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CN103313710A - 贴剂 - Google Patents

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CN103313710A
CN103313710A CN2011800638892A CN201180063889A CN103313710A CN 103313710 A CN103313710 A CN 103313710A CN 2011800638892 A CN2011800638892 A CN 2011800638892A CN 201180063889 A CN201180063889 A CN 201180063889A CN 103313710 A CN103313710 A CN 103313710A
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CN
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clonidine
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adhesive layer
molecular weight
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CN2011800638892A
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宇田川弘子
稻叶义和
野田幸彦
小端久美
寺岛宽人
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Sekisui Medical Co Ltd
Original Assignee
Sekisui Medical Co Ltd
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Abstract

本发明提供一种贴剂，其是可乐定的晶体析出制剂，其具有稳定的透皮吸收性而不论保存中的温度如何变化。本发明的贴剂包含支持体和叠层一体化于上述支持体的一面的膏体层，该膏体层含有：包含晶体状态的可乐定的可乐定5～30重量%、粘均分子量为80万以上的高分子基剂(A)25～90重量%、以及能够溶解上述可乐定的液态添加剂5～60重量%，并且，上述液态添加剂与上述高分子基剂(A)的重量比、即液态添加剂/高分子基剂(A)为0.1～2.0。

Description

贴剂
技术领域
本发明涉及一种贴剂，其是可乐定的晶体析出制剂，其具有稳定的透皮吸收性而不论保存中的温度如何变化。
背景技术
可乐定(Clonidine)是α2受体刺激性的中枢性降压药。使用可乐定制成的贴剂以晶体析出制剂的形式市售。就这样的可乐定贴剂而言，在将其贴合于皮肤之后，能够在长达1个星期的时间内持续发挥药效。但是，可乐定贴剂存在透皮吸收性因保存中的温度变化而发生变化的问题。目前尚无针对该问题的有效对策。因此，例如，医疗现场要求在不超过30℃的严格的温度管理下保存可乐定贴剂。因此，可乐定贴剂的保存给医疗现场带来了大的负担。
专利文献1公开了一种可乐定贴剂，其中，通过采用包含聚异丁烯(PIB)、矿物油(MO：液体石蜡)、胶体二氧化硅及可乐定、且MO/PIB比为1.0以上、粘度为1.5×107泊以上的膏体层，来确保所需的皮肤透过性(透皮吸收性)和粘度(凝聚力)。但是，其中并未提及可乐定贴剂的透皮吸收性因保存中的温度变化而发生改变的问题。
专利文献2公开了一种可乐定贴剂，其通过采用粘合剂(粘着剤)层来防止可乐定与粘合剂的反应、防止可乐定晶体析出，所述粘合剂层形成于支持体上，含有共聚物、溶解的可乐定以及分散的可乐定有机酸盐，所述共聚物以烷基平均碳原子数为4以上的(甲基)丙烯酸烷基酯和极性参数为0以下的乙烯基酯作为必须成分。但是，专利文献2中公开的技术不能应用于处方中仅包含游离碱型可乐定的可乐定贴剂。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开昭59-206307号公报
专利文献2：日本特开平6-172174号公报
发明内容
发明要解决的问题
本发明的课题在于提供一种贴剂，其是可乐定的晶体析出制剂，其具有稳定的透皮吸收性而不论保存中的温度如何变化。
解决问题的方法
作为可乐定晶体析出制剂的透皮吸收性因保存中的温度变化而发生改变的理由之一，可以认为与温度变化引起的可乐定的晶体状态的变化有关。对于可乐定贴剂的基剂而言，除了要稳定地保持可乐定以外，同时还必须具有在将贴剂贴合于皮肤时，使以晶体状态存在的可乐定以希望的速度持续地溶解在膏体层中、扩散至皮肤表面的功能。另一方面，为了防止温度变化引起的晶体状态的变化(本发明的课题)，可乐定的溶解及扩散行为的温度依赖性还必须小。本发明人等发现，为了同时实现这些特性，有效的是：作为基剂，含有一定量的粘均分子量为80万以上的高分子基剂和能够溶解可乐定的液态添加剂，并使液态添加剂相对于上述粘均分子量为80万以上的高分子基剂的重量比在一定范围内。
本发明的贴剂包含支持体和叠层一体化在上述支持体的一面上的膏体层，上述膏体层含有包含晶体状态的可乐定的可乐定5～30重量%、粘均分子量为80万以上的高分子基剂(A)25～90重量%、以及能够溶解上述可乐定的液态添加剂5～60重量%，且上述液态添加剂与上述高分子基剂(A)的重量比[液态添加剂/高分子基剂(A)]为0.1～2.0。
(可乐定)
贴剂的膏体层中含有游离碱型的可乐定(2-(2’,6’-二氯苯胺基)-2-咪唑啉，2,6-dichloro-N-2-imidazolidinylidenebenzenamine)作为有效成分(主药)。游离碱型的可乐定不包含可乐定盐酸盐及可乐定富马酸盐等可乐定与无机酸或有机酸形成的盐。
膏体层中可乐定的含量限定为5～30重量%，优选5～25重量%，更优选8～20重量%，更优选10～15重量%。
如果膏体层中可乐定的含量少，则存在下述隐患：可乐定的透皮吸收速度无法持续至希望的时间，或可乐定的透皮吸收量不足、不增大贴剂对皮肤的贴合面积则无法使可乐定的血中浓度提高到希望的范围。另一方面，如果膏体层中可乐定的含量多，则存在下述隐患：可乐定的晶体在膏体层中过量地析出，膏体层的凝聚力、粘合力不足，因而容易导致在保存中或贴合中膏体层在贴剂侧面露出、或者从支持体或皮肤上剥离。此外，膏体层中可乐定的含量过量时，会造成可乐定的浪费，不经济。
由于膏体层中含有的可乐定超过了高分子基剂及液态添加剂的混合物在常温下所能溶解的可乐定的量的上限，因而，膏体层中所含的可乐定的一部分成为晶体状态而析出，而其余部分溶解在高分子基剂及液态添加剂中。当贴剂用于皮肤时，在膏体层中，首先是溶解状态的可乐定扩散并被皮肤吸收，同时，伴随着溶解状态的可乐定的减少，晶体状态的可乐定缓慢溶解在高分子基剂及液态添加剂中。为了形成这样的部分可乐定成为晶体状态存在的膏体层，可以采用下述方法：在制造后述的膏体层形成用溶液时，制作所含的可乐定超过了高分子基剂及液态添加剂的混合物在常温下所能溶解的可乐定的量的上限的膏体层形成用溶液，将该膏体层形成用溶液涂布在支持体、脱模纸上等适当的基体材料上，并进行干燥。通过这样的方法，能够形成部分可乐定成为晶体状态而析出的膏体层。
需要说明的是，在本发明中，可以按照下述要领确认在膏体层中是否存在晶体状态的可乐定。首先，从贴剂仅取出膏体层，将该膏体层裁切成边长为2cm的正方形状，得到观察用试样。然后，对于观察用试样，用偏光显微镜以100倍的倍率进行观察，进行照片拍摄。然后，通过对所得照片进行观察，能够判断有无晶体状态的可乐定。当在膏体层中观察到晶体直径为1μm以上的晶体时，判断为存在晶体状态的可乐定。需要说明的是，所述晶体直径是指在照片上能够包围晶体的直径最小的正圆的直径。
(高分子基剂)
作为本发明的贴剂的膏体层中含有的高分子基剂，可以使用粘均分子量为80万以上的高分子基剂(A)。本发明人等已确认：在膏体层中含有一定以上比例的粘均分子量为80万以上的高分子基剂(A)的情况下，可乐定的保存稳定性提高。获得这样的效果的具体机理并不明确，作为一种机理，可以推测为：能够使膏体层中所含的可乐定的晶体状态得以稳定，由此，能够大幅抑制因保存时的温度变化，膏体层中以晶体状态存在的可乐定发生溶解或析出。
膏体层中的高分子基剂(A)的含量限定为25～90重量%，优选25～85重量%，更优选25～50重量%，特别优选25～45重量%。
如果膏体层中高分子基剂(A)的含量少，则膏体层的凝聚性降低，因而，不仅容易引起保存时膏体层的露出、以及贴合时膏体层的糊残留，还容易引起上述晶体状态的可乐定的溶解、析出，与此相伴，容易引起透皮吸收性的变化。另一方面，如果膏体层中高分子基剂(A)的含量多，则存在下述隐患：膏体层的粘合力降低，或药物、添加剂扩散速度变慢，无法获得希望的可乐定血中浓度。
此外，高分子基剂(A)的粘均分子量限定为80万以上，优选90万～400万，更优选100万～300万，特别优选100万～150万。如上所述，通过使用粘均分子量为80万以上的高分子基剂(A)，能够使膏体层中可乐定的晶体状态得以稳定。
膏体层优选除了包含粘均分子量为80万以上的高分子基剂(A)之外，还包含粘均分子量为1万以上且小于80万的高分子基剂(B)。通过使用高分子基剂(B)，能够良好地保持膏体层的贴合性与可乐定的透皮吸收性这两者。
膏体层中高分子基剂(B)的含量优选为1～69重量%，更优选为1～20重量%，特别优选为1～15重量%。
此外，高分子基剂(B)的粘均分子量限定为1万以上且小于80万，优选1万～40万，更优选2万～10万，特别优选2万～5万。如果高分子基剂(B)的粘均分子量过小，则膏体层的凝聚力不足，因而在剥离贴剂时容易产生糊残留。此外，如果高分子基剂(B)的粘均分子量过大，则存在下述隐患：膏体层变得坚固，容易发生剥离，并且可乐定的透皮吸收性不足。
在本发明中，高分子基剂(A)以及(B)的粘均分子量的测定可以例如采用下述方法：利用毛细管粘度计求出聚合物稀释溶液的特性粘度[η]，并采用施陶丁格(Staudinger)粘度公式等进行计算。
作为高分子基剂(A)及(B)，优选橡胶类粘合剂、丙烯酸类粘合剂、硅酮类粘合剂等压敏接合性粘合剂，但也可以使用不具有压敏接合性的高分子基剂。压敏接合性粘合剂因随温度变化的反应性、物性变化小而优选使用。
作为橡胶类粘合剂，可以列举出聚异丁烯、聚丁二烯、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-异戊二烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物及天然橡胶等。
作为可用于本发明的橡胶类粘合剂，可以使用市售品。作为粘均分子量为80万以上的橡胶类粘合剂的市售品，可以列举出例如：商品名“VistanexMML-80”(粘均分子量990,000、Exxon Chemical公司制造)、商品名“OppanolB100”(粘均分子量1,100,000、BASF公司制造)、商品名“Oppanol B120”(粘均分子量1,500,000、BASF公司制造)、以及商品名“Vistanex MML-140”(粘均分子量2,100,000、Exxon Chemical公司制造)等。此外，作为粘均分子量为1万以上且小于80万的橡胶类粘合剂的市售品，可以列举出商品名“Oppanol B10SFN”(粘均分子量36,000、BASF公司制造)、以及商品名“Himol6H”(粘均分子量：60,000、日本石油化学公司制造)等。
作为丙烯酸类粘合剂，可优选列举出含有烷基碳原子数为1～20的(甲基)丙烯酸烷基酯成分60重量%以上的共聚物。作为这样的烷基碳原子数为1～20的(甲基)丙烯酸烷基酯，没有特殊限制，可以列举出例如，丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸己酯、甲基丙烯酸己酯、丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸辛酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸癸酯、丙烯酸十二烷基酯、甲基丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸十三烷基酯、甲基丙烯酸十三烷基酯、丙烯酸十八烷基酯、甲基丙烯酸十八烷基酯等。需要说明的是，在本发明中，(甲基)丙烯酸酯是指丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯。
另外，上述共聚物还可以包含烷基碳原子数为1～20的(甲基)丙烯酸烷基酯以外的其他单体成分。作为其他单体，可以列举出例如：二乙烯基苯、亚甲基双丙烯酰胺、乙二醇二甲基丙烯酸酯、以及乙二醇二丙烯酸酯等一分子中具有2个以上聚合性官能团的多官能性单体、丙烯酸、甲基丙烯酸、乙烯基吡咯烷酮、乙酸乙烯酯、以及(甲基)丙烯酸羟基烷基酯等。通过含有这样的单体，能够调节膏体层中可乐定的溶解性、扩散性、贴剂的粘合力。需要说明的是，在本发明中，(甲基)丙烯酸是指丙烯酸或甲基丙烯酸。
在上述单体中，从粘合物性、可乐定溶解性的观点来看，优选不具有极性官能团的(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物，更优选含有烷基碳原子数为6～20的甲基丙烯酸烷基酯成分60重量%以上的共聚物，特别优选含有烷基碳原子数为6～20的甲基丙烯酸烷基酯成分70重量%以上的共聚物。这里，作为极性官能团，可以列举出羟基、氨基及羧基。此外，作为丙烯酸类粘合剂的市售品，可优选列举DURO-TAK(注册商标)87-4098等。
作为其他高分子基剂，还可以使用诸如聚乙烯基烷基醚、聚乙酸乙烯酯、聚乙酸乙烯酯的部分皂化产物、聚乙烯醇及聚乙烯基吡咯烷酮这样的乙烯基基础的高分子材料。这些高分子材料对于调节贴合性是有效的，但因可乐定的溶解性较高，因此若高分子材料的含量过高，则会变得无法保持晶体状态的可乐定。因此，在将高分子材料配合在膏体层中的情况下，膏体中高分子材料的含量优选为1～20重量%，更优选为1～10重量%。
这其中，高分子基剂(A)是充分地发挥本发明的效果、且药物的稳定性优异、皮肤刺激性少的基剂，因而优选橡胶类粘合剂以及不具有极性官能团的(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物，更优选聚异丁烯。
此外，作为高分子基剂(B)，同样是充分地发挥本发明的效果、且药物的稳定性优异、皮肤刺激性少的基剂，因而可优选列举橡胶类粘合剂以及不具有极性官能团的(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物，更优选列举聚异丁烯。
(液态添加剂)
对于本发明的贴剂，要求通过将其膏体层贴合于皮肤，使膏体层中所含的可乐定经由皮肤吸收，并使可乐定的透皮吸收速度维持恒定。为了使可乐定的透皮吸收速度像这样地保持恒定，有必要使膏体层表面的可乐定的溶解性及扩散性持续在一定的状态。本发明中发现，通过使膏体层中以一定量以上含有能够使可乐定溶解的液态添加剂，并使液态添加剂相对于膏体层中粘均分子量为80万以上的高分子基剂(A)的重量比在一定的范围内，能够使可乐定的透皮吸收速度保持恒定，并且能够使膏体层的保存稳定性及贴合性良好。
如上所述，膏体层所含的可乐定的一部分以晶体状态析出而存在，其余部分溶解在高分子基剂及液态添加剂中。将贴剂用于皮肤时，在膏体层中，首先是溶解状态的可乐定扩散并被皮肤吸收，同时，晶体状态的可乐定缓慢溶解。此时，可乐定的溶解速度及扩散速度受高分子基剂(A)与液态添加剂之比的影响。液态添加剂相对于高分子基剂(A)的比越高，则可乐定的溶解速度及扩散速度越高，透皮吸收性越高。然而，液态添加剂的比例越高，则受保存时温度变化的影响，可乐定的溶解性的变化越大，会引发下述现象：高温时溶解的可乐定移动至膏体层表面或与支持体的界面部分，进而在低温时析出，因而，可能会出现可乐定的透皮吸收性在保存中或降低、或反而提高的情况。这样的可乐定的性状变化在膏体层中可乐定的含量为5重量%以上时倾向于变得显著。
膏体层中液态添加剂与高分子基剂(A)的重量比[液态添加剂/高分子基剂(A)]限定为0.1～2.0的范围，优选0.5～1.9，更优选0.7～1.7。如果重量比[液态添加剂/高分子基剂(A)]小于0.1，则存在可乐定的透皮吸收性不足的隐患。此外，如果重量比[液态添加剂/高分子基剂(A)]大于2.0，则存在的隐患是：膏体层的凝聚力不足，并且容易引起可乐定的透皮吸收性发生变化。
膏体层中液态添加剂的含量限定为5～60重量%，优选10～50重量%，更优选25～50重量%。如果液态添加剂的含量小于5重量%，则存在可乐定的透皮吸收性、持续性不充分的隐患。如果液态添加剂的含量大于60%，则膏体层的凝聚力不足，保存时或贴合时膏体层容易露出。此外，液态添加剂的含量大于60%时，可能会引发下述情况：温度变化引起的可乐定溶解性的变化显著，保存中容易发生可乐定的晶体状态的变化，膏体层的透皮吸收性、贴合性等特性发生变化。
此外，膏体层中使用能够溶解可乐定的液态添加剂。具体地，优选相对于25℃的液态添加剂100重量份，能够溶解0.001～30重量份的可乐定的液态添加剂。
作为能够溶解可乐定的液态添加剂，可以列举出：液体石蜡、三十碳烷等烃，肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、单月桂酸甘油酯、癸二酸二乙酯、中链脂肪酸三甘油酯等脂肪酸与一元或多元醇形成的酯，油酸、异硬脂酸等高级脂肪酸，异硬脂醇、辛基十二醇、己基癸醇等高级醇，聚乙二醇、聚氧乙烯、聚氧化亚丙基二醇等多元醇，以及橄榄油、椰子油等天然物来源的油脂等。
(其他成分)
在不丧失其性能的范围内，膏体层中还可以含有填充剂、稳定化剂、粘合力调整剂等添加剂。例如，作为填充剂，可以出于调整膏体层贴合性、调整药物释放性的目的而添加。作为这样的填充剂，可以列举出例如：碳酸钙、氧化钛、乳糖、结晶纤维素、硅酸酐、膨润土、滑石等。这其中，由于能够确保可乐定的稳定性及膏体层的贴合性，因此可优选列举硅酸酐，更优选列举轻质硅酸酐。
如果膏体层中填充剂的含量少，则有些情况下不能显现将填充剂添加到膏体层中的效果。另一方面，如果膏体层中填充剂的含量多，则有些情况下会导致贴合性降低，或者对药物的透皮吸收性、稳定性造成不良影响。因此，膏体层中填充剂的含量优选为1～20重量%，更优选为2～10重量%。
添加稳定化剂的目的在于抑制膏体层中的药物分解、高分子基剂的物性变化、或者着色变化。作为这样的稳定化剂，可以列举出例如：丁基羟基甲苯、山梨酸、生育酚乙酸酯等抗氧化剂、环糊精、乙二胺四乙酸等。膏体层中稳定化剂的含量可以是0.05～10重量%。
膏体层的厚度可以在能够确保可保持吸收性的可乐定的量、且能够实现良好贴合性的范围内适宜设定，但优选20～200μm，更优选30～120μm。膏体层的厚度薄于20μm时，不仅无法保持充分量的可乐定，还可能导致在贴合于皮肤时无法表现出充分的接合性。另一方面，膏体层的厚度超过200μm时，含有必要以上的可乐定，不仅造成浪费，而且有些情况下，在保存中膏体层容易在侧面露出，使用时难以从包装袋取出贴剂。
本发明的贴剂中，在支持体的一面上叠层一体化有膏体层。支持体的一面可以仅叠层一体化一层膏体层，也可以叠层一体化两层以上膏体层。
作为支持体的一面上叠层一体化有两层膏体层的贴剂，可以列举下述贴剂，该贴剂包含支持体、叠层一体化在该支持体的一面上的第1膏体层、以及叠层一体化在该第1膏体层的一面上的第2膏体层。在这样的叠层一体化有多个膏体层的贴剂中，能够容易地将从膏体层转移至皮肤的可乐定的速度及量控制在希望的范围内。
优选第1膏体层含有包含晶体状态的可乐定的可乐定10～30重量%、粘均分子量为80万以上的高分子基剂(A)25～50重量%、以及能够溶解上述可乐定的液态添加剂30～55重量%，且上述液态添加剂相对于上述高分子基剂(A)的重量比[液态添加剂/高分子基剂(A)]为0.5～2.0。
优选第2膏体层含有包含晶体状态的可乐定的可乐定5重量%以上且小于10重量%、粘均分子量为80万以上的高分子基剂(A)25～50重量%、以及能够溶解上述可乐定的液态添加剂30～55重量%，且上述液态添加剂相对于上述高分子基剂(A)的重量比[液态添加剂/高分子基剂(A)]为0.5～2.0。
第1膏体层及第2膏体层分别可以含有填充剂、稳定化剂、粘合力调整剂等其他添加剂。需要说明的是，第1膏体层及第2膏体层中所用的可乐定、高分子基剂(A)、高分子基剂(B)、液态添加剂、以及其他添加剂的具体情况如上所述。
(粘合层)
优选在膏体层的一面上叠层一体化可乐定的含量(重量%)少于膏体层的粘合层。粘合层通常叠层一体化在膏体层的面向皮肤的一侧。通过设置粘合层，能够在保持可乐定的透皮吸收性与持续性的同时，进一步提高对皮肤的贴合性。
对于粘合层的组成没有特殊限制，能够不妨碍从上述膏体层的透皮吸收性并实现提高作为制剂的贴合性的目的即可。例如，可以是包含与膏体层相同的成分、且将可乐定浓度降低至从贴合性角度考虑更为优选的范围的组成。
粘合层优选含有可乐定、粘均分子量为80万以上的高分子基剂(A)、以及能够溶解可乐定的液态添加剂，更优选除上述成分之外，进一步含有粘均分子量为1万以上且小于80万的高分子基剂(B)。作为粘合层中所用的可乐定、高分子基剂(A)、液态添加剂及高分子基剂(B)，可以使用与上述膏体层相同的那些。
粘合层中可乐定的含量优选为0.5～3重量%，更优选为0.7～2重量%。如果粘合层中可乐定的含量少，则存在下述隐患：可乐定的透皮吸收速度无法持续至希望的时间，或可乐定的透皮吸收量不足、不增大贴剂对皮肤的贴合面积则无法使可乐定的血中浓度提高至希望的范围。此外，如果粘合层中可乐定的含量多，则存在粘合层的粘合力降低的隐患。
粘合层中高分子基剂(A)的含量优选为25～90重量%，更优选25～60重量%，特别优选25～45重量%。如果粘合层中高分子基剂(A)的含量少，则粘合层的凝聚性降低，因而容易导致在保存时发生粘合层的露出、以及在贴合时发生粘合层的糊残留。此外，如果粘合层中高分子基剂(A)的含量多，则存在下述隐患：粘合层的粘合力降低，或药物、添加剂的扩散速度变慢，无法获得希望的可乐定血中浓度。
此外，粘合层包含高分子基剂(B)的情况下，粘合层中高分子基剂(B)的含量优选为1～25重量%，更优选1～20重量%，特别优选1～15重量%。如果粘合层中高分子基剂(B)的含量少，则存在粘合层的粘合力降低的隐患。此外，如果粘合层中高分子基剂(B)的含量多，则会导致粘合层的凝聚性降低，因而容易引起在保存时发生粘合层的露出、以及在贴合时发生粘合层的糊残留。
粘合层中液态添加剂的含量优选为5～60重量%，更优选10～50重量%，特别优选30～50重量%。如果粘合层中液态添加剂的含量少，则存在导致可乐定的透皮吸收性、持续性不足的隐患。此外，如果粘合层中液态添加剂的含量多，则会导致粘合层的凝聚性降低，因而容易引起在保存时发生粘合层的露出、以及在贴合时发生粘合层的糊残留。
粘合层中液态添加剂相对于高分子基剂(A)的重量比[液态添加剂/高分子基剂(A)]优选为0.1～2.0，更优选为0.5～1.9，特别优选为0.7～1.7。粘合层中的重量比[液态添加剂/高分子基剂(A)]小于0.1时，存在导致可乐定的透皮吸收性、持续性不足的隐患。此外，粘合层中的重量比[液态添加剂/高分子基剂(A)]大于2.0时，会导致粘合层的凝聚性降低，因而容易引起在保存时发生粘合层的露出、以及在贴合时发生粘合层的糊残留。
粘合层的厚度优选为20～200μm，更优选为25～200μm。粘合层的厚度小于20μm时，存在导致粘合层的粘合力不足的隐患。此外，粘合层的厚度超过200μm时，容易在保存中发生粘合层从贴剂侧面的露出。
粘合层可以含有填充剂、稳定化剂、粘合力调整剂等其他添加剂。需要说明的是，作为粘合层中所用的其他添加剂，可以使用与膏体层相同的那些。
(控制层)
本发明的贴剂包含上述第1膏体层及第2膏体层的情况下，优选在第1膏体层与第2膏体层之间设置控制层。可以将第1膏体层、控制层及第2膏体层按照该顺序叠层一体化在支持体的一面上使用。通过这样地设置控制层，能够进一步提高可乐定吸收的持续性。
此外，本发明的贴剂包含上述粘合层的情况下，也优选在膏体层与粘合层之间设置控制层。可以将控制层及粘合层按照该顺序叠层一体化在膏体层的一面上使用。通过这样地设置控制层，能够进一步提高可乐定吸收的持续性。
优选在控制层中使用不对可乐定的稳定性造成影响、且能够确保膏体层及粘合层的密合性、或第1膏体层及第2膏体层的密合性的聚合物。具体可以列举：聚对苯二甲酸乙二醇酯、尼龙、乙酸纤维素、乙基纤维素、人造纤维、乙酸乙烯酯-氯乙烯共聚物、塑性聚氯乙烯、聚氨酯、聚烯烃类树脂、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯-(甲基)丙烯酸甲酯共聚物、聚偏氯乙烯、聚乙烯醇等。这些聚合物可以作为不具有细孔的膜使用、或作为均匀地设置有细孔的多孔膜使用。上述控制层的厚度、细孔的大小、数目可以根据希望的可乐定的扩散速度的控制水平来适宜调节。
作为控制层，优选使用包含多孔膜以及含浸于上述多孔膜的液态添加剂而成的控制层，所述多孔膜由上述聚合物形成、且具有在两面间贯通的多个贯通孔。通过使用在由上述聚合物形成的多孔膜中含浸液态添加剂而得到的控制层，可以控制可乐定的扩散速度，更高度地抑制伴随温度的变化而发生的可乐定晶体状态的变化。需要说明的是，作为液态添加剂，可以使用与膏体层一样的那些。
多孔膜优选由聚烯烃类树脂构成，更优选由聚乙烯或聚丙烯构成。通过使用这样的由聚烯烃类树脂构成的多孔聚烯烃类树脂膜，能够提高可乐定的吸收持续性。
此外，可以通过向多孔性膜所具有的贯通孔填充液态添加剂来进行液态添加剂在多孔膜中的含浸。
(支持体)
支持体只要是柔软但能起到对贴剂赋予自支撑性、且防止药物的损失作用的材料即可，没有特殊限制。作为构成这样的支持体的材料，可以列举出例如：聚对苯二甲酸乙二醇酯、尼龙、乙酸纤维素、乙基纤维素、人造纤维、塑性乙酸乙烯酯-氯乙烯共聚物、塑性聚氯乙烯、聚氨酯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯-(甲基)丙烯酸甲酯共聚物、聚偏氯乙烯、铝、聚乙烯醇、棉等，优选聚对苯二甲酸乙二醇酯。
作为支持体的形态，没有特殊限制，可以列举出例如：膜、发泡体、无纺布、纺织布(織布)、编织布(編布)等布。作为支持体，可以将多个支持体叠层一体化来使用。例如，从柔软性及防止药物损失的观点来看，可以使用将乙烯-乙酸乙烯酯共聚物等柔软的树脂膜或无纺布与聚对苯二甲酸乙二醇酯膜一体化而成的叠层体膜作为支持体。另外，可以通过将铝等金属箔层、蒸镀层设置在支持体的至少一面上，来提高支持体的遮光性、阻隔性。作为将多个支持体叠层一体化的方法，没有特殊限制，可以列举出利用接合剂的方法、利用热熔合的方法等。
这其中，优选使用聚对苯二甲酸乙二醇酯膜作为支持体，这是由于其能够高度防止贴剂的破损。
支持体的厚度优选为10～200μm，更优选为15～100μm。
另外，在待叠层一体化膏体层的支持体的表面上，为了提高支持体与膏体层的一体性，可以在支持体表面设置适度的凹凸，或者实施电晕处理、等离子体放电处理，又或者涂布底涂剂。
(脱模纸)
出于防止膏体层及粘合层中可乐定的损失、以及保护膏体层及粘合层的目的，优选在膏体层表面可剥离地叠层脱模纸，或者，在贴剂具有粘合层的情况下，优选在粘合层的表面可剥离地叠层脱模纸。作为上述脱模纸，可以列举出例如：聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚偏氯乙烯等制成的树脂膜、纸等。对于脱模纸的与膏体层相对的面，优选实施脱模处理。需要说明的是，上述脱模纸可以由单层构成，也可以由多层构成。此外，出于提高上述脱模纸的阻隔性的目的，还可以在脱模纸上设置铝箔、铝蒸镀的层。另外，在上述脱模纸由纸构成的情况下，出于提高脱模纸的阻隔性的目的，可以在脱模纸中含浸聚乙烯醇等树脂。
(制造方法)
以下，对本发明的贴剂的制造方法进行说明。对贴剂的制造方法没有特殊限制，可以采用下述方法：通过加入构成膏体层的成分以及视需要的溶剂等并混合均匀，来制备膏体层形成用溶液，并利用溶剂涂布法、热熔法、压延法等公知的涂布法将该膏体层形成用溶液延展在支持体上，从而得到膏体层。
例如，如果是溶剂涂布法，则可以采用下述方法：首先，将可乐定、高分子基剂(A)、液态添加剂以及视需要而使用的其他添加剂与甲苯等溶剂混合，搅拌至均匀，以制备膏体层形成用溶液，然后，使用涂敷机将该膏体层形成用溶液涂布在支持体的一面后，并进行干燥，由此得到叠层一体化在支持体的一面上的膏体层。然后，优选在该膏体层的一面上叠层用硅酮等进行了脱模处理的脱模纸，并使其达到实施了脱模处理的面与膏体层相对的状态。此外，还可以采用下述方法等：像上述那样制备膏体层形成用溶液，然后采用像上述那样的涂布法将膏体层形成用溶液涂布在脱模纸的实施了脱模处理的面上，并进行干燥，由此在脱模纸上形成膏体层，并在该膏体层上叠层一体化支持体。
为了在膏体层的一面上形成粘合层，可以采用下述方法等：首先，将可乐定、高分子基剂(A)、液态添加剂以及视需要而使用的其他添加剂与甲苯等溶剂混合，搅拌至均匀，以制备粘合层形成用溶液，然后，采用像上述那样的涂布法将粘合层形成用溶液涂布在脱模纸的实施了脱模处理的面上，并进行干燥，由此在脱模纸上形成粘合层，然后，将上述粘合层叠层一体化在膏体层上。
发明的效果
在本发明的贴剂中，通过将液态添加剂相对于高分子基剂(A)的重量比限定在特定范围内，能够抑制膏体层中溶解的可乐定集中于膏体层表面。由此，即使保存中发生温度变化，也能够抑制可乐定过度析出到膏体层表面，能够保持膏体层中所含的可乐定的一部分以微细晶体的形式均匀地析出在整个膏体层上的状态，能够提高贴剂的保存稳定性。此外，由于可乐定的一部分以微细晶体状态均匀析出在整个膏体层上，因而，根据本发明的贴剂，可以使皮肤持续地吸收一定量的可乐定。进而，本发明的贴剂的膏体层的凝聚力高，贴合性及保存时的形态保持性也优异。
本发明的贴剂由于具有如上所述的构成，因此，在可乐定的晶体析出制剂中，即使保存中发生温度变化，也能够抑制透皮吸收性的变化，易于进行流通、保管中的温度(品质)管理。
附图说明
[图1]实施例2及实施例4的贴剂在25℃或者60℃保存1个月时的透过性试验结果的曲线图。
[图2]实施例3的贴剂在25℃或者60℃保存1个月时的透过性试验结果的曲线图。
[图3]比较例2的贴剂在25℃或者60℃保存1个月时的透过性试验结果的曲线图。
[图4]实施例5及比较例3的贴剂在25℃或者60℃保存2个星期时的透过性试验结果的曲线图。
[图5]实施例6及实施例7的贴剂在25℃或者60℃保存2个星期时的透过性试验结果的曲线图。
[图6]实施例8的贴剂在25℃或者60℃保存2个星期时的透过性试验结果的曲线图。
[图7]实施例9～13的贴剂在25℃保存2个星期时的透过性试验结果的曲线图。
具体实施方式
以下，通过实施例对本发明进行更具体的说明，但本发明不受其限定。
实施例
(实施例1)
取液态添加剂(液体石蜡，Kaneda公司制造，商品名Hicall M72)39重量份、可乐定13重量份、轻质硅酸酐(日本Aerosil公司制造，商品名Aerosil200)8重量份、以及甲苯560重量份，搅拌至均匀，得到了混合液。然后，向上述混合液中加入粘均分子量80万以上的高分子基剂(A)(高分子量聚异丁烯：粘均分子量1,100,000，BASF公司制造，商品名Oppanol B100)28重量份、粘均分子量1万以上且小于80万的高分子基剂(B)(低分子量聚异丁烯：粘均分子量36,000，BASF公司制造，商品名Oppanol B10SFN)12重量份，混合均匀，制备了膏体层形成用溶液。将所得膏体层形成用溶液涂布在表面经硅酮处理的38μm厚度的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)制脱模纸上使得干燥后的厚度为50μm，通过在80℃的烘箱中干燥60分钟，得到了膏体层(厚度50μm)。然后，作为支持体，准备25μm厚度的PET膜，将该PET膜叠层于膏体层表面后，进行按压，由此在膏体层表面叠层一体化支持体，从而得到了实施例1的贴剂。
(实施例2)
取液态添加剂(液体石蜡，Kaneda公司制造，商品名Hicall M72)38重量份、可乐定3重量份、轻质硅酸酐(日本Aerosil公司制造，商品名Aerosil200)9重量份、以及甲苯560重量份，搅拌至均匀，得到了混合液。然后，向上述混合液中加入粘均分子量80万以上的高分子基剂(A)(高分子量聚异丁烯：粘均分子量1,100,000，BASF公司制造，商品名Oppanol B100)35重量份、粘均分子量1万以上且小于80万的高分子基剂(B)(低分子量聚异丁烯：粘均分子量36,000，BASF公司制造，商品名Oppanol B10SFN)15重量份，混合均匀，制备了粘合层形成用溶液。将所得粘合层形成用溶液涂布在表面经硅酮处理的PET制脱模纸上使得干燥后的厚度为50μm，通过在80℃的烘箱中干燥60分钟，得到了粘合层(厚度50μm)。在上述粘合层表面叠层预先以9g/m2的量含浸有液态添加剂(液体石蜡，Kaneda公司制造，商品名Hicall M72)的25μm厚度的多孔聚丙烯膜(Celgard公司制造，商品名Celgard#2400)，再将除去了PET制脱模纸的实施例1的膏体层贴合在多孔聚丙烯膜上，得到了实施例2的贴剂。需要说明的是，多孔聚丙烯膜形成有在两面间贯通的多个贯通孔。
(实施例3)
取液态添加剂(液体石蜡，Kaneda公司制造，商品名Hicall M72)47重量份、可乐定13重量份、轻质硅酸酐(日本Aerosil公司制造，商品名Aerosil200)8重量份、以及甲苯560重量份，搅拌至均匀，得到了混合液。然后，向上述混合液中加入粘均分子量80万以上的高分子基剂(A)(高分子量聚异丁烯：粘均分子量1,100,000，BASF公司制造，商品名Oppanol B100、)29重量份、粘均分子量1万以上且小于80万的高分子基剂(B)(低分子量聚异丁烯：粘均分子量36,000，BASF公司制造，商品名Oppanol B10SFN)3重量份，混合均匀，制备了膏体层形成用溶液。将所得膏体层形成用溶液涂布在表面经硅酮处理的聚对苯二甲酸乙二醇酯制脱模纸上使得干燥后的厚度为50μm，通过在80℃的烘箱中干燥60分钟，得到了膏体层(厚度50μm)。然后，作为支持体，准备25μm厚度的PET膜，将该PET膜叠层于膏体层表面后，进行按压，由此在膏体层表面叠层一体化了支持体。
另外，取液态添加剂(液体石蜡，Kaneda公司制造，商品名Hicall M72)47重量份、可乐定3重量份、轻质硅酸酐(日本Aerosil公司制造，商品名Aerosil200)8重量份、以及甲苯560重量份，搅拌至均匀，得到了混合液。然后，向上述混合液中加入粘均分子量80万以上的高分子基剂(A)(高分子量聚异丁烯：粘均分子量1,100,000，BASF公司制造，商品名Oppanol B100)39重量份、粘均分子量1万以上且小于80万的高分子基剂(B)(低分子量聚异丁烯：粘均分子量36,000，BASF公司制造，商品名Oppanol B10SFN)3重量份，混合均匀，制备了粘合层形成用溶液。将所得粘合层形成用溶液涂布在表面经硅酮处理的PET制脱模纸上使得干燥后的厚度为50μm，在80℃的烘箱中干燥60分钟，得到了粘合层(厚度50μm)。在上述粘合层的表面叠层预先以9g/m2的量含浸有液态添加剂(液体石蜡，Kaneda公司制造，商品名Hicall M72)的25μm厚度的多孔聚丙烯膜(Celgard公司制造，商品名Celgard#2400)，再将除去了PET制脱模纸的实施例3的膏体层贴合在多孔聚丙烯膜上，得到了实施例3的贴剂。需要说明的是，多孔聚丙烯膜上形成有在两面间贯通的多个贯通孔。
(实施例4)
取液态添加剂(液体石蜡，Kaneda公司制造，商品名Hicall M72)39重量份、可乐定1重量份、轻质硅酸酐(日本Aerosil公司制造，商品名Aerosil200)9重量份、以及甲苯560重量份，搅拌至均匀，得到了混合液。然后，向上述混合液中加入粘均分子量80万以上的高分子基剂(A)(高分子量聚异丁烯：粘均分子量1,100,000，BASF公司制造，商品名Oppanol B100)36重量份、粘均分子量1万以上且小于80万的高分子基剂(B)(低分子量聚异丁烯：粘均分子量36,000，BASF公司制造，商品名Oppanol B10SFN)15重量份，混合均匀，制备了粘合层形成用溶液。除了使用了该粘合层形成用溶液以外，进行与实施例2同样的操作，得到了实施例4的贴剂。
(实施例5)
取液态添加剂(液体石蜡，Kaneda公司制造，商品名Hicall M72)28重量份、可乐定13重量份、轻质硅酸酐(日本Aerosil公司制造，商品名Aerosil200)8重量份、以及甲苯560重量份，搅拌至均匀，得到了混合液。然后，向上述混合液中加入粘均分子量80万以上的高分子基剂(A)(高分子量聚异丁烯：粘均分子量1,100,000，BASF公司制造，商品名Oppanol B100)40重量份、粘均分子量1万以上且小于80万的高分子基剂(B)(低分子量聚异丁烯：粘均分子量36,000，BASF公司制造，商品名Oppanol B10SFN)11重量份，混合均匀，制备了膏体层形成用溶液。将所得膏体层形成用溶液涂布在表面经硅酮处理的聚对苯二甲酸乙二醇酯制脱模纸(厚度38μm)上使得干燥后的厚度为50μm，通过在80℃的烘箱中干燥90分钟，得到了膏体层(厚度50μm)。然后，作为支持体，准备25μm厚度的PET膜，将该PET膜叠层于膏体层表面后，进行按压，由此在膏体层表面叠层一体化了支持体。
另外，取液态添加剂(液体石蜡，Kaneda公司制造，商品名Hicall M72)39重量份、可乐定1重量份、轻质硅酸酐(日本Aerosil公司制造，商品名Aerosil200)9重量份、以及甲苯560重量份，搅拌至均匀，得到了混合液。然后，向上述混合液中加入粘均分子量80万以上的高分子基剂(A)(高分子量聚异丁烯：粘均分子量1,100,000，BASF公司制造，商品名Oppanol B100)36重量份、粘均分子量1万以上且小于80万的高分子基剂(B)(低分子量聚异丁烯：粘均分子量36,000，BASF公司制造，商品名Oppanol B10SFN)15重量份，混合均匀，制备了粘合层形成用溶液。将所得粘合层形成用溶液涂布在表面经硅酮处理的PET制脱模纸上使得干燥后的厚度为50μm，通过在80℃的烘箱中干燥60分钟，得到了粘合层(厚度50μm)。在上述粘合层的表面叠层预先以9g/m2的量含浸有液态添加剂(液体石蜡，Kaneda公司制造，商品名HicallM72)的25μm厚度的多孔聚丙烯膜(Celgard公司制造，商品名Celgard#2400)，再将除去了PET制脱模纸的实施例5的膏体层贴合在多孔聚丙烯膜上，得到了实施例5的贴剂。需要说明的是，多孔聚丙烯膜形成有在两面间贯通的多个贯通孔。
(实施例6～10以及比较例3)
像实施例5那样制作了贴剂，不同的是：分别按表4以及5的记载变更膏体层及粘合层中可乐定、高分子基剂(A)、高分子基剂(B)、液态添加剂及轻质硅酸酐的配合量、以及粘合层的厚度。
(实施例11)
取液态添加剂(液体石蜡，Kaneda公司制造，商品名Hicall M72)47重量份、可乐定1重量份、轻质硅酸酐(日本Aerosil公司制造，商品名Aerosil200)8重量份、以及甲苯560重量份，搅拌至均匀，得到了混合液。然后，向上述混合液中加入粘均分子量80万以上的高分子基剂(A)(高分子量聚异丁烯：粘均分子量1,100,000，BASF公司制造，商品名Oppanol B100)30重量份、粘均分子量1万以上且小于80万的高分子基剂(B)(低分子量聚异丁烯：粘均分子量36,000，BASF公司制造，商品名Oppanol B10SFN)14重量份，混合均匀，制备了粘合层形成用溶液。将所得粘合层形成用溶液涂布在表面经硅酮处理的聚对苯二甲酸乙二醇酯制脱模纸(厚度38μm)上使得干燥后的厚度为50μm，通过在80℃的烘箱中干燥90分钟，得到了粘合层(I)(厚度50μm)。
然后，像上述那样制备了粘合层形成用溶液，将所得粘合层形成用溶液涂布在表面经硅酮处理的聚对苯二甲酸乙二醇酯制脱模纸(厚度38μm)上使得干燥后的厚度为30μm，通过在80℃的烘箱中干燥90分钟，得到了粘合层(II)(厚度30μm)。按这样的程序制作了2层粘合层(II)。
然后，通过将除去PET制脱模纸的2层的粘合层(II)分别贴合在形成于PET制脱模纸上的粘合层(I)的表面，得到了粘合层(厚度110μm)。在上述粘合层的表面叠层预先以9g/m2的量含浸有液态添加剂(液体石蜡，Kaneda公司制造，商品名Hicall M72)的25μm厚度的多孔聚丙烯膜(Celgard公司制造，商品名Celgard#2400)，再将除去了PET制脱模纸的实施例9的膏体层贴合在多孔聚丙烯膜上，得到了实施例11的贴剂。需要说明的是，多孔聚丙烯膜形成有在两面间贯通的多个贯通孔。
(实施例12)
取液态添加剂(液体石蜡，Kaneda公司制造，商品名Hicall M72)47重量份、可乐定1重量份、轻质硅酸酐(日本Aerosil公司制造，商品名Aerosil200)8重量份、以及甲苯560重量份，搅拌至均匀，得到了混合液。然后，向上述混合液中加入粘均分子量80万以上的高分子基剂(A)(高分子量聚异丁烯：粘均分子量1,100,000，BASF公司制造，商品名Oppanol B100)30重量份、粘均分子量1万以上且小于80万的高分子基剂(B)(低分子量聚异丁烯：粘均分子量36,000，BASF公司制造，商品名Oppanol B10SFN)14重量份，混合均匀，制备了粘合层形成用溶液。将所得粘合层形成用溶液涂布在表面经硅酮处理的聚对苯二甲酸乙二醇酯制脱模纸(厚度38μm)上使得干燥后的厚度为50μm，通过在80℃的烘箱中干燥90分钟，得到了粘合层(I)(厚度50μm)。按照这样的程序，制作了3层粘合层(I)。
然后，在3层的粘合层(I)中，从2层粘合层(I)上除去PET制脱模纸，并将除去了PET制脱模纸的2层粘合层(I)分别贴合在形成于PET制脱模纸上的剩余的粘合层(I)的表面，由此得到了粘合层(厚度150μm)。除了使用了这样制作的粘合层以外，进行与实施例11同样的操作，得到了实施例12的贴剂。
(实施例13)
取液态添加剂(液体石蜡，Kaneda公司制造，商品名Hicall M72)47重量份、可乐定1重量份、轻质硅酸酐(日本Aerosil公司制造，商品名Aerosil200)8重量份、以及甲苯560重量份，搅拌至均匀，得到了混合液。然后，向上述混合液中加入粘均分子量80万以上的高分子基剂(A)(高分子量聚异丁烯：粘均分子量1,100,000，BASF公司制造，商品名Oppanol B100)30重量份、粘均分子量1万以上且小于80万的高分子基剂(B)(低分子量聚异丁烯：粘均分子量36,000，BASF公司制造，商品名Oppanol B10SFN)14重量份，混合均匀，制备了粘合层形成用溶液。将所得粘合层形成用溶液涂布在表面经硅酮处理的聚对苯二甲酸乙二醇酯制脱模纸(厚度38μm)上使得干燥后的厚度为50μm，通过在80℃的烘箱中干燥90分钟，得到了粘合层(I)(厚度50μm)。按这样的程序制作了4层粘合层(I)。
然后，在4层的粘合层(I)中，从3层粘合层(I)上除去PET制脱模纸，通过将除去了PET制脱模纸的3层粘合层(I)分别贴合在形成于PET制脱模纸上的剩余的粘合层(I)的表面，得到了粘合层(厚度200μm)。除了使用了这样制作的粘合层以外，进行与实施例11同样的操作，得到了实施例13的贴剂。
(比较例1)
取液态添加剂(液体石蜡，Kaneda公司制造，商品名Hicall M72)47重量份、可乐定13重量份、轻质硅酸酐(日本Aerosil公司制造，商品名Aerosil200)8重量份、以及甲苯560份，搅拌至均匀，得到了混合液。然后，向上述混合液中加入粘均分子量80万以上的高分子基剂(A)(高分子量聚异丁烯：粘均分子量1,100,000，BASF公司制造，商品名Oppanol B100)20重量份、粘均分子量1万以上且小于80万的高分子基剂(B)(低分子量聚异丁烯：粘均分子量36,000，BASF公司制造，商品名Oppanol B10SFN)12重量份，混合均匀，制备了膏体层形成用溶液。除了使用了该膏体层形成用溶液以外，进行与实施例1同样的操作，得到了比较例1的贴剂。
(比较例2)
取液态添加剂(液体石蜡，Kaneda公司制造，商品名Hicall M72)47重量份、可乐定3重量份、轻质硅酸酐(日本Aerosil公司制造，商品名Aerosil200)9重量份、以及甲苯560重量份，搅拌至均匀，得到了混合液。然后，向上述混合液中加入粘均分子量80万以上的高分子基剂(A)(高分子量聚异丁烯：粘均分子量1,100,000，BASF公司制造，商品名Oppanol B100)29重量份、粘均分子量1万以上且小于80万的高分子基剂(B)(低分子量聚异丁烯：粘均分子量36,000，BASF公司制造，商品名Oppanol B10SFN)12重量份，混合均匀，制备了粘合层形成用溶液。将所得粘合层形成用溶液涂布在表面经硅酮处理的38μmPET制脱模纸上使得干燥后的厚度为50μm，通过在80℃的烘箱中干燥60分钟，得到了粘合层(厚度50μm)。在上述粘合层表面上叠层以9g/m2的量含浸有液态添加剂(液体石蜡，Kaneda公司制造，商品名HicallM72)的25μm厚度的多孔聚丙烯膜，再将除去了脱模纸的比较例1的膏体层贴合在多孔聚丙烯膜上，得到了比较例2的贴剂。需要说明的是，多孔聚丙烯膜形成有在两面间贯通的多个贯通孔。
(评价：方法及结果)
1.用偏光显微镜进行晶体观察(刚刚制造后)
将实施例及比较例中在脱模纸上制作的、与PET膜叠层一体化之前且刚刚制造后的各膏体层从上述脱模纸上剥离后，将上述膏体层裁切成边长为2cm的正方形状，得到了观察用试样。然后，对于上述观察用试样，以100倍的倍率用偏光显微镜进行观察，进行了照片拍摄。通过观察所得照片，判断晶体状态的可乐定的有无。在观察到晶体直径为1μm以上的晶体的情况下，判断为析出了晶体状态的可乐定。需要说明的是，晶体直径是指：在照片上能够包围晶体的直径最小的正圆的直径。于是，确认到下述结果：在实施例及比较例中制作的全部膏体层中均有晶体状态的可乐定析出。
2.用偏光显微镜进行晶体观察(25℃、40℃、60℃保存)
将实施例1、实施例3及比较例1中在脱模纸上制作的、与PET膜叠层一体化之前且刚刚制造后的各膏体层从上述脱模纸上剥离后，将上述膏体层裁切成3张边长为2cm的正方形，得到了观察用试样。然后，对于上述观察用试样，以100倍的倍率用偏光显微镜进行观察，进行了照片拍摄。将观察用试样分别封入铝包材后，于25℃、40℃及60℃温度的气体氛围中保存。经过1个月后，取出各观察用试样，迅速地对与刚刚制造后相同的观察部位进行观察和摄影，比较了可乐定的晶体状态。结果如表1所示。
[表1]
Figure BDA00003449035100201
在实施例1、实施例3及比较例1中，刚刚制造后的膏体层中的可乐定的晶体形态各不相同。在实施例1及实施例3中，即使在60℃保存1个月之后，可乐定的晶体的消失也极少；在比较例1中，可乐定的晶体消失明显。此外，在实施例1及实施例3中，保存温度的差异引起的可乐定的晶体形态的变化的差异微小；而比较例1中，保存温度引起的可乐定的晶体形态的变化显著。由以上可以确认，在本发明的贴剂所具有的膏体层中，保存中的温度变化引起的可乐定的晶体状态的变化小。
3.无毛小鼠皮肤透过性试验
对实施例2、3、4以及比较例2的贴剂进行25℃1个月或者60℃1个月的保存后，从上述贴剂上分别切出边长1.8cm的圆角正方形的试验片(贴合面积：3cm2)。另一方面，在保持于37℃的Franz扩散池中固定从无毛小鼠(雄、8周龄)的背部摘出的皮肤，将该皮肤的上端部用除去了脱模纸后的试验片的粘合层进行贴合。需要说明的是，以调整至pH7.2的生理食盐水作为接收液，将皮肤的下端部浸渍在该接收液中。将试验片贴合于皮肤后，在3小时、6小时、24小时、30小时及48小时后，收集皮肤下侧的接收液，利用HPLC测定了可乐定浓度。然后，每经过给定时间，由可乐定浓度[N(mg/mL)]和接收液量[W(mL)]、通过式Q(mg/cm2)=N(mg/mL)×W(mL)/3(cm2)求出相对于试验片的单位面积的可乐定透过量[Q(mg/cm2)]，以该值作为累积皮肤透过量。需要说明的是，在计算可乐定透过量时，因为在此前就收集接收液，所以对该接收液的收集量进行了修正。实施例2及4的结果如图1所示，实施例3的结果如图2所示，比较例2的结果如图3所示。
在实施例2、实施例4以及实施例3中，未确认到由保存温度的变化引起的可乐定透过量的变化、或者由保存温度的变化引起的可乐定透过量的变化很少。另一方面，在比较例2中，保存温度的变化引起的可乐定透过量的变化显著。
由以上可以确认，在本发明的贴剂所具有的膏体层中，相对于保存中的温度变化的吸收性能稳定性提高。
此外，对实施例5～8及比较例3的贴剂进行25℃2个星期或60℃2个星期的保存后，从上述贴剂分别切出边长1.8cm的圆角正方形的试验片(贴合面积：3cm2)。另一方面，在保持于37℃的Franz扩散池中固定从无毛小鼠(雄、8周龄)的背部摘出的皮肤，在该皮肤的上端部用除去了脱模纸后的试验片的粘合层进行贴合。需要说明的是，将调整至pH7.2的生理食盐水作为接收液，将皮肤的下端部浸渍在该接收液中。将试验片贴合于皮肤后，在20小时、40小时及60小时后，收集皮肤下侧的接收液，利用HPLC测定了可乐定浓度。然后，每经过给定时间，由可乐定浓度[N(mg/mL)]和接收液量[W(mL)]、通过式Q(mg/cm2)=N(mg/mL)×W(mL)/3(cm2)求出相对于试验片的单位面积的可乐定透过量[Q(mg/cm2)]，以该值作为累积皮肤透过量。需要说明的是，在计算可乐定透过量时，因为在此之前就收集接收液，所以对该接收液的收集量进行了修正。实施例5及比较例3的结果如图4所示，实施例6及7的结果如图5所示，实施例8的结果如图6所示。
进一步，对实施例9～13的贴剂进行25℃2个星期的保存后，从上述贴剂分别切出边长1.8cm的圆角正方形的试验片(贴合面积：3cm2)。另一方面，在保持于37℃的Franz扩散池中，固定从无毛小鼠(雄、8周龄)的背部摘出的皮肤，在该皮肤的上端部用除去了脱模纸后的试验片的粘合层进行贴合。需要说明的是，将调整至pH7.2的生理食盐水作为接收液，将皮肤的下端部浸渍在该接收液中。将试验片贴合于皮肤后，在20小时、40小时及60小时后收集皮肤下侧的接收液，利用HPLC测定了可乐定浓度。然后，每经过给定时间，由可乐定浓度[N(mg/mL)]和接收液量[W(mL)]、通过式Q(mg/cm2)=N(mg/mL)×W(mL)/3(cm2)求出相对于试验片的单位面积的可乐定透过量[Q(mg/cm2)]，以该值作为累积皮肤透过量。需要说明的是，在计算可乐定透过量时，因为在此之前就收集接收液，所以对该接收液的收集量进行了修正。实施例9～13的结果如图7所示。
4.粘合物性评价；保持力试验
在实施例2、实施例3及比较例2中，从贴合前的粘合层分别裁切出纵2.5×横5.0cm的平面长方形状的试验片，对于除去了脱模纸的上述试验片，将其横向的一端部贴合在不锈钢制的试验板(贴合面2.5×2.5cm)上，使2kg的橡胶辊以5mm/秒的速度在试验片上往复一次，将试验片压合于试验板后，于40℃放置20分钟。在试验片的横向的另一端部设置300g砝码，支撑住砝码使其不对试验片施加荷重，同时将试验板及试验片垂直立起，然后，解除对砝码的支撑，使其对试验片施加砝码的荷重。测定了从解除对砝码的支撑开始到试验片从试验板落下为止的时间。对于经过60分钟后试验片仍未落下的情况，测定了试验片偏离的距离(mm)。结果如表2所示。
[表2]
粘合层 实施例2 实施例3 比较例2
保持力（分钟） 超过60（未落下） 超过60（未落下） 5
偏离（mm） 4 15 -
就实施例2以及实施例3的试验片而言，经过60分钟仍未观察到砝码的落下，砝码仅偏离了少许。另一方面，就比较例2的试验片而言，砝码在短时间内落下。由以上可以确认，本发明的贴剂的膏体凝聚力高，贴合性良好。
5.粘合物性评价；滚珠粘着性(Ball Tack)试验
在实施例2、实施例3以及比较例2中，从贴合前的粘合层分别裁切出纵3cm×横4cm的长方形的试验片，从试验片除去脱模纸后，将试验片固定在滚珠粘着性试验器的30°倾斜面上，使其仅粘合层中的横向的中间部(宽3cm×长3cm)露出。从试验片中的露出的粘合层的上端，沿倾斜面，从离开上方10cm的上方使基于JIS Z0237的钢珠滚下，观察钢珠是否停在试验片上。在钢珠未停止在试验片上而是通过试验片的情况下，按照与上述相同的要领使尺寸更小的钢珠滚下。重复上述要领，测定了停止在试验片上的钢珠中具有最小尺寸的钢珠的大小。结果如表3所示。钢珠编号越大，则钢珠的大小越大。
[表3]
粘合层 实施例2 实施例3 比较例2
钢珠编号 6 6 7
可知，虽然停止在实施例2及实施例3的试验片上的钢珠的大小小于比较例2的试验片，但其仍然具有充分的粘合力。由以上可以确认，本发明的贴剂具有不逊色于比较例2的贴剂的粘合性。
Figure BDA00003449035100241
Figure BDA00003449035100251
工业实用性
根据本发明，能够提供保存时的温度变化引起的膏体层中以晶体状态存在的可乐定的溶解、析出行为得以稳定的贴剂。这样的贴剂能够容易地进行流通以及保管时的温度(品质)管理。

Claims (9)

1.一种贴剂，其包含支持体和叠层一体化于所述支持体的一面的膏体层，
所述膏体层含有：
包含晶体状态的可乐定的可乐定5～30重量%、
粘均分子量为80万以上的高分子基剂(A)25～90重量%、以及
能够溶解所述可乐定的液态添加剂5～60重量%，
并且，所述液态添加剂与所述高分子基剂(A)的重量比、即液态添加剂/高分子基剂(A)为0.1～2.0。
2.根据权利要求1所述的贴剂，其中，膏体层中高分子基剂(A)的含量为25～85重量%。
3.根据权利要求2所述的贴剂，其中，膏体层含有粘均分子量为1万以上且小于80万的高分子基剂(B)1～69重量%。
4.根据权利要求1所述的贴剂，其中，高分子基剂(A)包含橡胶类粘合剂或不具有极性官能团的(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物。
5.根据权利要求1所述的贴剂，其中，高分子基剂(A)包含聚异丁烯。
6.根据权利要求1所述的贴剂，其中，液态添加剂包含液体石蜡。
7.根据权利要求1所述的贴剂，其具有粘合层，所述粘合层叠层一体化于膏体层的一面，
其中，所述粘合层含有：
可乐定0.5～3重量%、
粘均分子量为80万以上的高分子基剂(A)25～90重量%、以及
能够溶解所述可乐定的液态添加剂5～60重量%，
并且，所述液态添加剂与所述高分子基剂(A)的重量比、即液态添加剂/高分子基剂(A)为0.1～2.0。
8.根据权利要求7所述的贴剂，其中，粘合层含有粘均分子量为1万以上且小于80万的高分子基剂(B)1～25重量%。
9.根据权利要求7所述的贴剂，其包含控制层，所述控制层介于膏体层与粘合层之间，
其中，所述控制层含有：
具有在两面间贯通的多个贯通孔、且由聚烯烃类树脂形成的多孔膜、以及
填充在所述贯通孔中的液态添加剂。
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