DE2925963A1 - Penicillin-1,1-dioxide, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents
Penicillin-1,1-dioxide, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittelInfo
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Description
BAYER AKTIENGESELLSCHAFT 5090 Leverkusen, Bayerwerk
Zentralbereich Jo/bc/kl
Patente, Marken und Lizenzen
26. Juni 1979
Penicillin-1,1-dioxide, ihre Herstellung und ihre Verwendung
als Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft Penicillin-1, 1-dioxide,
Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel in der Human- und Tiermedizin,
als Futrerzusatzstoffe und insbesondere ihre Verwendung
als ß-Lactamaseninhibitoren.
1,1-Dioxide von verschiedenen Penicillinen sind in J. Org. Chem. 28.' 1927-1928, J. Org. Chem. 38-, 940-943,
J. Chen. Soc. 1976, 1772-1775, Tetrahedron Letters
Nr. 9 (1962), 381 und in den US-PS 3 197 466 und 3526698 beschrieben.
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeiner. Fomel I
0 R
.. ■ 3 ; · SOAx CH-
R4-c-»-f-K *V' 3 (I)
Le A 19 649
0 3 0 0 Ö 4 / 0 2
T- - t -
2925983
sowie deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, worin
R.. Wasserstoff oder einen esterbildenden Rest,
R2 Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes
Alkoxy,
R3 Wasserstoff, -CoR4, -SO2-Alkyl, -SO^Aryl oder
gegebenenfalls substituiertes Alkyl, jedoch R0 und
R3 nicht gleichzeitig Wasserstoff,
R4 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl,
gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, gegebenenfalls
substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiertes
Cycloalkadienyl, Aralkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkoxy, Aralkoxy, Aryl, Aryloxy,
Heterocyclyl oder einen Rest der Formel
Rc-C- , RC-C=C- oder
3 π 0 —
X R,
R5 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl,
gegebenenfalls substituiertes Alkoxy, Aryloxy, Aryl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl,
gegebenenfalls substituiertes Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkadienyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, Aralkyl oder
Heterocyclyl,
Le A 19 649
030064/0241
2325963
Rg Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl
oder Aryl,
R_ und Rg Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes
Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls
substituiertes Heterocyclyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes
Cycloalkenyl oder gegebenenfalls substituiertes Cycloalkadienyl oder R7^ und Rg gemeinsam
mit dem Stickstoffstoffatom, an das sie gebunden
sind einen gegebenenfalls durch weitere Heteroatome unterbrochenen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten
oder ungesättigten Heterocyclus und
X Sauerstoff, Rg-N oder ^C
bedeuten, worin
R für Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes
Alkoxy, einen Rest der Formel
oder Heterocyclyl und
R1n und R11 für Wasserstoff, gegebenenfalls sub-
Le A 19 649
030064/0241
2325963
stituiertes Alkyl, Aryl, Heterocycly1, Carboxy
oder funktionelle Derivate der Carboxylgruppe stehen.
Die Ester bildenden Reste R1 sind beispielsweise gegebenen
falls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkylj- Aryl oder Heterocyclyl..
- In der allgemeinen Formel I steht: als gegebenenfalls
substituiertes Alkyl R1, R3, R3, R4, R5, Rg. Rg7R10 und R^
sowie -SO2-Alkyl R3, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl
mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Mathyl,
Ethyl, η- und i-Propyl, n-, i- und t-Butyl genannt.
Als gegebenenfalls substituiertes Alkenyl R4, R5,"R_ und
Ro steht geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit vorzugsweise
2 bis 6, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes
Vinyl, Propenyl- (1) , Pr'openyl- (2) und Butenyl- (3) ,
3utenyl-2- genannt.
Gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl
und Cycloalkadienyl R4, R5, R7 und Rg ist. mono-, bi-
und tricyclisch und enthalt'vorzugsweise 3 bis 10, insbesondere
3, 5 oder 6 Kohlenstoffatone. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cyclohexadieny1, Cycloheptyl, Bicyclo-£2.2. XJ-heptyl,
Bicyclo-^2. 2.2_7-octyl und Adamantyl genannt.
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-Jk-
2925983
Als gegebenenfalls substituiertes Aryl R1 ,R. ,R5 ,Rg ,R_,Rg ,
R10 und R11 sowie SO2~Aryl R3 und Aryloxy R. und R5 steht
Aryl bzw. Aryloxy mit vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil
Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Phenyl
oder Naphthyl genannt. Substituenten im Phenylring stehen in o-, m- oder p-Stellung.
Als gegebenenfalls substituiertes Aralkyl R1 , R4, R5, R7
und Rg und Aralkoxy R, steht gegebenenfalls im Arylteil
und/oder Alkylteil substituiertes Aralkyl bzw.
Aralkoxy mit vorzugsweise 6 oder 10, insbesondere 5 Kohlenstoffatomen im Arylteil und vorzugsweise 1 bis 4,
insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkyiteil,
wobei der Alkylteil geradkettig oder verzweigt sein kann. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Benzyl
und Phenylethyl genannt.
Als gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl R1 , R4, R5/ R7/
Rg, Rg, R1 und R11 stehen heteroparaffinische, he-
teroarcnatische und heteroolefinische 5- bis 7-giiedrige,
vorzugsweise 5- oder 6-gliedrige Ringe mit vorzugsweise
1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen. Ais Heteroatome stehen Sauerstoff,
Schwefel oder Stickstoff. Als Beispiele seien gegebenenfalls substituiertes Thienyl, Furyl, Oxazolyl,
Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Imidazo-IyI/
Pyrazolyl, Oxdiazolyl/· Thiadiazolyl, Triazolyl, Sydnonyl,
Cxtriazolyl, Thiatriazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, ?yrazir.yi,
Pyr-'niidinyl, Tetrahydrofuranyl, Dioxanyl, Pyrro-
lidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Pyronyl-2 und -4.
Le A 19 649
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ΛΑ 2925383
-jg-
Die vorstehend aufgeführten Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkadienyl, Aryl, Aralkyl, Aryloxy und Aralkyloxy
können einen oder mehrere, vorzugsweise 1. bis 3, insbesondere 1 oder 2, gleiche oder verschiedene Reste R12
tragen.
Ganz besonders bevorzugt sind die genannten Reste unsubstituiert
oder enthalten einen Substituenten R17-
Heterocyclyl kann einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2, gleiche oder verschiedene Reste
R13 tragen. Ganz besonders bevorzugt ist Heterocyclyl
unsubstituiert oder enthält einen Substituenten R-I3-
Bei den folgenden Darlegungen bedeutet der Ausdruck "Niederalkyl" überall, auch in Verbindung mit anderen
Atomen oder Gruppen (z.B. Niederalkoxy, NCON-(Niederalkyl) usw.) geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit
vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes
Methyl, Ethyl, η- und i-Propyl, n-, i- und t-Butyl
genannt· "Niederalkyl" kann durch 1 bis 5, insbesondere
1 bis 3 gleiche oder verschiedene Halogenatcme, wobei als Halogenatome vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom,
insbesondere Fluor und Chlor stehen, substituiert sein. Beispielhaft seien Trifluormethyl, Chlor-di-fluormethyl,
Brommethyl, 2,2,2-Tri-fluorethyl und Pentafluorethyl
genannt.
R-]2 bedeutet vorzugsweise Halogen, vorzugsweise Fluor,
Chlor, Brom und Jod, insbesondere Fluor, Chlor und Brom;
Le A 19 649
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2325963 - if -
Amino; Mononiedrigalkylamino, vorzugsweise Xethylar:ino,
Ethylamino, insbesondere Methylamine; Diniedrigalkylamina,
verzugsweise Dimethylamine, Diethylantino, insbesondere
Dimethylamine; Pyrrolidyl; Piperidyl; KCO-NK-; Niederalkyl-CO-NH-,
vorzugsweise CH3-CO-NH-; H-CO-N(Niederalkyl)-,
vorzugsweise H-CO-N(CH3)-, H-CO-N(C2H5)-; Niederaikyi-CO-N(Niederalkyl)-,
vorzugsweise CK3-CO-N(CH3); (Nieceralkyl)2C=N-;
Niederalkyl-SO^NK-, vorzugsweise CH3-SO7-NK-,
C2H^-SO2-NH-, insbesondere CH3-SC2-NK-; Miederalkyl-SO2-N(Niederalkyl)-,
vorzugsweise CK3-SO2-N(CH3)-; KO-SO0-NH-;
HO-SO0-N (Niederalkvl)-, vorzugsv;eise HO-SO0-N-(CH3)-,
HO-SO2-N(C3H5) -; Amidino; (Niederalkyl)2-N-CH=N-,
insbesondere
f^ N-CK=N-, Guanido, Nitro, Azido, Hydroxy, Niederaikyl-
oxy-, vorzugsweise CH3-O-, C2H5-O-, insbesondere CH3O-,
K-CO-O-, Niederalkyl-CO-0-, vorzugsweise CH3-CO-O, C3H5-CO-O-,
(CH3J3C-CO-O-; Niederalkyl-O-CO-0-, vorzugsweise
CH3-O-CO-O-, C2H5-O-CO-O-, (CH3)3C-O-CO-O-; H2N-CO-O-;
Niederalkyl-NH-CO-0-, vorzugsweise CH3-NK-CO-O-, C3K5-NH-CO-O-,
(Niederalkyl)2N-C0-O-, vorzugsweise (CH3J0N-CO-O-,
(C2H5J2N-CO-O-,
Γ"^ N-CO-O-, H2N-SO2-O-; Niederalkyl-NH-SO2-O-, vorzugsweise
CH3-NH-SO2-O-, C2H5-NH-SO2-O-; (Niederalkyl)2N-SO2-Or,
vorzugsweise (CH3J2N-SO2-O-, (C2H5J2N-SO2-O-; HOOC-, H2N-CO-?
(NiederalkylJ2N-C0-, insbesondere (CH3J2N-CO- und
(C2H5J2N-CO-; OHC-, HO-SO2-O-, KS-; Niederalkyl-S-, vorzugsweise
CH3-S-, CF3-S-, C2H5-S-, (CH3J2CH-S-; Nieder-
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43 2925983
- si -
alkyl-S-, vorzugsweise CH,-S-, Ο,Ης-Ξ-; KOoS-; Nieder-
O OO
alkyI-SO2-7 vorzugsweise CH3-SO2-, CF,SO9-, C2H-^-SO9-;
die Gruppe ^N-SO2-; Niederalkyl-NH-SO^, vorzugsweise
CH3-NH-SO9-, C2H5-NH-SO2-; (Niederalkyl)2N-SO2-f vorzugsweise
(CH3J2N-SO2-, (C3Hg)2N-SO2-;
Γ N-SO--; die Gruppe HO-SO2-S-; Phenyl oder Phenoxy.
Alkyl R- kann darüber hinaus durch Heterocyclyl, vorzugsweise Furyl7 Thienyl, Pyridyl, 2-Oxo-benzimidazolinyl; Niederalkylcarbonyl,
insbesondere Acetyl; Benzoyl, Nieder-dialkylamino-niederalkoxycarbonyloxy,
insbesondere Dimethylamino- und Dietiiylainino-C1-C2-alkoxycarbonyloxy; Morpholino-, Piperidino- und
PyTTOUdInO-C1 -C^alkoxycarbonyloxy; Niederalkoxy_carbonylamino;
Niederalkylcarbonylthio substituiert sein.
Im Falle, daß R an einem oder mehreren Kohlenstoffatoinen
im Heterocyclyl steht, bedeutet R1-. vorzugsweise Niederalkyl,
vorzugsweise Methyl, Ethyl, Isopropyi, insbesondere Methyl; die Gruppe Trifluormethyl; Halogen, vorzugsweise
Fluor, Chlor, 3rom; Amino; Niederaiky!amino, vorzugsweise CH-,-ΝΗ-, C2H^-NH-; Diniederalkylamino, vorzugsweise
(CH3) ,,N-, (C2H-) 2N-; Formylamino; Acetylamino;
CH3-O-CO-NH-, C2H5O-CO-NH-; CH3-SO2-NH-; Hydroxy; Methoxy,
Ethoxy; Methylthio, Ethylthio; CH3-SO2-; CH3-SO-; die
Gruppen HOOC-; HO3S-; HCO-; Niederalkyl-CO-, vorzugsweise
CH3-CO-; Niederalkyl-0-CO-, vorzugsv/eise CH3-C-CO-, C2H-O-CO-;
und -CN.
Im Falle, daß R13 in einem stickstoffhaltigen Heterocyclyl
als Substituent an einem oder mehreren Stickstoffatomen
steht, bedeutet R , vorzugsweise Niederalkyl, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyi, insbesondere Methyl
und Ethyl; die Gruppe -C=N; -CKO; -COO-Niederalkyl, verzugsweise
-COO-CH3, -COOC2H5, -COOCH(CH3)2, -COO-C(CH3J3;
-CO-NH2; -CO-NH-Niederalkyl, vorzugsweise -CO-NH-CH3,
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η 2325963
-Z-
-CO-NH-C2H5, -CO-NH-CH-(CH3) 2; und -CO-Niederalkyl,
vorzugsweise -CO-CH3, -COC2H5, -CO-CH(CH3)2.
Gegebenenfalls substituiertes Alkoxy R2, R,, R5 und
Rg ist beispielsweise Alkoxy mit 1 bis 6, insbesondere
1 bis 3 Kohlenstoffatomen, das ein- oder mehrfach, vorzugsweise einmal durch R12 wie vorstehend
definiert substituiert sein kann.
Funktionelle Derivate der Carboxylgruppe R10 und R11
sind Estergruppen, wie vorstehend für R1 definiert,
Carbonsäureamidgruppen, wobei das Stickstoffatom
durch R-, und RQ wie vorstehend definiert substituiert
sein kann oder Cyano sowie entsprechende Thioanaloge.
Heterocyclen, die R^ und R„ zusammen mit dem Stickstoffatom
bilden können, sind beispielsweise Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl und
N-Niedrigalkylpiperazinyl.
überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen
eine erheblich höhere Hemmwirkung von ß-Lactamasen als die aus dem Stand der Technik bekannten
Penicillin-1,1-dioxide. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
stellen somit eine Bereicherung des Arzneimittelschatzes dar.
Bevorzugte Verbindungen innerhalb der allgemeinen Formel I entsprechen der allgemeinen Formel II.
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Rl5H
R ο R
,17 ° ?16 ι f SO
R18-C-C-N
R19
(II)
co
2^4
WOrin ^
R1, Wasserstoff, Natrium, -CH , -CH9-O-CO-C(CH.,),,
1 ^-COOCH Δ ό J
(I \N 3
, -CH-O-COO-C1-C4-AIkYl, -CH-O-CONH-C1-C.-υ
CH3 CH3 Alkyl,
R^c Wasserstoff oder Methoxy,
R16 Wasserstoff, Acetyl, Benzoyl oder Methyl, aber R15
und R.g nicht gleichzeitig Wasserstoff,
R^j und R-g Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes
Cj-C^-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C--C4-Alkoxy
oder gemeinsam mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen Dioxacyclopentan- oder Dioxacyclohexan-Ring
und
R-g gegebenenfalls substituiertes Cj-C^-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C1-C4-AIkOXy, Phenyl,
-]5 Furyl, Thienyl, Methylisoxazolyl oder Iminothiazolyl
bedeuten.
überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen
eine erheblich höhere Hemmwirkung von ß-Lactamasen als die aus dem Stand der Technik bekannten
Penicillin-1,1-dioxide. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
stellen somit eine Bereicherung des Arzneimittelschatzes dar.
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2325963 Ab
-Vi-Es wurde weiterhin gefunden, daß man die neuen Penicillin-1,1-dioxide
der allgemeinen Formel (I) erhält, wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel (ill)
R_H
0 R, ι z '
0 R, ι z '
» ·3 : : ^.Sv CH-
4 Fa
worin
R1, R_, R3 und R4 die vorstehend angegebene Bedeutung
haben,
in einem geeigneten Lösungsmittel oxidiert.
in einem geeigneten Lösungsmittel oxidiert.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten substituierten Penicilline der Formel fill) sind entweder bereits bekannt
oder können nach bekannten Verfahren, beispielsweise durch Acylierung von 6-Aminopenicillansäure bzw. deren
Estern, hergestellt werden.
Als Lösungsmittel kommen insbesondere polare Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, Essigsäure, Tetrahydrofuran
und Gemische dieser drei in Frage. Die Reaktionstemperaturen liegen im allgemeinen zwischen -20 und
+500C, vorzugsweise zwischen 0 und 200C. Die Umsetzung
wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Der pH-Wert der Reaktionslösung kann zwischen 2 und 8 liegen,
vorzugsweise zwischen 3,5 und 7,5.
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Bei der Durchführung der Umsetzungen werden jeweils vorzugsweise stöchiometrische Mengen der Reaktionspartner
eingesetzt. Es kann aber durchaus einer der Reaktionspartner in einem Überschuß zugesetzt werden,
vorzugsweise das Oxidationsmittel. Die Aufarbeitung
der Reaktionsprodukte erfolgt nach den in der präparativen organischen Chemie üblichen Methoden.
Die Oxidation wird vorzugsweise mit folgenden Oxidationsmitteln durchgeführt: Kaliumpermanganat, Ozon, Wasserstoffperoxid,
Wasserstoffperoxid in Gegenwart katalytischer Mengen Ammoniummolybdat, Wasserstoffperoxid in
Eisessig, organische Persäuren wie Peressigsäure, Chromtrioxid, Rutheniumtetroxid, Salpetersäure, und N-Chlorsukzinimid
in Methanol/Wasser.
Sind in den als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der Formel (III) freie Aminogruppen vorhanden, so werden
diese im allgemeinen nach in der Peptidchemie üblichen Methoden vor der Oxidation mit Schutzgruppen wie Benzyloxylcarbonyl,
tert.-Butyloxycarbonyl oder ß-Dicarbonyl-Derivaten
versehen, die nach der Oxidation in üblicher Weise wieder abgespalten werden.
Es wurde weiterhin gefunden, daß man Penicillin-1,1-dioxide
der allgemeinen Formel (I) erhält, wenn man ein 6-Aminopenicillansäure-1,1-dioxid der Formel (IV)
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2925363
(IV)
bzw. ein Salz oder einen Ester davon mit einer Verbindung der Formel (V)
R4-C-OK (γ)
oder einem reaktionsfähigen Carbonsäurederivat oder einem
Salz davon zur Reaktion bringt, wobei R1 und R. die vorstehend
genannte Bedeutung haben. Anstelle von 6-Amir.openicillansäure-1,1-dioxid
bzw. einem Salz oder einem Ester dieser Verbindung kann man auch an der Aaiiriogruppe
reaktivierte Derivate davon einsetzen.
Ein geeignetes reaktionsfähiges Derivat der Verbindung (IV) kann z.B. ein Iminoderivat vom Typ der Schiff sehen
Basen sein oder ein Amin-tautomerss sein, das durch umsetzung
der Verbindung (IV) mit einer Carbony!verbindung gebildet wird, weiterhin ein SiIy!derivat, das durch
Umsetzung der Verbindung (in) mit einer Slly!verbindung
wie Bis-(trimethylsilyl)-acetamid, Trimethylsilylacetamid oderdergleichen gebildet wird, ferner ein Derivat,
das durch Umsetzung der Verbindung (IV) mit Phosphortrichlorid oder Phosgen gebildet wird.
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Bei einem, geeigneten Salz der Verbindung (IV) kann es
sich um ein Säureadditionssalz, z.B. ein organisches Säuresalz wie Acetat, Maleat, Tartrat, Benzolsulfonat
oder Toluolsulfonat oder ein anorganisches Säuresalz wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat oder Phosphat,
ein Metallsalz wie Natrium-, Kalium-, Kalcium- oder Magnesiumsalz, ein Ammoniumsalz, ein anorganisches
Aminsalz wie Triethylamin- oder Dicyclohexylaminsalz und dergleichen handeln.
Bbx dem geeigneten reaktionsfähigen Carbonsäurederivat
der Verbindung (V) kann es sich um ein Säurehalogenid,
ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid, einen aktivierten Ester und ähnlichem handeln. Beispielsweise seien
Säurechlorid, Säureazid, gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure wie substituierter Phosphorsäure, z.B. Dialkylphosphorsäure,
Pheny!phosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzy!phosphorsäure oder halogenierter Phosphorsäure,
dialkylphosphoriger Säure, schwefliger Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Alky!kohlensäure,
einer aliphatischen Carbonsäure, z.B. Pivalinsäure, Pentancarbonsäure, Isopentancarbonsäure, 2-Ethy!buttersäure oder
Trichloressigsäure oder einer aromatischen Carbonsäure, beispielsweise Benzoesäure, ein symmetrisches Säureanhydrid,
ein aktiviertes Amid mit Imidazol, Dimethylpyrazol,
Triazol oder Tetrazol oder ein aktivierter Ester wie Cyanomethyl-, Methoxymethyl-, Dimethyliminomethy1-,
Vinyl-, Propargyl-, p-Nitrophenyl-, 2 ,4-Dinitrophenyl-,
Trichlorphenyl-, Pentachlorphenyl-, Mesy!phenyl-, Pheny
lazophenyl-, Phenylthio-, p-Nitrophenylthio-, p-
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Kresylthio-, Carboxymethylthio-, Pyranyl-, Pyrridyl-,
Piperidyl-, 8-Chinoly!thioester oder einen Ester mit
N,N-Dimethy!hydroxylamin, 1-Hydroxy-2-(1H)pyridon,
N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid oder 1-Hydroxy-6-chlor-IH-benzotriazol
genannt. Diese reaktionsfähigen Derivate können in beliebiger Weise aus den o.g.
Verbindungen jener Art der verwendeten Verbindung (v) ausgewählt werden.
Bei den Salzen der Verbindung (V) kann es sich um Salze mit einer anorganischen Base, beispielsweise um
Alkalimetallsalze wie Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze wie Kalzium- oder Magnesiumsalze,
ein Salz mit einer organischen Base wie Trimethylamin, Triethylamin oder Pyridin oder ein Salz mit einer Säure
wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure
handeln.
Die Umsetzung wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel wie Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril,
Chloroform, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, N,N-DimethyIformaid, Pyridin oder
irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, insbesondere
einem polaren Lösungsmittel, durchgeführt. Von diesen
Lösungsmitteln können die hydrophilen Lösungsmittel in Mischung mit Wasser verwendet werden.
Wenn die Verbindung (V)' in Form einer freien Säure oder in Form ihres Salzes bei der Umsetzung verwendet
wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart
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eines konventionellen. Kondensationsmittels wie NrN-Dicyclohexylcarbodiimid,
N-Cyclohexyl-N *-morpholinoethylcarbodiimid,
N-Cyclohexyl-N'-{4-diethylaminocyclohexyl}-carbodiimide
N,N-Diethy!carbodiimide Ν,ϊί-Diisaprapyicarbodiimid,
N-Ethyl-N * -(3-dimethyläminopropyl}-carbodiimid,
Ν,Ν-Carbonylbis- (2-methylimidazol) , Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin,
Diphenylketen—M-cyclohexylimin,
Ethoxyacetylen, EthylpoIyphosphat t Isopropylpolyphosphat,
Diethylphosphorchloridid,. Phosphoroxychlorid,
Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Oxaly!chlorid, Tripheny!phosphin,
N-Ethyl-7-hydroxybensisoxazoliümfluorborat,
li-Ethyl-S-phenylisoxazoliuitt-S *— sxilfonat, 1-(p-Chlorbenzolsulfonyloxy)-e-chlor-IH-benzotriazol,
eines sogenannten Vilsmeier-Reagens wie {Chlormethyl}dimethylairimoniumchlorid
(hergestellt durch umsetzung von Dimethylformamid mit Thionylchlorid oder Phosgen) ader
einer Verbindung, hergestellt durch umsetzung von Dimethylformamid
mit Phosphoroxychlorid durchgeführt.
Die Umsetzung kann auch in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Phase, z.B. eines Alkalimetallhydroxids,
eines Älkalimetalldicarbonats t eines Alkalimetailcarbonats,
eines Alkalimetallacetats, eines Trialky!amins,
von Pyridin, N-Alkylmorpholin, NfH-Dialkylbenzylamin,
N,N-Dialky!anilin durchgeführt werden. Wenn die Base
oder das Kondensationsraittel flüssig ist, kann sie
auch als Lösungsmittel verwendet werden. Die Seaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird
in der Regel unter Kühlen oder bei Raumtemperatur durchgeführt.
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Sind in den als Ausgangsmaterial verwendeten- Verbindungen
der Formel (IV) freie Aminogruppen vorhanden, so werden diese im allgemeinen zunächst nach einer
in der Peptidcheraie üblichen Methode mit Schutzgruppen,
beispielsweise Benzyloxycarbonyl oder tert.-Butyloxycarbonyl
versehen. Nach beendeter Reaktion werden diese Schutzgruppen in üblicher Weise wieder abgespalten.
Das als Äusgangsmaterial verwendete 6-Aminopenicillansäure-!
,1-dioxid kann hergestellt werden, indem man 6-Aminopenicillansäure
zunächst durch Umsetzung mit Carbobenzoxychlorid in die 6-Benzyloxycarbony!aminopenicillansäure
überführt, dann mit Kaliumpermanganat oxidiert und anschließend die Carbobenzoxyschutzgruppe
hydrogenolytisch in Gegenwart eines Palladiumkatalysators
abspaltet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) weisen
bei geringer Toxizität antimikrobielle Wirksamkeit auf. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung
als chemotherapeutische Wirkstoffe in der Medizin sowie als Stoffe zur Konservierung von anorganischen und organischen
Materialien, insbesondere von organischen Materialien aller Art, z.B. Polymeren, Schmiermitteln,
Farben, Fasern, Leder, Papier und Holz, von Lebensmitteln
und von Wasser.
Mikroorganismen, gegen die die erfindungsgemäßen Wirkstoffe der Formel (I) wirksam sind, sind beispielsweise
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-VS-
Micrococcaceae, wie Staphylokokken, z.B. Staphylokokkus
aureus, Staphylokokkus epidermidis, Staphylokokkus aerogenes
und Gasskya tetragena; Lactobakteria cea wie Streptokokken, z.B. Streptokokkus pyogenes und Diplokokkus
pneumoniae; Meissiriaceae wie Neisserien, z.B. Neisseria
gonorrhoeae, Neisseria meningitides, Neisseria catarrhalis
und Neisseria vlava; Bazilla cea wie aerobe Sporenbildner, z.B. Bazillus anthracis, Bazillus subtilis und
Bazillus cereus.
Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keineswegs beschränkend aufzufassen.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht toxischen, inerten pharmazeutisch
geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem
oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß
die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen
vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die
Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten.
Eine Einzeldosis enthält ,vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird
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- vsr -
und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel,
Füllstoffe und Pormulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien,
Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.
Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen
enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z. B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit
und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose , Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon,
(c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumcarbonat, (e)
Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger,
z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat,
(h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat
und feste Polyethylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.
Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungs-
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mittel enthaltenden überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die
Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes gegebenenfalls verzögert abgeben/
wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem
oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch
in mikroverkapselter Form vorliegen.
Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen
Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyethylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z.B. C14-AIkOhOl mit
C16-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.
Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder ' den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten,
z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyethylenglykole,
Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen
die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat
und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z.B.
Chlorfluorkohlenwasserstoffe/ enthalten.
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- 2f -
Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel,
Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat,
Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol,
Dimethylformamid, OeIe, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl
und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol,
Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form
vorliegen.
Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel,
z.B. Wasser, Ethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole,
Polyoxyethylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar
und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde
Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z.B. Saccharin, enthalten.
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- .22 -
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise
in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung,
vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch
weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen
Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe
mit dem oder den Trägerstoffen.
Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen
Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin
zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten
Erkrankungen.
Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder
rectal, vorzugsweise oral oder parenteral wie intravenös oder intramuskulär appliziert werden.
Im allgemeinen hat es sich ,sowohl in der Human- als
auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen
von etwa 5 bis etwa 1000, vorzugsweise 10 bis
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200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden gegebenenfalls in
Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den
oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 250, insbesondere 10 bis
mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in
Abhängigkeit von der Art und und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung,
der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall,
innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als
der o.g. Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen
die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen
optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens
leicht erfolgen.
Die neuen Penicillansäure-1,1-dioxidderivate zeichnen
sich durch antibakterielle Wirkung, die in vivo und in vitro geprüft wurden und durch orale Resorbierbarkeit
aus.
Die erfindungsgemäßen Penicillansäure-1, 1-dioxidderivate
können zum Zwecke der Erweiterung des Wirkungsspektrums
und um eine Wirkungssteigerung speziell bei
ß-Lactamase bildenen Bakterien zu erzielen, mit ande-
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ren antimikrobiellen Wirkstoffen, z.B. mit Penicillinen,
kombiniert werden.
Die erfindungsgemäßen Penicillansäure-1,1-dioxidderivate
können zum Zwecke der Erweiterung des Wirkungsspektrums und um eine Wirkungssteigerung zu erreichen auch mit Ami—
noglykosidantibiotika wie Gentamicin, Kanamicin, Siso- ;
micin, Amikacin oder Tobramicin kombiniert werden.
Die erfindungsgemäßen Penicillansäure-1,1-dioxidderivate
inaktivieren durch Hemmung oder Zerstörung die Bakterienenzyme, welche den ß-Lactamring spalten (ß-Lactamasen).
Dadurch wird der Abbau anderer Penicilline, z.B. von Amoxycillin, Piperacillin, Metzlocillin, Ampicillin, Azlocillin,
Penicillin G, Carbenicillin, Ticarzillin verhindert und dadurch einmal deren Aktivität erhalten und zum anderen ihr
wirkungssprektrum auf ß-Lactamase produzierende Bakterien erweitert.
• In vitro-Versuche
Die Verbindung des Beispiels 1, welche als typischer
Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen betrachtet werden kann, wurde mit Müller-Hinton-Nährbrühe unter
Zusatz von 0,1 % Glucose auf einen Gehalt von ΙΟΟμ/ml
verdünnt. In. der Nährlösung befanden sich jeweils einmal 10 bis zweimal 10 Bakterien pro ml. Die Röhrchen mit
■ diesem Ansatz wurden jeweils 24 Stunden bebrütet und anschließend wurde der Trübungsgrad bestimmt. Trübungsfreiheit
gibt Wirkung em. Bei der Dosierung von 1μ /ml
waren die mit Staphylococcus aureaus 133 beimpften Bakterienkulturen
trübungsfrei.
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OCH,
52 3 tQc 3
O I CH3
COONa
4 g des Natriumsalzes der 6-Triethoxyacetamido—6-methoxvsäure
werden in 40 ml Wasser gelöst und der pH auf 7 bis 7,5 eingestellt. Die Lösung von 1,9 g Kaliumpermanganat
in 50 ml Wasser und 0,66 ml 85 %iger Phosphorsäure wer-
den dann bei 0 C in ca. 20 Minuten zugetropft und dabei der pH mittels 10 %iger Phosphorsäure bei 6 bis 7,5 gehalten.
Es wird 10 Minuten nachgerührt und dann ein evtl. vorhandener Überschuß von Kaliumpermanganat mittels Natriumbisulf
it-Lösung beseitigt. Man saugt über ein Filterhilfsmittel ab, wäscht mit Wasser nach, überschichtet
die vereinigten wäßrigen Filtrate mit Essigester
und säuert bei etwa 0 C mit verdünnter Salzsäure auf pH 2 an. Die organische Phase wird abgetrennt und die
wäßrige Phase noch dreimal mit Essigester ausgeschüttelt. Die vereinigten Essigesterextrakte werden mit Wasser
extrahiert und die wäßrige Phase dann gefriergetrocknet. Ausbeute 3,85 g
Die 6-^iethoxya<Ätainido-6^rEthoxy-penicillansäure wurde aus dem
gemischten Anhydrid der Triethoxyessigsäure und der Pivalinsäure (7,9 g triethoxyessigsaures Kalium, 70 ml
Tetrahydrofuran, 4,23 ml Pivaloylchlorid, -10 C, 20
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Stunden) und e-Ämino-ö-metlicxxy-penicillansäure (6,5 g in 60 ml Wasser
mittels Triethylamin bei pH 7,5 gelöst, bei 0 C hergestellt. Ausbeute: 12.,5 g (Natriumsalz) .
In gleicher Weise lassen sich die folgenden Substanzen herstellen:
R4-CO-N
CH-
COONa
(CH3O)3C-
OCH.
(CH3C)3C-(CH3O)3C-
(C2H5O)3-C
(C2H5OV3C-
CH-
CH,
CH-
OCH-
OCH-
OCH-
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-VT-
CH3SOJSI NCONH-CH-CONH-
Dieses Penicillin-S-dioxid wurde aus 8 g 6- ./-Methoxy-ZP"O^
~Z7 2-Oxo-3-mesyl-imidazolidin)-1-carboxamidoy-benzylpenicillin-Natrium
in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise in 83 % Ausbeute als Säure nach Ansäuern der filtrierten
und gewaschenen wäßrigen Lösung erhalten. Die Rohsäure wurde in Aceton gelöst,mit Wasser gefällt,
abgesaugt, in Wasser suspendiert, mit 2 η NaOH auf pH =7 gestellt, und die erhaltene wäßrige Lösung wurde
gefriergetrocknet. Ausbeute an 6-.^-Methoxy-/p-o^,-Zr(2-Oxo-3-methylimidazolidin)-1-caroxamidoy-benzylpenicillin-S-dioxid-Natrium:
41 %.
NMR .-Signale bei f = 2.3-2.9 (5H), 4.35 (1H), 4.75 (1H),
5.9 (1H), 6.15 (4H), 6.55 (3H),
6.7 (3H), 8.65 ppm (6H).
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6t9 6t ΐ
BNXO
7 Γ c0 HDO
TD
ΖΌ εΗ00
BKDDD
HKfOD-HD-HNXAJ3H
^—l-HNDD-HD-HKiOD-N N2
BfJXO
£HD
HNOD-HO-HNX)-N NH
uazuEq.sqns uepueß^oj θτρ qoxs uesse-[ θξτθμ
Dieses Penicillin-S-dioxid wurde aus 4 g 6-Methoxy-Penicillin-V
in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise in 70 % Ausbeute hergestellt.
NMR-Signale bei T= 2.4 (5H), 4.8 (1H), 5.6 (2H), 5.8 (1H),
6.6 (3H) und 8.7 ppm <6H).
In gleicher Weise lassen sich die folgenden Substanzen herstellen:
P^3 °2
j-f^ WCH3
i^^AcH3
COONa
CH3CCNHi
COCNa
COONa
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- 3-σ -
OCH- O9
S
S
>-Κ
COONa
COONa
T
CH3
CH3
S02
CH
COONa
CO Jr-N-^
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COONa
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ORIGINAL INSPECTED
Claims (9)
1. Verbindungen,der Formel
sowie deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, worin
R1 Wasserstoff oder einen esterbildenden Rest,
R-, Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes
Alkoxy,
R3 Wasserstoff , COR4, SO3-Alkyl, SO3-Aryl oder gegebenenfalls
substituiertes Alkyl, jedoch R- und
R3 nicht gleichzeitig Wasserstoff,
R, Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl,
gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls
substituiertes Cycloalkenyl, gegebenenfalls sub
stituiertes Cycloalkadienyl, Aralkyl, gegebenenfalls
substituiertes Alkoxy, Aralkoxy, Aryl, Aryloxy, Heterocyclyl oder einen Rest der Formel
R--C- , R,-C=C- oder >
X R^
X R^
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R,- Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl,
gegebenenfalls substituiertes Alkoxy, Aryloxy, Aryl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl,
gegebenenfalls substituiertes Cycloalkenyl, gegebenenfails,substituiertes
Cycloalkaaienyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, Aralkyl oder
Keterocyclyl,
Rg Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl
oder Aryl,
R- und Rg Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes
Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls
substituiertes Heterocyclyl, gegebenenfalls
substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkenyl oder gegebenenfalls substituiertes
Cycloalkadienyl oder R7 und Rg gemeinsam
mit dem Stickstoffstoffatom, an das sie gebunden sind einen gegebenenfalls durch weitere Heteroatome
unterbrochenen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus und
Sauerstoff, Rg-N oder ^i
bedeuten, worin
9
R für Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes
R für Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes
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Alkoxy, einen Rest der Formel
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oder Heterocyclyl und
R10 und R11 für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes
Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, Carboxy oder funktioneile Derivate der Carboxylgruppe
stehen.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der Formel
(IZ)
worin
Wasserstoff, Natrium, -CH J , -CH2-O-CO-C(CH3).
^ COOCH,
, -CH-O-COOC1 -C4-AlXyI, -CH-O-CONH-C1-C4-AlXyI,
CH3 CH3
R1,- Wasserstoff oder Methoxy,
R1g Wasserstoff oder Methyl, aber R1C und R1g nicht gleichzeitig
Wasserstoff,
R17 und R1R Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes
C1-C.-Alkyl, gegebenenfalls substitut5
iertes C1-C4-AIkOXy oder gemeinsam mit dem C-Atom,
an das sie gebunden sind, einen Dioxacyclopentan- oder Dioxacyclohexan-Ring und
R gegebenenfalls substituiertes Cj-C^Alkyl, gegebenenfalls
substituiertes C1-C4-AIkOXy, Phenyl,
Furyl, Thienyl, Methylisoxazolyl oder Iminothiazolyl
bedeuten.
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2325963
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel
worin R-, R2, R3 und R. die in Anspruch 1 genannte
Bedeutung haben, oxidiert-
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel
'3 ί
HN —Γ .
CO2R1
bzw. ein Salz oder einen Ester davon, mit einer Verbindung der Formel
0
R4-C-OH
R4-C-OH
oder einem reaktionsfähigen Carbonsäurederivat oder einem Salz davon zur Reaktion bringt, wo-
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- 3-5 -
bei R1, R-, R-, und R. die in Anspruch 1 genannte
Bedeutung besitzen.
5. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1.
- Arzneimittel gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,
daß es zusätzlich ein ß-Lactamantibiotikum enthält.
7. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen.
8. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Erhöhung der Wirksamkeit eines ß-Lactamantibiotikums.
9. Verwendung gemäß Anspruch 8 zur Erhöhung der Wirksamkeit eines ß—lactamaseinstabilen ß-Lactamantibiotikums.
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0300S4/02A1
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| DE19792925963 DE2925963A1 (de) | 1979-06-27 | 1979-06-27 | Penicillin-1,1-dioxide, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
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ID=6074306
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- 1980-06-25 JP JP8525580A patent/JPS567790A/ja active Pending
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| GB2053216B (en) | 1983-04-20 |
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| 8130 | Withdrawal |