Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

JP4130700B2 - 抗腫瘍剤含有組成物 - Google Patents

抗腫瘍剤含有組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP4130700B2
JP4130700B2 JP53000697A JP53000697A JP4130700B2 JP 4130700 B2 JP4130700 B2 JP 4130700B2 JP 53000697 A JP53000697 A JP 53000697A JP 53000697 A JP53000697 A JP 53000697A JP 4130700 B2 JP4130700 B2 JP 4130700B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
chloro
sulfamoylbenzenesulfonamide
indol
present
injection
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP53000697A
Other languages
English (en)
Inventor
一英 芦澤
英信 安藤
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eisai R&D Management Co Ltd
Original Assignee
Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai R&D Management Co Ltd filed Critical Eisai R&D Management Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of JP4130700B2 publication Critical patent/JP4130700B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08Solutions
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

技術分野
本発明は抗腫瘍剤であるN-(3-クロロ-1H-インドール-7-イル)-4-スルファモイルベンゼンスルホンアミドを含有する組成物に関する。
従来の技術:
N-(3-クロロ-1H-インドール-7-イル)-4-スルファモイルベンゼンスルホンアミドは、新たな作用機序によりガン細胞の増殖を停止する抗腫瘍剤であり、動物実験によっても優れた効果が認められている。本化合物を包含する化合物群はJP−A−7-165708に開示されている。一方、抗腫瘍剤を投与するには種々の方法があるが、一般に、経口投与が最も服用が容易でかつ患者の負担が少ないとされている。しかし、病状の進行した患者や、腫瘍の生成部位によっては経口投与できない場合があるため、抗腫瘍剤においては注射製剤とすることが必須となることが多い。
N-(3-クロロ-1H-インドール-7-イル)-4-スルファモイルベンゼンスルホンアミドは、水に難溶性の化合物であり、注射製剤として汎用されるpH5〜7付近では、実質的に水不溶性である。一般に、注射製剤は薬物を水に溶解させることが必要であるため、本物質を注射剤とすることは非常に困難である。本発明者らはN-(3-クロロ-1H-インドール-7-イル)-4-スルファモイルベンゼンスルホンアミドを水溶液とすべく、鋭意努力した結果、以下に示す手段により安全でかつ長期間安定な水溶液さらに注射製剤とすることができることを見いだし、本発明を完成した。
発明の開示
本発明は、N-(3-クロロ-1H-インドール-7-イル)-4-スルファモイルベンゼンスルホンアミド及び塩基性物質を含有し、溶解後のpHが7以上となることを特徴とするN-(3-クロロ-1H-インドール-7-イル)-4-スルファモイルベンゼンスルホンアミド含有組成物である。
換言すれば、薬理上有効な量のN-(3-クロロ-1H-インドール-7-イル)-4-スルファモイルベンゼンスルホンアミド及び塩基性物質を含有し、水に溶解後のpHが7以上となる医薬組成物を提供する。
塩基性物質がメグルミン、炭酸二ナトリウム、モノエタノールアミン及び水酸化ナトリウムから選ばれる少なくとも1種であることが好ましい。
また本発明は、抗腫瘍剤の注射剤を製造するためにN-(3-クロロ-1H-インドール-7-イル)-4-スルファモイルベンゼンスルホンアミド及び塩基性物質を用いることを提供する。
発明の詳細な説明:
N-(3-クロロ-1H-インドール-7-イル)-4-スルファモイルベンゼンスルホンアミドは、二環式ヘテロ環を有する新規スルホンアミド誘導体であり、作用機序により優れた抗腫瘍活性を有しかつ毒性も低い化合物である。その構造式は次に示すごとくである(以下、本明細書において本化合物と称することがある)。
Figure 0004130700
本化合物の合成方法は、JP−A−7-165708に開示される方法によることができ、例えば、次のようにして合成できる。7-アミノ-1H-インドール264mg(2ミリモル)をピリジンに溶解し、室温撹拌下、4-スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド767mg(3ミリモル)を加える。室温で一晩撹拌後、溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチルと0.2N塩酸を加える。有機層を分取、水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、N-(1H-インドール-7-イル)-4-スルファモイルベンゼンスルホンアミド445mgを得る。
これをジクロロメタンとジメチルホルムアミドの混合溶媒に溶解し、窒素雰囲気下で撹拌しながらN-クロロコハク酸イミドを加える。室温で1.5時間撹拌後、水を加えた後濃縮する。酢酸エチルと0.2N塩酸を加えて有機層を分取し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄する。そして硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、N-(3-クロロ-1H-インドール-7-イル)-4-スルファモイルベンゼンスルホンアミド349mgを得ることができる。
本発明において、塩基性物質とは水に溶解すると溶液をアルカリ性にする物質で医薬用途に使用できる物質を意味し、具体的にはメグルミン、炭酸二ナトリウム、モノエタノールアミン及び水酸化ナトリウム等を意味し、より好ましくはメグルミン、炭酸二ナトリウムである。これら塩基性物質は、1種類を用いてもよく、2種類以上を用いても良い。本化合物と塩基性物質の配合比は、溶解後の溶液のpHが7以上となるものであれば特に限定されないが、一般に、本化合物1重量部に対し塩基性物質0.1〜50重量部であり、より好ましくは0.5〜20重量部である。本発明にかかるN-(3-クロロ-1H-インドール-7-イル)-4-スルファモイルベンゼンスルホンアミド含有組成物は、水又は水/水可溶性有機溶媒に溶解後のpHが7以上となるが、好ましくは8以上、より好ましくは9以上、さらに好ましくは10以上である。
本発明にかかる組成物は、薬物を投与するための種々の剤形とすることができるが、特に注射用の剤形とする場合に優れた効果を発揮する。具体的には、注射用液剤、凍結乾燥製剤を挙げることができる。これらの剤形には、グルコース、マンニトール、乳糖、塩化ナトリウム等の通常使用される物質を用いることができ、また、塩酸、リン酸等の物質をpH調製等に用いることができる。
本発明によると、非常に水に溶解しにくい本化合物の溶解性が増大し、注射製剤とすることができるが、これがすなわち本発明の目的である。
本発明にかかる組成物の製造は、特に限定されないが、例えば、本化合物及び塩基性物質を所定量秤り取り、注射用蒸留水を加えて溶解し、濾過後アンプル等に充填密封後、滅菌して注射用アンプルを得ることができる。また、凍結乾燥製剤とするには、例えば本化合物及び塩基性物質を所定量秤り取り、注射用蒸留水を加えて製剤とすることができる。
以下に本発明を実施例を挙げて詳細に説明するが本発明はこれに限定されるわけではない。
なお、本発明で用いるN-(3-クロロ-1H-インドール-7-イル)-4-スルファモイルベンゼンスルホンアミドは、N-(3-クロロ-7-インドリル)-1,4-ベンゼンジスルフォンアミド{N-(3-chloro-7-indolyl)-1,4-benzenedisulfonamide、IUPAC命名法}と称することもある。
実施例
実施例1
N-(3-クロロ-1H-インドール-7-イル)-4-スルファモイルベンゼンスルホンアミド(本化合物)0.1gにメグルミン1.0gを混合し、これに注射用蒸留水5mlを加えて撹拌し澄明な溶液を得た。
溶液のpHは11.4であった。本溶液は115℃60分間の滅菌後も安定であった。
実施例2
本化合物0.1gずつを別々に秤量し、炭酸二ナトリウム、モノエタノールアミン及び水酸化ナトリウムをそれぞれ1.0g加えて、これらに注射用蒸留水5mlを加えて撹拌して澄明な溶液を得た。
pHはそれぞれ11.4、11.8及び12.3であった。
実施例3
本化合物0.1gずつを別々に秤量し、メグルミン0.7g、炭酸二ナトリウム1.0g、モノエタノールアミン1.0g及び水酸化ナトリウム0.7gをそれぞれ加え、これらに注射用蒸留水5mlを加えて撹拌して澄明な溶液を得た。この溶液を滅菌濾過し、10mlのガラスバイアル瓶に入れ、凍結乾燥して固形混合物を得た。

Claims (4)

  1. 薬理上有効な量のN-(3-クロロ-1H-インドール-7-イル)-4-スルファモイルベンゼンスルホンアミドと、メグルミンを含有し、水に溶解後のpHが10以上となる医薬組成物。
  2. N-(3-クロロ-1H-インドール-7-イル)-4-スルファモイルベンゼンスルホンアミド1重量部とメグルミン0.1ないし50重量部含有する請求項1に記載した組成物。
  3. さらに水を含み注射剤である請求項1に記載した組成物。
  4. 抗腫瘍剤である請求項1に記載した組成物。
JP53000697A 1996-02-26 1997-02-26 抗腫瘍剤含有組成物 Expired - Fee Related JP4130700B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP3776596 1996-02-26
PCT/JP1997/000560 WO1997030706A1 (fr) 1996-02-26 1997-02-26 Compositions contenant un agent antitumoral

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP4130700B2 true JP4130700B2 (ja) 2008-08-06

Family

ID=12506572

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP53000697A Expired - Fee Related JP4130700B2 (ja) 1996-02-26 1997-02-26 抗腫瘍剤含有組成物

Country Status (5)

Country Link
US (1) US6060498A (ja)
EP (1) EP0923932B1 (ja)
JP (1) JP4130700B2 (ja)
KR (1) KR100466955B1 (ja)
WO (1) WO1997030706A1 (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000247949A (ja) * 1999-02-26 2000-09-12 Eisai Co Ltd スルホンアミド含有インドール化合物
MX2007013938A (es) 2005-05-13 2008-01-28 Topotarget Uk Ltd Formulaciones farmaceuticas de inhibidores de histona desacetilasa.
MA39784B1 (fr) 2014-03-26 2021-03-31 Astex Therapeutics Ltd Combinaisons des inhibiteurs du fgfr et du cmet destinées au traitement du cancer
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0075135B1 (de) * 1981-09-23 1985-09-11 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von Sulfonamid-Potentiator-Lösungen und ein neues Sulfanilamid
US4416874A (en) * 1982-03-05 1983-11-22 Bristol-Myers Company Injectable compositions of BBM-928A
JPS6061519A (ja) * 1983-09-09 1985-04-09 ブリストル―マイヤーズ スクイブ カンパニー 注射しうるbbm−928a組成物
DK158590D0 (da) * 1990-07-02 1990-07-02 Lundbeck & Co As H Indolderivater
DE4111306C2 (de) * 1991-04-08 1994-06-01 Mack Chem Pharm Pharmazeutische Zubereitungen, die ein 2-Oxindol-l-carboxamid-derivat enthalten und zur Injektion bestimmt sind
WO1995007276A1 (fr) * 1993-09-10 1995-03-16 Eisai Co., Ltd. Derives bicycliques heterocycliques d'ester sulfonique et de sulfonamide
JP3545461B2 (ja) * 1993-09-10 2004-07-21 エーザイ株式会社 二環式ヘテロ環含有スルホンアミド誘導体
JP3690831B2 (ja) * 1995-02-27 2005-08-31 エーザイ株式会社 インドール含有スルホンアミド誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
US6060498A (en) 2000-05-09
KR100466955B1 (ko) 2005-06-10
KR19990087206A (ko) 1999-12-15
EP0923932A4 (en) 2006-01-11
WO1997030706A1 (fr) 1997-08-28
EP0923932B1 (en) 2011-06-29
EP0923932A1 (en) 1999-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR900000869B1 (ko) 소염 및 진통작용을 갖는 화합물의 수용성염류의 제조방법
US3818035A (en) 2{8 (2-ALKYLBENZO{8 b{9 {11 FURAN-3 yl)METHYL{9 -{66 {11 IMIDAZOLINE
JPH04360833A (ja) 1,4−ジヒドロピリジン誘導体を含有する製剤
JPH0144185B2 (ja)
AU599034B2 (en) Furosemide salts
JP4130700B2 (ja) 抗腫瘍剤含有組成物
JPS6248678B2 (ja)
CN105418487B (zh) 咔唑磺酰胺衍生物共晶及其制备方法
CN103421068A (zh) 具有抗病毒活性的杂芳基磷酰胺类化合物
RU2443432C2 (ru) Фармацевтическая композиция для введения инъекцией
CA2247329C (en) Composition containing antitumor agent
US3987170A (en) Water-soluble salts of paracetamol
KR100344099B1 (ko) 신규한비페닐디카르복실산유도체와이의제조방법
JP4601309B2 (ja) 抗c型肝炎ウイルス剤と抗hiv剤
JPS59508B2 (ja) ノウケツカンカクチヨウザイ 2 3− チカン −4− フクソカンジヨウアミノスルホニルベンゼンスルホンアミド ノ セイホウ
JPH0742287B2 (ja) 2−アミノアルキル−9−ヒドロキシエリプテイシニウム誘導体のクロライドの塩酸塩及びそれを含む医薬
JP3068175B2 (ja) イソチアゾロ〔5,4―b〕ピリジン誘導体
JPS58116423A (ja) メタノプロスタサイクリン製剤組成物
RU2181051C1 (ru) Способ получения инъекционного средства на основе вещества с р-витаминной активностью
JPH0260648B2 (ja)
WO2024161316A1 (en) Injectable composition, pharmaceutical formulation including the same, and method for preparing the composition
SE453497B (sv) Antitumormedel och kompositioner pa basis derav samt forfarande for framstellning av dessa kompositioner
JPH0315632B2 (ja)
JPH04221379A (ja) チアプロフェン酸又はその不溶性若しくは部分可溶性エステルとシクロデキストリン又はそれらの誘導体との新規な複合体
JPS63264409A (ja) 制癌剤

Legal Events

Date Code Title Description
A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712

Effective date: 20060811

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20070508

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20070528

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20080219

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20080417

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20080508

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20080520

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20080523

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110530

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120530

Year of fee payment: 4

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees