JPH02286617A - 血管新生阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 この発明は、新規な血管新生阻害剤に関するものである
。さらに詳細にはこの発明は式群から選ばれるスピロオ
クタン化合物または、その塩の１種または２種以上を有
効成分として含有する血管新生阻害剤に関するものであ
る。

従来の技術及び発明が解決しようとする問題点従来、血
管新生阻害剤としては、種々のものが知られているが、
これらのものは、医薬品として必ずしも満足される性質
を備えているものではなかった。そこでこの発明者等は
、新しいタイプの血管新生阻害剤の開発を企図した。

発明の構成および効果 式（Ｉ）、（ＩＩ）で示されるスピロオクタン化合物お
よびその製造法は、特開昭６１−２５７９２１号記載の
通り、公知である。また、スピロオクタン化合物（Ｉｌ
ｒ）およびその製造法も、特開昭６１−３３１８１号記
載の通り、公知でありペニシリウム・イエンセニ−（Ｐ
ｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ　ｊｅｎｓｅｎｉｉ　Ｆ−２８８
３）微工研菌寄第７６４５号を培養することにより製造
できる。

該公報にはスピロオクタン化合物（Ｉ）、（Ｉ［＞およ
び（Ｉ［［）が免疫抑制作用を有することが記載されて
いるが、血管新生阻害作用については何らの示唆もない
。この発明者等は血管新生阻害剤について種々研究の結
果、驚くへきことに、これらのスピロオクタン化合物が
優れた血管新生阻害作用を有することを見い出し、さら
に鋭意研究の結果この発明を完成した。

次に試験例により具体的に、この発明のスピロオクタン
化合物の血管新生阻害作用を説明する。

試験例 人唐帯静脈内皮細胞に対する血管新生阻害作用：フィブ
ロネクチンで被覆した９６六マイクロタイクープレート
に、１５％牛脂児血清、１００４／ｍＱＥＣＧＳ（Ｅｎ
ｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｃｅｌｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｓｕｐ
ｐｌｅｍｅｎｔ）およびＬｏｇ／ｍａｌヘパリンを含む
ＭＣＤＢ１５１培地を加えた後、一定濃度のスピロオク
タン化合物のメタノール溶液を加え種々の濃度の希釈液
を作製した。きらに、上記成分を含むＭＣＤＢ１５１培
地を用い割合で各穴（最終量２００ｄ　）に接種し、Ｃ
０２インキユベーター中で３７°Ｃ１５日間培養した。

培養後ＭＩＴ法（ｒ、　Ｍｏｓｍａｎ　；Ｊ、　Ｉｍｍ
ｕｎｏｌ、　Ｍｅｔｈｏｄｓ　６５．５５＋　１９８３
）により細胞増殖度合を測定し、スピロオクタン化合物
（Ｉ）、（Ｉ［）および（Ｉ［）に対する血管内皮細胞
の増殖抑制率を算出した。

その結果、スピロオクタン化合物（１）、（Ｉ［）およ
び（Ｉ［［＞は、血管内皮細胞の増殖に対して強い抑制
効果を示し、それらのＩＣ５ｏ値は、各々５．６Ｘ１ｏ
２．１５．４ｘ１０２および５　Ｘ　１１０２ｐ／ｎｉ
ｌであった。

以上の試験例から明らかなように、この発明の血管新生
阻害剤は顕著な血管新生阻害作用を有し、血管の異常増
殖によって引き起される疾患、例えば、糖尿病性網膜症
、リュウマチ性関節炎、未熟児網膜症、老人性黄斑部変
性等の予防または治療に使用される。

この発明の血管新生阻害剤の有効成分は医薬として許容
しうる担体と混合して、例えば、カプセル、錠剤、顆粒
剤、粉剤、口内錠、舌下錠、液剤などの製剤の形でヒト
を含む哺乳動物に経口または非経口的に投与できる。

医薬として許容しうる担体としては、製薬の目的に慣用
される種々の有機または無機担体、たとえば賦形剤（た
とえば、スクロース、でん粉、マンニット、ソルビット
、ラクトース、グルコス、セルロース、タルり、りん酸
カルシウム、炭酸カルシウム等）、結合剤（セルロース
、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、
ポリプロピルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポ
リエチレングリフール、スクロース、でん粉等）、崩壊
剤（たとえば、でん粉、カルボキシメチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースカルシウム グリコール酸ナトリウム、重戻酸ナトリウム、りん酸カ
ルシウム、くえん酸カルシウム等）、滑沢剤（たとえば
、ステアリン酸マグネシウム、エーロジル、タルク、ラ
ウリル硫酸ナトリウム等）、矯味剤（たとえば、くえん
酸、メントール、グリシン、オレンジ粉末等）、保存剤
（安息香酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メチルパ
ラベン、プロピルパラベン等）、安定剤（くえん酸、く
えん酸ナトリウム、酢酸等）、懸濁化剤（たとえは、メ
チルセルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸
アルミニウム等）、分散剤（たとえは、界面活性剤等）
、水性希釈剤（たとえば、水）、油類（たとえば、ごま
油等）、基剤ワックス（たとえば、カカオ脂、ポリエチ
レングリコール、白色ワセリン等）等が包含されうる。

有効成分の用量は、疾患の種類、患者の体重および／ま
たは年令、さらには投与経路等の種々の因子に応して変
更すべきである。

スピロオクタン化合物（Ｉ）、（Ｉ［＞、（Ｉ［＞の好
ましい用量は、通常、注射の場合には０．０１〜１０ｍ
ｇ／ｋｇ／日、また経口投与の場合には０．５〜５０ｍ
ｇ／　ｋｇ／日の用量範囲から適宜選択きれる。

次にこの発明の血管新生阻害の製剤例を示す。

製剤例１（錠剤） スピロオクタン化合物（Ｉ） ００ｇ ラクトース ００ｇ スターチ ０ｇ 上記成分を混合し、常法により、１錠中に有効成分１０
０ｍｇを含有する錠剤を得る。所望により、このように
して得た錠剤は糖衣、フィルムコーティングまたは、腸
溶コーティングをする。

製剤例２（カプセル剤） スピロオクタン化合物（Ｉ［）　　　　　　　　８０　
　ｇスターチ ０　　ｇ 上記成分を混合し、それぞれ、１力プセル中有効成分８
０ｍｇを含有するように、硬ゼラチンカプセルに充填す
る。

製剤例３（注射剤） 無菌のスピロオクタン化合物（Ｉ［）　（１０ｍｇ　）
を滅菌アンプルに注入する。用量、前記有効成分を注射
用蒸留水（２ｍＡ）に溶解する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）および ▲数式、化学式、表等があります▼（III） なる群から選ばれるスピロオクタン化合物またはその塩
   の１種または２種以上を含有する血管新生阻害剤。