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KR20070026187A - 2개 이상의 활성 물질을 함유하는 주사용 멸균 약제학적제형 - Google Patents

2개 이상의 활성 물질을 함유하는 주사용 멸균 약제학적제형 Download PDF

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KR20070026187A
KR20070026187A KR1020060083413A KR20060083413A KR20070026187A KR 20070026187 A KR20070026187 A KR 20070026187A KR 1020060083413 A KR1020060083413 A KR 1020060083413A KR 20060083413 A KR20060083413 A KR 20060083413A KR 20070026187 A KR20070026187 A KR 20070026187A
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마우리지오 제노니
안젤로 지오바니 카타네오
레오나르도 마르실리
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에이씨에스 도브파 에스. 피. 에이.
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Abstract

하나 이상의 활성 물질이 나트륨 염인 2개 이상의 활성 물질의 혼합물을 염화되거나 염화되지 않은 산 형태로 동일한 활성 물질을 함유하는 유기 용액으로부터 침전시킨다.
피페라실린 나트륨, 베타-락탐 항생제, 타조박탐 나트륨, 유기 용액, 침전

Description

2개 이상의 활성 물질을 함유하는 주사용 멸균 약제학적 제형{Injectable sterile pharmaceutical formulation containing at least two active principles}
가장 폭넓게 사용되는 항생제는 확실하게는 베타-락탐 부류에 속하는 항생제이다. 이들 항생제를 임상 치료에 사용하는 경우, 베타-락타마제 효소가 베타-락탐 환을 분해할 수 있으므로, 이들의 "생체 내" 유용성은 점점 감소되는 것으로 수 년 동안 공지되어 왔다. 다행하게도, 상기 효소의 활성을 억제할 수 있는 특정 물질의 발견은 단독으로 사용되는 경우 효과적이지 않은 특정 베타-락탐 항생제가 상기 억제제와 배합됨으로써 사용될 수 있도록 한다. 이들 항생제는 나트륨 염으로서 주사 투여되는 피페라실린을 포함한다. 상기한 이유로 이의 치료학적 유용성의 감소에 따라, 피페라실린은 타조박탐 나트륨과 배합된다. 피페라실린 나트륨은 통상적으로 동결건조하여 제조되며, 미국 특허 제4477452호 및 미국 특허 제4534977호에 기술된 바와 같이 수득된 매우 유연한 동결건조물은 가용화가 신속하다. 따라서, 정확하게는 매우 묽은 용액에서 작업이 수행되어야 하므로 피페라실린 또는 피페라실린이 우세한 비율로 존재하는 배합물의 동결 건조는 거의 생산적이지 않다는 것이 명백하다. 한편, 피페라실린 나트륨을 따로 동결 건조된 타조박탐 나트륨 과 혼합하는 것은 2개의 성분의 상이한 밀도에 의해 야기되는 문제점을 나타낸다. 이와 관련하여, 피페라실린 나트륨보다 밀도가 더 큰 타조박탐 나트륨이 혼합물의 하부 층 내에 분리되는 경향이 있다는 점에서 혼합물에서 분말의 비-균질한 분포가 나타난다. 미국 특허 제5763603호에는 타조박탐의 결정상 나트륨 염이 청구되어 있으나, 이러한 결정상 염을 사용하더라도, 동결 건조된 피페라실린 나트륨의 밀도가 낮으므로, 피페라실린 및 타조박탐 나트륨 염의 기계적 혼합물의 균질성 문제점은 분명하게 해소될 수 없다. 이러한 사실은 분명하게는 피페라실린 나트륨 및 타조박탐 나트륨이 단일 주사용 용량의 투여량을 초과하는 양으로 제조될 수 없음을 의미한다.
전체적으로 일반적이나 피페라실린 나트륨과 타조박탐 나트륨 배합물로 한정되는 않는 상기 형태의 문제점에 대하여, 놀랍게도 염화된 형태로 활성 물질을 함유하고, 멸균 조건하에 침전되므로, 수용액으로 존재하지 않으나, 바람직하게는 물에 가용성이며 안정성이 최대인 약제학적 제형을 제조할 수 있음을 발견한 본 발명자에 의해 마침내 해결되었다. 본 발명에 따르는 고체 멸균 약제학적 제형은 하나 이상의 활성 물질이 탄산나트륨, 나트륨 2-에틸-헥사노에이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 시트레이트, 나트륨 락테이트, 나트륨 메틸레이트 및 나트륨 에틸레이트로부터 선택된 나트륨 염으로 염화된 2개 이상의 활성 물질로부터 형성된다.
이러한 제형은 하나 이상의 활성 물질을 산 형태로 -10 내지 +25℃의 온도에서 물, 아세톤, 메탄올, 이소프로필 알코올 및 에탄올로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2개 이상의 용매로 이루어진 용매 중에 용해시키고, 혼합물에 탄산나트륨, 나트륨 2-에틸-헥사노에이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 시트레이트, 나트륨 락테이트, 나트륨 메실레이트 및 나트륨 에틸레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적합한 나트륨 염을 가하여 염화시킨 다음, 수득한 용액을 멸균 여과하고, 멸균 용액을 0 내지 50℃의 온도에서 이소프로필 알코올, 에틸 알코올, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 아세톤 및 메틸렌 클로라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 유기 용매에 적가 공급하여 염화된 혼합물을 침전시킨 다음, 수득된 멸균 혼합물을 여과하고, 최종적으로 20 내지 75℃의 온도에서 진공하에 건조시키는 방법에 의해 수득된다.
활성 물질의 침전이 동시에 수행될 필요는 없으나, 계속되는 순간에서도 동일한 반응기에서 수행된다. 피페라실린과 타조박탐 배합물의 경우에서, 수득된 생성물은 무정형이고 안정하며, 단일 성분으로 이루어진 것처럼 보이고 거동하며 개개 성분 사이의 밀도 차이에 의해 야기되는 문제점 없이 단일 또는 다중 용량 구별 없이 포장될 수 있다.
실시예 1
나트륨 2-에틸헥사노에이트 7g을 0℃로 냉각한 물 17ml 및 메탄올 30ml의 혼 합물에 용해시킨다. 산 피페라실린 모노하이드레이트 20g을 가하고, 완전히 용해될 때까지 교반하에 혼합물을 유지시킨다. 나트륨 2-에틸헥사노에이트 1.5g을 가하고, 타조박탐산 2.5g을 가한다. 혼합물을 90분 동안 0 내지 +5℃의 온도에서 교반하에 유지시키고, 수득된 현탁액을 여과한 다음, 동일한 온도에서 유지시키면서, 30분 이상 동안에 걸쳐 35℃로 유지한 이소프로필 알코올 400ml에 적가 공급한다. 30분 동안 35℃에서 계속 교반하고, 혼합물을 여과한 다음, 생성물을 이소프로필 알코올로 세척하고, 75℃에서 24시간 동안 진공하에 건조한다.
다음의 분석 데이타를 갖는 18.6g을 수득한다:
피페라실린 나트륨은 산의 14.47g에 상응.
타조박탐 나트륨은 산의 1.73g에 상응.
K.F.: 3.5%.
이소프로필 알코올: 실질적으로 부재.
재구성된 수용액의 pH: 5.6.
나트륨 2-에틸헥사노에이트를 용해시키기 위해 혼합물에 사용되는 메탄올은 부분적으로 또는 거의 전적으로 이소프로필 알코올로 대체될 수 있다.
실시예 2
나트륨 2-에틸헥사노에이트 6.9g을 0℃로 냉각한 물 20ml 및 메탄올 20ml의 혼합물에 용해시킨다. 산 피페라실린 모노하이드레이트 20g을 가하고, 완전히 용해될 때까지 교반하에 혼합물을 유지시킨다. 타조박탐산 2.5g을 가하고, 나트륨 2-에틸헥사노에이트 1.5g을 가한다. 반응 플라스크의 벽을 0℃에서 메탄올 10ml로 세척한다. 혼합물을 90분 동안 0 내지 +5℃의 온도에서 교반하에 유지시키고, 수득된 용액을 여과한 다음, 동일한 온도에서 유지시키면서, 45분 동안에 걸쳐 35℃로 유지한 이소프로필 알코올 400ml에 적가 공급한다. 30분 동안 35℃에서 계속 교반하고, 혼합물을 +15℃로 냉각한 다음, 30분 동안 교반한다. 여과하고, 생성물을 이소프로필 알코올 30ml로 세척한 다음, 70℃에서 90분 동안 진공하에 건조한다.
다음의 분석 데이타를 갖는 18.6g을 수득한다:
피페라실린 나트륨은 산의 14.47g에 상응.
타조박탐 나트륨은 산의 1.73g에 상응.
K.F.: 3.5%.
이소프로필 알코올: 실질적으로 부재.
재구성된 수용액의 pH: 5.6.
나트륨 2-에틸헥사노에이트를 용해시키기 위해 혼합물에 사용되는 메탄올은 부분적으로 또는 거의 전적으로 이소프로필 알코올로 대체될 수 있다.
본 발명에 따라 수득된 생성물은 무정형이고 안정하며, 단일 성분으로 이루어진 것처럼 보이고 거동하며 개개 성분 사이의 밀도 차이에 의해 야기되는 문제점 없이 단일 또는 다중 용량 구별 없이 포장될 수 있다.

Claims (7)

  1. 하나 이상의 활성 물질이 탄산나트륨, 나트륨 2-에틸-헥사노에이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 시트레이트, 나트륨 락테이트, 나트륨 메틸레이트 및 나트륨 에틸레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 나트륨 염으로 염화된 2개 이상의 활성 물질로부터 형성된 고체 멸균 약제학적 제형.
  2. 하나 이상의 활성 물질을 산 형태로 -10 내지 +25℃의 온도에서 물, 아세톤, 메탄올, 이소프로필 알코올 및 에탄올로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2개 이상의 용매로 이루어진 용매 중에 용해시키고, 혼합물에 탄산나트륨, 나트륨 2-에틸-헥사노에이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 시트레이트, 나트륨 락테이트, 나트륨 메실레이트 및 나트륨 에틸레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적합한 나트륨 염을 가하여 염화시킨 다음, 수득한 용액을 멸균 여과하고, 멸균 용액을 0 내지 50℃의 온도에서 이소프로필 알코올, 에틸 알코올, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 아세톤 및 메틸렌 클로라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 유기 용매에 적가 공급하여 염화된 혼합물을 침전시킨 다음, 수득된 염수 혼합물을 여과하고, 최종적으로 20 내지 75℃의 온도에서 진공하에 건조시킴을 특징으로 하는, 제1항에 따르는 고체 멸균 약제학적 제형의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 활성 물질 중의 하나 이상이 항생제임을 특징으로 하는 약 제학적 제형.
  4. 제1항에 있어서, 활성 물질이 하나 이상의 항생제 및 베타-락탐 억제제임을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  5. 제4항에 있어서, 항생제가 피페라실린이고, 베타-락탐 억제제가 타조박탐임을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  6. 제2항에 있어서, 활성 물질 중의 하나 이상을 유기 염기의 염으로서 용해시키고, 그 자체로 혼합물에 가한 다음, 멸균 여과한 후, 침전시킴을 특징으로 하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 유기 염기가 트리에틸아민임을 특징으로 하는 방법.
KR1020060083413A 2005-09-02 2006-08-31 2개 이상의 활성 물질을 함유하는 주사용 멸균 약제학적제형 KR20070026187A (ko)

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