Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

KR20070110256A - 유산나트륨 희석제 내에 피페라실린, 타조박탐 및아미노카르복실산을 함유하는 조성물 - Google Patents

유산나트륨 희석제 내에 피페라실린, 타조박탐 및아미노카르복실산을 함유하는 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20070110256A
KR20070110256A KR1020077010612A KR20077010612A KR20070110256A KR 20070110256 A KR20070110256 A KR 20070110256A KR 1020077010612 A KR1020077010612 A KR 1020077010612A KR 20077010612 A KR20077010612 A KR 20077010612A KR 20070110256 A KR20070110256 A KR 20070110256A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pharmaceutical composition
piperacillin
tazobactam
acid
salt
Prior art date
Application number
KR1020077010612A
Other languages
English (en)
Inventor
조나단 마크 코헨
사이어드 엠. 샤아
마흐디 포지
Original Assignee
와이어쓰
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 와이어쓰 filed Critical 와이어쓰
Publication of KR20070110256A publication Critical patent/KR20070110256A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A61K31/431—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems containing further heterocyclic rings, e.g. ticarcillin, azlocillin, oxacillin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 유산나트륨 희석제 내에 피페라실린, 타조박탐, 아미노카르복실산, 및 완충제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 유산나트륨 희석제 내에 피페라실린, 타조박탐, 아미노카르복실산, 및 완충제를 포함하는 약학 조성물의 유효량을 박테리아 감염 및 LR 상태인 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 인간에서 박테리아 감염 및 LR 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
피페라실린, 아미노카르복실산, 타조박탐, 박테리아, 감염

Description

유산나트륨 희석제 내에 피페라실린, 타조박탐 및 아미노카르복실산을 함유하는 조성물{COMPOSITIONS CONTAINING PIPERACILLIN, TAZOBACTAM AND A AMINOCARBOXILIC ACID IN A SODIUM LACTATE DILUENT}
본 발명은 유산나트륨 희석제 내에 피페라실린, 타조박탐, 아미노카르복실산, 및 완충제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 유산나트륨 희석제 내에 피페라실린, 타조박탐, 아미노카르복실산, 및 완충제를 포함하는 약학 조성물의 유효량을 박테리아 감염 및 LR 상태의 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 인간에서 박테리아 감염 및 LR 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
Zosyn®은 피페라실린 나트륨 및 타조박탐 나트륨을 함유하는 시판중인 항생물질 제품이다. 이의 라벨에 기재된 바와 같이, Zosyn®은 유산 첨가 링거 용액제와 혼화되지 않는다.
따라서 유산 첨가 링거 용액제와 Zosyn®의 비혼화성을 극복할 수 있는 약학 조성물이 요구되고 있다.
- 본 발명의 요약 -
본 발명은 유산나트륨 희석제 내에 피페라실린, 타조박탐, 아미노카르복실산 및 완충제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 유산나트륨 희석제 내에 피페라실린, 타조박탐, 아미노카르복실산 및 완충제를 포함하는 약학 조성물의 유효량을 박테리아 감염 및 LR 상태의 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 인간에서 박테리아 감염 및 LR 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 일부 구체예에서, 아미노카르복실산은 바람직하게 EDTA이다. 본 발명의 일부 구체예에서, 상기 완충제는 구연산, 바람직하게 구연산나트륨이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 상기 유산나트륨 희석제는 유산 첨가 링거 용액제이다. 본 발명의 일부 구체예에서, 상기 유산나트륨 희석제는 하트만 용액제이다.
본 발명의 약학 조성물은 시판중인 피페라실린-타조박탐의 약학 조성물에 비해 장점을 갖는데, 유산나트륨 용액, 구체적으로 유산 첨가 링거 용액제 또는 하트만 용액제 내 피페라실린-타조박탐 주입용 용액제가 ≥ 10 ㎛인 미립자가 6000 입자보다 많지 않고, ≥ 25 ㎛인 미립자가 600 입자보다 많지 않은 미립자의 수 및 초기 농도의 90 % 이상의 화학적 역가를 보유함으로서 혼화성이 있다는 점이다. 예를 들어, 유산 첨가 링거 용액제와의 혼화성은 아미노카르복실산 또는 이의 염 존재하에서 약 6.0 내지 약 7.5의 적절한 pH 범위를 유지시키도록 완충제, 예컨대 구연산염으로 본 발명의 약학 조성물을 완충시켜 이룰 수 있다. 바람직한 pH는 약 6.5이다. 본 발명의 구체예에서 아미노카르복실산은 에데테이트 2나트륨 2수화물의 형태인 EDTA이다. 선택적으로 아미노카르복실산은 환자에게 투여 전 병원용 기구에 부가하거나 또는 즉석(ready-to-use) 약학 조성물로 예비혼합할 수 있다.
구체적으로, 병원용 기구로, 완충제 및 아미노카르복실산이 존재하는 본 발명의 피페라실린-타조박탐의 조성물을 정맥선 상의 "Y" 부위 연결법을 통해서 인간 환자에게 이롭게 주입할 수 있다. "Y" 부위 연결법은 치료적 주입술이 진행중일 동안 부가적인 약물을 주입할 수 있는 일반적인 시술이다.
이하 정의들을 본 발명의 전반에 걸쳐서 사용한다.
"LR 상태"는 유산 첨가 링거 용액제 또는 하트만 용액제 또는 기타 유사한 유산나트륨 용액제를 포함하는 유산나트륨 희석제의 사용이 요구되는 임의 병태를 의미한다. 일반적인 LR 상태는 화상, 수액제 부족, 외상, 수혈, 출혈, 감염 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 선택적으로, 하트만 용액제를 유산 첨가 링거 용액제로 대체할 수 있다.
"치료하다"는 증상을 반전시키거나, 경감시키는 것 또는 박테리아 감염 진행을 억제하는 것을 의미한다.
"희석제"는 환자에게 예컨대 비경구(예를 들어, 피하, 정맥 내, 볼루스 주사, 근육 내, 또는 동맥 내 등) 투여를 통해서 투여되는 유체를 의미한다. 구체적으로, 희석제는 유산나트륨 희석제이며, 바람직하게는 유산 첨가 링거 용액제 또는 하트만 용액제이다. 통상적으로, 유산나트륨 희석제는 정맥 주입법으로 주입된다. 통상적으로 유산 첨가 링거 용액제는 미국에서 사용되며, 하트만 용액제는 유럽에서 사용된다.
"투여하다"는 본 발명의 약학 조성물의 유효량을 인간 환자에게 전달하는 치료 과정을 의미한다.
"박테리아 감염"은 그람 양성 및/또는 그람 음성 박테리아에 의해 야기되는 박테리아 병원균의 증식이다.
"유효량"은 투여시 박테리아의 증식을 저하시키거나 방지할 수 있거나, 또는 박테리아 감염 증상을 감소시킬 수 있는 본 발명의 약학 조성물의 양이다.
'HPLC"는 고압 액상 크로마토그래피이다.
용어, "아미노카르복실산"은 바람직하게 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 및 이의 염, 예를 들어, 에틸렌디아민테트라아세트산, 칼슘 2나트륨 염(바람직하게 수화물 형태), 2칼슘 EDTA; 에틸렌디아민테트라아세트산, 2암모늄 염(바람직하게 수화물 형태); 에틸렌디아민테트라아세트산, 2칼륨 염(바람직하게 2수화물 형태); 에틸렌디아민테트라아세트산, 2나트륨 염(바람직하게 2수화물 형태이고, 원한다면, 무수물 형태); 에틸렌디아민테트라아세트산, 4나트륨 염(바람직하게 수화물 형태); 에틸렌디아민테트라아세트산, 3칼륨 염(바람직하게 2수화물 형태); 에틸렌디아민테트라아세트산, 3나트륨 염(바람직하게 수화물 형태) 및 에틸렌디아민테트라아세트산 2나트륨 염, USP(바람직하게 2수화물)을 포함한다. 기타 "아미노카르복실산"은 예를 들어, 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA), 히드록시에틸렌디아민트리아세트산(HEDTA), 니트릴로트리아세트산(NTA), O,O'-비스(2-아미노에틸)에틸렌글리콜-N,N,N',N'-테트라아세트산(EGTA), 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산-N,N,N',N'-테트라아세트산(CyDTA) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(보통은 나트륨 염 형태)을 포함한다.
"아미노글리코시드 항생 물질"은 아미카신 및 토브라마이신으로부터 선택된다.
용어 화합물 유산나트륨(Compound Sodium Lactate) 주입액, 유럽형 유산 첨가 링거 용액제, 및 하트만 용액제는 호환하여 사용가능하다.
성분 화합물 유산나트륨 주입액 BP (% w/v) 유산 첨가 링거 주사액 USP (% w/v)
나트륨 0.27 - 0.32 0.285 - 0.315
칼륨 0.019 - 0.022 0.0142 - 0.0173
염화 칼슘 2수화물 0.025 - 0.029 0.018 - 0.022
유산염 0.23 - 0.28 0.231 - 0.261
총 염화물 0.37 - 0.42 0.368 -0.408
pH 5.0 - 7.0 6.0 -7.5
피페라실린 나트륨이 본 발명의 조성물에서 피페라실린의 바람직한 형태이다. 피페라실린 유리산은 본 발명의 조성물을 제조하는 데 사용하기 위한 피페라실린의 적당한 공급원이다. 상기 유리산은 제제화 공정 동안 나트륨염으로 전환될 수 있다. 피페라실린 나트륨은 D(-)-α-아미노벤질페니실린으로부터 유도된다. 피페라실린 나트륨의 화학명은 나트륨(2S, 5R, 6R)-6-[(R)-2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라진카르복스아미도)-2-페닐아세트아미도]-5,3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로(3.2.0)헵탄-2-카르복실레이트이며, 화학식은 C23H26N5O7SNa이고 분자량은 539.6이다.
타조박탐 나트륨은 본 발명의 조성물에서 타조박탐의 바람직한 형태이다. 타조박탐 유리산은 본 발명의 조성물을 제조하는 데 사용하기 위한 타조박탐의 적당한 공급원이다. 상기 유리산은 본 발명의 약학 조성물을 형성시키는 공정 동안 나트륨 염으로 전환될 수 있다. 타조박탐 나트륨은 페니실린 핵의 유도체로 페니실란 산 술폰이다. 이의 화학명은 나트륨(2S,3S,5R)-3-메틸-7-옥소-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-4-티아-1-아자비시클로-(3,2,0)헵탄-2-카르복실레이트-4,4-디옥시드이다. 타조박탐 나트륨의 화학식은 C10H11N4NaO5S이고 분자량은 322.3이다.
본 발명의 약학 조성물은 약 6.0 내지 약 7.5의 바람직한 범위 내로 pH를 유지시키기 위해서 구연산염 또는 기타 적절한 완충제로 완충시킬 수 있다. 구연산염이 바람직한 완충제인데 이는 심각한 약물의 분해없이 용액제의 pH를 유지시킬 수 있기 때문이다. 완충제의 첨가는 안정성을 강화시키기 위해 pH를 제어하는 데 바람직하다. 바람직하게, 약물을 유의하게 변화시키거나 분해시키지 않으면서, 또는 주입시 환자에게 통증을 유발시키기 않으면서 최대로 안정화되도록, 적절한 양의 구연산나트륨을 사용하여 제제를 완충시켜서 pH를 제어한다. 구연산나트륨 2수화물은 본 발명에서 사용하는 완충제로 바람직한 형태이다. 본 발명에서 사용하는 구연산염은 구연산 또는 이의 염이며, 바람직하게는 구연산나트륨이다. 구연산나트륨은 구연산삼나트륨 무수물, 구연산삼나트륨 2수화물, 및 구연산삼나트륨 5수화물로 이용가능하다. 구연산나트륨 2수화물은 또한 구연산삼나트륨 2수화물로 알려져 있으며, 이 역시 바람직하다. 상기 바람직한 형태는 구연산삼나트륨 2수화물이다. 또한 전체적으로나 부분적으로, 구연산삼나트륨을 대체할 수 있는 1 염기성 및 2 염기성 구연산나트륨의 수화 형태도 몇몇 존재한다.
본 발명의 대표적인 약학 조성물은 다음과 같은 범위로 성분들을 포함한다: 약 8 ㎎/㎖ 내지 약 500 ㎎/㎖; 보다 바람직하게는 약 12 ㎎/㎖ 내지 약 300 ㎎/㎖ 범위의 피페라실린; 약 0.1 ㎎/㎖ 내지 약 125 ㎎/㎖; 보다 바람직하게는 약 1.5 ㎎/㎖ 내지 약 75 ㎎/㎖ 범위의 타조박탐; 약 0.25 ㎎/㎖ 내지 약 25 ㎎/㎖; 보다 바람직하게는 약 0.6 ㎎/㎖ 내지 약 15 ㎎/㎖ 범위의 구연산염; 약 0.002 ㎎/㎖ 내지 약 10 ㎎/㎖; 보다 바람직하게는 약 0.003 내지 약 1 ㎎/㎖ 범위의 아미노카르복실산; 선택적으로, 본 발명의 약학 조성물에 약 5 ㎎/㎖ 내지 약 100 ㎎/㎖ 범위의 덱스트로즈를 첨가한다. 선택적으로 본 발명의 약학 조성물에 약 0.1 ㎎/㎖ 내지 약 75 ㎎/㎖ 범위의 아미노글리코시드를 첨가한다.
본 발명의 대표적인 약학 조성물에서 피페라실린, 및 타조박탐의 측정
3000 ㎎/바이알의 피페라실린, 375 ㎎의 타조박탐, 150 ㎎의 구연산염 및 0.75 ㎎의 EDTA를 함유한 본 발명의 대표적인 약학 조성물을 주사용 멸균수 15 ㎖로 액상화하였다. 최종 용액제를 250 ㎖의 유산 첨가 링거 용액제,USP(United States Pharmacopeia)를 함유한 탄성 용기로 옮겼다. 상기 용기를 적절히 위 아래로 뒤집으면서 혼합시켜 약물 용액제를 형성시키고 화학 분석용 샘플을 곧바로 추출하였다. 상기 용액을 이후 대기 온도에서 24시간 동안 보관한 후 샘플을 재추출하였다. 이 실험은 2번 반복 수행하였다.
다음의 분석법에 따라서 화학분석을 수행하였다. 분석 과정은 다음과 같이 요약하였다:
1) 약물 용액제 중 4 ㎖ 분취액을 취하여 250 ㎖의 부피 플라스크에 옮겨 담았다.
2) 상기 플라스크를 희석 용매(25 % 아세토니트릴/75 % 물, v/v)로 250 ㎖이 되도록 충분히 채웠다.
3) 플라스크를 적절하게 위 아래로 뒤집으면서 혼합하였다.
4) 이후 HPLC 분석용 분취액을 취하였다.
5) 본 방법은 25 % 아세토니트릴/75 % 물, v/v를 함유하는 이동상의 균일용매 흐름을 추가로 사용한다.
6) 추천 컬럼은 Phenomenex사의 Luna 3 micron Pheny-Hexyl 130×4.6㎜이다.
7) UV 흡광 검출기는 210 nM로 맞추었다.
8) 유산 첨가 링거 용액제 용기 내 용량 초과(268 ㎖이 존재하는 것으로 확인됨)를 보상하기 위한 조절 값을 산출하였다.
HPLC 분석결과는 하기 표 2에 나타내었다.
대표 약학 조성물 시간(hr) 피페라실린(%LC) 타조박탐(%LC) 총 미확인 분해물
샘플 1a 0 119.1 115.0 0.1%
샘플 1 24 100.8 95.2 0.1%
샘플 2 0 100.2 96.8 0.1%
샘플 2 24 101.3 95.7 0.1%
a: 실험 결과 예상했던 것보다 피페라실린 및 타조박탐이 높게 나온 것은 피펫 조작시 오류에 의한 것으로 판단된다.
샘플 1 및 2에 대한 분석 과정을 사용하여 완충제 또는 아미노카르복실산이 없는 피페라실린/타조박탐 제제에 대해 수행한 HPLC 분석한 결과를 하기 표 3에 요약하여 나타내었다.
대표 약학 조성물 시간(hr) 피페라실린(%LC) 타조박탐(%LC) 총미확인 분해물
샘플 3 0 101.9 100.3 1.8%
샘플 3 24 94.7 97.6 6.4%
샘플 4 0 98.9 100.4 2.0%
샘플 4 24 96.4 98.5 6.1%
아미노카르복실산 및 완충제를 함유하는 피페라실린-타조박탐 바이알 생성물의 혼화성을 화합물 유산나트륨 존재하에서 평가하여 실온 보관시 최대 24 시간까지의 혼화성을 측정하였다. 혼합 샘플에 대해서 또한 냉장(2∼8℃) 조건하에서 1주일간 보관한 후 혼화성을 시험하였다. 이들 혼합물들에 대해서, 시험한 농도는 시판중인 유산 첨가 링거 용액제의 용량(250 ㎖)을 기준으로 하였다.
혼합 전에 바이알에서 냉장(2∼8℃) 조건으로 48시간 이상 보관하였던 아미노카르복실산 및 완충제를 함유하는 액상화시킨 피페라실린-타조박탐 바이알 생성물을 사용하여 조제한 혼합 용액제가 이 희석제 내에서 동등한 혼화성을 나타내는지 확인하기 위해서 추가 시험을 수행하였다.
상기 실험 과정을 사용하여, 아미노카르복실산 및 완충제 농도를 함유한 피페라실린-타조박탐 바이알 생성물의 각 샘플들을 희석제에 혼합시킨 후 곧바로(T = 0 시간) 시험하였다. 나머지 샘플들은 대기 실험실 조건(약 20℃)에서 보관하였으며 24 시간(T = 24 시간) 후에 다시 시험하였다. 냉장(2∼8℃) 조건하에서 1 시간 후에 일련의 샘플들을 시험하였다. 모든 시간 점에서, 수행한 시험들은 육안을 통한 외관 및 외양 묘사, USP<788>/Ph.Eur. Chapter2.9.19의 미립자 물질(광차폐형 미립자 측정법)에 기술된 과정들을 사용한 시험, 및 피페라실린과 타조박탐에 대한 HPLC 화학 역가에 대한 시험을 포함한다.
시험한 모든 샘플들은 육안 검사를 통해서 투명하며 미립자를 함유하지 않는 것으로 확인되었다. 모든 미립자의 수는 ≥ 10 ㎛인 미립자가 6000 입자보다 많지 않고 ≥ 25 ㎛인 미립자가 600 입자보다 많지 않은 USP/Ph.Eur.의 허용 조건보다 적었다. HPLC 확인 결과에 따르면 화학 역가는 초기 농도의 90 % 이상이었다.
이들 실험 결과를 통해서, 아미노카르복실산 및 완충제를 함유하는 피페라실린-타조박탐 바이알 생성물은 실온에서 보관시 최대 24 시간동안, 냉장 조건(2∼8℃)에서 보관시 최대 1 주일 동안 화합물 유산나트륨과 혼화될 수 있으며, 냉장 조건(2∼8℃)에서 최대 48 시간 동안 보관했던 액상 생성물로 혼합 희석물을 조제할 수 있는 것으로 증명되었다.
몇몇 표준 시험을 수행하여 아미노카르복실산 및 완충제를 함유하는 피페라실린-타조박탐 바이알 생성물과 유산나트륨 희석제의 화학 및 물리적 혼화성을 평가하였다. 첫 번째 시험으로 아미노카르복실산 및 완충제를 함유하는 피페라실린-타조박탐이 유산나트륨 희석제와의 혼합물에서 실온에서 최대 24 시간 동안 혼화가능한지를 확인하기 위한 시험을 수행하였다. 또한 혼합물들을 냉장(2∼8℃) 조건하에서 1 주일간 유지시킨 후 시험하였다. 아미노카르복실산 및 완충제를 함유하는 피페라실린-타조박탐 바이알 생성물을 고농도(16 ㎎/㎖ 피페라실린; 2 ㎎/㎖ 타조박탐) 및 저농도(8 ㎎/㎖ 피페라실린; 1 ㎎/㎖ 타조박탐)로 하여 희석제와의 혼합물을 조제하였다. 혼합물들은 250 ㎖ 백을 기준으로 조제하였다.
다른 표준 시험에서, 혼합하기 전 냉장(2∼8℃) 조건에서 48 시간 이상 동안 보관했던 액상 약물 제품을 사용하여 조제한 혼합물에 대해서 아미노카르복실산 및 완충제를 함유한 피페라실린-타조박탐 바이알 생성물과 유산나트륨 희석제의 혼화성을 평가하였다. 이들 혼합물은 상기 언급한 바와 같이 고농도 및 저농도로 사용하여 시험하였다.
아미노카르복실산 및 완충제를 함유하는 피페라실린-타조박탐 바이알 생성물 중 다음에 기재한 뱃치를 혼화성 시험 과정에서 사용하였다:
a. 4.5 g/바이알, 뱃치 A9MY/1(와이어쓰 제조).
b. 2.25 g/바이알, 뱃치 A9N3/1(와이어쓰 제조).
사용한 유산나트륨 희석제는 MacoPharma에서 제조한 화합물 유산나트륨(Compound Sodium Lactate) 주입액이었다(500 ㎖ 용기, Lot 05E10D, 유통기한 05/2007).
유산나트륨을 사용한 바이알 액상화 및 혼합물 조제
아미노카르복실산 및 완충제를 함유한 피페라실린-타조박탐 바이알 생성물의 각각을 피페라실린 그램 당 5 ㎖의 희석제로 액상화하였다.
바이알의 액상화 및 이후 혼합 용액제의 조제에 유산나트륨을 사용하였다.
아미노카르복실산 및 완충제를 함유하는 피페라실린-타조박탐 바이알 생성물을 2 종의 바이알 농도, 즉, 최소 및 최고 농도(각각 2.25 g 및 4.5 g)가 되도록 혼합물을 조제하였다. 평가한 최종 혼합물 농도를 하기 표 4에 나타내었다.
최소 및 최고 혼합물 농도 모두를 조제하기 위해서 유산나트륨 희석제는 250 ㎖ 부피를 사용하였다.
혼합물 시험 과정
본 실험에서, 아미노카르복실산 및 완충제 농축물을 함유한 피페라실린-타조박탐 바이알 생성물의 각 샘플을 희석제인 유산 첨가 링거 용액 희석제와 혼합한 후 곧바로(T = 0 시간) 시험하였다. 나머지 샘플들은 대기 실험실 조건(약 20℃)에서 보관하였으며 24 시간(T = 24 시간)에 시험하였다. 일련의 혼합물 샘플을 또한 1 주일간 냉장(2∼8℃) 조건하에서 보관한 후 시험하였다.
분석 시험법
다음의 분석 시험법을 사용하여 샘플들을 분석하였다:
피페라실린 및 타조박탐에 대한 HPLC 분석
외관 및 외양 묘사를 위한 육안 관찰
USP<788>/Ph.Eur.Chapter2.9.19의 미립자 물질(육안으로 관찰되지 않는 미립자(sub-visible particulate)에 대한 광차폐형 측정법)
허용 기준
모든 샘플들은 냉장(2∼8℃) 조건(적용가능하다면)하에서 T = 0 시간, T = 24 시간, 및 T = 1 주일간 육안으로 관찰되지 않는 미립자(subvisible particulates)에 대해서 최신 USP/Ph. Eur.의 특정사항을 만족하였고 육안으로 관찰시 투명하였다. HPLC 분석에서, T = 24 시간(또는 냉장(2∼8℃) 조건하에서 T = 1주일) 후 모든 샘플들은 피페라실린 및 타조박탐에 대한 초기(T = 0 시간) 농도의90 % 이상이었다.
미립자의 수는 시간 함수에 따라 변하지 않았다. 역가는 실질적으로 변하지 않았다. 24 시간 기간에 걸쳐서 생성물 특성에 어떠한 변화도 보이지 않았다.
외관 및 외양 묘사
상기 실험에서, 시험한 샘플들은 육안 검사 결과 투명하였으며 미립자들을 함유하지 않는 것으로 확인되었다. 24 시간에 걸친 혼합물 시험 기간에 아미노카르복실산 및 완충제를 함유한 피페라실린-타조박탐 바이알 생성물을 포함하는 희석제에서 어떠한 차이점도 관찰되지 않았다.
육안으로 관찰되지 않는 미립자 물질
모든 육안으로 관찰되지 않는 미립자의 수는 허용가능한 수준이었으며, 이는 어떠한 유의한 미립자의 형성도 없음을 의미한다. T = 0 시간 및 T = 24 시간 모두에서의 모든 미립자의 수는 ≥ 10 ㎛인 미립자가 6000 입자보다 많지 않고 ≥ 25 ㎛인 미립자가 600 입자보다 많지 않은 USP/Ph.Eur.의 허용 조건에 잘 부합되었다. 24 시간 혼합물 시험 기간에 걸쳐서 아미노카르복실산 및 완충제를 함유한 피페라실린-타조박탐 바이알 생성물을 포함하는 다양한 희석제에서 어떠한 차이점도 관찰되지 않았다. 그 결과는 하기 표 5에 나타내었다.
역가
본 시험에서, 피페라실린 및 타조박탐에 대한 모든 HPLC 화학적 역가 결과는 초기 농도의 90 % 이상이 24 시간 혼합물 시험 기간에 걸쳐서 변하지 않고 남아있는 허용 조건에 부합되었다.
혼합물 조제 후 최대 24 시간 동안 대기 조건(약 20℃)에서 보관하였을 때, 희석제 내에서 허용가능한 물리적 안정성(즉, 외관 및 외양 묘사, 및 육안으로 관찰되지 않는 미립자) 및 역가 안정성을 갖는 혼합물이 조제되었다.
유산나트륨 정맥 내 주입액
최대 48 시간 동안 냉장 조건(2∼8℃)에서 보관한 액상 생성물인 것을 제외하고, 동일한 희석제 내에서 허용가능한 물리적 안정성 및 역가 안정성을 갖는 혼합물을 조제하였다. 또한, 혼합물 조제 후 최대 24 시간 동안 대기 조건(약 20℃)에서 보관시 이들 혼합물이 혼화성이 있음을 증명하였다.
정맥용 희석제인 유산 첨가 링거 용액제와 아미노카르복실산 및 완충제를 함유하는 피페라실린-타조박탐 바이알 생성물의 혼화성을 확인하기 위해 사용한 혼합물의 농도
혼화성 실험명 액상 희석제 혼합물 희석제 아미노카르복실산 및 완충제를 함유한 피페라실린-타조박탐 바이알 생성물의 혼합물 농도
유산 첨가 링거 용액제의 예비 실험 유산 첨가 링거 주사액-USP 유산 첨가 링거 주사액-USP 저농도 8 ㎎/㎖ 피페라실린; 1 ㎎/㎖ 타조박탐
고농도 16 ㎎/㎖ 피페라실린; 2 ㎎/㎖ 타조박탐
아미노카르복실산 및 완충제를 함유한 피페라실린-타조박탐의 혼합물 농도 USP/Ph.Eur 미립자의 수 HPLC 역가 분석
10㎛1 25㎛2 피페라실린3 타조박탐3
T = 0 T = 24 T = 0 T = 24 T = 24 T = 24
저농도 8 ㎎/㎖ 피페라실린; 1 ㎎/㎖ 타조박탐 1947 970 1243 1057 1407 873 37 40 17 3 23 20 100.1 99.8
고농도 16 ㎎/㎖피페라실린; 2 ㎎/㎖ 타조박탐 1107 3217 3260 2083 2550 1770 17 153 70 87 97 47 100.4 100.1
1 6000 보다 많지 않음
2 600 보다 많지 않음
3 초기 90 % 이상
후속 실험
정맥내 수액제인 유산 첨가 링거 주사액-USP와 아미노카르복실산 및 완충제를 함유하는 피페라실린-타조박탐 바이알 생성물의 혼합물에 대한 화학적 및 물리적 혼화성을 평가하기 위한 추가 실험을 수행하였다.
유산 첨가 링거 주사액-USP와 아미노카르복실산 및 완충제 바이알 생성물을 함유한 피페라실린-타조박탐 바이알 생성물의 혼화성을 평가하여 이러한 혼합 용액제가 실온 보관으로 최대 24 시간 동안 혼화가능한지 측정하였다. 유산 첨가 링거 주사액의 경우, 시험한 농도는 최신 시판 제품에 기재된 용량(50∼150 ㎖)에 가장 근접하게 맞춰서 상기 용액제의 이용가능한 용량(250 ㎖)을 기초로 조제하였다.
혼합 전 바이알 내에서 냉장(2∼8℃) 조건으로 48 시간 이상 동안 보관하였던 액상 약물 제품을 사용하여 조제한 혼합 용액제가 상기 희석제와 동일한 혼화성을 갖는지 확인하기 위하여 추가 실험을 수행하였다.
아미노카르복실산 및 완충제를 함유하는 피페라실린-타조박탐 바이알 생성물의 각 샘플을 희석제와 혼합한 후 곧바로(T = 0 시간) 시험하였다. 나머지 샘플들은 대기 실험실 조건(약 20℃)에서 보관하였고 24 시간( T = 24 시간) 후에 다시 시험하였다. 예비 실험에서, 샘플들을 또한 대기 실험실 조건(약 20℃)에서 4 시간(T = 4 시간) 보관 후 시험하였다. 모든 시간 점에서, 수행한 시험들은 육안으로 관찰한 외관 및 외양 묘사, USP<788>/Ph.Eur.Chapter 2.9.19의 미립자 물질(광차폐형 미립자 측정법), 및 피페라실린 및 타조박탐에 대한 HPLC 화학적 역가를 포함하였다.
실험에서, 시험한 모든 샘플들은 육안 검사를 통해 투명하고 미립자가 없는 것으로 확인되었다. 모든 미립자의 수는 ≥ 10 ㎛인 미립자가 6000 입자보다 많지 않고 ≥ 25 ㎛인 미립자가 600 입자보다 많지 않은 USP/Ph.Eur.의 허용 조건에 잘 부합되었다. 마찬가지로, HPLC 화학적 역가 결과는 초기 농도의 90 % 이상인 허용 조건에 부합되었다.
본 실험들의 결과로, 실온에서 보관시 최대 24 시간 동안 실험한 아미노카르복실산 및 완충제를 함유하는 피페라실린-타조박탐 바이알 생성물은 유산 첨가 링거 용액제와 혼합물로 혼화가능하고, 혼합 희석물은 최대 48 시간 동안 바이알에서 냉장 조건(2∼8℃)으로 보관하는 액상 생성물을 사용하여 조제할 수 있으며, 아미노카르복실산 및 완충제를 함유한 피페라실린-타조박탐 바이알 생성물의 액상 생성물과 몇몇 보존희석제를 사용하여 제조한 동결건조 제형에 이후 생리식염수를 첨가하여 조제한 혼합물은 혼화성 및 안정성에 영향이 없었다.
유산 첨가 링거 용액제의 실험
유산 첨가 링거 희석액 내에 아미노카르복실산 및 완충제를 함유하는 피페라실린-타조박탐 바이알 생성물의 고농도 및 저농도 혼합물을 조제하였다.
유산 첨가 링거 주사액-USP 내 아미노카르복실산 및 완충제 함유 피페라실린-타조박탐 바이알 생성물을 실온에서 최대 24 시간 보관한 후 혼화성을 확인하였다. 250 ㎖ 백 기준으로, 희석제 및 유산 첨가 링거 주사액 내에 아미노카르복실산 및 완충제를 함유한 피페라실린-타조박탐 바이알 생성물의 고농도 및 저농도 혼합물을 조제하였다.
혼합물 실험 전 액상 생성물의 유지 시간
본 실험에서, 아미노카르복실산 및 완충제 함유 피페라실린-타조박탐 바이알 생성물과 희석제들의 혼화성을 평가하였으며 또한 최고 및 최소 농도의 혼합물을 조제하였다. 그러나, 이 실험에서, 상기 혼합물들은 혼합하기 전 냉장 조건(2∼8℃)에서 48 시간 이상 동안 보관하였던 액상 약물 생성물을 사용하여 조제하였다.
물질 및 방법
물질
아미노카르복실산 및 완충제를 함유하는 피페라실린-타조박탑 바이알 생성물의 이하 뱃치들을 혼화성 실험에서 사용하였다:
a. 4.5 g/바이알, 뱃치 A93374 (2004년 9월 8일 와이어쓰 제조).
b. 2.25 g/바이알, 뱃치 A87605 (2004년 7월 6일 와이어쓰 제조).
c. 40.5 g/바이알, 뱃치 A98715 (2004년 9월 17일 와이어쓰 제조).
이하 기술하는 하나 이상의 혼화성 실험에서 다음에 기재한 다량의 정맥내 희석제를 사용하였다.
유산 첨가 링거 주사액, USP, 250 ㎖ 용기, Lot J4J577 (비. 브라운제조, 유통기한 01/06).
방법
바이알 액상화 및 혼합물 조제
아미노카르복실산 및 완충제를 함유한 피페라실린-타조박탐 바이알 생성물의 각각을 피페라실린 그램 당 5 ㎖의 희석제로 액상화하였다.
아미노카르복실산 및 완충제를 함유하는 피페라실린-타조박탐 바이알 생성물의 최저 및 최고 바이알 농도(각각 2.25 g 및 4.5 g)가 되도록 희석제로 실험용 혼합물을 조제하였다. 각 실험에서 평가하는 최종 혼합물 농도는 하기 표 6 내지 11에 나타내었다.
유산 첨가 링거 주사액용으로 이용가능한 가장 작은 용량의 용기가 250 ㎖ 용량이므로, 이를 사용하여 최소 및 최고 농도의 혼합물들을 조제하였다.
유산 첨가 링거 주사액-USP용으로, 상기 희석제 250 ㎖에 용해된 최소 및 최고 피페라실린-타조박탐 바이알 농도(각각)를 기초로 저농도 및 고농도로 조제하였다.
혼합물 시험 과정
유산 첨가 링거 용액제의 예비 실험에서, 아미노카르복실산 및 완충제를 함유하는 피페라실린-타조박탐 바이알 생성물의 각 농도 샘플을 희석제와 혼합한 후 곧바로(T = 0 시간) 시험하였다. 나머지 샘플은 대기 실험실 조건(약 20℃)에서 보관하였고 4 시간(T = 4 시간) 및 24 시간(T = 24 시간)에 시험하였다.
분석 시험 방법
다음의 분석 방법을 사용하여 이들 혼화성 실험에서 샘플을 분석하였다:
피페라실린 및 타조박탐에 대한 HPLC 분석
외관 및 설명을 위한 육안 관찰
USP<788>/Ph.Eur.Chapter2.9.19의 미립자 물질(육안으로 관찰되지 않는 미립자에 대한 광차폐형 측정법)
허용 기준
모든 샘플들은 T = 0 시간, T = 4 시간(적용가능하다면), 및 T = 24 시간에육안으로 관찰되지 않는 미립자에 대해서 최신 USP/Ph. Eur.의 특정사항을 만족하고 육안으로 관찰시 투명해야한다. HPLC 분석에서, T = 24 시간 후 모든 샘플은 피페라실린 및 타조박탐 모두에 대해 초기(T = 0 시간) 농도의 90 % 이상이어야 한다.
결과
각 실험에서 각 희석제에 대해 얻은 USP<788>/Ph.Eur.Chapter2.9.19 및 HPLC 분석 결과를 하기 표 6 내지 11에 나타내었다. 모든 실험들은 허용 기준에 부합하였다. 하기 표에서 각 용액제 내 미립자의 수는 시간 함수에 따라서 변하지 않았다.
고찰
24 시간 기간에 걸쳐서 어떠한 생성물의 특성에서도 변화가 관찰되지 않았다. 상기 실험 결과들은 허용가능한 안정성을 나타내는 것이다.
외관 및 외양 묘사
모든 4종의 실험에서, 시험한 모든 샘플들은 육안 검사를 통해서 투명하며 미립자를 함유하지 않는 것으로 확인되었다. 24 시간의 혼합물 시험 기간에 걸쳐서 아미노카르복실산 및 완충제를 함유하는 피페라실린-타조박탐 바이알 생성물을 포함하는 희석제에서 어떠한 차이점도 관찰되지 않았다.
육안으로 관찰되지 않는 미립자 문제
모든 4종 실험에서, 모든 육안으로 관찰되지 않는 미립자의 수는 허용가능한 수준이었으며, 이는 어떠한 유의한 미립자의 형성도 없음을 의미한다. T = 0 시간, T = 4 시간(적용가능한 경우), 및 T = 24시간 모두에서, 모든 미립자의 수는 ≥ 10 ㎛인 미립자가 6000 입자보다 많지 않고 ≥ 25 ㎛인 미립자가 600 입자보다 많지 않은 USP/Ph.Eur.의 허용 조건에 잘 부합되었다. 24-시간 혼합물 시험 기간에 걸쳐서 아미노카르복실산 및 완충제를 함유하는 피페라실린-타조박탐 바이알 생성물을 포함하는 다양한 희석제들에서 어떠한 차이점도 관찰되지 않았다.
역가
실험에서, 피페라실린 및 타조박탐에 대한 모든 HPLC 화학 역가 결과는 초기 농도의 90 % 이상이 24-시간의 혼합물 시험 기간에 걸쳐서 변하지 않고 남아있는 허용 조건을 만족하였다.
혼합물 조제 후 최대 24 시간 동안 대기 조건(약 20℃)에서 보관시, 희석제 유산 첨가 링거 주사액, USP 내에서 허용가능한 물리적 안정성(즉, 외관 및 외양 묘사, 및 육안으로 관찰되지 않는 미립자) 및 역가 안정성을 갖는 혼합물을 조제하였다..
최대 48 시간 동안 냉장 조건(2∼8℃)에서 보관한 액상 생성물을 사용한 것을 제외하고, 동일한 희석제에서 조제한 혼합물에 대해서 허용가능한 물리적 안정성(즉, 외관 및 외양 묘사, 및 육안으로 관찰되지 않는 미립자) 및 역가 안정성이 있었다. 또한, 이들 혼합물은 혼합물 조제 후 최대 24 시간 동안 대기 조건(약 20℃)에서 보관시 혼화성이 증명되었다. 각각 다음의 보존 희석제로 액상화하고 이후 0.9 % 염화 나트륨 주사액 USP로 희석한 피페라실린-타조박탐에 대해서도 허용가능한 물리적 안정성(즉, 외관 및 외양 묘사, 및 육안으로 관찰되지 않는 미립자) 및 역가 안정성이 있었다. 또한, 혼합물 조제 후 최대 24시간 동안 대기 조건(약 20℃)에서 보관 시 이들 혼합물의 혼화성이 증명되었다.
다음의 결과는 상기 생성물이 유산 첨가 링거 주사액, USP와 혼화성이 있음을 보여준다.
다양한 액상 및 정맥 내 희석제와 피페라실린-타조박탐 바이알 생성물의 혼화성을 확인하기 위해 사용한 혼합물의 농도
혼화성 실험명 액상 희석제 혼합물 희석제 피페라실린-타조박탐 혼합물 농도
유산 첨가 링거 용액제의 예비 실험 유산 첨가 링거 주사액-USP 유산 첨가 링거 주사액-USP 저농도 8 ㎎/㎖ 피페라실린; 1 ㎎/㎖ 타조박탐
고농도 16 ㎎/㎖ 피페라실린; 2 ㎎/㎖ 타조박탐
유산 첨가 링거 용액제의 예비 실험 결과
액상 및 혼합물 희석제 피페라실린-타조박탐 혼합물 농도 USP/Ph.Eur 미립자의 수 HPLC 역가 분석
10㎛1 25㎛2 피페라실린3 타조박탐3
T=0 T=4 T=24 T=0 T=4 T=24 T=0 T=24 T=0 T=24
유산 첨가 링거 주사액-USP 저농도 8 ㎎/㎖ 피페라실린 1 ㎎/㎖ 타조박탐 2320 NT 560 50 NT 0 100% 101.3% 100% 99.6%
고농도 16 ㎎/㎖피페라실린; 2 ㎎/㎖ 타조박탐 2830 2440 2100 80 110 80 100% 100%a 98.6% 101.5%a 100% 100%a 97.9% 100%a
1 : 6000 보다 많지 않음
2 : 600 보다 많지 않음
3 : 초기 90 % 이상
비보존 희석제 실험 결과
액상 및 혼합물 희석제 피페라실린-타조박탐 혼합물 농도 USP/Ph.Eur 미립자의 수 HPLC 역가 분석
10㎛1 25㎛2 피페라실린3 타조박탐3
T=0 T=24 T=0 T=24 T=24 T=24
유산 첨가 링거 주사액-USP 저농도 8 ㎎/㎖ 피페라실린 1 ㎎/㎖ 타조박탐 325 480 475 260 175 310 10 0 25 0 5 0 100% 99.4%
고농도 16 ㎎/㎖피페라실린; 2 ㎎/㎖ 타조박탐 625 1290 560 670 985 535 25 50 10 10 10 5 99.7% 100%
1 : 6000 보다 많지 않음
2 : 600 보다 많지 않음
3 : 초기 90 % 이상
혼합물 실험 전 액상 생성물 유지 시간 결과
액상 및 혼합물 희석제 피페라실린-타조박탐 혼합물 농도 USP/Ph.Eur 미립자의 수 HPLC 역가 분석
10㎛1 25㎛2 피페라실린3 타조박탐3
T=0 T=24 T=0 T=24 T=24 T=24
유산 첨가 링거 주사액-USP 저농도 8 ㎎/㎖ 피페라실린 1 ㎎/㎖ 타조박탐 950 990 1645 975 1595 865 20 15 35 40 140 55 100.66 101.34
고농도 16 ㎎/㎖피페라실린; 2 ㎎/㎖ 타조박탐 1245 1600 360 350 370 345 15 35 15 5 35 20 98.79 100.11
1 : 6000 보다 많지 않음
2 : 600 보다 많지 않음
3 : 초기 90 % 이상
냉장 농축물로부터 유럽형 유산 링거 용액제 실험 결과
피페라실린-타조박탐의 혼합물 농도 USP/Ph.Eur 미립자의 수 HPLC 역가 분석
10㎛1 25㎛2 피페라실린3 타조박탐3
T = 0 T = 24 T = 0 T = 24 T = 24 T = 24
저농도 8 ㎎/㎖ 피페라실린; 1 ㎎/㎖ 타조박탐 547 520 447 1340 377 910 0 3 23 27 17 70 96.4 96.5
고농도 16 ㎎/㎖피페라실린; 2 ㎎/㎖ 타조박탐 687 1580 1810 893 970 773 47 60 47 20 83 37 100.2 100.1
1 : 6000 보다 많지 않음
2 : 600 보다 많지 않음
3 : 초기 90 % 이상
유럽형 유산 첨가 링거 용액제의 1 주일 냉장 실험 결과
피페라실린-타조박탐의 혼합물 농도 USP/Ph.Eur 미립자의 수 HPLC 역가 분석
10㎛1 25㎛2 피페라실린3 타조박탐3
T = 1 주 T = 1 주 T = 1 주 T = 1 주
저농도 8 ㎎/㎖ 피페라실린; 1 ㎎/㎖ 타조박탐 677 367 667 47 13 3 95.1 95.7
고농도 16 ㎎/㎖피페라실린; 2 ㎎/㎖ 타조박탐 1270 1433 1013 157 37 20 98.6 99.1
1 : 6000 보다 많지 않음
2 : 600 보다 많지 않음
3 : 초기 90 % 이상

Claims (22)

  1. 유산나트륨 희석제 내에 피페라실린, 타조박탐, 아미노카르복실산 및 완충제를 포함하는 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 유산나트륨 희석제는 유산 첨가 링거 용액제인 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 유산나트륨 희석제는 하트만 용액제인 약학 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 완충제는 구연산 또는 이의 염인 약학 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 완충제는 구연산나트륨인 약학 조성물.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 구연산염은 약 0.25 ㎎/㎖ 내지 약 25 ㎎/㎖의 범위인 약학 조성물.
  7. 제4항 또는 제5항에 있어서, 구연산염은 약 0.6 ㎎/㎖ 내지 약 15 ㎎/㎖의 범위인 약학 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, pH는 약 6.5인 약학 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 아미노카르복실산은 EDTA 또는 이의 염인 약학 조성물.
  10. 제9항에 있어서, EDTA의 염은 칼슘 2나트륨 염, 2칼슘 염, 2암모늄 염, 2칼륨 염, 2나트륨 염, 4나트륨 염, 3칼륨 염, 및 3나트륨 염으로부터 선택되는 약학 조성물.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 아미노카르복실산은 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA), 히드록시에틸렌디아민트리아세트산(HEDTA), 니트릴로트리아세트산(NTA), O,O'-비스(2-아미노에틸)에틸렌글리콜-N,N,N'N'-테트라아세트산(EGTA), 및 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산-N,N,N',N'-테트라아세트산(CyDTA) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 약학 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 아미노카르복실산은 약 0.002 ㎎/㎖ 내지 약 10 ㎎/㎖의 범위로 존재하는 약학 조성물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 아미노카르복실산은 약 0.003 ㎎/㎖ 내지 약 1 ㎎/㎖의 범위로 존재하는 약학 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 피페라실린은 약 8 ㎎/㎖ 내지 약 500 ㎎/㎖의 범위로 존재하는 약학 조성물.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 피페라실린은 약 12 ㎎/㎖ 내지 약 300 ㎎/㎖의 범위로 존재하는 약학 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 타조박탐은 약 0.1 ㎎/㎖ 내지 약 125 ㎎/㎖의 범위로 존재하는 약학 조성물.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 타조박탐은 약 1.5 ㎎/㎖ 내지 약 75 ㎎/㎖의 범위로 존재하는 약학 조성물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 아미노글리코시드를 더 포함하는 약학 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 아미노글리코시드는 아미카신인 약학 조성물.
  20. 제18항에 있어서, 아미노글리코시드는 토브라마이신인 약학 조성물.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 아미노글리코시드는 약 0.1 ㎎/㎖ 내지 약 75 ㎎/㎖의 범위로 존재하는 약학 조성물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 유효량을 박테리아 감염 및 LR 상태인 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 인간의 박테리아 감염 및 LR 상태의 치료 방법.
KR1020077010612A 2004-10-14 2005-10-12 유산나트륨 희석제 내에 피페라실린, 타조박탐 및아미노카르복실산을 함유하는 조성물 KR20070110256A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US61887204P 2004-10-14 2004-10-14
US60/618,872 2004-10-14
US71917705P 2005-09-22 2005-09-22
US60/719,177 2005-09-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20070110256A true KR20070110256A (ko) 2007-11-16

Family

ID=35520532

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077010612A KR20070110256A (ko) 2004-10-14 2005-10-12 유산나트륨 희석제 내에 피페라실린, 타조박탐 및아미노카르복실산을 함유하는 조성물

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20060084639A1 (ko)
EP (1) EP1799209A1 (ko)
JP (1) JP2008516967A (ko)
KR (1) KR20070110256A (ko)
AU (1) AU2005295644A1 (ko)
BR (1) BRPI0516583A (ko)
CA (1) CA2581303A1 (ko)
CR (1) CR9056A (ko)
EC (1) ECSP077387A (ko)
IL (1) IL182354A0 (ko)
MX (1) MX2007004490A (ko)
NO (1) NO20071711L (ko)
RU (1) RU2007111484A (ko)
WO (1) WO2006044600A1 (ko)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101129382B (zh) * 2006-08-25 2013-12-25 天津和美生物技术有限公司 含β-内酰胺类抗生素和缓冲组分的抗生素复方
ITMI20070568A1 (it) * 2007-03-22 2008-09-23 Acs Dobfar Spa Comosizione farmaceutica sterile iniettabile avente piperacillina sodica e tazobactam sodico come principi attivi
US20090075966A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched tazobactam
JP5639471B2 (ja) * 2008-07-28 2014-12-10 惠三 山口 感染症治療効果増強剤
MY170435A (en) 2010-11-25 2019-07-31 Allecra Therapeutics Gmbh Compounds and their use
JP6151257B2 (ja) 2011-09-09 2017-06-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 肺内感染症の治療方法
WO2013042140A2 (en) * 2011-09-23 2013-03-28 Manu Chaudhary Non antibiotic,non peptide compounds for antibiotic efficacy & safety enhancement
US8809314B1 (en) 2012-09-07 2014-08-19 Cubist Pharmacueticals, Inc. Cephalosporin compound
US8476425B1 (en) 2012-09-27 2013-07-02 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Tazobactam arginine compositions
BR112015023523B8 (pt) 2013-03-15 2023-03-07 Merck Sharp & Dohme Composições farmacêuticas e recipiente de forma de dosagem única
US20140274991A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Ceftolozane pharmaceutical compositions
US9872906B2 (en) 2013-03-15 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
ES2800603T3 (es) 2013-09-09 2021-01-04 Merck Sharp & Dohme Tratamiento de infecciones con ceftolozano/tazobactam en sujetos con insuficiencia renal
US20150094293A1 (en) 2013-09-27 2015-04-02 Calixa Therapeutics, Inc. Solid forms of ceftolozane
WO2022106611A1 (en) * 2020-11-20 2022-05-27 Xellia Pharmaceuticals Aps Novel compositions of beta-lactam compounds
WO2022106630A1 (en) * 2020-11-20 2022-05-27 Xellia Pharmaceuticals Aps Stable formulations comprising piperacillin and/or tazobactam

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4562073A (en) * 1982-12-24 1985-12-31 Taiho Pharmaceutical Company Limited Penicillin derivatives
US6207661B1 (en) * 1999-02-22 2001-03-27 Baxter International Inc. Premixed formulation of piperacillin sodium and tazobactam sodium injection
US20020132220A1 (en) * 2000-12-27 2002-09-19 Berens Kurt L. Use of selectin antagonists in organ preservation solutions
EP1499341A4 (en) * 2002-04-18 2010-10-27 Univ Iowa Res Found PROCESS FOR INHIBITING AND PROCESSING BIOLOGICAL FILMS USING METAL CHELATORS
AU2003243785A1 (en) * 2002-06-27 2004-01-19 Centocor, Inc. Cngh0004 polypeptides, antibodies, compositions, methods and uses
DE602004010862T2 (de) * 2003-04-14 2009-01-02 Wyeth Holdings Corp. Zusammensetzungen enthaltend Piperacillin und Tazobactam zur Injektion
WO2004098643A1 (en) * 2003-04-14 2004-11-18 Wyeth Holdings Corporation Compositions containing piperacillin and tazobactam useful for injection
US6900184B2 (en) * 2003-04-14 2005-05-31 Wyeth Holdings Corporation Compositions containing pipercillin and tazobactam useful for injection

Also Published As

Publication number Publication date
US20060084639A1 (en) 2006-04-20
CA2581303A1 (en) 2006-04-27
RU2007111484A (ru) 2008-11-20
AU2005295644A1 (en) 2006-04-27
BRPI0516583A (pt) 2008-09-16
EP1799209A1 (en) 2007-06-27
WO2006044600A1 (en) 2006-04-27
MX2007004490A (es) 2007-05-08
IL182354A0 (en) 2007-09-20
JP2008516967A (ja) 2008-05-22
ECSP077387A (es) 2007-05-30
CR9056A (es) 2007-09-07
NO20071711L (no) 2007-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8133883B2 (en) Compositions containing piperacillin and tazobactam useful for injection
US6900184B2 (en) Compositions containing pipercillin and tazobactam useful for injection
KR20070110256A (ko) 유산나트륨 희석제 내에 피페라실린, 타조박탐 및아미노카르복실산을 함유하는 조성물
WO2004098643A1 (en) Compositions containing piperacillin and tazobactam useful for injection
CA2948148C (en) Formulations of cyclophosphamide liquid concentrate
JP6949849B2 (ja) バンコマイシンの製剤
JP2022531670A (ja) インスリンプレミックスの配合物と製品、それを調製する方法、及びそれを使用する方法
KR20180085496A (ko) 피페라실린 또는 그의 염 및 타조박탐 또는 그의 염을 포함하는 동결건조제제
US20240238275A1 (en) Hydromorphone formulations for multi-dose products
CN111012747B (zh) 一种注射用夫西地酸钠药物组合物及其制备方法
NZ554077A (en) Compositions containing piperacillin, tazobactam and a aminocarboxylic acid in sodium lactate diluent
WO2023209731A1 (en) Injectable liquid or lyophilized powder dosage forms of selexipag and their method of preparation
KR101327904B1 (ko) 목시플록사신 염산염의 주사제형
JPH051075A (ja) カルバペネム化合物を安定に含有する水溶液

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid