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WO2006062184A1 - 分子内にフッ素原子を有するプロスタグランジン含有製品 - Google Patents

分子内にフッ素原子を有するプロスタグランジン含有製品 Download PDF

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WO2006062184A1
WO2006062184A1 PCT/JP2005/022618 JP2005022618W WO2006062184A1 WO 2006062184 A1 WO2006062184 A1 WO 2006062184A1 JP 2005022618 W JP2005022618 W JP 2005022618W WO 2006062184 A1 WO2006062184 A1 WO 2006062184A1
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WO
WIPO (PCT)
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prostaglandin
derivative
fluorine atom
molecule
container
Prior art date
Application number
PCT/JP2005/022618
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Takehiro Kado
Tomoyuki Okamoto
Hiroyuki Asada
Akio Kimura
Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Santen Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Santen Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to CA2590277A priority Critical patent/CA2590277C/en
Priority to ES05814731.5T priority patent/ES2588581T3/es
Priority to US11/792,637 priority patent/US20080139648A1/en
Priority to KR1020077012095A priority patent/KR101305649B1/ko
Priority to EP05814731.5A priority patent/EP1825855B1/en
Publication of WO2006062184A1 publication Critical patent/WO2006062184A1/ja
Priority to NO20073353A priority patent/NO341174B1/no

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    • A61P27/02Ophthalmic agents

Definitions

  • the present invention relates to a product stored in a sterilized resin container containing an aqueous solution containing a prostaglandin derivative having a fluorine atom in its molecule or a salt thereof, and sterilization is performed with ethylene oxide gas.
  • the present invention relates to a prostaglandin-containing product and a method for producing the same, characterized in that a decrease in the content of the prostaglandin derivative in an aqueous liquid is suppressed.
  • a container for storing an aqueous liquid agent a resin-made container molded with a synthetic resin such as polypropylene, propylene-ethylene copolymer, or polyethylene is used.
  • aqueous liquids such as eye drops are directly administered to eyes, which are particularly sensitive organs in the human body, it is strictly required to maintain sterility until the time of eye drops. Therefore, containers for storing eye drops must be sterile and must be sterilized.
  • Known methods for sterilizing the container include gamma ray sterilization, electron beam sterilization, ethylene oxide gas sterilization, hydrogen peroxide sterilization, and high-pressure steam sterilization.
  • Patent Document 1 includes 13, 14 dihydro-1, 15 keto prostaglandin derivatives, and Patent Document 2, 13, 14-dihydro-17 Fuenolei 18, 19, 20 Trinore Prostag Langin F2 a derivative power
  • Patent Document 3 discloses 15 deoxy 15 monofluoroprostaglandin F2
  • Patent Document 4 discloses 15 deoxy-15,15 difluoroprostaglandin F2 ⁇ derivative. Yes.
  • Patent Document 1 and Patent Document 2 are directed to prostaglandin derivatives that do not have a fluorine atom in the molecule, while Patent Documents 3 and 4 include intramolecular molecules. Prostaglandin derivatives having a fluorine atom are the target.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 2-108 Patent Document 2: Japanese Patent Publication No. 3-501025
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 10-251225
  • Patent Document 4 JP-A-11-71344
  • the storage stability of the prostaglandin derivative is a prostaglandin derivative that does not have a fluorine atom in the molecule. 13, 14-dihydro-17-phenol-18, 19, 20 — Trinor monoprostaglandin F2 a isopropyl ester (latanoprost), for example, does not decrease the content of latanoprost over time, even if it is stored in a sterilized resin container sterilized by gamma rays or electron beams.
  • a prostaglandin derivative having a fluorine atom in it has a peculiarity that its content rate is likely to decrease when stored in a sterilized container sterilized by gamma rays or electron beams!
  • the present inventors have preserved an aqueous liquid containing a prostaglandin derivative having a fluorine atom in the molecule in a resin-made container treated with ethylene oxide. As a result, it was found that a decrease in the content of the prostaglandin derivative having a fluorine atom in the molecule in the aqueous liquid preparation can be remarkably suppressed, and the present invention has been completed.
  • the present invention provides:
  • the prostaglandin-containing product according to (1), wherein the aqueous liquid preparation is an ophthalmic solution (3)
  • the prostaglandin derivative having a fluorine atom in the molecule is a prostaglandin F2a derivative having a fluorine atom in the molecule or a salt thereof, containing the prostaglandin described in (1) or (2) above Products,
  • prostaglandin-containing product according to (3) wherein the prostaglandin F2 a derivative having a fluorine atom in the molecule is a prostaglandin F2 a derivative having a fluorine atom at the 15-position,
  • 15 Deoxy-15,15 Difluoroprostaglandin F2 a derivative is 16 phenoxy-15 deoxy-15,15 difluoro 17, 18, 19, 20-tetranorprostaglandin F2 a, 16- (3 chlorophenoxy 15) 15 Deoxy 15, 15 Difluo 17, 17, 19, 20—Tetranorprostaglandin F2 a, 16 Phenoxy 15 —Deoxy 15, 15 Difluoro 13, 14 Dihydro 17, 18, 19, 20 —A prostaglandin-containing product according to (5), which is tetraprostaglandin F2a or an alkyl ester thereof,
  • Prostaglandin derivatives with fluorine atoms in the molecule are 16-phenoxy 15-deoxy-15,15 difluoro-17, 18, 19, 20-tetranor prostaglandin F2 a, 16- (3-chlorophenoxy 15) 15 Deoxy 15, 15 Difluoro 17, 1 8, 19, 20—Tetranorprostaglandin F2 a, 16 Phenoxy 15 Deoxy 1 5, 15 Difunole 1 13, 14 Dihydro 17, 18, 19, 20-tetranoreprostaglandin F2a or an alkyl ester thereof, and the resin container is made of polypropylene, propylene ethylene copolymer, polyethylene or polyethylene terephthalate (1) or (2) Prostaglandin-containing products as described in
  • (9) Contains a prostaglandin derivative having a fluorine atom in the molecule or a salt thereof
  • the content of the prostaglandin derivative or its salt in the aqueous solution is reduced by sterilizing the container with ethylene oxide gas.
  • a prostaglandin derivative having a fluorine atom in the molecule which is an active ingredient of a prostaglandin-containing product in the present invention (hereinafter referred to as the present prostaglandin derivative), contains a fluorine atom in the molecule.
  • the present prostaglandin derivative contains a fluorine atom in the molecule.
  • it is preferably a prostaglandin F2 a derivative containing a fluorine atom in the molecule, more preferably a prostaglandin F2 a derivative having a fluorine atom at the 15-position, and more preferably 15—Deoxy—15,15 Difluoroprostaglandin F2 a derivative.
  • alkyl ester examples include lower alkyl esters such as methyl ester, ethino les ester, propino les ester, isopropino les ester, tert-butino ester, pentyl ester, and hexyl ester.
  • the resin-made container sterilized with ethylene oxide gas is not particularly limited as long as it is a sterilized container sterilized with ethylene oxide gas.
  • Ethylene oxide gas sterilization is not particularly limited as long as it is a sterilization method using ethylene oxide gas.
  • the resin container may be exposed to ethylene oxide gas for a sufficient time to sterilize at a predetermined temperature and a predetermined humidity, sterilized, and then air-laid to remove the ethylene oxide gas.
  • the sterilization temperature is a force that can be appropriately selected according to the characteristics of the grease container. 0-60 ° C.
  • the relative humidity is 20 to 90%, preferably 30 to 80%.
  • Examples of the material of the resin-made container include polypropylene, polypropylene-polyethylene copolymer, polyethylene, polyethylene terephthalate, polyvinyl chloride, acrylic resin, polystyrene, etc., preferably polypropylene, propylene-ethylene copolymer, polyethylene, Examples thereof include polyethylene terephthalate, and particularly preferred are polypropylene and propylene monoethylene copolymer.
  • the propylene-ethylene copolymer is not particularly limited as long as it is a propylene polymer containing an ethylene component, but is preferably a propylene polymer containing 10 mol% or less of an ethylene component.
  • the prostaglandin derivative is preferably present in a state of being dissolved in water in a container.
  • the concentration of the prostaglandin derivative may be appropriately selected in consideration of the use of the aqueous liquid agent.
  • the concentration of the present prostaglandin derivative in the ophthalmic solution is monkey force with a suitable Yichun selected depending on the target disease or condition, such as 0. 00005 ⁇ 0. 05 0/0 ( W / V) Power I like it!
  • the content of the prostaglandin derivative refers to the concentration of the prostaglandin derivative present in the aqueous solution at the beginning of the production of the prostaglandin-containing product after a predetermined period of time.
  • the ratio (%) of the concentration of the prostaglandin derivative present in the aqueous solution For example, when the prostaglandin derivative is dissolved in water, the concentration of the prostaglandin derivative dissolved in water is determined after a predetermined period of time. The percentage (%) of the concentration of the prostaglandin derivative present in the aqueous solution.
  • the prostaglandin-containing product of the present invention is an ophthalmic solution
  • a surfactant examples include polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, and polyoxyl 40 stearate.
  • the antioxidant include ethylenediamine tetraacetic acid or a salt thereof, dibutylhydroxytoluene and the like.
  • isotonic agents include sodium chloride sodium, potassium salt potassium, calcium salt calcium, glycerin, propylene glycol and the like.
  • buffer examples include boric acid, borax, citrate, disodium hydrogen phosphate, and ⁇ -aminocaproic acid.
  • Preservatives include salted benzalcoum and darco Examples include chlorhexidine acid, benzethonium chloride, sorbic acid, sodium sorbate, oxyethyl benzoate, and butyl oxybenzoate.
  • the method for preparing the ophthalmic solution containing the prostaglandin derivative does not require any special technique or operation, and the ophthalmic solution can be prepared by a widely used method.
  • the pH of the ophthalmic solution is preferably 3 to 8, particularly 4 to 7.
  • the prostaglandin derivative is stored in a resin-made container obtained by sterilizing the aqueous liquid of the present invention with ethylene oxide, gamma ray sterilization and electron beam
  • the decrease in the content of the present prostaglandin derivative in the aqueous liquid can be significantly suppressed as compared with the case where it is stored in a sterilized container treated with either sterilization.
  • this prostaglandin derivative As a representative example of this prostaglandin derivative, 0.005% (WZV) of 16-phenoxy-15-deoxy-15,15-difluoro-17, 18, 19, 20-tetranorprostaglandin F2 a isopropyl ester (Hereinafter referred to as this compound). This compound is dissolved in purified water using 0.05% (WZV) of polysorbate 80 as a nonionic surfactant, and ethylenediamine tetraacetic acid (appropriate amount), concentrated glycerin (appropriate amount) and salt Additives commonly used in ophthalmic solutions such as -um (appropriate amount) were added to obtain ophthalmic solution 1 having an osmotic pressure of about 1 and a pH of about 6.
  • latanoprost which is a prostaglandin derivative having no fluorine atom in the molecule, was used to obtain ophthalmic solution 2 by the same procedure as 1) ophthalmic solution 1 adjustment method.
  • Ethylene oxide gas sterilization treatment (ethylene oxide concentration 20% (VZV), temperature 40 ° C, relative humidity 50%, sterilization for 3 hours) is performed on the resin container obtained in “2. Thereafter, the eye drop 1 obtained in “1. Preparation of eye drop” was placed in the same container.
  • This ophthalmic solution container was stored at a temperature of 40 ° C and a relative humidity of 75% before the start of storage and for 30 days. After that, the concentration of this compound in the container was measured by high performance liquid chromatography and stored. The content ratio of the compound was calculated using the concentration at the start as a reference (100%). The results are shown in Table 1.
  • the values in Table 1 are the average values of three cases.
  • the content of this compound was calculated in the same manner as in Example 1, except that the ethylene oxide gas sterilization treatment was changed to gamma ray sterilization treatment (32 kGy).
  • the content of this compound was calculated in the same manner as in Example 1, except that the ethylene oxide gas sterilization treatment was changed to electron beam sterilization treatment (23 kGy).
  • the content ratio of the present compound was calculated in the same manner as in Example 1 except that a sterilized untreated container was used as the container.
  • the content of latanobrost was calculated in the same manner as in Example 1 except that ophthalmic solution 1 was changed to ophthalmic solution 2 and ethylene oxide gas sterilization treatment was changed to gamma ray sterilization treatment (32 kGy).
  • Comparative Example 6 The content of latanobrost was calculated in the same manner as in Example 1, except that ophthalmic solution 1 was changed to ophthalmic solution 2 and ethylene oxide gas sterilization treatment was changed to electron beam sterilization treatment (23 kGy).
  • the content of latanobroast was calculated in the same manner as in Example 1, except that ophthalmic solution 1 was changed to ophthalmic solution 2 and a sterile untreated container was used as the container.
  • an ophthalmic solution containing latanoprost which is a prostaglandin derivative having no fluorine atom in the molecule, in a container sterilized with gamma rays, electron beams or ethylene oxide gas. Even when the solution is stored, the content of latanoprost in the ophthalmic solution does not decrease, and the content of latanoprost in the ophthalmic solution is the same as when stored in a container that is not sterilized. It was about. Therefore, it was confirmed that an aqueous liquid preparation containing a prostaglandin derivative having no fluorine atom in the molecule such as latanoprost is stable even when stored in any sterilized container.

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Abstract

本発明は、分子内にフッ素原子を有するプロスタグランジン誘導体を有効成分とする水性液剤を滅菌処理した樹脂製容器に保存する場合に、水性液剤中の該プロスタグランジン誘導体の含有率の低下を抑制することができるプロスタグランジン含有製品を提供することを課題とする。エチレンオキサイドガス滅菌処理を施した樹脂製容器に、分子内にフッ素原子を有するプロスタグランジン誘導体を有効成分とする水性液剤を保存する。これにより、水性液剤中の該プロスタグランジン誘導体の含有率の低下を抑制することができる。

Description

明 細 書
分子内にフッ素原子を有するプロスタグランジン含有製品
技術分野
[0001] 本発明は、分子内にフッ素原子を有するプロスタグランジン誘導体またはその塩を 含有する水性液剤を滅菌処理した榭脂製容器に保存した製品であって、滅菌処理 をエチレンオキサイドガスで行うことにより水性液剤中の該プロスタグランジン誘導体 の含有率の低下を抑制することを特徴とするプロスタグランジン含有製品および同製 品の製造方法に関する。
背景技術
[0002] 一般的に、水性液剤を保存する容器として、ポリプロピレン、プロピレン エチレン コポリマー、ポリエチレンなどの合成樹脂を成形した榭脂製容器が用いられて 、る。 ここで、点眼液のような水性液剤は、人体における特に鋭敏な器官である目に直接 投与されるために、点眼時まで無菌状態を保つことが厳しく求められている。そのた め、点眼液を保存する容器は、無菌状態であることが求められ、滅菌処理を行う必要 がある。該容器の滅菌方法としては、ガンマ線滅菌、電子線滅菌、エチレンォキサイ ドガス滅菌、過酸化水素水滅菌、高圧蒸気滅菌などが知られている。
[0003] 他方、プロスタグランジンは、生理活性を有する物質であり、多数のプロスタグラン ジン誘導体が研究開発されている。眼科用途に有用なプロスタグランジンとしては、 特許文献 1には、 13, 14 ジヒドロ一 15 ケト一プロスタグランジン誘導体力 特許 文献 2に ίま、 13, 14ージヒドロー 17 フエニノレー 18, 19, 20 トリノノレ プロスタグ ランジン F2 a誘導体力 特許文献 3には、 15 デォキシ 15 モノフルォロプロス タグランジン F2 a誘導体力 また、特許文献 4には、 15 デォキシ一 15, 15 ジフ ルォロプロスタグランジン F2 α誘導体が開示されている。プロスタグランジン誘導体 の構造に関して、特許文献 1および特許文献 2は、分子内にフッ素原子を有しないプ ロスタグランジン誘導体が対象となっているのに対し、特許文献 3および 4には、分子 内にフッ素原子を有するプロスタグランジン誘導体が対象となって 、る。
特許文献 1:特開平 2— 108号公報 特許文献 2:特表平 3— 501025号公報
特許文献 3 :特開平 10— 251225号公報
特許文献 4:特開平 11— 71344号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] ここで、プロスタグランジン誘導体の保存安定性に関しては、分子内にフッ素原子 を有しな 、プロスタグランジン誘導体である 13, 14—ジヒドロ一 17—フエ-ル - 18, 19, 20—トリノル一プロスタグランジン F2 a イソプロピルエステル(ラタノプロスト)は 、例えば、ガンマ線や電子線によって滅菌処理した榭脂製容器に保存してもラタノブ ロストの含有率が経時的に低下しないのに対し、分子内にフッ素原子を有するプロス タグランジン誘導体ではガンマ線または電子線によって滅菌処理した榭脂製容器に 保存するとその含有率が低下しやす!、と!、う特異性がある。
[0005] 従って、分子内にフッ素原子を有するプロスタグランジン誘導体を含有する水性液 剤を榭脂製容器に保存する場合、水性液剤中の該プロスタグランジン誘導体の含有 率の低下を抑制できる滅菌手段を見出すことは重要な課題である。
課題を解決するための手段
[0006] そこで、本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、分子内にフッ素 原子を有するプロスタグランジン誘導体を含有する水性液剤をエチレンオキサイド滅 菌処理した榭脂製容器に保存すれば、水性液剤中の分子内にフッ素原子を有する プロスタグランジン誘導体の含有率の低下を顕著に抑制できることを見出し、本発明 を完成するに至った。
[0007] すなわち、本発明は、
(1)分子内にフッ素原子を有するプロスタグランジン誘導体またはその塩を含有する 水性液剤を滅菌処理した榭脂製容器に保存した製品であって、同容器の滅菌処理 をエチレンオキサイドガスで行うことにより水性液剤中の該プロスタグランジン誘導体 またはその塩の含有率の低下を抑制することを特徴とするプロスタグランジン含有製
P
TO、
(2)水性液剤が点眼液である前記(1)に記載のプロスタグランジン含有製品、 (3)分子内にフッ素原子を有するプロスタグランジン誘導体が、分子内にフッ素原子 を有するプロスタグランジン F2 a誘導体またはその塩である前記(1)または(2)に記 載のプロスタグランジン含有製品、
(4)分子内にフッ素原子を有するプロスタグランジン F2 a誘導体が、 15位にフッ素 原子を有するプロスタグランジン F2 a誘導体である前記(3)に記載のプロスタグラン ジン含有製品、
(5) 15位にフッ素原子を有するプロスタグランジン F2 a誘導体が、 15 デォキシー 15, 15 ジフルォロプロスタグランジン F2 a誘導体である前記(4)に記載のプロス タグランジン含有製品、
(6) 15 デォキシ一 15, 15 ジフルォロプロスタグランジン F2 a誘導体が、 16 フ エノキシ— 15 デォキシ— 15, 15 ジフルォロ 17, 18, 19, 20—テトラノルプロ スタグランジン F2 a、 16— (3 クロロフエノキシ) 15 デォキシ一 15, 15 ジフ ルォ口一 17, 18, 19, 20—テトラノルプロスタグランジン F2 a、 16 フエノキシ 15 —デォキシ一 15, 15 ジフルオロー 13, 14 ジヒドロ一 17, 18, 19, 20—テトラノ ルプロスタグランジン F2 a、もしくはそれらのアルキルエステルである(5)に記載のプ ロスタグランジン含有製品、
(7)榭脂製容器の材質がポリプロピレン、プロピレン エチレンコポリマー、ポリェチ レンまたはポリエチレンテレフタレートである前記(1)または(2)に記載のプロスタグラ ンジン含有製品、
(8)分子内にフッ素原子を有するプロスタグランジン誘導体が、 16 -フエノキシ 15 —デォキシ一 15, 15 ジフルオロー 17, 18, 19, 20—テトラノルプロスタグランジン F2 a、 16— (3—クロロフエノキシ) 15 デォキシ一 15, 15 ジフルオロー 17, 1 8, 19, 20—テトラノルプロスタグランジン F2 a、 16 フエノキシ 15 デォキシ一 1 5, 15 ジフノレ才ロ一 13, 14 ジヒドロ一 17, 18, 19, 20—テトラノノレプロスタグラン ジン F2 a、もしくはそれらのアルキルエステルであり、榭脂製容器の材質がポリプロ ピレン、プロピレン エチレンコポリマー、ポリエチレンまたはポリエチレンテレフタレ ートである前記(1)または(2)に記載のプロスタグランジン含有製品、
(9)分子内にフッ素原子を有するプロスタグランジン誘導体またはその塩を含有する 水性液剤を滅菌処理した榭脂製容器に保存した製品を製造するに当たり、容器の滅 菌処理をエチレンオキサイドガスで行うことにより水性液剤中の該プロスタグランジン 誘導体またはその塩の含有率の低下を抑制することを特徴とするプロスタグランジン 含有製品の製造方法、
(10)水性液剤が点眼液である前記(9)に記載の方法、
に関する。
[0008] 本発明におけるプロスタグランジン含有製品の有効成分である分子内にフッ素原 子を有するプロスタグランジン誘導体 (以下、本プロスタグランジン誘導体という)は、 分子内にフッ素原子を含有したものであれば特に限定されないが、好ましくは分子内 にフッ素原子を含有するプロスタグランジン F2 a誘導体であり、より好ましくは、 15位 にフッ素原子を有するプロスタグランジン F2 a誘導体であり、さらに好ましくは、 15— デォキシ— 15, 15 ジフルォロプロスタグランジン F2 a誘導体である。特に好まし ヽ ί列として、 16 フエノキシ 15 デォキシ一 15, 15 ジフノレオロー 17, 18, 19, 20—テトラノルプロスタグランジン F2 a、 16 - (3—クロロフエノキシ) 15 デォキ シ— 15, 15 ジフルォロ 17, 18, 19, 20—テトラノルプロスタグランジン F2 α、 1 6 フエノキシ 15 デォキシ一 15, 15 ジフルオロー 13, 14 ジヒドロ一 17, 18 , 19, 20—テトラノルプロスタグランジン F2 a、もしくはそれらのアルキルエステル、 またはそれらの塩が挙げられる。アルキルエステルの具体例としては、メチルエステ ノレ、ェチノレエステノレ、プロピノレエステノレ、イソプロピノレエステノレ、 tert—ブチノレエステ ル、ペンチルエステル、へキシルエステルなどの低級アルキルエステルが挙げられる
[0009] エチレンオキサイドガス滅菌処理を施した榭脂製容器は、エチレンオキサイドガス で滅菌処理を行った榭脂製容器であれば、特に制限されない。
[0010] エチレンオキサイドガス滅菌は、エチレンオキサイドガスを用いて滅菌処理する方 法であれば特に制限されないが、例えば、次の手順で行われる。所定の温度、所定 の湿度の下、滅菌するのに十分な時間、榭脂製容器をエチレンオキサイドガスに曝 し、滅菌を行い、その後、エチレンオキサイドガスを除去するためにエアレーシヨンを 行えばよい。滅菌温度は、榭脂容器の特性に応じて適宜選択できる力 好ましくは 3 0〜60°Cである。また、相対湿度は 20〜90%、好ましくは 30〜80%である。
[0011] 榭脂製容器の材質としては、例えば、ポリプロピレン、ポリプロピレン ポリエチレン コポリマー、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリ塩化ビニル、アクリル榭脂 、ポリスチレンなどが挙げられ、好ましくは、ポリプロピレン、プロピレン エチレンコポ リマー、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレートなどが挙げられ、特に好ましくは、ポ リプロピレン、プロピレン一エチレンコポリマーなどが挙げられる。ここで、プロピレン一 エチレンコポリマーとは、エチレン成分を含有するプロピレン重合体であれば特に制 限されないが、好ましくは、エチレン成分を 10モル%以下含有するプロピレン重合体 である。
[0012] 本発明のプロスタグランジン含有製品では、本プロスタグランジン誘導体は容器内 にて水に溶解した状態で存在することが望ま 、。本プロスタグランジン誘導体の濃 度は、水性液剤の用途等を考慮して適宜選択すればよい。例えば点眼液の場合は 、点眼液中の本プロスタグランジン誘導体の濃度は、対象疾患や症状等に応じて適 宜選択でさる力 0. 00005〜0. 050/0 (W/V)力好まし!/ヽ。
[0013] 特許請求の範囲および明細書全体を通して、本プロスタグランジン誘導体の含有 率とは、プロスタグランジン含有製品の製造当初に水性液剤中に存在した本プロスタ グランジン誘導体の濃度に対する、所定期間後に水性液剤中に存在する本プロスタ グランジン誘導体の濃度の割合(%)をいい、例えば、本プロスタグランジン誘導体を 水に溶解した場合、溶解させた本プロスタグランジン誘導体の濃度に対する、所定期 間後に水溶液中に存在する本プロスタグランジン誘導体の濃度の割合(%)を 、う。
[0014] 本発明のプロスタグランジン含有製品が点眼液であるときは、必要に応じて界面活 性剤、抗酸化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤等を添加することができる。界面活性剤 としては、例えばポリソルベート 80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 60、ステアリン 酸ポリオキシル 40等を挙げることができる。抗酸化剤としては、エチレンジァミン四酢 酸若しくはその塩、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。等張化剤としては、 塩ィ匕ナトリウム、塩ィ匕カリウム、塩ィ匕カルシウム、グリセリン、プロピレングリコール等が 挙げられる。緩衝剤としては、ホウ酸、ホウ砂、クェン酸、リン酸水素ニナトリウム、 ε —アミノカプロン酸等が挙げられる。防腐剤としては、塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、ダルコ ン酸クロルへキシジン、塩化べンゼトニゥム、ソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム、パラ ォキシ安息香酸ェチル、ノ ォキシ安息香酸ブチル等が挙げられる。本プロスタグラ ンジン誘導体を含有する点眼液の調製方法は特別な手法や操作を要さず、汎用さ れている方法によって点眼液を調製することができる。点眼液の pHは 3〜8、特に 4 〜7とするのが好ましい。
発明の効果
[0015] 後述する保存安定性試験の項で詳細に説明するが、本発明の水性液剤をェチレ ンオキサイド滅菌処理した榭脂製容器に本プロスタグランジン誘導体を保存すれば、 ガンマ線滅菌および電子線滅菌のいずれかで処理した榭脂製容器に保存する場合 よりも、水性液剤中の本プロスタグランジン誘導体の含有率の低下を顕著に抑制でき る。
発明を実施するための最良の形態
[0016] 以下に、保存安定性試験を実施して、本発明を詳しく説明するが、これは本発明を よりょく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
[0017] 1 点眼液の調製
1 - 1 点眼液 1の調製方法
本プロスタグランジン誘導体の代表例として、 0. 0005% (WZV)の 16—フエノキ シ— 15—デォキシ— 15, 15—ジフルォロ— 17, 18, 19, 20—テトラノルプロスタグ ランジン F2 aイソプロピルエステル (以下、本化合物と 、う)を使用した。非イオン性 界面活性剤としてポリソルベート 80を 0. 05% (WZV)用いて本ィ匕合物を精製水に 溶解し、エチレンジァミン四酢酸 (適量)、濃グリセリン (適量)ならびに塩ィ匕べンザル コ -ゥム (適量)などの点眼液に通常用いられる添加剤等を配合して、浸透圧が約 1 で、 pHが約 6の点眼液 1を得た。
[0018] 1 - 2 点眼液 2の調製方法
本ィ匕合物の代わりに、分子内にフッ素原子を有しないプロスタグランジン誘導体で あるラタノプロストを使用して、 1)点眼液 1の調整方法と同様の操作により点眼液 2を 得た。
[0019] 2.樹脂製容器の製造 プロピレン エチレンランダムコポリマー(エチレン成分を 3%含有)をインジェクショ ンブローにて成形加工して、 5ml点眼榭脂製容器を得た。
[0020] 3.試験方法
実施例 1
「2.榭脂製容器の製造」で得た榭脂製容器にエチレンオキサイドガス滅菌処理 (ェ チレンオキサイド濃度 20% (VZV)、温度 40°C、相対湿度 50%、 3時間滅菌)を施し た後、同容器に「1.点眼液の調製」で得た点眼液 1を入れた。この点眼液入り容器に ついて、温度 40°C、相対湿度 75%で保存開始前および 30日間保存した後、高速 液体クロマトグラフィー法にて容器内の本ィ匕合物の濃度を測定し、保存開始時の濃 度を基準(100%)として本ィ匕合物の含有率を算出した。その結果を表 1に示す。な お、表 1中の値は 3例の平均値である。
[0021] 比較例 1
エチレンオキサイドガス滅菌処理をガンマ線滅菌処理(32kGy)に変えた点を除 ヽ て、実施例 1と同様の操作で本化合物の含有率を算出した。
[0022] 比較例 2
エチレンオキサイドガス滅菌処理を電子線滅菌処理(23kGy)に変えた点を除 、て 、実施例 1と同様の操作で本化合物の含有率を算出した。
[0023] 比較例 3
容器として滅菌未処理の容器を用いた点を除いて、実施例 1と同様の操作で本ィ匕 合物の含有率を算出した。
[0024] 比較例 4
点眼液 1を点眼液 2に変えた点を除 、て、実施例 1と同様の操作でラタノブロストの 含有率を算出した。
[0025] 比較例 5
点眼液 1を点眼液 2に変えた点およびエチレンオキサイドガス滅菌処理をガンマ線 滅菌処理 (32kGy)に変えた点を除いて、実施例 1と同様の操作でラタノブロストの含 有率を算出した。
[0026] 比較例 6 点眼液 1を点眼液 2に変えた点およびエチレンオキサイドガス滅菌処理を電子線滅 菌処理 (23kGy)に変えた点を除いて、実施例 1と同様の操作でラタノブロストの含有 率を算出した。
[0027] 比較例 7
点眼液 1を点眼液 2に変えた点および容器として滅菌未処理の容器を用いた点を 除いて、実施例 1と同様の操作でラタノブロストの含有率を算出した。
[表 1]
Figure imgf000009_0001
[0028] 4.試験結果および考察
表 1から明らかなように、エチレンオキサイドガス滅菌処理を行ったプロピレンーェ チレンランダムコポリマー製容器に本ィ匕合物を含有する点眼液を保存した場合、ガン マ線滅菌処理、電子線滅菌処理を行った容器に保存した場合に比べて、一定期間 経過後における点眼液中の本ィ匕合物の含有率が高力つた。また、実施例 1および比 較例 3から明らかなように、エチレンオキサイドガス滅菌処理を行った容器に本ィ匕合 物を含有する点眼液を保存した場合は、滅菌処理を施さない場合と比べても、一定 期間経過後における点眼液中の本ィ匕合物の含有率は同程度であった。よって、ェチ レンオキサイドガス滅菌処理を行った榭脂容器に本ィ匕合物を保存した場合、水性液 剤中の本ィ匕合物の低下を抑制することができることが確認された。
さらに、比較例 4〜7から明らかなように、ガンマ線、電子線またはエチレンオキサイド ガスでの滅菌処理を行った容器に、分子内にフッ素原子を有しないプロスタグランジ ン誘導体であるラタノプロストを含有する点眼液を保存しても、点眼液中のラタノプロ ストの含有率はいずれも低下せず、また、滅菌処理を施さない容器に保存した場合と 比べても、点眼液中のラタノプロストの含有率は同程度であった。よって、ラタノプロス トのような分子内にフッ素原子を有しないプロスタグランジン誘導体を含有する水性 液剤は、どの滅菌処理を行った容器に保存しても安定であることが確認された。

Claims

請求の範囲
[1] 分子内にフッ素原子を有するプロスタグランジン誘導体またはその塩を含有する水 性液剤を滅菌処理した榭脂製容器に保存した製品であって、同容器の滅菌処理を エチレンオキサイドガスで行うことにより水性液剤中の該プロスタグランジン誘導体ま たはその塩の含有率の低下を抑制することを特徴とするプロスタグランジン含有製品
[2] 水性液剤が点眼液である請求項 1に記載のプロスタグランジン含有製品。
[3] 分子内にフッ素原子を有するプロスタグランジン誘導体が、分子内にフッ素原子を有 するプロスタグランジン F2 a誘導体である請求項 1または 2に記載のプロスタグランジ ン含有製品。
[4] 分子内にフッ素原子を有するプロスタグランジン F2 a誘導体が、 15位にフッ素原子 を有するプロスタグランジン F2 a誘導体である請求項 3に記載のプロスタグランジン 含有製品。
[5] 15位にフッ素原子を有するプロスタグランジン F2 a誘導体力 15 デォキシ 15, 15 ジフルォロプロスタグランジン F2 a誘導体である請求項 4に記載のプロスタグラ ンジン含有製品。
[6] 15 デォキシ一 15, 15 ジフルォロプロスタグランジン F2 a誘導体が、 16 フエノ キシ一 15 デォキシ一 15, 15 ジフルオロー 17, 18, 19, 20—テトラノルプロスタ グランジン F2 a、 16— (3—クロロフエノキシ) 15 デォキシ一 15, 15 ジフルォ 口一 17, 18, 19, 20—テトラノルプロスタグランジン F2 a、 16 フエノキシ 15 デ 才キシ 15, 15 ジフノレ才ロ一 13, 14 ジヒドロ一 17, 18, 19, 20—テトラノノレプ ロスタグランジン F2 a、もしくはそれらのアルキルエステルである請求項 5に記載のプ ロスタグランジン含有製品。
[7] 榭脂製容器の材質がポリプロピレン、プロピレン一エチレンコポリマー、ポリエチレン またはポリエチレンテレフタレートである請求項 1または 2に記載のプロスタグランジン 含有製品。
[8] 分子内にフッ素原子を有するプロスタグランジン誘導体力 16—フエノキシ 15— デォキシ一 15, 15 ジフルオロー 17, 18, 19, 20—テトラノルプロスタグランジン F 2 α、 16— (3—クロロフエノキシ) 15 デォキシ一 15, 15 ジフルオロー 17, 18 , 19, 20—テトラノルプロスタグランジン F2 a、 16 フエノキシ 15 デォキシ一 15 , 15 ジフノレオロー 13, 14 ジヒドロ一 17, 18, 19, 20—テトラノルプロスタグラン ジン F2 a、もしくはそれらのアルキルエステルであり、榭脂製容器の材質がポリプロ ピレン、プロピレン エチレンコポリマー、ポリエチレンまたはポリエチレンテレフタレ ートである請求項 1または 2に記載のプロスタグランジン含有製品。
[9] 分子内にフッ素原子を有するプロスタグランジン誘導体またはその塩を含有する水 性液剤を滅菌処理した榭脂製容器に保存した製品を製造するに当たり、容器の滅菌 処理をエチレンオキサイドガスで行うことにより水性液剤中の該プロスタグランジン誘 導体またはその塩の含有率の低下を抑制することを特徴とするプロスタグランジン含 有製品の製造方法。
[10] 水性液剤が点眼液である請求項 9に記載の方法。
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