JPH07504185A - 治療用ヌクレオシド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 治療用ヌクレオシド 本発明は、Ｉ残基の代わりに炭素環式環を含有するブリンヌクレオシド類縁体。

その医薬的に許容される誘導体、およびその医学的治療とくにある種のウィルス 感染の処置における使用に関する。

Ｂ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）は、短いＤＮＡを含有し、ヒトに感染するウィルス である。それは、各メンバーが哺乳動物または鳥類宿主たとえばオシドリおよび アヒルに選択的に感染するへｔ＜ドナウィルスとして知られる酷似したウィルス 群の一メンバーである。

世界的に、）ＩＢＶはきわめて重要な病原ウィルスである。それはとくにアジア 諸国ては珍しくなく、サノーラ以南のアフリカでも流行して−する。このウィル スｃ家病因学的に原発性肝細胞癌に関連し１世界の肝臓癌の８０％の原因と考え られている１会衆国では毎年、１万Å以上がＨＢＶで入院し、平均２５０人が劇 症疾患で死亡している。

合衆国には現在、累積５０万ないし１００万の感染キャリヤーが（すると推定さ れる。キャリヤーの２５％以上が慢性活動型肝炎を発症し、その多くが肝硬変ζ こ進行する１会衆国では毎年５０００人がＨＢＶ関連肝硬変で死亡し、多分１０ ０人程度がＨＢＶ関連肝臓癌で死亡していると推定される。普遍性のあるワクチ ンが用意されていても、有効な抗−Ｈ口Ｖ化合物の必要性が絶えることはな−１ ，全世界で２億２０００万人と推定される持続感染キャリヤーの大集団（こくＬ ワクチン接種から受ける利益はなく、ＨＢＶ誘発肝疾患の高（１リスクカＣ続く ことＩこなる。

このキャリヤー渠団が、とくに流行地域や第四薬剤濫用者および同性愛者のよう なリスクの高いグループにおいて、この疾！！症例を永続化させる人りへの感染 源となっている。したがって、慢性的感染の制御と肝細胞癌への進行の低下の両 目的で、臂効な抗ウィルス剤の必要性はきわめて高Ｌ１゜ＨＢＶ感染の臨床的影 響にｌｉ、１ｌＪＩ痛１発熱、全身倦怠感、嘔気、嘔吐１食欲不振および腹痛な どがある。ウィルスの復製は通常、免疫応答によって制御されて。

ヒトでは何週間あるいは何カ月もの回復期が続くが、さら１こ出篤ｔｉ場合１こ （よ上（ご略述シタヨウな持続性慢性肝疾巴へと進展する。　’Ｖｉｒａｌ　Ｉ ｎｆｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｌｌｕｍａｎｓ−［第２版、Ｅｖａｎ３．＾　Ｓ９編 　（１９！１２）　、ＰＩｅｎｕ＋＋　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏｒｐｏｒａ ｔｉｏｎ、Ｎｅｗ　Ｙｏ窒汲■ の第１２車にはウィルス肝炎感染の病因論が詳細に記述されている。

ＤＮＡウィルス中ではヘルペスのグループが、ヒトにおける多くの一般的なウィ ルス疾壱の原因になっている。この群には、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）。

エプシコタインーバールウイルス（ＥＢＶ）、水痘帯状庖疹ウィルス（ＶＺＶ） 。

単純ヘルペスウィルス（ＨＳ　Ｖ）およびヒトヘルペスウィルス６　（ＥＢＶ６ ）が包含される。

他のヘルペスウィルスと共通して、ＣＭＶによる感染はウィルスと宿主の一生続 く関係を生じ、−次感染後、ウィルスは多年にわたつて潜伏する。臨床的影響は 、死亡および顕性の疾患（小頭症、肝牌腫、黄痘、精神遅滞）から、成長不全。

肺および耳感染症に対する感受性の亢進、明瞭な病的影響はない場合（こまて及 ぶ。

ＡＩＤＳ患者におけるＣＭＶ感染は死亡原因となることが多い、これは、成人患 者の４０〜８０％において不顕性状態で感染していて、免疫力の低下した患者で は再活性化されるからである。

ＥＢＶは感染性単核症を生じ、また上咽頭癌、免疫芽球性すンパ論、バーキット リンパ脚およびヘアリー細胞白血病の病原であることが示唆されている。

ｖＺＶはニワトリボックスおよび帯状庖疹の原因になる。ニワトリボックスは免 疫性のない宿主に起こる原発性疾患である２年少の小児では、それは通常、水庖 性の発疹と発熱を特徴とする軽症の疾患である。帯状庖疹は、以前に水痘帯状庖 疹ウィルスに感染した成人に起こる再発性の疾患である。帯状庖疹の臨床的表出 には、神経痛と分布が一側性でかつ皮膚分節性の皮膚疹が包含される。炎症の進 展から麻痺または痙彎を生じることがあり、脳膜が冒されると昏睡を起こすこと がある。免疫不全患者では、ＶＺＶの播種によって、ｆＩ篤な、致命的にもなり うる病状を呈することがある。

ＨＳＶＩおよびＨＳＶ２は、ヒトにおける最も一般的な感染病原の一種である。

これらのウィルスの大部分は、宿主の神経細胞内で生存を続けることができる。

一度感染すると９個体は感染の反復する臨床表出の危険にさらされ、これは肉体 的にも精神的にも苦痛になる。ＨＳＶ感染は多くの場合、皮膚１口および／また は性器の広範な病変によって特徴づけられる。−次感染では無症状であっても。

以前にこのウィルスに！％露されている個体での感染はさらに重篤になっていく 傾向がある。ＨＳＶによる眼感染は角膜炎および白内障に進展することがありう る。

新生児、免疫力が低下している巾者での感染または感染の中枢神経系への侵入は 致命的となることがある。ＥＢＶ６は、小児での１発熱と熱が低下したのちの皮 疹の出現を特徴とする小児ばら疹（突発性発疹）の病原である　ＥＢＶ６はまた 。

免疫力が低下した患者における発熱および／もしくは発疹ならびに肺炎また１よ 肝炎の症例群に関連があるとされてきた。

２“−デオキシグアノノンの炭ｓｒｍ式類縁体（２−ＣＤＧ）、すなわち（ＩＲ −。

３　Ｓ−，４Ｒ−）−２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−［３−ヒドロキシ− ４−（ヒドロキシメチル）シクロペノチル］−６Ｈ−プリン−６−オンが数種の ウィルス（こ活性を示すことが報告されてきた。たとえば、　Ｐｒｏｅ、Ｎａｔ ｌ、Ａｅａｄ、５ｃｌＬＩＳＡ、！９８９．８６＠、＋１５４１−８５４４頁に は、２’−ＣＤＧがＢ型肝炎ウィルスの復製を阻害すること力（開示されている 。またＪ、　Ｍａｄ、　Ｃｈｅｔ　（１９８７１，３０１，７４６−７４９頁お よびＢｌｏｅｈｅｍ＋ｅａｌ　Ｐｈａｒｓａｃｏｌｏ（■ （１９９０）、４０巻、７号、　＋５１５−１ｓ２ｓＫ［には２’−ＣＤＧとく に（＋）−鏡像異性体力τ単純へＩレペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）に対して 活性であると報告されて−する。さら（こ２’−ＣＤＧおよびその一般的類縁体 が、他の複数の化合物とともに、以下の特許公報、すなわちＵＳＡ、５４３，２ ５５号（ＨＳＶＩおよび２に関しｒ）、ＰＣＴ９０１０６６７１号（Ｂ型肝炎に 関連して）、ＥＰ２１９８３８号、ＰＣＴ９１／１３５４９号しサイトメガロウ ィルス（ＣＭＶ）に関して］に開示されて０る。

２’−ＣＤＧおよびその製造に関する他の報文にはＪ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｔ　 （１９川、２７巻、１４１６−１４２１頁およびＪ、　Ｃｈｅｔ　Ｓｏｅ、　Ｃ ｈａｔ　Ｃｏｉｍｕｎ、　（１９８７）、　＋０８３−１０８４頁がある。

本発明は、以下に示すような２°−ＣＤＧのある種の類縁体が、ある種のウィル ス感染の処置および予防に有用であることを発見して完成されたものである１本 発明の第一の態様においては１式Ｉ； Ｅ式中　Ｒ１は。

水素； Ｃ３−９アルケニルオキシ；（２−ｇ／クロアルコキシ（たとえば、シクロペン トキノ）：Ｃａ−ｅ／クロアルケニルオキシ（たとえば、シクロベンテン−３− イルオキシ）：アラールキル（たとえばフェノキシ）またはアリールアルコキシ （たとえばベンジルオキシ）、この場合、アリールは１個または２個以上のＣｌ −４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃト４アルコキシ、アミノまたはニトロ て置換されていてもよい： Ｃ３−６アルケニルチオ（たとえば、アリルチオ）；　Ｃａ−ｅシクロアルキル チオ；Ｃ４−８ンクロアルケニルチオ；アリールチオ（たとえばフェニルチオ） またはアリールアルキルチオ（たとえばベンジルチオ）、この場合、アリールは １個または２個以上のＣ＋−ａアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃト、アルコ キシ、アミノまたはニトロで置換されていてもよい；アミ７基、ＮＲ２Ｒ３であ り　Ｒ２およびＲ３は互いに同種またはＸ種であって。

それぞれ独立に、水素；Ｃ＋−ｅアルキル；　Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６ヒ ドロキシアルキル（たとえばヒドロキシエチル）；Ｃ＋−ｓアルコキシアルキル （たとえば。

メトキ７エチル）；Ｃａ−７シクロアルキル（たとえばシクロプロピル、シクロ ブチルまたはシクロペンチル）、この場合、シクロアルキルは１個または２Ｗ以 上のＣ４−６アルキルまたはヒドロキシで置換されていてもよいニアリール（た とえばフェニル）またはアラールキル（たとえばベンジル）、この場合、アリー ルは１個または２個以上のＣ１−４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−ア ルコキシ。

アミノまたはニトロでＷｌ換されていてもよい；Ｃ１−ｅアルケニル（たとえば アリル）から選ばれるか；あるいはＲ２およびＲ３は両者で４Ｒから８員までの 環を形成する（たとえば、アゼチジニルまたはピロリジニル）；ただしＲ２およ びＲ３は同時に水素または同時にＣ１−８アルキルではない；４−モルホリニル 、ｌ−ピペラジニルまたは！−ピロリルである］の新規な化合物またはそれらの 医薬的に許容される誘導体を提供する。

本発明は１式（りに表示された特定の鏡ｆｆ１ｌ性体を包含するが、これにはブ リノの互変異性体の単独および表示されていないそれらの鏡像異性体との混合物 を含むものであることを理解すべきである０式（１）によって表示された鏡像異 性体、「適切な」鏡像異性体が好ましく、さらに好ましくはこの適切な鏡像異性 体は相当する鏡像異性体を実質的に含まない形で提供される。その程度は、一般 的に、混合物の総重量に基づいて相当する鏡像異性体の含量が１０１７１％未満 。

好ましくは５マ／豐％未満、さらに好ましくは２豐／Ｗ％未満、とくに好ましく はｌｖ／Ｗ％未満である。

しかしながら、実施例１１〜１７および実施例３４に示すように、開示された方 法は逆の鏡像異性体の製造にも適当である。

本明細書で使用されるアルキル残基の語には、メチル、エチル、ｎ−プロピル。

イソプロピル、ｎ−ブチル、　ｌ５ｏ−ブチル、　ｔｅｒＬ−ブチル、ｎ−ペン チル、１ｓｏ−ペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルが包含される。

また＋　Ｃ２−７’クロアルキルの語には、シクロブロピル、シクロブチル、ン クロベンチル、シクロヘキ／ルおよび／クロヘプチルが包含される。

好ましくは　Ｒ１はＣ３−７シクロアルキルアミノ、とくに好ましくはシクロプ ロピルである。

２°−ＣＤＧに比べて毒性が低く、とくに好ましい式（＋）の化合物の例は。

ａ）（＋１−（Ｉ　Ｓ、２Ｒ２４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−シクロプロピル アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−１−シクロ ペンタノール１ｂ）（＋）−（Ｉｓ、２Ｒ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−シ クロプロピルメチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（ヒドロキシメ チル）−１−シクロペンタノール。

ｃ）（＋）−（Ｉ　Ｓ、２Ｒ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−（ｌ−ピロジニ ル）−９）（−プリン−９−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−１−／クロペ ンタノール。

ｄ）（→−１−（Ｉ　Ｓ、２　Ｒ，４Ｒ）−４−［６−（アリルチオ）−２−ア ミノ−９Ｈ−ブリノー９−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−１−７クロベン タノール。

ｅ）（＋）−（Ｉ　Ｓ、２Ｒ，４Ｒ）−４−（２−７ミ／−６−７９ｏベアｆル ｔ４シ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−１−シクロ ペンタノール。

ｆ＞　（＋１−（Ｉ　Ｓ、２Ｒ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−（＋−アゼチ ジニル）　−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−１−シク ロペンタノール。

ならびにそれらの医薬的に許容される塩である。

上記式（１）の化合物およびそれらの医薬的に許容される誘導体を１本明細書に おいては９本発明の化合物とい１ 本発明のさらに他の態様においては、とくにヘパドナウィルス感染およびヘルペ スウィルス感染のようなウィルス感染の処置および予防用の医学的治療における 使用のために本発明の化合物が提供される。現在までに１本発明の化合物はＢ型 肝炎ウィルス（ＨＢ　Ｖ）およびサイトメガロウィルス（ＣＭＶ）感染に対して 活性を示すことが明らかにされているが、初期の結果では９本発明の化合物は他 のヘルペスウィルス、たとえばＥＢＶ、ＶＺＶ、ＨＳＶｒおよびＨＳＶＩＩなら びにＨＨＶ６による感染に対しても活性を示すことが示唆されている。

本発明によって処置が可能と考えられる他のウィルス性症状については上に緒言 において述べた通りである。

本発明のさらに池の態様においては。

Ａ）ヘパドナウィルス感染症たとえばＢ型肝炎またはＣＭＶのようなヘルペスウ ィルス感染症の処置または予防方法において、対象徴者を本発明の化合物の治療 有効量で処置することからなる方法。

Ｂ）上述の感染症または症状の処置または予防用の医薬の製造のための本発明の 化合物の使用。

が提供される。

「医薬的に許容される誘導体」の語は１本発明の化合物の医薬的または薬理学的 に許容される任意の塩、エステルまたはこのようなエステルの塩、あるいはレン ビエントに投与した場合に本発明の化合物、または抗ウイルス活性代謝物もしく はそれらの残基部を（直接または間接的に）与えることができる任意の化合物を 意味する。

本発明の化合物の好ましいエステルには、エステル基の非カルボニル残基が。

直鎖状または分岐鎖状のアルキルたとえばれ一プロピル、Ｉ−ブチル、ｎ−ブチ ル、アルフキ／アルキル（たとえばメトキノメチル）、アラールキル（たとえば ベンジル）、アリールオキシアルキル（たとえばフェノキンメチル）、アリール （たとえば、ハロゲン＋　Ｃ＋−４アルキルもしくはＣ１−４フルコキンまたは アミノで置換されていてもよいフェニル）から選択されるカルボン酸エステル基 ；スルホネートエステルたとえばアルキル−またはアラールキルスルホニル（た とえばメタンスルホニル）；アミノ酸エステル（たとえばＬ−バリルまたはＬ− インロインル）；ならびにモノ−、ジーまたはトリリン酸エステルが包含される 。リン酸エステルはさらに、たとえばＣｌ−２０アルコールもしくはそれらの反 応性誘導体、または２゜３−ジ（Ｃ６−ｔａ）ア／ルグリセロールによってエス テル化されていてもよい。

上述のエステルに関しては、とくに指示のない限り、有利なアルキル残基は１〜 １８個の炭素原子とくに３〜６個の炭素原子を含有し、たとえばペンタノ−ルで ある。このようなエステル中に存在するアリール基はフェニル基からなることが 有利である。

上記の化合物についての記述は同時に、それらの医薬的に許容される塩を包含す るものである。

医薬的に許容される塩には、有機カルボン酸たとえば酢酸、乳酸、酒石酸、リン ゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、ｐ−アミ７安息香酸およびコ／＼り酸； 有機スル十ン酸たとえばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホ ／酸およびｐ−トルエノスルホノ酸：ならびに無機酸たとえば塩酸、硫酸、リン 酸およびスルファミノ酸の塩が包含される。

本発明の上記化合物およびそれらの医薬的に許容される誘導体は、上記感染症ま たは症状の処置のために、他の治療剤と配合して使用することができる。このよ うな他の治療剤の例には、ウィルス感染またはそれに伴う症状の処置に有効な薬 剤たとえば非環式ヌクレオノド（たとえばアシクロビル）、免疫調節剤たとえば チモンン、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤たとえば２−アセチルピリジン ５−［（２−クロロアニリノ）チオカルボニル）チオカルボッヒドラゾン、イン ターフェロンたとえばα−インターフェロン、ｌ−β−Ｄ−アラビノフラノシル −５−（１−プロピニル）ウランル、３−アンド−３“−デオキシチミジン、リ バビリンおよびホスホツギ酸が包含される。このような併用治療の成分化合物は 、別個のもしくは混合した製剤のいずれかにより同時に投与してもよく、またた とえば併用効果が達成されるような翼なる時間にたとえば連続的に投与すること もできる。

本明細書においては活性成分とも呼ぶ本発明の化合物は、治療のために、経口。

経ａｍ、経鼻１局所（経皮１経頬および舌下投与を包含する）、経膣および非経 口（皮下、筋肉内、静脈内および皮肉投与を包含する）を含む任意の適当な経路 で投与することができる。好ましい経路は、レンビエントの症状および年齢、感 染のｆｉ類ならびに選択された活性成分によって変動するものであることに留意 すべきである。

一般に、上記症状のそれぞれに適当な用量は、１日にし７ビエント（たとえばヒ ト）の体重１ｋｇあたり０．０１〜２５０ｗ＋Ｈの範囲、好ましくは１日に体重 １ｋｇあたり０．１〜１００ｍｇの範囲、とくに好ましくは１日に体ｉ！Ｉｋｇ あたり１．０〜２０１ｇの範囲である［とくに指示のない限り、活性成分の１１ １量は式（りの母体化合物として計算される。それらの塩およびエステルについ ては８重量は比例して増加することになる］、望ましい用量は好ましくは、１日 を通じて適当な間隔を置いて、２，３，４，５．６回に分割して、またはさらに 細かい分割用量として投与される１分割用量はたとえば、単位剤形あたり活性成 分１０〜１０００ｍｇ。

好ましくは２０〜５００１ｇ、とくに好ましくは１００〜４００ｍｇを含有する 単位剤形として投与することができる。

理セ的には活性成分は約００２５〜約ｌＯＯμＭ、好ましくは約０，１〜７０μ Ｍ、とくに好ましくは約０２５〜５０μＭの活性化合物ピーク血漿濃度が達成さ れるように投与されなければならない、これはたとえば、活性成分のたとえば食 塩水中０．１〜５％溶液の静脈内投与によって、または活性成分を約０．１〜約 ２５０　ｓａｇ／ｋｇ含有する丸剤としての経口投与によって達成される。望ま しい血中レベルは、活性成分約０．０１〜約５０１ｇ／ｋｇ／時を提供する連続 輸液、または活性成分約０．４〜約１５ｍｇ／ｋｇを含有する間欠的輸液によっ て維持することができる。

活性成分は単独で投与することもできるが、医薬製剤として提供することが好ま しい１本発明の製剤には、上に定義された活性成分少なくとも１橿を、それと許 容性のある担体１橿もしくは２ｆｉ以上、または所望により他の治療剤とともに 含有させる。各担体は、製剤の他の成分と適合性であることおよび患者に有害で はないことの両者の意味で「許容性」でなければならない、製剤には、経口、経 直腸、経鼻１局所（経皮、経頬および舌下投与を包含する）、経膣または非経口 （皮下、筋肉内、静脈内および皮肉投与を包含する）投与に遇した製剤が包含さ れる、製剤は単位剤形として提供されるのが便利で、これらは製薬技術分野にお いてよく知られた任意の方法で製造することができる。これらの方法には、活性 成分を１橿または２種以上の補助成分からなる担体と配合させる工程を包含する 。

一般に製剤は、活性成分を液体担体もしくは微粉末担体またはその両者と均一か つ緊密に配合し、ついで生成物を必要に応じて成型することによって製造される 。

経皮投与に適当な組成物はレンビエントの表皮に長時間、緊密に接触して維持さ れるように適合させた個別のパッチとして提供することができる。このようなパ ッチには活性化合物を、Ｉ）所望により緩衝化した水性溶液中に、または２）接 着剤中に溶解もしくは分散させて、または３）ポリマー中に分散させテ含有させ るのが適当である。活性化合物の適当な１ｆｉｌ＆は約１％〜２５％、好ましく は約３％〜１５％である。一つの特殊な可能性として、活性化合物はＰｈａｒｍ ａｃｅｕｔ　１ｅａｆＲｅｓｅａｒｃｈ、３（６）、３１Ｂ（１９８６１に一般 的に記載されているように、ｉｉ気輸送またはイオン泳動によってパッチから送 達させることができる。

経口投与に適当な本発明の製剤は１個別単位たとえば、それぞれ既定量の活性成 分を含有するカプセル、カンニーまたは錠剤として、散剤または顆粒剤として。

水性または非水性液体中のＩａ液または懸濁液として、あるいは水中油型液体エ マルジ震ンまたは油中水型液体エマルジ欝ン七して、提供することができる。活 性成分はまた。丸剤、舐削またはペーストとして提供することもできる。

錠剤は、所望により、ｉｆ！または２種以上の補助成分とともに、圧縮または成 型することによって製造できる。圧縮錠は、活性成分を６白に流動する形態たと えば粉末もしくは顆粒として、所望により結合剤（たとえばポビドン、ゼラチン 。

ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊 剤（たとえばデンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキン メチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤と混合して、適当な機 械によって圧縮して製造することができる。成型錠は、不活性希釈剤で湿潤させ た粉末化合物の混合物を適当な機械で成型することによって製造することができ る、錠剤には所望により、コーティングを施すことまたは割線を入れることが可 能であり、また、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロースの割合を所望の 放出像を与えるように変動させて、製剤中に用いられた活性成分の遅延もしくは 制御放出が達成されるように製剤化することもできる１錠剤は所望により、胃以 外の腸管部分で放出が行われるように腸溶性コーティングを施して提供すること もできる。

口内での局所投与に適当な製剤には、活性成分を通常はスクロースおよびアラビ アゴムまたはトラガントゴムを用い、フレーバーペース中に含有させたロゼンジ 剤、活性成分をゼラチンとグリセリンまたはスクロースとアラビアゴムのような 不活性ベースに含有させてなるパステル剤、および活性成分を適当な液体担体に 含有させたマウスウォブシュが包含される。

経直腸投与用の製剤は、たとえばココア脂またはサリチレートからなる適当なベ ースを用いた坐剤として提供される。

経膣投与に適当な製剤は、活性成分に加えて本技術分野において適当であること が知られている担体を含有するベブサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペース ト、フオームまたはスプレー製剤として提供することができる。

非経口投与に適当な製剤には、抗酸化剤、ｌｌ衝剤、静菌剤および製剤を意図さ れるし／ピエントの血液と等張性にする溶質を含有する水性もしくは非水性１等 張性滅菌注射用溶液；ならびに懸濁剤および増粘剤を含有する水性もしくは非水 性、滅Ｉ！懸濁液が包含される。製剤は単位用量または多重用量密閉容器、たと えばアンプルおよびバイアル中に入れて提供することもできるし、また使用直前 に滅菌液体担体たとえば注射用水を加えればよいように凍結乾燥状態で保存する こともできる。用量ｕｇ１の注射溶液および懸濁液は、上述した種類の滅菌粉末 、顆粒および錠剤からｒＲ製することも可能である。

好ましい単位剤形製剤は、上述の１日用量もしくは単位１日分割用ｌ、またはそ の適当な分画の活性成分を含有する製剤である。

とくに上述した活性成分に加尤て９本発明の製剤には、所望の製剤のｐ１類に応 じて本技術分野で慣用される他の成分、たとえば経口投与に適当な製剤の場合に はさらに甘味剤、増粘剤および矯味剤のような成分を包含できることを理解すべ きである。

本発明はさらに、上記式（１）の化合物およびそれらの誘導体の、単独またはそ れらの相当する鏡像異性体との混合物としての、以下の製造方法を包含する。

本発明の方法は１式（Ｉａ）の化合物を、Ｊｌ独またはその鏡像異性体との混合 物として、処理することからなる。

式中、Ｚは上記Ｒ１基の前駆体基であり　Ｒ１は式（１）において定義した通り である。

（Ｔａ）の（１）への変換は、慣用方法により、たとえばＺは離脱基（たとえば クロロ基のようなハロである）である式（Ｉａ）の化合物を適当なアミン（たと えばメチルアミンまたはジメチルアミン）もしくは適当なアルコキシドくたとえ ばナトリウムメトキ／ドまたはカリウムｎ−ブトキシド）で処理するか、あるい は適当なアルキルスルフィド（たとえばナトリウムメチルメルカプチド）または 硫化水素ナトリウムもしくはチオ尿素で処理して６−チオプリン（Ｒ１−メルカ プト）を得、ついでこれを、当量の塩基（たとえば水酸化ナトリウムまたはカリ ウムｔ−ブトキシド）の存在下に適当なアルキル化剤（たとえばヨウ化ｎ−プロ ピル。

塩化アリル、およびジメチル硫酸）でアルキル化して相当する式（１）のアルキ ルチオ化合物を得ることによって実施できる。

上記方法において出発原料として使用される式（Ｉａ）の化合物は１式（ＩＩ） ［式中、Ｚは式（［ａ）において定義した通りであり　Ｒ４およびＲ５は互いに 同種または異種であって、水素、ホルミル、またはアミノ保護基たとえばＣ２− ８アルカノイルたとえばアセチルもしくはイソブチル１　またはＣ７−。アルコ キンカルボニルたとえばｔｅｒＬ−ブトキノカルボニルである〕の化合物を、単 独またはそれらの相当する鏡像異性体との混合物として、所望により共溶媒たと えばジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミドの存在下に、ギ酸の反応 性誘導体（たとえばオルトギ酸トリエチルエステルまたは酢酸ジェトキシメチル エステル）と反応させることによって製造できる。

Ｒ５が水素またはホルミル以外の場合には、ギ酸の反応性誘導体での処置に先立 って、好ましくは希鉱酸水溶液での前処理による脱保護が必要であることを理解 すべきである。得られた化合物（ｎ）の鉱酸塩のＲ４およびＲ５が水素である場 合には、ギ酸の誘導体たとえばオルトギ酸トリエチルエステルにより好ましくは ２５℃で数時間処理することによりて直接効率的に式（Ｉａ）の化合物に変換さ れる９式（ｎ）の他の化合物をギ酸の誘導体と反応させる場合には１反応は、１ 当量よりもわずかに多い強力な酸無水物、たとえば、化合物（ＩＩ）　１当量あ たり１．１当量のエタンスルホン酸、または化合物（ＩＩ）ｌ’１ｆｆｉあたり ４当量の濃塩酸水溶液の添加により、好ましくは２５℃で行うのが便利である。

得られた生成物をついで希酸水溶液たとえばＩＮ塩酸により２５℃て数時間処理 すると、形成された誘導体がたとえばヒドロキシ基のオルトギ酸トリエチルエス テルとの反応によって切断されることを理解すべきである。

上記方法において出発原料として用いられる式（１１）の化合物は９式（ｍａ） の化合物を単独またはそれらの相当する鏡像異性体との混合物として、適当に置 換されたピリミジンたとえば２．５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンま たは好ましくはその誘導体たとえば、ＥＰ４３４４５０号（１９９１年６月２６ 日）に記載されているＮ−（４，６−ジクロロ−５−ホルムアミド−２−ピリミ ジニル）イソ酪酸アミドと反応させることによって製造できる。この反応は、８ ０〜２００℃たとえばれ一ブタノールまたはｔ−ブタノール中で還流させて、１ 〜２当屋の塩基たとえばトリエチルアミンまたは炭酸カリウムとともに１〜３時 間行うのが好ましい。

上述のように出発原料として用いられる式（ｍｓ）の化合物の単独またはそれら の相当する鏡像異性体との混合物は、たとえば式（ｍｂ）の保護化合物を本技術 分野において既知の方法により（Ｔ、Ｗ、Ｇｒｅｅｎｅ、”ＰｒｏｔｅｃＬＩｖ ｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｇ、−１１１１ｅｙ 、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　１９８１．２１８−２１１７頁：Ｊ、　Ｆ、　Ｉｆ、　 ＭｅＯｍｉｅ、　”Ｐ窒盾狽■モ煤@Ｌｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ　Ｏｒｇａｎｌｃ　Ｃｈｅｍｌｉｔｒｙ、−Ｐｌｅｎｕｓ　Ｐｒｅｓｓ、Ｎ ｅｗ　Ｙｏｒｋ、　１９７３．４３−９３頁）、脱保護する■ とによって製造することができる。

とくに好ましくは、Ｒ’＝Ｌａｒｔ−ブトキンカルボニル（ＢＯＣ）の場合、脱 保護は１本技術分野において既知の以下に例示するようなｐＫａ３未満の酸との 反応によって達成できる。構造（ｍｓ）のアミノジオールはこのようにしてその 塩の形で得られ、これは式（１）の化合物を製造するための反応に使用するのに 適当である。アミノジオール（Ｉ［Ｉｍ）の遊離塩基は、たとえば、この塩を以 下に例示するような四級アンモニウム型陰イオン交換樹脂の水酸化壓と接触させ ることによって得られる。

上述のように出発原料として用いられる式（ｍｂ）の化合物は、たとえば１式の 保護化合物を１本技術分野において既知の、以下に例示する方法により（Ｔ、Ｔ Ｉ。

Ｇｒｅｅｎｅ、−Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ 　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、−Ｗｉｌａｙ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、@１９８１，２１８ − ２８７頁：Ｊ、Ｆ、１１．ＭｃＯｍｌｅ、−ＰｒｏｔｅｅＬｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐ ｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｉｉｓｔｒｙ、＋Ｐｌｅ獅普磨@Ｐｒｅｓｓ 。

＋１ｅｖ　Ｙｏｒｋ、　１９７３．４３−９３頁；　Ｗ、Ｔ、　Ｍａｒｋｌｅｖ ｉｅｚ、　Ｔｅ１ｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、　１X８０．２１．４５ ２３− ４５２４頁　；　Ｗ、Ｔ、Ｍａｒｋｌｅｗｉｃｚ　＆　Ｍ、１ｆｌｅｗｉｏｒｏ ｖｓｋ１．Ｎｕｃｌｅｉｅ　Ａｃ１ｄｓ　Ｒｅ５ｅａｒｅｈ@５ｐｅｃｉａｌ Ｐｕｂｌ　１ｃａＬｌｏｎ　Ｎｏ、４．３１８５−３１８８　；　Ｌ　Ｔ、Ｍａ ｒｋｉｅｖｉｃｚ、Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　iＳ）、１９７９． ２４− ２５頁　；　Ｃ，Ｈ，Ｍ、Ｖｅｒｄｅｇａａｌ、Ｐ、Ｌ、Ｊａｎｓｓｅ、Ｊ、Ｆ 、Ｍ、ｄｅＲｏｏｉｊ、Ｇ、Ｖｅｅｎｅｓａｎ　＆　Ｊ、ＨCｖａｎＢｏｏｍ。

Ｒｅｃｕ６目、　１９ｇ＋、　１００．２００−２０４　；　Ｃ，Ｇｌｏｅ　Ｉ Ｉ、　Ｍ、　Ｋｗｌａｔｒｏｗｓｋｌ、　Ｂ、　Ｏｂｅｒｇ@＆　Ｊ、　Ｂ、　 Ｃｈａｔｔｏｐｓ− ｄｈｙａｙａ、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌａｔｔｅｒｓ、　１９８１．２２ ．　＋７４１−１７４４）ｌ　フッ素イオンと反応させて脱／リル化することに よって製造することができる従来技術を考慮すると、実質的に２当量未満のフッ 素イオンで、脱保護を行うのに十分なことは驚くべきことである１本発明の場合 、約１当量のフッ化テトラメチルアンモニウムで十分なことが見出された。

上述のように出発原料として用いられる式（ｒＶａ）の化合物は、たとえば９式 （＋’Ｉ／ｃ）の化合物をまずチオカルボニル化して式（ｒＶｂ）のチオカルボ ネートを製造し、ついでこのチオカルボネート（■ｂ）をたとえば水素化トリブ チル錫で還元する本技術分野において既知の方法（Ｍ、Ｊ、Ｒｏｂｌｎｓ　＆　 Ｊ、Ｓ、１Ｉｌｓｏｎ、Ｊ、＾−，Ｃｈｅｗ。

Ｓｏｃ、　＋９８１．１０３．９３２−９３３　；　Ｍ、　Ｊ、　Ｒｏｂｉｎｓ 、　Ｊ、　５ＪＩｌｓｏｎ　＆　Ｆ、　Ｈａｎｓｓｋｅ、　i、Ａｔ　Ｃｈｅｗ 、　Ｓｏｃ、　。

１９８５、１０５．４０５９−４０６５　；　Ｗ、　Ｈａｒｔｖｌｇ、　Ｔｅｔ ｒａｈｅｄｒｏｎ、　１９８３．３９．２８０９−２６４５■謔■■■■ 用文献；　ｆ）、１．１．３Ｂ（ｏｎ、　Ｄ、　Ｃｒ１ｃｈ、＾、Ｌｏｅｂｂｅ ｒｄｌｎｇ　＆　Ｓ、　Ｚ、　Ｚａｒｄ、　Ｔｅｔｒａｈｅр窒盾氏A　１９ｇ ６゜ ４２．２３２９−２３３８　；　Ｄ、Ｈ，Ｒ，Ｂａｒｔｏｎ　＆　Ｓ、Ｗ、Ｍｃ Ｃｏｍｂｌｅ、Ｊ、Ａｔ　Ｃｈｅ＋＋、Ｓｏｃ、Ｐｅｒｋｉ氏^１９）５．ＩＳ フ４− １５８５　；　Ｄ、ＩＴ、Ｒ，Ｂａｒｔｏｎ、Ｌ　Ｂ、Ｍｏｔｈｅｒｖｅｌ　ｌ 　＆　＾、ＳＬａｎｇｅ、５ｙｎｔｈａｓｉｓ、１９８１．V４３−フ４５　； 　Ｎ。

Ｋａｔａｇｉ　ｒｉ、　Ｍ、　Ｎｏｍｕｒａ、　Ｍ、　ＭｕＬｏ　＆　Ｃ，Ｋａ ｎｅｋｏ、　Ｃｈａｔ　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｔ　１．　、１X９１．３９．１６ ８２−Ｈ２Ｓ） であって以下に例示する方法によって製造できる。

上述のように出発原料として用いられる式（ｒＶｃ）の化合物は、たとえば９式 （Ｖ）の化合物を９本技術分野において既知の（１！、　Ｔ、　Ｍａｒｋｉｅｖ ｌｃｚ、　Ｎ、　Ｓ、　Ｐａｄｙｕｋｏｖｉ。

Ｚ、Ｓａｍｅｋ、Ｊ、５ｉｒｔ、Ｃｏｌ　ｆｅｅｔ　Ｉｏｎ　Ｃｚｅｅｈｏｓｌ ｏｖ、Ｃｈｅｔ　Ｃｏｗｕｎ、１９８０．４５．１８６０−P８６５　；　Ｌ　 Ｔ。

ＭａｒｋＬｅｖｉｃｚ、　Ｔａｔｒａｈｅｄｒｏｎ　ＬａＬＬｅｒｓ、　１９＋ １０．２１．４５２３−４５２４頁；　Ｗ、Ｔ、Ｍａｒｋｌ≠魔撃モ噤@＆　Ｍ 。

Ｙｌｅｖｌｏｒｏｖｓｋｉ、Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃ１ｄｓ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　 ５ｐｅｃｉａｌ　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ　Ｎｏ、４．３１P５−３１８８　； Ｗ、　Ｔ、　Ｍａｒｋｌｅｖｉｅｚ、　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ（ Ｓ）、　１９７９．２４−２５頁；　Ｃ，ｌ（、Ｍｖ６ｒｄ≠■≠堰@１．　Ｐ ル。

Ｊａｎｓｓｅ、Ｊ、Ｆ、Ｍ、ｄａＲｏｏ目、Ｇ、Ｖｅｅｎｅｍａｎ　＆　Ｊ、Ｉ ｌ、ｖａｎＢｏｏｍ、Ｒｅｃｕｅｌ　１．１９８１．１００D２００−２０４　 ； Ｃ，Ｇｉｏｅｌｉ、１１．［ｖｌａｔｒｏｖｓｋｉ、Ｂ、Ｏｂｅｒｇ＆　Ｊ、Ｂ 、Ｃｈａｔｔｏｐａ−ｄｈｙａｙａ、ＴｅＬｒａｈｅｄｒｏ氏@Ｌｅｔｔｅｒｓ 。

１９８１．２２．１７４１−１７４４）以下に例示する方法により、ｌ、３−ジ クロロ−１，１，３，３−テトラインブロビルジンロキサンと反応させる選択的 保護によって製造することができる。

Ｒ６＝以下に定義する保護基 上述のように出発原料として用いられる式（Ｖ）の化合物は、たとえ＋ｆ、本技 術分野において既知のように（Ｖ、　ＶａｎＲｈｅｅｎｅｎ、　Ｒ，Ｃにａｌｌ ｙ　＆　Ｄ、Ｙ、Ｃｈａ、ＴｅｔｒａｈａｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ、　１９７６ 、１９７３−１９７６　；　Ｍ、　５ｅｈｒｏｅｄｅｒ、　Ｃｈｅｔ　Ｒｅｖ、 　１９８０．１８）−２１３）@、触媒量の四 酸化オスミウムとＮ−メチルモルホリノ−Ｎ−オキシドを用ｔ４構造（〜１８） （■ａ）Ｒ６＝以下に定義する保護基 （■ｂ）Ｒ６ＩｍＨ の化合物の７スージヒドロキ／ル化によって製造できる。シスージヒドロキシル イヒ反応では構造（ＶＴ）および（Ｖ）の２つの幾何異性体の混合物を生成する 。これらの異性体の分離は、クロマトグラフィーまたは選択的結晶化のような慣 用方法によって達成できる　ＲｅがＢＯＣである異性体が、以下に例示するよう ζこ、結晶化で最も容易に分離される。

上述のように出発原料として用いられる式（■ａ）の化合物は、たとえ（ｆ本技 術分野において既に知られた方法（Ｔ、Ｗ、Ｃ１ｒｅｅｎｅ、−Ｐｒｏｔｅｃｔ ｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　Ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、”Ｗｉｌｅ ｙ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９８１．２１８−２８７　；　Ｊ、Ｆ、ｆ、ＭｅＯｍ ｉｅ、”Ｐｒｏｔａｅｔｌ魔■@Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈａｓｉｓｔｒｙ、Ｐｌｅｎｕｗ　Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅ ｗ　Ｙｏｒｋ、＋９７３．４３−９３）　Ｉこより１式（■ａj の化合物を保護することによって製造できる　Ｒ６はＣ２−Ｉ３アルカノイルば アセチル）およびＣ２−６アルキルオキシカルボニル（たとえば＋ｅｒｔーブト キンカルボニル、ＢＯＣ）であることが好ましい．最も好ましいＲ６はＢＯＣで あり。

この場合は以下に例示する。

分割された式（■ｂ）の（−）−アミノアルコールまたは保護誘導体（■ａ）Ｉ よ次に，ＥＰ４３４４５０号（ＵＳ５．０８７．６９７号）および以下の実施例 に例示されるような分割された炭素環ヌクレオシド［たとえば、（ＩＳ，４Ｒ） −４−（２−アミノ−６−（／クロプロピルアミノ）−９８−プリン−９−イル ）−２−７クロベノテンー１−メタノールコの合成に使用できる．すなわち、本 技術分野で既知で以下に例示するように，所望のヌクレオシドの相当するピリミ ジンまたはプリン塩基を形成する反応を適用することにより，炭素環ヌクレオシ ドの一方の鏡像異性体を得ることができる。

ＥＰ４３４４５０号（ＵＳ５．０８７，６９７号）とくに実施例１〜５，１５〜 １９、２６〜２８に記載されている．分割された式（■ｂ）の（−）−アミノア ルコールの形成から（Ｉ　Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−（シクロブロピ ルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン＝１ーメタノール の形成までの工程は参考として本明細書に導入し，以下に（例３ｏ〜３３）に記 載する。

本発明の他の態様には．（）−（１　！Ｅ．４Ｒ）−４−アミノ−２−７クロベ ンテンーｌ−メタノール、化合物（■ｂ）、その鏡像異性体およびこのような鏡 像異性体の混合物の製造方法を包含する．各鏡像異性体は，たとえばＭｏｌａｃ ．　Ｐｈａｒｍ．　３７．　３９５−４０１（１９９０）およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃ ｈｅｔ　３０．　７４６−７４９（１９８７）に記載されているように．相当す る鏡像異性体のコンフィギュレー／運ンの抗ウイルス性炭素環ヌクレオシドの慣 用方法での製造に使用できる．この方法では，（−）−（２Ｓ，４　Ｒ）−４− アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸．化合物（■）、その鏡像異性体 およびこのような鏡像異性体の混合物が還元される、化合物（■）またはその鏡 像異性体は塩の形（Ｖｉａ）または（■ｂ）であることが好ましい，以下に（■ ）、（■ａ）および（■ｂ）に言及する場合には，その鏡像異性体および相当す る鏡像異性体の混合物も包含される．適当な塩（■ａ）にはリチウム、ナトリウ ム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩がある。

ナトリウム塩が最も好ましい［１造（■８）中Ｗ＝Ｎｓ１．Ｊｌ当な塩（■ｂ） は塩の共役酸（ＸＨ）のｐＫｓが２未満の塩である。すなわち１適当な塩（■ｂ ）には塩酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、臭化水素酸塩、または有機スルポン酸の塩が 包含される。

塩（■ｂ）は有機スルホン酸塩であることがさらに好ましい、有機スルポン酸塩 はｃ、−６フルキルスルホン酸塩（たとえばメタンスルホニル）またはアリール スルホン酸塩（たとえばトルエンスルホニル）であることがとくに好ましい、す なわち、構ａ（■ｂ）において、Ｘは最も好ましくは、たとえば、それぞれメタ ンスルホネートまたはトルエンスルホネートを表すことになる。

本発明はまた１以上、一般的にまた特定的に言及した式（■ａ）および（■ｂ） の新規な化合物を包含する。

（ｖＩ）、（ｖＩａ）もしくは（■ｂ）のく■ｂ）への変換またはそれぞれの鏡 像異性体の変換のための還元剤は、好ましくは、水素化アルミニウム、たとえば 水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ビス（２−メト牛ジェトキシ）アルミ ニウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ナトリウム７゛ルミニウム、ヒド リドトリス（【−ブト牛／）アルミン酸リチウム等である。水素化リチウムアル ミニウムが最も好ましい（Ｄ＾、　Ｄｌｃｋｍａｎ、　Ａ、　１．　Ｍｅｙｅｒ ｓ、　Ｇ、　Ａ、　Ｓｍｉ　ｔｈ　＆　Ｒ，Ｅ、　Ｃａｗｌｅｙ、@Ｏｒｇ、　 Ｓｙｎ。

Ｃｏ１１．Ｖｏｌ、Ｖｌｌ、５３０−５３３）　、　ＮａＦのようなフッ素イオ ン源も、還元反応後に夾雑するアルミニウムから生成物を遊離させるための補助 として用いるのが有利である（１’１．　Ｙａｍａｍｏｌｏ　＆　Ｋ、　Ｍａｒ ｕｏｋａ、　Ｊ、Ｏｒｇ、　Ｃｈａｔ　１９８１．１０３．４１０−４１９４） 　、好■■■■■ るがフッ化物の代わりにトリエタノールアミンを用いることもできる（　Ｊ、　 Ｐｏｗｅｌｌ。

Ｎ、ＪａｍｅＳ　＆　Ｓ、Ｊ、Ｓｍ１ｔｈ、５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８６．３ ３８−３４０）　。

還元反応の溶媒にはエーテルたとえばＴＨＦが好ましい、生成物を単離する前に 、水（１〜１５％ｗ／１）を加えるごとは、く■ｂ）の溶解度を上昇させてさら に好ましい。

本発明のさらに他の態様では、（−）−２−アザピノクロ［２，２，１］へブタ −５−二ノー３−オン（■）１　その鏡像異性体またはこのような鏡像異性体の 混合物を。

１当量またはそれ以上の酸およびｌ当ｍまたはそれ以上の水と反応させることか らなる化合物（■ｂ）の製造方法を提供する。好ましい酸はｐＫａが２未満の酸 で、上述の塩（■ｂ）を直接与える酸が最も好ましく、たとえばメタンスルポン 酸およびトルエンスルホン酸である。

（ｆＸ１ 反応混炭は１０℃〜１２０℃の間で変動させることができるが、３０”０〜７０ ℃が最も好ましい。

この加水分解反応の溶媒の選択は、水から炭化水素溶媒まで広く変動させること ができる。好ましい溶媒は次の還元工程に使用される溶媒である。この場合。

中間体く■または■８もしくは■ｂ）は、単離することなく直接使用できる。

化合物（■）およびその塩（■ａ）は、塩（■ｂ）から、それを塩基と接触させ 、生成物を１本技術分野の熟練者にはよく知られているように、沈殿、結晶化。

蒸発等により単離することによって製造される。（■）の製造にはｐＫａ　３． ５以上のほとんど任意の塩基が使用できる。塩（■ａ）は（Ｗ＋）を含有する塩 基と（■ｂ）を接触させて製造しなければならない、たとえば、ナトリウム塩は 。

（■ｂ）を約２当量の塩基、水酸化ナトリウムと接触させて製造できる。

本発明においては、中間体（■）の塩から、それを反応器中で洗浄することによ って１着色および不純物を容易に除去することもできる（ＵＳ特許４．７３４゜ １９４号、１９８８年３月２９日）、以下に例示するプロトフールでは、トルエ ンスルホネートおよびメタンスルホネート塩は１例外的に速やかに濾過される点 でとくに有利であることが明らかにされた。

本発明の更なる展開として、化合物（■）のスルホン酸塩、その鏡像異性体また はこのような鏡像異性体の混合物は、シクロペンタジェンとアルキルまたはアリ ールスルホニル／アニドのジールスーアルｙ−付加物＜ｘ＞ｆＸ） （式中、Ｒ７はＣ＋−ｅアルキルまたはアリールである）、その鏡像異性体また はこのような鏡像異性体の混合物に酸化的加水分解反応を行って製造される　Ｒ ７はメチル、フェニルまたはトリルであるこ七が好ましい、トリルが最も好まし い。

文献（Ｊ、Ｃ，Ｊａｇｌ　＆ＡＭ、　ｖａｎＬｅｕｓｅｎ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　 Ｃｈａｔ　１９７４．３９．５６４−５６６）によれば。

ノールスーアルダー付加物（Ｘ）は加水分解反応によるラクタム（ＤＦ）へのと くに便利な前駆体であることが教示されている。すなわち、ジールスーアルダー 付加物（Ｘ）にＭ（１ｍ加水分解反応を適用することにより、さらに好ましい形 態で化合物（■ｂ）を直接得るごとができて、化合物（ｖｍｂ）の製造の全過程 でＬ工程減らすことができる。

酸化的加水分解反応は、ジールスーアルダー付加物（Ｘ）を、少なくとも１当量 の水、少なくとも１当量の酸化剤、および好ましくは触媒量の酸と接触させるこ とにより達成される。

溶媒の選択は広く変動させることができる。酸化剤と混合したときに１危険の少 ない溶媒を使用することが好ましい、溶媒および加水分解剤の両者として水を使 用することが最も好ましい。

適当な酸化剤は、二重結合を酸化しない酸化剤である。過酸化物が好ましく。

過酸化水素が最も好ましい、１〜５当量の酸化剤を使用できる。

触媒量の酸が用いられる好ましい実施態様では、ｐＫａが３未満の任意の酸を使 用できるが、使用される酸はノールスーアルダー付加物（■ｂ）から形成される 化合物（〜１ｂ）の塩の場合と同じ酸にすることが好ましい、たとえば、付加物 （Ｘ）におけるＲ＝ニトリルあれば、酸化的加水分解により化合物（■ｂ）のト ルエンスルホネート塩が得られる。この場合、トルエンスルホン酸が好ましい酸 になる。付加物＜Ｘ＞におけるＲ＝エステルあれば、好ましい酸はメタンスルホ ノ酸等になる。酸触媒の量はジールスーアルダー付加物（Ｘ）に対して０〜５０ モル％の範囲とすることができる。

上に示したすべての構造は１表示された単一の鏡像異性体に加えてラセミ体を表 すことも意図する。すなわち１本発明はラセミ体およびそれらの鏡像異性体を実 質的に含まない純粋な鏡像異性体の両者を包含することを意図するものである。

式（１）の化合物は、適当なエステル化剤たとえば酸ハライドまたは酸無水物と の反応により、医薬的に許容されるエステルに変換することができる。それらの エステルを含めて式（りの化合物は、慣用方法たとえば適当な酸での処理により 、医薬的に許容されるそれらの塩に変換することができる５式（１）のエステル またはエステルの塩は、たとえば加水分解によって、母体化合物に変換すること ができる。

以下の実施例は単に例示を意図したものであって９どのような意味においても本 発明の範囲を限定するものではない、実施例において使用される「活性成分」の 語は式（１）の化合物またはそれらの医薬的に許容される誘導体を意味する。

以下の製剤ＡおよびＢは、成分のポビドン溶液による湿式顆粒化、ついでステア リン酸マグネシウムの添加および圧縮によって製造された。

腎各人 回　リ （ａ）活性成分　２５０　２５Ｇ （ｂ）５クト−ｘ英局　２１０　２６ （Ｃ）ポビドン英局　１５　９ （ｄ）デンプングリコール酸ナトリウム　２０　１２（ｅ）ステアリン酸マグネ シウム　５３毀剋互 蝉　μ這 （Ｉｔ）活性成分　２５０　２５０ （ｂ）ラクトース　ｔＳＯ− （ｃ）アビセルＰＨＩＯＩ　６０　２６（（１）ポビドン英局　１５　９ （ｅ）デンプングリコール酸ナトリウム　２０　１２＜ｒ＞　ステアリン酸マグ ネシウム　５３ｓｏｏ　ａｏ。

覧旦旦 邦Ａ院 活性成分　１００ ステアリン酸マグネシウム　−一土 以下の製剤りおよびＥは混合した成分の直接圧縮によって製造した。製剤Ｅに用 いたラクトースは直接圧縮型の製品（Ｄａｉｒｙ　Ｃｒｅｓｔ−Ｚｅｐａｒｏｘ ”）である２腎肚旦 ジＡ線 活性成分　２５０ ゼラチン化デンプンＮＦ１５　１５０ 聚旦旦 ジｌ碇 活性成分　２５０ 製剤Ｆ（制御放出製剤） この製剤は成分（以下に示す）のポビドン溶液による湿式顆粒化、つ（鳥でステ アリン酸マグネシウムの添加および圧縮によって製造された。

邦Ｚ線 （９）活性成分　５００ （ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース　１１２（ＭｅＬｈｏｅｅｌ　Ｋ４ Ｍ　Ｐｒａｍｉｕｗ）（Ｃ）ラクトース英局　５３ （ｄ）ポビドン（英国公定書注解）２８（ｅ）ステアリン酸マグネシウム　−７ カプセル製剤は上記例１における製剤りの成分を混合し、皿部分硬質ゼラチノカ プセルに充填する。製剤Ｂ（以下）も同様にして製造された。

（ａ）活性成分　２５０ （ｂ）ラクトース英局　１４３ （Ｃ）デンプングリコール酸ナトリウム　２５（ｄ）ステアリン酸マグネ／ウム 　２ 覧剋旦 ジムｂｙ＋化 （８）活性成分　２５０ （ｂ）マクロゴール４０００英局　３５立カプセルはマクロゴール４０００ＢＰ を溶融し、溶融物中に活性成分を分散し。

溶融物を二部分硬質ゼラチンカプセル中に充填して製造した。

活性成分　２５０ レシチン　１００ アラキス油　１００ カプセルは活性成分をレンチンおよびアラキス油中に分散し１分散物を軟質弾性 ゼラチンカプセル中に充填して製造した。

製剤Ｅ（制御放出カプセル） 以下の制御放出カプセル製剤は、成分ａ、ｂａよびＣを押出器を用いて押出成型 し、ついで成型物を丸剤にして乾燥して製造された。乾燥したベレ、）を次に。

放出制御Ｉｌｌ　（ｄ）でコーティングし、二部分硬質ゼラチンカプセルに充填 した。

■ムー乙竺酉 （ａ）活性成分　２５０ （ｂ）微結晶セルロース　＋２５ （Ｃ）ラクトース英局　１２５ （ｄ）エチルセルロース　−上主 活性成分　０．２００ｇ 塩酸溶液、０．１Ｍ　ｐＨ４，０〜７．０とする水酸化ナトリウム溶液０．１Ｍ 　ｐＨ４，０〜７．０とする滅菌水　１０園１とする 活性成分を大部分の水（３５℃〜４０℃）に溶解し、ｐＨを適宜、塩酸または水 酸化ナトリウムによって４０〜７０に調整した。ついでこのノでノチを水で容量 を合せ、滅菌微孔フィルターを通して滅１１１０ｍｌ褐色ガラス１（イアル（ｌ 型）中に濾過し、５Ｉ！菌した蓋で閉じオーバー／−ルを施した。

覧亙互 活性成分　０１２５ｇ 滅菌、パイロシェン不含、ｐＨ７１Ｊン酸塩緩衝液　全量２５１１とする活性成 分　０２０ｇ ベンノルアルコール　０１０ｇ グリフフロール　１．４５ｇ 注射用水　全ｆｉ３．ｏｏｍｌとする 活性成分をグリコフロールに溶射した。ついでベンジルアルコールを加えて溶真 りさせ、水を加えて３−１とした１次に混合物を滅菌微孔フィルターを通して滅 菌３１１ｆ１色ガラスバイアル（ｌ型）中に濾過した。

活性成分　０．２５００ｇ ソルビトール溶液　１．５０００ｇ グリセロール　２．００００ｇ 安息香酸ナトリウム　０．００５０ｇ ７Ｌ／−Ｎ−、ピー＋１７．４２．３１６９　０．０１２５ｍ１精製水　全容５ ．００００■１ 活性成分をグリセロールと大部分の精製水の混合物に溶解した。この溶液に。

ついで、安息香酸ナトリウムの水溶液を１次にソルビタン溶液を、最後にフレー バーを加えた。容量を精製水で合せ、よく混合した。

七を１珂 活性成分（６３１ｍ）−２５０ 硬化油、英局（Ｗｌｌｅｐｓｏｌ　１１１５−ＤｙｎＩｌｍｌｔ　Ｎｏｂｅｌ） 　１７７０°活性成分は９粒子の少なくきも９０％の直径が６３１ｍまたはそれ 未満である粉末として使用した。

Ｗ［ｔｅｐｓｏｌ　ｆｉ１５の５分のｌを、′Ｍ、気ジャケットを付したパン中 、最高４５℃で溶融した。活性成分を２００　ｂｓの篩を通して篩過し、溶融基 剤に、先端に力１ターを付したシルバーＶ）を用いて混合しながら加え、滑らか な分散を達成させた。

混合物を４５℃に保持して、残りのＷ已ｅｐｓｏｌ　８１５をＶ濁液に加え、均 一な混合物が得られるように攪拌した。全懸濁液を２５０１ｍのステンレス鋼の 篩に通し、絶尤ず攪拌しながら４０”Ｃまで放冷した。３８℃〜４０”Ｃの温度 で、２．０２ｇの混合物を適当な２１のプラスチックの梨に充填した。坐剤を室 温まで冷却させｔ：。

活性成分（６３１冒）　２５゜ 税水デキストロース　３８０ 、鳴鈴薯デノブン　３６３ 上記成分を直接混合し、得られた混合物を直接圧縮してベブサリーを製造した。

抗ウイルス試験 ヒトメガロウィルス（ＨＣＭＶ）を多重ウェルト１ノー中において単１ｉＭＲｃ ｓ細胞（ヒト胚肺臓）で検定する。化合物の活性は、細胞単層をＨＣＭＶＵ濁液 で感染させるプラーク減少テストで測定した。試験化合物を所定の濃度範囲（既 知モル濃度）でカルホキ／メチルセルロース上層に添加する。各濃度でのプラー ク数を対照に対する百分率で表し、用量−反応曲線を描く、この曲線がら５ｏ％ 阻止濃度（ＩＣ５ｏ）をめる。

例２２　３．１ 例２３　２．８ 毒性試験 式（１）の化合物について、ヒト骨髄前駆細胞における毒性を、　Ｄｏｒｎｓｉ ｆｅ、Ｒ，Ｅら、＋９９１．＾ｎｌｉｍｔｃｒｏｂ、Ａｇｅ＋＋Ｌｓ　Ｃｈｅｓ ｏＬｈｅｒ、　、　３５：３２２−３２８の方法によりインビトロで試験しこ、 ３名の異なるドナーからの骨髄を用いて３回の別個のアッセイを実施した。

帆囚！旦 例２２　３４±１４　＞）５０ 例２３　１４±＋　５５±１５ ２−ＣＤＧ　Ｏ，ｄ±０３　４±２ ′ｆ髄前駆細胞の５０％阻害 皿上 （−＞−（＋、Ｓ、４　Ｒ）−４−アミノ−２−７クロペンテンー１−カルボン 酸メタンスル！土二上 （’−）−２−アザビ／クロ［２，２，１］へブタ−５−エン−３−オン（９７ ，４５ｇ。

０．８９２９モル、　Ｅｎｚｙｍａｌｉｘ　１．ｔｄ、）のテトラヒドロフラン （５００ｍｌ）中７８液を濾過し、３５°Ｃに加温する。メタンスルホン酸（６ ３，７ｍ１．　０．９８１７モル）の水（２４，１ｍｌ、１．３４モル）溶液を 、液温か４５℃を越えないことを確認しながら、１５時間を要して添加した。生 成したスラリーを６０”Ｃに３時間加熱し、ついで１５時間を要して室温まで放 冷した。スラリーを１１！過し、濾塊を２回無水テトラヒドロフラン（２００ｍ ｌ）で洗浄した。湿潤した濾塊の分析用サンプルを採取し、乾燥すると標記化合 物が白色固体（１，２６４ｇ）として得られた。

融点１６７〜１６９．２℃；Ｊ（−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ）δ：１２．６　（ ｂｒ　ｓ。

ＩＨ，Ｃ０２Ｈ）、８．０４　Ｃｂｒ　ｓ、３Ｈ，ＮＨｚ”）、６．Ｉ　Ｏ（ｄ 　ｔ、Ｊ＝５．６゜２．０，２．０Ｈｚ、ＩＨ，ビニル）、５．８５　（ｄ　ｔ 、、Ｊ＝５．３．２．３，２．３Ｈｚ、ＩＨ，ビニル）、４．１９　（ｂｒ　ｓ 、Ｗｌ／２＝２０Ｈｚ、ＩＨ，アリルＨ）　、３．６１　（ｍ。

ｗｌ／２＝　２２　Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ，アリルＨ）　、２．５３　［ｑｕｉｎｔｅ ｔ、Ｊ　＝５．３Ｈｚ　（ＤＭＳＯピークと重ＩＩ）、１／２ＣＨ２）、２．３ ９　（ｓ、３Ｈ，Ｃｔ１２ＳＯ２旧、１．９３　（ｄｔ。

Ｊ　＝６．７．６．７．１３．７　Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ，ｌ／２ＣＨ２）　；　［ｃ ｒｌ”０５．？９−　Ｂ　３．　Ｂ°。

［α］”５７ｅ　８７　、４°、［α］２′）５ａｅ　１０１　、２°、［α］ ２′）４：？６−１８６　、７°Ｉ［ｆｆ　］２２％＋３ｓ　３１６　、２°　 （ｃ＝１．４２．　メタノール）；　ＣＩ−ＭＳ　（ＣＨａ）：＋２８　（Ｍ＋ １）；Ｅｌ−ＭＳ：１２７　（Ｍ）。

元素分析、Ｃ−、Ｈ１３ＮＯ５Ｓとして計算値：　Ｃ，３７，６６、Ｈ，５，８ ７゜Ｎ、６．２７．Ｓ、＋４．３６．分析値：Ｃ，３７，６５，Ｈ，５，８８， Ｎ、６．３０゜残りの湿潤濾塊はそのまま次の実施例に使用した。

上記例で製造された（−）−（Ｉ　Ｓ、４　Ｒ）−４−アミノ−２−７クロペン テンー１−カルボン酸メタノスル十ネートのテトラヒドロフランで湿った濾塊を 、乾燥テトラヒドロフラノ（４００ｍｌ）に懸濁しこれを、水／アセトン浴中で 冷却したテトラヒドロフラン中水素化リチウムアルミニウム溶液（１０モル１ｌ ｌＫ、＋　６００ｍｌ。

１６モル１＾１ｄｒｔｅｈ）溶液中にセ速に攪拌しながらカニユーレで添加した 。添加速度を制限して、気体の発生速度を調節し、′ｍ度をＯ℃〜ＩＯ’Ｃに保 持した（総添加時間１５時間）、得られた混合物を２時間を要して還流温度まで 加温し。

ついで１６時間還流した。

溶媒約１．６Ｌを蒸留して除去し、生成したスラリーを水／アセトン浴中で冷却 し、ついでジエチルエーテル（乾ｉ１．ＩＬ）およびフッ化ナトリウム（４０３ ，３ｇ、９．６０５モル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。水（８６ｍｌ、４．８モ ル）を、温度が５℃以下に保持され、水素が穏やかに発生するような速度で徐々 に添加した（３時間）、得られたスラリーを濾過し、Ｉｌｌ塊をテトラヒドロフ ラノ（２００＋＋１）　、ついで７％水−テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）で 洗浄した。ｉ！！液の定ｊｌｌｌｌ’Ｌｃ分析（以下の例３参照）により、標記 化合物６０．０４ｇを含むことが明らかにされた。濾塊を再び７％水−テトラヒ ドロフラン（ＩＬ）中に０．５時間スラリーとし、濾過し、７％水−テトラヒド ロフラン（４００１１）ついで１０％水−テトラヒドロフラノ（３００ｍｌ）で 洗浄した。濾液の定ｆｆ１ＨＰＬｃ分析（以下の例３参照）により、標記化合物 ２６．７０ｇを含むことが明らかにされた。１ｇ塊を再びメタノール（ＩＬ）中 に１６時間スラリーとし、′ａ過し、メタノール（５００ｍｌ）で洗浄した　Ｉ Ｉ！！液の定ｊｌｌＨＰＬｃ分析（以下の例３参尺）により標記化合物４．０９ ｇを含むことが明らかにされた。標記化合物の総収量は９０．８３ｇ、０．８０ ２７モル、除かれた分析サンプルについて補正して理論ｍの９０５％であった。

鯉立 （−１−（ｌ　Ｓ、４　Ｒ）−４−アミノ−２−／クロベンテン−１−メタノー ルおよびその町１坦扛ユ」ぴ」ユ圧とニニ≦二１三２ニヒニリヱ、駈廷折 標記化合物のサンプルについて、状溝体化試薬として。−フタルジアルデヒドお よびＮ−アセチル化ンスティンを用いて、　Ｂｒｕｅｋｎｅｒ、Ｉｌ、、ＷｉＬ Ｌｎｅｒ、Ｒ，＆　Ｇｏｄｅｌ、Ｉｌ、−Ａｕｌｏｍａｔｅｄ　Ｅｎａｎｔｉｏ ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ａｍ１ｎｏ　Ａｃ１ｄｓ　ｂｙ　Ｄａｒｉｖａｔ ｌｚａｔｌｏｎ　ｗｉ狽■@ｏ− Ｐｈｔｈａｌｄ＋ａｌｄｅｈｙｄｅ　ａｎｄ　Ｎ−ａｃｅｔｙｌ−Ｌ−ｃｙｓｌ ｅｌｎｓ”、Ｊ、Ｃｈｒｏｍ、、４７６（１９８９）　７３|８２の方法 により特性を調べた。クロマトグラフ什分離には、　Ｏｐｔｌｍａ　Ｉｆ　ＯＤ Ｓ　１ｏＯｘ４．ｓ霧−１３ｔｌＴＩカラム（Ｉｌｌ　５ｕｐｐｌｉｅｓ　Ｃｏ 、、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）　＋　ならびに最初１００％酢酸ナトリウム緩衝液 （４０ｍＭ、ｐＨ６，５）、１５分間にわたる１８％アセトニトリルまでの直線 傾斜およびついで１８％アセトニトリルでの１５分間保持による勾配溶出を使用 した。検圧は３３８ｎｍで行った。サンプルを０．１モルホウ酸塩！Ｉ衝ｅｉ、 （ｐＨ１０，４）に溶解した。サンプルの同定および純度は、真正標準（ＥＰ４ ３４４５０号、１９９１年６月２６日参照）との比較によって確立した。　（Ｉ Ｓ、Ｒ３）−異性体の保持時間は約２１分であった。（ＩＲ，４Ｓ）−異性体の 保持時間は約２２分であった。

（−）−（１，Ｓ、４　Ｒ）−４−アミノ−２−７クロペンテンー１−メタノー ルを含有する例２の最初の濾液を、水−アセトン洛中で冷却し、炭酸ノーｔｅｒ ｔ−ブチルエステル（１９９，４２ｇ、０．９２６５モル、　Ａｌｄｒｉｃｈ） で処理した。混合物を真空下に容Ｎ３００簡１に濃縮し、ついでこの開に氷−ア セトン洛中で冷却した例２の第二の濾液を添加した。混合物を撹拌しながら放置 して１８時間を要して室温まで加温した。この間に気体が発生して澄明な溶液が 生成した。この溶液を、真空下に油と固体の混合物に尊発させておいた例２の最 後のａ液と合わせた。生成した溶液を真空下に葎発させて油状相を得た。油状相 を酢酸エチル（３００ｍｌ）とリン酸塩緩衝液（１５モルリフ酸二水素カリウム １００ｍ１を５０％水酸化ナトリウムー水でｐ　Ｈ７、０に調整）に分配した。

二相を分離し水相を酢酸エチル（２００ｍｌ）で２回再抽出した。有機相を硫酸 ナトリウム上で乾燥し、シリカゲル（５０ｇ）を遇して濾過した。溶媒を真空下 に除去して油状物（２２０，７８ｇ）を得た。これをヘキサン（３００ｍｌ）に 取った。！少量の酢酸エチル（約５０１）を加えて油状物を溶解し、溶液を静置 し、３日間を要して結晶化させた。結晶をＩ［１！ｉ遇し。

２０％酢酸エチル／ヘキサンによって洗浄し、恒量になるまで吸引乾燥すると。

ＩＩ記記念合物１．５６．１．ｇ、０．７３２モル、理論量（７１８２，６％） 　がｉｌ＋ｈた。融点＋７３〜７３．７℃；’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ）δ ：６．７２　（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、ｌ　Ｈ，ＮＨ）、５．８０および５６ｏぐ いずれもｍ、２Ｈ，Ｃｌ−Ｃｌ＋＞。

４．５９　（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈ２，Ｉ　Ｈ，ＯＨ）　、　４．４５　（ｍ、　ｌ 　）１．ｃＨＮ）　、　３．３５（ｍ、Ｈ２０と重’１７１．　ＣＨａｄ）　、 　２．６０　（ｍ、ＩＨ，ＣＨ）、２．３０　（ｍ、ＩＨ，Ｉ／２ＣＨ２）　、 １．４０　［ｓ、９　Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）　３］　、１．２　（ｍ、　ｌ　Ｉ（、 Ｉ／２ＣＨ２）　；［ａ］２°５Ｔ１９２．７８°、［α］２％ｅｒｅ−２、８ ４°、［α］”５＋＊　−３、０６°。

１σ］２０４３＋５−３　、３９°＋　［ａ　］”０？６５−　ｏ　、　９　ｓ ｏ　（ｃ＝５．０７．　メタノール）。

ＣＩ−ＭＳ　（ＣＨ４）：　２１４　（Ｍ＋１）；　ＴＬＣ（’ｚシリカ１０％ メタノール−クロロ中ルム、ヨウ素で可視化）　、Ｒｆ＝０．５１元素分析、Ｃ Ｈ）Ｌ１ｇ０３Ｎとして計算値：Ｃ，６１，９５，Ｈ，８，９８゜Ｎ、６．５７ ．分析値：Ｃ，６１，８７，！（，８，９６，Ｎ、６．５９さらに母液から結晶 化およびクロマトグラフィーにより、１０．１４ｇの結晶性物質が回収され、総 収量は１６６．２４ｇ　（０，７８０モル、例１のラクタム出発原料から理論量 の８７．９％）となった９また。標記化合物は２−アザビ７り口［２，２，１］ へブタ−５−エン−３−オンのラセミ体または（−）−鏡像異性体のいずれかか ら以下のように直接１便利に製造できることが明らかにされた。（−）−２−ア ザビンクロ［２，２，１］へブタ−５−エフ−３−オン（６，００ｇ、５５．０ ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中３４℃に加温し、攪拌しな がらメタノスルホン酸（３，６ｍｌ、５５　ミ’ＪモＪＬ＋）および水（０，９ ９ｍｌ、５５　ミリモル）を１ｏ分を要し−Ｃ滴下した。１０”Ｃの発熱が５分 以内に観察され、結晶性の固体の沈殿が始まった　混合物を２．５時間還流した （７４°Ｃの油浴）、混合物を一１０″Ｃに冷却し水素化リチウムアルミニウム （テトラヒトフラン中１．０Ｍ、１００ｍ１）を加えた。最初の１５１を１０分 を要して加えると７°Ｃの発熱が記録された。残りの８５１を急速に添加しても も早発熱は認められながった。混合物を３０分を要して還流温度まで過熱し、還 流を１８時間続けた。混合物を２５℃に冷却し、フッ化ナトリウム（２５，２ｇ 。

０．６００モル）を加え、３０分間攪拌したのち、冷却した（０’Ｃ）１１を合 物に水（５、３ｍｌ）を１ｏ分を要して滴下した。混合物を３０分間２５℃で攪 拌し、炭酸ジーｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２，６ｍ１．５５．０　ミリモル ）を加えた。この混合物を１６時間攪拌し、＊過し、ｔ！塊を酢酸エチル（２ｘ 　５０ｍ１）中で磨砕した。

濾液および洗液を合わせ、水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥しくＮａ２５Ｏａ＞　 Ｌ、蒸発させ、残った７０フブを酢酸エチル：ヘキサン（１：２．３０■））が ら結晶化させると標記化合物が白色結晶（１０，３２ｇ、８８％）として得られ 、上述のサノプルと同一の性質を示した 五立 （−）−（ＩＲ，２Ｓ、３Ｒ４Ｒ）−Ｎ−２，３−ジヒＶ口＋７−４−　（ヒド ロキシメチル）−１−／クロペンチル　カルバミン酸１ｅｒｌ−ブチルエステル Ｎ−メチルモルホリアーＮ−オ牛ンド（１４６，２ｇ、水中６０％、０．７４９ モル）および四酸化オスミウム（９，７５ｇ、　ｔａｒｔ−ブタノール中２．５ ％、０．９５９ミリモル）のアセトン（Ｉ　Ｌ）中温合物を水−アセトン浴中− ８°Ｃで攪拌し、これに一度に、（−）−（ＩＲ，４Ｓ）−Ｎ−［（４−ヒドロ キシメチル）−２−フクロベンテカルバミン酸コ力ルバミン酸ｔｃｒｔ−ブチル エステル（１５２，ｌＯｇ、０．７１３２モル、前例より）を加えた。得られた 混合物を放置して１６時間で室温まで加温すると、この間に混合物は均一になっ た。さらに四酸化オスミウム（２，６０２ｇ。

ｏ　２５６ミリモル）を加え、この溶液を２０”Ｃで４時間、ついで４０’Ｃで ２時間攪拌した。この間に反応は、ＴＬＣ［ンリヵ、１０％メタノールークロロ ボルム、ヨウ素ついでバニリン炭化によって可視化、出発原料：Ｒｆ＝０．５１ ．生成物：Ｒｆ＝０．２２　（２Ｓ、３Ｒ−異性体）、Ｒｆ＝０．３６　（２Ｒ ，３Ｓ−異性体）］で完結と判断された。（２Ｓ、３Ｒ）／（２Ｒ，３Ｓ）異性 体の比は’Ｈ−ＮＭＲおよびＴＬＣから判断して約７３；２７であった。水（７ ５ｍｌンつぃでクロロポルム〈２Ｌ）を加えた。得られた二相混合物を水浴中で 冷却し、きわめて葎やかに攪拌しながら（粗混合が起こらないように）無水硫酸 ！（４６７，８ｇ、＾Ｉｆａ）を数回に分けて加えた。得られたスラリーを室温 でほぼ１６時間撹拌し、ついで濾過補助剤（セライト５４５および５１２）を用 いて濾過した。濾塊をテトラヒドロフラン（６Ｌ）で、も早生酸物が溶出しなく なるまで洗浄した。濾液を真空下で蒸発さゼると、実質的にＮ−メチルモルホリ ンを含まない暗色の油状物が得られた。油状物をシリカゲル（３００ｇ＞を通し てｍ過し、テトラヒドロフラン（３Ｌ）で、も早生酸物が溶出しなくなるまて洗 浄した。溶出液を２００１に濃縮し。

ヘキサン（約３００ｍ１）を添加した。結晶化は自然に起こり、−５°Ｃで約１ ６時間、結晶化を続けさせた　結晶を濾過によって回収し、少量の５０％酢酸エ チルーヘキ号ンで洗浄し、恒量になるまで吸引乾燥した（１０５．７８ｇ、０． ４２８モル、理論量の６００％）、還流酢酸エチル（２００ｍｌ）から再結晶す ると、ｌｊｌ記化金化合物色の結晶（９３，８５ｇ、　０．３７９５モル、理論 量の５３．２％）として得られた。融点：　１１５．８〜１１７℃：’Ｈ−ＮＭ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｅ）δ：６．７　］　（ｂ　ｒ　ｄｊ　＝７．４Ｈｚ、　ｌ　 Ｈ，ＮＨ）　、４．５２　（ｔ、Ｊ−５，２Ｈｚ、ＩＨ，Ｃ１（２０Ｈ）、４． ４３　（ｄ、Ｊ＝５．１．Ｈｚ、Ｉ　Ｈ，ＣＨＯＩ（）、４．３１　（ｄ、Ｊ− ４，９）１ｚ、］　Ｈ，ＣＨＯＨ）、３．５４−３．４１　（ｆ［複多ｆｆｉ線 、３Ｈ，ＣＨＮおよｗｌ／２＝　３０　Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ，Ｉ／２ＣＨ２）　、１ ．３９　Ｃｓ、９　Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）　３］　、　０．９８（ｄ　＋、　Ｊ　＝ 　１２．４．　７．８．７．８　Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ，Ｉ／２ＣＨ２）　；［α］” ５ｅ９８．０８°。

［ａ　）２０５７ｇ　−８、５７°、［α］２０５４６−９　、９５°、〔α］ ”４３８　１８．２２°。

［α］”％＋ｓｓ　−２９、３６°　（ｃ＝１．０２．　メタノール）；Ｃ１− Ｍ５　（ＣＨ４）：２４８（Ｍ＋１） 元素分析、Ｃ＋＋８２＋０５Ｎきして計算値：　Ｃ，５３，４３，Ｈ，８，５６ ゜Ｎ、５．６６、分析値：　Ｃ，５３，４５，Ｈ，８，５８，Ｎ、５．６９（− ）−（２Ｒ，３Ｓ）−異性体（２５，６０ｇ）が母液より、酢酸エチルからの分 別結晶によッテ得られた。融ｄ、＋＋ｏｓ−１０７，２℃；’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭ ＳＯ−ｄｓ）　６　：５．９３　（ｂ　ｒ　ｄ、Ｊ　＝７．６１１ｚ、　Ｉ　Ｈ ，ＮＨ）　、４．７７　（ｄ、Ｊ　〜４．９（ｂｒ　Ｉ、ｗｌ／２＝１５Ｈｚ、 ■（、ＣＩ＋２０Ｈ）　、３．８９　（ｂ　ｒ　ｓ、ｗｌ／２−Ｉ　ＯＨｚ。

目ＬＯＣＨ）、３．７３　（ｂｒ　ｓ、２０．ＯＣＨ，Ｎ０Ｈ）　、　３．５０ 　（ｂｒ　ｍ。

ｗｌ／２＝２０Ｈｚ、ＩＨ，Ｉ／２０ＣＨ２）、３．３８　（ｂｒ　ｍ、ＨＯＤ によッテ遮蔽、１／２０ＣＨ２）　、　１．９０　（ｍ、ｗｌ／２＝２４　Ｈ２ ，２Ｈ１ＯＣＨ２ＣＨ，１／２Ｃ１（２）　、　１．３８［ｓ、９Ｈ，Ｃ（ＣＨ ３）　３］　、　１．２７　（ｍ、■（，１／２（Ｈ２）　。

［ｆｆ　］””ＳＩ？９　７　、９２°、［α］２０ｓ７ｓ　８．　＋　４°、 ［α］”５４６　９　、０５°。

［α］”４？＋３−１４　、８１°、　Ｃａ　］２０３８５−２１　、１９°　 （ｃ＝１．３６．メタノール）：Ｃ１−Ｍ５　（ＣＨ４）　：２４Ｂ　（Ｍ＋１ ）元素分析、Ｃ＋＋Ｈ２＋０６Ｎ、［１，０５１（２０として計算値：Ｃ，５３ ，２３゜Ｈ，８，５７，Ｎ、５．６４．分析値：　Ｃ，５３，２０，Ｈ，８，５ ５，Ｎ、５．６１性且 辷ユニ立凱に互玉工り影」２旦エユＮ−（ヘキサヒドロ−９−ヒドロキシ−２， ２゜４．４−テトライソプロピル／りロベンタ　ｒ−１，３，５□２　、４−　 ）　＋７オ＋サジ７０ンン−８−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 前例の生成物、（−）−（ＪＲ，２ｓ、３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［２，３−ジヒドｏ ＋ン−４−（ヒドロキシメチル）−１−７クロベンチル〕カルバミノ酸ｔｅｒＬ −ブチルエステル（９２，９７ｇ、　０．３７６０％ル）とイミダゾール（１０ ３，０ｇ、１．５１３％ル。

ＡＩｄｒｌｃｈ）を乾燥したＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ、ＡＩ ｄｒｌｃｈ）に溶解し、氷−アセトン浴中で一７℃に冷却した。急速に撹拌しな がら、１．３−ジクロｏ−１，１，３，３−ｆｌ−ライツブｏビルジ７ｏ＋ｆン （１２１，２ｇ、０．３８４２％ル、　Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、再分留）を一度に 加え（約０．５分）、直ちに／クロヘキサンで流し込んだ、直ちに発熱が起こり １ｍ度は３５℃まで上昇したのち、ｖＡまりだ。

１０℃で冷却浴を除き、混合物を室温で２日間攪拌した１反応混合物をシクロヘ キサンと氷水（各２００ｍ１）に分配した。下相（ｐ　Ｈ＝　７　）をさらに２ 回ンクロヘキサン（各２０（１＋ｌ）で抽出し、各有機抽出液をついで順次、水 （１５０ｍｌ）および飽和硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸 ナトリウム上で乾燥し、ついで！！！過し、真空中で約２５０１の容量に濃縮し く淡黄色の溶ＰＴ１）。

これをそのまま次工程に使用した。

同様に製造したが、シリカゲル上クロマトグラフィー（２０％酢酸エチルーヘキ サンにより溶出）で精製した標記化合物のサンプルは無色のガラス状で、放置す ると結晶化り、以下の特性を示した。融点：６３．５〜６５．２℃；’Ｈ−ＮＭ Ｒ（ＤＭＳＯ−（１６）　δ：　６．９６　（ｂｒ　ｄ、Ｊ−４，８Ｈｚ、ＩＨ ，ＮＨ）、４．２４（ｄ、Ｊ−４，８Ｈｚ、Ｉ　Ｈ，ＯＨ）、３．９３　（ｄｄ 、Ｊ−７，３，５，５Ｈｚ、Ｉ　Ｈ，ＮＣＨ）　、３．８３　（ｄ　ｄ、Ｊ　＝ 　１３．２．７Ｈ２，Ｉ　Ｈ，ＯＣ１＋）　、３．６５　（Ｑ、Ｊ　＝４．７Ｈ ！、２Ｈ，ＣＨ２０）、３．５３　（ｂｒ　ｄ、Ｊ　〜６Ｈｚ、ＩＨ，０ＣＨ） 、２．０９〜１．８０　（ｂｒ　ｍ、２Ｈ，ＣＨおよびｌ／２ＣＨ２）　、　１ ．３９　［Ｓ、９Ｈ９Ｃ（ＣＨ３）　３］１．０４　（ｍ、ｗｌ／２＝１３Ｈｚ 、２９１（、ＣＨ（ＣＨ３）２およびｌ／２ＣＨ２，！Ｉ！？ｊｌ［）　：［α ］２°Ｅ＋４１９−１５．４５°、［α］２０５７ｅ　−１６、２３°、［α］ ２０５祁−１９，２１°。

［αＦ’４２６−３３　、６２°、［α］”３８５　５２．４３°　（ｃ−０， ７７９，メタノール。

０．３８２０で補正）ｉｃＩ−ＭＳ　（ＣＨ，＋）：４９０　（Ｍ＋１）；ＴＬ Ｃ（シリカ。

２０％酢酸エチル−へ牛サン１　ヨウ素で可視化）、Ｒｆ−０，４６元素分析、 Ｃ２２Ｈ４ｖＮ　ＯｅＳ　ｈ・０．３１−１２０として計算値：Ｃ，５５，７９ ゜Ｈ，９，６９，Ｎ、２．８３．分析値：Ｃ，５５，８１，Ｈ，９，５？、Ｎ、 ２．８２匹ヱ 辷ユニΩ０上−８Ｒ，９Ｓユ９ａ）リニｙ二ふ１九ｉ見亙三シしニー５」二たム ユ盃ソブロビル−９−（フェノキ／チオカルボニル）オキシ　−シクロペンタ　 ！ｊｉ前例で得られた（　）−（６ａＲ，８Ｒ，９Ｓ、９ａＲ）−Ｎ−（ヘキサ ヒトｏ−９−ヒドロキシ−２，２，４，４−テトライソプロピルシクロベンタ［ ｆｌ−１，３，５，２，４−）リオキサノンロ７ノー８−イル）カルバミン酸ｔ ｅｒｔ−ブチルエステル（０，３７６０モル）のシクロヘキサノ中溶液をシクロ ヘキサンで総容！５００ｍ１に希釈した。Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（８， ５６８ｇ、７４．４５ミリモル）、およびピリジン（３３，２ｍｌ、０．４１０ モル）を加え、ついで急速に攪拌しながら、シクロヘキサン（５０ｉ１）中チオ ノクロロギ酸フェニルエステル（７０，８ｇ、　０．４１０モル）を２０分を要 して滴下した。得られた暗色の混合物を室温で＋６時間攪拌し、ついで混合物を ４時間還流した。ビリノン（７，１ｍ１．８８ミリモル）およびチオノクロロギ 酸フェニルエステル（１５，０９ｇ、８７．４１ミリモル）を加え、混合物を３ 時間還流した。ピリジン（５，０ｍｌ、６２　！リモル）およびチオノクロロギ 酸フェニルエステル（９，９０３ｇ、　５７．３７　！リモル）を加え、Ｒ合物 をさらに３５時間還流した。この時点で反応は、ＴＬＣ（シリカ、２０％酢酸エ チル−へ牛サン、ヨウ素ついでバニリン炭化によって可視化、出発原料：Ｒｒ＝ ０．４６．生成物：Ｒｆ＝０．４９）で完結と判断された。混合物を真空中で約 ４００■１の容量に蒸留し、室温に冷却し、ついで乾燥窒素雰囲気下に濾過補助 剤（ｌ　ｃｍ、セライト５４５）を通して濾過した。　１９られたピリジン塩酸 塩の濾塊を、シクロヘキサン（２００＊Ｉ）で洗浄すると、標記化合物のシクロ ヘキサン溶液が得られた。

同様に製造したが１　シリカゲル上りａマドグラフィー（１０％酢酸ヱチルーヘ キサンにより溶出）で精製したサンプルは無色の油状物で以下の特性を示した。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ）　δニア、５６−７．２８　（ｍ、４Ｈ，ｏ− および―−ＡｒＨ）。

７．１１　（ｂｒ　ｄ、Ｊｘ７．３Ｈｚ、２Ｈ，ＮＨおよびｐ−ＡｒＨ）、５． ４９　（ｄｄｊ＝５．３，３．３Ｈｚ、Ｉ　Ｈ，５ＣＯＣＨ）、４．３３　（ｂ 　ｒ　ｍ、ｗｌ／２ｘ２０Ｈｚ、ＩＨ，ＮＣＲ）、３．８８　（ｍ、２Ｈ，ｌ／ ２Ｃ）＋２０および０ＣＲ）、３．７１　（ｂｒ　ｄｃｌ。

Ｊ−１２，３Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ，ｌ／２０ＣＨ２）　、２．１１〜１．８８　（ｂ 　ｒ　ｍ、２　Ｈ，ｌ／２ＣＨ２およびＣＨ）、１．４０　［ｓ、９）（、Ｃ（ ＣＨａ）ａ］　、１．０５　［ｄ、Ｊ−４，９Ｈ２゜多重線と重？Ｉ、２９　Ｈ ，１／２ＣＨ２＋４　ＣＨ（ＣＨ３）　２］　：［ｆｆ１２０１ｓｅ９３．１７ °。

［ｆｆ］”ｓ７ｅ　−３３，Ｉ　’　、［α］２０ｓ、Ｉａ　３７．４°、　［ ｆｆ　Ｆ〕ａｚｅ　−６１、３°。

［ｆｆ　］２０ａ＋３５−７１　、４°　（ｃｍｔ、＋９．　メタノール、０． １５メチレンクロリド。

０．１０酢酸エチル、および０．１０水について補正）元素分析、　Ｃ□Ｈｓ＋ ０７Ｎ　Ｓ　ｉ２ｓ　Ｊ、　＋５　ＣＩ２Ｃｈ・ｏ、　ＩＯＣ、ＩＨａ０２・ｏ 、　１０Ｈ２０として計算値：　Ｃ，５６，５１，Ｈ，８，１２，Ｎ、２．１６ ．Ｓ、４．９４．分析値：ｃ。

５６．７７、Ｈ，８，４１，Ｎ、２．１９．Ｓ、４．９８匹見 （−）−（６ａＲ，８Ｒ，９ｉＳ　−Ｎ−（ヘキサヒトａ−２，２，４，４−テ トラインプロビルシクロペンタｆ−１，３，５，２，４−トリオキサジシロノン −８−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 前例でｌ遺された（６ａＲ，８Ｒ，９Ｓ、９ａＲ）−Ｎ−（ヘキサヒトｌ：ｌ− ２，２，４゜４−テトライソプロピル−９−［（フェア斗ジチオカルボニル）オ キシ］−７クロペンタ［ｆｌ−１，，３，５，２，４４リオキサジシロンンー８ −イル）カルＩくミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０，３７６０モル）の７ク ロへ牛サン溶液を窒素雰囲気下に脱気体した。水素化トリブチルＷ４（２０７， ４ｇ、０．７１３モル）と２．２−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（ １２，７９ｇ、７７．８６ミリモル）を加え、脱気体を反復し、黒色の溶液を４ 時間還流すると、混合物はコノ・り色に変わり、この間に反応は、ＴＬＣ（／リ カ、２０％酢酸エチル−ヘキサン、ヨウ素ついでノイニリン炭化によって可視化 、出発原料：Ｒｒ−ｏ、４ｇ、生成物：Ｒｆ−０，３６゜白色スポット）で完結 と判断された１反応溶液を室温に冷却し、５％水酸化アンモニウム−水（５００ ＠ｌ）を加えた。下（水）相をヘキサンで２回（各２００ｍ１）抽出し、各有機 抽出液をついで順次、５％アンモニア水（５００園ｌで２回、フェノールの除去 ）、水（５００ｍ１）　、および飽和硫酸ナトリウム水溶液（２００＊Ｉ）で洗 浄した。打機抽出液を合せて硫酸ナトリウム上で乾燥し、ついで／リカゲル（約 １　ｋｇ）のカラムに適用し９　これをヘキサン（ＩＬ）、５％酢酸エチル−ヘ キサン（１１，）、２０％酢酸エチル−ヘキサン（ＩＬ）および酢酸エチルで溶 出した。

生成物を念む分画をすべてを蒸発させるとコノ・り色の油状物（３２２，５ｇ） が得られた５　これを２本のシリカゲルカラム（各１　ｋｇ、酢酸エチルーヘキ サン勾配によって溶出）上クロマトグラフィーによってさらに精製すると、標記 化合物が２部分の油状物（それぞれ７４．３２ｇと７３．８２ｇ、計１４８．１ ８ｇ、０．３１３モル、例５のトリオール生成物から理論量の８３．２％）とし て得られた。同様に製造したが、クロマトグラフィーの中心分画として採取され たサンプルは無色の結晶ガラス様物質で以下の特性を示した。融点６６〜６７０ ℃；’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ）δ：　６．９３　（ｂｒ　ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ 、ＩＨ，ＮＨ）、４．２２　（Ｑ。

Ｊ＝６．８Ｈｚ、ｌ＋（、ＮＣＨ）、３．８４　（ｄｄ、Ｊ＝３．１．１１．５ Ｈｚ、２Ｈ，ＣＨ２０）、３．６１　（ｄｄｊ＝６．５．９Ｈｚ、Ｉ　Ｈ，０Ｃ Ｒ）、１．９１−１．７３　（ｂｒ　ｍ、４　Ｈ，ＣＨ，ｌ／２ＣＨ２，ＣＨ２ ＞、１．３８　［ｓ、９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３］　、１　０２［ｍ、ｗｌ／２＝２ １　）（Ｚ、２９Ｈ，４ＣＨ（ＣＨ２）　２＋Ｉ／２ＣＨ２，重複］：［α］２ ０父９−２７８°、［α］”５７！！　２　、８４°、［α］２０Ｃ−１１６３ 、０６°、［α］２°：′＋３８−３３９°、〔α］”３１３５−０　、９５° 　（ｃｍ５．０７．　メタノール）、ＣＩ−ＭＳ（ＣＨ４）　：　４７４　（Ｍ ＋　１）元素分析、Ｃ２３Ｈａ７ＮＯ６Ｓｉ２として計算値：Ｃ，５８，３１， Ｈ，１０，ＯＯ。

Ｎ、２．９６．分析値：Ｃ，５８，３３，＋（，１０，００，Ｎ、２．９７凰且 （＋）−（ＩＲ，３Ｓ、４Ｒ）−Ｎ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル ）−！−ンクロベンチル　カルバミン酸ｔｅｒ４−ブチルエステル（−）−（６ ａＲ，８Ｒ，９ａＳ）−Ｎ−（ヘキサヒトＯ−２．２．４．４−テトライソプロ ピル／クロペンタ［ｆｌ−１，３，５，２，４−トリオ牛すジンロシンー８−イ ル〉カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（’ｙ４．ａ２ｇ、０．１５６９モ ル、　上［の生成物の最初の部分に相当）の１トラヒドロフラン（３００＊Ｉ） 中溶液に、フッ化テトラエチルアンモニウム水和物（２４，６２ｇ、約ｏ、１５ モル、＾１ｄｒｌｃｈ）を加えた。固体の塊を粉砕し、混合物を脱気体しく窒素 ）１次に４５分間還流した。室温に冷却したのち１反応混合物を７リカゲル（２ ００ｇ）のカラムに適用し、テトラヒドロフラノ（３Ｌ）で溶出した。溶出液を 真空下に濃縮するとコハク色の油状物が得られ、これをヘキサン（１５０＊Ｉ） に取った。自然に結晶化が始まり、−５℃で２日間結晶化を続けさせた。粗製標 記化合物の結晶を濾過して集め、少量の１０％酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、 吸引して恒量（２５，０８ｇ、０．１０８４モル）になるまで乾燥した。上記の 実施例の生成物の第二の部分（７３，８２ｇ。

０．１５５８モル）についてもこの操作を繰り返すと、さらに、粗製の標記化合 物（２７，２８ｇ、０．１１８０モル）が得られた。粗製標記化合物の２つの部 分を合せて沸騰酢酸エチル（２５０＊Ｉ）から再結晶すると、標記化合物の白色 結晶（４６，６７ｇ、０．２０１８モル、例５のトリオール生成物から理論量の ５３．７％）が得られ、以下の特性を示した。融点＝１２６〜１２７．９℃；’ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ）δ：　６．７５　（ｂｒ　ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、 Ｉ　Ｈ，ＮＨ）、４．４９（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、ＣＨ２０Ｈ）４．４７　（ｄ 、Ｊ＝４．３Ｈｚ、ｃＨｏ旦）と重慣して総イア７−グレー／＊７２Ｈ，３，８ ０〜３．９３　（ｍ、２Ｈ，ＣＨＮとＣ旦ＯＨ）。

３．３４　（ｍ、ｗｌ／２＝２０Ｈｚ、ＣＨ２０Ｈ）、２．２５　（ｄ　ｔ、Ｉ 　Ｈ，Ｃ旦Ｃ）１２）。

１．７９−１．６３　（ｍ、２１−１．ｃＨ２ｃＩ（ＯＨ）　、１．６３〜１． ５０　（ｍ、　Ｉ　Ｈ，ｌ／２ＣＨ２）　、　１．３８　［ｓ、９Ｈ，Ｃ（ＣＨ ３）　３］　、　１．１１−０．９６　（ｍ、Ｉ　Ｈ，ｌ／２Ｃ）（２）　：Ｃ Ｉ−ＭＳ　（ＣＨｎ）　：　２３２　（Ｍ＋　１　）、元素分析、Ｃ＋＋８２＋ ０４Ｎとして計算値：Ｃ，５７，１２，＋（，９，＋５゜Ｎ、６．０６．分析値 ：Ｃ，５７，Ｏ）、Ｈ，９，１２，Ｎ、６．０８同様にして製造した標記化合物 のクロマトグラフィーにおいて均一なサンプルは、［α’Ｊ２０５ｅｅ”　１５ 　、４°、［α］２０Ｓ？Ｉｌ＋　＋　６　、０°、　［ａ　］２′）−＞ｎａ ＋　Ｉ　ａ　、　２°。

［σ］２°ａ３ｅ＋　３０．１　’　、［α］２０３ｅ５＋　４３　、７°　（ ｃ−０，５１，メタノール１０．１３Ｈ２０溶媒和について補正）を示した。

匹１Ａ （＋）−（ＩＳ、２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１− ７クロベンタノール 前例の生成物、（＋）−（＋、Ｒ，３Ｓ、４Ｒ）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−４− ぐヒドロキシメチル）−１−シクロペンチル］カルバミン酸１ｅｒｌ−ブチルエ ステル（２，３５１ｇ、１０．１７ミリモル）を塩酸水溶液（ｌ、θモル濃度、 ２５．４ｍｌ、２６．４ミリモル）中にスラリーとし、無色の溶液が生成して気 体の発生が止まるまで（約１５分間）穏やかに加熱した（６０〜８０℃）、溶液 を放置して温度を室温まで低下させ、ついで真空下に濃縮するとシロ１ブが得ら れ、これを水（約２０ｍ１）に取り、再び濃縮した。１られた塩酸塩のンロ・ｌ ブを四級アミノイオン交換樹脂のカラム（約５０箇Ｉの＾＋＋ｂｅｒｌｉＬａ　 ＩＲ＾−４００，水酸化型、中性になるまで水で洗浄）に適用し、水（５００＋ ＋１）で溶出した。水を真空下に蒸発させると標記化合物が無色のンロノプＨ， ａ２ｇ）として残留した。’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ１８）δ：３．９０　（ ｄ　ｔ、Ｊ　＝４．７，４．７，６．４Ｈｚ、Ｉ　Ｈ，ＮＣＨ）、３．４７−３ ．２３（ｍ、広いＯＨピークによってｊｌ！Ｌ　−３８，ＣＩ２０およびＣ１１ Ｏ）、１．９７（ｄ　ｔｊ　＝７．３．７．３．１２．７１（ｚ、　ｌ　Ｈ，Ｃ ＨＣ）＋２０８）　、　１．７８　（ｂ　ｒｓｅ　Ｘ　ｔ　ｅ　ｔ、Ｊ−５Ｈｚ 、ｌ　Ｈ，ｌ／２ＣＨ２）　、１．６１　（ｍ、ｗｌ／２−２２Ｈｚ、目１゜１ ／２ＣＨａ）　、１．４７　（ｍ、ｗ＋／２＝　３０１１ｚ、　Ｉ　Ｈ，Ｉ／２ Ｃ）（ａ）　、０．９４　（ｄ　ｔ、　、＋−７，２，７，２，１２，３Ｈｚ、 ■（，１／２ＣＩ（２）　；　［ｆｆ］２ｃｌｓｅ９＋３５．９°、［ａＦ’５ ｘ＋３７３°、　［ｆｆ　］２０５．Ｉ６＋　４２　、３°、　［αＦＯａｚａ ＋　６９　、９°、　［（１］　”ｌ？８５＋１０３．Ｏ’　（ｃ＝２．４９． 　メタノール＋１．３）（２０について補正）；Ｃ１−Ｍ５　（ＣＨ４）：１３ ２　（Ｍａｌ）元素分析、Ｃ６Ｈ＋１０２Ｎ４．３）（２０として計算値：　Ｃ ，４６，６２，Ｈ，１０，＋　７゜Ｎ、９．０６．分析値：Ｃ，４６，６＋、Ｈ ，９，９９，Ｎ、８．９３匹上上 （±）−ジス−４−アミノ−２−ンクロペンテン−１−カルボン酸４−トルエン スルホン醜廣 垂直ジ璽インド付き５０（１＋１の二頭フラスコに（±）−２−アザビンクロ［ ２，２゜ｌ］ヘブ９−５−ｘン−３−ｔン（４８，６６ｇ、０．４４５９％／Ｌ 、、　Ｃａ＋ｓｂｒｉｄｇｅ）を充填し１機械攪拌器、窒素供給管に連結した気 体導入アダプター付き温度計、および粉末濾斗を装着した。テトラヒドロフラン （２００ｍｌ、試薬特級）を加え、攪拌器の作動を開始して固体を溶解させた。

１３℃の発熱が記録された。導入アダプターから入れて粉末−斗に出す穏やかな 窒素流を流し、４−トルエンスルホン酸水和物（９３，５２ｇ、　０．４１６モ ル、１１当ｆｆ１）を、ｆｌとして少量の標記化合物とともに添加した。粉末濾 斗を還流冷却器に代え、フラスコを、予め３５℃に平衡化した油浴に漬けた。１ ０分以内に結晶化が始まり、次の１５分に６０”Ｃへの発熱のピークを生じた１ 発熱がピークに達したのち、浴温を６０〜６５℃にセｙトＬ直して１反応混合物 を２時間６０〜６５℃（内温）に加熱すると、上層の液体のＴＬＣ（シリカ１酢 酸エチル溶出、ヨウ素可視化）で標品スポットに対する出発原料のラクタムは認 められなくなった。ついで、混合物を水浴で約５℃に冷却した。末端をフリット にしたガラス管を可撓性のチューブを介してＩｔＩ過フラスコに接続し、このフ ラスコは真空源に接続した。スラリーを含むフラスコから、冷却器をはずし、攪 拌器を停止し、気体導入管から窒素を流しながらガラス管のフリット末端を攪拌 画工のフラスコの底部に押しつけた。液体が完全に除去されるまで真空を適用し 、固体を再び乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中にスラリーとし濾過操作 を反復した。得られた白色固体を乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中に再 びスラリーとし、開口頚部に隔膜で蓋をした。得られた標記化合物のスラリーは そのまま次の実施例に使用した１分析用サンプルは、最初に吸引１次に真空を適 用して乾燥した以外は同様にして製造した。融点：１９１〜＋９３°Ｃ；’Ｈ− ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ＋＋２．６２　（ｂｒｓ、ｌＨ，ｃｏ２＋−１＞。

７．９３　（ｂｒｓ、３Ｈ，ＮＨ３”）、７．４７および７．１１　（ｄｄ、８ ．０Ｈｚ、それぞれ２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．１１　（ｄ　ｊ、Ｊ＝５．７．１． ９．１．９Ｈｚ、ｌＨ，ビニル）。

５．８２　（ｃｌ　ｔ、Ｊ　＝５．７，２．８，２．８　Ｈｚ、ｌ　Ｈ，ビニル ）、４．２０　（ｂｒ　ｍ。

ｗｌ／２＝　２１　Ｈｚ、　ｌ　ｌ−１，アリル１１）、　３．６１　（ｂｒ　 ！　＋９．ｗ１７２＝　２１０．　Ｉ　ＩＩ。

アリル）、２．２９　（ｓ、３１１．ＯＨ２）、２．５０　［ｄ　Ｌつ、Ｊ　＝ ５．８．５．８．１１．５）１ｚ（ＤＭＳＯピークとｆ！！複）、１／２ＣＨ２ ］　、１．９２　（ｄ　［、Ｊ　＝６．７．６．７゜１３．４　Ｈｚ、　１．　 Ｈ，ｌ／２ＣＨ２）元素分析、Ｃ＋８１７０６ＮＳとして計算ｕｉ：Ｃ，５２， １６，Ｈ，５，７２゜Ｎ、４．６８．Ｓ、１０．７＋、分析ｔｉ：ｃ、５２．＋ ６．Ｈ，５，７６、Ｎ、４．６６゜Ｓ、１０．６２ ２Ｌの乾燥二頭フラスコに機械攪拌器、窒素供給管に連結した気体導入アダプタ ー付き温度計および隔膜を装着した。フラスコを窒素で清浄化し、氷−ア七トン 浴に漬けて、テトラヒドロフラン中水素化リチウムアルミニウム溶液（１，０モ ル濃度、８００ｍ１，０．８０モル、　Ａｌｄｒｌｃｈ）をカニユーレを介して 添加した。

水素化リチウムアルミニウム溶液をすすぎ込むためには乾燥テトラヒドロフラン （２Ｘ１５ｍｌ）を使用した　溶液を０℃に冷却し、十分攪拌しながら前例で製 造したテトラヒドロフラン中（±）−ノスー４−アミノー２−シクロペンテン− １−カルボン酸４−トルエンスルホン酸塩を、温度を１０℃未満、水素の発生を 軽度に保持できる速度でカニユーレにより添加したく約１時間）、フラスコを乾 燥テトラヒドロフラン（２ＸＩ５ｍｌ）てすすぎ、隔膜を還流冷却器で置換した 。得られた澄明な薄いフハク色の溶液を、２時間、穏やかに還流するように加温 した。この時点で溶液は白濁した。−夜（１６時間）還流したのち、加熱浴を落 とし、フッ化ナトリウム（１３６，３ｇ、３．２５モル、試薬特級粉末）を加え 、冷却器を下方蒸留用にセットし直した。混合物を薄いスラリーになるまで蒸留 しく留液７００■１を捕集）、ついで水浴中で冷却した。ジエチルエーテルく乾 燥、５００ｍ１）を加え、冷却器を水（４３ｍ＋、２．４モル）を含有する滴下 濾斗に置換した。水素の発生速度を制御し１ｍ度を１０±５°Ｃに保持できるよ うに注審しながら、水を極めて緩徐に（２時間）添加した。一方、先に回収され た留ｌαに水（５４ｍｌ）を加え、さらにテトラヒドロフランを加えて全量を９ ００ｍ１とした（６％ｌ−１２０）。

反応混合物を吸引濾過し、濾塊をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）で置換洗浄 した。６％水−テトラヒドロフラン溶液の一部（３００ｍｌ）を濾塊のスラリー 洗浄に使用して、ついでこれを反応フラスコに戻した。濾塊を６％水−テトラヒ ドロフラノ（４００ｉ１）中で磨砕しく２５分）、１ａ過し、６％水−テトラヒ ドロフラン（２００璽１）で置換洗浄した。Ｓ液を合せて、真空下に濃縮すると 、淡黄色油状物（４４，０７ｇ、ＨＰＬＣで６７８％１例３参尺）が得られた。

純粋な標記化合物、水および痕跡のトルレート塩を含有するこの油状物は通常の 条件下では急速に暗色を呈した。直ちに反応させて安定な結晶性固体のＮ−ＢＯ Ｃ誘導体を形成させたく以下の実施例弁解）、濾塊をフラスコに戻し、メタノー ル（８００■１）中で４８時間磨砕した。得られたスラリーをラバーダム下に濾 過し、濾塊をメタノール（２００ｍｌ）で洗浄した、濾液を真空下に濃縮すると 黄色の固体が得られた（５６．８０ｇ、ＨＩ’ＬＣ１ｍよる収＄２０．９％；総 収串８８．７％）、コノ抽出はＮ−Ｂ　ＯＣ誘導体にも適用された（以下の実施 例参照）。

乳よ王 （±）−シス−Ｎ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン−１−イル 　カルバミニ４ｔｔｅｒｔ−ブチルエステル 〈±）−ンスー４〜アミノー２−シクロペンテン−１−メタノール（０，４４５ ９モル）を含有する前例の最初の抽出物を２　：１１７）１．４−ジオキサン− 水（１、２Ｌ）中に溶解した。炭酸水素ナトリウム（４８，６９＋＋、０．５８ ０モル）を加え、混合物を氷−水浴中で冷却し、急速に攪拌しながら、一度に、 炭酸ジーｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１，０，２５ｇ、０．４９０モル、　Ａ ｌｄｒｉｃｈ、９７％）を加えた。得られた混合物を１時間を要して室温まで加 温し、ついで真空下に約４００ｍ１ｌこ濃縮した。

スラリーをクロロホルム（３００ｍｌ）に取り、相を分離して、水（上）相をク ロロホルム（各回３００ｍ１で５回）で再抽出すると、ＴＬＣ（７リカ、１０％ メタノール−クロロホルム、ヨウ素で可視化、Ｒｆ＝０．５１）により抽出液中 には生成物は認められなくなった。有機相を合せて硫酸ナトリウム上で乾燥し、 濾過し。

真空中で濃縮すると、Ｉｊｌ記化金化合物状物として得られた。前例の最後の抽 出物を同様に反応させて得られた粗製の標記化合物を上記部分と合わせ、混合物 をへキサンに取り、真空下で蒸発させて残留クロロホルムを除去した。すると油 状物は自然に結晶化した。これを冷へ牛サン中で磨砕し、濾過すると粗製の標記 化合物が結晶性の固体として得られ、これを恒量になるまで吸引乾燥（７９，８ ８ｇ。

０．３７５０モル）した、沸騰酢酸エチル（７０ｍｌ）およびヘキサン（３００ ｍｌ）から再結晶すると標記化合物が灰白色の結晶性固体（７３，４３ｇ、０． ３４４３モル）として得られた。融点＝５４〜５５．５℃；’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭ ＳＯ−ｄ６）δ：　６．７２　（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、Ｉ　Ｈ，ＮＨ）　、　［ ）、８０および５６０（いずれもｍ、２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ）、４．５９　（ｔ、Ｊ ＝５．２Ｈｚ、Ｉ　Ｈ，０）（）、４．４５　（ｍ。

Ｉ　Ｈ，ＣＨＮ）、３．３５　（ｍ、Ｈ２０と重１．ＣＨ２０）、２．６０　（ Ｍ、ＩＨ，ＣＨ）。

２．３０　（ｍ、Ｉ　Ｈ，１／２ＣＨ２）、１．４０　［ｓ、９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３ ）３］　、１．２　［ｍ。

Ｉ　Ｈ，ｌ／２ＣＨ２＞ 元素分析、Ｃ１１８１９ＮＯ３として計算値：Ｃ，６に、９４．Ｈ，８，９８゜ Ｎ、６．５７．分析ｆＪ１：　Ｃ，６２，ＯＯ，Ｈ，８，９９，Ｎ、６．５５母 液を合せて、シリカゲル上クロマトグラフィーに付しく７００ｇ、３０％酢酸エ チル−ヘキサンおよび５％メタノール−クロロ中ルム）、上述のように結晶化さ せると、標記化合物の第二の結晶（１０，４９ｇ、０．０４９２　ミリモル）が 得られた。総数率はしたがって、０．３９３５モル、出発したｃ±）−２−アザ ビンクロ［２，２，１］へブタ−５−エン−３−オンから理論量の８８．９％（ 採取アリコートについて補正）であった。

匹上土 （土）−／スー４−アミノー２−７クロベンテンーｌ−メタノール例１１および １２の方法により、約２倍の規模で［（±）−２−アザビンクロ［２゜２１］へ ブタ−５−エン−３−オン、９７．４０ｇ、０．８９２４モルを使用］、襟記化 合物が、標記化合物を含有する抽出液として得られた（０．７９２６モル、理論 量の８８．８％１例３の方法により除去したアリコートを補正して算出）。

Ａ１互 く士）−ンスーＮ−４−（ヒドロキシメチル）−２−フクロベンテン−１−イル 　カルバミノｌｌ［ｔｅｒｌ−ブチルエステル前例からのテトラヒドロフラノ抽 出液を合せて５真空下に１０３１ｇにＡ［。

氷−アセ！・ン浴で冷却し、炭酸水素ナトリウム（９７，４６ｇ、１．１６モル ）の水（５００＋＋１）中温合物を加えた。これに、ついで、炭酸ジー１ｅｒｔ −ブチルエステル（２０４，５ｇ、０．９５０１モル）を添加した。混合物を２ 日間、５℃で攪拌した。前例からのメタノール抽出液を蒸発させて油状の固体（ １３６，６４ｇ）を得。

これを混合物に加えた。室温まで加温したのち、有機溶媒を真空中で蒸発させ。

得られたスラリーをヘキサン、メチレンクロリドで３回、ついで再びヘキサンで 抽出した（各２００ｉ１）、有機抽出液を蒸発させて油状物とし、これをヘキサ ン（約３０１）＋Ｉ）から結晶化すると、１１記化合物（１５４，１５ｇ、０． ７２２９モル）が得られ９例１３の生成物と同定された。母液のクロマトグラフ ィーによってさらに生成物が得られた（１０．５ｇ、０．０４９１モル、出発し たラクタムから部分採取分について補正して、理論量の８６６％）。

匹土見 （±）−／スー４−アミノー２−ンクロベンテン−１−カルボン酸メタンスルホ ン酸塩例１の方法により、（±）−２−アザビンクロ［２，２，１］へブタ−５ −エン−３−オフ　（５，１１１ｇ、４６．８３ミリモル、　Ｃａｍｂｒｌｄｇ ｅ）に出発して標記化合物が製造された（１０．２６８ｇ、４５．９９ミリモル 、９８．２％）、融点１３７〜１３９”Ｃ；’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）６ 　：　１２．６　（ｂｒ　ｓ、１　ｉ（、Ｃ０２Ｈ）。

８．０４　（ｂ　ｒ　ｓ、３Ｈ，ＮＩ（３＝）、６．１０　（ｄ　ｔ、Ｊ＝６． ６，２．０，２．０）（ｚ。

ＩＨ，ビニル）、５．８５　（ｄ　ｔ、Ｊ−５，３，２，３，２，３Ｈｚ、Ｉ　 Ｈ，ビニル）。

４．１９　（ｂｒ　ｓ、ｗｌ／２＝２０Ｈｚ、ＩＨ，アリルＨ）　、　３．６１ 　（ｍ、ｗｌ／２＝　２２Ｈｚ、ＩＨ，アリルＨ）　、２．５３　（＋＋ｕｉｎ ｔａｔ、　Ｊ　＝５．３　Ｈｚ、ＤＭＳＯピークと１１複。

１／２ＣＨ２）　、２．３９　（ｓ、３Ｈ，Ｃ旦３ＳＯ３Ｈ）　、１．９３　（ ｄ　ｔ、Ｊ＝６．７．６．７゜１３．７Ｈｚ、Ｉ　Ｈ，１／２ＣＨ２）；　ＣＩ −ＭＳ　（ＣＨ４）：　１２８　（Ｍ＋１）；　Ｅ　Ｉ−ＭＳ：１２７（Ｍ）。

元素分析＊　ＣｙＨ＋−４ＮＯ６ｓとして計算値：Ｃ，３７，６６、Ｈ，５，８ ７゜Ｎ、６．２７．Ｓ、１４．３６．分析値：Ｃ，３７，６０，Ｈ，５，８５， Ｎ、６．２５゜３０％過酸化水素水溶液（０，３０ｍｌ、２．７　ミリモル）中 に触媒量の４−トルエンスルホン酸（ｌｏＩＩｇ）を含有する溶液を急速に攪拌 しながら、これ１こ、ＪＣＪａｇｔ　＆ＡＭ、ｖａｎ　Ｌｅｕｓａｎ、　Ｊ、Ｏ ｒｇ、Ｃｈｅｔ１９７４Ｊ９．５６４−５６６の方法によって製造された。３− Ｌツルー２−アザビンクロ〔２，２，１］ヘプタ−２，５−ツエン（３６９ｍｇ 。

１４９ミリモル）を少量ずつ加えた　高度な発熱が認められるが、あとの半分の 添加時には７５℃で安定した。７０℃で４０分間攪拌したのち、混合物を、澄明 な溶液になる才で１反復して水（計６−１）で希釈し濾過した。溶液を蒸発させ るど油状物が得られ、結晶化した（３４９１ｇ）、　これをテトラヒドロフラン 中で磨砕し！過し、真空中で乾燥すると標記化合物（２０２■ｇ、理論量の４５ ．２％）が得られた。’）ｌ−ＮＭＲスペクトルは例１１の生成物と同一であっ た。

机上ｌ （±）−（ＩＲ−，２５”、４Ｓ−）−４−２−アミノ−６−くシクロブロピル メチルアミノ）−９８−プリン−９−イル　−２−（ヒドロキシメチル）−Ｉ− シクロペンタノールニ塩酸塩 （±）−（ＩＲ−，２Ｓ−，４Ｓ−）−４−（２−アミノ−６−り四ロー９Ｈ− プリンー９−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−１−シクロペンクノール（２ ５０ｍｇ、０．８８ミリモル＞　（ＳｈａａｌＦら、ｕｓ特許４．５４３，２５ ５号、Ｉ　９８５年９月２４日）、エタ）−ル（１ｍｌ＞およびジクロプロビル メチルアミン（４■１）を１．５　時間窒素気流下に還流した。冷却した溶液を 、ＩＮ水酸化ナトリウム（０，８８ｍ１）の添加後に、蒸発乾固した。残留物は シリカゲル上に吸着させた。標記化合物は、ンリ力ゲルカラムから５％メタノー ル−クロロホルムにより溶出され、無色のガラス状物質として得られた（２２（ １＋＠）、ガラス状物質を無水エタノール（８５１）に溶解し１　ジエチルエー テル中ＩＭ塩酸（５１）で希釈した。得られｔこ白色沈殿をジエチルエーテルで 洗浄し乾燥すると、標記化合物の二塩酸塩力ｆ白色粉末（２１０ｍｇ、４８％） として得られた。融点〉２５０℃、マススペクトル（ＣＩ）３０１（Ｍ＋１） 元素分析＋　ＣＩＳＨ２２Ｎ　８０゜・２ＨＣ１として計算値：Ｃ，４Ｇ、０４ ．Ｈ，６，１Ｂ。

Ｎ、２１．４８．Ｃ１，＋８．＋２．分析値：Ｃ，４６，ＯＯ，Ｈ，６，２１゜ Ｎ、２１．３６．　Ｃ１，１８，０５ 鯉上ユ （±１−（ＩＲ−，２５−１４Ｓ−）−４−２〜アミノ−６−（ノクロブロビル アミノ）−９Ｈ−ブリノー９−イル　−２−（ヒドロキシメチル）−１−シクロ ペンタノールニ塩隨貴 シクロブロビルアミンを用い、ｅ’ｌｌ！８と同様にして、標記化合物が、エタ ノール−エーテルから二塩酸塩として、白色粉末の型で得られた（２７２■ｇ、 ０．９ミリモルの６−クロロプリンから収率８５％）、融点＞２５０”Ｃ，マス スペクトル（ＣＩ）３０５　（Ｍ＋１） 元素分析、Ｃ＋４Ｈ２ｏＯＮｅＯ２４ＨＣＩ０．８５Ｈ２０として計算値：　Ｃ ，４２，８３，）（，６，０８，Ｎ、２１．４１．Ｃ１，１８，０６，分析値： Ｃ，４２，８４，Ｈ１６，’０８．Ｎ、２１．４０．Ｃ１，１８，０４ドー４− ピリミノニル）−２−（ヒドロキシメチル）−１−７クロペンタノール（Ｊ　Ｒ ，３Ｓ、４　Ｒ）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−シ クロペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５，ＯＯｇ、２１．６ ミリモル）。

ＩＮ塩酸（４４■ｌ）、およびノオキサン（１０鴫１）を室温で２時間攪拌した 。この溶液を蒸発させて無色の油状物（３，９２ｇ）を得た。この油状物を、ｔ −ブチルアルコール（７５ｍｌ）中、トリエチルアミン（９、０１１）およびＮ −（４，６−ジクロｏ−５−ナルムアミド−２−ピリミジル）イソ酪酸アミド（ ＥＰ４３４４５０号。

１９９１年６月２６日）（５，９９ｇ、２１．６ミリモル）とともに１．０時間 還流した。冷却した溶液をＩＮ水酸化ナトリウム（４４ｍｌ）で処置し、蒸発さ せてシロ、プを得、これをシリカゲル上クロマトグラフィーに付した。標記化合 物は。

１　：　４ＭｅＯＨ：　ＣＨＣｌ１で溶出し、黄色の固体泡状物（６，７９ｇ、 ８３％）として得られた。このサンプルをジエチルエーテル中でスラリーとする と、白灰色の粉末が得られた。融点：１０５〜１０８℃（分解）、マススペクト ル（Ｃ１゜ＣＨ４）３７２　ぐＭ＋１）　；　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、ミ ）　：　６１．０６　（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．２２　（ｍ、Ｉ　！ （）、１．８０　（ｍ、３Ｈ）、２．１９　（ｍ、１Ｈ）、２．９０　（ｍ、Ｉ Ｈ）、３．ａ５　（ｍ、２Ｈ）、３．９２　（ｍ、ＩＨ）、４．５７（ｍ、３Ｈ ）、（７，１１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３９　（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、 ＩＨｌ　；　［７，８９（ｄ、Ｊ＝１　１．４）１ｚ）、８．１６　（ｓ＞、Ｉ ＨＩ　、［８，８２（ｄ。

Ｊ−１１，４Ｈｚ）、９．２９　（ｓ）、ＩＨＩ　、［１，０，１７（ｓ）、１ ０．２３　（ｓ）。

ＩＨＩ；［α］２°ｓｅｅ＋　２３　、６°、〔α）２０１＞７１１＋　２４　 、９　’　、　［Ｃｌ２１）ｓａｅ＋　２８　、９°。

［ａ　１２０．．６＋　５３　、４°、　［ａ　１”２＋ｓ５＋　９６　、２° 　Ｃｃ−０，７１，Ｊり／−ＩＬ＝）元素分析＋　Ｃｌ６Ｍ２２Ｎ６０４Ｃ１・ ０．４５　）１２ｏ　−０，３５ＥｔＯＩＩとして計算値：Ｃ，４５，６１，Ｈ ，６，３６，Ｎ、＋７．６８．Ｃ１，８，９５，分析値；Ｃ，４７，８４，Ｈ， ６，＋９．Ｎ、］　７．４２．　ＣＩ、９．０２Ａｌ上 （＋１−（Ｉｓ、２Ｒ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン −９−イル）−２−（ヒドロキシメチル）／クロペンタノール（ＩＳ、２Ｒ，， ４Ｒ）−４−（６−クロロ−５−ホルムアミド−２−インブチラミド−４−ピリ ミジニル）−２−（ヒドロキシメチル）−１−シクロペンタノール（６，２５ｇ 。

１６．８２９モル）を１Ｎ塩酸（８５ｗ＋Ｉ）中、５５℃に４時間保持した。蒸 発させると暗色の油状物が得られ、これをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ ｍｌ）およびオルトギ酸トリエチルエステル（８５ｍｌ）に溶解した。　Ｉ４ら れた溶液を室温で１６時間攪拌した。真空下に揮発性成分を除去し、残留した油 状物をＩＮ塩酸（１００■１）中で５時間攪拌した。この溶液を水酸化ナトリウ ムで中和し、尊発させると褐色のンロップが得られた。これを７す力ゲル上メタ ノール：クロロホルム１５：８５を用いてクロマトグラフィーに付すと、標記化 合物は固体泡状物（３、９ｇ）として得られた。アセトン−メタノール（１：１ ）から結晶化すると。

標記化合物が白色の結晶（２，５９ｇ、５３％）として得られた。融点：１４３ 〜１４４℃；マススペクｉ・ル（ＣＩ、ＣＨａ）２８４　（Ｍ＋１）；’Ｈ−Ｎ ＭＲ（ＤＭＳＯ−６６）　６　：　１．６７　（ｍ、　Ｉ　Ｈ）　、　２．０１ 　（ｍ、２Ｈ）　、２．１７　（ｍ。

ＩＨ）、２．３３　（ｍ、ＩＨ）、３．４５　（ｍ、ＩＨ）　、３．５２　（ｍ 、ＩＨ）、４．０９（ｍ、ｌ　Ｈ）　、　４．６５　（ｔ、Ｊ　＝５．Ｉ　＋− （ｚ、ｌ　Ｈ）　、　４．８０　（ｄ、Ｊ　＝４．０Ｈｚ。

ＩＨ）　、　４．９　１　（ｍ、ｌ　Ｈ）、６．８　８　（ｂｒ　ｓ、２Ｈ）、 ８．２５　（ｓｉ　ｌ−１）　：［α］”５９ｇ＋　＋　７．５’　、［ｃｒ］ ”％７ｇ＋　１　８．３″　、［Ｃｌ”０５ａｅ＋２０．５　’　、［Ｃｌ”ｚ ５＋３４．２″、［ｆｆ］”％１３ｒｓ＋４９．４°　（ｃ−０，６７、メ９／ −１１／）元素分析、Ｃ＋＋Ｈ＋ａＮｙ、０２ＣＩ・Ｏ，５Ｈ２０として計算値 ＋Ｃ，４５，Ｉ３．Ｈ。

５、＋６．Ｎ、２３．９２．Ｃ１，＋２．］　Ｉ、分析値：　Ｃ，４５，０５， ＋（，５，０２゜Ｎ、２３．７３．　Ｃ１，１２，＋３ Ａｌ主 （＋＞（ＩＳ、２Ｒ，４Ｒ）−４−２−７ミ／−６−（４ｚりｏブｏ　ヒルメチ ｔ＋、ｙ　！　／）−９Ｈ−プリン−９−イル　−２−（ヒドロキシメチル）− １−シクロペンタノールラセミ体についての例１８の場合と同様にして、クロマ トグラフィー後に、標記化合物が白色固体泡状物として単離された［（＋）−（ ＋　Ｓ、２Ｒ，４Ｒ）−４−（２−アミ／−６−クロ１５−９Ｈ−プリン−９− イル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール、２ミリモルから４８％ ］、融点ニア９〜８３℃で分解、マススペクトル（ＣＩ、　ＣＨＪ　３１９　（ Ｍ＋　１　）　；　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ）δニア、８３（Ｓｉ、Ｈ− ８）、５．７９　（ｂ　ｒ　ｓ、２．ＮＨ２）、４．９５〜４．８０　（ｍ、Ｉ 、Ｃ１−ＩＮ）、４．７５（ｄ、Ｊ−４，０１（ｚ、Ｉ、０）ｌ）、４．６４（ ｔ、Ｊ＝５．２）（ｚ、１．ＣＨ２０Ｈ）　、　４．０５　（ｂ　ｒ　ｍ、　１ ．　ＣＨＯ）　、　３．６０〜３．３５　（ｍ、　２．　Ｃ）［２０）　。

３．２５〜３．１５　（ｍ、３．２５でＳと重複、４．ＣＨＮＭｅ、ＣＨ３）、 ２．３５〜２．２０　（ｍ、１．ＣＨ）、２．２０−２．０　（ｍ、１．Ｉ／２ ＣＨ２）、２．０〜１．８５（ｍ、２．メｆし７）、０．８５〜０．６０　（ｍ 、４．シクロプロピＪｌ／１７１２　ＣＨ２）　；［σ］”ｓｅｏ＋　Ｉ　Ｏ、 ６°、［α１２０５７ｅ＋　１．０．８’　、［α１２％４ａ＋　１２．３°、 　ｒ　ａ　’Ｊ２ｏａ３６＋２０．６’　、Ｃａｌ”３６ｓ＋３１．３°　（Ｃ ＝０．８４．メタノール）元素分析、Ｃ＋１ＳＨ２２Ｎａ０２−０．５）！２０ −０．０４ＥｔＯＲとして計算値：　Ｃ，５５，０２゜Ｈ，７，１＋、Ｎ、２５ ．５ａ、分析値：Ｃ，５５，０２，Ｈ，７，０６，Ｎ、２５．５９（＋）−（Ｉ 　Ｓ、２Ｒ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル ）−２−（ヒドロキシメチル）／クロペンタノール（４２５ｍｇ、［５ミリモル ）、シクロプロピルアミン（＾１ｄｒｌｃｈ、１．４謹ｌ）、およびエタノール （４ｍｌ）　８３　時間還流した。冷却した溶液にＩＮ水酸化ナトリウム（１， ５ｍ１）を加えた。真空下に揮発性物質を蒸発させて得られた残留油状物をシリ カゲル上クロマトグラフィーにイ１した。標記化合物はメタノール：酢酸エチル ！５：８５で溶出し、白色固体泡状物として得られ、メタノール−アセトニトリ ル中で白色粉末（３０９ｍｇ。

６８％）に固化した。融点：１７４〜１７６℃；マススペクトル（ＣＩ、Ｃｌ− １４）３０５　（Ｍ＋１）；’Ｈ−ＮＭＲ（ＤｌｗｌＳＯ−ｄ６）６　：　７． ７９　（ｓ、１ｊｌ−８）。

７．２５　（ｄ、Ｊ＝２．９）（ｚ、１．Ｎｌ１）、５．７９　（ｓ、２．ＮＨ ２）、４．９０−４．７５　（ｍ、１．ＣＨＮ）、４．７３　（ｄ、Ｊ＝４．０ Ｈｚ、１．ＯＨ）、４．６３　（ｔ。

Ｊ−５，３Ｈｚ、１．ＣＨＯ旦）、４．０８〜４．００　（ｍ、１．ｃＨｏ）、 ３．５８〜３．３８　（ｍ、２．ＣＩ±２０）、３．０　５−２．９　５　（ｍ 、１．ＣＨ−ＮＨ）、２．３　６−２．２０　（ｍ、１．ｃＨ）、２．＋　８〜 ２．０　（ｍ、１．１／２ＣＩ（２）、２．０−１．９　（ｍ。

２、メチレン）、１．７〜１．５　（ｍ、１．１／２Ｃ）１２）、０．７０−０ ．５０　（ｍ、４．シクロプロビルの２ＣＨ２）；［αＦ０５ｅ９＋　７　、７ ２°、【α］２％−，８＋　７　、８７°。

［α］２０５ｊｅ＋　ａ　、　７７°　、［α］”％２ａ＋　１．４　、４°、 ［α］２′）３ａｓ＋２０．＋６　（ｃ＝０６６、メタノール） 元素分析、Ｃ＋ａ！（２ｏＮｃＩｏ２として計算値：　Ｃ，５５，２５，Ｉ＋、 ６．６２．Ｎ。

２７゜６２１分析値：　Ｃ，５５，２１，Ｈ，６，３９，Ｎ、２７．５４Ａｌ上 （＋）−（ｌ　Ｓ、２Ｒ，４Ｒ，）−４−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６ −チオオキソ−９）（−プリン−９−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−１− シクロペンタノール（＋）−（Ｉ　Ｓ、２　Ｒ，４Ｒ）−４−（２−７ミノー６ −クロロー９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンタ ノール（１，７０ｍｇ、６．００２９モル）およびチオ尿素（４５６愼ｇ、６． ００ミリモル）を水（１５ｍｌ）中でを１．０時間還流した。冷却した溶液を飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ５に調整した。

得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、標記化合物が白色粉末（１、２０ ｇ。

７１％）として得られた。融点＝２９０〜２９１℃（分解）；マススペクトル（ ＣＩ、ＣＨａ）２８２　（Ｍ＋　１）；’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−６６）δ：８ ．９０（ｂｒ　ｓ、１．ＮＨ）、８．０３　（ｓ、ｌ、Ｈ−８）、６．７８　（ ｂｒ　ｓ、２．Ｎ）（２）。

４．９５〜４．７０　（ｍ、４．７８でｄとｆｉ？！、Ｊ　−２，７Ｈｚ、計２ ．ＣＨＮならびに３．６〜３．４　（ｍ、２．ｃＨ２０）、２．４〜２．２　（ ｍ、１．ｃＨ）、２．２〜１．９（ｍ、　３　、メチレン）、１．７〜１．５　 （ｍ、１．１／２ＣＩ＋２）；　［Ｃｌ２０父ｇ＋６．４３°。

［ａ］”５７１？＋　６　、７１°、　ｒａ　］’％Ａ６＋　７　、４　ａｏ、 　［１１１］”’ａ３ｅ＋　８　、４３°、　［α］２ｏａ唐■ 十８．４３’　（ｃ＝０．７０，０．ｌＮ−Ｎａ０Ｈ）元素分析、ＣＩ＋Ｈ＋５ Ｎ５ＳＯ２として計算値：Ｃ，４６，９６，Ｈ，５，３７，Ｎ。

２４．９０．Ｓ、１１．４０．分析値：Ｃ，４６，８３，Ｈ，５，４０，Ｎ、２ ４．８ｇ。

（＋）−（Ｉ　Ｓ、２Ｒ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリ ン−９−イル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール（４２６ｍｇ、 ！　５ミリモル）、ピロリジン（９９％、　Ａｌｄｒｌｃｈ、１．２６ｍ１）お よびエタノール（８１）を２０分間還流した。冷却した溶液にＩＮ水酸化ナトリ ウム（１，５ｍ１）を加えた。揮発性物質を蒸発させ、残留物をシリ力ゲル上ク ロマトグラフィーに付した。標記化合物は１２％メタノール−クロロホルムで溶 出されて白色固体泡状物として得られ。

９５％エタノールから白色粉末に固化した（３２４ｍｇ、６４％）、融点＝１１ ４−１１７℃；マススベクトル（ＣＩ、ＣＨ４）　３１９　（Ｍ＋１　）　；　 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ８）　δ：　７．８　＋　（ｓ、Ｉ、Ｈ−８）、５ ．７６　（ｓ、２．ＮＨ２）、５．０〜４．８　（ｍ、１．ＣＨＮ）　、　４． ７６　（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１．ＯＨ）　、　４．６６　（ｔ。

Ｊ＝５．２Ｈ２，１，ＣＨＯＨ）、４．１５〜４．０　（ｍ、４．１〜３．４の ｂｒｍおよび３．６〜３．３５のｍと重複、計７．ＣＨ０，２Ｃ）（２Ｎおよび ＣＨ２０）、２．４〜２．２　（ｍ、１．１／２ＣＨ２）、２．２〜１．８　（ ｍ、７．メチレン）　、１．７〜１．５　（ｍ。

１．１／２ＣＨ２）　；［ｆｆ］２０５ｅｓ＋１０．５°、　ｒａ　］”ｓｙｅ ＋　Ｉ　Ｉ　、　Ｏ’　、　［ｃｒ　］”５．６＋１２４°、［α〕”ａ３ｅ＋ 　＋　９．５’　、［α］２％６５＋２５．５°　（ｃ＝１．４３．　メタノー ル） 元素分析、Ｃ＋５Ｈ２２Ｎ６０２’０．２Ｈ；Ｏ・０．３ＥｔＯＲとして計算値 ：Ｃ，５５，８０゜Ｈ，７，２６，Ｎ、２５．０３．分析値：Ｃ，５６，０１； Ｈ１７，３１；Ｎ、２４．８２匹主立 （＋）−（ＩＳ、２Ｒ，４Ｒ）−４−６−（アリルチオ　−２−アミノ−９１１ −プリン−９−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−１−シクロペンタノール（ ＋１−（Ｉ　Ｓ、２Ｒ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−１，６−シヒドロー６−チ オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノ ール（３５１ｍｇ。

１、．２５℃リモル）およびＩＮ水酸化ナトリウム（１，２５ｍ１＞をアリルク ロリド（０，１５ｍ１）とともに５時間攪拌した。この溶液を塩酸で中和し、揮 発性物質を蒸発させた。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーに付した。４ Ｍ記化合物は１２％メタノール−クロロホルムで溶出し、白色固体の泡状物、と して得られ。

アセトニトリルから白色粉末に固化した（２４０■ｇ、６０％）、融点：１３３ 〜１３４℃：マススペクトル（ＣＩ、ＣＨ４）３２２　（Ｍ＋１）；’Ｈ−ＮＭ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ：　８．０７　（ｓ、１．Ｈ８）、６．５１　（ｂｒ　 ｓ、２．ＮＯ３）。

６．１０〜５．８５　（ｍ、１．ＣＨ−）、５．４５−５．３０　（ｍ、１．１ ／２ＣＨ２−）。

５．１５−５．０５　（ｍ、１．１／２ＣＨ２−）、５．０〜４．８　（ｍ、１ ．ＣＨＮ）。

４．７９　（ｄ、Ｊ＝４．１　）（ｚ、ｌ、ＯＨ）、４．６６　（ｔ、Ｊ＝５． ２Ｈｚ、Ｉ、Ｃｌ４２０８）４．１５−４．０　（ｍ、１．ＣＨＯ）、３．９８ 　（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２．ＣＨ２５＞。

３．６−３．４　（ｍ、２．ＣＨ２０）、２．４−１．９　（ｍ、４．ＣＨ＋メ チレン）。

１．７５〜１．５５　（ｍ、１．１／２ＣＨ２）；［ｆｆ］２’ｓａ＊＋９．３ ０°＋　［ｆｆ　］　％＋９．６８°、【αＪ２°ｓａｅ＋１１．１°、［α］ 　４３１３＋１８．６’、　［α］”３６５＋２５４°　（ｃ−０，７９，メタ ノール）元素分析、ＣＩＡＨ＋ｏＮ６０２Ｓとして計算値：Ｃ，５２，３２，Ｈ ，５，９６，Ｎ。

２１．７９．Ｓ、９．９８．分析値：Ｃ，５２，３５，Ｈ，５，９４，Ｎ、２１ ．８２゜Ｓ、９．８８ 匹ｌヱ （＋１−（Ｉ　Ｓ、２Ｒ，４Ｒ）−４−２−アミノ−６−（ｌ−アゼチジニル） −９Ｈ−プリン−９−イル　−２−（ヒドロキシメチル）−１−シクロペンタ／ −ル（＋）−（Ｉ　Ｓ、２Ｒ，４Ｒ）−４−（２−アミ／−６−クロロ−９１１ −プリン−９−イル）−２−（ヒドロキシメチル）／クロペンタノール（３４０ ＋＋ｇ、１．２０ミリモｌし）およびアゼチジン（９８％、＾１ｄｒｉｃｈ、１ ．０霞１）およびメタノール（６ｍｌ）を密閉チューブ中で１８時間６０℃に維 持した。冷却した溶液をにＩＮ水酸化ナトリウム（１，２ｓｌ）を加えた。揮発 性物質を蒸発させ、残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーに付した。標記化 合物はメタノール：酢酸エチル／１５：８５で溶出し白色の泡状物として得られ 、メタノールーア七トニトリルから白色粉末に固化した（３３３ｍｇ、９℃％） 、融点：１９４〜１９５℃；マススペクトル（ＣＩ。

ＣＨ４）３０５　（Ｍ＋１）；’＋（−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　７．８ 　！　（ｓ、１．Ｈ８）、５．８８　（ｂｒ　ｓ、２．ＮＯ３）、４．９５〜４ ．８０　（ｍ、１．ｃＨ−Ｎ）。

４．７６　（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚｊ、ＯＨ）、４．６６　（ｔ、Ｊ−５，０Ｈｚ 、１．ＣＨ２−０Ｈ）、４．４〜４．１５　（ｂｒ　ｍ、４．２ｃＨ２Ｎ）、４ ．ＬＯ〜４．０　（ｍ、１．ＣＨＯ）３．６−３．４　（ｍ、２．ｃＨ２０）、 ２．５〜１．９　（ｍ、６．メチレン）＋１．７５−１、　、５　（ｍ、　１． １／２ＣＨ２）　；　［α］”５ｅ−ｅ＋　１０　、１°、［ｆｆ　］２０ｓ７ ｅ＋　１０　、７°。

［ａ　］２％ｎｏ＋　１１　、９°、　［ａ　］”ａ：ａｅ＋　１８　、３°、 ［ｆｆ］２ｏ３ｅ＋ｓ＋２５．２’　（ｃｌｍＯ，８１２，メタノール） 元素分析、ＣＩｎＨ２ｏＮｅＯｓ＋として計算値：Ｃ１５５，２５，Ｈ，６，６ ２，Ｎ。

２７．６２．分析値：Ｃ，５５，３１；Ｈ，６，６３；Ｎ、２７．７１水素化ナ トリウム（６０％油中分散液、１１３ｍｇ）をシクロペンタノール（７ｓｌ）に 加えた。得られた溶液に１発泡が停止したのち、　（＋）−（Ｉ　Ｓ、２　Ｒ， ４Ｒ）　−４−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（ ヒドロキシメチル）シクロペンタノール（４００ｍｇ、１．４　！リモル）を添 加した。この溶液を８５℃に４０分間維持し、室温に冷却し、ＩＮ塩酸で中和し た。揮発性物質を除去し。

残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーに付した。標記化合物はメタノール： クロロホルム／１５１５で溶出し白色の固体泡状物として得られ、アセトニトリ ル：メタノール／２０：１から白色粉末として固化した（２２３■ｇ、４８％） 。

融点：１８１〜１８２℃；マススペクトル（ＣＩ、ＣＨ４）３３４　（Ｍ＋１） ；’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅｓ）δ：　７．９７　（ｓ、１．Ｈ８）、６． ３２　（ｂｒ　ｓ、２゜ＮＯ３）　、　５．６０　（ｍ、　１　、シクロベンチ ルのＣＨＯ）、５．０〜４．８　（ｍ、１．ｃＨＮ）、４．７８　（ｃｌ、Ｊ＝ ４．Ｉ　Ｈ２，１，、ＯＨ）、４．６６　（ｔ、Ｊ　＝５．１　Ｈｚ、１゜ＣＨ ２Ｏ旦）　、　４．１　（ｍ、１．ｃ旦ＯＨ）　、３．６〜３．４　（ｍ、２． ＣＨ２０）　、２．４〜１．９　（ｍ、６．メチレノ）、１．９〜１．５　（ｍ 、７．メチレノ）　；　［α］２ｏｂｅ９＋９．３４’　、ｔα］”ｓ７ｅ＋　 ９　、８５°、［α］２０ｓａａ＋　１１　、１０．［α］２０４３６＋１８． ２°、［α］２°３６＋）＋２６６°　（Ｃ＝０．７８２．　メタノール）元素 分析、Ｃｕ５Ｈ２ｓＮ５０ｔとして計算値：Ｃ，５７゜６５．Ｈ，６，９５，Ｎ 。

２１．０１．分析値：Ｃ，５７，７４，Ｈ，６゜９４．Ｎ、２０．９１性ｌ且 （ｉＳ、４Ｒ）−２−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル）アミノ　 −２−シクロペンテン−１−メタノール 温度計および機械攪拌器を装着した２Ｌの二頭丸底フラスコに、窒素下、無水テ トラヒドロフラン（１５０ｓｌ）中（−）−２−アザビンクロ［２，２，１］ヘ プタ−５−工ン−３−オン（Ｅｎｚｙｍａｔｌｘｏ　ット番号＃ＬＮＩ２５３． 　３０．０　ｇ、２７５ミリモル）の溶液を取り、３５℃に加温した（大部分の 固体は溶解）、一方、メタンスルホン酸（２８，０ｇ、２９１ミリモル）および 水（５，３５ｇ、２９７ミリモル）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中溶液を ：１Ｍｌ製した（混合すると著しく発熱するので注意）、この溶液を滴下濾斗か ら２Ｌのフラスコに１０分を要して徐々に滴下した。

最初は溶液は白濁するが、添加の終わりまでにはフラスコの側部に固体が出現し た。混合物を３時間加熱して穏やかに還流させ（内温６２〜６５℃）、ついで冷 却した（−１５℃）、白色固体の風乾サンプルは１例１に記載した（−）−（Ｉ ｓ。

４Ｒ）−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸メタンスルホネート と同一の’Ｈ−ＮＭＲを示した。テトラヒドロフラン中１．ＯＮ水素化リチウム アルミニウム溶液（＾Ｉｄｒｉｃｈ、５２５ｓｌ、５２５　ミリモル）をポット の温度が０℃以下に維持されるように、混合物に滴下した（最初は徐々に、その 後はもつと速り）。

添加完了後（約３５分を要する）、混合物をゆっくりと２２°Ｃまで加温して、 室温で１７時間攪拌し、ついで５時間還流し、室温に冷却した。フッ化ナトリウ ム（１５０ｇ、３．５７モル）を加え、攪拌を３０分続け、ついで混合物を水浴 （５℃）上で冷却した。ボｙ）の温度が２０℃未満に保持されるようにして水（ ３８ｇ、２．１モル）を滴下した（３０分を要する）、ついで混合物を室温で２ ０分間攪拌し、濾過した１℃塊をテトラヒドロフラン／メタノール（５＋　２） で洗浄し。

ｌｔＩ液は保存した。１Ｈ塊をテトラヒドロ７ラン／メタノール（５：　２．　 ７０　（＋＋１）に取り、１５分間攪拌して濾過した。この抽出を反復し、３つ の？Ｉｓ液を混合し。

冷却しく０℃）、再び濾過した。この溶液の１１アリコートを濃縮すると、　（ −）−（ｌ　Ｓ、４　Ｒ）−４−アミノ−２−７クロベンテンー１−メタノール が無色の油状物として得られ、これは例２および３に記載したサンプルと同一の 分析結果を示した。

残りの溶液を真空中で部分濃縮し、ｌ−ブタノール（５００ｗ＋１）で希釈し、 さらに濃縮してテトラヒドロフランとメタノールを除去し、窒素下に、温度計お よび還流冷却器を付したＩＬの二頭フラスコに移した。トリエチルアミン（１２ ５ｓｌ。

９００ｓｌモル）と２−アミ／−４，６−ジクｏｔｙピリミジ７　（４７，０ｇ 、２８６　ミリモル）を加え、混合物を４時間還流した（内温１０７〜１０８° ｃ）１反応溶液を真空中で部分濃縮し、５Ｎ水酸化ナトリウム（６０ｓ！、３０ ０ミリモル）で処理した。溶液を真空下に濃縮し、トルエン（１００■１）で希 釈し、さらに濃縮して残ったトリエチルアミンを除去した。残留した油状物をク ロロホルム（５００１）およびメタノール（１００ｓｌ）に取り２ついで混合物 を濾過した。濾塊をメタノール／クロロホルム（１；９）で洗浄し、ついで濾液 を真空中で濃縮し、残留油状物をクロロホルムに溶解し、シリカ３００ｇを含む シリカゲルのカラムに負荷した。カラムを最初３％エタノール／クロロホルムで 溶出し、ついで８％エタノール／クロロホルムで溶出すると、標記化合物の純粋 な分画が得られた。これらを真空中で恒量になるまで濃縮すると、（ＩＳ、４Ｒ ）−［２−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジル）アミノコ−２−ンクロ ペンテンー１−メタノールが淡黄色のゴム状物として得られた（５３．１ｇ、７ ５％）、淡黄色の固体水和物（メタノール／水）として融点７３−７５℃、’Ｈ −ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　７．００〜７．１０　（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、６ ．３５〜６．４５　（ｂｒ　ｓ、２Ｈ）、５．８７　（ｍ。

ＩＨ）、５．７３　（ｓ、ＩＨ）、　５．７１　（ｍ、目（）、４．９（１−５ ，０５（ｂｒ　ｓ。

ＩＨ）　、４．６４　（ｔ、ｌ　Ｈ，Ｊ　＝５Ｈｚ）　、　３．３６　（ｍ、２ Ｈ）　、２．６０〜２．７５（ｍ、ＩＨ）、２．３０〜２．４０　（ｍ、ＩＨ） 、１．２０−１．３０　（ｍ、ＩＨ）。

Ｍｓ　（ＣＮ　：ｍ／ｚ２４１　（ｍ＋Ｈ”、１００）、［（Ｆ１２′＞！：ｇ ｏ−２７．３°　（ｃ＝０５４、メタ／−ル） 元素分析、（＋ｏＨ＋ａＣＩＮ４０−８２０として計算値：Ｃ，４６，４３、Ｈ ，５，８４゜Ｎ、２１．６６、分析値：Ｃ，４６，４９；Ｈ，５，８１；Ｎ、２ １．７９気ｌ立 （Ｉ　Ｓ、４　Ｒ）−４−２−アミノ−６−クロロ−５−（（４−クロロフェニ ル）アブ）−４−ピリミジニル　アミノ）−２−フクロベンテン−１−メタノー ル４−１ｅｌ（ｆｆ７ニリン（５，７，４ｇ、４５４９モル）の水（５０ｍｌ） および濃塩酸（１３，６ｍｆ）混合物中溶液を水冷しく５℃）、亜硝酸ナトリウ ム（３，１１ｇ。

４５ミリモル）の水（２５ｍｌ）中冷（５℃）溶液をポット温度が１０℃未満に 保持される速度で滴下した。この溶液を滴下濾斗に入れ、酢酸ナトリウム三水和 物（４９ｇ、３６０ミリモル）および（Ｉ　Ｓ、４Ｒ）−［２−（２−アミノ− ６−クロロ−４−ビリミノル）アミノ］−２−／クロペンテン−１−メタノール 水和物（９，９９ｇ。

４０ミリモル）の水／酢酸（１：　１．　Ｉ　０Ｏｓｌ）中の冷く５℃）溶液に 、ポット温度が１０’Ｃ未満に保持される速度で滴下した。Ｋｉ合物を加温し、 室温で１８時間攪拌し、ついで濾過した。ｍ塊を水で洗浄し、風乾し、アセトニ トリル中で磨砕すると標記化合物＋４．２６ｇ（９１％）が水和物（１：０７５ ）として得られた。融点：２１８〜２０℃（分解）、’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄａ）：　１０．２５（ｄ、Ｉ　Ｈ，Ｊ−７Ｈｚ）　、７．７０　（ｄ、２Ｈ， Ｊ　＝９Ｈｚ）　、７．５５　（６，２１（、Ｊ　−９）１ｚ）、５．９４　（ ｍ、Ｉ　Ｈ）、５．８３　（ｍ、ＩＨ）、５．２０〜５．３０　（ｍｊＨ）。

３．３５〜３．５０　（ｍ、２Ｈ）、２．７０〜２．８０　（ｍ、ＩＨ）　、２ ．４０〜２．５０（ｍ、ＩＨ）、１．４（１−１，５５（ｍ、ＩＨ）、Ｍｓ　（ ＣＩ）　：ｍ／ｚ２８３　（ｍ−Ｃ５環、６０）：３４３　（ｍ−Ｃ１，４０） ；３７９　（ｍ＋Ｈ＝、＋００）。

［α］”５ｅｅ−２６，８’　（ｃ＝０．５１．　メタノール）元素分析、Ｃ＋ ｅＨ＋６ＣＩ２Ｎ　８０・０．７５１−＋　２ｏとして計算値：　Ｃ，４８，９ ３，）（。

４．４９．Ｎ、２１．．４０．分析値　Ｃ，４９，０２；Ｈ，４，５１：Ｎ、２ １．４２気王土 （ｌＳ、４Ｒ）−４−（２，５−ジアミノ−６−クロロ−４−ヒ°リミジニル） アミノ　ニ２−７クロベ／テンー１−メタノール （Ｉ　Ｓ、４　Ｒ）−４−＋　［２−アミノ−６−クロロ−５−（（４−クロロ フェニル）アゾ）−４−ピリミジニルコアミノ）−２−シクロペノテ／−１−メ タノール水１０物（０，７６ｇ、２．０ミリモル）をメタノール／酢酸／水（６ ：　２　：　１．　９＋＋Ｉ）　ＩＣ懸濁し、亜鉛末（１，０ｇ、！　５．３４ ９モル）を一部ずつ１０分を要して添加し、ポットｉ＝ｉが３５℃以下に保持さ れるようにした。混合物を室温で１時間、４０”Ｃで１時間撹拌し、ついで酢酸 と水を除くためにトルエンを加えて真空中で濃縮した。残留物を５％インプロパ ノ−ルークロロホルムに取り、シリヵゲルヵラム上に負荷し。

８％インプロパノ−ルークロロホルム、ついで１５％インブクパノールークロロ ポルムで溶出すると、標記化合物の純粋な分画が得られ、これを合せて真空中で 濃縮すると（Ｉ　Ｓ、４Ｒ）−［４−（２，５−ジアミノ−６−クロロ−４−ピ リミジニル）アミノコ−２−シクロペンテン−１−メタノールが桃黄色固体（０ ，３９ｇ、７６％）トシテ得られた。融点：　１５９．５〜＋　６１．０”Ｃ， ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．４１　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）、５ ．８５−５．９５　（ｍ、ＩＨ）、５．７０〜５．８０　（ｍ、口（）　、　５ ．６２　（ｂｒ　ｓ、２Ｈ）　、　５．００〜５．１５　（ｍ、目（）。

４．６７　（ｊ、ＩＨ，Ｊ＝５Ｈｚ）　、　３．９６　（ｂｒ　ｓ、２Ｍ）　、 　３．３５〜３．４５（ｍ、２Ｈ）　、　２．６０−２．８０　（ｍ、ＩＨ）　 、　２．３１）−２，５０（ｍ、Ｉ旧。

１．２０〜１．４０　（ｍ、口（）、Ｍｓ　（ＣＩ）：ｍ／ｚ１６０　（ｍ−Ｃ ５環、９０）。

２２０　（ｍ−ＣＩ、４０）；２５５　（ｍ＋Ｈ”、１００）、［α］２０ａＩ Ｉ！９＋０．３７°。

［α］”ａ２ｅ−９、４１°　（ｃ−０，５４，メ９／−ル）元素分析＋　Ｃ＋ ｏＨ＋ａＣＩＮａｏとして計算値：Ｃ，４６，９７，Ｈ，５，５２，Ｎ。

２７．３９．分析値：Ｃ，４７，０３，Ｈ，５，５４，Ｎ、２７．４５（Ｉ　Ｓ 、４　Ｒ）−４−［［２−アミノ−６−クロロ−５−（（４−クロロフェニル） アゾ）−４−ピリミジニル］アミ／ｌ−２−４ｚクロペンテン−１−メタノール 水１口物（１，９６ｇ、５ミリモル）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中に墾 濁して酢酸／水（１：　１゜５１）を加え、ついで亜鉛末（１，６３ｇ、２５！ リモル）を一部ずつ、ポット温度が３５℃以下に保持されるよう添加した。１０ 分後には淡黄色が消褪し、さらに５０分後に溶液を濾過して沈殿した亜鉛塩を除 去した。〜塊をテトラヒドロフランですすぎ、濾液を再−過してさらに亜鉛塩を 除き、ついで水と酢酸の除去を容易にするためにトルエンを加えて真空中で濃縮 した。残留物をトルエン／ヘキ号ンですすいで一部の４−クロロアニリン副生成 物を分離し、オルトギ酸トリエチルエステル（４Ｏｓｌ）に取り、水浴（５℃） 上で冷却し、濃塩酸（１，９ｍ１）を滴下した。混合物を５℃で５時間攪拌しく 直ちに黄色の墾濁物が生成する）。

室温にゆっくりと加温し、さらに１８時間攪拌し、ついで水浴上で冷却して濾過 した。１塊をエーテルですすぎ（濾液は保存する）、この固体を水（３Ｏｓｌ） に取り、濾過し、固体を水洗した。水性の濾液を炭酸ナトリウムでｐ　＋（９の 塩基性とし、ついで５％イソプロパノ−ルークロロホルム（３Ｘ２５＋＋１）で 抽ｌｌた。

抽出液を合せて乾燥しくＮａ２５Ｏ４）、真空中で濃縮すると黄色の泡状物が残 留した（０．８５Ｋ＞、上述の有機濾液を真空中で濃縮し、残留物をＩＮ塩酸（ ３０嘗１）に取り１時間攪拌し、濾過し、濾液を５Ｎ水酸化ナトリウム（６ｍｌ ）でｐｉ（６に調整し、ついで炭酸ナトリウムで塩基性にした。この水性整濁液 を５％イソブロバノールークロロナルム（３ｘ２５ｍｌ）で抽出し、有機抽出液 を合せて乾燥しく　Ｎ　ａ２Ｓ　Ｏ４）　＋真空中で濃縮すると黄色の泡状物が 残留した（０．５５ｇ）。

２つのバッチを合せて、温クロロホルムに溶解し、シリカゲルカラムに負荷し。

７％メタノール−クロロホルムで溶出すると、ｔｌ記化合物が純粋に含まれる分 画が得られた。これらを合せて真空中で濃縮し、残った泡状物を酢酸エチルから 結晶化（２回に析出）すると標記化合物が淡黄色の固体０．８６ｇ　（６５％） として？辱られた。融点：１６０〜１６２℃、’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−６６） δ：８０４（ｓ、ＩＨ）、６．９１　（Ｓ、２）１）、６．＋５　（ｍ、ＩＨ） 、５．９０　（ｍ、ＩＨ）。

５．４５　（ｍ、ＩＨ）、４．７３　（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝５Ｈｚ）、３．４５　（ ｔ、２Ｈ，Ｊ−５Ｈｚ）、２．８０〜２．９５　（ｍ、Ｉ　Ｈ）、２．５５−２ ．７０　（ｍ、Ｉ　Ｈ）、１．６０〜１．７０　（ｍ、ＩＨ）、Ｍｓ　（ＣＩ） ：ｍ／ｚ１７０　（ｍ−Ｃ５環、１００）；２３０　（ｍ−Ｃ１，５０）；２６ ６　（ｍ＋Ｈ”、Ｉｏｏ）、［αｌ”ｓｅ＊−１０４°。

［α］”ａｉｓ−２６７１１（ｃ　−０、２９、メタノール）元素分析＋　Ｃ１ ＋Ｈ＋２ＣＩＮｓＯとして計算値：Ｃ，４９，７３，Ｈ，４，５５，Ｎ。

２６．３６．分析値：Ｃ，４９，８９；Ｈ，４，６１；Ｎ、２６．２５匠ｌ王 （−）−（ＩＳ、４Ｒ）−４−２−アミノ−６−（シクロプロピルメチルアミ／ ）−９■（−プリン−９−イル）−２−４ｚクロペンテン−１−メタノール（Ｉ 　Ｓ、４　Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）− ２−７クロペンテンー１−メタノール（２７４ｍｇ、１．００ミリモル）、Ｎ− シクロプロピル−Ｎ−メチルアミン（０，７１ｇ、１０　ミリモル）および無水 エタノールを５．０時間還流した。揮発性物質を蒸発させ、残留物をシリカゲル 上クロマトグラフィーに付した。１配化合物は１０％メタノール−クロロホルム で溶出され無色のガラス状物質として得られた。エタノール溶液を蒸発させると 標記化合物が無色の固体泡状物（２９３ｍｇ、９８％）として得られた。’Ｈ− ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ８）δ：０．５６および０．６３　（２ｍ、４．２−シク ロプロピルＣ）ｒ２）、１．５６および２．６０　（２ｍ、２．シクロペンテニ ルＣＨ２）、２．８５　（ｍ、１．Ｈ−４’）、３．０２（ｒｎ、　Ｉ　、　／ クロプロピルＣＨＮＨ）、３．４３　（ｍ、２．ＣＩ＋２０Ｈ）、４．７１　（ ｔ。

１、ＣＨ２０Ｈ）　、　５４０　（ｍ、１．８−１’）　、　５．８５〜５．７ ０　（ｍ、５．７７のＳと重複、３．ＮＨ２および−ＣＨ）、６．０９　（ｍ、 １．−ＣＨ）、７．２３　（ｄ、１゜ＮＨＣＨ）、７．８５　（ｓ、１．プリン Ｈ−８）；ｍｓ　（ＣＩ）２８７　（ｍ＋１）。

ｒａ　Ｆ５ｇｅ　−５９、７°＋　［ａ１２′）ａａ６１２８°　（ｃ−０，１ ５，メタノール）元素分析、Ｃ１ａＨ＋５Ｎ６０・０．　＋５Ｅｔｏト０．０３ Ｈ２０として計算値：　Ｃ９５８，３９゜Ｈ，６，５１，Ｎ、２８．５７．分析 値：Ｃ，５Ｂ、１１；Ｈ，６，８４；Ｎ、２８．９２（−）−（Ｉ　Ｓ、４　Ｒ ）−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸（Ｃｈｌｒｏｓしｔｄ、 、Ｃａｍｂｒｌｄｇｅ、Ｅｎｇｌａｎｄ；　４０．００ｇ、０．３１５モル）の 乾燥テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中温合物を水浴中で攪拌しながら、テト ラヒドロフラン中ＩＭ水素化リチウムアルミニウム（＾Ｉｄｒｌｅｈ、　４８５ 　ｍｌ）を１．５時間を要して添加した。添加時の温度は０℃を越えないように した。混合物を室温に戻し、ついで１時間で還流温度まで加熱し、２．５時間還 流を続けた。混合物を放置して室温まで冷却し、フッ化ナトリウム（８９，６ｇ ）を加え、攪拌をさらに０．５時間継続した。混合物を冷却しく水浴）、水（２ ３ｍｌ）を徐々に添加した。攪拌をさらに０５時間継続した。沈殿を濾過し４０ ％メタノール−テトラヒドロフラン（２×３００ｍ１）で抽出した。濾液および 洗液を真空中で濃縮すると無色の油状物が得られ、これは空気および光で急速に 暗色を呈した。このサンプルを室温７０．２ｍｍＨｇで乾燥すると淡黄色の油状 物となった。’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｌＳ）は例１に記載の鏡像異性体の場 合と同一であった。ｄ　：　５．６７　（ｍ、２．ＣＨ富ＣＨ）。

３．８−３．７　（ｍ、１．ｃＨＮ）、３．３２　（ｄ、Ｊ−６，０ＩＩｚ、３ ．１８を中心とする広いＤ２〇−交換可能ピークとｆｌ？１．ｃＨ２０，ｏ）（ 、Ｎ）＋２および溶媒中Ｈ２０）。

２．６８−２．５６　（ｍ、ｌ　、Ｈ−１）　、２．２８−２．１８　（ｍ、　 １．１／２ＣＨ２）　。

１．０８−０．９８　（ｍ、１．１／２ＣＨ２）；マススペクトル（ＣＩ）　： 　Ｉ　１４　（Ｍ＋１　）　；　［α１２ｏｓｅ９＋５５．０°、　Ｅａ　］′ ２０ｓ７ｅ＋　５８　、３°＋　Ｃａ　］２′：′５４６＋　６７　、４°。

［α］２０４３＋　１１９°　（ｅ＝０．２４２．　メタノール）。

元素分析、Ｃ８Ｈ，、ＮＯ・０ＪＩＨ２０として計算値：　Ｃ，６０，６９，Ｈ ，９，８６゜Ｎ、１１．８０．分析値：Ｃ，６１，１２；）１，９．７９；Ｎ、 １１．３８フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　ｃｔ、　６　識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｃ２２９／４ ８ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ 、ＴＤ。

ＴＧ）、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ、ＣＺ、ＦＩ。

ＦＩ （７２）発明者　リビングストン、ダグラス　アランアメリカ合衆国９２１２１ 　カリフォルニア州サン　ディエゴ、ナンシイ　リッジ　ドライブ　６４５５． ラジョラ　ファーマソウティカル　カンパニー気付

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）｛式中、Ｒ１は， 水素； Ｃ３−８アルケニルオキシ；Ｃ３−８シクロアルコキシ；Ｃ４−８シクロアルケ ニルオキシ；アリールオキシまたはアリールアルコキシ（アリールは１個または ２個以上のＣ１−４アルキル，ハロゲン，ヒドロキシ，Ｃ１−４アルコキシ，ア ミノまたはニトロで置換されていてもよい）； Ｃ３−６アルケニルチオ；Ｃ３−６シクロアルキルチオ；Ｃ４−８シクロアルケ ニルチオ；アリールチオまたはアリールアルキルチオ（アリールは１個または２ 個以上のＣ１−４アルキル，ハロゲン，ヒドロキシ，Ｃ１−４アルコキシ，アミ ノまたはニトロで置換されていてもよい） アミノ基，ＮＲ２Ｒ３［気中，Ｒ２およびＲ３は同種または異種であって，それ ぞれ独立に，水素；Ｃ１−８アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６ヒドロキ シアルキル；Ｃ１−６アルコキシアルキル；Ｃ３−７シクロアルキル（シクロア ルキルは１個または２個以上のＣ１−６アルキルまたはヒドロキシで置換されて いてもよい）；アリールまたはアラールキル（アリールは１個または２個以上の Ｃ１−４アルキル，ハロゲン，ヒドロキシ，Ｃ１−４アルコキシ，アミノまたは ニトロで置換されていてもよい）；Ｃ３−６アルケニルから選ばれるか，あるい はＲ２およびＲ３は両者で４員から８員までの環を形成することを意味する、た だし，Ｒ２およびＲ３は同時に水素または同時にＣ１−８アルキルではない］； ４−モルホリニル，１−ピペラジニルまたは１−ピロリルである｝の化合物また はそれらの医薬的に許容される誘導体 ２．医学的治療に使用するための「請求項１」に記載の式（Ｉ）の化合物または それらの医薬的に許容される誘導体 ３．ヘバドナウイルス感染症またはヘルペスウイルス感染症の処置または予防に 使用するための「請求項１」に記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬的に 許容きれる誘導体 ４．ヘバドナウイルス感染症またはヘルペスウイルス感染症の処置または予防用 医薬の製造における「請求項１」に記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬 的に許容される誘導体の使用 ５．ヘバドナウイルス感染症またはヘルペスウイルス感染症患者の処置または予 防方法において，「請求項１」に記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬的 に許容される誘導体の有効量で患者を処置する方法６．「請求項１」に記載の式 （Ｉ）の化合物またはそれらの医薬的に許容される誘導体と１種または２種以上 の医薬的に許容される担体からなる医薬製剤７．「請求項１」に記載の式（Ｉ） の化合物またはそれらの医薬的に許容される誘導体の単独またはその相当する鏡 像異性体との混合物を製造する方法において．式（Ｉａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）［式中，Ｚは式（Ｉ）において定義 した基Ｒ１の前駆体基である］の化合物またはそれらの医薬的に許容される誘導 体の単独またはその相当する鏡像異性体との混合物を上記Ｚ基を所望のＲ１基に 変換するのに有効な条件および試薬で処理する方法 ８．以下の式（ＶＩＩｂ）の（−）−（ＩＳ，４Ｒ）−４−アミノ−２−シクロ ペンテン−１−メタノール，その鏡像異性体またはそれらの鏡像異性体の混合物 を製造する方法において， ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩｂ）以下の式（ＶＩＩＩ）の（−） −（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸もし（は その塩，その鏡像異性体またはそれらの鏡像異性体の混合物を還元する方法 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）９．式（ＶＩＩＩ）の化合物， その鏡像異性体またはそれらの鏡像異性体の混合物は，式（ＶＩＩＩａ）または （ＶＩＩＩｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩａ）▲数式、化学 式、表等があります▼（ＶＩＩＩｂ）（式中，Ｗ＋は陽イオンを表し，Ｘ−は陰 イオンを表す）のそれぞれ塩基塩または酸付加塩の形態である「請求項８」に記 載の方法１０．式（ＶＩＩＩ）の化合物，その鏡像異性体またはそれらの鏡像異 性体の混合物は，式（ＶＩＩＩｂ）においてＸ−が有機スルホン酸の陰イオンで ある化合物，その鏡像異性体またはそれらの鏡像異性体の混合物の形態で用いら れる「請求項９」に記載の方法 １１．還元は水素化アルミニウムを用いて行われる「請求項８〜１０」のいずれ かに記載の方法 １２．「請求項９」に定義された式（ＶＩＩＩｂ）の化合物．その鏡像異性体ま たはそれらの鏡像異性体の混合物の製造方法において，式（ＩＸ）▲数式、化学 式、表等があります▼（ＩＸ）の（−）−２−アザビシクロ［２，２，１］ヘブ タ−５−エン−３−オン，その鏡像異性体またはそれらの鏡像異性体の混合物を ，１当量またはそれ以上の酸および１当量またはそれ以上の水と反応させる方法 １３．酸は２未満のｐＫａを有する酸である「請求項１２」に記載の方法１４． Ｘ−がＣ１−６アルキル−またはアリール−スルホン酸の陰イオンである「請求 項９」に定義された式（ＶＩＩＩｂ）の化合物，その鏡像異性体またはそれらの 鏡像異性体の混合物を製造する方法において，式▲数式、化学式、表等がありま す▼（Ｘ）（式中，Ｒ７はＣ１−６アルキルまたはアリールである）の化合物， その鏡像異性体またはそれらの鏡像異体の混合物を酸化的加水分解に付す方法発 明の詳細な説明