JP2001302503A

JP2001302503A - 貼付剤

Info

Publication number: JP2001302503A
Application number: JP2000114838A
Authority: JP
Inventors: Koichi Takahashi; 幸一高橋; Kazuyuki Ishikawa; 和幸石川; Isao Suko; 勇夫須古; Shinsuke Shigyo; 信介執行
Original assignee: OISHI KOSEIDO KK
Current assignee: OISHI KOSEIDO KK
Priority date: 2000-04-17
Filing date: 2000-04-17
Publication date: 2001-10-31

Abstract

(57)【要約】【課題】ジクロフェナックナトリウムを含有し、膏体
中で、製造した直後および経時的にもジクロフェナック
ナトリウムの結晶が析出することなく溶解し、経皮吸収
性に優れ、また皮膚刺激のなく、実用可能な消炎鎮痛薬
の貼付剤の提供。【解決手段】ジクロフェナックナトリウムにモノカプ
リル酸プロピレングリコール、プロピレングリコール、
高級不飽和脂肪族アルコールを配合してなる組成物を分
散させた架橋含水ゲルを支持体上に展延したことを特徴
とする経皮吸収性に優れ、しかも刺激のない消炎鎮痛薬
の貼付剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、経皮吸収性に優れ
た消炎鎮痛作用を有するジクロフェナックナトリウム含
有の貼付剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】ジクロフェナックナトリウムは、優れた
消炎・鎮痛作用を有する非ステロイド系薬物であり、同
等の薬効を有するインドメタシンとともに最も多く使用
されている薬物の一つである。このジクロフェナックナ
トリウムは、現在、経口投与製剤および坐剤の剤形とし
て市販されている。

【０００３】ところで、ジクロフェナックナトリウムや
インドメタシンなどの非ステロイド性消炎・鎮痛剤は、
経口投与を行った場合、その投与量によっては胃腸障害
などの副作用を生じることが知られている。特に、炎症
部位が関節や関節の周囲等の局所の場合、経口投与製剤
や坐剤の投与では、その患部で有効な血中の薬剤濃度を
得るために、炎症部位以外の部位の薬剤濃度を上昇させ
なければならず、過剰な量の非ステロイド性消炎・鎮痛
剤が投与されるため前述のような副作用が懸念されてい
た。

【０００４】そこで、非ステロイド性の消炎鎮痛剤の局
所投与型の製剤の研究・開発が行われており、インドメ
タシンやケトプロフェンなどの比較的脂溶性の高い薬物
に関しては外用液剤、軟膏剤、貼付剤等の局所経皮吸収
型の製剤がすでに市販されている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、ジクロ
フェナックナトリウムは、その化学構造上、経皮吸収性
が悪く、有効な製剤が作れないこと、貼付剤を構成する
膏体中で溶解せずに結晶が析出し、不安定である等の問
題があり、その外用貼付剤は市販されていない。本発明
者らは、このような事態に鑑み、通常の貼付剤を構成す
る架橋含水ゲル中に安定にジクロフェナックナトリウム
を含有させ、かつ経皮吸収性良い貼付剤を開発すべく鋭
意研究を行った。

【０００６】その結果、ジクロフェナックナトリウムを
モノカプリル酸プロピレングリコール、プロピレングリ
コール、高級不飽和脂肪族アルコールを所定量含む組成
物を架橋含水ゲル中に分散して得た貼付剤が、安定で経
皮吸収性に優れており、さらに皮膚刺激もないことを見
いだした。尚、特開平６−５６６６０号に、ジクロフェ
ナックナトリウム含有貼付剤の技術がある。当該技術
は、水、多価アルコール脂肪酸エステル及びジクロフェ
ナックナトリウムから成る組成物を分散させた架橋含水
ゲルを支持体上に展延してなることを特徴としている貼
付剤であり、かつ1,3-ブチレングリコールを含有する。

【０００７】しかし、この技術は、ジクロフェナックナ
トリウム及び多価アルコール脂肪酸エステルの量を規定
していないため不明確ではあるが、実施例に記載されて
いる量を含む貼付剤は、皮膚刺激を有し実用に供するこ
とはできない。さらに、ジクロフェナックナトリウムの
含量が膏体中、1.5 重量％以下と低い場合は、実施例に
従っても、ジクロフェナックナトリウムが、水、多価ア
ルコール脂肪酸エステル系の中に溶解せず、結晶が析出
するため、安定に製造できないこともわかった。

【０００８】本発明の目的は、ジクロフェナックナトリ
ウムを含有する貼付剤において、膏体中で、製造した直
後および経時的にもジクロフェナックナトリウムの結晶
が析出することなく溶解し、経皮吸収性に優れ、また皮
膚刺激のなく、実用可能な消炎鎮痛薬の貼付剤を提供す
ることである。

【０００９】

【課題を解決するための手段】そこで、本発明は、ジク
ロフェナックナトリウムにモノカプリル酸プロピレング
リコール、プロピレングリコール、高級不飽和脂肪族ア
ルコールを配合してなる組成物を分散させた架橋含水ゲ
ルを支持体上に展延して貼付剤とすることを特徴とす
る。

【００１０】本発明の貼付剤は、膏体中に、ジクロフェ
ナックナトリウム、モノカプリル酸プロピレングリコー
ル、水の組成物を含有している。これら３成分の配合比
率は、膏体中にジクロフェナックナトリウムを安定に存
在させるために、非常に重要である。その配合比率を間
違うと、ジクロフェナックナトリウムの結晶が析出し、
製剤として不安定で、商品とすることができない。

【００１１】モノカプリル酸プロピレングリコールは、
ジクロフェナックナトリウムの経皮吸収性を高めるため
に必要である。しかしながら、モノカプリル酸プロピレ
ングリコールの量を増やすと、モノカプリル酸プロピレ
ングリコールを水と相溶させるため、ジクロフェナック
ナトリウムの量を増やすことが必要となる。また、ジク
ロフェナックナトリウムとモノカプリル酸プロピレング
リコールの量を増やすと、経皮吸収量は増加するもの
の、使用時に皮膚刺激が現れることとなり、実用に供す
ることができなくなる。

【００１２】本発明では、好ましい配合量は、ジクロフ
ェナックナトリウムを0.3 〜1.5 重量％、モノカプリル
酸プロピレングリコールを0.1 〜3 重量％、（モノカプ
リル酸プロピレングリコールのジクロフェナックナトリ
ウムに対する比率：0.5 〜5)、水を10〜80重量％配合す
る。ジクロフェナックナトリウム、モノカプリル酸プロ
ピレングリコールについて、それぞれの含有量限定の理
由を以下に述べる。

【００１３】ジクロフェナックナトリウムが0.3 重量％
以下では、この薬物の薬効を十分満たす経皮吸収量を得
ることができない。また、1.5 重量％より多い場合、皮
膚に貼付した時に皮膚刺激が現れる確率が高くなるばか
りか、使用するジクロフェナックナトリウムの量が増
え、経済的にも不利である。モノカプリル酸プロピレン
グリコールの量が0.1 重量％より少ない場合、ジクロフ
ェナックナトリウムの皮膚からの吸収量を高めることが
できないのみならず、モノカプリル酸プロピレングリコ
ール、ジクロフェナックナトリウム、水の3成分を均一
に溶解できない。また、3 重量％より多い量では、0.3
〜1.5 重量％のジクロフェナックナトリウムと水の系に
おいて、均一な溶解液をつくることができない。さら
に、皮膚刺激の現れる確率が高く実用の製剤なることは
難しい。

【００１４】本発明で使用される高級不飽和脂肪族アル
コールとしては、オレイルアルコール、エライジルアル
コール、リノレイルアルコール、リノレリルアルコール
等の炭素数 12-24で、二重結合を一つ以上持つ高級不飽
和脂肪族アルコールが挙げられる。高級不飽和脂肪族ア
ルコールの添加量が多いと、他の成分との相溶性が悪く
なり、分離が起き易くなったり、皮膚刺激が生ずる。逆
に少ないと、十分な経皮吸収促進効果が得られない。

【００１５】さらに、本発明では、プロピレングリコー
ル必須成分として配合する。プロピレングリコールの好
ましい配合量は、3 〜20重量％である。プロピレングリ
コールは、ジクロフェナックナトリウム、モノカプリル
酸プロピレングリコール、水の３成分の溶解を補助し、
溶解状態を経時的に保つ為に処方される。プロピレング
リコールが、3 重量％より少ないと、この溶解補助の役
割を果たすことができない。一方、20重量％を越える
と、貼付剤を調製したとき、プロピレングリコールの滲
み出しが認められ、実用上問題がでてくるとともに、皮
膚刺激も生じ好ましくない。

【００１６】本発明の貼付剤は、膏体中に上記説明した
成分を含有すること以外は、通常の貼付剤と同様に製造
することができ、また使用方法も通常の貼付剤と同様で
ある。たとえば、パップ剤においては、上記説明した成
分をポリアクリル酸又はその塩類の水溶性高分子を主体
した粘着剤と混和して、不織布等の支持体に展延し、膏
体表面をポリエチレン、ポリプロピレン等のプラスチッ
クフィルムで被覆し作ることができる。

【００１７】ポリアクリル酸またはその類以外に用いら
れる水溶性高分子としては、カルボキシルメチルセルロ
ース又はその塩類、可溶性デンプン、寒天、マンナン、
ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボ
キシルビニルポリマー又はその塩類、アルギン酸または
その塩類、アルギン酸プロピレングリコールエステル、
キトサン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー
ス、エチルセルロース、メチルセルロース、N-ビニルア
セトアミドポリマー、ポリビニルメタクリレート、ポリ
エチレングリコール、プルロニック、ゼラチン、メチル
ビニルエーテル無水マレイン酸共重合体、アクリル酸メ
チル、アクリル酸―２−エチルヘキシル共重合体等が挙
げられる。

【００１８】これらの水溶性高分子は、単独で又は2 種
以上を組み合わせて用いられ、その配合量は、 0.5 〜20
重量％、好ましくは3 〜10重量％である。特に、ポリア
クリル酸とポリアクリル酸ナトリウムにゼラチンを併用
すると、ゼラチンによりゲル硬度が増加するとともに、
貼付剤使用中の膏体の吸湿軟化によるダレ・ベトツキ
や、使用後の剥離時におけるゲルの残存により衣服を汚
したりすることを阻止できる。

【００１９】ゼラチンについては、特に分子量等の制限
を要するものでなく、市販品はいずれも使用することが
できる。その配合量としては、 0.5 〜5 重量％が好まし
く、より好ましくは1 〜4 重量％である。ポリアクリル
酸の架橋剤として使用される多価金属としては、カルシ
ウム、マグネシウム、アルミニウム等の多価金属の塩酸
塩、硫酸塩、リン酸塩、炭酸塩などの無機酸塩、クエン
酸、酒石酸塩、グルコン酸塩、酢酸塩等の有機酸塩、酸
化物、水酸化物をあげることができ、特にアルミニウム
化合物が好ましい。

【００２０】架橋剤としては、これらから一種又は二種
以上を用いるのが好適である。配合量としては、その種
類によっても相違するが、 0.005 〜4 重量％が好まし
く、より好ましくは0.05〜2 重量％である。本発明の貼
付剤には、保湿成分として、 D-ソリビトール、グリセリ
ン、ポリエチレングリコールの一種又は二種以上の多価
アルコールを配合することができる。

【００２１】このうち、 D-ソルビトールは、通常70% 液
を用いるが、それに限定されるものでない。その配合量
は、 D-ソルビトールとして、 5 〜60重量％が好ましく、
より好ましくは、 20〜50重量％である。また、グリセリ
ンを用いる場合の配合量は 5〜20重量％が好ましく、よ
り好ましくは7 〜15重量％である。また、膏体中には、
前記有効成分、粘着剤等に加えて、通常の吸収助剤、例
えばヒマシ油、ラウリルアルコール、ジイソプロパノー
ルアミン、クロタミトン、ベンジルアルコール、エタノ
ール、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸イソプロ
ピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピ
ル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、スクワラン等を含有さ
せてもよい。

【００２２】さらに、無機充填剤として、軽質無水ケイ
酸、カオリン、ベントナイト、タルク、酸化チタン、酸
化亜鉛等を配合できる。配合量は、 0.1 〜10重量％が好
ましく, より好ましくは、 0.5 〜3 重量％である。他
に、適量のｐＨ調節剤として、酒石酸、クエン酸、リン
酸、塩酸、ジエタノールアミン等、安定化剤としてエデ
ト酸ナトリウム、アスコルビン酸、没食子酸プロピル
等、防腐剤として、メチルパラベン、プロピルパラベン
のパラベン類等を配合できる。

【００２３】パップ剤の支持体は、特に限定されるもの
でなく、たとえば、ポリオレフィン、ポリエステル、ポ
リ塩化ビニリデン、ポリウレタン、ポリビニルアルコー
ル、ポリアミドなどのフィルムまたはシート、不織布、
綿布またはこれらの積層シートやフィルムなどがあげら
れる。このようにして得られる本発明の貼付剤は、ジク
ロフェナックナトリウムが、製造直後においても、さら
に一定期間経過した後においても、膏体中に溶解してお
り、経皮吸収性に優れ、しかも刺激もないものであり、
適宜患部に貼付すれば良い。

【００２４】

【発明の実施の形態】以下に本発明の実施の形態を説明
する。本発明はこれら実施例に何ら制約されるものでな
い。パップ剤の製造表１、表２に示す組成でそれぞれ発明品および比較品の
パップ剤を調製した。

【００２５】

【表１】

【００２６】

【表２】

【００２７】( 発明品１）ビーカーに表１に示す配合比
に従った量のジクロフェナックナトリウム、モノカプリ
ル酸プロピレングリコール及び精製水を入れ混合し、ジ
クロフェナックナトリウム溶解液を得た（A 液）。別の
ビーカーに表１の配合比に従った量のゼラチンを温水又
は熱水に溶解させ、ゼラチン溶解液を得た。

【００２８】表１の配合比に従って、別のビーカーにア
クリル酸ナトリウム、酒石酸、水酸化アルミゲルとオレ
イルアルコールをプロピレングリコールに分散させ混合
液を得た（C 液）。前記A 液、B 液およびD-ソルビトー
ル液および軽質無水ケイ酸をへらで撹拌しながら混合
し、更に、C 液を徐々に加えて均一な膏体１ｋｇを得
た。

【００２９】得られた膏体を不織布上に展延し、プラス
チックフィルムを覆ってパップ剤を得た。 ( 発明品２)発明品１の製造において、ジクロフェナッ
クナトリウムとモノカプリル酸プロピレングリコールの
配合比を変えた以外は同様の操作で調製した。

【００３０】( 発明品３)発明品2 の製造において、プ
ロピレングリコールの配合比を変えた以外は同様の操作
で調製した。 ( 発明品４)発明品１の製造において、オレイルアルコ
ールの代わりにリノレイルアルコールを使用した以外は
同様の操作で調製した。

【００３１】以下に、皮膚透過試験および経皮吸収試験
の結果を示す。皮膚透過試験実施の形態において示した発明品１、比較品１、比較品
２について、以下の要領で皮膚透過性を評価した。ウイスター系雄性ラット(7週齢) の腹部を剃毛した後、
直径2.7cm の大きさ皮膚を摘出し、この摘出した皮膚を
フランツセルに装着し、ドナー側に上記製剤を皮膚に粘
着させ、レシバー側にはリン酸緩衝液(pH=7.2)を満た
し、レシバー側より透過したジクロフェナックナトリウ
ム量を定量した。

【００３２】得られたデータより累積透過量( μg/c
m²）と定常状態での透過速度( μg/cm ²/hr) を算出し
た。その結果を表３に示す。

【００３３】

【表３】

【００３４】経皮吸収試験実施の形態において示した発明品１、比較品１、比較品
２を、健康な人に貼付後、血漿中のジクロフェナックナ
トリウムの濃度を測定し、経皮吸収性の評価を行った。健康な男性６名の背部に製剤として6 枚、ジクロフェナ
ックナトリウムとして720 mg分を貼付後、経時的に採血
した。評価は各人で得られた最高血中濃度の平均を比べ
ることにより行った。結果を表４に示す。

【００３５】

【表４】

【００３６】

【発明の効果】本発明の貼付剤は、ジクロフェナックナ
トリウムを安定に存在し、経皮吸収性が良く、しかも皮
膚刺激が少ないものであり、優れた消炎鎮痛薬として使
用できる効果を有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者執行信介佐賀県鳥栖市本町１丁目933番地株式会社大石膏盛堂内Ｆターム(参考） 4C076 AA74 BB31 CC04 DD29 DD30 DD37 DD38 DD41 DD46 EE09 EE42 FF34 4C206 AA01 AA02 DA23 FA31 MA03 MA05 MA52 MA83 NA11 ZB11

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】膏体中にジクロフェナックナトリウムが
0.3〜1.5 重量％、モノカプリル酸プロピレングリコー
ルが0.1 〜3 重量％、プロピレングリコールが3 〜20重
量％、高級不飽和脂肪族アルコールが0.1 〜5 重量％か
ら成る組成物を分散させた架橋含水ゲルを支持体上に展
延してなることを特徴とする貼付剤。
【請求項２】高級不飽和脂肪族アルコールがオレイル
アルコールである請求項１記載の貼付剤。
【請求項３】パップ剤である請求項１及び２記載の貼
付剤。