KR102664518B1 - 파프제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 지지체 상에 고체층을 구비하는 파프제로서, 상기 고체층이, 케토프로펜 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 프로필렌글리콜, l-멘톨, 및 물을 함유하고, 상기 고체층에 있어서의 프로필렌글리콜의 질량이, 케토프로펜의 질량의 3 배 이하이고, l-멘톨의 함유량이 상기 고체층의 전체 질량을 기준으로 0.1 ∼ 0.5 질량％ 인, 파프제를 제공한다.
Description
본 발명은 파프제 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
파프제는, 포 (布) 등의 지지체 상에 약제를 포함하는 고체층 (膏體層) 을 전연 (展延) 하여 제조되는 첩부제 (貼付劑) 의 1 종이며, 일반적으로, 수분을 많이 포함하고 있고, 고체층에 두께가 있고, 피부에 대한 자극이 적다는 특징을 구비한다. 또, 파프제는 첩부하고 나서 시간 경과에 수반하여, 부착력이 저하되는 경우가 많아, 장시간 계속 적용해도 부착력이 잘 저하되지 않는 파프제의 개발이 검토되고 있다 (특허문헌 1 ∼ 4).
특허문헌 1 에서는, 폴리아크릴산 부분 중화물을 함유하는 파프제에, 폴리(아크릴산메틸/아크릴산2-에틸헥실) 을 배합함으로써, 부착력의 저하를 억제할 수 있는 것을 개시하고 있다. 특히 특허문헌 2 에서는, 고체층 중에 추가로 폴리아크릴산을 배합하면, 성형성 및 보형성도 우수한 파프제가 얻어지는 것을 개시하고 있다. 또, 파프제는, 약물이 함수고체층 중에 함유되어 있기 때문에, 테이프제와 비교하여, 약물의 피부 투과성이 저하되는 경향이 있다 (예를 들어, 특허문헌 3).
본 발명자들은, 케토프로펜을 유효 성분으로서 함유하는 파프제의 개발을 검토하던 중, 파프제를 보존 중에, 케토프로펜의 일부가 에스테르 교환 등에 의해 그 에스테르 유연체로 변환되기 쉬운 것을 알아냈다. 그래서, 본 발명은, 케토프로펜의 보존 안정성이 우수한 파프제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또, 본 발명자들은, 폴리(아크릴산메틸/아크릴산2-에틸헥실) 을 함유하는 파프제를 1 일 첩부한 후, 고체층의 필 강도가 높아져, 박리 시에 통증이 발생할 수 있는 것을 알아냈다. 그래서, 본 발명의 다른 목적은, 1 일 첩부한 후라도, 부착력이 저하되는 일 없이, 필 강도가 잘 증강되지 않는 파프제를 제공하는 것에 있다.
[1] 지지체 상에 고체층을 구비하는 파프제로서, 상기 고체층이, 케토프로펜 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 프로필렌글리콜, l-멘톨, 및 물을 함유하고, 상기 고체층에 있어서의 프로필렌글리콜의 질량이, 케토프로펜의 질량의 3 배 이하이고, l-멘톨의 함유량이 상기 고체층의 전체 질량을 기준으로 0.1 ∼ 0.5 질량％ 인, 파프제.
[2] 고체층이, 폴리(아크릴산메틸/아크릴산2-에틸헥실) 및 폴리(메타크릴산/아크릴산n-부틸) 의 적어도 1 개를 추가로 함유하는 파프제.
[3] 고체층이, 지방산 알킬에스테르 및 알킬렌디카르복실산에스테르 중 적어도 1 개를 추가로 함유하는, [1] 또는 [2] 에 기재된 파프제.
[4] 박리 라이너를 벗기고 나서, 온도 25 ℃, 상대습도 55 ％ 의 환경하에서 24 시간 정치 (靜置) 한 후의, 고체층의 손실 탄성률이 주파수 15 ㎐, 측정 온도 32 ℃ 의 조건에 있어서, 3000 ∼ 7000 ㎩ 인, [3] 에 기재된 파프제.
[5] 지방산 알킬에스테르가, 라우르산헥실, 미리스트산이소프로필 및 팔미트산이소프로필로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종을 포함하는, [3] 또는 [4] 에 기재된 파프제.
[6] 알킬렌디카르복실산에스테르가, 아디프산디이소프로필을 포함하는, [3] ∼ [5] 중 어느 하나에 기재된 파프제.
[7] 지지체 상에, 케토프로펜 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 고체층을 구비하는 파프제에 있어서, 상기 고체층 중에, 케토프로펜의 질량의 3 배 이하 질량의 프로필렌글리콜을 첨가하는, 케토프로펜의 안정화 방법.
[8] 지지체 상에 고체층을 구비하는 파프제로서,
상기 고체층에 대하여 지지체와 반대측의 면에 박리 라이너를 추가로 구비하고,
고체층이 생리 활성 물질과, 물과, 폴리(아크릴산메틸/아크릴산2-에틸헥실) 및 폴리(메타크릴산/아크릴산n-부틸) 중 적어도 1 개와, 지방산 알킬에스테르 및 알킬렌디카르복실산에스테르 중 적어도 1 개를 함유하고,
박리 라이너를 벗기고 나서, 온도 25 ℃, 상대습도 55 ％ 의 환경하에서 24 시간 정치한 후의, 고체층의 손실 탄성률이 주파수 15 ㎐, 측정 온도 32 ℃ 의 조건에 있어서, 3000 ∼ 7000 ㎩ 인, 파프제.
[9] 생리 활성 물질이, 케토프로펜 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염인, [8] 에 기재된 파프제.
[10] 지방산 알킬에스테르 또는 알킬렌디카르복실산에스테르를 추가로 함유하는, [8] 또는 [9] 에 기재된 파프제.
[11] 지방산 알킬에스테르가, 라우르산헥실, 미리스트산이소프로필 및 팔미트산이소프로필로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종을 포함하는, [8] ∼ [10] 중 어느 하나에 기재된 파프제.
[12] 알킬렌디카르복실산에스테르가, 아디프산디이소프로필을 포함하는, [8] ∼ [11] 중 어느 하나에 기재된 파프제.
[13] 프로필렌글리콜을 추가로 함유하는, [8] ∼ [12] 중 어느 하나에 기재된 파프제.
[14] 프로필렌글리콜의 질량이, 생리 활성 물질의 질량의 3 배 이하인, [13] 에 기재된 파프제.
본 발명에 의하면, 케토프로펜의 보존 안정성이 우수한 파프제를 제공할 수 있다. 케토프로펜의 보존 안정성이 향상됨으로써, 파프제의 의약품으로서의 사용 기한을 보다 길게 할 수 있고, 의약품의 안정적 공급, 사용자의 경제적 부담의 경감, 및 환경 부하의 경감 등의 관점에서도, 유익할 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「우수한 케토프로펜의 보존 안정성」 이란, 케토프로펜의 에스테르의 생성량이 적은 것을 의미하며, 예를 들어, 60 ℃, 2 주간 보존한 후, 고체층에 있어서의 케토프로펜의 에스테르 유연체의 함유량이, 파프제를 조제한 직후의 케토프로펜의 함유량을 기준으로 2.1 ％ 이하, 바람직하게는 1.9 ％ 이하이면, 케토프로펜의 보존 안정성이 우수하다고 판단할 수 있다. 케토프로펜의 에스테르 유연체의 함유량이 2.1 ％ 이하이면, 제조 후 2 년을 경과해도, 의약품으로서 충분한 케토프로펜에 의한 치료 효과를 발휘할 수 있다.
본 발명에 의하면, 부착성이 우수할 뿐만 아니라, 1 일 첩부한 후이더라도 부착력이 저하되는 일 없이, 필 강도가 잘 증강되지 않는 파프제를 제공할 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「부착성이 우수하다」 라는 것은, 프로브 택 시험에 있어서, 첩부제의 점착면에 규정된 원기둥 형상의 프로브를 단시간 접촉시킨 후, 박리할 때의 힘 (필 강도) 의 측정값이 0.2 N 이상인 것, 또는, 경사식 볼 택 시험에 있어서, 경사각이 30° 가 되도록 설치한 경사판 상에 파프제를 지지체면이 경사판에 접하도록 배치하여, 박리 라이너를 박리하고, 지지체의 상단으로부터 100 ㎜ 의 위치에 직경 9/32 인치 이상 사이즈의 볼을 두었을 때에, 당해 볼이 고체층 상에서 정지하는 것을 의미한다. 지지체의 상단으로부터 볼을 배치할 때까지의 거리를 보조 주로 (走路) 라고 한다. 프로브 택 시험은, 제 17 개정 일본 약국방의 기재에 따라서 실시할 수 있다. 경사식 볼 택 시험은, JIS Z0237 : 2009 또는 제 17 개정 일본 약국방의 기재에 따라서 실시할 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「필 강도의 증강」 이란, 파프제의 제조가 완료한 시점에 있어서의 고체층의 필 강도의 수치와 비교하여, 소정의 환경하에서 보관한 후의 고체층의 필 강도의 수치가 증가하고 있는 것을 의미한다.
본 명세서에 있어서, 손실 탄성률의 측정 조건인 고주파수 영역이란, 15 ∼ 50 ㎐ 의 범위를 의미한다. 점착 핸드북 제 3 판 (일본 점착 테이프 공업회, 2005년 발간) 에 의하면, 박리나 택 등의 파괴 과정에 관한 주파수는, 102 rad/s (약 16 ㎐) 이며, 핑거 택, 폴리켄 프로브 택, 루프 택 등의 접촉 과정은, 10 ∼ 10-1 rad/s (약 0.016 ∼ 1.6 ㎐), 유지력 시험에 있어서의 전단 변형 과정은, 10-2 rad/s (약 0.0016 ㎐) 이다.
이하, 본 발명의 적합한 실시형태에 대해서 상세하게 설명한다.
본 발명의 제 1 실시형태는, 지지체 상에 고체층을 구비하는 파프제로서, 고체층이, 케토프로펜 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 프로필렌글리콜, l-멘톨, 및 물을 함유하고, 고체층에 있어서의 프로필렌글리콜의 질량이, 케토프로펜의 질량의 3 배 이하이며, l-멘톨의 함유량이 상기 고체층의 전체 질량을 기준으로 0.1 ∼ 0.5 질량％ 인, 파프제이다.
지지체는, 물을 함유하는 고체를 지지 가능한 것이면 되고, 당업자에게 주지의 것을 사용할 수 있다. 지지체로는, 예를 들어, 직포 (편포 (編布) 를 포함한다), 부직포, 수지 필름, 발포 시트 및 종이를 들 수 있다. 지지체로서 직포, 부직포 또는 수지 필름을 사용하는 경우, 그 소재로는, 예를 들어, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리부틸렌 등의 폴리올레핀, 폴리에틸렌테레프탈레이트 등의 폴리에스테르, 레이온, 폴리우레탄 및 면을 들 수 있으며, 이들은, 1 종을 단독으로 사용해도 되고, 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 지지체의 소재로는, 폴리에스테르가 보다 바람직하다.
지지체는, 부직포 또는 직포가 바람직하고, 소정의 신장 회복률 (신장 탄성률) 을 갖는 부직포 또는 직포가 특히 바람직하다. 본 명세서에 있어서, 「신장 회복률」 이란, JIS L1096 : 2010 의 기재에 따라서 측정되는 값이며, 「정하중 시 신장 탄성률」 또는 「정률 신장 시 신장 탄성률」 을 의미한다. 예를 들어, 「50 ％ 신장 회복률」 이란, 신장율이 50 ％ 가 되도록 신장 (정률 신장) 했을 때의 신장 탄성률이고, 「50 ％ 신장 시 하중」 이란, 신장율이 50 ％ 가 되도록 신장하는 데에 필요로 하는 하중 (정하중) 이다. 소정의 신장 회복률을 갖는 부직포 또는 직포를 사용함으로써, 관절 등의 가동부에 첩부했을 때에, 첩부 부위의 움직임에 따라, 지지체가 신축하기 때문에, 바람직하다.
지지체가 부직포인 경우, 예를 들어, 그 부직포의 50 ％ 신장 회복률은, 60 ∼ 99 ％ 이고, 65 ∼ 95 ％ 인 것이 바람직하고, 70 ∼ 90 ％ 인 것이 보다 바람직하다. 또, 그 부직포의 50 ％ 신장 시 하중은, 예를 들어, 세로 방향 (장축 방향) 1 ∼ 5 N/2.5 ㎝ 이며, 가로 방향 (단축 방향) 0.1 ∼ 3 N/2.5 ㎝ 인 것이 바람직하다. 적합한 지지체의 겉보기 중량은, 예를 들어, 80 ∼ 120 g/㎡ 이며, 90 ∼ 110 g/㎡ 인 것이 바람직하다. 적합한 지지체의 두께는, 예를 들어, 0.5 ∼ 2 ㎜ 이다. 또, 지지체의 강연도 (강연도의 측정 방법은 JIS L1096 : 2010 의 A 법 (45° 캔틸레버법) 에 따른다.) 는, 예를 들어, 세로 방향 (장축 방향) 20 ∼ 40 ㎜, 가로 방향 (단축 방향) 10 ∼ 35 ㎜ 로 할 수 있고, 바람직하게는 세로 방향 (장축 방향) 25 ∼ 35 ㎜, 가로 방향 (단축 방향) 15 ∼ 30 ㎜ 이다.
지지체로서의 부직포의 두께는, 0.5 ∼ 2 ㎜ 이면 바람직하다. 지지체로서의 부직포의 겉보기 중량은, 80 ∼ 150 g/㎡ 이면 바람직하다.
지지체로서 사용되는 편포에는, 예를 들어 그물코를 환편 (丸編), 경편 (經編), 위편 (緯編) 등에 의해 집합시켜 포 형상으로 가공한 편포도 포함된다. 폴리에스테르계, 나일론계, 폴리프로필렌계, 레이온계 등의 재료를 1 종 또는 2 종 이상 조합하여 이루어지는 편포가 바람직하고, 그 중에서도 약물과의 상호 작용이 적은, 폴리에틸렌테레프탈레이트제 편포가 보다 바람직하다.
특히, 지지체가 직포인 경우, 그 직포의 50 ％ 신장 회복률은, 예를 들어, 60 ∼ 99 ％ 이고, 65 ∼ 95 ％ 인 것이 바람직하고, 70 ∼ 90 ％ 인 것이 보다 바람직하다. 또, 50 ％ 신장 시 하중은, 예를 들어, 세로 방향 (장축 방향) 1 ∼ 5 N/2.5 ㎝ 이며, 가로 방향 (단축 방향) 0.1 ∼ 3 N/2.5 ㎝ 인 것이 바람직하다. 지지체의 강연도는, 예를 들어, 세로 방향 (장축 방향) 10 ∼ 30 ㎜, 가로 방향 (단축 방향) 10 ∼ 30 ㎜ 로 할 수 있고, 바람직하게는 세로 방향 (장축 방향) 15 ∼ 25 ㎜, 가로 방향 (단축 방향) 15 ∼ 25 ㎜ 이다.
지지체로서의 직포의 두께는, 0.5 ∼ 2 ㎜ 이면 바람직하다.
특히, 겉보기 중량이 80 ∼ 150 g/㎡ 인 폴리에틸렌테레프탈레이트 직포이면, 전연 시에, 고체에 함유되는 물이 직포의 망목을 통해서 보다 스며나오기 어려워지고, 또한 직포와 고체의 사이의 투묘성이 보다 우수하다.
또, 폴리에틸렌테레프탈레이트 직포는, 세로 방향 (장축 방향) 모듈러스가 2 ∼ 12 N/5 ㎝, 가로 방향 (단축 방향) 모듈러스가 2 ∼ 8 N/5 ㎝ 인 것이 바람직하다 (모듈러스의 측정 방법은 JIS L1018 : 1999 에 따른다.). 2 N/5 ㎝ 보다 낮은 모듈러스이면 고체를 전연할 때에 직포가 연장되어 망목에 점착제가 스며들어, 파프제로서의 기능이 저하되는 경우가 있다. 또, 12 N/5 ㎝ (세로 방향) 또는 8 N/5 ㎝ (가로 방향) 보다 높은 모듈러스이면 신축성이 떨어지고, 가동부에 적용했을 때에 피부의 신장에 추종하기 어려워지는 경우가 있다.
고체층은, 케토프로펜 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 프로필렌글리콜, 및 물을 함유한다.
케토프로펜은, 화학식 (1) 로 나타내는 화합물이며, R-체 및 S-체의 2 종의 광학 이성체가 존재한다. 본 실시형태에 있어서, 어느 1 개의 광학 이성체의 케토프로펜을 사용해도 되고, 2 종류의 광학 이성체를 임의의 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
[화학식 1]
케토프로펜의 약학적으로 허용 가능한 염으로는, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 등의 무기염 ; 모노에탄올아민, 디에탄올아민 등의 아민염 등을 들 수 있다.
고체층에 있어서의 케토프로펜의 함유량은, 고체층 전체의 질량을 기준으로 1.5 ∼ 2.5 질량％ 이고, 1.8 ∼ 2.2 질량％ 인 것이 바람직하다. 또한, 고체층이 케토프로펜의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 경우에는, 당해 염의 질량을 케토프로펜의 질량으로 환산한다.
프로필렌글리콜은, 케토프로펜의 피부 투과성을 향상시키는 효과가 특히 우수하다. 고체층에 있어서의 프로필렌글리콜의 함유량은, 질량 기준으로, 케토프로펜의 함유량의 3 배 이하이며, 0.5 ∼ 3 배, 0.7 ∼ 3 배, 1 ∼ 3 배, 0.5 ∼ 2.5 배, 0.7 ∼ 2.5 배, 1 ∼ 2.5 배, 또는 1.5 ∼ 2.5 배여도 된다.
고체층에 있어서의 프로필렌글리콜의 함유량은, 고체층의 전체 질량을 기준으로, 1.5 ∼ 6.5 질량％, 2.5 ∼ 6.5 질량％, 또는 3 ∼ 6 질량％ 여도 된다.
고체층에 있어서의 물의 함유량은, 고체층의 전체 질량을 기준으로, 30 ∼ 60 질량％ 여도 되고, 35 ∼ 50 질량％ 여도 된다.
고체층은, 지방산 알킬에스테르 및 알킬렌디카르복실산에스테르 중 적어도 1 개를 추가로 함유해도 된다. 지방산 알킬에스테르는, 지방산과 알킬알코올 (알칸올) 로부터 합성되는 에스테르이면 된다. 알킬알코올은, 예를 들어, 탄소 원자수가 1 ∼ 10 인 알킬알코올일 수 있다. 본 명세서에 있어서, 지방산이란, 탄소 원자수가 8 ∼ 18 인 포화 또는 불포화 알킬카르복실산을 의미한다. 지방산 알킬에스테르로는, 예를 들어, 카프릴산알킬에스테르, 카프르산알킬에스테르, 라우르산알킬에스테르, 미리스트산알킬에스테르, 팔미트산알킬에스테르, 팔미톨레산알킬에스테르, 스테아르산알킬에스테르, 올레산알킬에스테르 등을 들 수 있다. 바람직한 지방산 알킬에스테르는, 라우르산헥실 또는 미리스트산이소프로필이다. 지방산 알킬에스테르는, 1 종 단독으로 사용해도 되고, 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 지방산 알킬에스테르를 함유함으로써, 케토프로펜의 피부 투과성이 향상할 수 있다. 지방산 알킬에스테르를 함유함으로써, 손실 탄성률을 소정의 범위로 조정할 수 있고, 생리 활성 물질의 피부 투과성이 향상할 수 있다.
고체층에 있어서의 지방산 알킬에스테르의 함유량은, 고체층의 전체 질량을 기준으로, 1 ∼ 20 질량％ 여도 되고, 1 ∼ 15 질량％ 또는 2 ∼ 13 질량％ 인 것이 바람직하다. 특히, 라우르산헥실, 미리스트산이소프로필 또는 팔미트산이소프로필의 함유량이, 고체층의 전체 질량을 기준으로, 0.5 ∼ 15 질량％ 또는 0.5 ∼ 10 질량％ 여도 되고, 0.5 ∼ 5.0 질량％ 또는 1.0 ∼ 3.5 질량％ 인 것이 바람직하다. 라우르산헥실, 미리스트산이소프로필 또는 팔미트산이소프로필의 함유량이 0.5 ∼ 5.0 질량％ 이면, 케토프로펜의 피부 투과성이 특별히 우수하고, 손실 탄성률을 소정의 범위로 보다 조정하기 쉬워지고, 생리 활성 물질의 피부 투과성도 우수하다.
알킬렌디카르복실산에스테르는, 알킬렌디카르복실산과 직사슬형 또는 분지형 알킬알코올로부터 합성되는 에스테르이면 된다. 알킬알코올은, 예를 들어, 탄소 원자수가 1 ∼ 10 인 알킬알코올일 수 있다. 본 명세서에 있어서, 알킬렌디카르복실산은, 탄소 원자수가 1 ∼ 8 인 알킬렌기의 양말단에 카르복시기를 갖는 화합물이다. 이와 같은 알킬렌디카르복실산으로는, 예를 들어, 에탄이산(옥살산), 프로판이산(말론산), 부탄이산(숙신산), 펜탄이산(글루타르산), 헥산이산(아디프산), 헵탄이산(피멜산), 옥탄이산(수베르산), 노난이산(아젤라산), 데칸이산(세바크산) 을 들 수 있다. 알킬렌디카르복실산에스테르의 구체예는, 아디프산디에틸, 아디프산디이소프로필, 세바크산디에틸, 세바크산디이소프로필이다. 알킬렌디카르복실산에스테르는, 1 종 단독으로 사용해도 되고, 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 또, 상기 서술한 지방산 알킬에스테르와 알킬렌디카르복실산에스테르를 조합해도 된다.
고체층에 있어서의 알킬렌디카르복실산에스테르의 함유량은, 고체층의 전체 질량을 기준으로, 1 ∼ 20 질량％ 여도 되고, 1 ∼ 15 질량％ 또는 2 ∼ 13 질량％ 인 것이 바람직하다. 특히, 아디프산디이소프로필의 함유량이, 고체층의 전체 질량을 기준으로, 0.5 ∼ 10 질량％ 여도 되고, 0.5 ∼ 5.0 질량％ 또는 1.0 ∼ 3.5 질량％ 인 것이 바람직하다. 아디프산디이소프로필의 함유량이 0.5 ∼ 5.0 질량％ 이면, 손실 탄성률을 소정의 범위로 보다 조정하기 쉬워지고, 생리 활성 물질의 피부 투과성이 특히 우수하다.
지방산 알킬에스테르 및 알킬렌디카르복실산에스테르의 총함유량은, 고체층의 전체 질량을 기준으로, 1 ∼ 10 질량％ 여도 된다.
고체층은, 폴리아크릴산 중화물을 추가로 함유해도 된다. 폴리아크릴산 중화물은, 폴리아크릴산 완전 중화물이어도 되고, 폴리아크릴산 부분 중화물이어도 되며, 이들의 혼합물이어도 된다. 폴리아크릴산 중화물로는, 폴리아크릴산염을 들 수 있으며, 예를 들어, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 암모늄염 등을 사용할 수 있다.
폴리아크릴산 중화물로는, 초기적인 부착력도 시간 경과적인 부착력도 높아지기 때문에, 폴리아크릴산 부분 중화물이 바람직하다. 폴리아크릴산 부분 중화물은, 1 개의 폴리머 사슬에 있어서, 아크릴산에서 유래하는 구조 단위와 아크릴산 염에서 유래하는 구조 단위가 임의의 비율로 존재하고 있는 것이다. 폴리아크릴산 부분 중화물로는, 1 개의 폴리머 사슬 중의 카르복시기 중, 50 몰％ 가 중화된 것을 사용하는 것이 바람직하다.
고체층에 있어서의 폴리아크릴산 중화물의 함유량은, 고체층의 전체 질량을 기준으로 1 ∼ 6 질량％ 인 것이 바람직하고, 2 ∼ 6 질량％ 인 것이 보다 바람직하다. 폴리아크릴산 중화물의 함유량이 1 질량％ 이상이면, 고체층의 부착력이 충분히 높아져, 잘 탈락하지 않게 된다. 폴리아크릴산 중화물의 함유량이 6 질량％ 이하이면, 고체층의 성형성 및 보형성이 향상된다.
고체층은, 폴리아크릴산을 추가로 함유해도 된다. 폴리아크릴산을 함유함으로써, 부착력의 유지 성능을 높게 유지함과 함께 파프제의 보형성이 향상된다. 폴리아크릴산의 함유량은, 고체층의 질량을 기준으로, 1 ∼ 5 질량％ 인 것이 바람직하다. 폴리아크릴산의 함유량이 1 질량％ 이상이면, 고체층의 성형성 및 보형성이 향상된다. 폴리아크릴산의 함유량이 5 질량％ 이하이면, 고체층의 경도가 잘 높아지지 않고, 피부에 대한 밀착성이 높아진다. 폴리아크릴산 중화물과 폴리아크릴산의 양방을 함유함으로써, 파프제의 점착성, 성형성, 보형성, 및 경도가 균형있게 향상된다.
고체층은, 폴리(아크릴산메틸/아크릴산2-에틸헥실) 또는 폴리(메타크릴산/아크릴산n-부틸) 을 추가로 함유해도 된다. 폴리(아크릴산메틸/아크릴산2-에틸헥실) 은, 아크릴산메틸 및 아크릴산 2-에틸헥실의 공중합체이다. 폴리(메타크릴산/아크릴산n-부틸) 은, 메타크릴산 및 아크릴산n-부틸의 공중합체이다. 각 모노머의 함유비는, 특별히 한정되지 않는다.
폴리(아크릴산메틸/아크릴산2-에틸헥실) 또는 폴리(메타크릴산/아크릴산n-부틸) 은, 물, 함수 유기 용매 등의 임의의 용매에 분산된 에멀션 (수성 에멀션) 의 형태여도 된다. 폴리(아크릴산메틸/아크릴산2-에틸헥실) 의 수성 에멀션으로는, 예를 들어, 니카졸 TS-620 (상품명, 닛폰 카바이드 공업 주식회사 제조) 을 들 수 있다. 폴리(메타크릴산/아크릴산n-부틸) 의 수성 에멀션으로는, 예를 들어, 프라이멀 N-580NF (상품명, 롬앤드하스 주식회사 제조), 울트라졸 W-50 (상품명, 아이카 공업 주식회사 제조) 을 들 수 있다. 파프제용의 고체액을 조제함에 있어서, 이들 코폴리머를 수성 에멀션의 형태로 다른 성분과 혼합함으로써, 이들 폴리머가 고체액의 전체에 걸쳐서 분산되기 쉬워진다. 이들 코폴리머가 고체층의 전체에 분산됨으로써, 보다 현저한 부착력 저하의 억제 효과가 얻어지고, 보다 장시간 첩부한 후이더라도 충분한 부착력이 발휘될 수 있다.
폴리(아크릴산메틸/아크릴산2-에틸헥실) 또는 폴리(메타크릴산/아크릴산n-부틸) 의 함유량은, 고체층의 전체 질량을 기준으로, 고형분으로서 2.75 ∼ 15.75 질량％ 여도 되고, 3.3 ∼ 13.86 질량％, 5.5 ∼ 12.6 질량％ 또는 5.5 ∼ 11.34 질량％ 인 것이 바람직하다.
폴리(아크릴산메틸/아크릴산2-에틸헥실) 또는 폴리(메타크릴산/아크릴산n-부틸) 의 수성 에멀션의 함유량은, 고체층의 전체 질량을 기준으로, 5 ∼ 25 질량％ (고형분으로서 2.75 ∼ 15.75 질량％) 여도 되고, 6 ∼ 22 질량％ (고형분으로서 3.3 ∼ 13.86 질량％), 10 ∼ 20 질량％ (고형분으로서 5.5 ∼ 12.6 질량％) 또는 10 ∼ 18 질량％ (고형분으로서 5.5 ∼ 11.34 질량％) 인 것이 바람직하다. 예를 들어, 니카졸 TS-620 에서는, 수성 에멀션 중에 고형분으로서 55 ∼ 63 ％ 의 폴리(아크릴산메틸/아크릴산2-에틸헥실) 이 포함된다. 상기 폴리머의 수성 에멀션을 사용하여 파프제를 제조하는 경우, 상기 서술한 고체층에 있어서의 물의 함유량에는, 수성 에멀션의 매체로서 첨가된 물의 양도 포함된다.
고체층에는, 그 밖의 성분으로서, 다른 약제, 식물 유래 성분, 동물 유래 성분, 수용성 폴리머, 용해 보조제, 가교제, 보습제, 청량화제, 안정화제, 무기 분체, 착색료, 착향료, pH 조정제 등을 첨가해도 된다.
다른 약제는, 케토프로펜 이외의 생리 활성 물질이며, 경피 흡수성을 갖는 것이면 된다. 다른 약제로는, 예를 들어, 펠비낙, 플루르비프로펜, 디클로페낙, 디클로페낙나트륨, 살리실산메틸, 살리실산글리콜, 인도메타신, 케토프로펜 등의 비스테로이드계 항염증제 또는 이들의 에스테르, 디펜히드라민 등의 항히스타민제, 아스피린, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 록소프로펜나트륨 등의 진통제, 리도카인 등의 국소 마취제, 염화석사메토늄 등의 근이완제, 클로트리마졸 등의 항진균류제, 클로니딘 등의 강압제 (降壓劑), 니트로글리세린, 질산이소소르비드 등의 혈관 확장제, 비타민 A, 비타민 E (토코페롤), 토코페롤 아세트산에스테르, 비타민 K, 옥토티아민, 리보플라빈 부티르산에스테르 등의 비타민류, 프로스타글라딘류, 스코폴라민, 펜타닐, l-멘톨, 고추 엑기스, 노닐산 바닐라미드 등을 들 수 있다. 일부의 생리 활성 물질에는, R-체 및 S-체의 2 종의 광학 이성체가 존재한다. 본 실시형태에 있어서 사용하는 생리 활성 물질은, 어느 1 개의 광학 이성체여도 되고, 2 종류의 광학 이성체를 임의의 비율로 혼합한 것이어도 된다.
생리 활성 물질의 약학적으로 허용 가능한 염으로는, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 등의 무기염 ; 모노에탄올아민, 디에탄올아민 등의 아민염 등을 들 수 있다.
식물 유래 성분은, 식물의 적어도 일부 (예를 들어, 잎, 뿌리, 껍질, 과실) 로부터 추출된 성분 또는 그 가수분해물이면 되며, 예를 들어, 찔레나무 엑기스, 오렌지 엑기스, 오렌지 과즙, 나무딸기 엑기스, 키위 엑기스, 오이 엑기스, 치자나무 엑기스, 그레이프후르츠 엑기, 산사나무 엑기스, 산초나무 엑기스, 서양산사나무 엑기스, 서양두송 엑기스, 대추 엑기스, 랑삿 과피 엑기스, 토마토 엑기스, 포도 엑기스, 수세미 엑기스, 라임 과즙, 사과 엑기스, 사과 과즙, 레몬 엑기스, 레몬 과즙 등의 과일 유래 성분, 알란토인, 레시틴, 아미노산류, 코지산, 알로에 및 감초 등의 각종 생약으로부터의 추출 성분 등이 예시된다. 또, 식물 유래 성분은, 명일엽 엑기스, 아보카도 엑기스, 감차 엑기스, 알테아 엑기스, 아르니카 엑기스, 은행나무 엑기스, 회향풀 엑기스, 울금 엑기스, 우롱차 엑기스, 황금 엑기스, 황벽나무 엑기스, 보리 엑기스, 물냉이 엑기스, 해조 엑기스, 가수 분해 엘라스틴, 가수 분해 밀 분말, 캐모마일 엑기스, 사철쑥 엑기스, 감초 엑기스, 칼카데 엑기스, 구아노신, 얼룩조릿대 엑기스, 호두나무 엑기스, 클레마티스 엑기스, 우엉 엑기스, 컴프리 엑기스, 빌베리 엑기스, 시호 엑기스, 샐비어 엑기스, 비누풀 엑기스, 조릿대 엑기스, 산사나무 엑기스, 표고버섯 엑기스, 지황 엑기스, 자근 엑기스, 피나무 엑기스, 메도우스위트 엑기스, 창포근 엑기스, 자작나무 엑기스, 쇠뜨기 엑기스, 인동초 엑기스, 서양송악 엑기스, 서양산사나무 엑기스, 서양접골목 엑기스, 서양톱풀 엑기스, 서양박하 엑기스, 당아욱 엑기스, 당약 엑기스, 대추 엑기스, 백리향 엑기스, 정향나무 엑기스, 띠 엑기스, 진피 엑기스, 등피 엑기스, 삼백초 엑기스, 낫토 엑기스, 인삼 엑기스, 들장미 엑기스, 하이비스커스 엑기스, 맥문동 엑기스, 파슬리 엑기스, 개물통이 엑기스, 방아풀 엑기스, 비사보롤, 관동 엑기스, 머위꽃대 엑기스, 복령 엑기스, 부처브룸 엑기스, 프로폴리스, 페퍼민트 엑기스, 보리수 엑기스, 홉 엑기스, 소나무 엑기스, 마로니에 엑기스, 수파초 엑기스, 무환자나무 엑기스, 복숭아잎 엑기스, 수레국화 엑기스, 유칼리 엑기스, 유자 엑기스, 쑥 엑기스, 라벤더 엑기스, 레터스 엑기스, 자운영 엑기스, 로즈 엑기스, 로즈마리 엑기스, 로만 캐모마일 엑기스 등이어도 된다.
동물 유래 성분은, 동물의 적어도 일부 (예를 들어, 태반, 탯줄) 로부터 추출된 성분 혹은 그 가수분해물, 또는 동물이 생산한 성분이면 되며, 예를 들어, 태반 추출물, 탯줄 추출물, 수용성 플라센타 엑기스, 가수 분해 실크, 벌꿀, 로얄젤리 엑기스, 효모 엑기스를 들 수 있다.
수용성 폴리머로는, 파프제 중의 수분을 유지할 수 있는 것이면, 특별히 제한은 없고, 당업자에게 일반적으로 알려진 것을 사용할 수 있다. 수용성 폴리머로는, 예를 들어, 젤라틴, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 알긴산나트륨, 하이드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 (카르멜로스나트륨), 메틸셀룰로오스, 카라기난을 들 수 있으며, 1 종을 단독으로 사용해도 되고, 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 수용성 폴리머로는, 카르멜로스나트륨, 젤라틴 또는 폴리비닐알코올이 바람직하다. 수용성 폴리머의 함유량은, 고체층의 질량을 기준으로, 3 ∼ 10 질량％ 인 것이 바람직하다.
용해 보조제로는, 약물을 용해할 수 있는 것이면, 특별히 제한은 없고, 예를 들어, 크로타미톤 ; N-메틸피롤리돈 ; 폴리에틸렌글리콜 (PEG), 폴리부틸렌글리콜 등의 폴리알킬렌글리콜 ; 모노스테아르산폴리에틸렌글리콜 등의 옥시알킬렌 지방산 에스테르 ; 폴리소르베이트 80 등의 폴리옥시알킬렌소르비탄 지방산 에스테르 ; 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등의 계면 활성제를 들 수 있다. 이들 용해 보조제는, 1 종을 단독으로 사용해도 되고, 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 용해 보조제의 함유량은, 고체층의 질량을 기준으로, 0.1 ∼ 10 질량％ 인 것이 바람직하다.
가교제는, 폴리아크릴산 중화물끼리의 가교 반응, 및 폴리아크릴산 중화물과 임의로 첨가하는 폴리아크릴산과의 가교 반응의 진행도를 조정하기 위한 성분이며, 당업계에서 일반적으로 사용되고 있는 것을 사용할 수 있다. 가교제로는, 예를 들어, 알루미늄 화합물을 들 수 있다. 가교제의 함유량은, 고체층의 질량을 기준으로, 0.01 ∼ 6 질량％ 인 것이 바람직하다. 가교제의 함유량이 당해 범위 내이면, 피부에 대한 추종성이 보다 우수한 파프제가 얻어진다.
보습제로는, 시간 경과에 수반하는 고체층으로부터의 수분의 증발을 억제할 수 있는 것이면, 특별히 제한은 없다. 보습제로는, 예를 들어, 농(濃)글리세린, 소르비톨, 에틸렌글리콜, 1,4-부탄디올, 폴리에틸렌글리콜, 유동 파라핀 등의 다가 알코올을 들 수 있다. 이들 보습제는, 1 종을 단독으로 사용해도 되고, 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 보습제로는, 농글리세린이 바람직하다. 보습제의 함유량은, 고체층의 질량을 기준으로, 20 ∼ 40 질량％ 인 것이 바람직하다.
청량화제로는, 예를 들어, 티몰, l-멘톨, dl-멘톨, l-이소풀레골, 박하유 등을 들 수 있다. 바람직한 청량화제는, l-멘톨이다. 청량화제의 함유량은, 고체층의 전체 질량을 기준으로, 0.5 ∼ 3 질량％ 인 것이 바람직하다. 또, l-멘톨의 함유량은, 고체층의 전체 질량을 기준으로, 0.1 ∼ 0.5 질량％ 인 것이 바람직하고, 0.2 ∼ 0.4 질량％ 인 것이 보다 바람직하다. l-멘톨의 함유량이 0.1 질량％ 이상이면, 파프제 사용자에게 충분한 냉각감을 줄 수 있다. 또, l-멘톨의 함유량이 0.5 질량％ 이하이면, 케토프로펜의 보존 안정성이 보다 우수하다.
안정화제로는, 예를 들어, 옥시벤존, 디부틸하이드록시톨루엔 (BHT), 에데트산나트륨, UV 흡수제 (예를 들어, 디벤조일메탄 유도체) 등을 들 수 있다. 안정화제의 함유량은, 고체층의 질량을 기준으로, 0.5 ∼ 3 질량％ 인 것이 바람직하다.
고체층의 질량은, 214 ∼ 1000 g/㎡ 여도 되고, 400 ∼ 1000 g/㎡ 여도 되고, 400 ∼ 650 g/㎡ 여도 된다. 바람직하게는, 400 ∼ 650 g/㎡ 로 함으로써, 피트감이 좋아져, 보다 장기간의 부착성을 향상시킬 수 있다. 고체층의 질량이 상기 범위이면, 파프제 전체의 두께를 작게 할 수 있어, 피부에 추종하기 쉽고, 또한, 첩부했을 때에 주연부와의 단차가 작아지기 때문에, 잘 박리되지 않는 경향이 있다.
고체층의 pH 는 4 ∼ 8 인 것이 바람직하고, 4.5 ∼ 6 인 것이 보다 바람직하다. pH 를 4 이상으로 함으로써, 피부에 대한 자극성이 적어지고, pH 를 8 이하로 함으로써, 파프제의 성형성 및 보형성을 향상시킬 수 있다. 특히, 지지체가 직포, 특히 편포인 경우에는, 고체층을 형성할 때에 스며나옴을 발생하는 경우가 있지만, pH 가 5 ∼ 6.5 인 경우에는 스며나옴이 억제되는 경향이 있다. 또한, pH 는, 예를 들어, 일본 약국방 일반 시험법의 pH 측정법에 준하여, 유리 복합 전극을 사용하고, 시료를 정제수로 20 배로 희석하여 측정할 수 있다.
파프제는, 박리 라이너를 구비하고 있어도 된다. 박리 라이너는, 고체층에 대하여, 지지체와 반대측의 면에 적층되어 있다. 박리 라이너를 구비하고 있으면, 보관 시에 있어서, 고체층의 물 함유량이 저하되는 것을 억제할 수 있고, 고체층에 대한 먼지 등의 부착을 저감할 수 있는 경향이 있다.
박리 라이너의 소재로는, 특별히 한정되지 않고, 당업자에게 일반적으로 알려져 있는 소재의 라이너를 사용할 수 있다. 지지체로서 직포, 부직포, 편포 또는 수지 필름을 사용하는 경우, 박리 라이너의 소재로는, 예를 들어, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리부틸렌, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 레이온, 폴리우레탄을 들 수 있으며, 1 종을 단독으로 사용해도 되고, 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 박리 라이너의 소재로는, 폴리프로필렌 필름이 바람직하다.
파프제는, 파우치 내부에서 보관되어 있어도 된다. 파우치 내부에 보관됨으로써, 고체층의 물 함유량의 저하를 억제할 수 있고, 고체층에 대한 먼지 등의 부착을 저감할 수 있다.
파프제는, 예를 들어, 케토프로펜, 프로필렌글리콜, 및 물을 혼합하고, 상기 서술한 임의 성분을 첨가하여 고체액을 얻고, 이 고체액을 박리 라이너 상에 균일하게 전연하고, 그 위에 지지체를 적층함으로써, 제조할 수 있다.
본 발명은, 지지체 상에, 케토프로펜 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 고체층을 구비하는 파프제에 있어서, 상기 고체층 중에, 케토프로펜의 질량의 3 배 이하 질량의 프로필렌글리콜을 함유하는, 케토프로펜의 안정화 방법이라는 측면도 갖는다.
본 발명의 제 2 실시형태는, 지지체 상에 고체층을 구비하는 파프제로서, 상기 고체층에 대하여 지지체와 반대측의 면에 박리 라이너를 추가로 구비하고, 고체층이 생리 활성 물질과, 물과, 폴리(아크릴산메틸/아크릴산2-에틸헥실) 및 폴리(메타크릴산/아크릴산n-부틸) 중 적어도 1 개와, 지방산 알킬에스테르 및 알킬렌디카르복실산에스테르 중 적어도 1 개, 를 함유하고, 박리 라이너를 벗기고 나서, 온도 25 ℃, 상대습도 55 ％ 의 환경하에서 24 시간 정치한 후의, 고체층의 손실 탄성률이 주파수 15 ㎐, 측정 온도 32 ℃ 의 조건에 있어서, 3000 ∼ 7000 ㎩ 인, 파프제이다.
본 발명자들은, 폴리(아크릴산메틸/아크릴산2-에틸헥실) 을 함유하는 파프제를 1 일 첩부한 후, 고체층의 필 강도가 높아져, 박리 시에 통증이 발생할 수 있는 것을 알아냈다. 본 발명자들은, 더욱 검토한 결과, 폴리(아크릴산메틸/아크릴산2-에틸헥실) 을 함유하는 파프제에 지방산 알킬에스테르 또는 디카르복실산에스테르를 첨가하면, 부착력을 손상시키는 일 없이, 필 강도의 증강을 억제할 수 있는 것을 알아냈다. 본 발명자들은, 폴리(아크릴산메틸/아크릴산2-에틸헥실) 또는 폴리(메타크릴산/아크릴산n-부틸) 을 함유하는 파프제에 지방산 알킬에스테르 또는 알킬렌디카르복실산에스테르를 첨가하면, 고체층의 고주파수 영역 (특히 15 ㎐) 에 있어서의 손실 탄성률 (G") 이 소정의 값이 되어, 필 강도의 증강을 억제할 수 있는 것으로 생각하고 있다.
본 실시형태에 관련된 파프제의 지지체는, 제 1 실시형태에 기재한 것을 사용할 수 있다.
본 실시형태에 관련된 파프제의 고체층은, 생리 활성 물질과, 물과, 폴리(아크릴산메틸/아크릴산2-에틸헥실) 및 폴리(메타크릴산/아크릴산n-부틸) 중 적어도 1 개와, 지방산 알킬에스테르 및 알킬렌디카르복실산에스테르 중 적어도 1 개, 를 함유한다.
생리 활성 물질은, 케토프로펜 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염에 한정되지 않고, 경피 흡수성을 갖는 것이면 된다. 본 실시형태에서 사용되는 생리 활성 물질로는, 제 1 실시형태에 기재한 케토프로펜 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 및 이들 이외의 생리 활성 물질을 사용할 수 있다. 생리 활성 물질은, 1 종 단독으로 사용해도 되고, 2 종 이상을 혼합하여 사용해도 된다. 바람직한 생리 활성 물질은, 케토프로펜이다.
고체층에 있어서의 생리 활성 물질의 함유량은, 고체층 전체의 질량을 기준으로 1.5 ∼ 2.5 질량％ 이고, 1.8 ∼ 2.2 질량％ 인 것이 바람직하다. 또한, 고체층이 생리 활성 물질의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 경우, 각 성분의 함유비에 대해서는, 당해 염의 질량을 생리 활성 물질 (프리체) 의 질량으로 환산하여 계산한다.
고체층에 있어서의 물의 함유량은, 고체층의 전체 질량을 기준으로, 30 ∼ 60 질량％ 여도 되고, 35 ∼ 50 질량％ 여도 된다.
폴리(아크릴산메틸/아크릴산2-에틸헥실) 또는 폴리(메타크릴산/아크릴산n-부틸) 은, 제 1 실시형태에 기재한 것을 사용할 수 있다.
폴리(아크릴산메틸/아크릴산2-에틸헥실) 및 폴리(메타크릴산/아크릴산n-부틸) 의 총함유량은, 고체층의 전체 질량을 기준으로, 고형분으로서 2.75 ∼ 15.75 질량％ 여도 되고, 3.3 ∼ 13.86 질량％, 5.5 ∼ 12.6 질량％ 또는 5.5 ∼ 11.34 질량％ 인 것이 바람직하다.
폴리(아크릴산메틸/아크릴산2-에틸헥실) 및 폴리(메타크릴산/아크릴산n-부틸) 의 수성 에멀션의 총함유량은, 고체층의 전체 질량을 기준으로, 5 ∼ 25 질량％ (고형분으로서 2.75 ∼ 15.75 질량％) 여도 되고, 6 ∼ 22 질량％ (고형분으로서 3.3 ∼ 13.86 질량％), 10 ∼ 20 질량％ (고형분으로서 5.5 ∼ 12.6 질량％) 또는 10 ∼ 18 질량％ (고형분으로서 5.5 ∼ 11.34 질량％) 인 것이 바람직하다. 예를 들어, 니카졸 TS-620 에서는, 수성 에멀션 중에 고형분으로서 55 ∼ 63 ％ 의 폴리(아크릴산메틸/아크릴산2-에틸헥실) 이 포함된다. 상기 폴리머의 수성 에멀션을 사용하여 파프제를 제조하는 경우, 상기 서술한 고체층에 있어서의 물의 함유량에는, 수성 에멀션의 매체로서 첨가된 물의 양도 포함된다.
지방산 알킬에스테르 및 알킬렌디카르복실산에스테르는, 제 1 실시형태에 기재한 것을 사용할 수 있다.
지방산 알킬에스테르의 함유량은, 고체층의 전체 질량을 기준으로, 1 ∼ 20 질량％ 여도 되고, 1 ∼ 15 질량％ 또는 2 ∼ 13 질량％ 인 것이 바람직하다. 특히, 라우르산헥실의 함유량이, 고체층의 전체 질량을 기준으로, 0.5 ∼ 10 질량％ 여도 되고, 0.5 ∼ 5.0 질량％ 또는 1.0 ∼ 3.5 질량％ 인 것이 바람직하다. 라우르산헥실, 미리스트산이소프로필 또는 팔미트산이소프로필의 함유량이 0.5 ∼ 5.0 질량％ 이면, 손실 탄성률을 소정의 범위로 보다 조정하기 쉬워져, 생리 활성 물질의 피부 투과성이 특히 우수하다.
알킬렌디카르복실산에스테르의 함유량은, 고체층의 전체 질량을 기준으로, 1 ∼ 20 질량％ 여도 되고, 1 ∼ 15 질량％ 또는 2 ∼ 13 질량％ 인 것이 바람직하다. 특히, 아디프산디이소프로필의 함유량이, 고체층의 전체 질량을 기준으로, 0.5 ∼ 10 질량％ 여도 되고, 0.5 ∼ 5.0 질량％ 또는 1.0 ∼ 3.5 질량％ 인 것이 바람직하다. 아디프산디이소프로필의 함유량이 0.5 ∼ 5.0 질량％ 이면, 손실 탄성률을 소정의 범위로 보다 조정하기 쉬워져, 생리 활성 물질의 피부 투과성이 특히 우수하다.
지방산 알킬에스테르 및 알킬렌디카르복실산에스테르의 총함유량은, 고체층의 전체 질량을 기준으로, 1 ∼ 10 질량％ 여도 된다.
고체층은, 프로필렌글리콜을 추가로 함유해도 된다. 프로필렌글리콜은, 생리 활성 물질의 피부 투과성을 향상시키는 효과가 우수하다. 특히 생리 활성 물질이 케토프로펜이면, 프로필렌글리콜에 의한 피부 투과성을 향상시키는 효과가 보다 현저해진다.
고체층에 있어서의 프로필렌글리콜의 함유량은, 질량 기준으로, 생리 활성 물질 함유량의 3 배 이하이며, 0.5 ∼ 3 배, 0.7 ∼ 3 배, 1 ∼ 3 배, 0.5 ∼ 2.5 배, 0.7 ∼ 2.5 배, 1 ∼ 2.5 배, 또는 1.5 ∼ 2.5 배여도 된다.
고체층은, 폴리아크릴산 중화물을 추가로 함유해도 된다. 폴리아크릴산 중화물은, 폴리아크릴산 완전 중화물이어도 되고, 폴리아크릴산 부분 중화물이어도 되며, 이들의 혼합물이어도 된다. 폴리아크릴산 중화물로는, 폴리아크릴산염을 들 수 있으며, 예를 들어, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 암모늄염 등을 사용할 수 있다.
폴리아크릴산 중화물로는, 초기적인 부착력도 시간 경과적인 부착력도 높아지기 때문에, 폴리아크릴산 부분 중화물이 바람직하다. 폴리아크릴산 부분 중화물은, 1 개의 폴리머 사슬에 있어서, 아크릴산에서 유래하는 구조 단위와 아크릴산 염에서 유래하는 구조 단위가 임의의 비율로 존재하고 있는 것이다. 폴리아크릴산 부분 중화물로는, 1 개의 폴리머 사슬 중의 카르복시기 중, 50 몰％ 가 중화된 것을 사용하는 것이 바람직하다.
고체층에 있어서의 폴리아크릴산 중화물의 함유량은, 고체층의 전체 질량을 기준으로 1 ∼ 6 질량％ 인 것이 바람직하고, 2 ∼ 6 질량％ 인 것이 보다 바람직하다. 폴리아크릴산 중화물의 함유량이 1 질량％ 이상이면, 고체층의 부착력이 충분히 높아져, 잘 탈락하지 않게 된다. 폴리아크릴산 중화물의 함유량이 6 질량％ 이하이면, 고체층의 성형성 및 보형성이 향상된다.
고체층은, 폴리아크릴산을 추가로 함유해도 된다. 폴리아크릴산을 함유함으로써, 부착력의 유지 성능을 높게 유지함과 함께 파프제의 보형성이 향상된다. 폴리아크릴산의 함유량은, 고체층의 질량을 기준으로, 1 ∼ 5 질량％ 인 것이 바람직하다. 폴리아크릴산의 함유량이 1 질량％ 이상이면, 고체층의 성형성 및 보형성이 향상된다. 폴리아크릴산의 함유량이 5 질량％ 이하이면, 고체층의 경도가 높아지기 어렵고, 피부에 대한 밀착성이 높아진다. 폴리아크릴산 중화물과 폴리아크릴산의 양방을 함유함으로써, 파프제의 점착성, 성형성, 보형성, 및 경도가 균형있게 향상된다.
고체층에는, 그 밖의 성분으로서, 식물 유래 성분, 동물 유래 성분, 수용성 폴리머, 용해 보조제, 가교제, 보습제, 청량화제, 안정화제, 무기 분체, 착색료, 착향료, pH 조정제 등을 첨가해도 된다. 이들 성분은, 제 1 실시형태에 기재한 것을 사용할 수 있다.
고체층의 질량은, 214 ∼ 1000 g/㎡ 여도 되고, 400 ∼ 1000 g/㎡ 여도 되고, 400 ∼ 650 g/㎡ 여도 된다. 바람직하게는, 400 ∼ 650 g/㎡ 로 함으로써, 피트감이 좋아져, 보다 장기간의 부착성을 향상시킬 수 있다. 고체층의 질량이 상기 범위이면, 파프제 전체의 두께를 작게 할 수 있어, 피부에 추종하기 쉽고, 또한, 첩부했을 때에 주연부와의 단차가 작아지기 때문에, 잘 박리되지 않는 경향이 있다.
고체층의 pH 는 4 ∼ 8 인 것이 바람직하고, 4.5 ∼ 6 인 것이 보다 바람직하다. pH 를 4 이상으로 함으로써, 피부에 대한 자극성이 적어지고, pH 를 8 이하로 함으로써, 파프제의 성형성 및 보형성을 향상시킬 수 있다. 특히, 지지체가 직포, 특히 편포인 경우에는, 고체층을 형성할 때에 스며나옴을 발생하는 경우가 있지만, pH 가 5 ∼ 6.5 인 경우에는 스며나옴이 억제되는 경향이 있다. 또한, pH 는, 예를 들어, 일본 약국방 일반 시험법의 pH 측정법에 준하여, 유리 복합 전극을 사용하고, 시료를 정제수로 20 배로 희석하여 측정할 수 있다.
파프제는, 고체층에 대하여 지지체와 반대측의 면에 박리 라이너를 구비한다. 박리 라이너를 구비하고 있으면, 보관 시에 있어서, 고체층의 물 함유량이 저하되는 것을 억제할 수 있고, 고체층에 대한 먼지 등의 부착을 저감할 수 있는 경향이 있다.
박리 라이너의 소재로는, 특별히 한정되지 않고, 당업자에게 일반적으로 알려져 있는 소재의 라이너를 사용할 수 있다. 지지체로서 직포, 부직포, 편포 또는 수지 필름을 사용하는 경우, 박리 라이너의 소재로는, 예를 들어, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리부틸렌, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 레이온, 폴리우레탄을 들 수 있으며, 1 종을 단독으로 사용해도 되고, 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 박리 라이너의 소재로는, 폴리프로필렌 필름이 바람직하다.
파프제는, 파우치 내부에서 보관되어 있어도 된다. 파우치 내부에 보관됨으로써, 고체층의 물 함유량의 저하를 억제할 수 있고, 고체층에 대한 먼지 등의 부착을 저감할 수 있다.
파프제는, 예를 들어, 생리 활성 물질과, 물과, 폴리(아크릴산메틸/아크릴산2-에틸헥실) 및 폴리(메타크릴산/아크릴산n-부틸) 중 적어도 1 개와, 지방산 알킬에스테르 및 알킬렌디카르복실산에스테르 중 적어도 1 개를 혼합하고, 상기 서술한 임의 성분을 첨가하여 고체액을 얻고, 이 고체액을 박리 라이너 상에 균일하게 전연하고, 그 위에 지지체를 적층함으로써, 제조할 수 있다.
본 실시형태에 관련된 파프제는, 박리 라이너를 벗기고 나서, 온도 25 ℃, 상대습도 55 ％ 의 환경하에서 24 시간 정치한 후, 주파수 15 ㎐, 측정 온도 32 ℃ 인 조건으로 점탄성 시험을 실시하면, 고체층의 손실 탄성률이 3000 ∼ 7000 ㎩ 이고, 바람직하게는 5000 ∼ 7000 ㎩ 이다. 파프제는, 지지체에 고체액을 전연한 후, 박리 라이너를 적층함으로써 제조할 수 있다. 또, 파프제는, 박리 라이너에 고체액을 전연하고, 지지체를 적층함으로써 제조해도 된다. 상기 손실 탄성률은, 상기 방법에 의해 파프제를 제조한 후, 박리 라이너를 벗기고 나서, 온도 25 ℃, 상대습도 55 ％ 의 환경하에서 24 시간 정치한 후에 측정된 수치인 것이 바람직하다.
실시예
이하에, 본 발명을 실시예 및 시험예를 사용하여 상세하게 설명하지만, 본 발명은 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다. 또, 표 1, 표 3 및 표 5 에 기재된 숫자는, 특별히 기재가 없는 한, 질량％ 를 나타낸다.
실시예 1 ∼ 4 및 비교예 1 ∼ 6
(1) 파프제의 제조
표 1 에 기재된 각 성분을 일정 시간 혼합하여 고체액을 얻었다. 얻어진 고체액을, 파프제 1 매 (140 ㎜ × 100 ㎜) 당 고체 질량이 6 g 이 되도록, 박리 라이너 상에 균일하게 전연하고, 그 후, 즉시 편포 (지지체) 를 적층하여, 파프제를 제조하였다.
(2) 보존 안정성 평가
얻어진 파프제를 60 ℃, 2 주간 보존하였다. 보존 후의 파프제를 첩부 면적이 35 ㎠ (5 ㎝ × 7 ㎝) 가 되도록 재단한 후, 박리 라이너를 제거하고, 고체층을 메탄올 30 ㎖ 로 추출하고, 시료 용액을 얻었다. 시료 용액 중의 케토프로펜의 함유량 및 케토프로펜의 에스테르 (케토프로펜의 글리세린, 프로필렌글리콜, 멘톨, 또는 에틸헥실의 에스테르) 의 총함유량을, 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC) 법에 의해, 피크 에어리어에 기초하여 산출하였다.
결과를 표 2 에 나타낸다. 케토프로펜의 에스테르의 총량은, 파프제의 제조 시의 케토프로펜의 양을 100 으로 했을 때의 상대값 (몰％) 으로 계산하였다. 각 실시예에 있어서의 케토프로펜의 양은, 파프제의 제조 시의 케토프로펜의 함유량을 기준으로, 모두 95 ％ 이상이었다. 한편, 케토프로펜의 에스테르의 양에 대해서는, 비교예 1 ∼ 6 에서는 2.2 ％ 이상이었지만, 실시예 1 ∼ 4 에서는 2.1 ％ 미만이었다. 라우르산헥실을 함유하는 실시예 3 및 실시예 4 의 파프제는, 에스테르의 총량이 더욱 낮았다.
실시예 5 ∼ 10 및 비교예 7 ∼ 13
(1) 파프제의 제조
표 3 에 기재된 각 성분을 일정 시간 혼합하여 고체액을 얻었다. 얻어진 고체액을, 파프제 1 매 (140 ㎜ × 100 ㎜) 당 고체 질량이 6 g 이 되도록, 박리 라이너 상에 균일하게 전연하고, 그 후, 즉시 편포 (지지체) 를 적층하여, 파프제를 제조하였다.
(2) 보존 안정성 평가
상기 서술한 방법에 따라, 시료 용액 중의 케토프로펜의 함유량 및 케토프로펜의 에스테르의 총함유량을, 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC) 법에 의해, 피크 에어리어에 기초하여 산출하였다.
결과를 표 4 에 나타낸다. 각 실시예에 있어서의 케토프로펜의 양은, 파프제의 제조 시의 케토프로펜의 함유량을 기준으로, 모두 95 ％ 이상이었다. 한편, 케토프로펜의 에스테르의 양에 대해서는, 비교예 7 ∼ 13 에서는 2.29 ％ 이상이었지만, 실시예 5 ∼ 10 에서는 2.1 ％ 미만이었다.
실시예 11 및 비교예 14 ∼ 15
(1) 파프제의 제조
표 5 에 기재된 각 성분을 일정 시간 혼합하여 고체액을 얻었다. 얻어진 고체액을, 파프제 1 매 (140 ㎜ × 100 ㎜) 당 고체 질량이 6 g 이 되도록, 박리 라이너 상에 균일하게 전연하고, 그 후, 즉시 편포 (지지체) 를 적층하여, 파프제를 제조하였다.
(2) 보존 안정성 평가
상기 서술한 방법에 따라, 시료 용액 중의 케토프로펜의 함유량 및 케토프로펜의 에스테르의 총함유량을, 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC) 법에 의해, 피크 에어리어에 기초하여 산출하였다.
결과를 표 6 에 나타낸다. 비교예 14 ∼ 15 에서는, 케토프로펜의 에스테르의 총량이 2.5 ％ 이상이었다. 또, 실시예 11 에서는, 2 ％ 이하였다.
참고예 1 ∼ 7
(1) 파프제의 제조
표 7 의 기재된 각 성분을 일정 시간 혼합하여 고체액을 얻었다. 얻어진 고체액을 파프제 1 매 (140 ㎜ × 100 ㎜) 당 고체 질량이 6 g 이 되도록, 박리 라이너 상에 균일하게 전연하고, 그 후, 즉시 편포 (지지체) 를 적층하여, 파프제를 제조하였다.
(2) 평가
시험 1 : 프로브 택 시험
각 파프제로부터 박리 라이너를 제거하고, 이하의 시험 조건으로 프로브 택을 평가하였다. 또, 피부에 첩부하고 나서 24 시간 후의 부착력을 상정하여, 제조한 파프제를, 박리 라이너를 제거한 상태로 온도 25 ℃, 상대습도 55 ％ 의 조건으로 24 시간 정치한 후, 마찬가지로 프로브 택 시험을 실시하였다.
[시험 조건]
장치 : 프로브 택 테스터 (테스터 산업 주식회사 제조)
프로브 : 베이크라이트 프로브
접촉 속도 : 1 ㎝/초
접촉 시간 : 1 초
유지 링 : 진유제 20 g
시험 2 : 볼 택 시험
각 파프제 (크기 : 50 ㎜ × 100 ㎜) 로부터 박리 라이너를 제거하고, JIS Z0237 : 2009 에 기재된 방법에 준거하여 볼 택 시험을 실시하였다. 파프제의 고체면 (피부에 첩부하는 면) 이 상면이 되도록 파프제를 구전 (球轉) 장치의 경사판에 배치하였다. 경사판의 경사각은 30° 이다. 고체층의 상단 (상측의 변) 으로부터 100 ㎜ (보조 주로) 의 위치 (스타트 위치) 에, 소정의 직경을 갖는 볼을 배치한 경우, 볼이 경사판 위를 굴러, 고체층 상에 5 초간 이상 머무르는지를 평가하였다. 배치하는 볼의 사이즈는, 직경 1/32 인치의 볼로부터 1/32 인치씩 커지는 32 종류이며, 가장 큰 볼의 직경은 1 인치 (32/32 인치) 이다. 고체층 상을 통과하지 않고 정지한 볼 중, 직경이 가장 큰 볼의 직경을 기록하였다.
시험 3 : 180° 필 강도 시험
제조한 파프제를 폭 2.5 ㎝ 가 되도록 직사각형으로 절단하고, 시험판에 첩부하였다. 파프제를 롤러로 압착한 후, 이하의 시험 조건으로 정속 박리하였다. 파프제의 박리에 필요로 하는 하중 (필 강도) 을 측정하였다.
또, 피부에 첩부하고 나서 24 시간 후에 박리하는 경우의 통증의 강약을 추측하기 위해서, 제조한 파프제로부터 박리 라이너를 제거하여, 시험판에 롤러로 압착한 상태로 온도 25 ℃, 상대습도 55 ％ 의 조건으로 24 시간 정치한 후, 마찬가지로 180° 필 강도 시험을 실시하였다.
[시험 조건]
장치 : 텐실론형 인장 시험기 (상품명 : RTA-100, 주식회사 에이·앤드·디사 제조)
시험판 : PTFE 판
박리 속도 : 300 ㎜/분
시험 4 : 점탄성 시험
피부에 첩부하고 나서 24 시간 후의 부착력을 상정하여, 제조한 파프제를, 박리 라이너를 제거한 상태로 온도 25 ℃, 상대습도 55 ％ 의 조건으로 24 시간 정치한 후, 이하의 측정 조건으로 손실 탄성률을 측정하였다. 얻어진 손실 탄성률 중, 주파수 15 ㎐ 에 있어서의 손실 탄성률을 기록하였다.
[측정 조건]
장치 : 레오미터 HAAKE MARS-III (서모피셔·사이언티픽 주식회사 제조)
시료부 : 직경 20 ㎜ 의 평행 평판
갭 간격 : 1 ㎜
시료량 : 0.7 g
온도 : 32 ℃
주파수 : 0.01 ∼ 100 ㎐
변형 : 1 ％
결과를 표 8 에 나타낸다. 참고예 3 ∼ 7 의 파프제에서는, 참고예 1 ∼ 2 의 파프제와 비교해서, 24 시간 정치한 후이더라도 필 강도의 증가가 현저하게 억제되어 있었다. 한편, 프로브 택 값에 대해서는, 참고예 1 ∼ 2 와 참고예 3 ∼ 7 의 사이에 큰 차이는 보이지 않고, 부착력이 유지되었다. 참고예 1 은, 0.1 ∼ 100 ㎐ 의 영역에 있어서, 손실 정접 (tanδ) 의 값이 다른 파프제보다 높았다. 참고예 2 는, 0.01 ∼ 100 ㎐ 의 영역에 있어서, 저장 탄성률 (G') 이 다른 파프제보다 높았다.
참고예 8 ∼ 11
케토프로펜 대신에, 디클로페낙나트륨, 인도메타신, 펠비낙 또는 플루르비프로펜을 사용한 것 이외에는, 참고예 1 과 동일하게 하여, 파프제 (참고예 8 ∼ 11) 를 제조하였다. 참고예 8 ∼ 11 의 파프제는 모두, 시험 1 ∼ 4 에 있어서 양호한 결과를 나타내었다.
Claims (3)
- 지지체 상에 고체층 (膏體層) 을 구비하는 파프제로서,
상기 고체층이, 케토프로펜 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 프로필렌글리콜, l-멘톨, 물, 및 지방산 알킬에스테르를 함유하고,
상기 지방산 알킬에스테르가, 라우르산헥실, 미리스트산이소프로필 및 팔미트산이소프로필로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종이고,
상기 고체층에 있어서의 프로필렌글리콜의 질량이, 케토프로펜의 질량의 3 배 이하이며,
l-멘톨의 함유량이 상기 고체층의 전체 질량을 기준으로 0.1 ∼ 0.5 질량％ 인, 파프제. - 삭제
- 지지체 상에, 케토프로펜, 프로필렌글리콜, l-멘톨, 물, 및 지방산 알킬에스테르를 함유하는 고체층을 구비하는 파프제에 있어서의, 케토프로펜의 안정화 방법으로서,
케토프로펜, 프로필렌글리콜, l-멘톨, 물, 및 지방산 알킬에스테르를 혼합하여 고체층을 얻는 공정을 포함하고,
상기 지방산 알킬에스테르가, 라우르산헥실, 미리스트산이소프로필 및 팔미트산이소프로필로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종이고,
상기 고체층 중에, 케토프로펜의 질량의 3 배 이하 질량의 프로필렌글리콜을 함유하고, l-멘톨의 함유량이 고체층의 전체 질량을 기준으로 0.1 ∼ 0.5 질량％ 인, 케토프로펜의 안정화 방법.
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