форме выпуска (например, для лечения внутрибольничной/ИВЛ-ассоциированной бактериальной пневмонии (НАВР/УАВР)) препарат СХА-201 может включать контейнер с дозированной лекарственной формой, содержащий 2000 мг активного цефтолозана (например, в виде эквивалентного количества цефтолозана сульфата) и 1000 мг тазобактама в виде кислоты (например, в виде эквивалентного количества тазобактама натрия). Композиции СХА-201 показывают сильную антибактериальную активность против различных грамотрицательных инфекций, таких как, например, осложненная интраабдоминальная инфекция (ОИАИ), осложненная инфекция мочевыводящих путей (ОИМП) или внутрибольничная/ИВЛ-ассоциированная бактериальная пневмония (НАВР/УАВР).
Как описано в данном документе, изначально было обнаружено, что цефтолозан химически нестабилен в некоторых лиофилизированных композициях, изученных при разработке фармацевтических композиций СХА-101 и СХА-201. Например, цефтолозан при отсутствии стабилизирующего агента характеризуются остаточным содержанием около 51% при исследовании стабильности в течение 3 дней при 70°С, что указывает на потерю практически половины цефтолозана в течение исследования (пример 2, табл. 2, контрольный образец), и уменьшением чистоты цефтолозана на 5,88% при исследовании стабильности в течение 7 дней при 60°С при отсутствии стабилизирующего агента (пример 2, табл. 2а, контрольный образец). Во-вторых, образование ряда дополнительных продуктов разложения цефтолозана при приготовлении исходных композиций обнаружено по дополнительным пикам с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) при исследованиях стабильности цефтолозана отдельно (например, пик Р12 в табл. 4 примера 4 и пик с ВУ63 в табл. 15 примера 8) и исследованиях композиций с тазобактамом и цефтолозаном, полученных совместной лиофилизацией цефтолозана и тазобактама (например, пик с ОВУ 1,22 в табл. 12 и 13 примера 7). Следовательно, остается неудовлетворенная потребность в составах и способах производства составов, в которых эффективно стабилизирован цефтолозан как в твердой, так и в жидкой форме, для получения стабильных фармацевтических композиций, содержащих цефтолозан и тазобактам (как в форме порошка для растворения, так и в растворенной форме для парентеральной доставки). При разработке этих составов необходимо учитывать потребность в получении фармацевтических композиций, обладающих требуемыми уровнями активности цефтолозана и тазобактама, а также уровнями примесей, которые фармацевтически приемлемы для парентерального введения.
Сущность изобретения
В соответствии с данным документом цефтолозан может быть стабилизирован в фармацевтической композиции, содержащей цефтолозан и эффективное стабилизирующее количество стабилизирующего агента, выбранного из группы, состоящей из хлорида натрия, декстрана 40, лактозы, мальтозы, трегалозы и сахарозы. Фармацевтические композиции, представленные в данном документе, частично основаны на неожиданном открытии, что фармацевтические композиции на основе цефтолозана, содержащие эти стабилизирующие агенты, характеризуются повышенными остаточными содержаниями цефтолозана (например, % цефтолозана, оставшееся через 3 дня при 70°С, что измерено с помощью ВЭЖХ) и/или химической стабильностью (например, меньшее снижение чистоты цефтолозана, измеренное с помощью ВЭЖХ через 7 дней при 60°С при исследовании стабильности) по сравнению с контрольными образца- 2 029090
ми, содержащими цефтолозан без стабилизирующего агента.
Соответственно, предпочтительные антибиотические композиции могут содержать цефтолозана сульфат и стабилизирующий агент (например, от 300 до 500 мг стабилизирующего агента на 1000 мг активного цефтолозана) в лиофилизированной дозированной лекарственной форме (например, порошок в контейнере). Дозированную лекарственную форму можно растворить в фармацевтически приемлемом носителе (например, в 0,9% в водном изотоническом растворе хлорида натрия и/или воде для инъекций), а затем внутривенно ввести. В некоторых композициях на основе цефтолозана стабилизирующий агент может быть выбран из группы, состоящей из хлорида натрия, лактозы, мальтозы и декстрана 40 и/или выбран из группы, состоящей из хлорида натрия, трегалозы и сахарозы.
Дополнительно, настоящее описание предлагает фармацевтические композиции на основе цефтолозана, которые частично основаны на неожиданном открытии, что фармацевтические композиции, содержащие около 1000 мг активного цефтолозана на 189 мг натрия из хлорида натрия, демонстрируют повышенную химическую стабильность и чистоту по сравнению с фармацевтическими композициями, содержащими цефтолозан и сравнительно меньше хлорида натрия. Например, изобретение частично основано на том открытии, что "примесь с ВУ63" (также называется в данном документе "Формула III") не обнаружена при ВЭЖХ анализе фармацевтических композиций, содержащих около 1000 мг цефтолозана и 189 мг натрия из хлорида натрия. С помощью сравнительного анализа установлено, что уменьшение количества хлорида натрия по сравнению с цефтолозаном в исследованных композициях приводит к увеличению количества примеси со временем удерживания 63 мин по меньшей мере в 1,5 раза (наблюдаемой с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Όονοίοδίΐ ΘΌδ-υθ-5; 5 мкм; 250 х 4,6 мм подвижная фаза - буферный раствор перхлората натрия (рН 2,5)/СН3СЫ 90:10 (объ./об.) при скорости потока 1,0 мл/мин и температуре термостата 45°С). Составы на основе цефтолозана со сниженными содержаниями натрия были не такими стабильными, как состав, содержащий 1000 мг цефтолозана на 189 мг натрия из хлорида натрия. В составах на основе цефтолозана, содержащих около 1000 мг эффективного цефтолозана на эффективное стабилизирующее количество натрия из хлорида натрия, уровень примеси с ВУ63 поддерживается на уровне, ниже предела определения (например, 0,03%), что установлено с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Όονοίοδίΐ ΟΌδ-υθ-5; 5 мкм; 250 х 4,6 мм, подвижная фаза - буферный раствор перхлората натрия (рН 2,5)/СН3СЫ 90:10 (об./об.) при скорости потока 1,0 мл/мин и температуре термостата 45°С.
В дополнительных вариантах реализации изобретения, представленных в данном документе, цефтолозана сульфат стабилизирован в фармацевтических композициях путем включения эффективного количества неорганической соли, стабилизирующего агента, в частности от 125 до 500 мг (например, от 480 до 500 мг) хлорида натрия на грамм активного цефтолозана. Это частично основано на неожиданном открытии, что фармацевтические композиции на основе цефтолозана, содержащие от 125 до 500 мг (например, от 480 до 500 мг) хлорида натрия на 1000 мг активного цефтолозана, демонстрируют повышенную чистоту цефтолозана и химическую стабильность по сравнению с фармацевтическими композициями, содержащими цефтолозан и сравнительно меньше хлорида натрия. Например, описанные фармацевтические композиции обладают повышенной стабильностью, такой как уменьшение степени чистоты цефтолозана и/или уменьшение скорости образования веществ, которые характеризуются пиками 1 и 7 в ВЭЖХ, обнаруженных в 7-дневном исследовании стабильности в примере 5. Описанные фармацевтические композиции на основе цефтолозана содержат стабилизирующее количество хлорида натрия (например, от 125 до 500 мг хлорида натрия [более конкретно, от 480 до 500 мг] на 1000 мг активного цефтолозана). Некоторые предпочтительные композиции демонстрируют повышенную чистоту цефтолозана (например, табл. 6) и химическую стабильность (например, относительно соединения, соответствующего пику 1 в ВЭЖХ, в табл. 7) по сравнению с фармацевтическими композициями, содержащими цефтолозан и сравнительно меньше хлорида натрия. Например, описанные фармацевтические композиции, как правило, содержат суммарно менее чем около 4% примесей после хранения в течение семи дней при 60°С, как определено с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Όβνβίοδίΐ ΘΌδ-υθ-5; 5 мкм; 250 х 4,6 мм, подвижная фаза - буферный раствор перхлората натрия (рН 2,5)/СН3СЫ 90:10 (об./об.) при скорости потока 1,0 мл/мин и температуре термостата 45°С. В альтернативном варианте, описанные фармацевтические композиции содержат менее чем около 2% примеси, представленной пиком 1, после хранения в течение семи дней при 60°С, как определено с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Όονοίοδίΐ ΘΌδυθ-5; 5 мкм; 250 х 4,6 мм, подвижная фаза - буферный раствор перхлората натрия (рН 2,5)/СН3СЫ 90:10 (об./об.) при скорости потока 1,0 мл/мин и температуре термостата 45°С, где пик 1 характеризуется временем удерживания по отношению к цефтолозану 0,1.
В варианте реализации изобретения фармацевтические антибиотические композиции, представленные в данном документе, могут содержать цефтолозана сульфат и стабилизирующее количество хлорида натрия (например, от 125 до 500 мг, более конкретно от 480 до 500 мг хлорида натрия и 1000 мг активного цефтолозана) в дозированной лекарственной форме (например, порошок в контейнере). Дозированную лекарственную форму можно растворить в фармацевтически приемлемом носителе, а затем ввести внутривенно.
- 3 029090
В другом аспекте изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая от 125 до 500 мг хлорида натрия на 1000 мг активного цефтолозана, причем уменьшение общей чистоты цефтолозана не превышает около 4% после хранения фармацевтической композиции в течение семи дней в герметично закрытом контейнере при 60°С, как определено с помощью ВЭЖХ с использованием колонки ОеуеЬзй Οϋδ-υΘ-5; 5 мкм; 250 х 4,6 мм, подвижная фаза - буферный раствор перхлората натрия (рН 2,5)/СН3СЫ 90:10 (об./об.) при скорости потока 1,0 мл/мин и температуре термостата 45°С.
В другом аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая от 125 до 500 мг хлорида натрия на 1000 мг активного цефтолозана, причем увеличение количества примеси, представленной пиком 1, не превышает около 2% после хранения фармацевтической композиции в течение семи дней при 60°С, как определено с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Эеуе1о5Й Οϋδ-υΘ-5; 5 мкм; 250 х 4,6 мм, подвижная фаза - буферный раствор перхлората натрия (рН 2,5)/СН3СЫ 90:10 (об./об.) при скорости потока 1,0 мл/мин и температуре термостата 45°С, где пик 1 характеризуется временем удерживания по отношению к цефтолозану около 0,1.
В вариантах реализации этих аспектов фармацевтические композиции дополнительно содержат Ьаргинин или лимонную кислоту. В других вариантах реализации изобретения фармацевтические композиции разработаны для парентерального введения. В другом варианте реализации изобретения композиции могут быть в дозированной лекарственной форме, содержащей от 125 до 500 мг хлорида натрия, 1000 мг цефтолозана в форме цефтолозана сульфата, Ь-аргинин и лимонную кислоту.
В других вариантах реализации этих аспектов фармацевтическая композиция лиофилизирована. В другом варианте реализации изобретения цефтолозан находится в виде цефтолозана сульфата.
В другом аспекте настоящего изобретения предлагается инъецируемая фармацевтическая композиция в виде дозированной лекарственной формы, содержащая от 125 мг до 500 мг хлорида натрия и 1000 мг активного цефтолозана, присутствующего в виде соединения формулы (I)
В другом аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая от 125 до 500 мг хлорида натрия на 1000 мг активного цефтолозана, присутствующего в форме цефтолозана сульфата, причем общая чистота цефтолозана составляет по меньшей мере около 94% после хранения фармацевтической композиции в течение трех дней при 60°С, как определено с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Пеуе1о5Й Οϋδ-υΘ-5; 5 мкм; 250 х 4,6 мм, подвижная фаза - буферный раствор перхлората натрия (рН 2,5)/СН3СЫ 90:10 (об./об.) при скорости потока 1,0 мл/мин и температуре термостата 45°С.
Заявители дополнительно обнаружили фармацевтические композиции, содержащие цефтолозан и тазобактам, с уменьшенными и даже необнаруживаемыми количествами соединения с ОВУ 1,22 и способы получения таких композиций. Это частично основано на открытии, что образование соединения с ОВУ 1,22 можно уменьшить или даже полностью устранить с помощью лиофилизации цефтолозана при отсутствии тазобактама и последующего смешивания лиофилизированного цефтолозана с сухой композицией на основе тазобактама, такой как композиция на основе тазобактама, лиофилизированная при отсутствии цефтолозана (см. пример 10 и результаты, представленные в табл. 23 и 24). На основании этих результатов в данном документе предлагаются фармацевтические композиции, содержащие цефтолозан и тазобактам, и фармацевтические композиции, полученные с использованием цефтолозана и тазобактама. В частности, эти фармацевтические композиции могут содержать цефтолозан и/или тазобактам с уменьшенными или даже необнаруживаемыми количествами соединения с ОВУ 1,22
В одном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция может содержать цефтолозан и тазобактам и менее чем 0,15, 0,10, 0,05 или 0,03 мас.%; или 0,03-0,05, 0,03-0,1 или 0,03-0,15%, как определено с помощью ВЭЖХ, или даже необнаруживаемые количества соединения с ОВУ 1,22 (например, менее чем около 0,03% соединения с ОВУ 1,22, определенного с помощью ВЭЖХ). Эти фармацев- 4 029090
тические композиции можно получить с помощью способа, включающего стадии: (а) лиофилизации цефтолозана при отсутствии тазобактама для получения лиофилизированной композиции на основе цефтолозана и (Ь) объединения лиофилизированного цефтолозана с тазобактамом в условиях, пригодных для получения вышеуказанной фармацевтической композиции с вышеупомянутыми уровнями чистоты. Объединение лиофилизированной композиции на основе цефтолозана с тазобактамом может включать смешивание лиофилизированной композиции на основе цефтолозана с лиофилизированным или кристаллическим порошком тазобактама.
Также в данном документе предлагается фармацевтическая композиция, содержащая смесь отдельно лиофилизированных тазобактама и цефтолозана сульфата в количествах, эквивалентных 1000 мг активного цефтолозана на 500 мг активного тазобактама, дополнительно содержащая менее чем 0,15, 0,10, 0,05 или 0,03 мас.%; 0,03-0,05, 0,03-0,1 или 0,03-0,15%, что определено с помощью ВЭЖХ; или даже необнаруживаемые количества (например, менее чем около 0,03%, что определено с помощью ВЭЖХ) соединения формулы (III), которое можно обнаружить при времени удерживания по отношению к цефтолозану 1,22 с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с использованием колонки Ωονοίοδίΐ ΘΌδ-υθ-5; 5 мкм; 250 х 4,6 мм, подвижная фаза - буферный раствор перхлората натрия (рН 2,5)/СН3СЫ 90:10 (об./об.) при скорости потока 1,0 мл/мин и температуре термостата 45°С (в дальнейшем в данном документе именуется как "методика примера 1").
Композиции СХА-201, содержащие менее чем около 0,15, 0,10, 0,05 или 0,03 мас.%; или 0,03-0,05, 0,03-0,1 или 0,03-0,15%, что определено с помощью ВЭЖХ, соединения формулы (III), можно получить с помощью способа, включающего стадии: (а) получения первого водного раствора, содержащего цефтолозан (например, в виде фармацевтически приемлемой соли, такой как соль формулы (I)), (Ь) лиофилизации первого водного раствора для получения лиофилизированной композиции на основе цефтолозана и (с) смешивания лиофилизированной композиции на основе цефтолозана с композицией на основе тазобактама (например, тазобактам в виде свободной кислоты, лиофилизированный при отсутствии цефтолозана) в таком количестве, чтобы соблюдалось массовое соотношение 2:1 между количеством активного цефтолозана и активного тазобактама.
В другом аспекте настоящего изобретения предлагается способ лечения бактериальной инфекции у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества любой фармацевтической композиции, представленной в данном документе. В варианте реализации изобретения бактериальную инфекцию вызывают бактерии, выбранные из группы, состоящей из 81арйу1ососси5 аигеиз, ЕксйегюЫа сой, Асше1оЬас1ег Ьаишаий, Наеторййш шЛисп/ас. К1еЬ81е11а рпеитота и Ркеиботопак аегидшока. В другом варианте реализации изобретения бактериальная инфекция выбрана из группы, состоящей из нозокомиальной пневмонии, осложненной интраабдоминальной инфекции и осложненной инфекции мочевыводящих путей.
Еще в одном аспекте изобретения любую из фармацевтических композиций, представленных в данном документе, можно использовать для изготовления лекарственного препарата для лечения осложненной интраабдоминальной инфекции (ОИАИ), осложненной инфекции мочевыводящих путей (ОИМП) или внутрибольничной/ИВЛ-ассоциированной бактериальной пневмонии (НАВР/УАВР).
Еще в одном аспекте изобретения, представленном в данном документе, антибиотическая фармацевтическая композиция содержит цефтолозан (или его фармацевтически приемлемую соль) и тазобактам (или его фармацевтически приемлемую соль) в фиксированной комбинации: 1000 мг активного цефтолозана на 500 мг активного тазобактама, и стабилизирующее цефтолозан количество хлорида натрия: от 125 до 500 мг на 1000 мг активного цефтолозана.
В дополнительном аспекте, раскрытом в данном документе, фармацевтическая композиция, содержащая стабилизированный цефтолозана сульфат, получена с помощью способа, включающего лиофилизацию водного раствора, содержащего от 125 до 500 мг хлорида натрия и количество цефтолозана сульфата, эквивалентное 1000 мг активного цефтолозана, для получения лиофилизированной стабилизированной композиции на основе цефтолозана сульфата.
Еще в одном аспекте изобретения, представленном в данном документе, описана антибактериальная фармацевтическая композиция, содержащая цефтолозана сульфат и тазобактам в соотношении 1000 мг активного цефтолозана на 500 мг активного тазобактама, при этом фармацевтическая композиция получена с помощью способа, включающего стадии:
a) лиофилизации первого водного раствора при отсутствии тазобактама, причем первый водный раствор содержит цефтолозана сульфат до лиофилизации, для получения первой лиофилизированной композиции на основе цефтолозана; и
b) смешивания первой лиофилизированной композиции на основе цефтолозана с тазобактамом для получения антибактериальной композиции, содержащей по результатам ВЭЖХ менее чем 0,13% соединения формулы (III), которое можно обнаружить при времени удерживания по отношению к цефтолозану 1,22 с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием колонки Эеуе1о5|1 ΘΌδ-υθ-5; 5 мкм; 250 х 4,6 мм, подвижная фаза - буферный раствор перхлората натрия (рН 2,5)/СН3СЫ 90:10 (об./об.) при скорости потока 1,0 мл/мин и температуре термостата 45°С
- 5 029090
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1 представляет собой графическую схему, иллюстрирующую стадии получения композиции СХА-201, содержащей цефтолозан (именуемый СХА-101) и тазобактам с использованием способа смешивания, причем цефтолозан и тазобактам лиофилизированы отдельно до смешивания, как описано в данном документе;
фиг. 2 - графическую схему, иллюстрирующую стадии получения композиции СХА-201, содержащей цефтолозан (именуемый СХА-101) и тазобактам с использованием способа совместной лиофилизации, как описано в данном документе;
фиг. 3 - стандартную хроматограмму ВЭЖХ, иллюстрирующую пики цефтолозана (СХА-101) и родственные пики для композиции;
фиг. 4 - графическое изображение данных табл. 6, иллюстрирующих чистоту цефтолозана в композициях СХА-101 при 60°С в день 0, день 1, день 3 и день 7, как определено с помощью ВЭЖХ, причем композиции СХА-101 содержат цефтолозан и хлорид натрия;
фиг. 5 - графическое изображение данных табл. 7, иллюстрирующих площадь пика соединения, соответствующего пику 1, в композициях СХА-101 при 60°С в день 0, день 1, день 3 и день 7, как определено с помощью ВЭЖХ, причем композиции СХА-101 содержат цефтолозан и хлорид натрия;
фиг. 6 - графическое изображение данных табл. 8, иллюстрирующих общую площадь пиков для соединения с ОВУ 0,43 и соединения, соответствующего пику 3, в композициях СХА-101 при 60°С в день 0, день 1, день 3 и день 7, как определено с помощью ВЭЖХ, причем композиции СХА-101 содержат цефтолозан и хлорид натрия;
фиг. 7 - графическое изображение данных табл. 9, иллюстрирующих площадь пика соединения, соответствующего пику 7, в композициях СХА-101 при 60°С в день 0, день 1, день 3 и день 7, как определено с помощью ВЭЖХ, причем композиции СХА-101 содержат цефтолозан и хлорид натрия;
фиг. 8 - графическое изображение данных табл. 17, иллюстрирующих чистоту цефтолозана в композициях СХА-201 при 60°С в день 0, день 1, день 3 и день 7, как определено с помощью ВЭЖХ, причем композиции СХА-201 содержат цефтолозан, тазобактам и хлорид натрия;
фиг. 9 - графическое изображение данных табл. 18, иллюстрирующих площадь пика 1 в композициях СХА-201 при 60°С в день 0, день 1, день 3 и день 7, как определено с помощью ВЭЖХ, причем композиции СХА-201 содержат цефтолозан, тазобактам и хлорид натрия;
фиг. 10 - графическое изображение данных табл. 19, иллюстрирующих общую площадь пиков для соединения с ОВУ 0,43 и соединения, соответствующего пику 3, в композициях СХА-201 при 60°С в день 0, день 1, день 3 и день 7, как определено с помощью ВЭЖХ, причем композиции СХА-201 содержат цефтолозан, тазобактам и хлорид натрия;
фиг. 11 - графическое изображение данных табл. 20, иллюстрирующих площадь пика соединения, соответствующего пику 7, в композициях СХА-201 при 60°С в день 0, день 1, день 3 и день 7, как определено с помощью ВЭЖХ, причем композиции СХА-201 содержат цефтолозан, тазобактам и хлорид натрия;
фиг. 12 - графическую схему способа получения композиции на основе цефтолозана/тазобактама с помощью совместного заполнения;
фиг. 13а - графическую схему, иллюстрирующую способ получения композиции СХА-201, содержащей цефтолозан (именуемый СХА-101) и тазобактам, с использованием способа смешивания на специализированном производственном участке согласно рекомендациям Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (ΡΌΑ);
фиг. 13Ь - графическую схему, иллюстрирующую способ получения композиции на основе цефтолозана/тазобактама с помощью совместного заполнения на специализированном производственном участке согласно рекомендациям ΡΌΑ;
фиг. 14 иллюстрирует масс-спектры, полученные для соединения с ОВУ 1,22; фиг. 15 - химические структуры для некоторых пиков в спектре на фиг. 14.
Подробное описание
I. Стабилизация цефтолозана.
Цефтолозан может быть стабилизирован в фармацевтической композиции, содержащей цефтолозан и эффективное стабилизирующее количество стабилизирующего агента, выбранного из группы, состоящей из хлорида натрия, декстрана 40, лактозы, мальтозы, трегалозы и сахарозы. Стабилизирующий агент
- 6 029090
и эффективное стабилизирующее количество стабилизирующего агента для объединения с цефтолозаном определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), например, путем измерения соотношения площадей пиков, полученных для цефтолозана, по сравнению с пиками для других веществ.
Предпочтительные стабилизированные композиции на основе цефтолозана характеризуются большими остаточными содержаниями, чем остаточные содержания, измеренные для сравнительных композиций на основе цефтолозана без стабилизирующего агента. Если не указано иное, остаточное содержание определяют, измеряя количество цефтолозана в образце до и после испытания на стабильность с использованием ВЭЖХ и вычисляя процентное содержание цефтолозана, который остался после испытания на стабильность.
Как указано в примере 2 (включая табл. 2), остаточное содержание цефтолозана в контрольном образце без стабилизирующего агента (т.е. 100 мг цефтолозана) через 3 дня при 70°С составляло 51,2%, что означает, что площадь пика в ВЭЖХ после испытания на стабильность для цефтолозана составляла около 51,2% от площади пика в ВЭЖХ для цефтолозана в начале испытания на стабильность (т.е. 3 дня при 70°С). Для хлорида натрия, декстрана 40, лактозы и мальтозы наблюдались более высокие остаточные содержания цефтолозана, чем в контрольном препарате в примере 2, тогда как цефтолозан менее стабилен, чем в контрольном препарате, при объединении с фруктозой, ксилитом, сорбитом и глюкозой (например, что доказывается меньшим остаточным содержанием по сравнению с контрольным препаратом). В одном варианте реализации изобретения стабилизированные композиции на основе цефтолозана содержат цефтолозан (например, цефтолозана сульфат) и эффективное стабилизирующее количество стабилизирующего агента, выбранного из группы, состоящей из хлорида натрия, декстрана 40, лактозы и мальтозы, где эффективное стабилизирующее количество обеспечивает остаточное содержание по меньшей мере 51,2% для цефтолозана в стабилизированной композиции на основе цефтолозана через 3 дня при 70°С. Предпочтительно, чтобы стабилизированные фармацевтические композиции на основе цефтолозана через 3 дня при 70°С содержали по меньшей мере около 70% от изначального количества стабилизированного цефтолозана в фармацевтической композиции (т.е. остаточное содержание около 70% или выше, как показано в примере 2), где % цефтолозана определяют с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) согласно примеру 1.
Как указано в примере 2 (табл. 2а), стабилизированные композиции на основе цефтолозана характеризуются уменьшением содержания цефтолозана на менее чем около 5% через 7 дней при 60°С, где уменьшение (%) цефтолозана определяют с помощью ВЭЖХ согласно примеру 1. Стабилизированная фармацевтическая композиция на основе цефтолозана, содержащая цефтолозан и стабилизирующий агент, выбранный из группы, состоящей из хлорида натрия, трегалозы и сахарозы, может терять менее чем 5% количества цефтолозана через 7 дней при 60°С, где % потери цефтолозана определяют с помощью ВЭЖХ согласно примеру 1. Для хлорида натрия, трегалозы и сахарозы наблюдалось снижение уменьшения чистоты цефтолозана в 7-дневном испытании на стабильность при 60°С (что определено (в %) с использованием пиков в ВЭЖХ, соответствующих цефтолозану до и после испытания на стабильность). В одном варианте реализации изобретения стабилизированные композиции на основе цефтолозана содержат цефтолозан (например, цефтолозана сульфат) и эффективное стабилизирующее количество стабилизирующего агента, выбранного из группы, состоящей из хлорида натрия, трегалозы и сахарозы, где эффективное стабилизирующее количество обеспечивает уменьшение чистоты цефтолозана на не более чем около 5% (например, на не более чем около 4%) для цефтолозана в стабилизированной композиции на основе цефтолозана через 3 дня при 70°С.
Следовательно, в одном аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая стабилизированный цефтолозан, полученный с помощью способа, включающего лиофилизацию композиции, содержащей цефтолозан и стабилизирующий агент, выбранный из группы, состоящей из хлорида натрия, декстрана 40, лактозы, мальтозы, трегалозы и сахарозы, для получения лиофилизированной стабилизированной фармацевтической композиции на основе цефтолозана. В варианте реализации изобретения стабилизирующий агент выбран из группы, состоящей из хлорида натрия, трегалозы и сахарозы. В другом аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая стабилизированный цефтолозан и стабилизирующий агент, выбранный из группы, состоящей из хлорида натрия, декстрана 40, лактозы, мальтозы, трегалозы и сахарозы, причем фармацевтическая композиция через 3 дня при 70°С содержит по меньшей мере около 70% изначального количества стабилизированного цефтолозана в фармацевтической композиции.
В другом аспекте изобретения предлагается контейнер, содержащий дозированную лекарственную форму фармацевтической композиции, разработанной для парентерального введения для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций или осложненных инфекций мочевыводящих путей, причем фармацевтическая композиция содержит 1000 мг активного цефтолозана, Ь-аргинин, лимонную кислоту и около 300-500 мг стабилизирующего агента, выбранного из группы, состоящей из хлорида натрия, трегалозы и сахарозы, при этом фармацевтическая композиция через 3 дня при 70°С содержит по меньшей мере около 70% изначального количества активного цефтолозана в фармацевтической композиции.
В данном документе описаны различные композиции на основе цефтолозана. Одна стабилизиро- 7 029090
ванная композиция на основе цефтолозана содержит цефтолозан (например, цефтолозана сульфат), Ьаргинин, лимонную кислоту и стабилизирующий агент. Предпочтительно, чтобы стабилизированная композиция на основе цефтолозана содержала 1000 мг активного цефтолозана, Ь-аргинин и эффективное стабилизирующее количества стабилизирующего агента. Эффективное стабилизирующее количество можно без труда определить с использованием ВЭЖХ и испытания на стабильность, как описано в данном документе. Эффективное стабилизирующее количество может быть эффективным для обеспечения: (1) остаточного содержания цефтолозана, определенного с помощью ВЭЖХ, по меньшей мере около 51,2% (в том числе, например, по меньшей мере около 70% и по меньшей мере около 80%) через 3 дня при 70°С и/или (2) уменьшение чистоты цефтолозана, определенной с помощью ВЭЖХ, на не более чем около 5,11% (в том числе, например, уменьшения на не более чем около 5 или 4%) через 7 дней при 60°С. Примеры эффективных стабилизирующих количеств включают 100-500 мг стабилизирующего агента на 1000 мг активного цефтолозана, более предпочтительно около 300-500 мг стабилизирующего агента на 1000 мг активного цефтолозана.
При отборе агентов, стабилизирующих цефтолозан, неожиданно было установлено, что предпочтительное количество хлорида натрия может увеличивать стабильность цефтолозана, включая цефтолозан в форме цефтолозана сульфата. Например, в одном эксперименте, композиция на основе цефтолозана, содержащая около 100 мг (около 1,71 ммоль) хлорида натрия на 100 мг (около 0,15 ммоль) цефтолозана была более стабильна по сравнению со многими другими композициями на основе цефтолозана, содержащими известные стабилизирующие сахара, такие как фруктоза, ксилит, сорбит, глюкоза и Ό-маннит, и так же стабильна, как другие композиции на основе цефтолозана, содержащие такие же количества некоторых сахаров, таких как декстран 40, лактоза и мальтоза (см. пример 2). Интересно, что использование мальтозы в композиции на основе цефтолозана приводило к значительному количеству дополнительных соединений (см. пример 3), что продемонстрировано в дополнительных экспериментах.
Неожиданно замечено, что фармацевтические композиции, содержащие цефтолозан и от 125 до 1000 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, демонстрируют лучшую химическую стабильность со временем и/или при нагревании и меньшее количество дополнительных соединений, чем фармацевтические композиции, содержащие цефтолозан и меньшее количество хлорида натрия (т.е. меньше чем 125 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана) (см., например, пример 5). В конкретных вариантах реализации изобретения, представленных в данном документе, установлено, что фармацевтические композиции, содержащие цефтолозан и от 125 до 500 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, являются более стабильными, чем композиции, содержащие цефтолозан и менее чем 125 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана.
Композиции на основе цефтолозана, содержащие 50-481 мг хлорида натрия на 1000 мг активного цефтолозана, получены так, как представлено в табл. 5, и исследованы на стабильность, как представлено в примере 5. Цефтолозан был более стабилен в композициях, содержащих по меньшей мере 125 мг хлорида натрия на 1000 мг активного цефтолозана, что определено с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) путем нахождения соотношения площадей пиков, полученных для цефтолозана, по сравнению с пиками для других веществ. (Если не указано иное, ВЭЖХ измерения, представленные в данном документе, получены с использованием колонки Όβνβίοδίΐ ΘΌδ-υθ-5; 5 мкм; 250 х 4,6 мм, подвижная фаза - буферный раствор перхлората натрия (рН 2,5)/СН3СЫ 90:10 (об./об.) при скорости потока 1,0 мл/мин и температуре термостата 45°С).
В ходе испытания на стабильность в примере 5, образцы цефтолозана, содержащие 125, 190 и 481 мг хлорида натрия на 1000 мг активного цефтолозана, демонстрировали уменьшение общей чистоты цефтолозана, измеренной помощью ВЭЖХ, по меньшей мере на 35% меньше, чем снижения общей чистоты цефтолозана, наблюдаемые для составов, содержащих 50 или 75 мг хлорида натрия на 1000 мг активного цефтолозана. Таким образом, композиции на основе цефтолозана, содержащие по меньшей мере 125 мг или более хлорида натрия по отношению к фиксированному количеству цефтолозана, были на около 35-90% более стабильными, чем сравнительные композиции на основе цефтолозана, содержащие менее 125 мг хлорида натрия (например, уменьшение цефтолозана (%) в образце, содержащем 75 мг хлорида натрия, было больше на около 35%, чем аналогичное уменьшение цефтолозана в образце, содержащем 190 мг хлорида натрия). Дополнительно, образцы, полученные из композиций на основе цефтолозана, содержащих 125, 190 и 481 мг хлорида натрия на 1000 мг активного цефтолозана, продемонстрировали уменьшение количества цефтолозана, которое вплоть до около 90% меньше, чем уменьшения цефтолозана, наблюдаемые для составов, содержащих 50 или 75 мг хлорида натрия (например, уменьшение (%) цефтолозана в образце, содержащем 50 мг хлорида натрия было на около 90% больше, чем аналогичное уменьшение (%) цефтолозана в образце, содержащем 481 мг хлорида натрия).
Стабилизированные натрием композиции на основе цефтолозана, содержащие 125 мг или более хлорида натрия по отношению к фиксированному количеству 1000 мг активного цефтолозана, также содержали более низкие количества дополнительных веществ, которые соответствуют пикам 1 и 7 с характеристическими временами удерживания, измеренными с помощью ВЭЖХ (см. табл. 1, в которой указаны времена удерживания, равные около 0,1 для пика 1 и около 1,3 для пика 7 по отношению к цефтолозану, измеренные с помощью методики ВЭЖХ примера 1). В частности, эти композиции на основе цеф- 8 029090
толозана, стабилизированные хлоридом натрия, характеризовались уменьшением вещества, соответствующего пику 1, на около 37-94%, и вещества, соответствующего пику 7, на около 38-306% (определено по соответствующим площадям пиков в ВЭЖХ) по сравнению с композициями на основе цефтолозана, содержащими менее 125 мг хлорида натрия (например, см. 7-дневное исследование стабильности в примере 5). Ссылаясь на данные в табл. 7 (фиг. 5), количество соединения, соответствующего пику 1 (определено с помощью ВЭЖХ согласно примеру 1), определяли по увеличению (в %) пика 1 на хроматограмме на протяжении 7-дневного испытания на стабильность согласно примеру 5.
В частности, образцы, содержащие 125, 190 и 481 мг хлорида натрия на 1000 мг активного цефтолозана, продемонстрировали по меньшей мере 37% уменьшение количества соединения, соответствующего пику 1, наблюдаемое для составов, содержащих по меньшей мере 125 мг хлорида натрия на 1000 мг активного цефтолозана, по сравнению с композициями с 50 или 75 мг хлорида натрия на 1000 мг активного цефтолозана (например, увеличение (в %) пика 1 для образца, содержащего 75 мг хлорида натрия, было на около 37% больше, чем аналогичное уменьшение количества цефтолозана для образца, содержащего 190 мг хлорида натрия). Дополнительно, композиции, содержащие 125, 190 и 481 мг хлорида натрия на 1000 мг активного цефтолозана, продемонстрировали практически 94% уменьшение количества соединения, соответствующего пику 1, наблюдаемое для составов, содержащих по меньшей мере 125 мг хлорида натрия на 1000 мг активного цефтолозана, по сравнению с композициями с 50 или 75 мг хлорида натрия на 1000 мг активного цефтолозана (например, увеличение (в %) пика 1 для образца, содержащем 50 мг хлорида натрия было на около 94% больше, чем аналогичное уменьшение (в %) цефтолозана для образца, содержащего 481 мг хлорида натрия).
Состав фармацевтических композиций можно выбрать так, чтобы минимизировать разложение входящих в состав лекарственных веществ и получить композицию, которая стабильна при различных условиях хранения.
В данном документе предлагаются фармацевтические композиции, пригодные для лечения бактериальных инфекций, содержащие цефтолозан и хлорид натрия, причем хлорид натрия присутствует в количестве, достаточном для стабилизации цефтолозана. Также в данном документе представлены фармацевтические композиции, содержащие цефтолозан, тазобактам и хлорид натрия, причем хлорид натрия присутствует в количестве, достаточном для стабилизации цефтолозана. Предпочтительно, чтобы эти фармацевтические композиции содержали меньше дополнительных веществ и являлись более химически стабильными, а поэтому могли храниться в течение более длительных периодов времени.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая цефтолозан и 125 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, например 125-500 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, 200-500 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, 300-500 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, 400-500 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, 450-500 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, 460-500 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана или около 476 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, причем чистота цефтолозана в композиции составляет 75% или выше через 3 дня при 70°С. В другом варианте реализации настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая цефтолозан и около 487 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, причем чистота цефтолозана в композиции составляет 75% или выше через 3 дня при 70°С. В некоторых вариантах реализации изобретения чистота цефтолозана в композиции составляет 80% или выше, 85% или выше, 90% или выше, 95% или выше, 97% или выше или 99% или выше через 3 дня при 70°С.
В другом варианте реализации настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая цефтолозан и 125 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, например 125-500 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, 200-500 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, 300-500 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, 400-500 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, 450-500 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, 460-500 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана или около 476 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, причем чистота цефтолозана в композиции составляет 94,8% или выше через 3 дня при 60°С. В другом варианте реализации настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая цефтолозан и около 487 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, причем чистота цефтолозана в композиции составляет 94,8% или выше через 3 дня при 60°С. В некоторых вариантах реализации изобретения чистота цефтолозана в композиции составляет 95% или выше, 96% или выше, 97% или выше, 98% или выше или 99% или выше через 3 дня при 60°С.
Еще в одном варианте реализации настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая цефтолозан и 125 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, например 125-500 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, 200-500 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, 300-500 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, 400-500 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, 450-500 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, 460-500 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана или около 476 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, причем чистота цефтолозана в композиции уменьшается на 3,1% или менее через 3 дня при 60°С. В другом варианте реализации настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая цефтолозан и около 487 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, причем чистота цефтолозана в композиции уменьшается на 3,1% или менее через 3 дня при 60°С. В некоторых вариантах реализации изобретения чистота цефтолозана в композиции уменьшается
- 9 029090
на 3,0% или менее, 2,5% или менее, 2,0% или менее, 1,5% или менее или 1% или менее через 3 дня при 60°С.
В другом аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая около 1000 мг активного цефтолозана на 189 мг натрия из хлорида натрия и не более чем 0,03% примеси с ВУ 63, что определено с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) при времени удерживания около 63 мин, которое определено с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Όθνθίοδίΐ ΘΌδ-υθ-5; 5 мкм; 250 х 4,6 мм, подвижная фаза - буферный раствор перхлората натрия (рН 2,5)/СН3СЫ 90:10 (об./об.) при скорости потока 1,0 мл/мин и температуре термостата 45°С, а фармацевтическая композиция получена с помощью способа, включающего стадию лиофилизации водного раствора, содержащего 189 мг натрия из хлорида натрия на 1000 мг активного цефтолозана в виде цефтолозана сульфата, для получения лиофилизированной композиции на основе цефтолозана, и получения фармацевтической композиции из лиофилизированной композиции на основе цефтолозана.
В одном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит суммарно 1000 мг активного цефтолозана. В другом аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, полученная с помощью способа, включающего стадию лиофилизации водного раствора, содержащего 189 мг натрия из хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана в форме цефтолозана сульфата, для получения лиофилизированной композиции на основе цефтолозана.
В одном варианте реализации изобретения рН водного раствора составляет от 5,0 до 7,0, например от 6,0 до 7,0, а водный раствор дополнительно содержит Ь-аргинин. В другом варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция разработана для парентерального введения и дополнительно содержит лимонную кислоту. В другом варианте реализации изобретения композиция представляет собой дозированную лекарственную форму в контейнере, содержащем тазобактам и 189 мг натрия из хлорида натрия на 1000 мг активного цефтолозана в форме цефтолозана сульфата.
В другом варианте реализации изобретения водный раствор дополнительно содержит Ь-аргинин и лимонную кислоту; рН водного раствора составляет от 6,0 до 7,0 до лиофилизации; и фармацевтическая композиция дополнительно содержит тазобактам, смешанный с лиофилизированной композицией на основе цефтолозана.
Еще в одном аспекте настоящего изобретения предлагается контейнер, содержащий дозированную лекарственную форму фармацевтической композиции, разработанной для парентерального введения для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций или осложненных инфекций мочевыводящих путей, причем фармацевтическая композиция содержит 189 мг натрия из хлорида натрия и 1000 мг активного цефтолозана в форме цефтолозана сульфата.
В одном варианте реализации изобретения контейнер содержит цефтолозана сульфат, тазобактам и хлорид натрия и не более чем 0,03% примеси ВУ 63, что определено с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), со временем удерживания около 63 мин, которое определено с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Όθνθίοδίΐ ΘΌδ-υθ-5; 5 мкм; 250 х 4,6 мм, подвижная фаза буферный раствор перхлората натрия (рН 2,5)/СН3СЫ 90:10 (об./об.) при скорости потока 1,0 мл/мин и температуре термостата 45°С.
Как правило, антибиотические композиции не содержат хлорид натрия или содержат только незначительное количество хлорида натрия. Например, максипим (Мах1р1ше®), который утвержден для пневмонии, эмпирической терапии для фебрильной нейтропении, неосложненных или осложненных инфекций мочевыводящих путей, неосложненных инфекций кожи и подкожной клетчатки и осложненных интраабдоминальных инфекций представляет собой сухую смесь цефепима гидрохлорида и Ь-аргинина, причем смесь не содержит хлорида натрия. Цефазолин (СеГа/οΙίη®) для инъекций, который утвержден для инфекций дыхательных путей, инфекций мочевыводящих путей, инфекций кожи и подкожной клетчатки, инфекций желчных путей, инфекций костей и суставов, генитальных инфекций, общих гнойных инфекций, эндокардита и интраоперационной профилактики, содержит лиофилизированный цефазолин натрия и не содержит дополнительных количеств хлорида натрия. Кроме того, роцефин (КоеерЫи®), который утвержден для инфекций нижних дыхательных путей, острого бактериального отита среднего уха, инфекций кожи и подкожной клетчатки, инфекций мочевыводящих путей, неосложненной гонореи, воспалительного заболевания тазовых органов, бактериального сепсиса, инфекций костей и суставов, интраабдоминальных инфекций, менингита и операционной профилактики, содержит цефтриаксон натрия, который содержит только 13,5 мг свободного натрия на 1000 мг цефтриаксона натрия, что соответствует около 34 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтриаксона натрия, если свободный натрий находится в форме хлорида натрия. Для сравнения, фармацевтические композиции, представленные в данном документе (композиции, содержащие цефтолозан и хлорид натрия, и композиции, содержащие цефтолозан, тазобактам и хлорид натрия), содержат большие количества хлорида натрия, например 125-1000 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана.
Цефтолозан.
Соединение 5-амино-4-{ [(2-аминоэтил)карбамоил]амино}-2-{ [(6К,7К)-7-({(22)-2-(5-амино-1,2,4тиадиазол-3 -ил)-2-[( 1 -карбокси-1 -метилэтокси)имино]ацетил}амино)-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1 - 10 029090
азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-3-ил]метил}-1-метил-1Н-пиразолия моносульфат (также известный как цефтолозана сульфат, ЕК264205, "СХА-101") представляет собой цефалоспорин (представлен ниже), синтез которого описан в патенте США № 7129232, причем соединение также имеет название 7β-[(Ζ)-2-(5амино-1,2,4-тиадиазол-3 -ил)-2-( 1 -карбокси-1 -метилэтоксиимино)ацетамидо]-3-{3 -амино-4-[3 -(2аминоэтил)уреидо]-2-метил-1-пиразолио}метил-3-цефем-4-карбоксилат. Цефтолозан имеет химическую формулу, представленную ниже, и регистрационный номер СА8 689293-68-3. "Цефтолозан" может быть в виде соли, цефтолозана сульфата
3^
.с,
'0' "О
Цефтолозана сульфат
Если в данном документе не указано иное, фраза "1000 мг цефтолозана" или "1 г цефтолозана" относится к количеству цефтолозана, содержащем эквивалентную массу свободного основания цефтолозана, в форме свободного основания или в форме любой другой подходящей соли по необходимости. Например, композиция, содержащая 1000 мг цефтолозана в форме твердого цефтолозана сульфата, должна включать более чем 1000 мг вещества (например, из-за по меньшей мере дополнительной массы противоиона сульфата). Предпочтительно, чтобы цефтолозан присутствовал в форме цефтолозана сульфата. Если композиция на основе цефтолозана сульфата содержит "1000 мг цефтолозана", то она содержит количество цефтолозана сульфата, эквивалентное 1000 мг цефтолозана в форме свободного основания. Например, как показано в табл. 29, 1147 мг цефтолозана сульфата соответствует 1000 мг цефтолозана в форме свободного основания.
В другом варианте реализации изобретения "1000 мг цефтолозана" относится к количеству цефтолозана, которое считают биоэквивалентным согласно Управлению по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (РИА), т.е. для которого 90%-ный ДИ (доверительный интервал) относительной средней Стах, АИС(0-1) и АРС(0- /) находятся в интервале от 80,00 до 125,00% значения характеристики для состава сравнения натощак (см: "Ошбапсе Гог 1пби81гу: ВюауайаЪПйу апб Вюецшуа1епсе 31иШе8 Гог Ога11у А0т1п181егед Игид РгоёисГз - Оепега1 СопзЫегайопз". Центр по оценке и исследованию лекарственных средств, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, 2003).
"Активный цефтолозан" относится к активной части соли цефтолозана, т.е. свободной основной форме цефтолозана.
При использовании в данном документе, "от 125 до 1000 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана" относится к отношению хлорида натрия к форме цефтолозана, эквивалентной свободному основанию. Например, "от 125 до 1000 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана" включает от 62,5 до 500 мг хлорида натрия на 500 мг цефтолозана, а также, например, от 25 до 200 мг хлорида натрия на 200 мг цефтолозана и т.д.
В другом аспекте настоящего изобретения предлагается способ лечения бактериальных инфекций у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей цефтолозан, как описано в данном документе.
II. Цефтолозан в присутствии тазобактама.
Отмечено, что фармацевтические композиции, содержащие цефтолозан, тазобактам и от 125 до 1000 мг хлорида натрия на грамм цефтолозана, демонстрируют более высокую химическую стабиль- 11 029090
ность и меньше дополнительных соединений, чем фармацевтические композиции, содержащие цефтолозан и тазобактам, но меньше хлорида натрия (см., например, пример 8). В конкретных вариантах реализации изобретения, представленных в данном документе, установлено, что фармацевтические композиции, содержащие цефтолозан, тазобактам и от 125 до 500 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, являются более стабильными, чем композиции, содержащие цефтолозан, тазобактам и менее чем 125 мг хлорида натрия на грамм цефтолозана.
Добавление больших количеств хлорида натрия к композициям СХА-201 (например, 125-1000 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, 125-500 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, 200-500 мг
хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, 300-500 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, 400-500 мг
хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, 450-500 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, 460-500 мг
хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана или около 476 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана) также
препятствует образованию некоторых дополнительных соединений. Добавление около 487 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана к композиции СХА-201 также препятствует образованию некоторых дополнительных соединений. Например, в одном эксперименте, для композиций СХА-201, содержащих 125-481 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, наблюдалось уменьшенное количество соединения с временем удерживания 63 минуты ("ВУ 63") через три месяца при 25°С (см. ВЭЖХ измерения, представленные в примере 8А).
Следовательно, в одном аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая цефтолозан, тазобактам и 125-1000 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, например 125-500 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, 200-500 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, 300-500 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, 400-500 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, 450-500 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, 460-500 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана или около 476 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана. В другом варианте реализации настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая цефтолозан, тазобактам и около 487 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана. В другом варианте реализации настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая цефтолозан, тазобактам и 125-1000 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, например 125-500 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, 200-500 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, 300-500 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, 400-500 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, 450-500 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, 460-500 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана или около 476 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, причем чистота цефтолозана в композиции составляет 94,9% или выше через 3 дня при 60°С. В другом варианте реализации настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая цефтолозан, тазобактам и около 487 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, причем чистота цефтолозана в композиции составляет 94,9% или выше через 3 дня при 60°С. В некоторых вариантах реализации изобретения чистота цефтолозана в композиции составляет 95% или выше, 96% или выше, 97% или выше, 98% или выше или 99% или выше через 3 дня при 60°С.
Тазобактам.
Соединение (25,35,5К)-3-метил-7-оксо-3-(1Н-1,2,3-триазол-1-илметил)-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты 4,4-диоксид (также известен как тазобактам) представляет собой ингибитор β-лактамазы со следующей структурой:
Как используется в данном документе, тазобактам может быть в форме свободной кислоты, соли с натрием, соли с аргинином или в форме гидрата или сольвата. Фразы "250-750 мг тазобактама", "250-700 мг тазобактама", "300-700 мг тазобактама", "300-650 мг тазобактама", "350-650 мг тазобактама", "350-600 мг тазобактама", "400-600 мг тазобактама", "400-550 мг тазобактама", "450-550 мг тазобактама" или "около 500 мг тазобактама" относятся к количеству тазобактама, содержащему эквивалентную массу тазобактама в виде свободной кислоты, представленного в форме свободной кислоты или любой подходящей соли. Например, композиция, содержащая 500 мг тазобактама в форме твердого тазобактама натрия, должна содержать более чем 500 мг вещества (например, по меньшей мере из-за дополнительной массы противоиона натрия). Например, как показано в табл. 29, 537 мг тазобактама натрия соответствует 500 мг тазобактама в форме свободной кислоты. Предпочтительно, чтобы тазобактам присутствовал в форме тазобактама натрия. Если композиция тазобактама натрия содержит "500 мг тазобактама", то она включает количество тазобактама натрия, содержащее 500 мг тазобактама в форме свободной кислоты.
В варианте реализации изобретения тазобактам представляет собой стерильный порошок тазобактама натрия. Еще в одном дополнительном варианте реализации изобретения стерильный порошок тазобактама натрия получен с помощью нейтрализации тазобактама в форме кислоты гидрокарбонатом натрия с последующей лиофилизацией.
- 12 029090
При использовании в данном документе термин "активный тазобактам" относится к активной части соли тазобактама, т.е. тазобактаму в виде свободной кислоты.
В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтические композиции дополнительно содержат тазобактам натрия в количестве, эквивалентном 500 мг тазобактама в виде свободной кислоты в форме лиофилизированного порошка на 1000 мг цефтолозана (безводного, в виде свободного основания).
III. Жидкие фармацевтические композиции или составы.
В другом аспекте настоящего изобретения предлагается жидкая фармацевтическая композиция (например, раствор для внутривенной инфузии), содержащая цефтолозан и тазобактам, причем композиция пригодна для внутривенного введения. В одном варианте реализации изобретения композиция дополнительно содержит 125-1000 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана. В другом варианте реализации изобретения композиция дополнительно содержит 125-500 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана. В варианте реализации изобретения жидкая фармацевтическая композиция (например, раствор для внутривенной инфузии) получена растворением композиции на основе цефтолозана и тазобактама в стерильной воде и/или стерильном изотоническом растворе хлорида натрия с последующим разбавлением водой и/или стерильным изотоническим раствором хлорида натрия. В варианте реализации изобретения жидкая фармацевтическая композиция (например, раствор для внутривенной инфузии) получена растворением композиции на основе цефтолозана и тазобактама в стерильном изотоническом растворе хлорида натрия с последующим разбавлением стерильным стерильным изотоническим раствором хлорида натрия. В другом варианте реализации изобретения жидкая фармацевтическая композиция (например, раствор для внутривенной инфузии) характеризуется осмоляльностью между около 300 мосмоль/кг и около 900 мосмоль/кг, включая составы для инъекций с осмоляльностью от 350-900 мосмоль/кг до 350-800 мосммоль/кг, 400-500 мосмоль/кг и 500-600 мосмоль/кг. В дополнительном варианте реализации изобретения жидкая фармацевтическая композиция (например, раствор для внутривенной инфузии), содержащая 1000 мг активного цефтолозана и 500 мг активного тазобактама (в виде фармацевтически приемлемых солей) характеризуется осмоляльностью в интервале между около 400 мосмоль/кг и 500 мосмоль/кг (например, 446-478 мосмоль/кг, 440-480 мосмоль/кг, 420-490 мосмоль/кг). В дополнительном варианте реализации изобретения жидкая фармацевтическая композиция (например, раствор для внутривенной инфузии), содержащая 2000 мг активного цефтолозана и 1000 мг активного тазобактама (в виде фармацевтически приемлемых солей) характеризуется осмоляльностью в интервале между около 500 мосмоль/кг и 650 мосмоль/кг. Еще в одном дополнительном варианте реализации изобретения жидкая фармацевтическая композиция (например, раствор для внутривенной инфузии) характеризуется осмоляльностью, которая меньше чем около 600 мосмоль/кг (например, 290-610 мосмоль/кг, 350-605 мосмоль/кг, 550-605 мосмоль/кг, 589-604 мосмоль/кг). В другом варианте реализации изобретения в жидкой фармацевтической композиции, содержащей цефтолозан и тазобактам (например, раствор для внутривенной инфузии), устанавливают рН от 5 до 7. В дополнительном варианте реализации изобретения в жидкой фармацевтической композиции, содержащей цефтолозан и тазобактам (например, раствор для внутривенной инфузии), устанавливают рН около 6.
В одном варианте реализации изобретения способы дополнительно включают растворение лиофилизированной смеси в водном растворителе, так что полученный раствор пригоден для инфузии. Смесь можно растворять в растворе хлорида натрия и/или стерильной воде для инъекций.
Способы получения фармацевтических композиций, содержащих цефтолозан и хлорид натрия.
Фармацевтические композиции, содержащие цефтолозан и эффективное стабилизирующее количество стабилизирующего агента, можно получить с помощью лиофилизации. Как известно специалистам в данной области техники, лиофилизация представляет собой процесс сушки сублимацией, в котором вода сублимируется из замороженного раствора одного или более растворенных веществ. Конкретные способы лиофилизации описаны в РеиипдЮпУ РйагтасеиИса1 8с1еисе5, Сйар!ег 84, раде 1565, ЫдЫеейй Εάίίίοη, Л.К. Сеипаго, (Маск РиЪйкЫид Со., ЕаМоп. Ра., 1990). Фармацевтическую композицию, содержащую цефтолозан, можно получить путем добавления стабилизирующего количества хлорида натрия в фиксированном соотношении к цефтолозану в водном растворе до лиофилизации, затем лиофилизировать раствор, для получения лиофилизированной композиции, содержащей хлорид натрия и цефтолозан.
В частности, фармацевтические антибиотические композиции могут содержать стабилизированный цефтолозана сульфат, полученный с помощью способа, включающего стадии лиофилизации водного раствора, содержащего цефтолозан и эффективное стабилизирующее количество стабилизирующего агента, причем эффективное стабилизирующее количество стабилизирующего агента составляет около 100-500 мг (предпочтительно, 300-500 мг) стабилизирующего агента на 1000 мг активного цефтолозана в водном растворе до лиофилизации. Терапевтически эффективное количество цефтолозана (например, цефтолозана сульфата) и эффективное стабилизирующее количество стабилизирующего агента можно растворить в водном растворе, который можно лиофилизировать для получения стабилизированной фармацевтической композиции на основе цефтолозана.
Способ может дополнительно включать следующие стадии: (1) получение раствора, содержащего хлорид натрия и цефтолозан или его соль, за которым следует лиофилизация раствора; и (2) объединение
- 13 029090
лиофилизированного цефтолозана с другими компонентами (например, ингибитором β-лактамазы, таким как тазобактам, или лиофилизированным ингибитором β-лактамазы, таким как лиофилизированный тазобактам), чтобы получить фармацевтическую композицию. Полученная фармацевтическая композиция может представлять собой порошок для растворения для получения инъецируемой фармацевтической композиции, которую можно внутривенно ввести пациенту. Еще в одном дополнительном варианте реализации изобретения способ включает добавление 189 мг натрия из хлорида натрия на 1000 мг активного цефтолозана в водном растворе, последующую лиофилизацию раствора для получения лиофилизированного материала, содержащего хлорид натрия и цефтолозана сульфат в соотношении, эффективном для получения продукта с менее чем 0,03% примеси с ВУ 63, что обнаружено с помощью ВЭЖХ в примере 2.
А. Смешивание.
В других вариантах реализации изобретения фармацевтические композиции, содержащие цефтолозан, можно получить с помощью способов, включающих следующие стадии: (1) добавление стабилизирующего количества хлорида натрия к цефтолозану с последующей необязательной совместной лиофилизацией или сушкой распылением цефтолозана и хлорида натрия; и (2) объединение продукта, полученного на стадии (1), с другими компонентами. Например, продукт, полученный на стадии (1), можно объединить с ингибитором β-лактамазы, таким как тазобактам (СА§#: 89786-04-9), авибактам (СА§# 1192500-31-4), сульбактам (СА§# 68373-14-8) и/или клавуланат (СА§# 58001-44-8). Для получения фармацевтической композиции ингибитор бета-лактамазы можно включать в кристаллической или аморфной форме, такой как лиофилизированный тазобактам или кристаллический тазобактам (например, патент США № 8476425 и 5763603).
Фармацевтические композиции, содержащие цефтолозан и тазобактам с уменьшенными или даже необнаруживаемыми уровнями соединения с ОВУ 1,22 (например, включая уровни соединения с ОВУ 1,22, которые невозможно обнаружить с помощью ВЭЖХ согласно примеру 1 и/или содержат менее чем 0,15, 0,10, 0,05 или 0,03 мас.%; или 0,03-0,05, 0,03-0,1 или 0,03-0,15% по результатам ВЭЖХ согласно примеру 1) можно получить смешиванием первой композиции, содержащей терапевтически эффективное количество цефтолозана без тазобактама, со второй композицией, содержащей терапевтически эффективное количество тазобактама без цефтолозана, чтобы получить смешанную фармацевтическую композицию.
Без желания быть связанными какой-либо теорией соединение с ОВУ 1,22 может образовываться по реакции между цефтолозаном и формилуксусной кислотой, побочным продуктом тазобактама, как представлено у Магипака е! а1. (СЬет. РЬагт. Ви11. 1988, Уо1. 36 (11), рр. 4478-4487.
Фиг. 1 представляет собой графическую схему, иллюстрирующую стадии получения композиции СХА-201, содержащей цефтолозан (именуемый СХА-101) и тазобактам с использованием способа смешивания, причем цефтолозан и тазобактам лиофилизированы отдельно до смешивания, как описано в данном документе.
Композицию на основе цефтолозана (первую) можно получить при отсутствии тазобактама, получая первый водный раствор, содержащий цефтолозана сульфат и другие компоненты, в том числе вспомогательные вещества, стабилизаторы, добавки, регулирующие рН (например, буферные растворы) и тому подобное. Неограничивающие примеры таких дополнительных компонентов включают хлорид натрия, лимонную кислоту и Ь-аргинин. Например, использование хлорида натрия приводит к повышенной стабильности; Ь-аргинин используется для регулировки рН водного раствора (например, до рН 6-7) и увеличения растворимости цефтолозана; а лимонная кислота используется для предотвращения изменения цвета препарата, вследствие ее способности образовывать хелаты с ионами металлов. Желательно, чтобы первый водный раствор содержал около 125-500 мг хлорида натрия на 1000 мг активного цефтолозана. Цефтолозан можно включать в виде такого количества цефтолозана сульфата формулы (I), которое содержит по меньшей мере около 1000 мг активного цефтолозана. Затем водный раствор (первый) лиофилизируют для получения первой лиофилизированной композиции на основе цефтолозана, которую объединяют с тазобактамом, например лиофилизированным тазобактамом (например, лиофилизированным тазобактамом натрия) или кристаллическим тазобактамом.
Композицию тазобактама (вторую) можно приготовить без цефтолозана, получая второй раствор, содержащий тазобактам. Тазобактам можно включать в количестве, эквивалентном около 500 мг активного тазобактама на 1000 мг активного цефтолозана (т.е. массовое соотношение активного тазобактама к активному цефтолозану составляет 1:2). Если не указано иное, тазобактам может быть в форме свободной кислоты, натриевой соли, соли с аргинином или в форме гидрата или сольвата. В одном варианте реализации изобретения тазобактам во (второй) композиции на основе тазобактама представляет собой тазобактам в форме кислоты, и вторая композиция дополнительно содержит гидрокарбонат натрия или гидроксид натрия. Лиофилизация тазобактама в присутствии гидрокарбоната натрия или гидроксида натрия приводит к лиофилизированному тазобактаму натрия, который затем можно дополнительно смешивать с (первой) лиофилизированной композицией на основе цефтолозана.
Фармацевтические композиции с уменьшенными или необнаруживаемыми количествами соедине- 14 029090
ния с ОВУ 1,22 можно получить с помощью лиофилизации цефтолозана без формилуксусной кислоты и/или тазобактама в условиях, которые препятствуют образованию соединения с ОВУ 1,22 (например, пример 9). Присутствие соединения с ОВУ 1,22 можно обнаружить с помощью ВЭЖХ (например, примеры 1, 6 и 7). Конкретные способы лиофилизации описаны в РепипдЮпЬ РЬагтасеи1юа1 8с1еисе8, СЬар1ег 84, раде 1565, Е1дЫееп1й Εάίΐίοη, Ά.Κ. Сеииаго, (Маск РиЪНкЫид Со., Еа§1ои, Ра., 1990). Образования соединения формулы (III) можно избежать предотвращением реакции цефтлозана и формилуксусной кислоты. В одном варианте реализации изобретения соединение формулы (III) можно исключить, отдельно лиофилизируя цефтолозана сульфат и тазобактам в отдельных растворах, с последующим смешиванием лиофилизированных композиций для получения фармацевтической композиции.
В одном аспекте изобретения антибиотические фармацевтические композиции, содержащие цефтолозан и тазобактам с менее чем 0,15, 0,10, 0,05 или 0,03 мас.%; или 0,03-0,05, 0,03-0,1 или 0,03-0,15%, что определено с помощью ВЭЖХ, соединения формулы (III), получают с помощью способа, включающего стадии: (а) лиофилизации цефтолозана при отсутствии тазобактама для получения лиофилизированной композиции на основе цефтолозана и (Ъ) смешивания лиофилизированной композиции на основе цефтолозана с композицией, содержащей тазобактам, в условиях, пригодных для достижения вышеупомянутых уровней чистоты, например, смешиванием с кристаллическим тазобактамом или лиофилизированным тазобактамом.
В другом аспекте изобретения антибиотические фармацевтические композиции, содержащие цефтолозан и тазобактам и менее чем около 0,15, 0,10, 0,05 или 0,03 мас.%; или 0,03-0,05, 0,03-0,1 или 0,030,15%, что определено с помощью ВЭЖХ, соединения формулы (III), получают с помощью способа, включающего стадии: (а) лиофилизации тазобактама при отсутствии цефтолозана, для получения лиофилизированной композиции на основе тазобактама и (Ъ) смешивания лиофилизированной композиции на основе тазобактама с композицией, содержащей цефтолозан (например, лиофилизированный цефтолозана сульфат).
В третьем аспекте изобретения антибиотические фармацевтические композиции, содержащие цефтолозан и тазобактам и менее чем около 0,15, 0,10, 0,05 или 0,03 мас.%; или 0,03-0,05, 0,03-0,1 или 0,030,15%, что определено с помощью ВЭЖХ, соединения формулы (III), получают с помощью способа, включающего стадии: (а) лиофилизации тазобактама при отсутствии цефтолозана для получения лиофилизированной композицию на основе тазобактама, (Ъ) лиофилизации цефтолозана при отсутствии тазобактама для получения лиофилизированной композиции на основе цефтолозана и (с) смешивания лиофилизированной композиции на основе тазобактама с лиофилизированной композицией на основе цефтолозана.
Фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (III), цефтолозан и тазобактам, можно разработать для лечения инфекций с помощью парентерального введения (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное введение). Фармацевтические композиции могут дополнительно содержать вспомогательные вещества, стабилизаторы, вещества, регулирующие рН (например, буферные растворы) и тому подобное. Неограничивающие примеры таких дополнительных компонентов включают хлорид натрия, лимонную кислоту и Ь-аргинин. Например, использование хлорида натрия приводит к повышенной стабильности; Ь-аргинин используется для регулировки рН водного раствора и увеличения растворимости цефтолозана; а лимонная кислота используется для предотвращения изменения цвета препарата, вследствие ее способности образовывать хелаты с ионами металлов. В одном конкретном варианте реализации изобретения фармацевтические композиции, представленные в данном документе, разработаны для введения с помощью внутривенной инъекции или инфузии.
Другие фармацевтические антибиотические композиции могут содержать цефтолозана сульфат и соединение формулы (III). Например, в данном документе представлены фармацевтические композиции, содержащие 0,13, 0,15, 0,30, 0,38, 0,74 или 0,97% соединения формулы (III). Фармацевтические антибиотические композиции могут быть в виде дозированной лекарственной формы (например, в контейнере). Дозированную лекарственную форму можно растворить в фармацевтически приемлемом носителе, а затем ввести внутривенно. Дозированная лекарственная форма содержит 1000 мг активного цефтолозана и 500 мг тазобактама, как правило, 1000 мг активного цефтолозана в виде сульфата цефтолозана и 500 мг активного тазобактама в виде тазобактама натрия, аргината или свободной кислоты. Дозированные лекарственные формы обычно хранят в контейнерах.
В другом аспекте настоящего изобретения предлагается дозированная лекарственная форма фармацевтической композиции, содержащая 1000 мг цефтолозана и 500 мг тазобактама; фармацевтическая композиция разработана для парентерального введения для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций или осложненных инфекций мочевыводящих путей, причем фармацевтическая композиция содержит цефтолозана сульфат и тазобактам, полученные с помощью способа, включающего стадии: лиофилизации водного раствора для получения лиофилизированной композиции на основе цефтолозана, причем водный раствор содержит воду, цефтолозана сульфат, 125-500 мг хлорида натрия на 1000 мг активного цефтолозана в водном растворе, количество Ь-аргинина, обеспечивающее рН 6-7 в растворе до лиофилизации; и смешивание лиофилизированной композиции на основе цефтолозана с лиофилизированной композицией на основе тазобактама в соотношении около 500 мг тазобактама в виде свободной
- 15 029090
кислоты на 1000 мг активного цефтолозана, чтобы получить дозированную лекарственную форму.
Другой вариант реализации изобретения представляет собой контейнер, содержащий дозированную лекарственную форму фармацевтической композиции, разработанную для парентерального введения для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций или осложненных инфекций мочевыводящих путей. Контейнер можно получить с помощью способа, включающего стадии: а) лиофилизации водного раствора, содержащего 189 мг натрия из хлорида натрия на 1000 мг активного цефтолозана в форме цефтолозана сульфата и дополнительно содержащего лимонную кислоту и Ь-аргинин, для получения лиофилизированной композиции на основе цефтолозана; и Ь) заполнения контейнера достаточным количеством лиофилизированной композиции, для получения дозированной лекарственной формы, содержащей 189 мг натрия из хлорида натрия и 1000 мг активного цефтолозана в форме цефтолозана сульфата. В одном аспекте изобретения рН водного раствора составляет от 6,0 до 7,0. В другом аспекте изобретения фармацевтическая композиция разработана для парентерального введения путем растворения фармацевтической композиции в контейнере (например, 10 мл разбавителя, такого как вода для инъекций или изотонический раствор хлорида натрия) и последующего добавления растворенной фармацевтической композиции к носителю для инъекции (например, около 100 мл изотонического раствора хлорида натрия или другому фармацевтически приемлемому носителю для внутривенного введения). В некоторых случаях в контейнер также добавляют тазобактам (например, лиофилизированный тазобактам, такой как тазобактам натрия). Еще в одном аспекте изобретения фармацевтическая композиция представляет собой жидкую композицию, содержащую 189 мг натрия из хлорида натрия, 1000 мг активного цефтолозана и тазобактам в количестве, эквивалентном около 500 мг тазобактама в виде кислоты на 1000 мг активного цефтолозана, разработанную для парентерального введения, а рН водного раствора составляет от 6,0 до 7,0.
Фармацевтическая композиция в контейнере может также представлять собой готовый лекарственный препарат цефтолозана/тазобактама для инъекций, 1000 мг/500 мг. Она представляет собой комбинацию двух стерильных активных порошков, предназначенных для растворения и внутривенной инфузии, в одном контейнере. В варианте реализации изобретения готовый лекарственный препарат получают превращением цефтолозана сульфата в стерильный промежуточный порошок (композицию) для готового лекарственного препарата, содержащий вспомогательные вещества: лимонную кислоту, хлорид натрия и Ь-аргинин. Это можно осуществить с помощью лиофилизации, как представлено в данном документе. Лекарственная субстанция тазобактама натрия может быть в форме стерильного порошка без каких-либо вспомогательных веществ. Лекарственную субстанцию тазобактама натрия можно лиофилизировать, высушить распылением или использовать в виде кристаллического вещества. Затем готовый лекарственный препарат получают путем последовательного заполнения одного контейнера двумя порошками (например, двумя по отдельности лиофилизированными порошками лекарственных средств) в стерильных условиях.
В варианте реализации изобретения контейнер с цефтолозаном/тазобактамом для инъекций содержит приблизительно 2255 мг стерильной порошковой композиции на основе цефтолозана, содержащей 1147 мг цефтолозана сульфата, что эквивалентно 1000 мг цефтолозана в виде свободного основания, а также примерно 537 мг стерильной лекарственной субстанции тазобактама натрия, что эквивалентно 500 мг тазобактама в виде свободной кислоты. Перед введением содержимое контейнера растворяют в 10 мл среды стерильным 5% раствором декстрозы для инъекций (согласно фармакопее США), водой для инъекций или 0,9% раствором хлорида натрия для инъекций (согласно фармакопее США), затем для введения содержимое контейнера дополнительно разбавляют в инфузионном мешке 0,9% раствором хлорида натрия для инъекций (фармакопея США) или 5% раствором декстрозы для инъекций (фармакопея США). Составляющие представлены в табл. 29.
Фармацевтическая композиция может содержать цефтолозана сульфат и тазобактам в количестве, эквивалентном 1000 мг активного цефтолозана на 500 мг активного тазобактама, и от 0,03 до 0,15% по результатам ВЭЖХ соединения формулы (III), которое можно обнаружить при времени удерживания по отношению к цефтолозану 1,22 с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием колонки Эеуе1о5|1 ΘΌ8-υθ-5; 5 мкм; 250 х 4,6 мм, подвижная фаза - буферный раствор перхлората натрия (рН 2,5)/СН3СЫ 90:10 (об./об.) при скорости потока 1,0 мл/мин и температуре термостата 45°С. В некоторых случаях фармацевтическая композиция может дополнительно содержать от 125 до 500 мг хлорида натрия на 1000 мг активного цефтолозана и Ь-аргинин. Тазобактам в композиции может быть в форме тазобактама натрия.
В одном варианте реализации способов получения объединяли 125-500 мг хлорида натрия с 1000 мг цефтолозана. В другом варианте реализации способов получения, объединяемое количество хлорида натрия составляет 200-500 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, 300-500 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, 400-500 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, 450-500 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, 460-500 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана или около 476 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана. В другом варианте реализации способов получения, объединяемое количество хлорида натрия составляет около 487 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана.
В другом варианте способов получения способ дополнительно включает лиофилизацию цефтолозана при отсутствии тазобактама. Еще в одном варианте реализации способ может дополнительно вклю- 16 029090
чать лиофилизацию тазобактама при отсутствии цефтолозана.
Следовательно, в одном аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая цефтолозан и тазобактам, причем композиция содержит менее чем 0,5, 0,4 0,3, 0,25, 0,2, 0,15, 0,1 или 0.05 мас.% соединения с ОВУ 1,22. В другом аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая цефтолозан и тазобактам, причем композиция содержит менее чем 0,1 мас.% соединения с ОВУ 1,22. В одном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит менее чем 0,05 мас.% соединения с ОВУ 1,22. В другом варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит менее чем 0,15 мас.% соединения с ОВУ 1,22. Еще в одном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит необнаруживаемое количество соединения с ОВУ 1,22, что определено с помощью ВЭЖХ.
В отличие от этого большее количество соединения с ОВУ 1,22 было найдено в композициях на основе цефтолозана и тазобактама, которые получены совместной лиофилизацией, т.е. цефтолозан и тазобактам объединяли и совместно лиофилизировали, в противоположность отдельно лиофилизированным и смешанным вместе (см., например, примеры 7 и 10).
В одном аспекте настоящего изобретения предлагается антибактериальная фармацевтическая композиция, содержащая цефтолозана сульфат и тазобактам в соотношении 1000 мг активного цефтолозана на 500 мг активного тазобактама, причем фармацевтическая композиция получена с помощью способа, включающего стадии: лиофилизации первого водного раствора при отсутствии тазобактама, причем первый раствор содержит цефтолозана сульфат до лиофилизации, для получения первой лиофилизированной композиции на основе цефтолозана; и смешивания первой лиофилизированной композиции на основе цефтолозана с тазобактамом для получения антибактериальной композиции, содержащей менее 0,13% по результатам ВЭЖХ соединения формулы (III) (соединения с ОВУ 1,22), которое можно обнаружить при времени удерживания по отношению к цефтолозану 1,22 с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием колонки Όονοίοδίΐ ΘΌδ-υθ-5; 5 мкм; 250 х 4,6 мм, подвижная фаза - буферный раствор перхлората натрия (рН 2,5)/СН3СЫ 90:10 (об./об.) при скорости потока 1,0 мл/мин и температуре термостата 45°С.
В одном варианте реализации изобретения антибактериальная композиция содержит менее 0,03% соединения формулы (III), что определено с помощью ВЭЖХ. В другом варианте реализации изобретения первый водный раствор дополнительно содержит Ь-аргинин в количестве, эффективном для доведения рН первого водного раствора до 6-7 перед лиофилизацией, чтобы получить первую лиофилизированную композицию на основе цефтолозана.
В другом варианте реализации изобретения антибактериальная фармацевтическая композиция получена с помощью способа, дополнительно включающего стадии: лиофилизации второго раствора, содержащего тазобактам при отсутствии цефтолозана, что дает вторую лиофилизированную композицию на основе тазобактама; и смешивания первой лиофилизированной композиции на основе цефтолозана и второй лиофилизированной композиции на основе тазобактама для получения антибактериальной композиции.
В другом варианте реализации изобретения тазобактам во втором растворе представляет собой тазобактам в форме кислоты, который лиофилизируют в присутствии гидрокарбоната натрия, чтобы получить второй лиофилизированный раствор тазобактама.
В другом варианте реализации изобретения первый водный раствор содержит Ь-аргинин в количестве, эффективном для создания рН около 5-7, например 6-7. В другом варианте реализации изобретения первый водный раствор содержит от 125 до 500 мг хлорида натрия на 1000 мг активного цефтолозана.
В другом варианте реализации изобретения первый водный раствор дополнительно содержит лимонную кислоту. В другом варианте реализации изобретения первый водный раствор состоит из цефтолозана сульфата, лимонной кислоты, хлорида натрия, Ь-аргинина и воды.
В другом аспекте настоящего изобретения предлагается дозированная лекарственная форма фармацевтической композиции, разработанной для парентерального введения для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций или осложненных инфекций мочевыводящих путей, причем фармацевтическая композиция содержит цефтолозана сульфат и тазобактам в соотношении 1000 мг активного цефтолозана на 500 мг активного тазобактама; фармацевтическая композиция получена с помощью способа, включающего стадии: лиофилизации первого водного раствора при отсутствии тазобактама, причем первый водный раствор содержит цефтолозана сульфат, 125-500 мг хлорида натрия на 1000 мг активного цефтолозана, при рН 6-7 до лиофилизации, для получения первой лиофилизированной композиции на основе цефтолозана; лиофилизации второго раствора, содержащего тазобактам при отсутствии цефтолозана, для получения второй лиофилизированной композиции на основе тазобактама; и смешивания первой лиофилизированной композиции на основе цефтолозана и второй лиофилизированной композиции на основе тазобактама, для получения антибактериальной композиции.
В другом варианте реализации изобретения дозированная лекарственная форма содержит суммарно не более чем 0,03% по результатам ВЭЖХ соединения формулы (III), которое можно обнаружить при времени удерживания по отношению к цефтолозану 1,22 с помощью высокоэффективной жидкостной
- 17 029090
хроматографии с использованием колонки Пеуе1о§П ΟΏδ-υΟ-5; 5 мкм; 250 х 4,6 мм, подвижная фаза буферный раствор перхлората натрия (рН 2,5)/СН3СХ 90:10 (об./об.) при скорости потока 1,0 мл/мин и температуре термостата 45°С
В другом варианте реализации изобретения дозированная лекарственная форма содержит суммарно 1000 мг активного цефтолозана и суммарно 500 мг активного тазобактама.
В другом варианте реализации изобретения дозированная лекарственная форма содержит суммарно не более чем 0,03% по результатам ВЭЖХ соединения формулы (III), которое можно обнаружить при времени удерживания по отношению к цефтолозану 1,22 с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием колонки Пеуе1о§й ΟΏδ-υΟ-5; 5 мкм; 250 х 4,6 мм, подвижная фаза буферный раствор перхлората натрия (рН 2,5)/СН3СХ 90:10 (об./об.) при скорости потока 1,0 мл/мин и температуре термостата 45°С
В другом аспекте настоящего изобретения предлагается соединение формулы (III)
или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (III)
или его фармацевтически приемлемую соль.
В одном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция дополнительно содержит цефтолозана сульфат. В другом варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция дополнительно содержит тазобактам.
В другом варианте реализации изобретения соединение формулы (III) получено с помощью способа, включающего стадию приведения в контакт цефтолозана и формилуксусной кислоты для получения соединения формулы (III). В другом варианте реализации изобретения соединение формулы (III) получено с помощью способа, включающего стадию приведения в контакт цефтолозана и тазобактама в виде кислоты для получения соединения формулы (III).
В другом варианте реализации изобретения соединение формулы (III) получено с помощью спосо- 18 029090
ба, включающего стадии получения водного раствора, содержащего цефтолозан и тазобактам в виде кислоты; и лиофилизации водного раствора для получения лиофилизированной композиции, содержащей соединение формулы (III). В другом варианте реализации изобретения водный раствор содержит цефтолозана сульфат и тазобактам в виде кислоты в массовом соотношении 2:1 между количеством активного цефтолозана и количеством тазобактама в виде кислоты. В другом варианте реализации изобретения водный раствор содержит хлорид натрия, цефтолозана сульфат, тазобактам в виде кислоты и Ь-аргинин.
В другом варианте реализации изобретения водный раствор имеет рН около 5,0-7,0, например от 6,0 до 7,0. В другом варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция разработана для парентерального введения. В другом варианте реализации изобретения соединение формулы (III) получено с помощью способа, дополнительно включающего стадию проведения очистки лиофилизированной композиции с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), чтобы выделить соединение формулы (III).
В другом варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит около 0,130,97% соединения формулы (III). В другом варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит до около 0,15% соединения формулы (III). В другом аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (III)
о
(III),
при этом соединение формулы (III) получено с помощью способа, включающего стадии: получения водного раствора, содержащего тазобактам в виде кислоты и цефтолозана сульфат в количестве, эквивалентном 1000 мг активного цефтолозана на 500 мг тазобактама в виде кислоты в водном растворе; лиофилизации водного раствора, полученного на стадии (а), для получения лиофилизированной композиции, содержащей соединение формулы (III); и получения лиофилизированной композиции в виде фармацевтической композиции для парентеральной доставки.
В одном варианте реализации изобретения рН водного раствора составляет от 5,0 до 7,0, например от 6,0 до 7,0. В другом варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция разработана для парентерального введения.
В другом аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, разработанная для парентерального введения для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций или осложненных инфекций мочевыводящих путей, причем фармацевтическая композиция содержит соединение формулы (III) в лиофилизированной композиции, полученной с помощью лиофилизации водного раствора, содержащего тазобактам и количество цефтолозана сульфата, включающее 1000 мг активного цефтолозана на 500 мг тазобактама в виде кислоты.
В. Совместная лиофилизация.
В одном аспекте настоящего изобретения предлагается способ получения композиции, содержащей цефтолозан и хлорид натрия, включающий объединение хлорида натрия с цефтолозаном, причем объединяют 125-1000 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, а затем лиофилизируют смесь хлорида натрия и цефтолозана. В данном документе этот способ называют "совместной лиофилизацией". В другом аспекте настоящего изобретении предлагается способ получения композиции, содержащей хлорид натрия, тазобактам и цефтолозан, включающий объединение хлорида натрия, тазобактама и цефтолозана, причем объединяют 125-1000 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, затем лиофилизируют смесь хлорида натрия, тазобактама и цефтолозана.
Также в данном документе предлагается способ получения фармацевтической композиции, содержащей хлорид натрия, цефтолозан и тазобактам, включающий объединенение хлорида натрия, тазобактама и цефтолозна, а затем сушку распылением смеси хлорида натрия, цефтолозана и тазобактама.
Фиг. 2 представляет собой графическую схему, иллюстрирующую стадии получения композиции СХА-201, содержащей цефтолозан (именуемый СХА-101) и тазобактам с использованием способа совместной лиофилизации, как описано в данном документе.
В другом аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая стабилизированный цефтолозана сульфат, полученный с помощью способа, включающего лиофилизацию водного раствора, содержащего от 125 до 500 мг хлорида натрия и количество цефтолозана сульфата, эквивалентное 1000 мг активного цефтолозана для получения лиофилизированной стабилизированной композиции цефтолозана сульфата.
В одном варианте реализации изобретения стабилизированный цефтолозан получен с помощью
- 19 029090
лиофилизации хлорида натрия и цефтолозана сульфата с Ь-аргинином. В другом варианте реализации изобретения стабилизированный цефтолозан получен путем лиофилизации водного раствора, имеющего рН около 5,0-7,0, например от 6,0 до 7,0.
В другом варианте реализации изобретения стабилизированный цефтолозан получен путем лиофилизации хлорида натрия и цефтолозана сульфата с Ь-аргинином и лимонной кислотой. В другом варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция разработана для парентерального введения. В другом варианте реализации изобретения композиция представляет собой дозированную лекарственную форму в контейнере, содержащем от 125 до 500 мг хлорида натрия, 1000 мг цефтолозана в форме цефтолозана сульфата и Ь-аргинин. В другом варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция разработана для парентерального введения. В другом варианте реализации изобретения рН водного раствора составляет от 6,0 до 7,0.
В другом аспекте настоящего изобретения предлагается контейнер, содержащий фармацевтическую композицию на основе стабилизированного цефтолозана сульфата, полученную с помощью способа, включающего стадии: лиофилизации водного раствора, содержащего от 125 до 500 мг хлорида натрия с количеством цефтолозана сульфата, эквивалентном 1000 мг активного цефтолозана, для получения лиофилизированной композиции на основе стабилизированного цефтолозана сульфата; заполнения контейнера лиофилизированной композицией на основе стабилизированного цефтолозана.
IV. Производство с предотвращением перекрестного загрязнения.
В недавнем руководстве ΡΌΑ по производству (опубликовано в апреле 2013 г.) утверждается, что производственные помещения, предназначенные для производства сенсибилизирующих непенициллиновых бета-лактамных соединений должны быть "целиком и полностью отделены" от областей производственного объекта, в котором производится любой класс сенсибилизирующих бета-лактамов. См. Министерство здравоохранения и социальных служб США, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, Центр по оценке и исследованию лекарственных средств, Непенициллиновые бета-лактамные лекарственные соединения: текущие правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (ССМР) для предотвращения перекрестного загрязнения (апрель 2013) ("руководство ΡΌΑ"). ΡΌΑ также считает, что разделение производственных помещений для пенициллинов является надлежащей производственной практикой. Руководство ΡΌΑ требует использования специализированного производственного помещения для изготовления антибиотиков, включающих непинициллиновые бета-лактамные соединения (например, цефалоспорины) и соединений ИБЛ, содержащих бета-лактамное кольцо (например, тазобактам). Следовательно, производственное помещение, в котором производят продукт, содержащий как цефалоспорин, так и ИБЛ, включающий беталактамное кольцо, такой как тазобактам, для продажи в Соединенных Штатах Америки, нельзя впоследствии использовать для производства любых других продуктов, содержащих бета-лактамное кольцо, кроме дополнительных комбинаций других цефалоспоринов с тем же ИБЛ (например, другие непенициллиновые бета-лактамные соединения, включающие другие цефалоспориновые антибиотики, нельзя впоследствии производить в данном производственном помещении).
Бета-лактамные антибиотики, пенициллинового и непенициллинового классов, обладают одинаковой основной химической структурой, которая включает циклический амин, содержащий один азот и три углерода, известный как бета-лактамное кольцо. Боковая цепь, связанная с бета-лактамным кольцом, представляет собой переменную группу, присоединенную к основной структуре с помощью пептидной связи; изменение боковой цепи дает вклад в антибактериальную активность. На момент выхода данной публикации ΡΌΑ утвердило более чем 34 бета-лактамных соединения в качестве активных ингредиентов в лекарственных препаратах для использования людьми. (см., например, Лекарственные препараты с оценкой терапевтической эквивалентности, одобренные Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами, широко известные под названием Оранжевая книга (Огаиде Воок)). Бета-лактамные антибиотики включают следующие пять классов: пенициллины (например, ампициллин, оксациллин); цефалоспорины (например, цефалексин, цефаклор); пенемы (например, имипенем, меропенем); карбацефены (например, лоракарбеф); и монобактамы (например, азтреонам). (Уао, ГОС, апб КС МоеНегшд, 1г., ЛпбЬас1епа1 адеи18, ίη Мапиа1 о£ СИшса1 МюгоЬю1оду, 91й ебйюп, ебйеб Ьу РК Миггау е! а1., ХУаййпдЮп Ό.0, Α§М Рге88, 20 07).
Согласно руководству ΡΌΑ производственные помещения, используемые для лекарственного препарата для продажи в Соединенных Штатах Америки, содержащего как цефалоспорин (например, цефтолозан), так и пенициллиновое ядро (например, тазобактам) нельзя впоследствии использовать для производства любого другого класса бета-лактамных лекарственных препаратов, включая все другие пенициллины, цефалоспорины, пенемы, карбацефены и монобактамы или для производства других готовых фармацевтических препаратов или активных фармацевтических ингредиентов. В руководстве ΡΌΑ утверждается, что (непенициллиновые) бета-лактамные соединения класса цефалоспоринов (например, такие как цефтолозан) для продажи в Соединенных Штатах Америки должны быть "целиком и полностью отделены от" производственных площадей, на которых имеют дело с любым другим классом беталактамных соединений (например, соединения пенициллинового класса).
Продукт, содержащий цефтолозан и тазобактам, включает как непенициллиновый бета-лактамный
- 20 029090
цефалоспорин (цефтолозан), так и ингибитор бета-лактамазы с бета-лактамным фрагментом (тазобактам). Согласно руководству ΡΌΑ эти два соединения должны быть "целиком и полностью отделены друг от друга". Следовательно, существует необходимость в способах производства антибиотических композиций, содержащих цефтолозан и тазобактам, для продажи в Соединенных Штатах Америки в соответствии с руководством ΡΌΑ, а также антибиотических композиций, произведенных в соответствии с руководством ΡΌΑ, без оказания влияния на чистоту, стабильность и безопасность полученной композиции.
В данном документе предлагаются способы производства или получения фармацевтических композиций, содержащих два или более бета-лактамных соединения, в соответствии с руководством ΡΌΑ, а также фармацевтические композиции, произведенные в соответствии с руководством ΡΌΑ. Более конкретно, в данном документе предлагаются некоторые способы производства, которые соответствуют стандартам, рекомендуемым руководством ΡΌΑ для предотвращения перекрестного загрязнения непенициллиновых бета-лактамных лекарственных средств.
В одном аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, разработанная для парентерального введения для лечения инфекций, причем фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество цефтолозана сульфата и тазобактама в соотношении 1000 мг активного цефтолозана на 500 мг активного тазобактама и получена с помощью способа, включающего стадии:
a. лиофилизации первого водного раствора при отсутствии тазобактама, причем этот раствор содержит цефтолозана сульфат, для получения первой лиофилизированной композиции на основе цефтолозана;
b. смешивания лиофилизированной композиции с композицией на основе тазобактама, содержащей тазобактам, полученной и хранящейся при отсутствии цефтолозана;
причем способ осуществлен при отсутствии других нецефалоспориновых бета-лактамных соединений.
В другом аспекте настоящего изобретения предлагается дозированная лекарственная форма фармацевтической композиции, разработанная для парентерального введения для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций или осложненных инфекций мочевыводящих путей, причем фармацевтическая композиция содержит цефтолозана сульфат и тазобактам в соотношении 1000 мг активного цефтолозана на 500 мг активного тазобактама и получена с помощью способа, включающего стадии:
a. лиофилизации первого водного раствора при отсутствии тазобактама, причем этот раствор содержит цефтолозана сульфат, от 125 до 500 мг хлорида натрия на 1000 мг активного цефтолозана, для получения первой лиофилизированной композиции на основе цефтолозана;
b. лиофилизации второго раствора, содержащего тазобактам при отсутствии цефтолозана, для получения второй лиофилизированной композиции на основе тазобактама; и
c. смешивания первой лиофилизированной композиции на основе цефтолозана и второй лиофилизированной композиции на основе тазобактама, для получения антибактериальной композиции;
причем способ осуществляют при отсутствии других нецефалоспориновых бета-лактамных соединений.
V. Способы лечения.
Фармацевтические композиции, содержащие цефтолозан/тазобактам, разрабатывают как составы для внутривенного введения (IV) для лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей (ОИМП) и осложненных интраабдоминальных инфекций (ОИАИ).
Цефтолозан/тазобактам представляет собой антибактериальную композицию, включающую цефтолозан, цефалоспорин с сильной антипсевдомонадной цефалоспориновой активностью, в сочетании с тазобактамом, ингибитором бета (в)-лактамазы (ИБЛ). Полагают, что цефтолозан, как и другие члены класса цефалоспоринов, проявляет свою антибактериальную активность вследствие ингибирования основных пенициллин-связывающих белков (ПСБ), что приводит к ингибированию синтеза стенок клеток и впоследствии к смерти клетки. Цефтолозан обладает активностью по отношению к РкеиДотопак аегидшока, включая штаммы, которые устойчивы к карбапенемам, цефалоспоринам, фторхинолонам и аминогликозидам, и другим распространенным грамотрицательным патогенным микроорганизмам, включая большинство энтеробактерий, вырабатывающих β-лактамазы расширенного спектра (БЛРС). Тазобактам ингибирует хромосомные и плазмидные бактериальные β-лактамазы класса А и С. Полагают, что тазобактам защищает цефтолозан от гидролиза путем ковалентного связывания с этими ферментами и расширяет область действия, включая большинство БЛРС-вырабатывающих ЕксйепсЫа сой, ШеЬДеПа рпеитошае и других энтеробактерий, в том числе некоторые энтеробактерий, сверхэкспрессирующие ΑтрС. Тазобактам ингибирует или уменьшает активность бета-лактамаз (например, бактериальных беталактамаз) и может быть объединен с бета-лактамными соединениями (например, антибиотиками), расширяя таким образом спектр действия бета-лактамных соединений и увеличивая эффективность беталактамных соединений по отношению к организмам, которые вырабатывают бета-лактамазу. Соединение или композиция обладает эффективностью против организма, если она убивает или ослабляет организм, или ингибирует, или предотвращает размножение организма.
- 21 029090
Продукт СХА-201 (цефтолозан/тазобактам для инъекций) проходит регуляционное тестирование для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций (ОИАИ), вызванных восприимчивыми изолятами грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов, таких как: Сл1егоЬас1ег Ггсипби. ΕδсНепсЫа соП, Еп1егоЬас1ег с1оасае, К1еЬ81е11а рпеитота, К1сЬ:лс11а охуЮса, Рго!еи8 тпаЬПХ и Ркеиботопак аегидшока. У пациентов, которые подвержены риску возникновения смешанной аэробной и анаэробной инфекции, также можно использовать одновременную терапию с противоанаэробным агентом.
Продукт СХА-201 (цефтолозан/тазобактам для инъекций) проходит регуляционное тестирование для лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей (ОИМП), включая пиелонефрит, вызванных восприимчивыми изолятами следующих грамотрицательных микроорганизмов: Еп1егоЬас1ег δρρ, ΕδсНепсЫа соП, К1е^1е11а рпеитота, Рго1еш ιηίπώίΠδ и Рδеиάотопаδ ае^ид^поδа. В одном варианте реализации изобретения фармацевтическую композицию, содержащую продукт СХА-201 (например, контейнер с дозированной лекарственной формой согласно табл. 29 ниже), растворяют в фармацевтически приемлемом носителе (например, общий объем около 90-150 мл, предпочтительно около 110 мл, 0,9% водного раствора хлорида натрия для инъекций или в первоначальный объем 10-20 мл воды для инъекций или 0,9% водного хлорида натрия для инъекций с последующим разбавлением этого раствора до объема 100 мл 0,9% водным раствором хлорида натрия для инъекций). Полученную фармацевтическую композицию можно вводить путем инфузии пациенту, нуждающемуся в лечении осложненной интраабдоминальной инфекции (например, инфузия длительностью 1 ч), три раза в день (например, один раз каждые восемь часов) в течение рекомендуемой продолжительности лечения (например, 4-10 дней).
Предпочтительная дозировка цефтолозана/тазобактама для инъекций для ОИМП и ОИАИ составляет 1,5 г, которые вводят каждые 8 ч путем внутривенной (IV) инфузии в течение 1 ч пациентам, возраст которых >18 лет. Продолжительность лечения должна определяться тяжестью и местом инфекции и клиническим и бактериологическим течением заболевания у пациента. В одном варианте реализации изобретения фармацевтическую композицию, содержащую СХА-201 (например, контейнер с дозированной лекарственной формой согласно табл. 29 ниже), растворяют в фармацевтически приемлемом носителе (например, общий объем около 90-150 мл, предпочтительно - около 110 мл, 0,9% водного раствора хлорида натрия для инъекций или в первоначальный объем 10-20 мл воды для инъекций или 0,9% водного раствора хлорида натрия для инъекций с последующим разбавлением этого раствора до объема 100 мл 0,9% водным раствором хлорида натрия для инъекций). Полученную фармацевтическую композицию можно вводить путем инфузии пациенту, нуждающемуся в лечении осложненной инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит (например, инфузия длительностью 1 ч), три раза в день (например, один раз каждые восемь часов) в течение рекомендуемого периода лечения (например, 7 дней).
Цефтолозан/тазобактам демонстрирует сильную антибактериальную активность против распространенных грамотрицательных организмов, включая энтеробактерии и синегнойные палочки; некоторых грамположительных организмов, включая стрептококки; большинства патогенных кишечных палочек и некоторых грамположительных анаэробных видов, что делает применение цефтолозана/тазобактама потенциально целесообразным против патогенных микроорганизмов, вовлеченных в желудочно-кишечные, мочевые и внебольничные, а также внутрибольничные респираторные инфекции. Как правило, спектр действия цефтолозана по отношению к грамположительным и грамотрицательным организмам аналогичен цефтазидиму, но его антипсевдомонадная активность является наиболее сильной среди других β-лактамов, доступных в настоящее время, включая цефалоспорины и карбапенемы. Самое главное, установлено, что цефтолозан активен против штаммов синегнойной палочки, которые устойчивы к карбапенемам, цефалоспоринам, фторхинолонам и аминогликозидам, включая большинство изолятов, устойчивых ко многим лекарственным средствам. В самом деле, минимальная ингибирующая концентрация (МИК), которая требуется для подавления роста 90% организмов (МИК90) для синегнойной палочки (МИК90 <2 мкг/мл) является наименьшей среди всех системно вводимых антипсевдомонадных антибиотиков.
1п νΐΐ го исследования продемонстрировали, что цефтолозан/тазобактам обладает широким спектром активности против грамотрицательных бактерий. 1п νίΙΐΌ активность цефтолозана и цефтолозана/тазобактама оценивали по отношению к большому числу грамположительных и грамотрицательных бактерий. Замечено, что тазобактам усиливает активность цефтолозана против акинетобактеров (Лсше1оЬас1ег δρρ.) и распространенных видов энтеробактерии, включая Са1гоЬас1ег δρρ., Еп1егоЬас1ег с1оасае, Ε. соП, К. ρпеитоп^ае, Рто1еш ιηίπώίΠδ и ЗеггаЕа тап^сещ. Данные этих наблюдений, демонстрируют, что от 88 до 100% этих видов энтеробактерии угнетены при < 8 мкг/мл.
В одном аспекте настоящего изобретения предлагается способ лечения бактериальных инфекций у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, приготовленной согласно способам, представленным в данном документе. В другом аспекте настоящего изобретения предлагается способ лечения бактериальных инфекций у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества тазобактама и цефтолозана. В некоторых вариантах реализации вышеприведенных способов бактериальная инфекция вызвана организмом, вырабатывающим бета-лактамазы расши- 22 029090
ренного спектра. В некоторых вариантах реализации изобретения бактериальная инфекция вызвана организмом, устойчивым к антибиотикам. Еще в одном аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения бактериальных инфекций у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей как тазобактам, так и цефтолозан. В некоторых вариантах реализации вышеприведенных способов бактериальная инфекция вызвана организмом, вырабатывающим бета-лактамазы расширенного спектра. В некоторых вариантах реализации изобретения бактериальная инфекция вызвана организмом, устойчивым к антибиотикам.
В другом аспекте настоящего изобретения предлагается способ лечения бактериальных инфекций у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей тазобактам, цефтолозан и менее 0,1 мас.% соединения с ОВУ 1,22. В другом варианте реализации способа лечения фармацевтическая композиция содержит тазобактам, цефтолозан и менее 0,05 мас.% соединения с ОВУ 1,22.
В некоторых вариантах реализации способов лечения фармацевтическая композиция дополнительно содержит 125-1000 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, например 125-500 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, 200-500 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, 300-500 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, 400-500 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, 450-500 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, 460-500 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана или около 476 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана. В одном конкретном варианте реализации способов лечения фармацевтическая композиция дополнительно содержит около 487 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана.
В других вариантах реализации способов лечения фармацевтическая композиция содержит 250-750 мг тазобактама на 1000 мг цефтолозана, например 250-700 мг тазобактама на 1000 мг цефтолозана, 300700 мг тазобактама на 1000 мг цефтолозана, 300-650 мг тазобактама на 1000 мг цефтолозана, 350-650 мг тазобактама на 1000 мг цефтолозана, 350-600 мг тазобактама на 1000 мг цефтолозана, 400-600 мг тазобактама на 1000 мг цефтолозана, 400-550 мг тазобактама на 1000 мг цефтолозана, 450-550 мг тазобактама на 1000 мг цефтолозана или около 500 мг тазобактама на 1000 мг цефтолозана.
Неограничивающими примерами бактериальных инфекций, которые можно лечить, используя способы настоящего изобретения, включают инфекции, вызванные: аэробными и факультативными грамположительными микроорганизмами (например, 8!арйу1ососсик аитеик, Ейетососсик ГаесаПк, §1арйу1ососсик срИсгпикб. §1тер1ососсик ада1асйае, 81тер1ососсик рпеитота, 81тер1ососсик руодепек, стрептококки группы Ушкаик), аэробными и факультативными грамотрицательными микроорганизмами (например, Лсше1оЬас1ег Ьаитапп, ЕксйепсШа сой, НаеторйПик тПиеп/а, К1еЬк1е11а рпеитота, Ркеикотопак аегидшока, СйгоЬас1ег кокеп, Могахе11а са1аггйаПк, Могдапе11а тогдапи, ЫеЦкепа допоггйоеае, Рго1еик тШаЬШк, Рго1еик мйдапк, §етгайа тагсексепк, Р^ον^кеηс^а к1иагШ, Р^ον^кепс^а гейдеп, 8а1топе11а етепса), грамположительными анаэробами (С1окйткшт регГгшдепк) и грамотрицательными анаэробами (например, группы Вас1егсикек ГтадШк (например, В. ГтадШк, В. ονаΐик, В. ШеЕиоЕюппсгоп и В. ^да1е8), Вас1егсикек к1к1акоп1к, Р^еνοΐе11а те1атподетса).
В некоторых вариантах реализации способов, представленных в данном документе, лечат или контролируют бактериальные инфекции, обусловленные организмами, вырабатывающими бета-лактамазы. Неограничивающие примеры организмов, вырабатывающих бета-лактамазы, включают:
(1) организмы, вырабатывающие БЛРС (бета-лактамазы расширенного спектра), выбранные из группы, состоящей из Еп1егоЬас1епасеае крр. (энтеробактерий): ЕксйепсШа сой, К1еЬк1е11а крр. (в том числе К. рпеитотае и К. о.хуЮса), Рго!еик тйаЬШк, Рго!еик мйдапк, Еп!егоЬас1ег крр., 8еггайа крр., СйгоЬас1ег крр., Ркеикотопак крр., АсШе1оЬас1ег крр.) и Вас1егсикек крр.;
(2) организмы, вырабатывающие БЛОС (бета-лактамазы обычного спектра), известные специалистам в данной области техники; и
(3) организмы, вырабатывающие индуцибельные бета-лактамазы АтрС, такие как СйтоЬас1ет крр., Беттайа крр., Могдапе11а тогдапи, Рго!еик мйдапк и Еп1егоЬас1ег с1оасае.
В некоторых вариантах реализации способов, представленных в данном документе, бактериальная инфекция связана с одним или более из следующих патологических состояний:
аппендицит (осложненный перфорацией или абсцессом) и перитонит, вызванный устойчивыми к пиперациллину, вырабатывающими бета-лактамазу штаммами ЕксйепсЮа сой или следующими членами группы Вас1егсикек ГтадШк: В. ГтадШк, В. ονаΐик, В. ШеЕиоЕюписгоп или В. νи1даΐек;
неосложненные или осложненные инфекции кожи или подкожной клетчатки, включая воспаление подкожной клетчатки, кожные абсцессы и инфекции ишемической/диабетической стопы, вызванные штаммами §1арйу1ососсик аитеик, вырабатывающими бета-лактамазу, устойчивыми к пиперациллину;
послеродовой эндометрит или воспалительное заболевание тазовых органов, вызванные штаммами ЕксйепсЫа сой, вырабатывающими бета-лактамазу, устойчивыми к пиперациллину;
внебольничная пневмония (только умеренной степени тяжести), вызванная штаммами Наеторййик тЛиеп/а, вырабатывающими бета-лактамазу, устойчивыми к пиперациллину;
нозокомиальная пневмония (средней и высокой степени тяжести), вызванная штаммами §1арйу1ососсик аитеик, вырабатывающими бета-лактамазу, устойчивыми к пиперациллину, и Асте1оЬас1ег Ьаи- 23 029090
таил, НаеторйЛик тЛисп/ас. К1еЬк1е11а рпеитотае и РкеиЛотопак аетидшока. Нозокомиальная пневмония также известна как внутрибольничная/ИВЛ-ассоциированная пневмония (НАВР/УАВР);
осложненные интраабдоминальные инфекции (ОИАИ); осложненные инфекции мочевыводящих путей: острый пиелонефрит; и
синдром системной воспалительной реакции (ССВР).
Также в данном документе предлагается использование тазобактама и его гидратов и сольватов в сочетании с цефтолозаном для изготовления лекарственного препарата для лечения бактериальных инфекций. Бактериальные инфекции могут быть вызваны или грамотрицательными, или грамположительными организмами.
Композиции, представленные в данном документе, можно использовать для лечения инфекций, вызванных РкеиЛотопак аетидтока, Бетгайа тагсексепк, ЕксйеЛсЫа сой, К1еЬк1е11а рпеитотае, Наеторййик 1пГ1иеп/ае или Б1гер1ососсик рпеитота.
В одном варианте реализации способов лечения бактериальные инфекции представляют собой грамотрицательные бактериальные инфекции. В одном варианте реализации изобретения грамотрицательные инфекции представляют собой осложненные инфекции мочевыводящих путей (ОИМП) или осложненные интраабдоминальные инфекции (ОИАИ). В другом варианте реализации изобретения грамотрицательные бактериальные инфекции вызваны РкеиЛотопак аетидтока, Е. сой, и/или К1еЬк1е11а рпеитота.
В дополнительном варианте реализации настоящего изобретения предлагается способ лечения грамотрицательных бактериальных инфекций у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей цефтолозан, около 500 мг тазобактама в виде свободной кислоты на 1000 мг цефтолозана, около 476 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, около 587 мг Ь-аргинина на 1000 мг цефтолозана и около 21 мг безводной лимонной кислоты на 1000 мг цефтолозана. В одном варианте реализации изобретения грамотрицательные бактериальные инфекции выбраны из группы, состоящей из осложненных инфекций мочевыводящих путей (ОИМП) и осложненных интраабдоминальных инфекций (ОИАИ). В другом варианте реализации изобретения грамотрицательная бактериальная инфекция представляет собой нозокомиальную пневмонию.
В другом конкретном варианте реализации настоящего изобретения предлагается способ лечения грамотрицательных бактериальных инфекций у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей цефтолозан, тазобактам в форме, эквивалентной около 500 мг тазобактама в виде свободной кислоты на 1000 мг цефтолозана, около 487 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана, около 600 мг Ь-аргинина на 1000 мг цефтолозана и около 21 мг безводной лимонной кислоты на 1000 мг цефтолозана. В одном варианте реализации изобретения грамотрицательные бактериальные инфекции выбраны из группы, состоящей из осложненных инфекций мочевыводящих путей (ОИМП) и осложненных интраабдоминальных инфекций (ОИАИ). В другом варианте реализации изобретения грамотрицательная бактериальная инфекция представляет собой нозокомиальную пневмонию.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предлагается способ лечения инфекции у млекопитающего, причем инфекция вызвана РкеиЛотопак аетидтока, Бетгайа тагсексепк, ЕксйепсЫа сой, К1еЬ51е11а рпеитотае, НаеторйЛик тЛиеп/ае или §1гер!ососсик рпеитотае, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей цефтолозан в количестве, соответствующем примерно 1000 мг цефтолозана в форме свободного основания; тазобактам в количестве, соответствующем примерно 500 мг тазобактама в форме кислоты; и 400-500 мг хлорида натрия. В одном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция дополнительно содержит 500-650 мг Ь-аргинина и 15-30 мг безводной лимонной кислоты.
В другом варианте реализации настоящего изобретения предлагается способ лечения инфекции мочевыводящих путей, интраабдоминальной инфекции или нозокомиальной пневмонии у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей цефтолозан в количестве, соответствующем примерно 1000 мг цефтолозана в форме свободного основания; тазобактам в количестве, соответствующем приблизительно 500 мг тазобактама в форме кислоты; и 400-500 мг хлорида натрия. В варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит 487 мг хлорида натрия. В одном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция дополнительно содержит 500-650 мг Ь-аргинина и 15-30 мг безводной лимонной кислоты.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предлагается способ лечения инфекции у млекопитающего, причем инфекция вызвана РкеиЛотопак аетидшока, Бетгайа тагсексепк, Ексйепсйга сой, К1еЬк1е11а рпеитотае, НаеторйЛик тЛиеп/ае или БЬерЮсоссик рпеитотае, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей примерно 1147 мг цефтолозана сульфата; примерно 537 мг тазобактама натрия; и 400-500 мг хлорида натрия. В одном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция дополнительно содержит 500-650 мг Ь-аргинина и 15-30 мг безводной лимонной кислоты.
- 24 029090
В другом варианте реализации изобретения предлагается способ лечения инфекции мочевыводящих путей, интраабдоминальной инфекции или нозокомиальной пневмонии у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей примерно 1147 мг цефтолозана сульфата; примерно 537 мг тазобактама натрия; и 400-500 мг хлорида натрия. В варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит 487 мг хлорида натрия. В одном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция дополнительно содержит 500-650 мг Ь-аргинина и 15-30 мг безводной лимонной кислоты.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предлагается способ лечения инфекции у млекопитающего, причем инфекция вызвана Ркеийотопак аетидшока, 8етгайа тагсексепк, ЕксЬепсЫа соП. К1еЬк1е11а рпеитошае, НаеторШик тПиеп/ае или §кгеркососсик рпеитошае, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей примерно 1147 мг цефтолозана сульфата; примерно 537 мг тазобактама натрия; примерно 487 мг хлорида натрия; и примерно 600 мг Ь-аргинина. В одном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция дополнительно содержит 15-30 мг безводной лимонной кислоты.
Как используется в данном документе, "лечить" или "лечение" описывают уход и наблюдение за пациентом с целью противодействия заболеванию, патологическому состоянию или расстройству и включают введение фармацевтической композиции по настоящему изобретению для ослабления симптомов или осложнений заболевания, патологического состояния или расстройства или для устранения заболевания, патологического состояния или расстройства. Термин "воздействовать" относится к воздействию на клетки ш νίΙΐΌ или на животную модель.
Под "терапевтически эффективным количеством" соединения изобретения понимают количество соединения, достаточное для лечения расстройства (например, бактериальной инфекции). Конкретное терапевтически эффективное количество, которое необходимо для лечения любого конкретного пациента или организма (например, млекопитающего), будет зависеть от различных факторов, включая заболевание, которое подвергают лечению, и тяжесть заболевания; активность конкретного применяемого соединения или композиции; конкретную применяемую композицию; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и рацион пациента; время введения, способ введения, скорость выведения конкретного применяемого соединения; длительность лечения; лекарственные средства, которые используются в сочетании или одновременно с конкретным применяемым соединением; и подобные факторы, хорошо известные в области медицины (см., например, Соойтап апй СПтап'к, "ТНе РНагтасо1ощса1 Вак1к оГ ТНегареийск", ТеШН Еййюп, А. СПтап, ί. Натйтап апй Ь. ЫтЫтй, ейк., МсСга\\-НП1 Ргекк, 155-173, 2001, которая включена в данный документ в полном объеме посредством ссылки). Терапевтически эффективное количество для конкретной ситуации можно легко определить с помощью рутинного эксперимента, что находится в компетенции и выбирается на усмотрение практикующего врача.
При использовании в данном документе "189 мг натрия из хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана" относится к отношению натрия из хлорида натрия к активному цефтолозану. Например, "189 мг натрия из хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана" включает 94,5 мг натрия из хлорида натрия на 500 мг цефтолозана, а также, например, 47,25 мг натрия из хлорида натрия на 250 мг цефтолозана. Дополнительно, " 1000 мг цефтолозана в виде цефтолозана сульфата" относится к количеству цефтолозана сульфата, эквивалентному 1000 мг цефтолозана. "189 мг натрия из хлорида натрия" относится к количеству хлорида натрия (например, 480 мг), эквивалентному 189 мг натрия. Количество натрия из хлорида натрия на грамм активного цефтолозана в фармацевтической композиции, содержащей цефтолозана сульфат, хлорид и хлорид натрия, можно рассчитать, используя соответствующие молекулярные массы цефтолозана, цефтолозана сульфата, хлорида натрия и натрия. Например, композиция, содержащая около 1147 мг хлорида натрия и 189 мг натрия из хлорида натрия, содержит 480 мг хлорида натрия на 1000 мг активного цефтолозана.
Если не указано иное, при использовании в данном документе, термин "родственные примеси" при обнаружении с помощью ВЭЖХ, относится ко всем технологическим примесям и продуктам разложения цефтолозана, кроме цефтолозана, выделенного и обнаруженного с помощью ВЭЖХ согласно примеру 1. Если не указано иное, при использовании в данном документе, термин "родственные примеси, %" относится к % общей площади пика в ВЭЖХ, полученной в примере 1, отнесенной ко всем технологическим примесям и продуктам разложения цефтолозана, кроме самого цефтолозана.
Примеры
Пример 1. ВЭЖХ анализ композиций, содержащих цефтолозан.
Чистоту цефтолозана в фармацевтических композициях измеряли, используя аналитическую методику ВЭЖХ, представленную ниже.
Методики для ВЭЖХ, представленные в данном документе, использовали для получения данных, представленных в примерах 5 и 8.
Аналитическая методика ВЭЖХ.
А. Условия проведения измерений.
Колонка Оеуе1окП ОЭ8-иС-5; 5 мкм, 250 х 4,6 мм (Ыотига СНеписак Япония).
Подвижная фаза: буферный раствор перхлората натрия (рН 2,5)/СН3СМ 90:10 (об./об.).
- 25 029090
Скорость потока: 1,0 мл/мин.
Длина волны: 254 нм.
Объем вводимой пробы: 10 мкл. Температура термостата: 45°С.
Время хроматографирования: 85 мин. Профиль градиента
Время (мин.) А% В%
0 75 25
30 70 30
60 0 100
85 0 100
85,1 75 25
110 75 25
В. Приготовление подвижной фазы.
Буферный раствор перхлората натрия готовили растворением 14,05 г моногидрата перхлората натрия в 1000,0 мл воды, а затем устанавливали рН 2,5 с помощью разбавленной хлорной кислоты (в 20 раз).
Затем готовили подвижную фазу смешиванием буферного раствора перхлората натрия (рН 2,5) и ацетонитрила в соотношении 90: 10 (об./об.).
Буферный раствор ацетата натрия с рН 5,5 (разбавитель) готовили растворением 1,36 г тригидрата ацетата натрия в 1000,0 мл воды, а затем устанавливали рН 5,5 с помощью разбавленной уксусной кислоты (в 10 раз).
С. Подготовка образцов.
Испытуемый раствор: точно взвешивают 20,0 мг образца и растворяют в 20,0 мл воды (готовят непосредственно перед введением в систему ВЭЖХ).
Раствор для проверки пригодности системы (1%): берут 1,0 мл испытуемого раствора (первого образца, если имеется больше) и переносят в мерную колбу на 100,0 мл, доводят водой до метки и перемешивают.
Ό. Методика выполнения ВЭЖХ анализа.
1. Вводят холостой раствор (воду).
2. Вводят раствор для проверки пригодности системы и проверяют коэффициент асимметрии пика и количество теоретических тарелок для пика СХА-101:
коэффициент асимметрии пика не должен превышать 1,5; количество теоретических тарелок должно быть не менее 10000.
3. Вводят испытуемый раствор.
4. Вводят раствор для проверки пригодности системы и проверяют коэффициент асимметрии пика и количество теоретических тарелок для пика СХА-101:
коэффициент асимметрии пика не должен превышать 1,5; количество теоретических тарелок должно быть не менее 10000.
5. Идентифицируют пики родственных примесей на хроматограмме образца на основании стандартной хроматограммы, приведенной на фиг. 3 или в альтернативном варианте на основании следующих значений ОВУ, представленных в табл. 1.
Таблица 1. Отличительные признаки и ОВУ примесей, родственных цефтолозану
Соединение ОВУ Предлагаемая структура Источник
- 26 029090
Пик 1 3 боковая цепь -0,14 γ-ΝΗ2 ΗΝΗΝ-Λθ ί>ΝΗ2 СН3 Продукт разложения и технологическая примесь
Пик 2 -0,16 Неиде нтифициро вана Технологическая
примесь
Пик 3 -0,4 Неиде нтифициро вана Технологическая
примесь
Пик 4 -0,6 Неиде нтифициро вана Технологическая
примесь
Пик 5 Н3С
Н3С^/СО2Н ΗΝ-7 -νη2 Продукт
7-Эпимер К и II У ΗΝ-4 разложения и
Ν ,3 / О
-0,9 Η Ν_ν/ ТГ (Г 2 о 7 Ό 1—Ν, ,Α, .СА УАмн, /ν"Ν СН3 технологическая примесь
Ό' ХО
Пик 6 -1,1 нет данных Технологическая
примесь
Пик 7 Н3с
Н3С-^/С°2Н г\ ΗΝ-7 -νη2 Продукт
Δ3 Изомер Ν' и II Н ΗΝ-Λ разложения и
Д °
Л технологическая примесь
-1,30 О О' X? СН3
Пик 8 -1,37 Неиде нтифициро вана Технологическая
примесь
Пик 9 н3с
Н3С^/СО2Н η ΗΝ-7 -νη2 Продукт
ν' и и Н ΗΝ-Λ производства
.3. / О и технологическая
Антиизомер -1,7 η^ν-7 11 ζ и ν. А-МНг /ν"Ν \ примесь
οζ
.Сх СН3
О' "О
Пики 10, 11 -2,3 Неидентифицирована Технологическая примесь
Е. Расчеты.
Находят количество каждой родственной примеси, которое выражено в процентах от общей площади.
- 27 029090
Αί χ 100
С1= А + Σ А
где С; - количество родственной примеси ΐ в образце, % по площади; А; - площадь пика родственной примеси ΐ на хроматограмме образца; А£ - площадь пика СХА-101 на хроматограмме образца;
А£ + Σ А, - общая площадь пиков на хроматограмме образца
Стабилизирующий агент Хлорид натрия Фруктоза Ксилит Сорбит Декстран 40
Рассматривают как неустановленное соединение каждый пик на хроматограмме кроме СХА-101, пики 1-11 и каждый пик, присутствующий на хроматограмме холостого раствора, и находят наибольший.
II. Находят общее содержание соединения, которое выражено следующей формулой:
А; х 100
Ст = А + Σ А
где Ст - общее содержание соединения в образце, % по площади;
А£ - площадь пика СХА-101 на хроматограмме образца;
ΣΑ; - общие площади пиков соединений на хроматограмме образца фиг. 3 представляет собой стандартную хроматограмму ВЭЖХ, иллюстрирующую пики цефтолозана (СХА-101) и родственные пики для композиции.
Пример 2. Выбор стабилизирующих агентов.
Проведен скрининг девяти стабилизирующих агентов, включая хлорид натрия, фруктозу, ксилит, сорбит, декстран 40, лактозу, глюкозу, мальтозу и Ό-маннит. Чистоту цефтолозана в композиции, содержащей 100 мг цефтолозана и 100 мг одного из стабилизирующих агентов, сравнивали с композицией, содержащей 100 мг цефтолозана без стабилизирующего агента через 3 дня при 70°С.
Как показано в табл. 2, композиции на основе цефтолозана, содержащие хлорид натрия, декстран 40, лактозу или мальтозу, были более стабильными, чем другие композиции на основе цефтолозана, содержащие другие стабилизирующие агенты или не содержащие стабилизирующих агентов. Для дополнительного исследования выбраны хлорид натрия и мальтоза.
- 28 029090
Таблица 2. Выбор стабилизирующих агентов
Хранение Изнача 70°С 3 Изнача 70°С 3 Изнача 70°С 3 Изнача 70°С 3 Изнача 70°С 3
льно Дня ЛЬНО Дня ЛЬНО Дня ЛЬНО Дня ЛЬНО Дня
Внешний ВИД Белая масса Бледно желтая масса Белая масса Оранж евая паста Белая масса Оранж евая паста Белая масса Бледно желтая паста Белая масса Бледно желтая масса
Бледно Бледно Бледно Бледно Бледно Бледно
Цвет и прозрачное ть желтый желтый желтый Оранж евый и желтый Оранж евый и желтый Желты й и желтый Желты й и
и прозра и прозра и прозра прозра чный и прозра прозра чный и прозра прозра чный и прозра прозра чный
чный чный чный чный чный чный
рН 5,58 4,23 6,04 3,81 5,96 4,18 6,01 4,00 5,60 4,36
Остаточное
содержание 100,0 75,7 100,0 4,29 100,0 0,41 100,0 0,00 100,0 72,2
(%)
Время
растворени 15 30 20 40 15 180< 15 160 170 160
я (с)
Стабилизир ующий агент Лактоза Глюкоза Мальтоза ϋ-маннит Без стабилизирующег о агента (контрольный)
Хранение Изнача 70°С 3 Изнача 70°С 3 Изнача 70°С 3 Изнача 70°С 3 Изнача 70°С 3
ЛЬНО Дня ЛЬНО Дня ЛЬНО Дня ЛЬНО Дня ЛЬНО Дня
Бледно Бледно Бледно Бледно Бледно Бледно Бледно
Внешний - - Белая - Белая - Белая - - -
ВИД желтая желтая масса желтая масса желтая масса желтая желтая желтая
масса масса масса масса масса масса масса
Цвет и Бледно Бледно Бледно Бледно Бледно Бледно Бледно Бледно
прозрачное ть желтый и желтый и желтый и желтый и желтый и желтый и желтый и й и прозра желтый и й и прозра
прозра чный прозра чный прозра чный прозра чный прозра чный прозра чный прозра чный чный прозра чный ЧНЫЙ
рН 5,86 4,70 6,23 4,32 6,08 5,06 6,13 3,97 5,10 4,02
Остаточное содержание (%) 100,0 80,5 100,0 37,3 100,0 80,9 100,0 1,38 100,0 51,2
Время растворени я (с) 15 15 15 15 15 15 30 50 15 15
Также для состава на основе цефтолозана оценивали стабилизирующий эффект других невосстанавливающих сахаров, таких как сахароза и трегалоза, а также поливинилпирролидона (ПВП).
Приготовлено пять образцов, компоненты которых представлены в табл. 2а ниже. Каждый образец содержал 1000 мг активного цефтолозана, 40 мг моногидрата лимонной кислоты (эквивалентно 36 мг безводной лимонной кислоты) и такое же количество Ь-аргинина. Стабилизирующие агенты в четырех образцах представляли собой 480 мг хлорида натрия, 300 мг трегалозы, 300 мг сахарозы и 300 мг ПВП, соответственно. Один образец был контрольным и не содержал стабилизирующего агента. Образцы были в лиофилизированной форме, их хранили при 60°С в течение 7 дней. Чистоту образцов контролировали с помощью ВЭЖХ в 0, 1, 3 и 7 день.
- 29 029090
Таблица 2а. Сравнение стабилизирующих агентов
Вспомогательное вещество №С1 Трегалоза Сахароза пвп Нет
Количество цефтолозана 1000 1000 1000 1000 1000
Количество вспомогательного вещества 480 300 300 300 нет данных
Чистота: 10 98,42 98,09 98,14 97,89 97,94
60 °С/1 день 97,85 96,73 96,97 96,05 96,15
60 °С/3 день 97,21 95,36 95,81 94,57 94,53
60 °С/7 день 95,65 94,21 94,19 92,78 92,06
Чистота Δ (0-7 день) - 2,77% - 3,88% - 3,95% -5,11% - 5,88%
Как показано в табл. 2а, образец, содержащий хлорид натрия, продемонстрировал наилучшую стабильность. Для цефтолозана в образце, содержащем хлорид натрия, наблюдалось наименьшее снижение чистоты в течение 7 дней. Этот эксперимент дополнительно подтверждает открытие о том, что хлорид натрия неожиданно оказывает лучший стабилизирующий эффект по сравнению с другими агентами.
Пример 3. Исследование стабильности композиций на основе цефтолозана, содержащих хлорид натрия или мальтозу или не содержащих стабилизирующего агента.
Приготовлено три композиции на основе цефтолозана, компоненты которых представлены в табл.
3. Для этих композиций проводили испытания стабильности в стрессовых условиях при 70°С в течение 3 и 6 дней. Чистоту цефтолозана в композициях определяли с использованием методики ВЭЖХ, описанной в примере 1.
Таблица 3. Композиции на основе цефтолозана
Цефтолозан/без стабилизатора 9,5 г активной формы Цефтолозан
5,7 г Ь-Аргинин
200 мг Лимонная кислота
Це фто лозан/ мальтоза 9,5 г активной формы Цефтолозан
5,7 г Ь-Аргинин
200 мг Лимонная кислота
5 г Мальтоза Н2О
Цефтолозан/хлорид натрия 9,5 г активной формы Цефтолозан
5,7 г Ь-Аргинин
200 мг Лимонная кислота
4,6 г Хлорид натрия
Результаты показаны в табл. 4, где приведены только наиболее существенные пики соединений (Р1, Р7 и Р12). Установлено, что композиция, содержащая мальтозу (цефтолозан/мальтоза), содержала значительно большее количество соединения, соответствующего пику Р12, для которого была установлена следующая формула:
- 30 029090
Дополнительно, присутствие мальтозы приводит к очень агрегированному порошку после лиофилизации, что может отрицательно влиять на изготовление композиций на основе цефтолозана.
Напротив, композиция на основе цефтолозана, содержащая хлорид натрия (цефтолозан/хлорид натрия), была намного более стабильна, чем композиция на основе цефтолозана, содержащая мальтозу, или композиция на основе цефтолозана, не содержащая стабилизирующий агент. Поэтому хлорид натрия неожиданно оказался лучшим стабилизирующим агентом для композиций на основе цефтолозана.
Таблица 4. Исследование стабильности композиций на основе цефтолозана, содержащих хлорид натрия или мальтозу или не содержащих стабилизирующего агента
Цефтолозан/без стабилизатора Р1 Р7 Р12 Всего
Время (дни)
0 0,49 0,69 0,00 1,98
3 3,06 1,29 0,00 8,48
6 4,11 1,49 0,00 10,83
Це фто лозан/ мальтоза Р1 Р7 Р12 Всего
Время (дни)
0 0,41 0,65 0,15 1,91
3 2,85 1,02 3,44 10,08
6 3,45 1,12 4,01 11,65
Цефтолозан/хлорид натрия Р1 Р7 Р12 Всего
Время (дни)
0 0,20 0,62 0,00 1,64
3 1,70 0,85 0,00 4,29
6 2,86 1,05 0,00 6,70
Пример 4а. Технология производства монопродукта для инъекций.
4а.1. Приготовление сложного раствора для лиофилизированного продукта СХА-101.
1) Взвешивают 30 кг воды для инъекций в сосуде для смешивания.
2) Добавляют 100 г безводной лимонной кислоты и 150 г гидрокарбоната натрия в сосуд для смешивания и растворяют при перемешивании.
3) Взвешивают 5000 г активной лекарственной субстанции СХА-101 и суспендируют при перемешивании (обращают внимание на образование диоксида углерода).
4) Медленно добавляют 1100 г гидрокарбоната натрия и растворяют СХА-101 при перемешивании (снова обращают внимание на образование диоксида углерода).
5) Добавляют 1146 г хлорида натрия и 10000 г мальтозы, растворяют при перемешивании.
6) Продувают раствор азотом для удаления растворенного диоксида углерода, пока рН растора не перестанет изменяться.
7) Доводят рН раствора до 6,0 ± 0,1 с помощью 5% раствора гидрокарбоната натрия.
8) Доводят общую массу до 56850 г (Ό20 = 1,137) с помощью воды для инъекций.
9) Проверяют, что рН сложного раствора находится в интервале 6,0 ±0,1.
4а.2. Предварительное фильтрование и стерилизующее фильтрование.
10) Фильтруют сложный раствор через набор стерилизующих фильтров, который состоит из поливинилиденфторидного мембранного фильтра с размером пор 0,2 мкм (Иигароге®, Мййроге) и поливинилиденфторидного мембранного фильтра с размером пор 0,1 мкм (Иигароге®, Мййроге), соединенных вместе. Проверяют целостность каждого фильтра до и после фильтрования. Примерно 100 мл фильтрата берут для проверки биологической нагрузки.
11) Фильтруют предварительно профильтрованный сложный раствор через набор стерилизующих фильтров, который состоит из поливинилиденфторидного мембранного фильтра с размером пор 0,2 мкм и поливинилиденфторидного мембранного фильтра с размером пор 0,1 мкм, соединенных вместе, и конечный фильтрат помещают в асептическую комнату. Проверяют целостность каждого фильтра до и после фильтрования.
- 31 029090
4а.3. Обработка контейнеров, пробок и алюминиевых колпачков.
12) Достаточное количество контейнеров вместимостью 28 мл промывают водой для инъекций и стерилизуют вымытые контейнеры в сухожаровом стерилизаторе. Затем переносят простерилизованные контейнеры в зону класса А, расположенную в асептической комнате.
13) Достаточное количество пробок промывают водой для инъекций. Вымытые пробки стерилизуют и высушивают в паровом стерилизаторе. Затем простерилизованные пробки переносят в зону класса А, расположенную в асептической комнате.
14) Стерилизуют достаточное количество алюминиевых колпачков в паровом стерилизаторе. Затем переносят стерилизованные колпачки в зоны класса А или В, расположенные в асептической комнате.
4а.4. Заполнение и частичное закупоривание пробкой.
15) Устанавливают массу наполнения для фильтрованного сложного раствора, равной 11,37 г (соответствует 10 мл сложного раствора), а затем начинают процесс заполнения. С достаточной частотой проверяют массу заполнения и убеждаются, что она находится в требуемом интервале (11,37 г ± 1%, от 11,26 до 11,43 г). Когда происходит выход за пределы контрольного интервала (11,37 г ± 1%, от 11,26 до 11,43 г), повторно устанавливают массу наполнения.
16) Непосредственно после заполнения контейнера его частично закрывают простерилизованной крышкой. Погружают заполненные и частично закрытые контейнеры на полки лиофилизатора в асептических условиях.
4а.5. Лиофилизация, обжим, визуальный осмотр, маркировка и упаковка.
17) После того как все заполненные и частично закрытые контейнеры погрузили в лиофилизатор, запускают программу лиофилизации, представленную на фиг. 4. Охлаждают контейнеры до -40°С и выдерживают, пока не замерзнут все контейнеры. Переключают программу на первичную стадию сушки (температура полки -20°С, давление в камере - 100-150 мТорр). Время первичной сушки следует определять, наблюдая за температурой продукта. После завершения первичной стадии сушки переключают программу на вторичную стадию сушки (температура полки 30°С, давление в камере не более 10 мТорр). После того как все контейнеры полностью высушены, давление в камере восстанавливают до атмосферного простерилизованным азотом. Затем контейнеры плотно закрывают пробками.
Пример 4. Технология производства лиофилизированного нерасфасованного (на поддоне) цефтолозана.
Получение фармацевтической композиции СХА-101 включает четыре главные стадии: растворение, стерилизующую фильтрацию, лиофилизацию в объеме и упаковку в ПегЪадк®. Эти четыре главные стадии состоят из всего 20 меньших стадий. Графическая схема процесса производства представлена ниже.
I. Растворение.
1. Заданное количество воды для инъекций (АП) (например, 81 кг АП) загружают в реактор для растворения.
2. Добавляют заданное количество лимонной кислоты (например, 20,7 мг безводной лимонной кислоты на 1000 мг активного цефтолозана).
3. Раствор охлаждают до 5-10°С.
4. К раствору добавляют заданное количество лекарственной субстанции СХА-101 (например, соответствующее 1000 мг активного цефтолозана).
5. К раствору медленно добавляют заданное количество Ь-аргинина (например, 587 мг Ь-аргинина на 1000 мг активного цефтолозана).
6. Убеждаются, что произошло полное растворение. Проверяют, чтобы рН находилось в необходимом интервале от 6,5 до 7,0.
7. К раствору добавляют заданное количество хлорида натрия (например, 476 мг хлорида натрия на 1000 мг активного цефтолозана).
8. Убеждаются, что произошло полное растворение. Проверяют, чтобы рН находилось в необходимом интервале от 6,0 до 7,0. Если рН выходит за пределы интервала, регулируют, добавляя Ь-аргинин или лимонную кислоту.
9. Добавляют АП, чтобы общая масса составляла 13,1 г, и раствор хорошо перемешивают.
10. Отбирают пробы для определения окончательного рН.
11. Стерилизующее фильтрование.
11. Раствор пропускают через фильтр (размер пор 0,45 мкм), а затем еще через два или более фильтров (размер пор 0,22 мкм) на полку лиофилизатора Сгюйагта.
12. Границу промывают АП.
13. Промывной раствор, полученный на стадии 12, пропускают через стерилизующий фильтр.
III. Лиофилизация в объеме.
14. Промывной раствор помещают на отдельную полку лиофилизатора (а позднее отбрасывают).
15. Раствор лиофилизируют досуха.
16. Полку с продуктом охлаждают до 20 ± 5°С.
IV. Упаковка в ПегЪадк®.
- 32 029090
17. Лиофилизированную фармацевтическую композицию размалывают.
18. Порошок, полученный после размола, просеивают.
19. Просеянный порошок перемешивают в течение 30 мин.
20. Затем порошок засыпают в 51егЪа䧮.
Пример 5. Стабилизирующий эффект хлорида натрия в композициях СХА-101.
А. Улучшение чистоты цефтолозана в фармацевтических композициях СХА-101 при добавлении различных количеств хлорида натрия.
Исследование стабильности проводили при 30 и 60°С и анализировали с помощью ВЭЖХ. Содержание хлорида натрия в композициях СХА-101 представлено в табл. 5. Данные, полученные с помощью ВЭЖХ, обобщены в табл. 6-9. Данные также наносили на графики, представленные на фиг. 4-7, чтобы показать изменение чистоты, и количеств соединения, соответствующего пику 1, соединения с ОВУ 0,43, соединения, соответствующего пику 3, и соединения, соответствующего пику 7, в композициях СХА-101 в зависимости от содержания №С1.
Таблица 5. Содержание хлорида натрия в композициях СХА-101
Таблица 6. Чистота цефтолозана в композициях СХА-101 при добавлении
различных количеств хлорида натрия
День А1 А2 АЗ А4 А5
Ю/60°С 0 96,6 98,0 97,9 97,8 97,7
ю/зо°с 0 98,1 97,8 97,8 97,7
1 день/60°С 1 95,9 96,9 96,5 95,7 95,5
1 день/30°С 1 98,2 97,7 97,7 97,6
3 дня/60°С 94,9 95,7 94,8 93,9 93,6
(Αο-ΰ) 3 (1,7) (2,3) (3,1) (3,9) (4,1)
3 дня/30°С 3 98,0 97,5 97,5 97,3
7 дней/60°С 7 93,6 94,0 94,2 92,3 91,9
7 дней/30°С 7 97,8 97,2 97,1 97,0
Всею \ /00 3.07 4,06 3,7 5,48 5,83
Все! о λ /30 "С 0.3 0.6 0.7 0.7
- 33 029090
Таблица 7. Площади пика в ВЭЖХ для соединения, соответствующего пику 1, в композициях СХА-101 с различными количествами хлорида натрия
День А1 А2 АЗ А4 А5
Ю/60°С 0 0,95 0,31 0,3 0,36 0,39
10/30°С 0 0,47 0,36 0,36 0,39
1 день/60°С 1 1,36 0,86 0,94 1,36 1,39
1 день/30°С 1 0,48 0,40 0,42 0,48
3 дня/60°С 3 1,71 1,31 1,73 2,06 2,1
3 дня/30°С 3 0,53 0,50 0,52 0,58
7 дней/60°С 7 2,26 2,14 2,07 2,86 2,93
7 дней/30°С 7 0,62 0,63 0,66 0,72
возр.\( ι \ι и пдо г 1,31 1.83 1.77 2,5 2,54
ВОЗРАСТАНИЕ. 030 "С 0.15 0,27 0.30 0.33
Таблица 8. Площади пиков в ВЭЖХ для соединения с ОВУ 0,43 и соединения, соответствующего пику 3,
в композициях СХА-101 с различными количествами хлорида натрия
День А1 А2 АЗ А4 А5
ю/бо°с 0 0,28 0,10 0,09 0,10 0,11
ю/зо°с 0 0,15 0,10 0,10 0,11
1 день/60°С 1 0,37 0,13 0,16 0,35 0,36
1 день/30°С 1 0,13 0,09 0,09 0,10
3 дня/60°С 3 0,68 0,21 0,31 0,71 0,71
3 дня/30°С 3 0,17 0,13 0,13 0,14
7 дней/60°С 7 1,04 0,36 0,30 0,81 0,81
7 дней/30°С 7 0,19 0,16 0,16 0,17
ВОЗРАСТАНИЕ, % /60 °с 0,76 0,26 0,21 0,71 0,7
ВОЗРАСТАНИЕ, % /30 °с 0,04 0,06 0,06 0,06
Таблица 9. Площади пика в ВЭЖХ для соединения, соответствующего пику 7, в композициях СХА-101 с различными количествами хлорида натрия
День А1 А2 АЗ А4 А5
ю/бо°с 0 1,31 0,95 0,96 1,01 1,02
ю/зо°с 0 0,69 1,00 1,01 1,02
1 день/60°С 1 1,37 1,10 1,10 1,23 1,29
1 день/30°С 1 0,68 0,99 1,01 1,02
3 дня/60°С 3 1,43 1,19 1,27 1,41 1,46
3 дня/30°С 3 0,68 1,03 1,01 1,05
7 дней/60°С 7 1,49 1,31 1,35 1,55 1,57
7 дней/30°С 7 0,68 1,01 1,03 1,07
ВОЗРАСТАНИЕ, % /60 °с 0,18 0,36 0,39 0,54 0,55
ВОЗРАСТАНИЕ, % /30 °с Не рассчитыва ли 0,01 0,02 0,05
Вывод. Исследование стабильности демонстрирует, что высокое содержание хлорида натрия уве- 34 029090
личивает стабильность композиций СХА-101.
Для исследования стабильности композиций СХА-101 использовали измерения ВЭЖХ в день 3.
Установлено, что композиции СХА-101, содержащие высокие количества хлорида натрия (например, 125-1000 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана) более химически стабильны, чем композиции СХА-101, содержащие низкие количества хлорида натрия (например, менее чем 125 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана). В табл. 6 показано, что к 3 дню нагревания при 60°С, образец А1, который содержит наиболее высокую концентрацию соли, является наиболее стабильным, т.е. характеризуется наиболее низким Аю-13 среди всех образцов. К 3 дню образец с наименьшей концентрацией соли, А5, характеризуется наиболее высоким А10-13, что указывает на наиболее сильное разложение. В целом, А5 разложился на 141% больше, чем А1. Дополнительно, в табл. 6 показано, что к 3 дню нагревания при 60°С, образец А3, который содержит более низкую концентрацию соли в рамках изобретения, равную 125 мг, все же является значительно более стабильным, чем А4, композиция, содержащая 75,0 мг соли. А3 характеризуется А10-13, равным 3,1, тогда как А4 характеризуется А10-13, равным 3,9, следовательно, А4 деградирует на 26% больше, чем А3.
В. Исследование долгосрочной стабильности фармацевтических композиций СХА-101 с различными количествами хлорида натрия.
Другое исследование стабильности проводили при 5 и 25°С. Содержание хлорида натрия в композициях СХА-101 представлено в табл. 9а. Количества лимонной кислоты и Ь-аргинин в каждой композиции были одинаковыми. Эти образцы были в лиофилизированной форме, для них проводили исследования долгосрочной стабильности (24-36 месяцев) в реальном масштабе времени.
Пик 1 рассматривают как "диагностический" для ухудшения чистоты состава, потому что это первый пик, который встречается в зависимости или спецификации (1,5%). Таким образом, стабильность этих композиций СХА-101 также определяли по продолжительности хранения до ухудшения чистоты состава, на что указывает пик 1. Данные в табл. 9а основаны на данных, собранных через 4 месяца. На основании количества соединения, соответствующего пику 1, в композициях, очевидно, что композиция с около 480 мг хлорида натрия на 1 г активного цефтолозана была значительно более стабильная, чем композиции, содержащие 125 мг или 62,5 мг хлорида натрия на 1 г активного цефтолозана (т.е. стабильность композиций цефтолозана: 480>>125 мг>62,5 мг).
Таблица 9а. Критические точки на основании пика 1 для композиций СХА-101 с различными количествами хлорида натрия
Активный цефтолозан, 1г+ Критическая точка на основании пика 1 при 5 °С Критическая точка на основании пика 1 при 25 °С
480 мг№С1 245 месяцев 15 месяцев
125 мгЫаС1 70 месяцев 5 месяцев
62,5 мгЫаС! 25 месяцев 3 месяца*
* Результаты для 3 месяцев = 1,34%, для 4 месяцев = 1,15 %
Пример 6. Способ производства композиции СХА-201, содержащей тазобактам и СХА101/цефтолозан с помощью совместной лиофилизации.
Способ производства композиции СХА-201, содержащей тазобактам и цефтолозан, с использованием совместной лиофилизации показан на фиг. 2. Нестерильные нерасфасованный тазобактам и нерасфасованный цефтолозан смешивали, затем растворяли и фильтровали на стерилизующем фильтре. Затем фильтрат лиофилизировали на поддоне для получения композиции СХА-201. Композицию СХА-201 можно помещать в контейнер для получения готового лекарственного препарата. Компоненты композиции СХА-201, полученной с помощью совместной лиофилизации, представлены в табл. 10.
- 35 029090
Таблица 10. Компоненты композиции СХА-201, полученной с использованием совместной лиофилизации
Компонент ΦΥΙΙΚΉΙΗΙ 1\О.Н1ЧСС1КО (ΜΙ контейнер)
Цефюлозап Ακιпвпып фармацев ιпческнй ингредиент 1иии (акыыюю)
Ь-аргинин Подщелачивающий реагент 587
Лимонная кислота (безводная) Буфер 21
Хлорид натрия Стабилизатор 476
Тазобактам (свободная кислота) Активный фармацевтический ингредиент 500
Гидрокарбонат натрия Подщелачивающий реагент В количестве, достаточном1 для создания рН от 4,8 до 7,0
Вода Растворитель Не более чем 4% по массе2
Азот Инертный газ Достаточное количество
1. Содержание натрия составляет приблизительно 78 мг/г тазобактама в лекарственном препарате после лиофилизации.
2. Вода удаляется во время способа лиофилизации, и ее контролируют на уровне не более чем 4 мас.%.
Пример 7. Оценка комбинированного лекарственного препарата, полученного совместной лиофилизацией (т.е. композиции СХА-201).
А. Приготовление комбинированного лекарственного препарата, полученного совместной лиофилизацией (т.е. композиции СХА-201).
Компоненты композиции СХА-201, полученной совместной лиофилизацией, представлены в табл. 11. Эта композиция получена, как описано выше в примере 6.
Таблица 11. Компоненты композиции СХА-201, полученной совместной лиофилизацией
В. Исследование стабильности в стрессовых условиях.
Исследования стабильности композиции СХА-201, полученной совместной лиофилизацией, проводили при 25 и 40°С. Композицию анализировали с использованием ВЭЖХ. Следующие табл. 12 и 13 обобщают ВЭЖХ-измерения в начальный момент времени, через 1 месяц (Т1) и через три месяца (Т2). Таблица 12. Данные по стабильности композиции СХА-201, полученной совместной лиофилизацией, при
25°С/относительной влажности 60%
Тестируемые элементы Спец. ϋ.Ρ. ТО Т1 25°С Т2 25°С
Родственные примеси
- 36 029090
-Пик1 < 1,50% 0,31% 0,54% 0,71%
-Пик2 < 0,40% 0,07% 0,07% 0,09%
-ПикЗ < 0,30% <0,03% <0,03% <0,03%
-Пик4 < 0,80% 0,08% 0,08% 0,09%
-Пик5 < 1,00% 0,27% 0,26% 0,29%
-Пикб <0,15% <0,03% <0,03% <0,03%
-Пик7 < 2,00% 0,64% 0,65% 0,66%
-Пик8 <0,15% <0,03% <0,03% <0,03%
-Пик9 < 0,60% 0,05% 0,11% 0,10%
-Пик10,11 <0,15% каждого 0,04% 0,04% 0,04%
-Пик12 < 2,00% <0,03% <0,03% <0,03%
Другие (ОВУ 0,43) <0,15% <0,03% <0,03% 0,04%
Другие (ОВУ 1,22) <0,15% 0,13% 0,30% 0,38%
Другие (ОВУ 2,18) <0,15% 0,03% <0,03% 0,05%
Другие (ОВУ 2,77) <0,15% <0,03% 0,03% 0,03%
Един, неуст. <0,15% 0,05% 0,07% 0,05%
Всего < 5,00% 1,67% 2,19% 2,77%
рн указанная величина 5,5 4,83
Таблица 13. Данные по стабильности композиции СХА-201, полученной совместной лиофилизацией, при 40°С/относительной влажности 75%
Тестируемые элементы Спец. ϋ.Ρ. ТО Т1 40°С Т2 40°С
Родственные примеси
-Пик1 < 1,50% 0,31% 1,77% 2,22%
-Пик2 < 0,40% 0,07% 0,10% 0,16%
- 37 029090
-ПикЗ < 0,30% <0,03% <0,03% 0,06%
-Пик4 < 0,80% 0,08% 0,09% 0,09%
-Пик5 < 1,00% 0,27% 0,27% 0,30%
-Пикб <0,15% <0,03% <0,03% <0,03%
-Пик7 < 2,00% 0,64% 0,69% 0,78%
-Пик8 <0,15% <0,03% <0,03% 0,10%
-Пик9 < 0,60% 0,05% 0,09% 0,09%
-Пик 10,11 <0,15% каждого 0,04% 0,04% 0,05%
-Пик12 < 2,00% <0,03% <0,03% <0,03%
Другие (ОВУ 0,43) <0,15% <0,03% 0,09% 0,15%
Другие (ОВУ 1,22) <0,15% 0,13% 0,74% 0,97%
Другие (ОВУ 2,18) <0,15% 0,03% <0,03% 0,08%
Другие (ОВУ 2,77) <0,15% <0,03% <0,03% 0,04%
Един, неуст. <0,15% 0,05% 0,11% 0,25%
Всего < 5,00% 1,67% 4,49% 6,32%
рн указанная величина 5,5 4,09
С. Вывод.
Новое соединение с ОВУ = 1,22 наблюдалось в композициях СХА-201, полученных совместной лиофилизацией. Без желания быть связанными какой-либо теорией, соединение с ОВУ 1,22 было идентифицировано как соединение, полученное по реакции между цефтолозаном и формилуксусной кислотой, которая являлась побочным продуктом тазобактама, как показано у Магипака е! а1. (СЬет. РЬагт. Ви11. 1988, Уо1. 36 (11), рр. 4478-4487). Данные по стабильности при 25 и 40°С подтверждают непрерывное образование соединения с ОВУ 1,22 со временем.
Пример 7а. Идентифицирование соединения формулы (III).
Комбинированный лекарственный препарат был получен с помощью совместной лиофилизации, как описано выше в примере 6. Состав композиции комбинированного лекарственного препарата, полученного совместной лиофилизацией, представлен в табл. 11 (пример 7). Этот образец выдерживали при 25°С/относительной влажности 60% и 40°С/относительной влажности 75% в течение одного месяца (Т1) и трех месяцев (Т2). Образцы анализировали с помощью методики ВЭЖХ, как описано в примере 1. Данные анализа образцов с помощью ВЭЖХ представлены в примере 10 в табл. 23 (данные по стабильности комбинированного лекарственного препарата, полученного совместной лиофилизацией, при 25°С) и табл. 24 (данные по стабильности комбинированного лекарственного препарата, полученного совместной лиофилизацией, при 40°С). Было обнаружено присутствие соединения формулы (III) со временем удерживания около 1,22, что определено с помощью ВЭЖХ (см. пример 2). Соединение с ОВУ = 1,22 наблюдалось в лекарственном препарате, полученном совместной лиофилизацией. Полагают, что соединение формулы (III) образуется по реакции между цефтолозаном и формилуксусной кислотой, которая являлась продуктом разложения тазобактама. Количество соединения формулы (III) в композиции, содержащей цефтолозан и тазобактам, может увеличиваться со временем при 25 и при 40°С.
Вещество, соответствующее пику с ОВУ 1,22, анализировали с помощью ЖХ/МС, полученные спектры представлены на фиг. 14. Фиг. 15 (ниже) представляет структуры, соответствующие пикам, показанным на фиг. 14.
Исследуемый образец, полученный из сложного раствора цефтолозана и тазобактама в виде кислоты и содержащий примесь с ОВУ 1,22, использовали в ЖХ/МС эксперименте. Разделение было выполнено с использованием жидкостной хроматографии на колонке /огЬах ЗВ С8, 3,5 мкм, 3,0 мм х 150 мм с использованием градиентного элюирования 20 мМ раствором формиата аммония, содержащего 0,1% гептафтормасляной кислоты с рН 3,2, в качестве подвижной фазы А и 0,1% гептафтормасляной кислоты с рН 3,2 в ацетонитриле в качестве подвижной фазы В. Градиент начинается от 3% (изначально) до 15% подвижной фазы В за 20 мин (причем соединение с ОВУ 1,22 элюируется при около 10,7 мин). Масс- 38 029090
детектирование выполнено с использованием ионизации электрораспылением в режиме положительных ионов. Элюат также контролировали при 254 нм, используя матричный фотодиодный детектор. МС/МС фрагментацию выполняли на положительный ион с т/ζ 737,3, используя азот в качестве газа для соударений с энергией соударений, установленной при 35 В.
Пример 8. Стабилизирующий эффект хлорида натрия в композициях СХА-201.
А. Уменьшение количества соединения, выходящего при времени удерживания 63 мин, в композиции СХА-201.
Исследование стабильности проводили при 25°С и анализировали с помощью ВЭЖХ. Композиции СХА-201 содержат цефтолозан и тазобактам и дополнительно содержат большие, средние или маленькие количества хлорида натрия (480, 125 или 62,5 мг \аС1 на 1000 мг цефтолозана, соответственно). Сравнение композиций приведено в табл. 14. Количества соединения с ВУ 63', определенные с помощью метода ВЭЖХ, обобщены в табл. 15.
Таблица 14. Сравнение композиций СХА-201
Серия СХА-101 ЫаС1 Тазобактам
С1 10% Высокое Ыа
С2 20% Среднее Ыа
СЗ 20% Низкое Ыа
С4 20% Среднее Аргинат
С5 20% Низкое Аргинат
Таблица 15. Площадь пика с ВУ 63' при хранении в течение 3 месяцев при 25°С/относительной влажности 60%
1-й сбор данных 2-й сбор данных 3-й сбор данных
Образец Состав ВУ Площадь, % ВУ Площадь, % ВУ Площадь, %
С1 Высокое содержание соли + тазобактам Уа 63,90 0,03 63,30 0,08 62,49 0,14
С2 Среднее содержание соли + тазобактам Уа 63,78 0,06 63,12 0,12 62,45 0,28
СЗ Низкое содержание соли + тазобактам Уа 63,75 0,12 63,11 0,14 62,46 0,29
С4 Среднее содержание соли + тазобактама Арг 63,76 0,10 63,16 0,13 62,44 0,28
С5 Низкое содержание соли + тазобактама Арг 63,72 0,08 63,14 0,16 62,46 0,33
Вывод. Через три месяца составы с пониженными содержаниями соли были не такими стабильными, как составы с более высокими содержаниями соли; и зависимости указывают, что уменьшение содержания соли приводит к увеличению количества соединения с ВУ = 63 мин в по меньшей мере 1,5 раза, что измерено с помощью ВЭЖХ. Композиции, содержащие 480 мг \аС1 на 1000 мг цефтолозана, характеризовались наименьшим количеством соединения с ВУ 63' через 3 месяца при 25°С. Количество соединения с ВУ 63' в композициях, содержащих 125 мг \аС1 на 1000 мг цефтолозана, было больше в 1,5 раза или более, чем количество соединения с ВУ 63' в композициях, содержащих 480 мг \аС1 на 1000 мг
- 39 029090
цефтолозана. Количество соединения с ВУ 63' в композициях, содержащих 62,5 мг \аС1 на 1000 мг цефтолозана, было больше в 2 раза или более, чем количество соединения с ВУ 63' в композициях, содержащих 480 мг \аС1 на 1000 мг цефтолозана. Таким образом, композиции СХА-201, содержащие большие количества хлорида натрия (например, 125-1000 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана), были более химически стабильны, чем композиции, содержащие небольшие количества хлорида натрия (например, менее чем 125 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана).
В. Повышение чистоты цефтолозана в фармацевтических композициях СХА-201 с различными количествами хлорида натрия.
Исследование стабильности проводили при 30 и 60°С и анализировали с помощью ВЭЖХ. Содержание хлорида натрия в композициях СХА-201 представлено в табл. 16. Данные, полученные с помощью ВЭЖХ при 60°С, обобщены в табл. 17-20. Данные также наносили на графики, представленные на фиг. 8-11, чтобы показать изменение чистоты, количеств соединения, соответствующего пику 1, соединения с ОВУ 0,43, соединения, соответствующего пику 3, и соединения, соответствующего пику 7, в композициях СХА-201 в зависимости от содержания №С1.
Таблица 16. Содержание хлорида натрия в композициях СХА-201
Образцы Содержание ХаС1
В1 481,0 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана
В2 125,0 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана
ВЗ 75,0 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана
В4 50,0 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана
Таблица 17. Чистота цефтолозана в композициях СХА-201 с различными количествами хлорида натрия
День В1 В2 ВЗ В4
Ю 0 98,1 97,8 97,8 97,7
1 день/60°С 1 97,2 96,3 96,2 96,0
1 день/30°С 1 98,2 97,7 97,6 97,6
3 дня/60°С 3 95,4 94,9 94,7 94,6
(А£о-£з) (2,7) (2,9) (3,1) (3,1)
3 дня/30°С 3 98,0 97,5 97,4 97,3
7 дней/60°С 7 92,7 93,8 93,6 93,4
7 дней/30°С 7 97,8 97,2 97,0 96,9
Всего А /60 °С 5,3 4,0 4,2 4,3
Всего А /30 °С 0,3 0,6 0,8 0,8
Таблица 18. Площади пика в ВЭЖХ для соединения, соответствующего пику 1, в композициях СХА-201 с различными количествами хлорида натрия
День В1 В2 ВЗ В4
10 0 0,47 0,38 0,38 0,41
1 день/60°С 1 1 1,08 1,09 1Д4
1 день/30°С 1 0,48 0,44 0,45 0,49
3 дня/60°С 3 1,85 1,64 1,66 1,71
3 дня/30°С 3 0,53 0,53 0,56 0,61
7 дней/60°С 7 3,3 2,28 2,25 2,29
7 дней/30°С 7 0,62 0,67 0,71 0,77
ВОЗРАСТ.411112% 60 "С 2.83 1,9 1.87 1.88
ВОЗРАС1 ΑΙΙΙΙΙ20,. 30 "С 0.15 0.29 0.33 0.36
- 40 029090
Таблица 19. Общие площади пиков в ВЭЖХ для соединения с ОВУ 0,43 и соединения, соответствующего пику 3, в композициях СХА-201 с различными количествами хлорида натрия
День В1 В2 ВЗ В4
10 0 0,15 0,12 0,12 0,12
1 день/60°С 1 0,36 0,35 0,31 0,32
1 день/30°С 1 0,13 0,12 0,13 0,12
3 дня/60°С 3 0,92 0,67 0,65 0,62
3 дня/30°С 3 0,17 0,16 0,17 0,16
7 дней/60°С 7 1,29 0,78 0,75 0,71
7 дней/30°С 7 0,19 0,19 0,20 0,20
В()ЗРЛ( 1 \11П1. °<, 60 V 1.14 0.66 0.63 0.59
ВОЗРАС 1 ΛΙIIII. °О 30 "С 0.04 0.07 0.08 0.08
Таблица 20. Площади пика в ВЭЖХ для соединения, соответствующего пику 7, в композициях СХА-201 с различными количествами хлорида натрия
День В1 В2 ВЗ В4
Ю 0 0,69 1,01 1,01 1,01
1 день/60°С 1 0,73 1,12 1,15 1,18
1 день/30°С 1 0,68 1,00 0,99 0,95
3 дня/60°С 3 0,8 1,24 1,27 1,27
3 дня/30°С 3 0,68 1,00 1,01 1,03
7 дней/60°С 7 0,94 1,32 1,35 1,4
7 дней/30°С 7 0,68 1,02 1,05 1,06
возрас ι \1 пп:.бот 0.25 0.31 0.34 0.30
ВОЗРАС 1 ΑΙII п:. 30 "С Не рассчиι и вал и 0.01 0.04 0.05
Вывод. Данные по стабильности демонстрируют, что высокое содержание хлорида натрия увеличивает стабильность композиций СХА-201.
Установлено, что подобно композициям СХА-101 композиции СХА-201, содержащие большие количества хлорида натрия (например, 125-1000 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана) были более химически стабильны, чем композиции СХА-201, содержащие малые количества хлорида натрия (например, менее 125 мг хлорида натрия на 1000 мг цефтолозана). В табл. 17 показано, что к 3 дню нагревания при 60°С, образец В1, который содержит наиболее высокую концентрацию соли, является наиболее стабильным, т.е. характеризуется наиболее низким Δι0-ι3 среди всех образцов. К 3 дню образец с наименьшей концентрацией соли, В4, характеризуется наиболее высоким Δι0-ι3, что указывает на наиболее сильное разложение. В целом В4 разложился на 15% больше, чем В1.
Пример 9. Способ производства композиции СХА-201 (содержащей тазобактам и цефтолозан) смешиванием.
А. Стерильное сухое смешивание нерасфасованного лиофилизированного цефтолозана и нерасфасованного лиофилизированного тазобактама.
Используют энергосберегающий барабанный смеситель, который перемешивает вещество вращением, а также перемещением слоя вверх и вниз. Типичная методика смешивания представлена ниже, а также показана на фиг. 1. В смеситель загружали 23,4 кг нерасфасованного продукта СХА-101 и 5,4 кг нерасфасованного тазобактама. И СХА-101, и тазобактам предварительно по отдельности лиофилизировали. Смесь перемешивали в течение 180 мин. Выполняли производственные анализы содержания как СХА-101, так и тазобактама, чтобы оценить гомогенность, отбирая пробы смешанных веществ из трех различных мест. Относительное стандартное отклонение (ОСО) для анализа содержания СХА-101 и тазобактама составляло не более 2%, ОСО для отношения СХА-101/тазобактам составляло не более 2% (см. табл. 21).
- 41 029090
Таблица 21. Производственные анализы образцов после смешивания для композиции СХА-201 в трех различных местах
Тест Допустимые пределы (ожидаемая величина) Результаты
Отбор проб 60 минут 120 минут 180 минут
Содержание: Цефтолозан1 30,4%-37,2% 1 34,24 34,07 34,42
2 34,62 34,21 34,66
3 34,71 34,60 34,85
Среднее3 34,52 34,30 34,64
ОСО, % 0,72 0,80 0,63
Содержание: Тазобактам2 15,2%-18,6% 1 17,96 18,20 17,12
2 16,90 18,26 16,51
3 17,27 16,93 17,02
Среднее3 17,38 17,80 16,89
ОСО, % 3,10 4,22 1,96
Отношение содержаний (масса/масса) цефтолозан/тазобактам 2,004 1 1,91 1,87 2,01
2 2,05 1,87 2,10
3 2,01 2,04 2,05
Среднее3 1,99 1,93 2,05
ОСО, % 3,69 5,12 2,2
ОСО - относительное стандартное отклонение.
1 Теоретическое значение: 33.96% допустимые пределы находятся в интервале 90 - 110% от теоретического значения.
2 Теоретическое значение: 16.99% допустимые пределы находятся в интервале 90 - 110% от теоретического значения.
3 Отбирают три образца в каждый момент времени в трех различных местах для определения массовой концентрации в процентах для цефтолозана и тазобактама. "Среднее" представляет собой усредненные процентные содержания или массовые соотношения цефтолозан/тазобактам.
4 Допустимые пределы были установлены на основании изменения характеристик во времени для партий.
B. Упаковка в 81егЬа䧮.
Затем порошковую смесь засыпают в 81егЬа䧮.
C. Готовый лекарственный препарат СХА-201.
Для получения готового лекарственного препарата, который представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую СХА-101 и тазобактам в соотношении 1000 мг/500 мг, его фасуют и упаковывают. Стеклянные контейнеры промывают ^ΡΙ и депирогенизируют в депирогенизационном туннеле класса 100 при температуре 320°С. Предварительно вымытые и силиконизированные пробки стерилизуют в автоклаве в течение 40 мин при 121°С. Нерасфасованный препарат упаковывают в контейнер 81егЬад®, состоящий из трех пакетов. Внешний пакет очищают дезинфицирующим веществом в чистой комнате класса 10000. Пакеты помещают в бокс, который пронизывает УФ-излучение, где их подвергают действию УФ-излучения (> 20 мкВт/см2) в течение 20 мин для стерилизации поверхности внешнего пакета. Внешний пакет удаляют и оставляют в УФ-боксе. Средний пакет помещают в вытяжной шкаф с ламинарным потоком воздуха (ЛПВ) класса А. Стерильный средний пакет удаляют под ЛПВ. Стерильный внутренний пакет в форме флакона затем помещают в стерильный контейнер из нержавеющей стали и присоединяют к машине для наполнения.
Стеклянные прозрачные контейнеры I типа, вместимостью 30 мл, заполняли стерильным нерасфасованным препаратом СХА-101/тазобактама в атмосфере азота. Стерильный лекарственный препарат подается самотеком в машину для наполнения под ЛПВ. Массы заполненных контейнеров периодически
- 42 029090
проверяют в течение процесса заполнения, чтобы убедиться в правильной работе линии наполнения. Операции наполнения и закупоривания выполняли в условиях класса 100 с ЛПВ.
Закупоривание колпачками и мытье контейнеров выполняли в чистой комнате класса 10000.
Пример 10. Оценка комбинированного лекарственного препарата, полученного смешиванием.
А. Изготовление комбинированного лекарственного препарата, полученного смешиванием (композиция СХА-201).
Лекарственный препарат был получен смешиванием, как описано выше в примере 9, в лабораторном масштабе с использованием небольшого смесителя. Компоненты композиции, полученной смешиванием, представлены в табл. 22.
Таблица 22. Компоненты композиции, полученной смешиванием
Компонент Соединение Количество в виде активных компонентов
Композ. СХА-201 СХА-101 для инъекций нерасфасованный (25 г) Цефтолозан Ь-Аргинин 10,8 г 6,7 г
Лимонная кислота Хлорид натрия 233 мг 5,2 г
Тазобактам натрия стерильный нерасфасованный (6 г) 5,4 г (тазобактама в форме свободной кислоты)
В. Исследование стабильности в стрессовых условиях.
Исследования стабильности композиции СХА-201, полученной с помощью процесса смешивания, были проведены при 25 и 40°С. Композицию анализировали с помощью методики ВЭЖХ, описанной в примере 1. Следующие табл. 23 и 24 обобщают данные ВЭЖХ в начальный момент времени, через один месяц (Т1) и через три месяца (Т2).
Таблица 23. Данные по стабильности композиции СХА-201, полученной смешиванием, при 25°С/относительной влажности 60%
Исследуемые компоненты Спецификация ТО Т1 25°С Т2 25°С
Родственные примеси
- 43 029090
-Пик1 < 1,50% 0,61% 0,93% 1,08%
-Пик2 < 0,40% <0,03% <0,03% <0,03%
-ПикЗ < 0,30% <0,03% <0,03% <0,03%
-Пик4 < 0,80% 0,03% 0,03% 0,04%
-Пик5 < 1,00% 0,09% 0,12% 0,13%
-Пикб <0,15% <0,03% <0,03% <0,03%
-Пик7 < 2,00% 1,28% 1,34% 1,35%
-Пик8 <0,15% <0,03% <0,03% <0,03%
-Пик9 < 0,60% 0,03% <0,03% 0,03%
-Пик10,11 < 0,30% <0,03% 0,04% 0,05%
Един, неуст. <0,15% 0,13% 0,13% 0,14%
Всего < 5,00% 2,49% 3,03% 3,28%
Анализ СХА-101 Теор., %=32,6% 32,5% нет данных нет данных
Анализ тазобактама Теор., %=17,4% 18,2% нет данных нет данных
Соединение А, родственное тазобактаму < 4,0% 0,07% 0,12% 0,14%
К.Е. < 4,0% 2,6% нет данных нет данных
рн 5,0-7,0 6,0 5,6 5,1
Таблица 24. Данные по стабильности композиции СХА-201, полученной смешиванием, при 40°С/относительной влажности 75%
Исследуемые компоненты Спецификация ТО Т1 40°С Т2 40°С
Родственные примеси
-Пик1 < 1,50% 0,61% 1,66% 2,28%
-Пик2 < 0,40% <0,03% <0,03% <0,03%
-ПикЗ < 0,30% <0,03% <0,03% 0,04%
-Пик4 < 0,80% 0,03% 0,04% 0,05%
- 44 029090
-Пик5 < 1,00% 0,09% 0,13% 0,14%
-Пикб <0,15% <0,03% <0,03% <0,03%
-Пик7 < 2,00% 1,28% 1,41% 1,46%
-Пик8 <0,15% <0,03% <0,03% <0,03%
-Пик9 < 0,60% 0,03% <0,03% 0,03%
-ΠπκΙΟ,ΙΙ < 0,30% <0,03% 0,08% 0,09%
Един, неуст. <0,15% 0,13% 0,14% 0,13%
Всего < 5,00% 2,49% 4,21% 5,27%
Определение СХА-101 Теор., %=32,6% 32,5% нет данных нет данных
Определение тазобактама Теор., %=17,4% 18,2% нет данных нет данных
Соединение А, родственное тазобктаму < 4,0% 0,07% 0,35% 0,54%
К.Р. < 4,0% 2,6% нет данных нет данных
рН 5,0-7,0 6,0 5,0 4,4
С. Вывод. Данные как при 25°С, так и при 40°С показали, что процесс смешивания приводит к полному подавлению образования соединения с ОВУ = 1,22.
Пример 11. Выбор подщелачивающего агента.
Композиции для внутривенного введения должны быть разработаны таким образом, чтобы их рН было аналогичным рН крови человека для уменьшения сосудистых осложнений. Рекомендуемое рН находится в пределах между 5 и 9 (идельное значение рН как можно ближе к 7,4). Отклонение от этого рекомендуемого интервала рН для композиции, которую вводят внутривенно, может приводить к развитию осложнений, таких как флебит, или воспаление вен. Магс Б1гап/, А Κυνίυχγ оГ рН апб Окто1ап1у, 6 1п1'1 I. оГ Рйагт. Сотроипбтд 216, 218 (МауЭипе 2002). К сожалению, только небольшое количество инфузионных растворов лекарственных средств стабильны при рН, пригодном для внутривенного введения. В зависимости от молекулярной структуры лекарственное средство наиболее стабильно или обладает наибольшей растворимостью в конкретном интервале рН (например, рН< 6), и отклонение от этого рН может приводить к усилению разложения лекарственного средства. Таким образом, необходимо найти баланс между безопасными рамками рН и оптимальной стабильностью лекарственного средства в композициях для внутривенного введения. Магс Б1гап/, Тйе ИпрПсаОопк оГ ОктоЫНу, Октокгбу апб рН 1п 1пГикюп Тйегару, 1\Б Аппиа1 СопГегепсе (Мау 2005).
Необходим состав с рН, близким к физиологическому. Вследствие того, что при растворении цефтолозана рН раствора (2%) составляет 1,92, необходим подщелачивающий агент. Изначально в исследование стабилизирующих агентов были включены гидроксид натрия, Ь-аргинин, трис, гидрокарбонат натрия, меглюмин, диэтаноламин и триэтаноламин. Образцы, содержащие 100 мг цефтолозана сульфата, 22,9 мг хлорида натрия, 200 мг мальтозы и 2 мг безводной лимонной кислоты, были приготовлены, и рН было установлено равным 4. Образцы лиофилизировли и порошки хранили при 70°С в течение 3 дней, при 60°С в течение 3, 6 и 9 дней и при 40°С в течение одного месяца. Затем эти образцы анализировали на содержание цефтолозана. Результаты приведены ниже в табл. 25.
- 45 029090
Извлечение цефтолозана было неизменно выше около 90% в присутствии гидроксида натрия, Ьаргинина или гидрокарбоната натрия. Хотя гидроксид натрия хорошо подходил, как сильное основание, он может облегчать основной гидролиз активного ингредиента при увеличении масштаба и осложнять высушивание при лиофилизации по сравнению с другими подщелачивающими агентами. Следовательно, гидроксид натрия не рассматривали при дальнейшей разработке состава. Таким образом, в качестве подщелачивающего агента для состава был выбран Ь-аргинин. Чтобы убедиться, что Ь-аргинин является подходящим подщелачивающим агентом, было проведено исследование, в котором сравнивали Ьаргинин и гидрокарбонат натрия. В этом исследовании готовили растворы, которые содержали цефтолозан в присутствии хлорида натрия и лимонной кислоты, доведенные до рН примерно 6 или Ь-аргинином, или гидрокарбонатом натрия. Затем растворы лиофилизировали, а образцы распределяли для ускоренного и обычного хранения. Сводка всех дополнительных соединений и рН при различных условиях через 1 месяц представлена в табл. 26.
Таблица 26. Влияние Ь-аргинина и гидрокарбоната натрия на родственные цефтолозану примеси при хранении, рН 6
Состав нерасфасованного раствора на 1000 мг цефтолозана в виде свободного основания 632 мг Ь-аргинина 485 мг хлорида натрия 21 мг лимонной кислоты 288 мг гидрокарбоната натрия 481 мг хлорида натрия 21 мг лимонной кислоты
Условия хранения Всего родственны х примесей рН образца Всего родственных примесей рН образца
Изначально 1,42 % 5,8 2,12% 5,8
5 °С, 1 месяц 1,38% 5,8 2,66% 5,6
25 °С, 1 месяц 1,74% 5,5 4,99% 4,8
40 °С, 1 месяц 2,32% 5,0 5,93% 4,5
Как видно из таблицы, образец, который содержал гидрокарбонат, продемонстрировал большее увеличение количества родственных примесей и менее устойчивый профиль рН. Соответственно, было решено оставить Ь-аргинин в качестве подщелачивающего агента в составе.
Пример 12. Компоненты композиции СХА-201.
Пример состава композиции цефтолозана (смеси субстанции цефтолозана со вспомогательными веществами, такими как лимонная кислота, хлорид натрия и Ь-аргинин, с последующей лиофилизацией в стерильных условиях) находится ниже в табл. 27.
- 46 029090
Таблица 27. Состав композиции цефтолозана
Компонент Целевая композиция мг/г Количество на партию (кг)
1 2
Цефтолозана сульфат0 172,1 114,0 202,6
Лимонная кислота, безводная, согласно фармакопее США 3,2 2,1 3,7
Хлорид натрия, согласно фармакопее США 73,1 48,3 86,0
Ь-Аргинин, согласно фармакопее США ~90 Ц8 до необходимого РНИ) 59,7 106,0
Вода для инъекций, согласно фармакопее США ф8 до 1000 Ωδ Ωδ
Общий объем партии 660 1175
1) Цефтолозана сульфат добавляют на основании его измеренной активности для получения 150 мг свободного основания/г раствора.
2) Ь-аргинин добавляют в необходимом количестве, чтобы рН нерасфасованного раствора составлял 6,5 ± 0,5; 90 мг на грамм раствора считают типичным количеством.
Пример состава лекарственного препарата цефтолозана/тазобактама представлен в табл. 28 ниже. Таблица 28. Состав лекарственного препарата цефтолозана/тазобактама
Компонент Количество в расчете на контейнер, мг Количество на партию (кг)
Композиция на основе цефтолозана0 2255 112,8
Тазобактам10 537 26,9
Азот, естественный ш) поток - -
Всего 2792 139,7
Общий объем партии, кг 139,7
Общее количество в контейнерах 50 000
Необходимое наполнение для цефтолозана составляет 1000
мг свободного основания, которое добавляют в контейнер в виде композиции. Количество 2255 мг основано на 100% теоретической активности композиции. Фактическая масса будет варьироваться в зависимости от измеренной активности. и) Необходимое наполнение для тазобактама составляет 500 мг свободной кислоты, которую добавляют в контейнер в виде натриевой соли. Количество 537 мг основано на 100% теоретической активности.
ш) Азот применяют как вспомогательное вещество, используемое в производственном процессе, для защиты контейнеров после их заполнения порошком и до закрытия пробками.
Дозированная композиция для растворения представлена в табл. 29.
- 47 029090
Таблица 29. Дозированные композиции на основе цефтолозана/тазобактама для инъекций, 1000 мг/500 мг
Компонент Функция Номинальное содержание мг в расчете на контейнер
Композиция цефтолозана4 Цефтолозана сульфат Активный 1147
Лимонная кислота, безводная Комплексообразу ющий агент 21
Хлорид натрия Стабилизирующи й агент 487
Ь-Аргинин Подщелачивающи й агент 6002 Ц.8. для регулирования рН
Тазобактам натрия4 Активный 537
Азот Вспомогательное вещество, используемое в производственно м процессе*4 Ц.5.
Общая масса 2792
1) Фактическое количество композиции на основе цефтолозана будет варьироваться на основании измеренной активности. 1147 мг цефтолозана сульфата соответствует 1000 мг цефтолозана в виде свободного основания. 2) Ь-аргинин добавляют в необходимом количестве до достижения рН нерасфасованного раствора 6,5 ± 0,5; 600 мг на грамм раствора считают типичным количеством. 3) Фактическое количество тазобактама натрия будет варьироваться на основании измеренной активности. 537 мг тазобактама натрия соответствует 500 мг тазобактама в виде свободной кислоты. 4) Атмосферу азота применяют после распределения порошков по контейнерам и до укупоривания крышками.
Пример 12а. Разработка и внедрение системы для предотвращения перекрестного загрязнения согласно руководству РЦА.
Недавно опубликованное (апрель 2013 г.) руководство Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для производства непенициллиновых бета-лактамных лекарственных средств: Текущие правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (СОМР) для предотвращения перекрестного загрязнения, указывает на необходимость предотвращения перекрестного загрязнения для производственных объектов, на которых производят непенициллиновые бета-лактамные лекарственные средства. В данном документе представлены стадии разработки и введения системы для предотвращения перекрестного загрязнения вследствие введения как стерильного промежуточного препарата цефтолозана, так и тазобактама натрия на один производственный объект, что соответствует руководству РЦА.
Стадии разделения для соответствия руководству РОЛ могут включать, но не ограничиваясь
Перемещение всех других лекарственных препаратов в другие места.
разделение линии наполнения для препарата цефтолозана/тазобактама и линии наполнения для ветеринарного препарата цефапирина;
создание отдельных систем ОВКВ;
организация отдельных складских зон;
использование отдельных веществ, стоков и персонала;
сооружение промежуточных производственных помещений для переодевания и доступа к линии, используемой для препарата цефтолозана/тазобактама;
сооружение новых перегородок, изменение и укрепление существующих перегородок; оборудование имеющихся аварийных выходов аварийной сигнализацией и уплотнителями, чтобы
полностью разделить обе линии на всех этажах здания;
создание постоянных отдельных запирающихся шкафчиков, туалетов и комнат для отдыха для обеих линий производственного объекта;
отдельный обслуживающий персонал для каждой части производственного объекта, включая разные цвета формы для каждой части производственного объекта;
отдельное оборудование и инструменты для каждой части производственного объекта.
План ликвидации последствий аварий.
Пример 13. Физико-химические и биологические свойства цефтолозана/тазобактама для инъекций, 1000 мг/500 мг.
Если препарат предназначен для внутривенного использования, некоторые свойства важны для физиологической совместимости. Среди них - зернистость вещества, стерильность, предел эндотоксинов, рН и осмоляльность. Зернистость вещества и стерильность контролируют во время производства. Лекарственный препарат обрабатывают в стерильных условиях в течение всего производственного процесса, включая лекарственные препараты цефтолозана, тазобактама натрия и цефтолозана/тазобактама в кон- 48 029090
тейнере.
рН компонентов лекарственного препарата цефтолозана/тазобактама контролируют на уровне примерно 6, чтобы обеспечить физиологический комфорт и в то же время гарантировать надлежащую стабильность лекарственных субстанций. рН компонентов промежуточного препарата цефтолозана во время смешивания контролируют на уровне 6,5 ± 0,5, при выпуске на уровне от рН 5 до 7. рН тазобактама натрия контролируют при выпуске на уровне от 5 до 7.
Цефтолозан/тазобактам после растворения в изотоническом растворе хлорида натрия и разбавления для инфузии также изотоническим раствором хлорида натрия (10 мг/мл цефтолозана; 5 мг/мл тазобактама) является немного гипертоническим с осмоляльностью приблизительно 500 мосмоль/кг. Однако немного гипертонические растворы для внутривенных инфузий часто встречаются, так как лекарственные препараты часто готовят и разбавляют уже изотоническими растворами, такими как изотонический раствор хлорида натрия. Общепринятая максимальная верхняя граница для периферического внутривенного введения составляет приблизительно 900 мосмоль/кг, хотя через центральную вену обычно вводят смеси с 600-900 мосмоль/кг. Следовательно, чтобы быть в рамках этого интервала, препарат для инфузии должен характеризоваться осмоляльностью менее 600 мосмоль/кг.
Пример 14 Определение осмоляльности композиций СХА-201.
Образцы СХА-101 и тазобактама (№ 1-3) растворяли как указано ниже.
Образец № 1: взвешивают 0,103 г тазобактама натрия и 0,462 г СХА-101 и растворяют в 4 мл ΑΡΙ и 6 мл изотонического раствора хлорида натрия (фармакопея США).
Образец № 2: взвешивают 0,103 г тазобактама натрия и 0,462 г СХА-101, растворяют в 4 мл ΑΡΙ и добавляют 10 мл изотонического раствора хлорида натрия (фармакопея США).
Образец № 3: взвешивают 0,103 г тазобактама натрия и растворяют в 1 мл ΑΡΙ, а 0,462 г СХА-101 растворяют в 1 мл ΑΡΙ, затем смешивают вместе и добавляют 10 мл изотонического раствора хлорида натрия (фармакопея США).
Тазобактам натрия (активность: 97,5%);
СХА-101 (активность: 43,3%); вода для инъекций ΑΡΙ;
изотонический раствор хлорида натрия согласно фармакопее США.
Осмоляльность образцов (№ 1-3) СХА-101 и тазобактама затем определяли при помощи осмометра по понижению точки замерзания (имеется в наличии у Абуапсеб Iпδΐ^итепΐδ, Ыс.).
Таблица 30. Осмоляльность полученных растворов
Образец № Конц. СХА101 (мг/мл) Конц. тазобактама натрия (мг/мл) Υ4ΙΙ Раствор хлорида натрия Осмоляльность (мосмоль/кг)
1 20,0 10,0 40% (40 мл) 60% (60 мл) 589
2 14,3 7,1 29% (40 мл) 71% (100 мл) 512
3 16,7 8,3 17% (20 мл) 83% (100 мл) 604
Дозированную лекарственную форму композиции, представленной в табл. 29, растворяли в 10 мл стерильной воды для инъекций или изотонического раствора хлорида натрия (фармакопея США), затем добавляли в пакеты, содержащие 100 мл 5% раствора декстрозы для инъекций (Ό5Α) или 0,9% раствора хлорида натрия (N8), и определяли осмоляльность полученного раствора в пакете, как показано в табл. 30а ниже.
Таблица 30а. Осмоляльность раствора цефтолозана в пакете (мосмоль/кг)
Момент времени стерильная - ϋδΐ/ν N8 - ϋδΐ/ν стерильная - N8 N8-N8
ВУТ0 446 470 449 478
В табл. 30а значения осмоляльности для следующих способов растворения препарата определяли, используя композицию, представленную в табл. 29
5% декстроза для инъекций, согласно фармакопее США, 100 мл пакет (Вах1ег);
0,9% хлорид натрия для инъекций, согласно фармакопее США, 100 мл пакет (Вах1ег); стерильная ΑΡΙ - Ό5Α: растворяют в стерильной ΑΡΙ, затем добавляют в пакет, содержащий 5%
раствор декстрозы для инъекций;
N8 - Ό5Α: растворяют в изотоническом растворе хлорида натрия согласно фармакопее США, затем добавляют в пакет, содержащий 5% раствор декстрозы для инъекций;
стерильная ΑΡΙ - N8: растворяют в стерильной ΑΡΙ, затем добавляют в пакет, содержащий 0,9% раствор хлорида натрия для инъекций;
- 49 029090
N8 - N8: растворяют в изотоническом растворе хлорида натрия согласно фармакопее США, затем добавляют в пакет, содержащий 0,9% раствор хлорида натрия для инъекций.
Пример 15. Вспомогательные вещества для промежуточного препарата цефтолозана. Вспомогательные вещества в типичных композициях цефтолозана были выбраны для обеспечения
стабильности и пригодности для переработки лекарственной субстанции цефтолозана в лекарственный препарат. Конкретные вспомогательные вещества, их количества и функции представлены в табл. 31. Все вспомогательные вещества являются нормативными и типичными для стерильных лекарственных форм и не требуют никакой дополнительной обработки перед введением в состав. Вспомогательные вещества используются в количествах, которые находятся в интервале, установленном для других препаратов, одобренных ΡΏΑ, как описано в базе данных неактивных ингредиентов (ПО).
Таблица 31. Вспомогательные вещества, используемые в композиции на основе цефтолозана
Компонент Функция Количест во, мг/ контейнер Концентраци я в растворе для инфузии, % Основание для включения Интервал согласно Базе данных неактивных ингредиенто в (ПО)
Лимонная кислота Комплексо образующи й агент 21 0,02 Используется для предотвращения изменения цвета и разложения от 0,0025 до 50%
Компонент Функция Количест во, мг/ контейнер Концентраци я в растворе для инфузии, % Основание для включения Интервал согласно Базе данных неактивных ингредиенто в (1Ю)
Хлорид натрия Стабилизир ующий агент 487 0,49 Используется в качестве стабилизирующего агента для цефтолозана сульфата от 0,187 до 45%
Ь-аргинин Подщелачи вающий агент 600(а) ().δ. для регулирова ния рН 0,60 Используется для регулирования рН раствора цефтолозана от 0,29 до 88%
(а-Е-аргинин добавляют в количестве, необходимом для достижения рН 6,5 ± 0,5; 600 мг на контейнер считают типичным общим количеством.
Пример 16. Способ производства композиции СХА-201 (содержащей тазобактам и цефтолозан) с помощью совместного наполнения.
Готовый лекарственный препарат цефтолозана/тазобактама представляет собой стерильный порошок, состоящий из лиофилизированных активных ингредиентов промежуточного препарата цефтолозана (композиции) и тазобактама натрия, помещенных вместе в один стерильный контейнер. Лиофилизированная форма стерильного тазобактама натрия не содержит вспомогательных веществ. Лекарственную субстанцию цефтолозана сульфата вначале превращают в стерильный промежуточный препарат (композицию) смешиванием с лимонной кислотой, хлоридом натрия и Ь-аргинином с последующей лиофилизацией.
Полный способ производства включает типичные способы: способ асептической лиофилизации и способ асептического заполнения порошком. Весь способ можно представить двумя стадиями, как представлено на графической схеме производства на фиг. 12. Первая стадия представляет собой производство стерильной композиции цефтолозана. Вторая стадия представляет собой заполнение контейнеров стерильными порошками лекарственных средств для получения готового лекарственного препарата. Основные стадии способа представляют собой
получение стерильной композиции цефтолозана состоит из
приготовления нерасфасованного раствора для лиофилизации; стерилизующего фильтрования нерасфасованного раствора;
лиофилизации нерасфасованного раствора для получения нерасфасованного порошка;
размалывания и просеивания стерильного нерасфасованного порошка; и
упаковки стерильного нерасфасованного порошка в 81егЪадз® в стерильных условиях.
- 50 029090
Заполнение стерильными нерасфасованными порошками состоит из приема стерильных порошков цефтолозана и тазобактама на месте;
последовательного заполнения контейнера двумя стерильными порошками в стерильных условиях; заполнения свободного пространства в контейнере азотом; укупорки и обжим контейнера; и
осмотра контейнера перед вторичной упаковкой.

Claims (24)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Антибактериальная фармацевтическая композиция, содержащая цефтолозана сульфат и тазобактам в соотношении 1000 мг активного цефтолозана на 500 мг активного тазобактама, причем фармацевтическая композиция получена с помощью способа, включающего стадии:
    a) лиофилизации первого водного раствора без тазобактама, причем первый водный раствор содержит цефтолозана сульфат до лиофилизации, для получения первой лиофилизированной композиции на основе цефтолозана; и
    b) смешивания первой лиофилизированной композиции на основе цефтолозана с тазобактамом для получения антибактериальной композиции.
  2. 2. Антибактериальная композиция по п.1, отличающаяся тем, что лиофилизированная композиция на основе цефтолозана содержит менее чем 0,1 мас.% соединения формулы (III)
  3. 3. Антибактериальная композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что антибактериальная фармацевтическая композиция получена с помощью способа, дополнительно включающего стадии:
    a) лиофилизации второго раствора, содержащего тазобактам без цефтолозана, для получения второй лиофилизированной композиции на основе тазобактама; и
    b) смешивания первой лиофилизированной композиции на основе цефтолозана и второй лиофилизированной композиции на основе тазобактама для получения антибактериальной композиции.
  4. 4. Антибактериальная композиция по п.3, отличающаяся тем, что тазобактам во втором растворе представляет собой тазобактам в форме кислоты, и тазобактам в форме кислоты во втором растворе лиофилизирован в присутствии гидрокарбоната натрия для получения второго лиофилизированного раствора тазобактама.
  5. 5. Антибактериальная композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что первый водный раствор содержит Б-аргинин в количестве, достаточном для создания рН около 6-7.
  6. 6. Антибактериальная композиция по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что первый водный раствор содержит лимонную кислоту.
  7. 7. Контейнер с дозированной лекарственной формой, содержащий антибактериальную композицию по любому из пп.1-6, состоящую из фармацевтической композиции, содержащей 1000 мг активного цефтолозана и 500 мг тазобактама в форме кислоты.
  8. 8. Дозированная лекарственная форма по п.7 для лечения интраабдоминальных инфекций или инфекций мочевыводящих путей.
  9. 9. Дозированная лекарственная форма по п.7 или 8, отличающаяся тем, что контейнер с дозированной лекарственной формой представляет собой флакон или пакет, содержащий цефтолозан и тазобактам.
  10. 10. Контейнер с дозированной лекарственной формой, содержащий антибактериальную композицию по любому из пп.1-6, состоящую из фармацевтической композиции, содержащей 2000 мг активного цефтолозана и 1000 мг тазобактама в форме кислоты.
  11. 11. Фармацевтическая композиция, содержащая цефтолозан и тазобактам в соотношении 1000 мг активного цефтолозана на 500 мг активного тазобактама, причем фармацевтическая композиция получена с помощью способа, включающего стадии:
    a) получения раствора, содержащего цефтолозан без тазобактама;
    b) получения твердой композиции на основе цефтолозана из раствора, содержащего цефтолозан, полученного на стадии (а); и
    c) объединения твердой композиции на основе цефтолозана с твердой композицией на основе тазобактама для получения фармацевтической композиции.
  12. 12. Композиция по п.11, отличающаяся тем, что композиция на основе цефтолозана содержит цефтолозана сульфат.
    - 51 029090
  13. 13. Композиция по любому из пп.11, 12, отличающаяся тем, что композиция на основе тазобактама содержит тазобактам натрия.
  14. 14. Композиция по любому из пп.11-13, отличающаяся тем, что твердая композиция на основе цефтолозана получена с помощью способа, включающего лиофилизацию раствора, полученного на стадии (а), при отсутствии тазобактама.
  15. 15. Композиция по любому из пп.11-14, отличающаяся тем, что раствор, содержащий цефтолозан, лиофилизируют при рН около 6-7.
  16. 16. Антибактериальная фармацевтическая композиция, содержащая лиофилизированный цефтолозан в сочетании с тазобактамом в соотношении 1000 мг активного цефтолозана на 500 мг активного тазобактама, причем цефтолозан лиофилизирован при отсутствии тазобактама до объединения с тазобактамом.
  17. 17. Композиция по п.16, отличающаяся тем, что тазобактам представляет собой тазобактам натрия.
  18. 18. Композиция по любому из пп.16, 17, отличающаяся тем, что цефтолозан представляет собой цефтолозана сульфат.
  19. 19. Композиция по любому из пп.16-18, отличающаяся тем, что лиофилизированный цефтолозан смешивают с лиофилизированным тазобактамом.
  20. 20. Композиция по любому из пп.16-19, отличающаяся тем, что лиофилизированный цефтолозан не содержит тазобактам.
  21. 21. Композиция по любому из пп.16-20, отличающаяся тем, что лиофилизированный цефтолозан дополнительно содержит агент, стабилизирующий цефтолозан.
  22. 22. Композиция по любому из пп.16-21, отличающаяся тем, что лиофилизированный цефтолозан получен лиофилизацией раствора, содержащего цефтолозана сульфат, с рН около 6-7.
  23. 23. Композиция по любому из пп.16-22, отличающаяся тем, что тазобактам представляет собой тазобактам натрия, а лиофилизированный цефтолозан представляет собой цефтолозана сульфат и дополнительно содержит агент, стабилизирующий цефтолозан, и не содержит тазобактам.
  24. 24. Композиция по любому из пп.16-23, отличающаяся тем, что цефтолозан и тазобактам объединены в контейнере в виде твердой дозированной лекарственной формы, содержащей 1000 мг активного цефтолозана и 500 мг активного тазобактама.
EA201591712A 2013-03-15 2014-03-14 Антибактериальные фармацевтические композиции, содержащие цефтолозан и тазобактам, и контейнер с дозированной лекарственной формой, содержащей композиции EA029090B1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361793007P 2013-03-15 2013-03-15
US201361792092P 2013-03-15 2013-03-15
US201361882936P 2013-09-26 2013-09-26
US201361893436P 2013-10-21 2013-10-21
PCT/US2014/028642 WO2014144295A1 (en) 2013-03-15 2014-03-14 Ceftolozane antibiotic compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201591712A1 EA201591712A1 (ru) 2016-04-29
EA029090B1 true EA029090B1 (ru) 2018-02-28

Family

ID=50280243

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201591712A EA029090B1 (ru) 2013-03-15 2014-03-14 Антибактериальные фармацевтические композиции, содержащие цефтолозан и тазобактам, и контейнер с дозированной лекарственной формой, содержащей композиции

Country Status (17)

Country Link
US (7) US20140274995A1 (ru)
EP (3) EP3100732A1 (ru)
JP (3) JP6543611B2 (ru)
KR (2) KR102329764B1 (ru)
CN (2) CN110279698B (ru)
AU (1) AU2014227660B2 (ru)
BR (1) BR112015023523B8 (ru)
CA (1) CA2906151A1 (ru)
CL (1) CL2015002755A1 (ru)
EA (1) EA029090B1 (ru)
IL (1) IL241581B (ru)
MX (2) MX2015012833A (ru)
NZ (1) NZ700372A (ru)
PE (1) PE20160048A1 (ru)
TN (1) TN2015000411A1 (ru)
UA (1) UA121298C2 (ru)
WO (1) WO2014144295A1 (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5548121B2 (ja) 2007-05-14 2014-07-16 リサーチ ファウンデーション オブ ステイト ユニバーシティ オブ ニューヨーク バイオフィルム中の細菌細胞における生理学的分散応答の誘導
JP6151257B2 (ja) 2011-09-09 2017-06-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 肺内感染症の治療方法
BR112015023523B8 (pt) * 2013-03-15 2023-03-07 Merck Sharp & Dohme Composições farmacêuticas e recipiente de forma de dosagem única
US20140274991A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Ceftolozane pharmaceutical compositions
US9872906B2 (en) 2013-03-15 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
ES2800603T3 (es) 2013-09-09 2021-01-04 Merck Sharp & Dohme Tratamiento de infecciones con ceftolozano/tazobactam en sujetos con insuficiencia renal
US20150094293A1 (en) * 2013-09-27 2015-04-02 Calixa Therapeutics, Inc. Solid forms of ceftolozane
CN104721190B (zh) * 2015-03-26 2017-01-11 新乡医学院 头孢替唑钠注射液及其制备方法
WO2017168393A1 (en) * 2016-03-31 2017-10-05 Wockhardt Limited Antibacterial compositions
CA2983256A1 (en) * 2016-03-31 2017-10-05 Wockhardt Limited Antibacterial compositions
US11541105B2 (en) 2018-06-01 2023-01-03 The Research Foundation For The State University Of New York Compositions and methods for disrupting biofilm formation and maintenance
WO2023039947A1 (zh) * 2021-09-18 2023-03-23 湘北威尔曼制药股份有限公司 一种含有头孢哌酮钠和他唑巴坦钠的药物组合物及其应用
KR20240157026A (ko) * 2022-02-01 2024-10-31 이나바 쇼쿠힝 가부시키가이샤 동물용의 의약 또는 식품 조성물

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4822785A (en) * 1986-07-10 1989-04-18 Eisai Co., Ltd. Cephalosporin injection
WO2007086011A1 (en) * 2006-01-25 2007-08-02 Jegannathan Srinivas Formulation comprising cefepime, tazobactam and linezolid
WO2013036783A2 (en) * 2011-09-09 2013-03-14 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating intrapulmonary infections

Family Cites Families (249)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL37879A (en) 1970-10-27 1974-12-31 Ciba Geigy Ag 3-unsubstituted cephalosporin derivatives,process for their manufacture and compositions containing them
US4299829A (en) 1976-03-12 1981-11-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 2-Lower alkyl-7-substituted-2 or 3-cephem 4-carboxylic acid compounds
PH17188A (en) 1977-03-14 1984-06-14 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem and cepham compounds and their pharmaceutical compositions and method of use
US4496562A (en) 1977-03-14 1985-01-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Substituted-3-cephem-4-carboxylic acid esters
US4409217A (en) 1977-03-14 1983-10-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4464369A (en) 1977-03-14 1984-08-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Acylamino-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions
JPS543087A (en) 1977-06-03 1979-01-11 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Preparation of cephalosporin compound
GB1604738A (en) 1977-07-28 1981-12-16 Yamanouchi Pharma Co Ltd 1,3-dithietane-2-carboxylic acid derivatives and the preparation thereof
JPS609719B2 (ja) 1977-08-06 1985-03-12 武田薬品工業株式会社 セフアロスポリン誘導体およびその製造法
US4370326A (en) 1977-09-13 1983-01-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds and composition
IT1192287B (it) 1977-11-14 1988-03-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Derivati di acido cefalosporanico ad azione farmaceutica e relativo procedimento di preparazione
US4363807A (en) 1978-04-06 1982-12-14 Fujisawa Pharmaceutical Company, Limited Cepham compounds
SE7804231L (sv) 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
AR229883A1 (es) 1978-05-26 1983-12-30 Glaxo Group Ltd Procedimiento para la preparacion de antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)-acetamido)-3-(1-piridinometil)-cef-3-em-4-carboxilato
US4264597A (en) 1978-06-06 1981-04-28 Masashi Hashimoto Cephalosporin analogues and processes for the preparation thereof
US4268509A (en) 1978-07-10 1981-05-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New cephem compounds and processes for preparation thereof
US4284631A (en) 1978-07-31 1981-08-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Substituted cephem compounds and pharmaceutical antibacterial compositions containing them
US4305937A (en) 1978-08-17 1981-12-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 2-Lower alkyl-7-substituted-2 or 3-cephem-4-carboxylic acid compounds and antibacterial pharmaceutical compositions containing them
US4703046A (en) 1978-09-08 1987-10-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds and processes for preparation thereof
EP0048504B1 (en) 1978-09-12 1988-08-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Intermediate compounds for preparing cephem compounds; processes for their preparation and processes for preparing cephem compounds
US4327093A (en) 1978-10-24 1982-04-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 3,7-Disubstituted-2 or 3-cephem-4-carboxylic acid compounds
DE2945248A1 (de) 1978-11-13 1980-05-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephem-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle pharmazeutische mittel
US4390534A (en) 1978-12-29 1983-06-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem and cepham compounds
AU536842B2 (en) 1978-12-29 1984-05-24 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin antibiotics
US4332798A (en) 1978-12-29 1982-06-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Amino-thia-diazole oxyimino derivatives of cephem and cephem compounds
US4291031A (en) 1979-02-19 1981-09-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 3-Phosphonocephalosporanic acid derivatives, and pharmaceutical composition comprising the same
US4339449A (en) 1979-03-27 1982-07-13 Fujisawa Pharmaceutical Company, Limited Analogous compounds of cephalosporins, and pharmaceutical composition comprising the same
FR2462439A1 (fr) 1979-07-26 1981-02-13 Roussel Uclaf Nouveau procede de preparation de produits derives de l'acide 7-/(2-aryl) 2-hydroxyimino acetamido/cephalosporanique
DE3069560D1 (en) 1979-09-03 1984-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephem compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4381299A (en) 1980-03-07 1983-04-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Amino-thiadiazole oxyimino derivatives of cephem and cepham compounds
US4338313A (en) 1979-10-12 1982-07-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4332800A (en) 1979-10-12 1982-06-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4409214A (en) 1979-11-19 1983-10-11 Fujisawa Pharmaceutical, Co., Ltd. 7-Acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
US4409215A (en) 1979-11-19 1983-10-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Acylamino-3-substituted cephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
US4420477A (en) 1979-11-30 1983-12-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4443443A (en) 1979-12-17 1984-04-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4405617A (en) 1980-02-11 1983-09-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 3-(Propynyltetrazol)thiomethyl-3-cephems
JPS56125392A (en) 1980-03-06 1981-10-01 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Cepham and cephem compound and preparation thereof
US4470980A (en) 1980-03-07 1984-09-11 Interx Research Corp. Method of increasing oral absorption of β-lactam antibiotics
JPS5711909A (en) 1980-06-23 1982-01-21 Shionogi & Co Ltd Stable freeze-dried preparation of beta-lactam
US4369312A (en) 1980-07-04 1983-01-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Method of producing oxo-containing azetidinone compounds
US4443444A (en) 1980-08-11 1984-04-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
EP0156118A1 (en) 1980-08-29 1985-10-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New starting compounds for the preparation of cephem compounds and processes for preparation thereof
US4416879A (en) 1980-09-08 1983-11-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
GR78245B (ru) 1980-09-12 1984-09-26 Ciba Geigy Ag
US4367228A (en) 1980-10-29 1983-01-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compound and composition
US4431642A (en) 1980-12-01 1984-02-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
IT1142096B (it) 1980-12-15 1986-10-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Derivati dell'acido 7-acilammino cefalosporanico e procedimenti per la loro preparazione
DE3177090D1 (en) 1980-12-31 1989-09-28 Fujisawa Pharmaceutical Co 7-acylaminocephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
US4427677A (en) 1980-12-31 1984-01-24 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
GR76342B (ru) 1981-02-02 1984-08-06 Fujisawa Pharmaceutical Co
US4336253A (en) 1981-03-11 1982-06-22 Eli Lilly And Company Cephalosporin antibiotics
JPS6011917B2 (ja) 1981-04-09 1985-03-28 山之内製薬株式会社 新規なセファロスポリン化合物
DE3118732A1 (de) 1981-05-12 1982-12-02 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS57193489A (en) 1981-05-21 1982-11-27 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Syn-isomer of 7-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid ester and its preparation
GR75487B (ru) 1981-06-22 1984-07-23 Fujisawa Pharmaceutical Co
IE53429B1 (en) 1981-08-03 1988-11-09 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds and processes for preparation thereof
US4430499A (en) 1981-09-08 1984-02-07 Eli Lilly And Company 7-[2-(2-Aminooxazol-4-yl)-2-(oximino)acetamido]cephalosporin antibiotics
US4577014A (en) 1981-09-08 1986-03-18 Eli Lilly And Company Thieno and furopyridinium-substituted cephalosporins
US4436912A (en) 1981-09-08 1984-03-13 Eli Lilly And Company 7-[2-(2-Aminooxazol-4-yl)-2-(oximino)acetamido cephalosporin antibiotics and intermediates therefor
JPS5859991A (ja) 1981-09-14 1983-04-09 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規セフェム化合物
US4521413A (en) 1981-09-14 1985-06-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4450270A (en) 1981-10-02 1984-05-22 Eli Lilly And Company Dioximino cephalosporin antibiotics
US4402955A (en) 1981-10-02 1983-09-06 Eli Lilly And Company Dioximino cephalosporin antibiotics
US4501739A (en) 1982-01-19 1985-02-26 Eli Lilly And Company Thieno and furopyridinium-substituted cephalosporins
DE3207840A1 (de) 1982-03-04 1983-09-15 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt "cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung"
JPS58154547A (ja) 1982-03-09 1983-09-14 Nippon Shinyaku Co Ltd アズレン誘導体の安定化法
US4640915A (en) 1982-03-29 1987-02-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid derivatives
JPS58225091A (ja) 1982-06-21 1983-12-27 Taiho Yakuhin Kogyo Kk ペニシリン誘導体及びその製造法
AU541028B2 (en) 1982-06-21 1984-12-13 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 6-unsubstituted penicillin derivatives
US4563449A (en) 1982-07-19 1986-01-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4546101A (en) 1982-09-10 1985-10-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New cephem compounds useful for treating infectious diseases in human being and animals and processes for preparation thereof
GB8323034D0 (en) 1983-08-26 1983-09-28 Fujisawo Pharmaceutical Co Ltd 7-substituted-3-vinyl-3-cephem compounds
US4609730A (en) 1982-11-22 1986-09-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-[substituted imino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3(2,2-dihalovinyl or ethynyl)-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomers), having antimicrobial activities
GR79043B (ru) 1982-12-06 1984-10-02 Fujisawa Pharmaceutical Co
US4608373A (en) 1982-12-13 1986-08-26 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4487768A (en) 1982-12-22 1984-12-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4463003A (en) 1982-12-22 1984-07-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
DE3247613A1 (de) 1982-12-23 1984-07-05 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4562073A (en) 1982-12-24 1985-12-31 Taiho Pharmaceutical Company Limited Penicillin derivatives
US4499088A (en) 1983-01-04 1985-02-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
DE3316798A1 (de) 1983-05-07 1984-11-08 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen
FR2550200B1 (fr) 1983-08-01 1988-04-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Procede de preparation de composes de cephem a activite antimicrobienne et nouveaux produits ainsi obtenus
JPS6045514A (ja) 1983-08-22 1985-03-12 Shionogi & Co Ltd 安定な抗菌性凍結乾燥製剤
EP0137442A3 (de) 1983-10-08 1986-01-15 Hoechst Aktiengesellschaft Cephalosporinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3409431A1 (de) 1983-10-08 1985-04-18 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4690921A (en) 1983-10-11 1987-09-01 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin compounds and salts thereof
US4748172A (en) 1983-10-17 1988-05-31 Eli Lilly And Company 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins
US4692443A (en) 1983-10-17 1987-09-08 Eli Lilly And Company 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins
ZA847926B (en) 1983-10-17 1986-05-28 Lilly Co Eli 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins
GB8329030D0 (en) 1983-10-31 1983-11-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephem compounds
GB8401093D0 (en) 1984-01-16 1984-02-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephem compounds
JPS60169486A (ja) 1984-02-10 1985-09-02 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ７−アミノ−３−置換メチル−３−セフエム−４−カルボン酸およびその低級アルキルシリル誘導体の製造法
GB8406231D0 (en) 1984-03-09 1984-04-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephem compounds
JPS60214792A (ja) 1984-04-06 1985-10-28 Taiho Yakuhin Kogyo Kk ペナム酸エステル誘導体
US4705851A (en) 1984-09-28 1987-11-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Process for the preparation of 3-phosphoniummethyl-3-cephem compounds
US4761410A (en) 1985-01-14 1988-08-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem Compounds
NZ214864A (en) 1985-01-21 1988-04-29 Sankei Yakuhin Kk #b#-lactam compounds
GB8504072D0 (en) 1985-02-18 1985-03-20 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephem compounds
JPS62103092A (ja) 1985-07-18 1987-05-13 Sagami Chem Res Center β−ラクタム誘導体
JPS6230789A (ja) 1985-08-01 1987-02-09 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ７−ホルミルアミノセフアロスポリン化合物およびその製造法
CN86107947A (zh) 1985-11-22 1987-05-27 藤沢药品工业株式会社 新的头孢烯化合物及其制备方法
US5194432A (en) 1985-11-22 1993-03-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4808617A (en) 1985-12-18 1989-02-28 Bristol-Myers Company Lyophilized or precipitated cephalosporin zwitterion and salt combination
JPS62158290A (ja) 1985-12-28 1987-07-14 Banyu Pharmaceut Co Ltd 新規セフアロスポリン誘導体
EP0237735B1 (en) 1986-03-17 1994-03-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 3,7-Disubstituted-3-cephem compounds and process for production of the same
US4833134A (en) 1986-08-19 1989-05-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cephem compounds
JPS6351388A (ja) 1986-08-22 1988-03-04 Teijin Ltd セフアロスポリン誘導体、その製造法及び抗菌活性組成物
JPS6351389A (ja) 1986-08-22 1988-03-04 Teijin Ltd セフアロスポリン誘導体、その製造法及び抗菌活性組成物
CA1293719C (en) 1986-09-22 1991-12-31 Takao Takaya Cephem compounds and processes for preparation thereof
US5162520A (en) 1986-09-22 1992-11-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Intermediates for cephem compounds
US4882434A (en) 1986-10-29 1989-11-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Gamma-lactonecarboxylic acid derivatives and their use as antibacterial agents or intermediates
KR880006244A (ko) 1986-11-24 1988-07-22 후지사와 도모 기찌 로 3-피롤리디닐티오-1-아자바이스클로[3.2.0]햅트2-엔-2-카르복실산 화합물 및 이의 제조방법
EP0272455B1 (en) 1986-11-24 1993-02-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 3-Pyrrolidinylthio-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
AU1630988A (en) 1987-05-30 1988-12-01 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Cephalosporin compound and pharmaceutical composition thereof
IE61679B1 (en) 1987-08-10 1994-11-16 Fujisawa Pharmaceutical Co Water-soluble antibiotic composition and water-soluble salts of new cephem compounds
US5138066A (en) 1987-08-14 1992-08-11 Hoffmann-La Roche, Inc. Intermediates for cephalosporins with sulfur-containing oxyimino side chain
US5073550A (en) 1987-08-14 1991-12-17 Hoffmann-La Roche Inc. Cephalosphorins with sulfur-containing oxyimino side chain
EP0303172A3 (de) 1987-08-14 1991-05-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Oxyimino-Cephalosporine
ZA885709B (en) 1987-08-19 1989-04-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Novel crystalline 7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido)-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylic acid(syn isomer)
US5210080A (en) 1987-09-07 1993-05-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US5663163A (en) 1987-09-07 1997-09-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds and processes for preparation thereof
IE63094B1 (en) 1987-09-14 1995-03-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephem compound and a process for preparation thereof
DK637888A (da) 1987-11-24 1989-05-25 Hoffmann La Roche Carboxylsyreestere
GB8804058D0 (en) 1988-02-22 1988-03-23 Fujisawa Pharmaceutical Co 3-alkenyl-1-azabicyclo(3 2 0)hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
JP2648750B2 (ja) 1988-03-02 1997-09-03 大塚化学株式会社 β−ラクタム誘導体の製造方法
US5173485A (en) 1988-03-09 1992-12-22 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Cephem compounds
CS273349B2 (en) 1988-03-31 1991-03-12 Hoffmann La Roche Method of cephalosporin's new derivatives production
US5336768A (en) 1988-05-24 1994-08-09 Hoffmann-La Roche Inc. Antibacterial cephalosporin compounds
KR900006811B1 (ko) 1988-05-11 1990-09-21 주식회사 럭 키 신규 세팔로스포린 유도체 및 그의 제조방법
US4963544A (en) 1988-05-23 1990-10-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
US5244890A (en) 1988-06-06 1993-09-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
EP0366189A3 (en) 1988-10-24 1992-01-02 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Novel antimicrobial lactam-quinolones
JP2785195B2 (ja) 1989-01-11 1998-08-13 ソニー株式会社 ディスク装置の光学式エンコーダ
GB8905301D0 (en) 1989-03-08 1989-04-19 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compound and a process for preparation thereof
JPH0347187A (ja) 1989-04-12 1991-02-28 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なセファロスポリン誘導体
US5102877A (en) 1989-04-28 1992-04-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
NO903360L (no) 1989-08-11 1991-02-12 Ici Pharma Antibiotiske forbindelser.
DK0421297T3 (da) * 1989-09-30 1994-01-17 Eisai Co Ltd Injicerbare præparater indeholdende cephalosporin som lægemiddel og anvendelse deraf
GB8923844D0 (en) 1989-10-23 1989-12-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Carbapenem compounds
US5215982A (en) 1989-11-10 1993-06-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4982596A (en) 1990-01-26 1991-01-08 Buell Industries, Inc. Die for manufacturing a fastener blank
KR910015587A (ko) 1990-02-27 1991-09-30 후지사와 토모키치로 세펨 화합물
US5234920A (en) 1990-08-23 1993-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Antibiotic C-7 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions, and method of use thereof
US5095012A (en) 1990-08-23 1992-03-10 Bristol-Myers Squibb Company Antibiotic c-7 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions, and method of use thereof
US5286721A (en) 1990-10-15 1994-02-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
US5281589A (en) 1991-06-15 1994-01-25 Cheil Foods & Chemicals, Inc. 3-fused pyridiniummethyl cephalosporins
US5523400A (en) 1993-04-16 1996-06-04 Hoffmann-La Roche Inc. Cephalosporin antibiotics
KR100194994B1 (ko) 1993-06-05 1999-06-15 손경식 새로운 세펨 화합물
JP3233407B2 (ja) 1993-11-06 2001-11-26 大鵬薬品工業株式会社 結晶性ペニシリン誘導体並びにその製造及び使用
EP0664117A1 (de) 1994-01-25 1995-07-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Liposomenlösungen
TW293010B (en) 1994-04-20 1996-12-11 Hui-Po Wang Method for preparing cephalosporin derivatives
EP0723966A4 (en) 1994-08-16 1997-01-29 Meiji Seika Co NEW DERIVATIVES FROM CEPHEM
DE4440141A1 (de) 1994-11-10 1996-05-15 Hoechst Ag Neue kristalline Cephem-Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPH09110877A (ja) 1995-10-17 1997-04-28 Katayama Seiyakushiyo:Kk セフェム化合物、その製造法及びそれを含有する抗菌剤
EP1544197A1 (en) 1996-04-04 2005-06-22 Shionogi & Co., Ltd. Intermediates for cephem compounds
AUPN955596A0 (en) 1996-04-30 1996-05-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound
EP0970065A4 (en) 1997-11-29 2001-03-07 William L Truett ANTIBIOTICS AND THEIR PREPARATION PROCESS
AU4543899A (en) 1998-06-08 1999-12-30 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
AU5006499A (en) 1998-07-23 2000-02-14 Intrabiotics Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment or prevention of pulmonary infections
TW526202B (en) 1998-11-27 2003-04-01 Shionogi & Amp Co Broad spectrum cephem having benzo[4,5-b]pyridium methyl group of antibiotic activity
US6207661B1 (en) 1999-02-22 2001-03-27 Baxter International Inc. Premixed formulation of piperacillin sodium and tazobactam sodium injection
TWI233805B (en) 1999-07-01 2005-06-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Stabilized pharmaceutical composition in lyophilized form as antifungal agent
BR0013366A (pt) 1999-08-16 2002-07-23 Revaax Pharmaceuticals Llc Métodos para tratar um distúrbio comportamental, um paciente humano, doença de próstata, distúrbios de ansiedade e cognitivos em um paciente humano afligido com uma condição ou disposto ao desenvolvimento de uma condição distinguida pelo menos em parte pela concentração de glutamato extracelular anormal no cérebro ou em outro tecido nervoso, distúrbio comportamental nas espécies humana, canina, felina e equina e um paciente afligido com ou disposto a desenvolver uma doença compreendendo concentrações de glutamato anormalmente elevadas em tecido neuronal ou nìveis de naaladase elevados em tecido prostático e com esclerose múltipla e para realçar a função cognitiva, formulação farmacêutica e usos de um inibidor da atividade de peptidase de uma dipeptidase ácida ligada em alfa n-acetilada e de um composto de beta-lactama
US7304075B2 (en) 2000-04-24 2007-12-04 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Stabilized liquid preparation
JP3743823B2 (ja) 2000-08-11 2006-02-08 大塚化学ホールディングス株式会社 ペニシリン結晶及びその製造法
JP3743822B2 (ja) 2000-08-11 2006-02-08 大塚化学ホールディングス株式会社 ペニシリン結晶及びその製造法
US6599893B2 (en) 2000-08-29 2003-07-29 Essential Therapeutics, Inc. Cephalosporin antibiotics and prodrugs thereof
CN1522259A (zh) 2001-05-01 2004-08-18 ����ҩƷ��ҵ��ʽ���� 头孢烯类化合物
JP3306473B1 (ja) 2001-05-01 2002-07-24 大塚化学株式会社 β−ラクタム化合物の無水結晶及びその製造法
JP2002338578A (ja) 2001-05-14 2002-11-27 Otsuka Chem Co Ltd β−ラクタム化合物の水和物結晶
WO2002102378A1 (en) 2001-06-18 2002-12-27 Revaax Pharmaceuticals, Llc Therapeutic treatment for sexual dysfunction
TWI335332B (en) 2001-10-12 2011-01-01 Theravance Inc Cross-linked vancomycin-cephalosporin antibiotics
US7378408B2 (en) * 2001-11-30 2008-05-27 Pfizer Inc. Methods of treatment and formulations of cephalosporin
WO2003066053A1 (en) 2002-02-07 2003-08-14 Rutgers, The State University Antibiotic polymers
TW200305422A (en) 2002-03-18 2003-11-01 Shionogi & Co Broad spectrum cefem compounds
AU2003231833A1 (en) 2002-05-24 2003-12-12 Theravance, Inc. Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics
BR0215776A (pt) 2002-06-07 2005-03-01 Orchid Chemicals & Pharm Ltd Processo para a preparação de derivados de pename a partir de derivados de cefame
WO2004019901A2 (en) 2002-08-30 2004-03-11 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. Sustained release pharmaceutical composition
US9211259B2 (en) 2002-11-29 2015-12-15 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Antibiotic kit and composition and uses thereof
BRPI0315188B8 (pt) * 2002-10-30 2021-05-25 Astellas Pharma Inc composto e composição farmacêutica
AU2002952355A0 (en) * 2002-10-30 2002-11-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
WO2004039776A2 (en) 2002-11-01 2004-05-13 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd A process for the preparation of benzyl 2-oxo-4- (heteroaryl) dithio-alpha-isoprenyl-1- azetidineazetate derivatives
CA2506194A1 (en) 2002-11-22 2004-06-10 The Johns Hopkins University Target for therapy of cognitive impairment
DE10304403A1 (de) 2003-01-28 2004-08-05 Röhm GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung einer oralen Arzneiform mit unmittelbarem Zerfall und Wirkstofffreisetzung
JP2004269401A (ja) * 2003-03-07 2004-09-30 Sawai Pharmaceutical Co Ltd 凍結乾燥製剤
DE602004010862T2 (de) 2003-04-14 2009-01-02 Wyeth Holdings Corp. Zusammensetzungen enthaltend Piperacillin und Tazobactam zur Injektion
WO2004098643A1 (en) 2003-04-14 2004-11-18 Wyeth Holdings Corporation Compositions containing piperacillin and tazobactam useful for injection
AU2003902380A0 (en) 2003-05-16 2003-06-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
JP2007500222A (ja) 2003-05-23 2007-01-11 セラヴァンス インコーポレーテッド 架橋グリコペプチド−セファロスポリン抗生物質
US7067482B2 (en) 2003-07-11 2006-06-27 Theravance, Inc. Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics
US7589233B2 (en) 2003-07-29 2009-09-15 Signature R&D Holdings, Llc L-Threonine derivatives of high therapeutic index
US8173840B2 (en) 2003-07-29 2012-05-08 Signature R&D Holdings, Llc Compounds with high therapeutic index
US7273935B2 (en) 2003-08-21 2007-09-25 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals, Ltd. Process for the preparation of 3-methylcepham derivatives
US7192943B2 (en) 2003-09-18 2007-03-20 Astellas Pharma Inc. Cephem compounds
FR2860235A1 (fr) 2003-09-29 2005-04-01 Yang Ji Chemical Company Ltd Utilisation d'un compose de formule (i) inhibiteur de l'aromatase a des fins therapeutiques et composes de formule (i) en tant que tels
TW200523264A (en) 2003-10-09 2005-07-16 Otsuka Chemical Co Ltd CMPB crystal and method for producing the same
TW200519119A (en) 2003-10-10 2005-06-16 Otsuka Chemical Co Ltd PENAM crystal and process for producing the same
JP4535366B2 (ja) 2003-12-03 2010-09-01 塩野義製薬株式会社 セフェム剤の製造方法
EP1711178A1 (en) 2004-01-30 2006-10-18 Wyeth Compositions substantially free of galactomannan containing piperacillin and tazobactam
CA2557988A1 (en) 2004-03-05 2005-09-15 Shionogi & Co., Ltd. 3-pyridinium methylcephem compound
US7417143B2 (en) 2004-04-07 2008-08-26 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of Tazobactam in pure form
KR20070110256A (ko) 2004-10-14 2007-11-16 와이어쓰 유산나트륨 희석제 내에 피페라실린, 타조박탐 및아미노카르복실산을 함유하는 조성물
US20060099253A1 (en) 2004-10-20 2006-05-11 Wyeth Antibiotic product formulation
US20060173177A1 (en) 2005-01-28 2006-08-03 Gego Csaba L Process for preparation of penam derivatives
CN101080221A (zh) * 2005-02-14 2007-11-28 维纳斯药业有限公司 抗药性细菌感染疾病的肠胃外综合治疗
WO2006088305A1 (en) 2005-02-15 2006-08-24 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Gastric-retentive controlled release mono-matrix tablet
EP1919449A2 (en) 2005-06-07 2008-05-14 Foamix Ltd. Antibiotic kit and composition and uses thereof
ITMI20051630A1 (it) 2005-09-02 2007-03-03 Acs Dobfar Spa Formulazione farmaceutica sterile iniettabile contenente almeno due principi attivi
WO2007041156A2 (en) * 2005-09-29 2007-04-12 Nektar Therapeutics Antibiotic formulations, unit doses, kits, and methods
EP1787641A1 (de) 2005-11-22 2007-05-23 Helm AG Tazobactam-Piperacillin-Lyophilisat
PL1959933T3 (pl) * 2005-12-05 2011-04-29 Sandoz Ag Sposób wytwarzania liofilizowanej soli sodowej piperacyliny w kombinacji z solą sodową tazobaktamu o ulepszonej trwałości po odtworzeniu
WO2007086013A1 (en) 2006-01-25 2007-08-02 Jegannathan Srinivas Formulation comprising of ceftazidime, tazobactam and linezolid
WO2007086014A1 (en) 2006-01-25 2007-08-02 Jegannathan Srinivas Formulation comprising cefpirome, tazobactam and linezolid
WO2008075207A2 (en) 2006-04-04 2008-06-26 Foamix Ltd. Anti-infection augmentation foamable compositions and kit and uses thereof
EP2015755A4 (en) 2006-04-28 2010-02-24 Wockhardt Ltd ENHANCED TREATMENT FOR TREATING BACTERIAL RESISTANT INFECTIONS
US20070286818A1 (en) 2006-06-07 2007-12-13 Wyeth Treating cystic fibrosis with antibiotics via an aerosol drug
PE20080712A1 (es) 2006-06-07 2008-05-22 Wyeth Corp Tratamiento de fibrosis cistica con antibioticos por via de suministro de un torbellinador
PE20080329A1 (es) 2006-06-07 2008-04-09 Wyeth Corp Tratamiento de fibrosis cistica con antibioticos por via de una droga en aerosol
US20070286817A1 (en) 2006-06-07 2007-12-13 Wyeth Treating cystic fibrosis with antibiotics via a swirler delivery
DK2046802T3 (da) 2006-07-12 2013-09-16 Allecra Therapeutics Gmbh 2-substituerede methylpenamderivater
CN101129383B (zh) 2006-08-25 2014-04-02 天津和美生物技术有限公司 含氨基糖苷类抗生素的抗生素复方
CN101129381B (zh) 2006-08-25 2012-02-01 天津和美生物技术有限公司 含β-内酰胺类抗生素和离子螯合剂的抗生素复方
CN101129382B (zh) * 2006-08-25 2013-12-25 天津和美生物技术有限公司 含β-内酰胺类抗生素和缓冲组分的抗生素复方
WO2008030469A2 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Merial Limited Soft chewable, tablet, and long-acting injectable veterinary antibiotic formulations
US20080103121A1 (en) * 2006-10-30 2008-05-01 Gole Dilip J Cephalosporin derivative formulation
FI119678B (fi) 2006-11-28 2009-02-13 Ipsat Therapies Oy Beta-laktamaasin käyttö
WO2008072032A1 (en) 2006-12-10 2008-06-19 Chongxi Yu Transdermal delivery systems of beta-lactam antibiotics
DE102007009242A1 (de) 2007-02-22 2008-09-18 Evonik Röhm Gmbh Pellets mit magensaftresistenter Wirkstoff-Matix
CA2677670C (en) 2007-03-20 2010-08-03 Centre De Recherche Sur Les Biotechnologies Marines Compositions comprising polyunsaturated fatty acid monoglycerides or derivatives thereof and uses thereof
ITMI20070568A1 (it) 2007-03-22 2008-09-23 Acs Dobfar Spa Comosizione farmaceutica sterile iniettabile avente piperacillina sodica e tazobactam sodico come principi attivi
US20090098088A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 The Procter & Gamble Company Methods And Kits For The Treatment Of Diverticular Conditions
US8673970B2 (en) 2008-02-21 2014-03-18 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitor and cytochrome p450 inhibitor combinations
WO2009111422A2 (en) * 2008-03-04 2009-09-11 Elan Pharmaceuticals, Inc. Stable liquid formulations of anti-infective agents and adjusted anti-infective agent dosing regimens
ITPI20080025A1 (it) 2008-03-31 2009-10-01 Italmed S R L Composizione ad uso odontoiatrico per il trattamento delle perimplantiti
CN102014926A (zh) 2008-05-01 2011-04-13 宝洁公司 用于治疗炎性肠病的方法和试剂盒
CN101265263B (zh) * 2008-05-12 2010-06-02 海南百那医药发展有限公司 哌拉西林钠他唑巴坦钠复方注射剂的生产方法
WO2009138847A2 (en) * 2008-05-14 2009-11-19 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Ltd. An improved process for the preparation of cefozopran
WO2010014285A1 (en) 2008-07-30 2010-02-04 Estabrook Pharmaceuticals, Inc. Compositions including clavulanic acid and related methods of use
CA2764376C (en) 2009-06-10 2021-05-04 Techfields Biochem Co., Ltd. High penetration compositions or prodrugs of antimicrobials and antimicrobial-related compounds
US8343944B2 (en) 2009-07-28 2013-01-01 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted boron-containing molecules
EP2536408A1 (en) 2010-02-16 2012-12-26 Wockhardt Research Centre Efflux pump inhibitors
WO2011112435A1 (en) 2010-03-09 2011-09-15 Merck Sharp & Dohme Corp. FtsZ INHIBITORS AS POTENTIATORS OF BETA-LACTAM ANTIBIOTICS AGAINST METHICILLIN-RESISTANT STAPHYLOCOCCUS
WO2011127200A2 (en) 2010-04-06 2011-10-13 Prescience Labs, Llc Methods of treatment using 3-bromopyruvate and other selective inhibitors of atp production
BR112013032770A2 (pt) * 2011-07-26 2017-02-07 Wockhardt Ltd composições farmacêuticas compreendendo antibiótico beta-lactama, sulbactama e inibidor de beta-lactamase
CA2886402A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Tazobactam arginine antibiotic compositions
US8476425B1 (en) 2012-09-27 2013-07-02 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Tazobactam arginine compositions
US20140274991A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Ceftolozane pharmaceutical compositions
BR112015023523B8 (pt) 2013-03-15 2023-03-07 Merck Sharp & Dohme Composições farmacêuticas e recipiente de forma de dosagem única

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4822785A (en) * 1986-07-10 1989-04-18 Eisai Co., Ltd. Cephalosporin injection
WO2007086011A1 (en) * 2006-01-25 2007-08-02 Jegannathan Srinivas Formulation comprising cefepime, tazobactam and linezolid
WO2013036783A2 (en) * 2011-09-09 2013-03-14 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating intrapulmonary infections

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MILLER B. et al. "Pharmacokinetics and Safety of Intravenous Ceftolozane-T azobactam in Healthy Adult Subjects following Single and Multiple Ascending Doses", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, June 2012, Vol. 56, No. 6, Pages 3086-3091, See abstract; and pages 3086-3091. *
SADER H.S. et al. "Antimicrobial Activity of CXA-101, a Novel Cephalospor in Tested in Combination with Tazobactam against Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, and Bacteroides fragilis Strains Having Various Resistance hPhenotypes", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, May 2011, Vol. 55, No. P5, Pages 2390-2394, See abstract; and pages 2390-2394. *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2777705A1 (en) 2014-09-17
NZ711823A (en) 2021-05-28
JP2021102652A (ja) 2021-07-15
US20140274995A1 (en) 2014-09-18
JP7177314B2 (ja) 2022-11-24
CN105392485B (zh) 2019-08-02
US20140309205A1 (en) 2014-10-16
EP3100732A1 (en) 2016-12-07
JP6870029B2 (ja) 2021-05-12
CN110279698B (zh) 2022-10-28
UA121298C2 (uk) 2020-05-12
BR112015023523B8 (pt) 2023-03-07
CL2015002755A1 (es) 2016-12-23
US20140274994A1 (en) 2014-09-18
BR112015023523A2 (pt) 2020-03-10
WO2014144295A4 (en) 2014-11-13
MX2015012833A (es) 2016-06-10
US9044485B2 (en) 2015-06-02
WO2014144295A8 (en) 2015-04-23
MX2020004205A (es) 2021-11-16
JP6543611B2 (ja) 2019-07-10
IL241581B (en) 2020-11-30
JP2019151668A (ja) 2019-09-12
CA2906151A1 (en) 2014-09-18
CN110279698A (zh) 2019-09-27
AU2014227660A1 (en) 2014-10-09
AU2014227660A8 (en) 2014-10-23
CN105392485A (zh) 2016-03-09
JP2016517436A (ja) 2016-06-16
US20140274989A1 (en) 2014-09-18
KR102226197B1 (ko) 2021-03-11
WO2014144295A1 (en) 2014-09-18
AU2014227660B2 (en) 2014-11-06
EP2893929A1 (en) 2015-07-15
KR20210031758A (ko) 2021-03-22
EA201591712A1 (ru) 2016-04-29
US20160279140A1 (en) 2016-09-29
KR20150135363A (ko) 2015-12-02
US20140303136A1 (en) 2014-10-09
KR102329764B1 (ko) 2021-11-23
BR112015023523B1 (pt) 2021-09-14
US20140274992A1 (en) 2014-09-18
TN2015000411A1 (en) 2017-01-03
NZ700372A (en) 2016-01-29
PE20160048A1 (es) 2016-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA029090B1 (ru) Антибактериальные фармацевтические композиции, содержащие цефтолозан и тазобактам, и контейнер с дозированной лекарственной формой, содержащей композиции
US11278622B2 (en) Ceftolozane antibiotic compositions
US20150045336A1 (en) Tazobactam and ceftolozane antibiotic compositions
US20100197650A1 (en) Compositions and methods of treatment comprising ceftaroline
AU2015200599B2 (en) Ceftolozane Antibiotic Compositions
NZ711823B2 (en) Ceftolozane antibiotic compositions

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KG TJ TM