JP5323040B2 - 分子内にフッ素原子を有するプロスタグランジン含有製品 - Google Patents

Description

本発明は、分子内にフッ素原子を有するプロスタグランジン誘導体またはその塩を含有する水性液剤を滅菌処理した樹脂製容器に保存した製品であって、滅菌処理をエチレンオキサイドガスで行うことにより水性液剤中の該プロスタグランジン誘導体の含有率の低下を抑制することを特徴とするプロスタグランジン含有製品および同製品の製造方法に関する。

一般的に、水性液剤を保存する容器として、ポリプロピレン、プロピレン−エチレンコポリマー、ポリエチレンなどの合成樹脂を成形した樹脂製容器が用いられている。ここで、点眼液のような水性液剤は、人体における特に鋭敏な器官である目に直接投与されるために、点眼時まで無菌状態を保つことが厳しく求められている。そのため、点眼液を保存する容器は、無菌状態であることが求められ、滅菌処理を行う必要がある。該容器の滅菌方法としては、ガンマ線滅菌、電子線滅菌、エチレンオキサイドガス滅菌、過酸化水素水滅菌、高圧蒸気滅菌などが知られている。

他方、プロスタグランジンは、生理活性を有する物質であり、多数のプロスタグランジン誘導体が研究開発されている。眼科用途に有用なプロスタグランジンとしては、特許文献１には、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタグランジン誘導体が、特許文献２には、１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−プロスタグランジンＦ２α誘導体が、特許文献３には、１５−デオキシ−１５−モノフルオロプロスタグランジンＦ２α誘導体が、また、特許文献４には、１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロプロスタグランジンＦ２α誘導体が開示されている。プロスタグランジン誘導体の構造に関して、特許文献１および特許文献２は、分子内にフッ素原子を有しないプロスタグランジン誘導体が対象となっているのに対し、特許文献３および４には、分子内にフッ素原子を有するプロスタグランジン誘導体が対象となっている。

特開平２−１０８号公報 特表平３−５０１０２５号公報 特開平１０−２５１２２５号公報 特開平１１−７１３４４号公報

ここで、プロスタグランジン誘導体の保存安定性に関しては、分子内にフッ素原子を有しないプロスタグランジン誘導体である１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−プロスタグランジンＦ２αイソプロピルエステル（ラタノプロスト）は、例えば、ガンマ線や電子線によって滅菌処理した樹脂製容器に保存してもラタノプロストの含有率が経時的に低下しないのに対し、分子内にフッ素原子を有するプロスタグランジン誘導体ではガンマ線または電子線によって滅菌処理した樹脂製容器に保存するとその含有率が低下しやすいという特異性がある。

従って、分子内にフッ素原子を有するプロスタグランジン誘導体を含有する水性液剤を樹脂製容器に保存する場合、水性液剤中の該プロスタグランジン誘導体の含有率の低下を抑制できる滅菌手段を見出すことは重要な課題である。

そこで、本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、分子内にフッ素原子を有するプロスタグランジン誘導体を含有する水性液剤をエチレンオキサイド滅菌処理した樹脂製容器に保存すれば、水性液剤中の分子内にフッ素原子を有するプロスタグランジン誘導体の含有率の低下を顕著に抑制できることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、
（１）１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２αもしくはそのアルキルエステルまたはその塩を含有する水性液剤を、滅菌処理したプロピレン−エチレンコポリマーを材質とする樹脂製容器に保存した製品であって、同容器の滅菌処理をエチレンオキサイドガスで温度３０〜６０℃および相対湿度３０〜８０％の滅菌条件で行うことにより水性液剤中の該１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２αもしくはそのアルキルエステルまたはその塩の含有率の低下を抑制することを特徴とするプロスタグランジン含有製品、
（２）水性液剤が点眼液である前記（１）に記載のプロスタグランジン含有製品、
（３）１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２αもしくはそのアルキルエステルまたはその塩を含有する水性液剤を、滅菌処理したプロピレン−エチレンコポリマーを材質とする樹脂製容器に保存した製品を製造するに当たり、容器の滅菌処理をエチレンオキサイドガスで温度３０〜６０℃および相対湿度３０〜８０％の滅菌条件で行うことにより水性液剤中の該１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２αもしくはそのアルキルエステルまたはその塩の含有率の低下を抑制することを特徴とするプロスタグランジン含有製品の製造方法、
（４）水性液剤が点眼液である前記（３）に記載の方法、
に関する。

本発明におけるプロスタグランジン含有製品の有効成分は、１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２αもしくはそのアルキルエステルまたはその塩（以下、本プロスタグランジン誘導体という）である。該アルキルエステルの具体例としては、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、ヘキシルエステルなどの低級アルキルエステルが挙げられる。

エチレンオキサイドガス滅菌は、エチレンオキサイドガスを用いて滅菌処理する方法であれば特に制限されないが、例えば、次の手順で行われる。所定の温度、所定の湿度の下、滅菌するのに十分な時間、樹脂製容器をエチレンオキサイドガスに曝し、滅菌を行い、その後、エチレンオキサイドガスを除去するためにエアレーションを行えばよい。滅菌温度は、樹脂容器の特性に応じて適宜選択できるが、好ましくは３０〜６０℃である。また、相対湿度は２０〜９０％、好ましくは３０〜８０％である。

容器の材料樹脂はプロピレン−エチレンコポリマーである。プロピレン−エチレンコポリマーは、エチレン成分を含有するプロピレン重合体であれば特に制限されないが、好ましくは、エチレン成分を１０モル％以下含有するプロピレン重合体である。

本発明のプロスタグランジン含有製品では、本プロスタグランジン誘導体は容器内にて水に溶解した状態で存在することが望ましい。本プロスタグランジン誘導体の濃度は、水性液剤の用途等を考慮して適宜選択すればよい。例えば点眼液の場合は、点眼液中の本プロスタグランジン誘導体の濃度は、対象疾患や症状等に応じて適宜選択できるが、０．００００５〜０．０５％（Ｗ／Ｖ）が好ましい。

特許請求の範囲および明細書全体を通して、本プロスタグランジン誘導体の含有率とは、プロスタグランジン含有製品の製造当初に水性液剤中に存在した本プロスタグランジン誘導体の濃度に対する、所定期間後に水性液剤中に存在する本プロスタグランジン誘導体の濃度の割合（％）をいい、例えば、本プロスタグランジン誘導体を水に溶解した場合、溶解させた本プロスタグランジン誘導体の濃度に対する、所定期間後に水溶液中に存在する本プロスタグランジン誘導体の濃度の割合（％）をいう。

本発明のプロスタグランジン含有製品が点眼液であるときは、必要に応じて界面活性剤、抗酸化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤等を添加することができる。界面活性剤としては、例えばポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ステアリン酸ポリオキシル４０等を挙げることができる。抗酸化剤としては、エチレンジアミン四酢酸若しくはその塩、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、グリセリン、プロピレングリコール等が挙げられる。緩衝剤としては、ホウ酸、ホウ砂、クエン酸、リン酸水素二ナトリウム、ε−アミノカプロン酸等が挙げられる。防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンゼトニウム、ソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル等が挙げられる。本プロスタグランジン誘導体を含有する点眼液の調製方法は特別な手法や操作を要さず、汎用されている方法によって点眼液を調製することができる。点眼液のｐＨは３〜８、特に４〜７とするのが好ましい。

後述する保存安定性試験の項で詳細に説明するが、本発明の水性液剤をエチレンオキサイド滅菌処理した樹脂製容器に本プロスタグランジン誘導体を保存すれば、ガンマ線滅菌および電子線滅菌のいずれかで処理した樹脂製容器に保存する場合よりも、水性液剤中の本プロスタグランジン誘導体の含有率の低下を顕著に抑制できる。

以下に、保存安定性試験を実施して、本発明を詳しく説明するが、これは本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。

１ 点眼液の調製
１−１ 点眼液１の調製方法
本プロスタグランジン誘導体の代表例として、０．０００５％（Ｗ／Ｖ）の１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２αイソプロピルエステル（以下、本化合物という）を使用した。非イオン性界面活性剤としてポリソルベート８０を０．０５％（Ｗ／Ｖ）用いて本化合物を精製水に溶解し、エチレンジアミン四酢酸（適量）、濃グリセリン（適量）ならびに塩化ベンザルコニウム（適量）などの点眼液に通常用いられる添加剤等を配合して、浸透圧が約１で、ｐＨが約６の点眼液１を得た。

１−２ 点眼液２の調製方法
本化合物の代わりに、分子内にフッ素原子を有しないプロスタグランジン誘導体であるラタノプロストを使用して、１）点眼液１の調整方法と同様の操作により点眼液２を得た。

２．樹脂製容器の製造
プロピレン−エチレンランダムコポリマー（エチレン成分を３％含有）をインジェクションブローにて成形加工して、５ｍｌ点眼樹脂製容器を得た。

３．試験方法
実施例１
「２．樹脂製容器の製造」で得た樹脂製容器にエチレンオキサイドガス滅菌処理（エチレンオキサイド濃度２０％（Ｖ／Ｖ）、温度４０℃、相対湿度５０％、３時間滅菌）を施した後、同容器に「１．点眼液の調製」で得た点眼液１を入れた。この点眼液入り容器について、温度４０℃、相対湿度７５％で保存開始前および３０日間保存した後、高速液体クロマトグラフィー法にて容器内の本化合物の濃度を測定し、保存開始時の濃度を基準（１００％）として本化合物の含有率を算出した。その結果を表１に示す。なお、表１中の値は３例の平均値である。

比較例１
エチレンオキサイドガス滅菌処理をガンマ線滅菌処理（３２ｋＧｙ）に変えた点を除いて、実施例１と同様の操作で本化合物の含有率を算出した。

比較例２
エチレンオキサイドガス滅菌処理を電子線滅菌処理（２３ｋＧｙ）に変えた点を除いて、実施例１と同様の操作で本化合物の含有率を算出した。

比較例３
容器として滅菌未処理の容器を用いた点を除いて、実施例１と同様の操作で本化合物の含有率を算出した。

比較例４
点眼液１を点眼液２に変えた点を除いて、実施例１と同様の操作でラタノプロストの含有率を算出した。

比較例５
点眼液１を点眼液２に変えた点およびエチレンオキサイドガス滅菌処理をガンマ線滅菌処理（３２ｋＧｙ）に変えた点を除いて、実施例１と同様の操作でラタノプロストの含有率を算出した。

比較例６
点眼液１を点眼液２に変えた点およびエチレンオキサイドガス滅菌処理を電子線滅菌処理（２３ｋＧｙ）に変えた点を除いて、実施例１と同様の操作でラタノプロストの含有率を算出した。

比較例７
点眼液１を点眼液２に変えた点および容器として滅菌未処理の容器を用いた点を除いて、実施例１と同様の操作でラタノプロストの含有率を算出した。

４．試験結果および考察
表１から明らかなように、エチレンオキサイドガス滅菌処理を行ったプロピレン−エチレンランダムコポリマー製容器に本化合物を含有する点眼液を保存した場合、ガンマ線滅菌処理、電子線滅菌処理を行った容器に保存した場合に比べて、一定期間経過後における点眼液中の本化合物の含有率が高かった。また、実施例１および比較例３から明らかなように、エチレンオキサイドガス滅菌処理を行った容器に本化合物を含有する点眼液を保存した場合は、滅菌処理を施さない場合と比べても、一定期間経過後における点眼液中の本化合物の含有率は同程度であった。よって、エチレンオキサイドガス滅菌処理を行った樹脂容器に本化合物を保存した場合、水性液剤中の本化合物の低下を抑制することができることが確認された。

さらに、比較例４〜７から明らかなように、ガンマ線、電子線またはエチレンオキサイドガスでの滅菌処理を行った容器に、分子内にフッ素原子を有しないプロスタグランジン誘導体であるラタノプロストを含有する点眼液を保存しても、点眼液中のラタノプロストの含有率はいずれも低下せず、また、滅菌処理を施さない容器に保存した場合と比べても、点眼液中のラタノプロストの含有率は同程度であった。よって、ラタノプロストのような分子内にフッ素原子を有しないプロスタグランジン誘導体を含有する水性液剤は、どの滅菌処理を行った容器に保存しても安定であることが確認された。

Claims (4)

1. １６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２αもしくはそのアルキルエステルまたはその塩を含有する水性液剤を、滅菌処理したプロピレン−エチレンコポリマーを材質とする樹脂製容器に保存した製品であって、同容器の滅菌処理をエチレンオキサイドガスで温度３０〜６０℃および相対湿度３０〜８０％の滅菌条件で行うことにより水性液剤中の該１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２αもしくはそのアルキルエステルまたはその塩の含有率の低下を抑制することを特徴とするプロスタグランジン含有製品。
2. 水性液剤が点眼液である請求項１に記載のプロスタグランジン含有製品。
3. １６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２αもしくはそのアルキルエステルまたはその塩を含有する水性液剤を、滅菌処理したプロピレン−エチレンコポリマーを材質とする樹脂製容器に保存した製品を製造するに当たり、容器の滅菌処理をエチレンオキサイドガスで温度３０〜６０℃および相対湿度３０〜８０％の滅菌条件で行うことにより水性液剤中の該１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２αもしくはそのアルキルエステルまたはその塩の含有率の低下を抑制することを特徴とするプロスタグランジン含有製品の製造方法。
4. 水性液剤が点眼液である請求項３に記載の方法。