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JP4948413B2 - システイン操作抗体および結合体 - Google Patents

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JP4948413B2 JP2007533692A JP2007533692A JP4948413B2 JP 4948413 B2 JP4948413 B2 JP 4948413B2 JP 2007533692 A JP2007533692 A JP 2007533692A JP 2007533692 A JP2007533692 A JP 2007533692A JP 4948413 B2 JP4948413 B2 JP 4948413B2
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リチャード バンドレン，
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Description

米国特許法施行規則§１．５３（ｂ）の下で出願した本非仮出願は、２００４年９月２３日に出願した米国仮出願第６０／６１２，４６８号および２００５年６月３０日に出願した米国仮出願第６０／６９６，３５３号の、米国特許法§１１９（ｅ）の下での利益を主張する。これらの仮出願のそれぞれは、それらの全体が本明細書中に参考として援用される。
（発明の分野）
本発明は一般に、反応性システイン残基を用いて操作された抗体に関し、そしてより具体的には、治療適用または診断適用を有する抗体に関する。システイン操作抗体は、化学療法薬物、毒素、アフィニティーリガンド（例えば、ビオチン）および検出標識（例えば、発蛍光団）と結合されていてもよい。本発明はまた、インビトロ、インサイチュ、および、インビボでの哺乳動物細胞または関連する病的状態の診断または処置のための抗体および抗体−薬物結合体化合物の使用方法に関する。
（発明の背景）
抗体療法は、癌を有する患者、免疫学的障害を有する患者および脈管由来障害を有する患者の標的化処置について確立されている。抗体を用いた癌の診断および処置の有効な細胞標的を見出す試みにおいて、研究者は、正常な非ガン細胞と比較して、癌細胞の表面に特異的に発現される、膜貫通ポリペプチドまたはさもなければ腫瘍関連ポリペチドを同定しようとした。このような腫瘍関連の細胞表面抗原ポリペチド、すなわち腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）の同定は、抗体ベースの治療法を介した破壊について癌細胞を特異的に標的とする能力をもたらした。
細胞傷害剤または細胞増殖抑制剤（すなわち、癌の処置において腫瘍細胞を殺傷するかまたは阻害する薬物）の局所送達のための抗体−薬物結合体（ＡＤＣ）（すなわち、免疫結合体）の使用（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；特許文献１）は、理論的には、腫瘍へと標的化された薬物部分の送達およびその中での細胞内蓄積を可能にし、ここで、これらの非結合型薬剤の全身投与は、除去することが求められる腫瘍細胞のみならず、正常細胞にとっても容認できないレベルの毒性をもたらし得る（非特許文献６；非特許文献７）。最小の毒性を有する最大の効力は、このことにより求められる。ＡＤＣを設計して精密化する努力は、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）の選択性ならびに薬物連結特性および薬物放出特性に焦点を合わせている（非特許文献８）。ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体は両方とも、これらの戦略に役立つと報告された（非特許文献９）。これらの方法で使用される薬物としては、ダウノマイシン、ドキソルビシン、メトトレキサートおよびビンデシンが挙げられる（非特許文献１９）。抗体−毒素結合体で使用される毒素としては、細菌毒素（例えば、ジフテリア毒素）、植物毒素（例えば、リシン）、低分子毒素（例えば、ゲルダナマイシン（ｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎ））（非特許文献１０；非特許文献１１；非特許文献１２）、マイタンシノイド（ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉｄ）（特許文献２；非特許文献１３）、およびカリケアマイシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ）（非特許文献１４；非特許文献１５）が挙げられる。毒素は、チュービュリン結合、ＤＮＡ結合またはトポイソメラーゼ阻害を含む機構によって、それらの細胞傷害効果および細胞増殖抑制効果を発揮し得る。いくつかの細胞傷害性薬物は、大きな抗体またはタンパク質レセプターリガンドに結合させた場合に、不活性であるかまたは活性がより低い傾向がある。
抗体−ラジオアイソトープ結合体が承認されている。ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標）（イブリツモマブチウキセタン（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ ｔｉｕｘｅｔａｎ）、Ｂｉｏｇｅｎ／Ｉｄｅｃ）は、正常Ｂリンパ球および悪性Ｂリンパ球の表面で見つかるＣＤ２０抗原に対するマウスＩｇＧ１κモノクローナル抗体、ならびにチオ尿素リンカー−キレータによって連結された１１１Ｉｎまたは９０Ｙラジオアイソトープから構成される（非特許文献１６；非特許文献１７；非特許文献１８；非特許文献１９）。ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標）はＢ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）に対して活性を有するが、投与は、大部分の患者において重篤かつ長期にわたる血球減少症をもたらす。カリケアマイシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ）に連結されたｈｕ ＣＤ３３抗体から構成される抗体−薬物結合体であるＭＹＬＯＴＡＲＧＴＭ（ゲムツズマブオゾガミシン（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）、Ｗｙｅｔｈ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）は、注入による急性骨髄性白血病の処置に関して２０００年に承認された（非特許文献２０；特許文献３；特許文献４；特許文献５；特許文献６；特許文献７；特許文献８；特許文献９；特許文献１０）。ジスルフィドリンカーＳＰＰを介してマイタンシノイド薬物部分ＤＭ１へと連結されたｈｕＣ２４２抗体から構成される抗体−薬物結合体であるカンツズマブメルタンシン（Ｃａｎｔｕｚｕｍａｂ ｍｅｒｔａｎｓｉｎｅ）（Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．）（非特許文献２１）は、ＣａｎＡｇおよび他を発現する癌（例えば、結腸癌、膵臓癌、胃癌など）の処置に関する第ＩＩ相試験に進むところである。マイタンシノイド薬物部分ＤＭ１に連結された抗前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）モノクローナル抗体から構成される抗体−薬物結合体であるＭＬＮ−２７０４（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．、ＢＺＬ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ、Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ Ｉｎｃ．）は、前立腺腫瘍の潜在的処置のために開発中である。
ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）（特許文献１１）の合成アナログである、オーリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）ペプチド、オーリスタチンＥ（ＡＥ）およびモノメチルオーリスタチン（ＭＭＡＥ）は、以下に連結されている：（ｉ）キメラモノクローナル抗体ｃＢＲ９６（癌腫上のルイスＹに特異的）；（ｉｉ）血液学的悪性疾患におけるＣＤ３０に特異的であるｃＡＣ１０（非特許文献２２；非特許文献２３；非特許文献２４；特許文献１２）；（ｉｉｉ）ＣＤ２０を発現する癌および免疫障害の処置のための、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキサン（ｒｉｔｕｘａｎ）、特許文献１３）；（ｉｖ）結直腸癌の処置のための抗ＥｐｈＢ２Ｒ抗体２Ｈ９および抗ＩＬ−８（非特許文献２５）；（ｖ）Ｅセレクチン抗体（非特許文献２６）；ならびに（ｖｉ）他の抗ＣＤ３０抗体（特許文献１４）。オーリスタチンＥの改変体は、特許文献１５および特許文献１６に開示される。モノクローナル抗体に結合されたモノメチルオーリスタチンＥは、非特許文献２７に開示される。オーリスタチンアナログＭＭＡＥおよびＭＭＡＦは、さまざまな抗体に結合されている（特許文献１７）。
共有結合を通して薬物部分を抗体に結合（すなわち、連結）する従来の手段は、一般に、薬物部分が抗体上の多くの部位に結合した不均質な分子の混合物をもたらす。例えば、細胞傷害性薬物は、代表的に、しばしば抗体の多数のリジン残基を通して抗体に結合されて、不均質な抗体−薬物結合体混合物を生じる。反応条件に依存して、不均質混合物は、代表的に、０〜約８個またはそれより多くの結合した薬物部分を有する抗体分布を含む。さらに、薬物部分対抗体の特定の整数比を有する結合体の各サブグループ内で、薬物部分が抗体上の様々な部位に結合しているのは、潜在的に不均質な混合物である。分析方法および調製方法は、結合体化反応から生じる不均質混合物中の抗体−薬物結合体種分子を分離して特徴付けるには不適切である。抗体は、しばしば多くの反応性官能基を有する、大きく、複雑でかつ構造的に多様な生体分子である。リンカー試薬および薬物−リンカー中間体とのそれらの反応性は、要因（例えば、ｐＨ、濃度、塩濃度および共溶媒）に依存する。さらに、多工程複合体化プロセスは、反応条件を制御し、反応物および中間体を特徴付けることが困難であることに起因して、非再現性であり得る。
システインチオールは、ｐＨ７付近でプロトン化されて求核性が低い大部分のアミンとは異なり、中性のｐＨで反応性である。遊離チオール（ＲＳＨ、スルフヒドリル）基は比較的反応性であるので、システイン残基を有するタンパク質はしばしば、ジスルフィド結合したオリゴマーとしてそれらの酸化形態で存在するかまたは内部で架橋したジスルフィド基を有する。細胞外タンパク質は、一般に、遊離チオールを有さない（非特許文献２８）。タンパク質中の遊離チオールの量は、標準的なエルマンアッセイにより見積もられ得る。免疫グロブリンＭは、ジスルフィド連結されたペンタマーの一例であり、一方、免疫グロブリンＧは、サブユニットを一緒に結合している内部ジスルフィド架橋を有するタンパク質の一例である。このようなタンパク質において、試薬（例えば、ジチオトレイトール（ＤＴＴ）またはセレノール（ｓｅｌｅｎｏｌ）（非特許文献２９））を用いたジスルフィド結合の還元は、反応性遊離チオールを生成するために必要とされる。このアプローチは、抗体の三次構造および抗原結合特異性の喪失をもたらし得る。
抗体システインチオール基は、一般に、求電子性の結合体化試薬に対して、抗体のアミン基またはヒドロキシル基よりも反応性である、すなわち、より求核性である。システイン残基は、リガンドに対する共有結合を形成するかまたは新規な分子内ジスルフィド結合を形成するために、遺伝子工学技術によってタンパク質に導入されている（非特許文献３０；非特許文献３１；非特許文献３２；非特許文献３３；非特許文献３４；非特許文献３５；特許文献１８）。しかしながら、システインアミノ酸に対するタンパク質の様々なアミノ酸残基の変異によるシステインチオール基の設計は、特に不対（遊離Ｃｙｓ）残基または反応もしくは酸化のために比較的アクセス可能であるものの場合、潜在的に問題がある。タンパク質の濃縮溶液において、Ｅ．ｃｏｌｉのペリプラズム、培養上清または部分的にもしくは完全に精製されたタンパク質中においてであろうと、タンパク質の表面上の不対のＣｙｓ残基は、対になり得、そして酸化して分子間ジスルフィドを形成し得、それゆえ、タンパク質ダイマーまたはタンパク質マルチマーを形成し得る。ジスルフィドダイマー形成によって、新規なＣｙｓは、薬物、リガンドまたは他の標識に対して結合体化に不活性になる。さらに、タンパク質が新しく操作されたシステインと既存のＣｙｓ残基との間に分子内ジスルフィド結合を酸化的に形成する場合、両方のＣｙｓ基は、活性部位の関与および相互作用に利用できない。さらに、このタンパク質は、誤った折畳みまたは三次構造の喪失によって、不活性にされ得るかまたは非特異的にされ得る（非特許文献３６）。
米国特許第４９７５２７８号明細書 欧州特許出願公開第１３９１２１３号明細書 米国特許第４９７０１９８号明細書 米国特許第５０７９２３３号明細書 米国特許第５５８５０８９号明細書 米国特許第５６０６０４０号明細書 米国特許第５６９３７６２号明細書 米国特許第５７３９１１６号明細書 米国特許第５７６７２８５号明細書 米国特許第５７７３００１号明細書 国際公開第０２／０８８１７２号パンフレット 米国特許出願公開第２００４／００１８１９４号明細書 国際公開第０４／０３２８２８号パンフレット 国際公開第０３／０４３５８３号パンフレット 米国特許第５７６７２３７号明細書 米国特許第６１２４４３１号明細書 国際公開第２００５／０８１７１１号パンフレット 米国特許第６２４８５６４号明細書 Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｊ．（２００５）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ５：５４３−５４９ Ｗｕら（２００５）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２３（９）：１１３７−１１４６ Ｐａｙｎｅ，Ｇ．（２００３）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ３：２０７−２１２ ＳｙｒｉｇｏｓおよびＥｐｅｎｅｔｏｓ（１９９９）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９：６０５−６１４ Ｎｉｃｕｌｅｓｃｕ−ＤｕｖａｚおよびＳｐｒｉｎｇｅｒ（１９９７）Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌ．Ｒｅｖ．２６：１５１−１７２ Ｂａｌｄｗｉｎら（１９８６）Ｌａｎｃｅｔ ｐｐ．（１９８６年３月１５日）：６０３−０５ Ｔｈｏｒｐｅ，（１９８５）「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｃａｒｒｉｅｒｓ Ｏｆ Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ａｇｅｎｔｓ Ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ：Ａ Ｒｅｖｉｅｗ」，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ’８４：Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ａ．Ｐｉｎｃｈｅｒａら（編），ｐｐ．４７５−５０６ Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｊ．（２００５）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ５：５４３−５４９ Ｒｏｗｌａｎｄら（１９８６）Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．，２１：１８３−８７ Ｍａｎｄｌｅｒら（２０００）Ｊ．ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．９２（１９）：１５７３−１５８１ Ｍａｎｄｌｅｒら（２０００）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ １０：１０２５−１０２８ Ｍａｎｄｌｅｒら（２００２）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．１３：７８６−７９１ Ｌｉｕら（１９９６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９３：８６１８−８６２３ Ｌｏｄｅら（１９９８）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５８：２９２８ Ｈｉｎｍａｎら（１９９３）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５３：３３３６−３３４２ Ｗｉｓｅｍａｎら（２０００）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２７（７）：７６６−７７ Ｗｉｓｅｍａｎら（２００２）Ｂｌｏｏｄ ９９（１２）：４３３６−４２ Ｗｉｔｚｉｇら（２００２）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０（１０）：２４５３−６３ Ｗｉｔｚｉｇら（２００２）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０（１５）：３２６２−６９ Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ（２０００）２５（７）：６８６ Ｘｉｅら（２００４）Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍ．ａｎｄ Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０８（３）：１０７３−１０８２ Ｋｌｕｓｓｍａｎら（２００４），Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １５（４）：７６５−７７３ Ｄｏｒｏｎｉｎａら（２００３）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２１（７）：７７８−７８４ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏら（２００３）Ｂｌｏｏｄ １０２（４）：１４５８−１４６５ Ｍａｏら（２００４）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６４（３）：７８１−７８８ Ｂｈａｓｋａｒら（２００３）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６３：６３８７−６３９４ Ｓｅｎｔｅｒら，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌｕｍｅ ４５，Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｕｍｂｅｒ ６２３（２００４年３月２８日公開） Ｇａｒｍａｎ、１９９７，Ｎｏｎ−Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ Ｌａｂｅｌｌｉｎｇ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，５５頁 Ｓｉｎｇｈら（２００２）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３０４：１４７−１５６ Ｂｅｔｔｅｒら（１９９４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１３：９６４４−９６５０ Ｂｅｒｎｈａｒｄら（１９９４）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．５：１２６−１３２ Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄら（１９９４）Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １：２４７−２５５ Ｔｕら（１９９９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ ９６：４８６２−４８６７ Ｋａｎｎｏら（２０００）Ｊ．ｏｆ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，７６：２０７−２１４ Ｃｈｍｕｒａら（２００１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９８（１５）：８４８０−８４８４ Ｚｈａｎｇら（２００２）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３１１：１−９
（要旨）
本発明の化合物は、親抗体の一つ以上のアミノ酸が遊離システインアミノ酸と置き換えられたシステイン操作抗体を含む。システイン操作抗体は、０．６〜１．０の範囲のチオール反応性値を有する一つ以上の遊離システインアミノ酸を含む。遊離システインアミノ酸は、親抗体において操作されていて、ジスルフィド架橋の一部ではない、システイン残基である。
一つの局面では、このシステイン操作抗体は、以下を含むプロセスによって調製される：
（ａ）親抗体の一つ以上のアミノ酸残基をシステインによって置換する工程、および
（ｂ）システイン操作抗体をチオール反応性試薬と反応させることにより、システイン操作抗体のチオール反応性を決定する工程。
このシステイン操作抗体は、チオール反応性試薬との反応性が親抗体よりも上であり得る。
遊離システインアミノ酸残基は、重鎖もしくは軽鎖に、または定常ドメインもしくは可変ドメインに位置し得る。抗体フラグメント（例えば、Ｆａｂ）はまた、抗体フラグメントのアミノ酸を置換する一つ以上のシステインアミノ酸を用いて操作されて、システイン操作抗体断片が形成され得る。
本発明の別の局面は、システイン操作抗体を調製（作製）する方法を提供し、この方法は、以下を包含する：
（ａ）一つ以上のシステインアミノ酸を親抗体に導入して、システイン操作抗体を生成する工程；および
（ｂ）チオール反応性試薬とのシステイン操作抗体のチオール反応性を決定する工程；
ここで、このシステイン操作抗体は、チオール反応性試薬との反応性が親抗体よりも高い。
システイン操作抗体を調製する方法の工程（ａ）は、以下を包含し得る：
（ｉ）システイン操作抗体をコードする核酸配列に変異誘発する工程、
（ｉｉ）このシステイン操作抗体を発現させる工程；および
（ｉｉｉ）このシステイン操作抗体を単離および精製する工程。
システイン操作抗体を調製する方法の工程（ｂ）は、ファージまたはファージミド粒子から選択されるウイルス粒子上でシステイン操作抗体を発現させる工程を包含し得る。
システイン操作抗体を調製する方法の工程（ｂ）はまた、以下を包含し得る：
（ｉ）システイン操作抗体とチオール反応性親和性試薬とを反応させて、親和性標識されたシステイン操作抗体を生成する工程；および
（ｉｉ）この親和性標識されたシステイン操作抗体の、捕捉媒体に対する結合を測定する工程。
本発明の別の局面は、チオール反応性について、非常に反応性の不対システインアミノ酸を有するシステイン操作抗体をスクリーニングする方法であり、この方法は、以下を包含する：
（ａ）一つ以上のシステインアミノ酸を親抗体に導入してシステイン操作抗体を生成する工程；
（ｂ）このシステイン操作抗体をチオール反応性親和性試薬と反応させて、親和性標識されたシステイン操作抗体を生成する工程；および
（ｃ）この親和性標識されたシステイン操作抗体の、捕捉媒体に対する結合を測定する工程；および
（ｄ）チオール反応性試薬を用いてシステイン操作抗体のチオール反応性を決定する工程。
システイン操作抗体のスクリーニング方法の工程（ａ）は、以下を包含し得る：
（ｉ）システイン操作抗体をコードする核酸配列に変異誘発する工程、
（ｉｉ）このシステイン操作抗体を発現させる工程；および
（ｉｉｉ）このシステイン操作抗体を単離および精製する工程。
システイン操作抗体のスクリーニング方法の工程（ｂ）は、ファージまたはファージミド粒子から選択されるウイルス粒子上にシステイン操作抗体を発現させる工程を包含し得る。
システイン操作抗体のスクリーニング方法の工程（ｂ）はまた、以下を包含し得る：
（ｉ）システイン操作抗体をチオール反応性親和性試薬と反応させて、親和性標識されたシステイン操作抗体を生成させる工程；および
（ｉｉ）この親和性標識されたシステイン操作抗体の、捕捉媒体に対する結合を測定する工程。
システイン操作抗体は、癌の処置に有用であり得、そして細胞表面および膜貫通レセプターに特異的な抗体および腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）に特異的な抗体を包含する。このような抗体は、裸の抗体（薬物にも標識部分にも結合していない）として、または、式Ｉの抗体−薬物結合体（ＡＤＣ）として、用いられ得る。
システイン操作抗体を調製して、スクリーニングするための方法の実施形態は、親抗体が抗体フラグメント（例えば、ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８）である実施形態を包含する。親抗体はまた、アルブミン結合性ペプチド配列（ＡＢＰ）を含む融合タンパク質でもよい。親抗体はまた、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−１、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−２、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−３、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−４、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−５、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−６、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−７およびｈｕＭＡｂ４Ｄ５−８（トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ））から選択されるヒト化抗体でもよい。
本発明のシステイン操作抗体は、チオール反応性試薬と部位特異的にかつ効率的に結合され得る。チオール反応性試薬は、多官能性リンカー試薬、捕捉標識試薬、発蛍光団試薬または薬物−リンカー中間体であり得る。
システイン操作抗体は、検出可能な標識で標識されてもよく、固相支持体に固定されてもよく、そして／または薬物部分と結合されてもよい。
本発明の別の局面は、システイン操作抗体（Ａｂ）および薬物部分（Ｄ）を含む、抗体−薬物結合体化合物である。ここで、このシステイン操作抗体は、リンカー部分（Ｌ）によって一つ以上の遊離システインアミノ酸を通してＤへと結合している；この化合物は、以下の式Ｉを有する：
Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐ Ｉ
ここで、ｐは１、２、３、または４であり；このシステイン操作抗体は、親抗体の一つ以上のアミノ酸残基を一つ以上の遊離システインアミノ酸によって置換する工程を包含するプロセスにより調製される。薬物部分としては、マイタンシノイド、オーリスタチン、ドラスタチン、トリコテセン（ｔｒｉｃｈｏｔｈｅｃｅｎｅ）、ＣＣ１０６５、カリケアマイシンおよび他のエンジイン（ｅｎｅｄｉｙｎｅ）抗生物質、タキサン、アントラサイクリン、ならびにそれらの立体異性体、同配体、類似体または誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な薬物部分としては、ＤＭ１、ＭＭＡＥおよびＭＭＡＦが挙げられる。
式Ｉの抗体−薬物結合体は、アルブミン結合性ペプチド（ＡＢＰ）配列をさらに含み得る；この化合物は、以下の式Ｉａを有する：
ＡＢＰ−Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐ Ｉａ。
本発明の別の局面は、システイン操作抗体またはシステイン操作抗体−薬物結合体、および生理的または薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含む組成物である。治療用途のためのこの組成物は、無菌であり、そして凍結乾燥され得る。
本発明の別の局面は、本明細書において開示される化合物および組成物の、診断用途および治療用途を包含する。薬学的組成物は、式Ｉの化合物と一つ以上の化学療法剤との組合せを含む。
本発明の別の局面は、腫瘍細胞または癌細胞を殺傷するかまたは腫瘍細胞または癌細胞の増殖を阻害するための方法であり、この方法は、腫瘍細胞または癌細胞を殺傷するかまたは腫瘍細胞または癌細胞の増殖を阻害するために有効な量の本発明の抗体−薬物結合体または薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物でこの細胞を処理する工程を包含する。
本発明の他の局面は、以下を処置するための方法を包含する：癌；自己免疫疾患；または感染性疾患。この方法は、その必要がある患者に、有効量の本発明の抗体−薬物結合体化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、哺乳類における癌の処置のための方法であり、ここで、この癌は、ＥｒｂＢレセプターの過剰発現によって特徴付けられる。この哺乳類は、必要に応じて、結合していない抗ＥｒｂＢ抗体を用いた処置に応答しないかまたは不十分にしか応答しない。この方法は、治療上有効量の本発明の抗体−薬物結合体化合物をこの哺乳類に投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、ＨＥＲ２レセプターおよびＥＧＦレセプターからなる群から選択される増殖因子レセプターを過剰発現する腫瘍細胞の増殖を阻害する方法であって、この方法は、この増殖因子レセプターに特異的に結合する抗体−薬物結合体化合物および化学療法剤を患者に投与する工程を包含し、ここで、この抗体−薬物結合体および化学療法剤は、患者における腫瘍細胞の増殖を阻害するのに有効な量において各々投与される。
本発明の別の局面は、ＥｒｂＢ２レセプターの過剰発現によって特徴付けられる障害に感受性であるかまたはその障害であると診断されたヒト患者の処置のための方法であり、この方法は、有効量の組合せの抗体−薬物結合体化合物および化学療法剤を投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、癌細胞の検出のためのアッセイ方法であり、この方法は、細胞を抗体−薬物結合体化合物に曝露する工程、およびこの細胞に対する抗体−薬物結合体化合物の結合の程度を決定する工程を包含する。
本発明の別の局面は、抗体−薬物結合体化合物；容器；およびこの化合物を使用して癌を処置し得ることを示している添付文書またはラベルを備える製品である。
（例示的な実施形態の詳細な説明）
ここで、本発明の特定の実施形態に対し、詳細な言及がなされる。特定の実施形態の例は、添付の構造および式において説明される。本発明は、列挙される実施形態に関連して記載されるが、本発明をこれらの実施形態に限定することを意図しないことが、理解される。反対に、本発明は、特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲に含まれ得る、全ての代替物、改変および均等物を、網羅することが意図される。
当業者は、本明細書中に記載の方法および材料と類似するかもしくは均等である多くの方法および材料を認識し、これらの方法および材料は、本発明の実施において使用され得る。本発明は、いかなる場合でも、記載される方法および材料に限定されない。
そうでないことが規定されない限り、本明細書中で使用される技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有し、以下と一致する：Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎら（１９９４）Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，第２版，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，ＮＹ；およびＪａｎｅｗａｙ，Ｃ．，Ｔｒａｖｅｒｓ，Ｐ．，Ｗａｌｐｏｒｔ，Ｍ．，Ｓｈｌｏｍｃｈｉｋ（２００１）Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ，第５版，Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ。
（定義）
他に言及されない限り、以下の用語および語句は、本明細書中で使用される場合、以下の意味を有することが意図される：
本明細書中で商品名が使用される場合、本出願人は、商品名の製品の処方物、ジェネリック医薬品およびこの商品名の製品の活性な薬学的成分を個々に包含することを意図する。
用語「抗体」は、本明細書中で、最も広い意味で使用され、所望の生物学的活性を示す限り、特に、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、ダイマー、マルチマー、多重特異的抗体（たとえば、二重特異的抗体）および抗体フラグメントを網羅する（Ｍｉｌｌｅｒら（２００３）Ｊｏｕｒ．ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １７０：４８５４−４８６１）。抗体は、マウス抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、もしくはキメラ抗体であり得、または他の種から由来し得る。抗体は、免疫系によって産生されるタンパク質であり、特定の抗原を認識し、かつこの抗原に結合することが可能である（Ｊａｎｅｗａｙ，Ｃ．，Ｔｒａｖｅｒｓ，Ｐ．，Ｗａｌｐｏｒｔ，Ｍ．，Ｓｈｌｏｍｃｈｉｋ（２００１）Ｉｍｍｕｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｙ，第５版，Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）。標的抗原は、一般に、多くの結合部位（エピトープとも呼ばれる）を有し、多数の抗体におけるＣＤＲによって認識される。異なるエピトープに特異的に結合する各抗体は、異なった構造を有する。したがって、１つの抗原は、１つより多くの対応する抗体を有し得る。抗体は、全長免疫グロブリン分子もしくは全長免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部位を含み、すなわち、目的の標的の抗原に免疫学特異的に結合する抗原結合部位を含む分子またはその一部であり、このような標的としては、癌細胞もしくは自己免疫疾患に関連する自己免疫抗体を産生する細胞が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で開示される免疫グロブリンは、免疫グロブリン分子の任意の型（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、およびＩｇＡ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）、またはサブクラスの免疫グロブリンであり得る。免疫グロブリンは、任意の種に由来し得る。しかし、１つの局面において、免疫グロブリンは、ヒト起源、マウス起源、もしくはウサギ起源である。
「抗体フラグメント」は、全長抗体の一部分（一般に、その抗原結合領域もしくは可変領域）を含む。抗体フラグメントの例としては、Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、およびＦｖフラグメント；ディアボディー（ｄｉａｂｏｄｙ）；線状抗体；ミニボディー（ｍｉｎｉｂｏｄｙ）（Ｏｌａｆｓｅｎら（２００４）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．Ｄｅｓｉｇｎ ＆ Ｓｅｌ．１７（４）：３１５−３２３）、Ｆａｂ発現ライブラリーによって産生されるフラグメント、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、ＣＤＲ（相補性決定領域）、および癌抗原、ウイルス抗原もしくは微生物抗原に免疫特異的に結合する、上記のいずれかのエピトープ結合フラグメント、単鎖抗体分子；ならびに抗体フラグメントから形成される多重特異的抗体が挙げられる。
用語「モノクローナル抗体」は、本明細書中で使用される場合、実質的に均一な抗体の集団（すなわち、集団を構成する個々の抗体が、微量で存在し得る天然に起こる突然変異を除いては同一である集団）から得られる抗体をいう。モノクローナル抗体は、非常に特異的であり、１つの抗原部位に対して指向される。さらに、異なる決定基（エピトープ）に対して指向される異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対して指向される。その特異性に加え、モノクローナル抗体は、他の抗体よって夾雑されずに合成され得る点で、有利である。修飾語「モノクローナル」は、抗体の実質的に均一な集団から得られる抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とすると解釈されない。例えば、本発明にしたがって使用されるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒら（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５によって最初に記載されたハイブリドーマ方法によって作製され得、または組換えＤＮＡ方法（例えば、ＵＳ ４８１６５６７；ＵＳ ５８０７７１５を参照）によって作製され得る。モノクローナル抗体はまた、例えばＣｌａｃｋｓｏｎら（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４−６２８；Ｍａｒｋｓら（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１−５９７において記載される技術を用いて、ファージ抗体ライブラリーから単離され得る。
本明細書中のモノクローナル抗体は、特に「キメラ」抗体を含み、ここで、重鎖および／もしくは軽鎖の一部分は、特定の種に由来する抗体または特定の抗体クラスもしくは抗体サブクラスに属する抗体における対応する配列と同一であるかもしくはこれと相同であり、一方、鎖の残りは、別の種に由来する抗体または別の抗体クラスもしくは抗体サブクラスに属する抗体ならびに所望の生物学的活性を示す限りこのような抗体のフラグメントにおける対応する配列と同一であるかもしくはこれと相同である（ＵＳ ４８１６５６７；およびＭｏｒｒｉｓｏｎら（１９８４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１−６８５５）。目的のキメラ抗体は、本明細書中で、非ヒト霊長類（例えば、旧世界ザル、類人猿など）に由来する可変ドメイン抗原結合配列およびヒト定常領域配列を含む「霊長類化（ｐｒｉｍａｔｉｚｅｄ）」抗体を含む。
「インタクトな抗体」は、本明細書中で、ＶＬおよびＶＨドメイン、ならびに軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）および重鎖定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３）を含む抗体である。定常ドメインは、天然配列定常ドメイン（例えば、ヒト天然配列定常ドメイン）であってもよく、またはそのアミノ酸配列改変体であってもよい。インタクトな抗体は、１つもしくはそれより多くの「エフェクタ機能」を有し得、これは、抗体のＦｃ定常領域（天然配列Ｆｃ領域もしくはアミノ酸配列改変体Ｆｃ領域）に起因し得る生物学的活性をいう。抗体エフェクタ機能の例としては、Ｃ１ｑ結合；補体依存性細胞傷害；Ｆｃレセプター結合；抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）；食作用；および細胞表面レセプター（例えば、Ｂ細胞レセプターおよびＢＣＲ）のダウンレギュレーションが挙げられる。
その重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に依存して、インタクトな抗体は、異なる「クラス」に割り当てられ得る。インタクトな免疫グロブリン抗体の５つの主要なクラスが存在する：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭ。そして、これらのいくつかは、さらに「サブクラス」（アイソタイプ）（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、およびＩｇＡ２）に分類され得る。抗体の異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、δ、ε、γ、およびμと呼ばれる。免疫グロブリンの異なるクラスのサブユニット構造および三次元立体配置は、周知である。Ｉｇ形態としては、ヒンジ改変形態（ｈｉｎｇｅ−ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）もしくはヒンジなし形態（ｈｉｎｇｅｌｅｓｓ ｆｏｒｍ）が挙げられる（Ｒｏｕｘら（１９９８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６１：４０８３−４０９０；Ｌｕｎｄら（２０００）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６７：７２４６−７２５６；ＵＳ ２００５／００４８５７２；ＵＳ ２００４／０２２９３１０）。
「ＥｒｂＢレセプター」は、ＥｒｂＢレセプターファミリーに属するレセプタータンパク質チロシンキナーゼであり、このＥｒｂＢレセプターファミリーのメンバーは、細胞増殖、細胞分化および細胞生存の重要なメディエータである。ＥｒｂＢレセプターファミリーは、上皮細胞増殖因子レセプター（ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ１、ＨＥＲ１）、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２またはｐ１８５ｎｅｕ）、ＨＥＲ３（ＥｒｂＢ３）およびＨＥＲ４（ＥｒｂＢ４またはｔｙｒｏ２）を含む、４つの異なったメンバーを含む。抗ＥｒｂＢ２抗体のパネルは、ヒト乳房腫瘍細胞株ＳＫＢＲ３を用いて性質決定されている（Ｈｕｄｚｉａｋら（１９８９）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．９（３）：１１６５−１１７２）。最大阻害は、４Ｄ５と呼ばれる抗体によって得られ、これは、細胞増殖を５６％阻害した。パネルにおける他の抗体は、このアッセイにおいて、細胞増殖を、より小さな程度で低減された。さらに、抗体４Ｄ５は、ＥｒｂＢ２過剰発現性乳房腫瘍細胞株を、ＴＮＦ−αの細胞傷害性作用に対して感作することが見出された（ＵＳ ５６７７１７１）。Ｈｕｄｚｉａｋらにおいて考察された抗ＥｒｂＢ２抗体は、Ｆｅｎｄｌｙら（１９９０）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５０：１５５０−１５５８；Ｋｏｔｔｓら（１９９０）Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ ２６（３）：５９Ａ；Ｓａｒｕｐら（１９９１）Ｇｒｏｗｔｈ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ １：７２−８２；Ｓｈｅｐａｒｄら，Ｊ．（１９９１）Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１（３）：１１７−１２７；Ｋｕｍａｒら（１９９１）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１１（２）：９７９−９８６；Ｌｅｗｉｓら（１９９３）Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．３７：２５５−２６３；Ｐｉｅｔｒａｓら（１９９４）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ９：１８２９−１８３８；Ｖｉｔｅｔｔａら（１９９４）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５４：５３０１−５３０９；Ｓｌｉｗｋｏｗｓｋｉら（１９９４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９（２０）：１４６６１−１４６６５；Ｓｃｏｔｔら（１９９１）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６：１４３００−５；Ｄ’ｓｏｕｚａら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（１９９４）９１：７２０２−７２０６；Ｌｅｗｉｓら（１９９６）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５６：１４５７−１４６５；およびＳｃｈａｅｆｅｒら（１９９７）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １５：１３８５−１３９４においてさらに性質決定されている。
ＥｒｂＢレセプターは、一般に、ＥｒｂＢリガンドに結合し得る細胞外ドメイン；脂肪親和性膜貫通ドメイン；保存的細胞内チロシンキナーゼドメイン；および幾つかのリン酸化され得るチロシン残基を有するカルボキシル末端シグナル伝達ドメインを含む。ＥｒｂＢレセプターは、「天然配列」ＥｒｂＢレセプターであっても、またはその「アミノ酸配列改変体」であってもよい。好ましくは、ＥｒｂＢレセプターは、天然配列ヒトＥｒｂＢレセプターである。したがって、「ＥｒｂＢレセプターファミリーのメンバー」は、ＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ１）、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４または現在既知であるかもしくは将来同定される任意の他のＥｒｂＢレセプターである。
用語「ＥｒｂＢ１」、「上皮細胞増殖因子レセプター」、「ＥＧＦＲ」および「ＨＥＲ１」は、本明細書中で相互交換可能に使用され、例えばＣａｒｐｅｎｔｅｒら（１９８７）Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，５６：８８１−９１４に記載されるようにＥＧＦＲと呼ばれ、その天然に存在する変異体形態を含む（例えば、Ｈｕｍｐｈｒｅｙら（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）８７：４２０７−４２１１におけるような欠失変異体ＥＧＦＲ）。用語ｅｒｂＢ１は、ＥＧＦＲタンパク質産物をコードする遺伝子を意味する。ＨＥＲ１に対する抗体は、例えば、Ｍｕｒｔｈｙら（１９８７）Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，２５２：５４９−５６０およびＷＯ ９５／２５１６７において記載される。
用語「ＥＲＲＰ」、「ＥＧＦ−レセプター関連タンパク質」、「ＥＧＦＲ関連タンパク質」および「上皮細胞増殖因子レセプター関連タンパク質」は、本明細書中で相互交換可能に使用され、そして例えばＵＳ ６３９９７４３および米国公開第２００３／００９６３７３号に開示されるように、ＥＲＲＰと呼ばれる。
表現「ＥｒｂＢ２」および「ＨＥＲ２」は、本明細書中で相互交換可能に使用され、例えばＳｅｍｂａら（１９８５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）８２：６４９７−６５０１およびＹａｍａｍｏｔｏら（１９８６）Ｎａｔｕｒｅ，３１９：２３０−２３４（Ｇｅｎｅｂａｎｋ登録番号Ｘ０３３６３）に記載されるヒトＨＥＲ２タンパク質をいう。用語「ｅｒｂＢ２」は、ヒトＥｒｂＢ２をコードする遺伝子を意味し、そして「ｎｅｕ」は、ラットｐ１８５ｎｅｕをコードする遺伝子を意味する。好ましいＥｒｂＢ２は、天然配列ヒトＥｒｂＢ２である。
「ＥｒｂＢ３」および「ＨＥＲ３」は、例えば米国特許第５１８３８８４号および同第５４８０９６８号ならびにＫｒａｕｓら（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）８６：９１９３−９１９７において開示されるようなレセプターポリペプチドを意味する。ＥｒｂＢ３に対する抗体は、例えば、米国特許第５１８３８８４号、同第５４８０９６８号およびＷＯ ９７／３５８８５におけるように、当該分野で公知である。
用語「ＥｒｂＢ４」および「ＨＥＲ４」は、本明細書中で、例えば、欧州特許出願第５９９，２７４号；Ｐｌｏｗｍａｎら（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：１７４６−１７５０；およびＰｌｏｗｍａｎら（１９９３）Ｎａｔｕｒｅ ３６６：４７３−４７５において開示されるようなレセプターポリペプチドを意味し、例えば、ＷＯ ９９／１９４８８において開示されるように、そのイソ型を含む。ＨＥＲ４に対する抗体は、例えば、ＷＯ ０２／１８４４４において開示される。
ＥｒｂＢレセプターに対する抗体は、多くの供給源（例えばＳａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡが挙げられる）から購入可能である。
用語「アミノ酸配列改変体」とは、天然配列ポリペプチドからある程度異なるアミノ酸配列を有するポリペプチドを意味する。通常、アミノ酸配列改変体は、天然ＥｒｂＢリガンドの少なくとも１つのレセプター結合ドメインもしくは天然ＥｒｂＢレセプターの少なくとも１つのリガンド結合ドメインと少なくとも約７０％の配列同一性を有し、そしてこれらは、このようなレセプター結合ドメインもしくはリガンド結合ドメインと、好ましくは、少なくとも約８０％、より好ましくは、少なくとも約９０％、配列で相同である。アミノ酸配列改変体は、天然のアミノ酸配列のアミノ酸配列内の特定の位置において、置換、欠失および／または挿入を有する。アミノ酸は、慣用的名称、１文字コードもしくは３文字コードによって表される。
「配列同一性」は、配列を並列させそして必要な場合に最大配列同一性百分率を達成するためにギャップを挿入した後に、アミノ酸配列改変体における同一である残基の百分率によって規定される。アラインメントのための方法およびコンピュータープログラムは、当該分野で周知である。１つのこのようなコンピュータープログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．によって作成された「Ａｌｉｇｎ２」であり、これは、１９９１年１２月１０日に、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ Ｏｆｆｉｃｅ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＤＣ ２０５５９に使用者向け文書と共に提出されている。
「抗体依存性細胞媒介性細胞傷害」および「ＡＤＣＣ」は、Ｆｃレセプター（ＦｃＲ）を発現する非特異的細胞傷害性細胞（例えば、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、好中球およびマクロファージ）が、標的細胞上に結合した抗体を認識し、その後標的細胞の溶解を引き起こす、細胞媒介性反応を意味する。ＡＤＣＣを媒介する一次細胞であるＮＫ細胞は、ＦｃγＲＩＩＩのみを発現するが、一方、単球は、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩおよびＦｃγＲＩＩＩを発現する。造血細胞上のＦｃＲ発現は、ＲａｖｅｔｃｈおよびＫｉｎｅｔ，（１９９１）「Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」９：４５７−９２の４６４頁の表３においてまとめられている。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するために、（例えば、ＵＳ ５５００３６２およびＵＳ ５８２１３３７において記載される）インビトロアッセイが、実施され得る。このようなアッセイのために有用なエフェクタ細胞としては、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞が挙げられる。あるいは、またはさらに、目的の分子のＡＤＣＣ活性は、インビボで（例えば、Ｃｌｙｎｅｓら（１９９８）ＰＲＯＣ．ＮＡＴ．ＡＣＡＤ．ＳＣＩ．（ＵＳＡ）（ＵＳＡ）９５：６５２−６５６において開示されるような動物モデルにおいて）評価され得る。
「ヒトエフェクタ細胞」は、１つ以上の定常領域レセプター（ＦｃＲ）を発現し、エフェクタ機能を果たす白血球である。好ましくは、この細胞は、少なくともＦｃγＲＩＩＩを発現し、そしてＡＤＣＣエフェクタ機能を果たす。ＡＤＣＣを媒介するヒト白血球の例としては、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、単球、細胞傷害性Ｔ細胞および好中球が挙げられ、ＰＢＭＣおよびＮＫ細胞が、好ましい。このエフェクタ細胞は、その天然の供給源から（例えば、本明細書中で開示されるように、血液もしくはＰＢＭＣから）単離され得る。
用語「Ｆｃレセプター」もしくは「ＦｃＲ」は、抗体のＦｃ定常領域に結合するレセプターを記載するために使用される。好ましいＦｃＲは、天然配列ヒトＦｃＲである。さらに、好ましいＦｃＲは、ＩｇＧ抗体に結合するＦｃＲ（γレセプター）であり、そして、ＦｃγＲＩサブクラス、ＦｃγＲＩＩサブクラス、およびＦｃγＲＩＩＩサブクラスのレセプターを含み、これらのレセプターの対立遺伝子改変体および選択的スプライシング形態を含む。ＦｃγＲＩＩレセプターは、ＦｃγＲＩＩＡ（「活性化レセプター」）およびＦｃγＲＩＩＢ（「阻害性レセプター」）を含み、その細胞質ドメインにおいて主に異なる、類似のアミノ酸配列を有する。活性化レセプターＦｃγＲＩＩＡは、その細胞質ドメインに、免疫レセプターチロシンベース活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を含む。阻害性レセプターＦｃγＲＩＩＢは、その細胞質ドメインに、免疫レセプターチロシンベース阻害モチーフ（ＩＴＩＭ）を含む（概説Ｍ．ｉｎ Ｄａёｒｏｎ，「Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」１５：２０３−２３４（１９９７）を参照）。ＦｃＲは、ＲａｖｅｔｃｈおよびＫｉｎｅｔ，「Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」，９：４５７−９２（１９９１）；Ｃａｐｅｌら（１９９４）Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ ４：２５−３４；ならびにｄｅ Ｈａａｓら（１９９５）Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１２６：３３０−４１において概説される。他のＦｃＲ（将来同定されるＦｃＲを含む）は、本明細書中で用語「ＦｃＲ」によって包含される。この用語はまた、新生児レセプターであるＦｃＲｎをも含み、これは、胎児への母性ＩｇＧの輸送を担う（Ｇｕｙｅｒら（１９７６）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１１７：５８７およびＫｉｍら（１９９４）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２４９）。
「補体依存性細胞傷害」もしくは「ＣＤＣ」は、補体の存在下で分子が標的を溶解する能力をいう。補体活性化経路は、同系抗原と複合体化した分子（例えば、抗体）への補体系の第１成分の結合によって開始される。補体活性化を評価するため、ＣＤＣアッセイ（例えば、Ｇａｚｚａｎｏ−Ｓａｎｔｏｒｏら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，２０２：１６３（１９９６）において記載される）が実施され得る。
「天然抗体」は、通常、約１５０，０００ダルトンのヘテロテトラマー糖タンパク質であり、２つの同一な軽（Ｌ）鎖および２つの同一な重（Ｈ）鎖からなる。各軽鎖は、１つの共有結合性ジスルフィド結合によって重鎖に結合され、ここで、ジスルフィド結合の数は、異なる免疫グロブリンイソ型の重鎖の間で異なる。また、各重鎖および軽鎖は、一定間隔の鎖内ジスルフィド架橋を有する。各重鎖は、一端において可変ドメイン（ＶＨ）を有し、その後に多くの定常ドメインが続く。各軽鎖は、一端において可変ドメイン（ＶＬ）を有し、そして他端に定常ドメインを有する。軽鎖の定常ドメインは、重鎖の第１定常ドメインと並列し、そして軽鎖可変ドメインは、重鎖の可変ドメインと並列する。特定のアミノ酸残基が、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとの間の境界面を形成すると考えられる。
用語「可変」とは、可変ドメインの特定の部分が、抗体の間で大規模に異なるという事実をいい、そして各特定の抗体のその特定の抗原に対する結合および特異性において使用される。しかし、可変性は、抗体の可変ドメインにわたって均等に分布しているわけではない。可変性は、軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインの両方における超可変領域と呼ばれる３つのセグメントに集中している。可変ドメインのより高度に保存されている部分は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。天然の重鎖および軽鎖の可変ドメインは、各々４つのＦＲを含み、おおむねβ−シート立体配置をとり、３つの超可変領域によって連結される。これらの超可変領域はループ連結を形成し、そしていくつかの場合においてはこのβ−シート構造の一部分を形成する。各鎖における超可変領域は、ＦＲと非常に近接して、他の鎖由来の超可変領域と一緒に保持され、抗体の抗原結合部位の形成に寄与している（Ｋａｂａｔら（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，第５版，Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）。定常ドメインは、抗体の抗原への結合に直接的に関与しないが、種々のエフェクタ機能（例えば、抗体依存性細胞性細胞傷害（ＡＤＣＣ）における抗体の関与）を示す。
用語「超可変領域」は、本明細書中で使用される場合、抗原結合を担う抗体のアミノ酸残基をいう。超可変領域は、一般に、「相補性決定領域」すなわち「ＣＤＲ」由来のアミノ酸残基（例えば、軽鎖可変ドメインにおける残基２４〜３４（Ｌ１）、５０〜５６（Ｌ２）および８９〜９７（Ｌ３）ならびに重鎖可変ドメインにおける３１〜３５（Ｈ１）、５０〜６５（Ｈ２）および９５〜１０２（Ｈ３）；Ｋａｂａｔら，前出）および／または「超可変ループ」由来の残基（例えば、軽鎖可変ドメインにおける残基２６〜３２（Ｌ１）、５０〜５２（Ｌ２）および９１〜９６（Ｌ３）ならびに重鎖可変ドメインにおける２６〜３２（Ｈ１）、５３〜５５（Ｈ２）および９６〜１０１（Ｈ３）；ＣｈｏｔｈｉａおよびＬｅｓｋ（１９８７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９６：９０１−９１７）を含む。「フレームワーク領域」残基すなわち「ＦＲ」残基は、本明細書中で規定される超可変領域残基以外の可変ドメイン残基である。
抗体のパパイン消化は、各々単一の抗原結合部位を有する「Ｆａｂ」フラグメントと呼ばれる２つの同一な抗原結合フラグメント、および残りの「Ｆｃ」フラグメント（この名前は、容易に結晶化するその能力を反映している）を産生する。ペプシン処理は、Ｆ（ａｂ’）２フラグメントを生じ、これらは、２つの抗原結合部位を有し、そしてなお抗原と架橋可能である。
「Ｆｖ」は、完全な抗原認識抗原結合部位を含む最小の抗体フラグメントである。この領域は、密接に非共有結合する１つの重鎖可変ドメインおよび１つの軽鎖可変ドメインのダイマーからなる。これは、各可変ドメインの３つの超可変領域が相互作用し、ＶＨ−ＶＬダイマーの表面上の抗原結合部位を規定する立体配置である。集合的に、６つの超可変領域が、抗体に抗原結合特異性を与える。しかし、１つの可変ドメイン（もしくは、抗原に特異的な３つの超可変領域しか含まないＦｖの半分）でさえも、抗原を認識しそして結合する能力を、完全な結合部位よりは低い親和性であるが、有する。
また、Ｆａｂフラグメントは、軽鎖の定常ドメインおよび重鎖の第１定常ドメイン（ＣＨ１）を含む。Ｆａｂ’フラグメントは、重鎖ＣＨ１ドメインのカルボキシ末端における、抗体ヒンジ領域由来の１つもしくはそれより多くのシステインを含む、数残基の付加によって、Ｆａｂと異なる。Ｆａｂ’−ＳＨは、本明細書中で、定常ドメインのシステイン残基が少なくとも１つの遊離のチオール基を保有するＦａｂ’についての表示である。Ｆ（ａｂ’）２抗体フラグメントは、通常、一対のＦａｂ’フラグメントとして産生され、このフラグメントの間にヒンジシステインを有する。抗体フラグメントの他の化学的カップリングもまた、公知である。
任意の脊椎動物種由来の抗体の「軽鎖」は、２つの明らかに異なった型のうちの１つに割り当てられる。これらの型は、カッパ（κ）およびラムダ（λ）と呼ばれ、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づく。
「単鎖Ｆｖ」フラグメントすなわち「ｓｃＦｖ」抗体フラグメントは、抗体のＶＨドメインおよびＶＬドメインを含み、ここで、これらのドメインは、単一のポリペプチド鎖で存在する。好ましくは、Ｆｖポリペプチドは、ＶＨドメインとＶＬドメインとの間にポリペプチドリンカーをさらに含み、このリンカーは、ｓｃＦｖが抗原結合のために所望の構造を形成することを可能にする。ｓｃＦｖの概説については、Ｐｌｕｅｃｋｔｈｕｎ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，第１１３巻，ＲｏｓｅｎｂｕｒｇおよびＭｏｏｒｅ編，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．２６９−３１５（１９９４）を参照。抗ＥｒｂＢ２抗体ｓｃＦｖフラグメントは、ＷＯ ９３／１６１８５；米国特許第５５７１８９４号；および同第５５８７４５８号に記載される。
用語「ディアボディー（ｄｉａｂｏｄｙ）」は、２つの抗原結合部位を有する小さな抗体フラグメントをいい、このフラグメントは、同じポリペプチド鎖内に、可変軽鎖ドメイン（ＶＬ）に連結する可変軽鎖ドメイン（ＶＨ）を含む（ＶＨ−ＶＬ）。同じ鎖上の２つのドメインの間で対形成させるには短すぎるリンカーの使用によって、このドメインは、別の鎖の相補的ドメインと対形成させられて、２つの抗原結合部位を生じる。ディアボディーは、例えば、ＥＰ ４０４，０９７；ＷＯ ９３／１１１６１；およびＨｏｌｌｉｎｇｅｒら（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６４４４−６４４８においてより完全に記載される。
非ヒト（例えば、げっ歯類）抗体の「ヒト化」形態は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小の配列を有するキメラ抗体である。ヒト化は、マウス抗原結合情報を、非免疫原性ヒト抗体アクセプタ（ａｃｃｅｐｔｏｒ）へ移し、多くの治療的に有用な薬物を生じる方法である。ヒト化の方法は、一般に、全ての６つのマウス相補的決定領域（ＣＤＲ）を、ヒト抗体フレームワーク上に移すことによって開始する（Ｊｏｎｅｓら，（１９８６）Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２−５２５）。これらのＣＤＲグラフト（ＣＤＲ−ｇｒａｆｔｅｄ）抗体は、一般に、抗原結合についてのその元の親和性を保持せず、実際、親和性は、多くの場合深刻に損なわれる。ＣＤＲに加えて、非ヒト抗体フレームワーク残基もまた、正しいＣＤＲ立体配置を維持するために組み込まれなければならない（Ｃｈｏｔｈｉａら（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７７）。グラフトしたＣＤＲの構造的立体配置を支持するための、主要なマウスフレームワーク残基のヒトアクセプタへの移行は、抗原結合および親和性を回復することが示されている（Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら（１９９２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２４，４８７−４９９；ＦｏｏｔｅおよびＷｉｎｔｅｒ，（１９９２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２４：４８７−４９９；Ｐｒｅｓｔａら（１９９３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１，２６２３−２６３２；Ｗｅｒｔｈｅｒら（１９９６）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ１５７：４９８６−４９９５；およびＰｒｅｓｔａら（２００１）Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８５：３７９−３８９)。ほとんどの部分について、ヒト化抗体は、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）であり、ここで、レシピエントの超可変領域由来の残基が、所望の特異性、親和性および能力を有するマウス、ラット、ウサギもしくは非ヒト霊長類のような非ヒト種（ドナー抗体）の超可変領域と置き換えられる。いくつかの場合、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域（ＦＲ）残基は、対応する非ヒト残基と置き換えられる。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体もしくはドナー抗体において見出されない残基を含み得る。これらの改変は、さらに抗体性能を精錬するために行われる。一般に、ヒト化抗体は、実質的に全ての少なくとも１つの、代表的には２つの可変ドメインを含み、ここで、全てのもしくは実質的に全ての超可変ループは非ヒト免疫グロブリンの超可変ループに対応し、そして全てのもしくは実質的に全てのＦＲは、ヒト免疫グロブリン配列のＦＲである。ヒト化抗体は、必要に応じて、また、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、代表的にはヒト免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部分を含み得る。さらなる詳細については、ＵＳ ６４０７２１３；Ｊｏｎｅｓら（１９８６）Ｎａｔｕｒｅ，３２１：５２２−５２５；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら（１９８８）Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３−３２９；およびＰｒｅｓｔａ，（１９９２）Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．，２：５９３−５９６を参照のこと。
「遊離のシステインアミノ酸」は、親抗体内に操作されているチオール官能基を有し、かつ分子内ジスルフィド架橋もしくは分子間ジスルフィド架橋として対形成しない、システインアミノ酸残基をいう。
用語「チオール反応性値」は、遊離のシステインアミノ酸の反応性の定量的性質決定をいう。チオール反応性値は、システイン操作された抗体における遊離のシステインアミノ酸の百分率であり、この抗体はチオール反応性試薬と反応し、そして最大値１に変換される。例えば、１００％の収率でチオール反応性試薬（例えば、ビオチン−マレイミド試薬）と反応してビオチン標識化抗体を形成する、システイン操作された抗体上の遊離のシステインアミノ酸は、１．０のチオール反応性値を有する。チオール反応性試薬と８０％の収率で反応する、同じかもしくは異なる親抗体内に操作された別のシステインアミノ酸は、０．８のチオール反応性値を有する。チオール反応性試薬とまったく反応しない、同じかもしくは異なる親抗体内に操作された別のシステインアミノ酸は、０のチオール反応性値を有する。特定のシステインのチオール反応性値の決定は、ＥＬＩＳＡアッセイ、質量分析、液体クロマトグラフィー、オートラジオグラフィー、または他の定量的分析試験によって実施される。
「親抗体」は、１つもしくはそれより多くのアミノ酸残基が１つもしくはそれより多くのシステイン残基によって置換されているアミノ酸配列を含む抗体である。親抗体は、天然の配列もしくは野生型配列を含み得る。親抗体は、抗体の他の天然形態、野生型形態、もしくは改変形態に対し、事前に存在するアミノ酸配列改変（例えば、付加、欠失および／もしくは置換）を有し得る。親抗体は、目的の標的抗原（例えば、生物学的に重要なポリペプチド）に対して指向され得る。非ポリペプチド抗原（例えば、腫瘍関連糖脂質抗原；ＵＳ ５０９１１７８参照）に対して指向される抗体もまた、企図される。
例示的な親抗体としては、細胞表面レセプターおよび膜貫通レセプターならびに腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）に対する親和性および選択性を有する抗体が挙げられる。
他の例示的な親抗体としては、限定されないが、以下から選択される抗体が挙げられる：抗エストロゲンレセプター抗体、抗プロゲステロンレセプター抗体、抗ｐ５３抗体、抗ＨＥＲ−２／ｎｅｕ抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗カテプシンＤ抗体、抗Ｂｃｌ−２抗体、抗Ｅ−カドヘリン抗体、抗ＣＡ１２５抗体、抗ＣＡ１５−３抗体、抗ＣＡ１９−９抗体、抗ｃ−ｅｒｂＢ−２抗体、抗Ｐ−糖タンパク質抗体、抗ＣＥＡ抗体、抗網膜芽細胞腫タンパク質抗体、抗ｒａｓ腫瘍性タンパク質抗体、抗Ｌｅｗｉｓ Ｘ抗体、抗Ｋｉ−６７抗体、抗ＰＣＮＡ抗体、抗ＣＤ３抗体、抗ＣＤ４抗体、抗ＣＤ５抗体、抗ＣＤ７抗体、抗ＣＤ８抗体、抗ＣＤ９／ｐ２４抗体、抗ＣＤ１０抗体、抗ＣＤ１１ｃ抗体、抗ＣＤ１３抗体、抗ＣＤ１４抗体、抗ＣＤ１５抗体、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ２３抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３１抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ３４抗体、抗ＣＤ３５抗体、抗ＣＤ３８抗体、抗ＣＤ４１抗体、抗ＬＣＡ／ＣＤ４５抗体、抗ＣＤ４５ＲＯ抗体、抗ＣＤ４５ＲＡ抗体、抗ＣＤ３９抗体、抗ＣＤ１００抗体、抗ＣＤ９５／Ｆａｓ抗体、抗ＣＤ９９抗体、抗ＣＤ１０６抗体、抗ユビキチン抗体、抗ＣＤ７１抗体、抗ｃ−ｍｙｃ抗体、抗サイトケラチン抗体、抗ビメンチン抗体、抗ＨＰＶタンパク質ｓ抗体、抗κ軽鎖抗体、抗λ軽鎖抗体、抗メラノソーム抗体、抗前立腺特異的抗原抗体、抗Ｓ−１００抗体、抗τ抗原抗体、抗フィブリン抗体、抗ケラチン抗体および抗Ｔｎ−抗原抗体。
「単離された」抗体は、同定されており、かつ、その天然の環境の成分から、分離されそして／または回収されている抗体である。その天然の環境の夾雑成分は、この抗体についての診断的使用もしくは治療的使用を妨害する物質であり、酵素、ホルモンおよび他のタンパク性溶質もしくは非タンパク性溶質が挙げられ得る。好ましい実施形態において、抗体は、（１）ローリー法によって決定される抗体の重量の９５重量％より多く、そして最も好ましくは９９重量％より多くなるまで、（２）スピニングカップシークエネーター（ｓｐｉｎｎｉｎｇ ｃｕｐ ｓｅｑｕｅｎａｔｏｒ）の使用によってＮ末端アミノ酸配列もしくは内部アミノ酸配列の少なくとも１５残基を得るために十分な程度、または（３）クーマシーブルー染色もしくは好ましくは銀染色を用いた還元条件もしくは非還元条件下のＳＤＳ−ＰＡＧＥによって均質になるまで、精製される。単離された抗体は、組換え細胞内のインサイチュの抗体を含む。何故なら、この抗体の天然環境の少なくとも１種の成分が存在しないからである。しかし、通常は、単離された抗体は、少なくとも１回の精製工程によって調製される。
分子標的もしくは目的の抗原（例えば、ＥｒｂＢ２抗原）に「結合する」抗体は、抗体のこの抗原を発現する細胞の標的化において有用である。この抗体がＥｒｂＢ２に結合する抗体である場合、通常、この抗体は、他のＥｒｂＢレセプターに対して優先的にＥｒｂＢ２に結合し、そしてＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ３もしくはＥｒｂＢ４のような他のタンパク質と有意に交差反応しない抗体であり得る。このような実施形態において、これらの非ＥｒｂＢ２タンパク質に対するこの抗体の結合（例えば、内因性レセプターに対する細胞表面結合）の程度は、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）分析もしくは放射性免疫沈降法（ＲＩＡ）によって決定した場合に、１０％未満である。時々、抗ＥｒｂＢ２抗体は、ラットｎｅｕタンパク質と有意に交差反応しない（例えば、Ｓｃｈｅｃｔｅｒら（１９８４）Ｎａｔｕｒｅ ３１２：５１３およびＤｒｅｂｉｎら（１９８４）Ｎａｔｕｒｅ ３１２：５４５−５４８において記載される）。
本発明によって包含される抗体についての分子標的としては、ＣＤタンパク質およびそのリガンドが挙げられ、例えば以下であるが、これらに限定されない：（ｉ）ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３４、ＣＤ４０、ＣＤ７９α（ＣＤ７９ａ）、およびＣＤ７９β（ＣＤ７９ｂ）；（ｉｉ）ＥｒｂＢレセプターファミリーのメンバー（例えば、ＥＧＦレセプター、ＨＥＲ２レセプター、ＨＥＲ３レセプターもしくはＨＥＲ４レセプター）；（ｉｉｉ）ＬＦＡ−１、Ｍａｃ１、ｐ１５０，９５、ＶＬＡ−４、ＩＣＡＭ−１、ＶＣＡＭおよびαｖ／βインテグリンのような細胞接着分子であって、これらのαサブユニットもしくはβサブユニットのいずれかを含む（例えば、抗ＣＤ１１ａ抗体、抗ＣＤ１８抗体もしくは抗ＣＤ１１ｂ抗体）；（ｉｖ）ＶＥＧＦのような増殖因子；ＩｇＥ；血液型抗原；ｆｌｋ２／ｆｌｔ３レセプター；肥満（ＯＢ）レセプター；ｍｐｌレセプター；ＣＴＬＡ−４；タンパク質Ｃ、ＢＲ３、ｃ−ｍｅｔ、組織因子、β７など；ならびに（ｖ）細胞表面腫瘍関連抗原および膜貫通腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）。
そうでないことが示されない限り、用語「モノクローナル抗体４Ｄ５」は、マウス４Ｄ５抗体（ＡＴＣＣ ＣＲＬ １０４６３）の抗原結合残基もしくはこの抗体に由来する抗原結合残基を有する抗体をいう。例えば、モノクローナル抗体４Ｄ５は、マウスモノクローナル抗体４Ｄ５もしくはその改変体（例えば、ヒト化４Ｄ５）であり得る。例示的なヒト化４Ｄ５抗体としては、米国特許第５８２１３３７号のように、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−１、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−２、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−３、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−４、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−５、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−６、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−７およびｈｕＭＡｂ４Ｄ５−８（トラスツズマブ、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））が挙げられる。
用語「処置する」もしくは「処置」は、被験体が、所望されない生理学的変化または疾患（例えば、癌の発症もしくは拡散）を予防されるかもしくは緩徐にされる（軽減される）、治療的処置および予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）もしくは防衛的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）手段の両方をいう。本発明の目的のために、有益であるかもしくは所望される臨床結果としては、症状の緩和、疾患の程度の軽減、疾患の安定化（すなわち、悪化しない）状態、疾患の進行を遅延させるかもしくは緩徐にすること、疾患状態の改善もしくは緩和、および（部分的もしくは完全な）寛解が挙げられるが、これらに限定されない（検出可能であるか検出不可能であるかにかかわらない）。「処置」はまた、処置を受けなかった場合の予測される生存と比較した場合の、生存の延長を意味し得る。処置を必要とする者としては、既にこの状態もしくは障害を有する者、ならびにこの状態もしくは障害が予防されるべきである場合この状態もしくは障害に罹りやすい者が挙げられる。
用語「治療的に有効な量」は、哺乳動物において疾患もしくは障害を処置するために有効な薬物の量をいう。癌の場合、薬物の治療的に有効な量は、癌細胞の数を減少させ得；腫瘍サイズを縮小させ得；末梢器官への癌細胞浸潤を阻害し得（すなわち、ある程度遅らせ、そして好ましくは停止させる）；腫瘍転移を阻害し得（すなわち、ある程度遅らせ、そして好ましくは停止させる）；ある程度腫瘍増殖を阻害し得；そして／または癌に関連する１つもしくはそれより多くの症状をある程度軽減し得る。薬物が存在する癌細胞の増殖を予防し得る程度および／または存在する癌細胞を殺傷する程度は、細胞増殖抑制性および／または細胞傷害性であり得る。癌治療について、効力は、例えば、疾患進行の時間（ＴＴＰ）を評価することおよび／または反応速度（ＲＲ）を決定することによって測定され得る。
用語「バイオアベイラビリティー」は、患者に投与される所定の量の薬物の全身的（すなわち、血液／血漿レベル）利用能をいう。バイオアベイラビリティーは、投与された投薬形態から全身循環に到達する薬物の時間（速度）および総量（程度）の両方の測定値を示す、定数項である。
用語「癌」および「癌性」は、代表的に、調節されていない細胞増殖によって性質決定される哺乳動物における生理学的条件を意味するか、またはこれを説明する。「腫瘍」は、１つ以上の癌性細胞を含む。癌の例としては、癌腫、リンパ腫、芽腫、肉腫および白血病もしくはリンパ性悪性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。このような癌のより詳細な例としては、扁平上皮癌（例えば、上皮（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ）扁平上皮細胞癌）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌腫を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、胃腸の癌を含む胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）すなわち胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、膵臓癌、多形性グリア芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、ヘパトーム、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌腫もしくは子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌（ｋｉｄｎｅｙ ｃａｎｃｅｒ）もしくは腎臓癌（ｒｅｎａｌ ｃａｎｃｅｒ）、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌腫、肛門癌腫、陰茎癌腫、ならびに頭部の癌もしくは頚部の癌が挙げられる。
「ＥｒｂＢを発現する癌」は、その細胞表面に存在するＥｒｂＢタンパク質を有する細胞を含む癌である。「ＥｒｂＢ２を発現する癌」は、抗ＥｒｂＢ２抗体がＥｒｂＢ２に結合し得、そしてこの癌に対する治療的効果を有し得るような、その細胞の表面において十分なレベルのＥｒｂＢ２を産生する癌である。
抗原性レセプターを「過剰発現する」癌は、同じ組織型の非癌性細胞と比較して、その細胞表面において有意により高いレベルの抗原性レセプター（例えば、ＥｒｂＢ２）を有する癌である。このような過剰発現は、遺伝子増幅によって引き起こされ得るか、または転写もしくは翻訳の増大によって引き起こされ得る。レセプター過剰発現は、細胞の表面上に存在するレセプタータンパク質の増大したレベルを評価することによる、診断アッセイまたは予後診断アッセイにおいて（例えば、免疫組織化学アッセイ；ＩＨＣを介して）決定され得る。あるいは、またはさらに、細胞におけるレセプターをコードする核酸のレベルを、例えば蛍光インサイチューハイブリダイゼーション技術（ＦＩＳＨ；ＷＯ ９８／４５４７９を参照）、サザンブロッティング技術もしくは実時間定量的ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）のようなポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）技術を介して測定し得る。
ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２）を過剰発現する腫瘍は、細胞あたりに発現されるＨＥＲ２分子の数に対応し、生物化学的に決定され得る免疫組織化学スコアによってランク付けされる：０＝０〜１０，０００コピー／細胞、１＋＝少なくとも約２００，０００コピー／細胞、２＋＝少なくとも約５００，０００コピー／細胞、３＋＝約１〜２×１０６コピー／細胞。チロシンキナーゼのリガンド依存的活性化をもたらす３＋レベルでのＨＥＲ２の過剰発現（Ｈｕｄｚｉａｋら（１９８７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８４：７１５９−７１６３）は、乳癌の約３０％で生じ、そしてこれらの患者において、無再発性の生存および生存全体が減少する（Ｓｌａｍｏｎら（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４４：７０７−７１２；Ｓｌａｍｏｎら（１９８７）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３５：１７７−１８２）。
「細胞傷害性薬剤」は、本明細書中で使用される場合、細胞の機能を阻害するかもしくは妨げる物質および／または細胞の破壊を引き起こす物質をいう。この用語は、放射性同位体（例えば、２１１Ａｔ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、９０Ｙ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１５３Ｓｍ、２１２Ｂｉ、３２Ｐ、６０Ｃ、およびＬｕの放射性同位体）、化学療法剤および毒素を含むことが意図され、この毒素は、例えば、細菌起源、真菌起源、植物起源もしくは動物起源の低分子毒素または酵素学的に活性な毒素であり、その合成アナログもしくは誘導体を含む。
本明細書中で「自己免疫疾患」は、個々の自己の組織もしくは器官から生じ、そして組織もしくは器官に対して生じる疾患もしくは障害であるか、あるいはそのコ−セグリゲート（ｃｏ−ｓｅｇｒｅｇａｔｅ）もしくは発現、またはそれから生じる状態である。多くのこれらの自己免疫障害および炎症性障害において、多くの臨床マーカーおよび研究室マーカーが存在し得、これらとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：高ガンマグロブリン血症、高レベルの自己抗体、組織中に堆積する抗原−抗体複合体、コルチコステロイドもしくは免疫抑制性処置からの利益、および罹患した組織におけるリンパ球凝集。Ｂ細胞媒介型自己免疫疾患に関するいかなる１つの理論にも限定されることなく、Ｂ細胞は、ヒト自己免疫疾患において、多数の機構的経路（自己抗体産生、免疫複合体形成、樹状細胞活性化およびＴ細胞活性化、サイトカイン合成、直接的ケモカイン放出ならびに異所性新リンパ球生成（ｎｅｏ−ｌｙｍｐｈｏｇｅｎｅｓｉｓ）のための病巣の提供）を介して病原性作用を示すと考えられている。これらの経路の各々は、自己免疫疾患の病理学において、異なった程度で関与し得る。自己免疫疾患は、器官特異的疾患（すなわち、この免疫応答は、内分泌系、造血系、皮膚、心肺系、胃腸系および肝臓系、腎臓系、甲状腺系、耳系、神経筋計、中枢神経系などの１つの器官系に特異的に向けられている）であり得るか、または多数の器官系に影響し得る全身性疾患（例えば、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、慢性関節リウマチ、多発性筋炎など）であり得る。
用語「細胞増殖抑制性」は、細胞の機能を限定する作用をいい、たとえば、細胞成長もしくは細胞の増殖を限定する作用をいう。
「化学療法剤」は、癌の処置において有用な化合物である。化学療法剤の例としては、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ボルデゾミブ（Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、フルベストラント（Ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）、ステント（Ｓｕｔｅｎｔ）（ＳＵ１１２４８、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（Ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、イマチニブメシレート（Ｉｍａｔｉｎｉｂ ｍｅｓｙｌａｔｅ）（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ）（ＧＳＫ５７２０１６、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ロナファルニブ（Ｌｏｎａｆａｒｎｉｂ）（ＳＣＨ ６６３３６）、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）（ＢＡＹ４３−９００６、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ．）、およびゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、チオテパおよびＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミドのようなアルキル化剤；ブスルファン、イムプロスルファンおよびピポスルファンのようなアルキルスルホン酸塩；ベンゾドパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、およびウレドパ（ｕｒｅｄｏｐａ）のようなアジリジン；エチレンイミンおよびアルトレタミンを含むメチラメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロメラミン；アセトゲニン（ａｃｅｔｏｇｅｎｉｎ）（特にブラタシン（ｂｕｌｌａｔａｃｉｎ）およびブラタシノン（ｂｕｌｌａｔａｃｉｎｏｎｅ））；カンプトテシン（合成アナログであるトポテカンを含む）；ブリオスタチン（ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ）；カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン（ａｄｏｚｅｌｅｓｉｎ）、カルゼレシン（ｃａｒｚｅｌｅｓｉｎ）およびビゼレシン（ｂｉｚｅｌｅｓｉｎ）の合成アナログを含む）；クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）（特にクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）；デュオカルマイシン（ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ）（合成アナログであるＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エレウテロビン（ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）；パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）；サルコジクチン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンジグラスタチン（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ）；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムチン、イホスファミド、メクロレクタミン、酸化メクロレクタミン塩酸塩（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ ｏｘｉｄｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、メルファラン、ノベンビシン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードのようなナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチンのようなニトロソ尿素（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）；エネジイン（ｅｎｅｄｉｙｎｅ）抗生物質（例えば、カリケアマイシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ）、特にカリケアマイシンγ１ＩおよびカリケアマイシンωＩ１（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９４）３３：１８３−１８６）のような抗生物質；ダイネマイシンＡ（ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ Ａ）を含むダイネマイシン；クロドネートのようなビスホスホネート；エスペラミシン（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ）；ならびにネオカルチノスタチン発色団および関連の色素タンパク質エネジイン抗生発色団）、アクラシノマイシン（ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｓｉｎ）、アクチノマイシン、アントラマイシン（ａｎｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン（ｃａｒｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルチノフィリン、クロモミシニス（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン（ｄｅｔｏｒｕｂｉｃｉｎ）、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）ドキソルビシン（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン（ｍａｒｃｅｌｌｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシンＣのようなマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、プロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾトシン、ツベルシジン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）のような代謝拮抗物質；デノプテリン（ｄｅｎｏｐｔｅｒｉｎ）、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートのような葉酸アナログ；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンのようなプリンアナログ；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンのようなピリミジンアナログ；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンのようなアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトーテン、トリロスタンのような抗副腎薬（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌ）；フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）のような葉酸補充薬；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド（ａｌｄｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ ｇｌｙｃｏｓｉｄｅ）；アミノレブリン酸；エニルウラシル（ｅｎｉｌｕｒａｃｉｌ）；アムサクリン；ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）；ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）；エダトラキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミド（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジコン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；エルホルニチン（ｅｌｆｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ ａｃｅｔａｔｅ）；エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）；エトグルシド（ｅｔｏｇｌｕｃｉｄ）；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；マイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）およびアンサマイトシン（ａｎｓａｍｉｔｏｃｉｎｓ）のようなメイタンシノイド（ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉｄ）；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；ポドフィリン酸（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）；２−エチルヒドラジン；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（ｔｒｉｃｈｏｔｈｅｃｅｎｅ）（特にＴ−２毒素である、ベラクリンＡ（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ Ａ）、ロリジン（ｒｏｒｉｄｉｎ Ａ）およびアングイジン（ａｎｇｕｉｄｉｎｅ））；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブリニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド（ｔａｘｏｉｄ）、例えば、ＴＡＸＯＬ（登録商標）パクリタキセル（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥＴＭ Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ非含有、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子処方物（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）、およびＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）ドセタキセル（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ、Ａｎｔｏｎｙ、Ｆｒａｎｃｅ）；クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｎｂｕｃｉｌ）；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよび カルボプラチンのような白金アナログ；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトザントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼインヒビターＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｌｈｙｌｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸のようなレチノイド；カペシタビン；および上記のいずれかの薬学的に受容可能な塩、酸もしくは誘導体。
この「化学療法剤」の定義にはまた、以下も含まれる：（ｉ）抗エストロゲンおよび選択的エストロゲンレセプター調節因子（ＳＥＲＭ）のような、腫瘍におけるホルモン作用を調節するかもしくは阻害する抗ホルモン剤（例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン（ｋｅｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびＦＡＲＥＳＴＯＮ・トレミフェンが挙げられる）；（ｉｉ）副腎においてエストロゲン産生を調節する酵素であるアロマターゼを阻害するアロマターゼインヒビター、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）酢酸メゲストロール、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）エキセメスタン、ホルメスタニー（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）ボロゾール（ｖｏｒｏｚｏｌｅ）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、ａｎｄＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）アナストロゾール；（ｉｉｉ）フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリンのような抗アンドロゲン；ならびにトロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ）；（ｉｖ）アロマターゼインヒビター；（ｖ）プロテインキナーゼインヒビター；（ｖｉ）脂質キナーゼインヒビター；（ｖｉｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、非接着性（ａｂｈｅｒａｎｔ）細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチド、例えば、ＰＫＣ−α、ＲａｌｆおよびＨ−Ｒａｓ；（ｖｉｉｉ）リボザイム、例えばＶＥＧＦ発現インヒビター（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標）リボザイム）およびＨＥＲ２発現インヒビター；（ｉｘ）ワクチン、例えば、遺伝子治療ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、およびＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチン；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）トポイソメラーゼ１インヒビター；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｘ）抗脈管形成剤、例えばベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ならびに（ｘｉ）上記のいずれかの薬学的に受容可能な塩もしくは誘導体。
本明細書中で使用される場合、用語「ＥＧＦＲ標的化薬物」は、ＥＧＦＲに結合し、必要に応じて、ＥＧＦＲ活性化を阻害する治療剤をいう。このような薬剤の例としては、ＥＧＦＲに結合する抗体および低分子が挙げられる。ＥＧＦＲに結合する抗体の例としては、ＭＡｂ ５７９（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ＨＢ ８５０６）、ＭＡｂ ４５５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ＨＢ８５０７）、ＭＡｂ ２２５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ８５０８）、ＭＡｂ ５２８（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ８５０９）（ＵＳ ４９４３５３３、Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎらを参照）およびそれらの改変体、例えばキメラ化２２５（Ｃ２２５もしくはＣｅｔｕｘｉｍａｂ；ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））および再成形（ｒｅｓｈａｐｅｄ）ヒト２２５（Ｈ２２５）（ＷＯ ９６／４０２１０、Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．を参照）；ＩＩ型変異体ＥＧＦＲに結合する抗体（米国特許第５，２１２，２９０号）；ＵＳ ５８９１９９６に記載のＥＧＦＲに結合するヒト化抗体およびキメラ抗体；ならびにＡＢＸ−ＥＧＦ（ＷＯ ９８／５０４３３、Ａｂｇｅｎｉｘを参照）のようなＥＧＦＲに結合するヒト抗体が挙げられる。抗ＥＧＦＲ抗体は、細胞傷害性薬剤と結合体化され得、それによって免疫結合体を産生し得る（例えば、ＥＰ ６５９，４３９Ａ２、Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ ＧｍｂＨを参照）。ＥＧＦＲに結合する低分子の例としては、ＺＤ１８３９もしくはゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡＴＭ；Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）、エルロチニブＨＣｌ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ ＨＣｌ）（ＣＰ−３５８７７４、ＴＡＲＣＥＶＡＴＭ；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ）およびＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）が挙げられる。
プロテインキナーゼインヒビターとしては、チロシンキナーゼのチロシンキナーゼ活性をある程度阻害するチロシンキナーゼインヒビター（例えばＥｒｂＢレセプター）が挙げられる。このようなインヒビターの例としては、上の段落に記載したＥＧＦＲ標的化薬物、ならびにＰＤ １５３０３５、４−（３−クロロアニリノ）キナゾリンのようなキナゾリン、ピリドピリミジン、ピリミドピリミジン、ピロロピリミジン（例えばＣＧＰ ５９３２６、ＣＧＰ ６０２６１およびＣＧＰ６２７０６）、およびピラゾロピリミジン、４−（フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、クルクミン（ジフェルロイルメタン（ｄｉｆｅｒｕｌｏｙｌ ｍｅｔｈａｎｅ）、４，５−ビス（４−フルオロアニリノ）フタルイミド）、ニトロチオフェン部分を含むチルホスフィン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎｅ）；ＰＤ−０１８３８０５（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ）；アンチセンス分子（例えば、ＥｒｂＢをコードする核酸に結合するアンチセンス分子）；キノキサリン（ＵＳ ５８０４３９６）；ｔｒｙｐｈｏｓｔｉｎｓ（ＵＳ ５８０４３９６）；ＺＤ６４７４（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）のようなｐａｎ−ＥｒｂＢインヒビター；アフィニタック（Ａｆｆｉｎｉｔａｃ）（ＩＳＩＳ ３５２１；Ｉｓｉｓ／Ｌｉｌｌｙ）；イマチニブメシレート（Ｉｍａｔｉｎｉｂ ｍｅｓｙｌａｔｅ）（Ｇｌｅｅｖｅｃ；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＰＫＩ １６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＷ２０１６（Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）；セマキサニブ（Ｓｅｍａｘａｎｉｂ）（Ｓｕｇｅｎ）；ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／ＳｃｈｅｒｉｎｇＡＧ）；ＩＮＣ−１Ｃ１１（Ｉｍｃｌｏｎｅ）；もしくは以下の特許公開のいずれかに記載されるものが挙げられる：ＷＯ ９９／０９０１６（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ）；ＷＯ ９８／４３９６０（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ）；ＷＯ ９７／３８９８３（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ ９９／０６３７８（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ ９９／０６３９６（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ ９６／３０３４７（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ）；ＷＯ ９６／３３９７８（Ｚｅｎｅｃａ）；ＷＯ ９６／３３９７（Ｚｅｎｅｃａ）；およびＷＯ ９６／３３９８０（Ｚｅｎｅｃａ）。
「抗脈管形成剤」とは、血管の発達をある程度遮断するかもしくは妨害する化合物である。抗脈管形成因子は、例えば、脈管形成の促進に関与する増殖因子もしくは増殖因子レセプターに結合する低分子もしくは抗体であり得る。本明細書中で好ましい抗脈管形成因子は、脈管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）に結合する抗体である。
用語「サイトカイン」は、１つの細胞集団によって放出されるタンパク質であって、別の細胞上で細胞間メディエータとして作用するタンパク質についての総称である。このようなサイトカインの例は、リンホカイン、モノカインおよび従来のポリペプチドホルモンである。サイトカインには、以下が含まれる：ヒト成長ホルモン、Ｎ−メチオニルヒト成長ホルモンおよびウシ成長ホルモンのような成長ホルモン；副甲状腺ホルモン；チロキシン；インスリン；プロインスリン；レラキシン；プロレラキシン；卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）および黄体化ホルモン（ＬＨ）のような糖タンパク質ホルモン；肝性増殖因子；線維芽細胞増殖因子；プロラクチン；胎盤ラクトゲン腫瘍壊死因子−αおよび腫瘍壊死因子−β；ミュラー阻害物質；マウス性腺刺激ホルモン関連ペプチド；インヒビン；アクチビン；脈管内皮増殖因子；インテグリン；トロンボポエチン（ＴＰＯ）；ＮＧＦ−βのような神経増殖因子；血小板増殖因子；ＴＧＦ−αおよびＴＧＦ−βのようなトランスホーミング増殖因子（ＴＧＦ）；インスリン様増殖因子−Ｉおよびインスリン様増殖因子−ＩＩ；エリトロポイエチン（ＥＰＯ）；骨誘導性因子；インターフェロン−α、インターフェロン−β、およびインターフェロン−γのようなインターフェロン；マクロファージ−ＣＳＦ（Ｍ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージＣＳＦ（ＧＭ−ＣＳＦ）および顆粒球−ＣＳＦ（Ｇ−ＣＳＦ）のようなコロニー刺激因子（ＣＳＦ）；ＩＬ−１、ＩＬ−１α、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２のようなインターロイキン（ＩＬ）；ＴＮＦ−αもしくはＴＮＦ−βのような腫瘍壊死因子；およびＬＩＦおよびｋｉｔリガンド（ＫＬ）を含む他のポリペプチド因子。本明細書中で使用される場合、用語サイトカインは、天然供給源由来もしくは組換え細胞培養物由来のタンパク質、および天然配列サイトカインの生物学的に活性な等価物を含む。
用語「プロドラッグ」は、本出願中で使用される場合、親薬物と比較して腫瘍細胞に対してより細胞傷害性が低く、そして酵素的にもしくは加水分解的に活性化されるかまたはより活性な親形態に変換される、薬学的に活性な物質の前駆体もしくは誘導体の形態をいう。例えば、Ｗｉｌｍａｎ，「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ」Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ，１４，ｐｐ．３７５−３８２，第６１５回Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｂｅｌｆａｓｔ（１９８６）およびＳｔｅｌｌａら「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」，Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｂｏｒｃｈａｒｄｔら（編），ｐｐ．２４７−２６７，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ（１９８５）を参照のこと。本発明のプロドラッグとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：リン酸塩含有プロドラッグ、チオリン酸塩含有プロドラッグ、硫酸塩含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ−アミノ酸改変プロドラッグ、糖化プロドラッグ、β−ラクタム含有プロドラッグ、必要に応じて置換されたフェノキシアセトアミド含有プロドラッグまたは必要に応じて置換されたフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、５−フルオロシトシンおよび他の５−フルオロウリジンプロドラッグであり、これらは、より活性な細胞傷害性の遊離の薬物に変換され得る。本発明における使用のためにプロドラッグ形態に誘導体化され得る細胞傷害性薬物の例としては、上記の化学療法剤が挙げられるが、これらに限定されない。
「リポソーム」は、種々の型の脂質、リン脂質および／または界面活性剤から構成される小さな小胞であり、哺乳動物への薬物（例えば、本明細書中で開示される抗ＥｒｂＢ２抗体、および必要に応じて化学療法剤）の送達のために有用である。リポソームの成分は、一般に、生体膜の脂質配置と類似した二層構造に配置される。
用語「パッケージ挿入物」は、通例、このような治療用製品の使用に関する効能、用法、用量、投与、禁忌および／または警告についての情報を含む、市販の治療用製品のパッケージに含まれる指示書をいうように使用される。
「ファージディスプレイ」は、改変体ポリペプチドがファージ（例えば、繊維状ファージ、粒子）表面上の融合タンパク質として提示される技術である。ファージディスプレイの１つの有用性は、無作為化したタンパク質改変体の大きなライブラリーが、標的分子に高親和性で結合する配列について、迅速かつ効率的に選別され得るという事実に基づく。ファージ上におけるペプチドおよびタンパク質のライブラリーのディスプレイは、特異的結合特性を有するポリペプチドについて何百ものポリペプチドをスクリーニングするために使用されている。多価ファージディスプレイ方法は、代表的には繊維状ファージのｐＩＩＩもしくはｐＶＩＩＩのいずれかに対する融合を介して、小さな無作為のペプチドおよび小さなタンパク質を提示するために使用されている（ＷｅｌｌｓおよびＬｏｗｍａｎ，（１９９２）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．，３：３５５−３６２、ならびにその中に引用されている参考文献）。一価のファージディスプレイにおいて、タンパク質もしくはペプチドのライブラリーは、ファージコートタンパク質もしくはその一部分に融合され、そして野生型タンパク質の存在下で、低レベルで発現される。アビディティ作用は、多価ファージに対して低下し、したがって、選別は内因性のリガンド親和性に基づき、そしてＤＮＡ操作を単純化するファージミドベクターが、使用される。ＬｏｗｍａｎおよびＷｅｌｌｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ａｃｏｍｐａｎｉｏｎ ｔｏ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，３：２０５−０２１６（１９９１）。ファージディスプレイは、抗体様分子を産生するための技術を含む（Ｊａｎｅｗａｙ，Ｃ．，Ｔｒａｖｅｒｓ，Ｐ．，Ｗａｌｐｏｒｔ，Ｍ．，Ｓｈｌｏｍｃｈｉｋ（２００１）Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ，第５版，Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐ６２７−６２８；Ｌｅｅら）。
「ファージミド」は、細菌の複製起点（例えば、Ｃｏ１Ｅ１）およびバクテリオファージの遺伝子間領域の１つのコピーを有するプラスミドベクターである。ファージミドは、任意の公知のバクテリオファージにおいて使用され得、これらのファージとしては、繊維性バクテリオファージおよびλバクテリオファージが挙げられる。プラスミドはまた、一般に、抗生物質抵抗性についての選択可能マーカーを含む。これらのベクター内にクローン化されるＤＮＡのセグメントは、プラスミドとして増殖され得る。これらのベクターを有する細胞が、ファージ粒子の産生のために必要な全ての遺伝子と共に提供される場合、プラスミドの複製の様式がローリングサークル複製へと変化し、一本鎖のプラスミドＤＮＡのコピーとパッケージファージ粒子とを産生する。このファージミドは、感染性もしくは非感染性のファージ粒子を形成する。この用語は、遺伝子融合体として異種ポリペプチド遺伝子に連結したファージコートタンパク質遺伝子もしくはそのフラグメントを含み、それによってこの異種ポリペプチドがファージ粒子の表面上に提示されるファージミドを含む。
「リンカー」、「リンカー単位」もしくは「リンク（ｌｉｎｋ）」は、共有結合を含む化学部分もしくは薬物部分の抗体に共有結合する原子の鎖を意味する。種々の実施形態において、リンカーは、Ｌとして特定される。リンカーとしては、アルキルジイル、アリーレン、ヘテロアリーレン、−（ＣＲ２）ｎＯ（ＣＲ２）ｎ−のような部分、アルコキシ（例えば、ポリエチレンオキシ、ＰＥＧ、ポリメチレンオキシ）およびアルキルアミノ（例えば、ポリエチレンアミノ、ＪｅｆｆａｍｉｎｅＴＭ）の反復単位；ならびにコハク酸塩、コハク酸アミド、ジグリコレート、マロネートおよびカプロアミドを含む二価酸エステルおよび二価酸アミドのような二価ラジカルが挙げられる。
用語「標識」は、抗体に共有結合し得る任意の部分を意味し、これは、（ｉ）検出可能シグナルを提供する；（ｉｉ）第２の標識と相互作用し、第１もしくは第２の標識によって提供される検出可能なシグナルを改変する（例えば、ＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー移動）；（ｉｉｉ）抗原もしくはリガンドとの相互作用を安定化するか、もしくは結合の親和性を増大する；（ｉｖ）電荷、疎水性、形状もしくは他の物理的パラメータによって移動度（例えば、電気泳動度）もしくは細胞透過性に影響する、あるいは（ｖ）捕捉部分を提供し、リガンド親和性、抗体／抗原結合もしくはイオン複合体化（ｉｏｎｉｃ ｃｏｍｐｌｅｘ）を調節するように作用する。
本明細書中で使用される立体化学的な規定および規約は、一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，編，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；ならびにＥｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに従う。多くの有機化合物が、光学活性形態で存在し、すなわち、これらは、平面偏光の平面を回転する能力を有する。光学的に活性な化合物の記載において、接頭語ＤおよびＬ、またはＲおよびＳは、そのキラル中心に関する分子の絶対配置を表示するために使用される。接頭語ｄおよびｌまたは（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の符号を表し、（−）もしくはｌは、この化合物が左旋性であることを意味する。（＋）もしくはｄの接頭語を有する化合物は、右旋性である。所定の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像対称であることを除いて同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと呼ばれ得、そしてこのような異性体の混合物は、しばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物もしくはラセミ体と呼ばれ、これは、化学反応もしくはプロセスにおいて立体選択性もしくは立体特異性が存在しない場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」および「ラセミ体」は、光学活性を有さない、２つのエナンチオマー種の等モル濃度の混合物をいう。
語句「薬学的に受容可能な塩」は、本明細書中で使用される場合、ＡＤＣの薬学的に受容可能な有機もしくは無機の塩をいう。例示的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（ｐａｍｏａｔｅ）（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に受容可能な塩は、酢酸イオン、コハク酸イオンもしくは他の対イオンのような別の分子の包含を含み得る。対イオンは、親化合物上の電荷を安定化させる任意の有機部分もしくは無機部分であり得る。さらに、薬学的に受容可能な塩は、１つより多くの荷電した原子をその構造内に有し得る。多数の荷電した原子がこの薬学的に受容可能な塩の一部分である場合、多数の対イオンを有し得る。したがって、薬学的に受容可能な塩は、１つもしくはそれより多くの荷電した原子および／または１つもしくはそれより多くの対イオンを有し得る。
「薬学的に受容可能な溶媒和物」は、１つもしくはそれより多くの分子とＡＤＣとの会合物をいう。薬学的に受容可能な溶媒和物を形成する溶媒の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸およびエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。
以下の略称が、本明細書中で使用され、そして示される定義を有する：ＢＭＥはβ−メルカプトエタノール、ＢｏｃはＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）、ｃｉｔはシトルリン（２−アミノ−５−ウレイドペンタン酸）、ｄａｐはドラプロイン（ｄｏｌａｐｒｏｉｎｅ）、ＤＣＣは１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＣＭはジクロロメタン、ＤＥＡはジエチルアミン、ＤＥＡＤはジエチルアゾジカルボキシレート、ＤＥＰＣはジエチルホスホリルシアニデート、ＤＩＡＤはジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ＤＩＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ｄｉｌはドライソロイシン（ｄｏｌａｉｓｏｌｅｕｃｉｎｅ）、ＤＭＡはジメチルアセトアミド、ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＥはエチレングリコールジメチルエーテル（もしくは１，２−ジメトキシエタン）、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ｄｏｅはドラフェニン（ｄｏｌａｐｈｅｎｉｎｅ）、ｄｏｖはＮ，Ｎ−ジメチルバリン、ＤＴＮＢは５，５’−ジチオビス（２−ニトロ安息香酸）、ＤＴＰＡはジエチレントリアミンペンタ酢酸、ＤＴＴはジチオトレイトール、ＥＤＣＩは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＥＥＤＱは２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、ＥＳ−ＭＳはエレクトロスプレー質量分析、ＥｔＯＡｃは酢酸エチル、ＦｍｏｃはＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）、ｇｌｙはグリシン、ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィー、ｉｌｅはイソロイシン、ｌｙｓはリジン、ＭｅＣＮ（ＣＨ３ＣＮ）はアセトニトリル、ＭｅＯＨはメタノール、Ｍｔｒは４−アニシルジフェニルメチル（もしくは４−メトキシトリチル）、ｎｏｒは（１Ｓ、２Ｒ）−（＋）−ノルエフェドリン、ＰＡＢはｐ−アミノベンジルカルバモイル、ＰＢＳはリン酸緩衝化生理食塩水（ｐＨ７）、ＰＥＧはポリエチレングリコール、Ｐｈはフェニル、Ｐｎｐはｐ−ニトロフェニル、ＭＣは６−マレイミドカプロイル、ｐｈｅはＬ−フェニルアラニン、ＰｙＢｒｏｐはブロモトリ−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ＳＥＣはサイズ排除クロマトグラフィー、Ｓｕはスクシンイミド、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィー、ＵＶは紫外線、およびｖａｌはバリン。
（システイン操作抗体）
本発明の化合物は、野生型抗体もしくは親抗体の１つもしくはそれより多くのアミノ酸が、システインアミノ酸と置き換えられている、システイン操作抗体を含む。抗体の任意の形態は、このように操作され得る（すなわち、変異され得る）。例えば、親Ｆａｂ抗体フラグメントは、システイン操作Ｆａｂを形成するように操作され得、本明細書中で「チオＦａｂ」と呼ばれる。同様に、親モノクローナル抗体は、「チオＭａｂ」を形成するように操作され得る。一部位変異は、チオＦａｂにおいて１つの操作システイン残基を生じ、一方、ＩｇＧ抗体のダイマーの性質に起因して、一部位変異は、チオＭａｂにおいて２つの操作システイン残基を生じる。置き換えられた（「操作された」）システイン（Ｃｙｓ）残基を有する変異体は、新規に導入された操作チオール基の反応性について評価される。チオール反応性値は、０から１．０の範囲の相対的な数値の項であり、任意のシステイン操作抗体について測定され得る。本発明のシステイン操作抗体のチオール反応性値は、０．６〜１．０；０．７〜１．０；もしくは０．８〜１．０の範囲内である。
本発明の設計方法、選択方法および調製方法は、求電子性官能基と反応性であるシステイン操作抗体を可能にする。これらの方法は、さらに、指定された、設計された、選択的部位に薬物分子を有する抗体結合体化号物（例えば、抗体−薬物結合体（ＡＤＣ）化合物）を可能にする。抗体表面上の反応性システイン残基は、チオール反応性基（例えば、マレイミドもしくはハロアセチル）を介した薬物部分の得意的な結合体化を可能にする。Ｃｙｓ残基のチオール官能基のマレイミド基に対する求核反応性は、タンパク質中の任意の他のアミノ酸官能基（例えば、リジン残基のアミノ基もしくはＮ末端アミノ基）と比較して約１０００倍高い。ヨードアセチル試薬およびマレイミド試薬におけるチオール特異的官能基は、アミン基と反応し得るが、より高いｐＨ（＞９．０）およびより長い反応時間が必要とされる（Ｇａｒｍａｎ，１９９７，Ｎｏｎ−Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ Ｌａｂｅｌｌｉｎｇ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ）。
本発明のシステイン操作抗体は、その対応する野生型親抗体の抗原結合能力を保持する。したがって、システイン操作抗体は、抗原に、好ましくは特異的に結合可能である。このような抗原としては、例えば、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）、細胞表面レセプタータンパク質および他の細胞表面分子、膜貫通タンパク質、シグナル伝達タンパク質、細胞生存調節因子、細胞増殖調節因子、組織発生もしくは組織分化に関連する（例えば、機能的に寄与することが公知であるかもしくは疑われる）分子、リンホカイン、サイトカイン、細胞周期調節に関与する分子、脈管形成に関与する分子および脈管形成に関連する（例えば、機能的に寄与することが公知であるかもしくは疑われる）分子が挙げられる。腫瘍関連抗原は、分化因子の集団（すなわち、ＣＤタンパク質）であり得る。システイン操作抗体が結合可能である抗原は、上記のカテゴリーの１つの下位集団のメンバーであり得、ここで、このカテゴリーの他の下位集団は、異なる特性（目的の抗原に関連して）を有する他の分子／抗原を含む。
親抗体はまた、ＵＳ ５８２１３３７（本明細書中に明白に参考として援用される）の表３において記載されるように、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−１、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−２、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−３、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−４、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−５、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−６、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−７およびｈｕＭＡｂ４Ｄ５−８（トラスツズマブ、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））から選択されるヒト化抗体であり得る；本明細書中に記載される、ヒト化５２０Ｃ９（ＷＯ ９３／２１３１９）抗体およびヒト化２Ｃ４抗体。
本発明のシステイン操作抗体は、部位特異的にかつ効率的にチオール反応性試薬とカップリングされ得る。このチオール反応性試薬は、多官能性リンカー試薬、捕獲（すなわち親和性）試薬、標識試薬（例えば、ビオチン−リンカー試薬）、検出標識（例えば、フルオロフォア試薬）、固相固定化試薬（例えば、ＳＥＰＨＡＲＯＳＥＴＭ、ポリスチレン、もしくはガラス）または薬物−リンカー中間体であり得る。チオール反応性試薬の１つの例は、Ｎ−エチルマレイミド（ＮＥＭ）である。例示的な実施形態において、チオＦａｂのビオチン−試薬との反応は、ビオチン化チオＦａｂを提供し、これにより、操作されたシステイン残基の反応性の存在が、検出され得そして測定され得る。チオＦａｂと多官能性リンカー試薬との反応性は、感応性付与されたリンカーをチオＦａｂに提供し、このリンカーは、薬物部分試薬もしくは他の標識とさらに反応させられ得る。チオＦａｂと薬物リンカー中間体との反応は、チオＦａｂ薬物結合体を提供する。
本明細書中で記載される例示的な方法は、一般に、抗体の同定および産生に適用され得、そしてより一般には、本明細書中に記載される設計およびスクリーニング工程の適用を介して、他のタンパク質に適用され得る。
このようなアプローチは、他のチオール反応性剤の結合体化に適用され得、ここで、この反応性基は、たとえばマレイミド、ヨードアセトアミド、ピリジルジスルフィドもしくは他のチオール反応性結合体パートナーである（Ｈａｕｇｌａｎｄ，２００３，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ Ｐｒｏｂｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．；Ｂｒｉｎｋｌｅｙ，１９９２，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．３：２；Ｇａｒｍａｎ，１９９７，Ｎｏｎ−Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ Ｌａｂｅｌｌｉｎｇ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ；Ｍｅａｎｓ（１９９０）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．１：２；Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｇ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ （１９９６）Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ｐｐ．４０−５５，６４３−６７１）。このパートナーは、細胞傷害性薬剤（例えば、ドキソルビシンもしくは百日咳毒素のような毒素）、フルオロセインもしくはローダミンなどの蛍光色素のようなフルオロフォア、画像化のためのキレート剤もしくは放射線治療用の金属、ペプチド性もしくは非ペプチド性の標識または検出タグ、またはポリエチレングリコールの種々の異性体のようなクリアランス改変剤、第３成分に結合するペプチド、あるいは別の炭水化物もしくは脂肪親和性薬剤であり得る。
本明細書中の例示的な抗体フラグメントであるｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８上に同定される部位は、主に抗体の定常ドメインにあり、これは、抗体の全ての種にわたって保存されている。これらの部位は、他の抗体に対し、構造的設計もしくは特異的抗体構造の知識をさらに必要とせずに、そして抗体の可変ドメインに固有の抗原結合特性を妨害することなしに、広範に適用可能である。
癌の処置において有用であり得るシステイン操作抗体としては、細胞表面レセプターに対する抗体および腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）に対する抗体が挙げられるが、これらに限定されない。このような抗体は、裸の抗体（薬物もしくは標的部分に結合体化されていない抗体）として使用されてもよく、または式Ｉの抗体−薬物結合体（ＡＤＣ）として使用されてもよい。腫瘍関連抗原は、当該分野で公知であり、そして当該分野で周知の方法および情報を用いた抗体の産生における使用のために調製され得る。癌診断および癌治療のための有効な細胞性標的を発見する試みにおいて、研究者らは、１種以上の特定の型の癌細胞の表面上で、１種以上の正常な非癌性細胞と比較して特異的に発現される、膜貫通ポリペプチドもしくは他の腫瘍関連ポリペプチドを同定している。多くの場合、このような腫瘍関連ポリペプチドは、癌細胞の表面上で、非癌性細胞の表面上と比較して、より豊富に発現される。このような腫瘍関連細胞表面抗原ポリペプチドの同定は、抗体ベースの治療を介した破壊のために癌細胞を特異的に標的化する能力をもたらしている。
ＴＡＡの例としては、以下に列挙するＴＡＡ（１）〜（３６）が挙げられるが、これらに限定されない。便宜上、名称、別名、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号および主な文献を含めて、これらの抗原に関連する情報（これらは全て、当該分野で公知である）を以下に列挙し、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＮＣＢＩ）の核酸配列およびタンパク質配列同定規約に従った。ＴＡＡ（１）〜（３６）に対応する核酸配列およびタンパク質配列は、ＧｅｎＢａｎｋのような公開データベースにおいて利用可能である。抗体によって標的化された腫瘍関連抗原は、引用した参考文献において同定される配列に対して少なくとも約７０％、８０％、８５％、９０％、もしくは９５％の配列同一性を有するか、または引用した参考文献において見出される配列を有するＴＡＡと実質的に同一の生物学的な特性もしくは特徴を示す、アミノ酸配列改変体およびイソ型を含む。例えば、改変体配列を有するＴＡＡは、一般に、列挙した対応する配列を有するＴＡＡに特異的に結合する抗体に特異的に結合し得る。本明細書中に具体的に引用される参考文献中の配列および開示は、明白に参考として援用される。
腫瘍関連抗原（１）〜（３６）：
（１）ＢＭＰＲ１Ｂ（骨形態形成タンパク質レセプター−ＩＢ型、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＭ＿００１２０３）
ｔｅｎ Ｄｉｊｋｅ，Ｐ．ら Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６４（５１５５）：１０１−１０４（１９９４）、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １４（１１）：１３７７−１３８２（１９９７））；ＷＯ２００４０６３３６２（請求項２）；ＷＯ２００３０４２６６１（請求項１２）；ＵＳ２００３１３４７９０−Ａ１（３８−３９ページ）；ＷＯ２００２１０２２３５（請求項１３、２９６ページ）；ＷＯ２００３０５５４４３（９１−９２ページ）；ＷＯ２００２９９１２２（実施例２、５２８−５３０ページ）；ＷＯ２００３０２９４２１（請求項６）；ＷＯ２００３０２４３９２（請求項２、図１１２）；ＷＯ２００２９８３５８（請求項１、１８３ページ）；ＷＯ２００２５４９４０（１００−１０１ページ）；ＷＯ２００２５９３７７（３４９−３５０ページ）；ＷＯ２００２３０２６８（請求項２７、３７６ページ）；ＷＯ２００１４８２０４（実施例、図４）ＮＰ＿００１１９４骨形態形成タンパク質レセプター、ＩＢ型／ｐｉｄ＝ＮＰ＿００１１９４．１−
相互参照：ＭＩＭ：６０３２４８、ＮＰ＿００１１９４．１；ＡＹ０６５９９４
（２）Ｅ１６（ＬＡＴ１、ＳＬＣ７Ａ５、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＭ＿００３４８６）
Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２５５（２），２８３−２８８（１９９９），Ｎａｔｕｒｅ ３９５（６６９９）：２８８−２９１（１９９８），Ｇａｕｇｉｔｓｃｈ、Ｈ．Ｗ．ら（１９９２）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７（１６）：１１２６７−１１２７３）；ＷＯ２００４０４８９３８（実施例２）；ＷＯ２００４０３２８４２（実施例ＩＶ）；ＷＯ２００３０４２６６１（請求項１２）；ＷＯ２００３０１６４７５（請求項１）；ＷＯ２００２７８５２４（実施例２）；ＷＯ２００２９９０７４（請求項１９；１２７−１２９ページ）；ＷＯ２００２８６４４３（請求項２７、２２２ページ、３９３ページ）；ＷＯ２００３００３９０６（請求項１０、２９３ページ）；ＷＯ２００２６４７９８（請求項３３；９３−９５ページ）；ＷＯ２０００１４２２８（請求項５；１３３−１３６ページ）；ＵＳ２００３２２４４５４（図３）；ＷＯ２００３０２５１３８（請求項１２；１５０ページ）；ＮＰ＿００３４７７溶質キャリアファミリー７（カチオン性アミノ酸輸送体、ｙ＋システム）、メンバー５／ｐｉｄ＝ＮＰ＿００３４７７．３−Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ
相互参照：ＭＩＭ：６００１８２；ＮＰ＿００３４７７．３；ＮＭ＿０１５９２３；ＮＭ＿００３４８６＿１
（３）ＳＴＥＡＰ１（前立腺の６回膜貫通上皮抗原、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＭ＿０１２４４９）
Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６１（１５）５８５７−５８６０（２００１），Ｈｕｂｅｒｔ，Ｒ．Ｓ．ら（１９９９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９６（２５）：１４５２３−１４５２８）；ＷＯ２００４０６５５７７（請求項６）；ＷＯ２００４０２７０４９（図１Ｌ）；ＥＰ１３９４２７４（実施例１１）；ＷＯ２００４０１６２２５（請求項２）；ＷＯ２００３０４２６６１（請求項１２）；ＵＳ２００３１５７０８９（実施例５）；ＵＳ２００３１８５８３０（実施例５）；ＵＳ２００３０６４３９７（図２）；ＷＯ２００２８９７４７（実施例５、６１８−６１９ページ）；ＷＯ２００３０２２９９５（実施例９；図１３Ａ；実施例５３；１７３ページ、実施例２；図２Ａ）；ＮＰ＿０３６５８１ 前立腺の６回膜貫通上皮抗原
相互参照：ＭＩＭ：６０４４１５；ＮＰ＿０３６５８１．１；ＮＭ＿０１２４４９＿１
（４）０７７２Ｐ（ＣＡ１２５、ＭＵＣ１６、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＦ３６１４８６）
Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６（２９）：２７３７１−２７３７５（２００１））；ＷＯ２００４０４５５５３（請求項１４）；ＷＯ２００２９２８３６（請求項６、図１２）；ＷＯ２００２８３８６６（請求項１５；１１６−１２１ページ）；ＵＳ２００３１２４１４０（実施例１６）；
相互参照：ＧＩ：３４５０１４６７；ＡＡＫ７４１２０．３；ＡＦ３６１４８６＿１
（５）ＭＰＦ（ＭＰＦ、ＭＳＬＮ、ＳＭＲ、巨核球増強因子、メソテリン（ｍｅｓｏｔｈｅｌｉｎ）、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＭ＿００５８２３）Ｙａｍａｇｕｃｈｉ，Ｎ．ら，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９（２）８０５−８０８（１９９４）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９６（２０）：１１５３１−１１５３６（１９９９）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９３（１）：１３６−１４０（１９９６）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０（３７）：２１９８４−２１９９０（１９９５））；ＷＯ２００３１０１２８３（請求項１４）；（ＷＯ２００２１０２２３５（請求項１３、２８７−２８８ページ）；ＷＯ２００２１０１０７５（請求項４、３０８−３０９ページ）；ＷＯ２００２７１９２８（３２０−３２１ページ）；ＷＯ９４１０３１２（５２−５７ページ）；相互参照：ＭＩＭ：６０１０５１、ＮＰ＿００５８１４．２、ＮＭ＿００５８２３＿１
（６）Ｎａｐｉ３ｂ（ＮＡＰＩ−３Ｂ、ＮＰＴＩＩｂ、ＳＬＣ３４Ａ２、溶質キャリアファミリー３４（リン酸ナトリウム）、メンバー２、ＩＩ型ナトリウム依存性リン酸輸送体３ｂ，Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＭ＿００６４２４）
Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７（２２）：１９６６５−１９６７２（２００２），Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ６２（２）：２８１−２８４（１９９９），Ｆｅｉｌｄ、Ｊ．Ａ．ｒａ（１９９９）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２５８（３）：５７８−５８２）；ＷＯ２００４０２２７７８（請求項２）；ＥＰ１３９４２７４（実施例１１）；ＷＯ２００２１０２２３５（請求項１３、３２６ページ）；ＥＰ８７５５６９（請求項１、１７−１９ページ）；ＷＯ２００１５７１８８（請求項２０；３２９ページ）；ＷＯ２００４０３２８４２（実施例ＩＶ）；ＷＯ２００１７５１７７（請求項２４、１３９−１４０ページ）；
相互参照：ＭＩＭ：６０４２１７、ＮＰ＿００６４１５．１、ＮＭ＿００６４２４＿１
（７）Ｓｅｍａ５ｂ（ＦＬＪ１０３７２、ＫＩＡＡ１４４５、Ｍｍ．４２０１５、ＳＥＭＡ５Ｂ、ＳＥＭＡＧ、Ｓｅｍａｐｈｏｒｉｎ ５ｂ Ｈｌｏｇ、ｓｅｍａドメイン、７回トロンボスポンジン繰り返し（１型および１型様）、膜貫通ドメイン（ＴＭ）および短い細胞質ドメイン（セマフォリン（ｓｅｍａｐｈｏｒｉｎ））５Ｂ），Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＢ０４０８７８）
Ｎａｇａｓｅ Ｔ．ら（２０００）ＤＮＡ Ｒｅｓ．７（２）：１４３−１５０）；ＷＯ２００４０００９９７（請求項１）；ＷＯ２００３００３９８４（請求項１）；ＷＯ２００２０６３３９（請求項１、５０ページ）；ＷＯ２００１８８１３３（請求項１、４１−４３ページ、４８−５８ページ）；ＷＯ２００３０５４１５２（請求項２０）；ＷＯ２００３１０１４００（請求項１１）；
登録：Ｑ９Ｐ２８３；ＥＭＢＬ；ＡＢ０４０８７８；ＢＡＡ９５９６９．１．Ｇｅｎｅｗ；ＨＧＮＣ：１０７３７；
（８）ＰＳＣＡ ｈｌｇ（２７０００５０Ｃ１２Ｒｉｋ；Ｃ５３０００８Ｏ１６Ｒｉｋ；ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ ２７０００５０Ｃ１２；ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ ２７０００５０Ｃ１２遺伝子；Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＹ３５８６２８）；Ｒｏｓｓら（２００２）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６２：２５４６−２５５３；ＵＳ２００３１２９１９２（請求項２）；ＵＳ２００４０４４１８０（請求項１２）；ＵＳ２００４０４４１７９（請求項１１）；ＵＳ２００３０９６９６１（請求項１１）；ＵＳ２００３２３２０５６（実施例５）；ＷＯ２００３１０５７５８（請求項１２）；ＵＳ２００３２０６９１８（実施例５）；ＥＰ１３４７０４６（請求項１）；ＷＯ２００３０２５１４８（請求項２０）；
相互参照：ＧＩ：３７１８２３７８；ＡＡＱ８８９９１．１；ＡＹ３５８６２８＿１
（９）ＥＴＢＲ（エンドセリンＢ型レセプター、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＹ２７５４６３）；
Ｎａｋａｍｕｔａ Ｍ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１７７，３４−３９，１９９１；Ｏｇａｗａ Ｙ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１７８，２４８−２５５，１９９１；Ａｒａｉ Ｈ．ら，Ｊｐｎ．Ｃｉｒｃ．Ｊ．５６、１３０３−１３０７、１９９２；Ａｒａｉ Ｈ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８、３４６３−３４７０、１９９３；Ｓａｋａｍｏｔｏ Ａ．，Ｙａｎａｇｉｓａｗａ Ｍ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１７８，６５６−６６３，１９９１；Ｅｌｓｈｏｕｒｂａｇｙ Ｎ．Ａ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８、３８７３−３８７９、１９９３；Ｈａｅｎｄｌｅｒ Ｂ．ら，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０、ｓ１−Ｓ４、１９９２；Ｔｓｕｔｓｕｍｉ Ｍ．ら，Ｇｅｎｅ ２２８、４３−４９、１９９９；Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ Ｒ．Ｌ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９９、１６８９９−１６９０３、２００２；Ｂｏｕｒｇｅｏｉｓ Ｃ．ら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８２，３１１６−３１２３，１９９７；Ｏｋａｍｏｔｏ Ｙ．ら，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２、２１５８９−２１５９６、１９９７；Ｖｅｒｈｅｉｊ Ｊ．Ｂ．ら，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．１０８，２２３−２２５，２００２；Ｈｏｆｓｔｒａ Ｒ．Ｍ．Ｗ．ら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．５，１８０−１８５，１９９７；Ｐｕｆｆｅｎｂｅｒｇｅｒ Ｅ．Ｇ．ら，Ｃｅｌｌ ７９、１２５７−１２６６、１９９４；Ａｔｔｉｅ Ｔ．ら，、Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．４，２４０７−２４０９，１９９５；Ａｕｒｉｃｃｈｉｏ Ａ．ら，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．５：３５１−３５４，１９９６；Ａｍｉｅｌ Ｊ．ら，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．５，３５５−３５７，１９９６；Ｈｏｆｓｔｒａ Ｒ．Ｍ．Ｗ．ら，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．１２，４４５−４４７，１９９６；Ｓｖｅｎｓｓｏｎ Ｐ．Ｊ．ら，Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．１０３，１４５−１４８，１９９８；Ｆｕｃｈｓ Ｓ．ら，Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．７、１１５−１２４、２００１；Ｐｉｎｇａｕｌｔ Ｖ．ら（２００２）Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．１１１，１９８−２０６；ＷＯ２００４０４５５１６（請求項１）、ＷＯ２００４０４８９３８（実施例２）；ＷＯ２００４０４００００（請求項１５１）；ＷＯ２００３０８７７６８（請求項１）；ＷＯ２００３０１６４７５（請求項１）；ＷＯ２００３０１６４７５（請求項１）；ＷＯ２００２６１０８７（図１）；ＷＯ２００３０１６４９４（図６）；ＷＯ２００３０２５１３８（請求項１２、１４４ページ）；ＷＯ２００１９８３５１（請求項１、１２４−１２５ページ）；ＥＰ５２２８６８（請求項８、図２）；ＷＯ２００１７７１７２（請求項１、２９７−２９９ページ）；ＵＳ２００３１０９６７６；ＵＳ６５１８４０４（図３）；ＵＳ５７７３２２３（請求項１ａ、Ｃｏｌ３１−３４）；ＷＯ２００４００１００４；
（１０）ＭＳＧ７８３（ＲＮＦ１２４、仮想タンパク質ＦＬＪ２０３１５、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＭ＿０１７７６３）；
ＷＯ２００３１０４２７５（請求項１）；ＷＯ２００４０４６３４２（実施例２）；ＷＯ２００３０４２６６１（請求項１２）；ＷＯ２００３０８３０７４（請求項１４、６１ページ）；ＷＯ２００３０１８６２１（請求項１）；ＷＯ２００３０２４３９２（請求項２；図９３）；ＷＯ２００１６６６８９（実施例６）；
相互参照：ＬｏｃｕｓＩＤ：５４８９４、ＮＰ＿０６０２３３．２、ＮＭ＿０１７７６３＿１
（１１）ＳＴＥＡＰ２（ＨＧＮＣ＿８６３９、ＩＰＣＡ−１、ＰＣＡＮＡＰ１、ＳＴＡＭＰ１、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴＭＰ、前立腺癌関連遺伝子１、前立腺癌関連タンパク質１、前立腺の６回膜貫通上皮抗原２、６回膜貫通前立腺タンパク質、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＦ４５５１３８）
Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．８２（１１）：１５７３−１５８２（２００２））；ＷＯ２００３０８７３０６；ＵＳ２００３０６４３９７（請求項１、図１）；ＷＯ２００２７２５９６（請求項１３；５４−５５ページ）；ＷＯ２００１７２９６２（請求項１；図４Ｂ）；ＷＯ２００３１０４２７０（請求項１１）；ＷＯ２００３１０４２７０（請求項１６）；ＵＳ２００４００５５９８（請求項２２）；ＷＯ２００３０４２６６１（請求項１２）；ＵＳ２００３０６０６１２（請求項１２；図１０）；ＷＯ２００２２６８２２（請求項２３；図２）；ＷＯ２００２１６４２９（請求項１２；図１０）；
相互参照：ＧＩ：２２６５５４８８；ＡＡＮ０４０８０．１；ＡＦ４５５１３８＿１
（１２）ＴｒｐＭ４（ＢＲ２２４５０、ＦＬＪ２００４１、ＴＲＰＭ４、ＴＲＰＭ４Ｂ、一過性レセプター電位カチオンチャネル、サブファミリーＭ、メンバー４、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＭ＿０１７６３６）
Ｘｕ，Ｘ．Ｚ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９８（１９）：１０６９２−１０６９７（２００１），Ｃｅｌｌ １０９（３）：３９７−４０７（２００２），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８（３３）：３０８１３−３０８２０（２００３））；ＵＳ２００３１４３５５７（請求項４）；ＷＯ２０００４０６１４（請求項１４；１００−１０３ページ）；ＷＯ２００２１０３８２（請求項１；図９Ａ）；ＷＯ２００３０４２６６１（請求項１２）；ＷＯ２００２３０２６８（請求項２７；３９１ページ）；ＵＳ２００３２１９８０６（請求項４）；ＷＯ２００１６２７９４（請求項１４；図１Ａ−Ｄ）；
相互参照：ＭＩＭ：６０６９３６；ＮＰ＿０６０１０６．２；ＮＭ＿０１７６３６＿１
（１３）ＣＲＩＰＴＯ（ＣＲ、ＣＲ１、ＣＲＧＦ、ＣＲＩＰＴＯ、ＴＤＧＦ１、奇形癌腫由来増殖因子、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＰ＿００３２０３またはＮＭ＿００３２１２）
Ｃｉｃｃｏｄｉｃｏｌａ，Ａ．ら，ＥＭＢＯ Ｊ．８（７）：１９８７−１９９１（１９８９），Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．４９（３）：５５５−５６５（１９９１））；ＵＳ２００３２２４４１１（請求項１）；ＷＯ２００３０８３０４１（実施例１）；ＷＯ２００３０３４９８４（請求項１２）；ＷＯ２００２８８１７０（請求項２；５２−５３ページ）；ＷＯ２００３０２４３９２（請求項２；図５８）；ＷＯ２００２１６４１３（請求項１；９４−９５ページ、１０５ページ）；ＷＯ２００２２２８０８（請求項２；図１）；ＵＳ５８５４３９９（実施例２、Ｃｏｌ１７−１８）；ＵＳ５７９２６１６（図２）；
相互参照：ＭＩＭ：１８７３９５；ＮＰ＿００３２０３．１；ＮＭ＿００３２１２＿１
（１４）ＣＤ２１（ＣＲ２（補体レセプター２）またはＣ３ＤＲ（Ｃ３ｄ／エプスタインバーウイルスレセプター）またはＨｓ．７３７９２ Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号Ｍ２６００４）
Ｆｕｊｉｓａｋｕら（１９８９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４（４）：２１１８−２１２５）；Ｗｅｉｓ Ｊ．Ｊ．ら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６７、１０４７−１０６６、１９８８；Ｍｏｏｒｅ Ｍ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８４、９１９４−９１９８、１９８７；Ｂａｒｅｌ Ｍ．ら，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３５，１０２５−１０３１，１９９８；Ｗｅｉｓ Ｊ．Ｊ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８３、５６３９−５６４３、１９８６；Ｓｉｎｈａ Ｓ．Ｋ．ら（１９９３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５０，５３１１−５３２０；ＷＯ２００４０４５５２０（実施例４）；ＵＳ２００４００５５３８（実施例１）；ＷＯ２００３０６２４０１（請求項９）；ＷＯ２００４０４５５２０（実施例４）；ＷＯ９１０２５３６（図９．１−９．９）；ＷＯ２００４０２０５９５（請求項１）；
登録：Ｐ２００２３；Ｑ１３８６６；Ｑ１４２１２；ＥＭＢＬ；Ｍ２６００４；ＡＡＡ３５７８６．１．
（１５）ＣＤ７９ｂ（ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９β、ＩＧｂ（免疫グロブリン関連β）、Ｂ２９、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＭ＿０００６２６または１１０３８６７４）
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．（２００３）１００（７）：４１２６−４１３１、Ｂｌｏｏｄ（２００２）１００（９）：３０６８−３０７６；Ｍｕｌｌｅｒら（１９９２）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２２（６）：１６２１−１６２５）；ＷＯ２００４０１６２２５（請求項２、図１４０）；ＷＯ２００３０８７７６８；ＵＳ２００４１０１８７４（請求項１、１０２ページ）；ＷＯ２００３０６２４０１（請求項９）；ＷＯ２００２７８５２４（実施例２）；ＵＳ２００２１５０５７３（請求項５、１５ページ）；ＵＳ５６４４０３３；ＷＯ２００３０４８２０２（請求項１、３０６ページおよび３０９ページ）；ＷＯ ９９／５５８６５８；ＵＳ６５３４４８２（請求項１３、図１７Ａ／Ｂ）；ＷＯ２０００５５３５１（請求項１１、１１４５−１１４６ページ）；
相互参照：ＭＩＭ：１４７２４５；ＮＰ＿０００６１７．１；ＮＭ＿０００６２６＿１
（１６）ＦｃＲＨ２（ＩＦＧＰ４、ＩＲＴＡ４、ＳＰＡＰ１Ａ（ＳＨ２ドメインを含むホスファターゼアンカータンパク質１ａ）、ＳＰＡＰ１Ｂ、ＳＰＡＰ１Ｃ、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＭ＿０３０７６４、ＡＹ３５８１３０）
Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．１３（１０）：２２６５−２２７０（２００３）、Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ５４（２）：８７−９５（２００２）、Ｂｌｏｏｄ ９９（８）：２６６２−２６６９（２００２）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９８（１７）：９７７２−９７７７（２００１）、Ｘｕ，Ｍ．Ｊ．ら（２００１）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２８０（３）：７６８−７７５；ＷＯ２００４０１６２２５（請求項２）；ＷＯ２００３０７７８３６；ＷＯ２００１３８４９０（請求項５、図１８Ｄ−１−１８Ｄ−２）；ＷＯ２００３０９７８０３（請求項１２）；ＷＯ２００３０８９６２４（請求項２５）；
相互参照：ＭＩＭ：６０６５０９、ＮＰ＿１１０３９１．２、ＮＭ＿０３０７６４＿１
（１７）ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号Ｍ１１７３０）
Ｃｏｕｓｓｅｎｓ Ｌ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８５）２３０（４７３０）：１１３２−１１３９）、Ｙａｍａｍｏｔｏ Ｔ．ら，Ｎａｔｕｒｅ ３１９、２３０−２３４、１９８６；Ｓｅｍｂａ Ｋ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８２、６４９７−６５０１、１９８５；Ｓｗｉｅｒｃｚ Ｊ．Ｍ．ら，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１６５、８６９−８８０、２００４；Ｋｕｈｎｓ Ｊ．Ｊ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４、３６４２２−３６４２７、１９９９；Ｃｈｏ Ｈ．−Ｓ．ら，Ｎａｔｕｒｅ ４２１、７５６−７６０、２００３；Ｅｈｓａｎｉ Ａ．ら（１９９３）Ｇｅｎｏｍｉｃｓ １５，４２６−４２９；ＷＯ２００４０４８９３８（実施例２）；ＷＯ２００４０２７０４９（図１Ｉ）；ＷＯ２００４００９６２２；ＷＯ２００３０８１２１０；ＷＯ２００３０８９９０４（請求項９）；ＷＯ２００３０１６４７５（請求項１）；ＵＳ２００３１１８５９２；ＷＯ２００３００８５３７（請求項１）；ＷＯ２００３０５５４３９（請求項２９、図１Ａ−Ｂ）；ＷＯ２００３０２５２２８（請求項３７、図５Ｃ）；ＷＯ２００２２２６３６（実施例１３、９５−１０７ページ）；ＷＯ２００２１２３４１（請求項６８；図７）；ＷＯ２００２１３８４７（７１−７４ページ）；ＷＯ２００２１４５０３（１１４−１１７ページ）；ＷＯ２００１５３４６３（請求項２；４１−４６ページ）；ＷＯ２００１４１７８７（１５ページ）；ＷＯ２０００４４８９９（請求項５２；図７）；ＷＯ２０００２０５７９（請求項３；図２）；ＵＳ５８６９４４５（請求項３；Ｃｏｌ３１−３８）；ＷＯ９６３０５１４（請求項２；５６−６１ページ）；ＥＰ１４３９３９３（請求項７）；ＷＯ２００４０４３３６１（請求項７）；ＷＯ２００４０２２７０９；ＷＯ２００１００２４４（実施例３；図４）；
登録：Ｐ０４６２６；ＥＭＢＬ；Ｍ１１７６７；ＡＡＡ３５８０８．１．ＥＭＢＬ；Ｍ１１７６１；ＡＡＡ３５８０８．１。
（１８）ＮＣＡ（ＣＥＡＣＡＭ６、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号Ｍ１８７２８）；
Ｂａｒｎｅｔｔ Ｔ．ら，Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ３、５９−６６、１９８８；Ｔａｗａｒａｇｉ Ｙ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１５０，８９−９６，１９８８；Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ Ｒ．Ｌ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９９：１６８９９−１６９０３、２００２；ＷＯ２００４０６３７０９；ＥＰ１４３９３９３（請求項７）；ＷＯ２００４０４４１７８（実施例４）；ＷＯ２００４０３１２３８；ＷＯ２００３０４２６６１（請求項１２）；ＷＯ２００２７８５２４（実施例２）；ＷＯ２００２８６４４３（請求項２７；４２７ページ）；ＷＯ２００２６０３１７（請求項２）；
登録：Ｐ４０１９９；Ｑ１４９２０；ＥＭＢＬ；Ｍ２９５４１；ＡＡＡ５９９１５．１．ＥＭＢＬ；Ｍ１８７２８；
（１９）ＭＤＰ（ＤＰＥＰ１、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＢＣ０１７０２３）
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９９（２６）：１６８９９−１６９０３（２００２））；ＷＯ２００３０１６４７５（請求項１）；ＷＯ２００２６４７９８（請求項３３；８５−８７ページ）；ＪＰ０５００３７９０（図６−８）；ＷＯ９９４６２８４（図９）；
相互参照：ＭＩＭ：１７９７８０；ＡＡＨ１７０２３．１；ＢＣ０１７０２３＿１
（２０）ＩＬ２０Ｒα（ＩＬ２０Ｒａ、ＺＣＹＴＯＲ７、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＦ１８４９７１）；
Ｃｌａｒｋ Ｈ．Ｆ．ら，Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．１３、２２６５−２２７０、２００３；Ｍｕｎｇａｌｌ Ａ．Ｊ．ら，Ｎａｔｕｒｅ ４２５、８０５−８１１、２００３；Ｂｌｕｍｂｅｒｇ Ｈ．ら，Ｃｅｌｌ １０４、９−１９、２００１；Ｄｕｍｏｕｔｉｅｒ Ｌ．ら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６７，３５４５−３５４９，２００１；Ｐａｒｒｉｓｈ−Ｎｏｖａｋ Ｊ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７、４７５１７−４７５２３、２００２；Ｐｌｅｔｎｅｖ Ｓ．ら（２００３）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４２：１２６１７−１２６２４；Ｓｈｅｉｋｈ Ｆ．ら（２００４）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７２，２００６−２０１０；ＥＰ１３９４２７４（実施例１１）；ＵＳ２００４００５３２０（実施例５）；ＷＯ２００３０２９２６２（７４−７５ページ）；ＷＯ２００３００２７１７（請求項２；６３ページ）；ＷＯ２００２２２１５３（４５−４７ページ）；ＵＳ２００２０４２３６６（２０−２１ページ）；ＷＯ２００１４６２６１（５７−５９ページ）；ＷＯ２００１４６２３２（６３−６５ページ）；ＷＯ９８３７１９３（請求項１；５５−５９ページ）；
登録：Ｑ９ＵＨＦ４；Ｑ６ＵＷＡ９；Ｑ９６ＳＨ８；ＥＭＢＬ；ＡＦ１８４９７１；ＡＡＦ０１３２０．１。
（２１）Ｂｒｅｖｉｃａｎ（ＢＣＡＮ、ＢＥＨＡＢ、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＦ２２９０５３）
Ｇａｒｙ Ｓ．Ｃ．ら，Ｇｅｎｅ ２５６、１３９−１４７、２０００；Ｃｌａｒｋ Ｈ．Ｆ．ら，Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．１３、２２６５−２２７０、２００３；Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ Ｒ．Ｌ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９９、１６８９９−１６９０３、２００２；ＵＳ２００３１８６３７２（請求項１１）；ＵＳ２００３１８６３７３（請求項１１）；ＵＳ２００３１１９１３１（請求項１；図５２）；ＵＳ２００３１１９１２２（請求項１；図５２）；ＵＳ２００３１１９１２６（請求項１）；ＵＳ２００３１１９１２１（請求項１；図５２）；ＵＳ２００３１１９１２９（請求項１）；ＵＳ２００３１１９１３０（請求項１）；ＵＳ２００３１１９１２８（請求項１；図５２）；ＵＳ２００３１１９１２５（請求項１）；ＷＯ２００３０１６４７５（請求項１）；ＷＯ２００２０２６３４（請求項１）；
（２２）ＥｐｈＢ２Ｒ（ＤＲＴ、ＥＲＫ、Ｈｅｋ５、ＥＰＨＴ３、Ｔｙｒｏ５、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＭ＿００４４４２）
Ｃｈａｎ，Ｊ．およびＷａｔｔ，Ｖ．Ｍ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ６（６）１０５７−１０６１（１９９１）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １０（５）：８９７−９０５（１９９５），Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２１：３０９−３４５（１９９８）、Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｃｙｔｏｌ．１９６：１７７−２４４ （２０００））；ＷＯ２００３０４２６６１（請求項１２）；ＷＯ２０００５３２１６（請求項１；４１ページ）；ＷＯ２００４０６５５７６（請求項１）；ＷＯ２００４０２０５８３（請求項９）；ＷＯ２００３００４５２９（１２８−１３２ページ）；ＷＯ２０００５３２１６（請求項１；４２ページ）；
相互参照：ＭＩＭ：６００９９７；ＮＰ＿００４４３３．２；ＮＭ＿００４４４２＿１
（２３）ＡＳＬＧ６５９（Ｂ７ｈ、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＸ０９２３２８）
ＵＳ２００４０１０１８９９（請求項２）；ＷＯ２００３１０４３９９（請求項１１）；ＷＯ２００４０００２２１（図３）；ＵＳ２００３１６５５０４（請求項１）；ＵＳ２００３１２４１４０（実施例２）；ＵＳ２００３０６５１４３（図６０）；ＷＯ２００２１０２２３５（請求項１３；２９９ページ）；ＵＳ２００３０９１５８０（実施例２）；ＷＯ２００２１０１８７（請求項６；図１０）；ＷＯ２００１９４６４１（請求項１２；図７ｂ）；ＷＯ２００２０２６２４（請求項１３；図１Ａ−１Ｂ）；ＵＳ２００２０３４７４９（請求項５４；４５−４６ページ）；ＷＯ２００２０６３１７（実施例２；３２０−３２１ページ、請求項３４；３２１−３２２ページ）；ＷＯ２００２７１９２８（４６８−４６９ページ）；ＷＯ２００２０２５８７（実施例１；図１）；ＷＯ２００１４０２６９（実施例３；ページ１９０−１９２）；ＷＯ２０００３６１０７（実施例２；２０５−２０７ページ）；ＷＯ２００４０５３０７９（請求項１２）；ＷＯ２００３００４９８９（請求項１）；ＷＯ２００２７１９２８（２３３−２３４ページ、４５２−４５３）；ＷＯ ０１１６３１８；
（２４）ＰＳＣＡ（前立腺の幹細胞抗原前駆体、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＪ２９７４３６）
Ｒｅｉｔｅｒ Ｒ．Ｅ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９５、１７３５−１７４０、１９９８；Ｇｕ Ｚ．ら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９、１２８８−１２９６、２０００；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．（２０００）２７５（３）：７８３−７８８；ＷＯ２００４０２２７０９；ＥＰ１３９４２７４（実施例１１）；ＵＳ２００４０１８５５３（請求項１７）；ＷＯ２００３００８５３７（請求項１）；ＷＯ２００２８１６４６（請求項１；１６４ページ）；ＷＯ２００３００３９０６（請求項１０；２８８ページ）；ＷＯ２００１４０３０９（実施例１；図１７）；ＵＳ２００１０５５７５１（実施例１；図１ｂ）；ＷＯ２０００３２７５２（請求項１８；図１）；ＷＯ９８５１８０５（請求項１７；９７ページ）；ＷＯ９８５１８２４（請求項１０；９４ページ）；ＷＯ９８４０４０３（請求項２；図１Ｂ）；
登録：Ｏ４３６５３；ＥＭＢＬ；ＡＦ０４３４９８；ＡＡＣ３９６０７．１。
（２５）ＧＥＤＡ（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＹ２６０７６３）；
ＡＡＰ１４９５４脂肪腫ＨＭＧＩＣ融合パートナー様タンパク質／ｐｉｄ＝ＡＡＰ１４９５４．１−Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ 種：Ｈｏｍｏ Ｓａｐｉｅｎｓ（ヒト）
ＷＯ２００３０５４１５２（請求項２０）；ＷＯ２００３０００８４２（請求項１）；ＷＯ２００３０２３０１３（実施例３、請求項２０）；ＵＳ２００３１９４７０４（請求項４５）；
相互参照：ＧＩ：３０１０２４４９；ＡＡＰ１４９５４．１；ＡＹ２６０７６３＿１
（２６）ＢＡＦＦ−Ｒ（Ｂ細胞活性化因子レセプター、ＢＬｙＳレセプター３、ＢＲ３、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＦ１１６４５６）；
ＢＡＦＦレセプター／ｐｉｄ＝ＮＰ＿４４３１７７．１−Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ
Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｊ．Ｓ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９３（５５３７）、２１０８−２１１１（２００１）；ＷＯ２００４０５８３０９；ＷＯ２００４０１１６１１；ＷＯ２００３０４５４２２（実施例；３２−３３ページ）；ＷＯ２００３０１４２９４（請求項３５；図６Ｂ）；ＷＯ２００３０３５８４６（請求項７０；６１５−６１６ページ）；ＷＯ２００２９４８５２（Ｃｏｌ１３６−１３７）；ＷＯ２００２３８７６６（請求項３；１３３ページ）；ＷＯ２００２２４９０９（実施例３；図３）；
相互参照：ＭＩＭ：６０６２６９；ＮＰ＿４４３１７７．１；ＮＭ＿０５２９４５＿１；ＡＦ１３２６００
（２７）ＣＤ２２（Ｂ細胞レセプターＣＤ２２−Ｂイソ型、ＢＬ−ＣＡＭ、Ｌｙｂ−８、Ｌｙｂ８、ＳＩＧＬＥＣ−２、ＦＬＪ２２８１４、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＫ０２６４６７）；
Ｗｉｌｓｏｎら（１９９１）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７３：１３７−１４６；ＷＯ２００３０７２０３６（請求項１；図１）；
相互参照：ＭＩＭ：１０７２６６；ＮＰ＿００１７６２．１；ＮＭ＿００１７７１＿１
（２８）ＣＤ７９ａ（ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９α、免疫グロブリン関連α、Ｉｇβ（ＣＤ７９Ｂ）と共有結合的に相互作用して、ＩｇＭ分子を有する結合体を表面に形成し、Ｂ細胞分化に関与するシグナルを伝達する、Ｂ細胞特異的タンパク質）ｐＩ：４．８４、ＭＷ：２５０２８ ＴＭ：２［Ｐ］Ｇｅｎｅ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ：１９ｑ１３．２、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＰ＿００１７７４．１０）
ＷＯ２００３０８８８０８；ＵＳ２００３０２２８３１９；ＷＯ２００３０６２４０１（請求項９）；ＵＳ２００２１５０５７３（請求項４、ページ１３−１４）；ＷＯ９９５８６５８（請求項１３、図１６）；ＷＯ９２０７５７４（図１）；ＵＳ５６４４０３３；Ｈａら（１９９２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８（５）：１５２６−１５３１；Ｍｕｅｌｌｅｒら（１９９２）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２２：１６２１−１６２５；Ｈａｓｈｉｍｏｔｏら（１９９４）Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ４０（４）：２８７−２９５；Ｐｒｅｕｄ’ｈｏｍｍｅら（１９９２）Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９０（１）：１４１−１４６；Ｙｕら（１９９２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８（２）６３３−６３７；Ｓａｋａｇｕｃｈｉら（１９８８）ＥＭＢＯ Ｊ．７（１１）：３４５７−３４６４；
（２９）ＣＸＣＲ５（バーキットリンパ腫レセプター１、ＣＸＣＬ１３ケモカインにより活性化され、リンパ球遊走および体液性防御において機能し、ＨＩＶ−２感染症およびおそらくエイズ、リンパ腫、ミエローマおよび白血病の発現で役割を果たす、Ｇタンパク質共役レセプター）；３７２ａａ、ｐＩ：８．５４ ＭＷ：４１９５９ ＴＭ：７［Ｐ］Ｇｅｎｅ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ：１１ｑ２３．３、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＰ＿００１７０７．１）
ＷＯ２００４０４００００；ＷＯ２００４０１５４２６；ＵＳ２００３１０５２９２（実施例２）；ＵＳ６５５５３３９（実施例２）；ＷＯ２００２６１０８７（図１）；ＷＯ２００１５７１８８（請求項２０、２６９ページ）；ＷＯ２００１７２８３０（１２−１３ページ）；ＷＯ２０００２２１２９（実施例１、１５２−１５３ページ、実施例２、２５４−２５６ページ）；ＷＯ９９２８４６８（請求項１、３８ページ）；ＵＳ５４４００２１（実施例２、Ｃｏｌ４９−５２）；ＷＯ９４２８９３１（５６−５８ページ）；ＷＯ９２１７４９７（請求項７、図５）；Ｄｏｂｎｅｒら（１９９２）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２２：２７９５−２７９９；Ｂａｒｅｌｌａら（１９９５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３０９：７７３−７７９；
（３０）ＨＬＡ−ＤＯＢ（ペプチドを結合して、それらをＣＤ４＋Ｔリンパ球に提示する、ＭＨＣクラスＩＩ分子（Ｉａ抗原）のβサブユニット）；２７３ａａ、ｐＩ：６．５６ ＭＷ：３０８２０ ＴＭ：１［Ｐ］Ｇｅｎｅ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ：６ｐ２１．３、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＰ＿００２１１１．１）
Ｔｏｎｎｅｌｌｅら（１９８５）ＥＭＢＯ Ｊ．４（１１）：２８３９−２８４７；Ｊｏｎｓｓｏｎら（１９８９）Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ２９（６）：４１１−４１３；Ｂｅｃｋら（１９９２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２８：４３３−４４１；Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇら（２００２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ ９９：１６８９９−１６９０３；Ｓｅｒｖｅｎｉｕｓら（１９８７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：８７５９−８７６６；Ｂｅｃｋら（１９９６）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２５５：１−１３；Ｎａｒｕｓｅら（２００２）Ｔｉｓｓｕｅ Ａｎｔｉｇｅｎｓ ５９：５１２−５１９；ＷＯ９９５８６５８（請求項１３、図１５）；ＵＳ６１５３４０８（Ｃｏｌ３５−３８）；ＵＳ５９７６５５１（Ｃｏｌ１６８−１７０）；ＵＳ６０１１１４６（Ｃｏｌ１４５−１４６）；Ｋａｓａｈａｒａら（１９８９）Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ３０（１）：６６−６８；Ｌａｒｈａｍｍａｒら（１９８５）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６０（２６）：１４１１１−１４１１９；
（３１）Ｐ２Ｘ５（プリン作動性レセプターＰ２Ｘリガンド型イオンチャネル５（細胞外のＡＴＰによって作動するイオンチャネル）は、シナプス伝達および神経形成において関与し得、欠乏は、特発性不安定性膀胱の病態生理学に寄与し得る）；４２２ａａ）、ｐＩ：７．６３、ＭＷ：４７２０６ ＴＭ：１［Ｐ］Ｇｅｎｅ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ：１７ｐ１３．３、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＰ＿００２５５２．２）
Ｌｅら（１９９７）ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．４１８（１−２）：１９５−１９９；ＷＯ２００４０４７７４９；ＷＯ２００３０７２０３５（請求項１０）；Ｔｏｕｃｈｍａｎら（２０００）Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．１０：１６５−１７３；ＷＯ２００２２２６６０（請求項２０）；ＷＯ２００３０９３４４４（請求項１）；ＷＯ２００３０８７７６８（請求項１）；ＷＯ２００３０２９２７７（８２ページ）；
（３２）ＣＤ７２（Ｂ細胞分化抗原ＣＤ７２、Ｌｙｂ−２）、ＰＲＯＴＥＩＮ ＳＥＱＵＥＮＣＥ Ｆｕｌｌ ｍａｅａｉｔｙ．．．ｔａｆｒｆｐｄ（１．．３５９；３５９ａａ），ｐＩ：８．６６、ＭＷ：４０２２５ ＴＭ：１［Ｐ］Ｇｅｎｅ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ：９ｐ１３．３，Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＰ＿００１７７３．１）
ＷＯ２００４０４２３４６（請求項６５）；ＷＯ２００３０２６４９３（５１−５２、５７−５８ページ）；ＷＯ２０００７５６５５（１０５−１０６ページ）；Ｖｏｎ Ｈｏｅｇｅｎら（１９９０）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４４（１２）：４８７０−４８７７；Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇら（２００２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ ９９：１６８９９−１６９０３；
（３３）ＬＹ６４（リンパ球抗原６４（ＲＰ１０５）、ロイシンリッチリピート（ＬＲＲ）ファミリーのＩ型膜貫通タンパク質）は、Ｂ細胞活性化およびアポトーシスを調節し、機能の喪失は、全身性エリテマトーデス患者における疾患活性の上昇と関連している）；６６１ａａ、ｐＩ：６．２０、ＭＷ：７４１４７ ＴＭ：１［Ｐ］Ｇｅｎｅ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ：５ｑ１２、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＰ＿００５５７３．１）
ＵＳ２００２１９３５６７；ＷＯ９７０７１９８（請求項１１、３９−４２ページ）；Ｍｉｕｒａら（１９９６）Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ３８（３）：２９９−３０４；Ｍｉｕｒａら（１９９８）Ｂｌｏｏｄ ９２：２８１５−２８２２；ＷＯ２００３０８３０４７；ＷＯ９７４４４５２（請求項８、５７−６１ページ）；ＷＯ２０００１２１３０（２４−２６ページ）；
（３４）ＦｃＲＨ１（Ｆｃレセプター様タンパク質１（Ｃ２型Ｉｇ様ドメインおよびＩＴＡＭドメインを含む免疫グロブリンＦｃドメインについての推定上のレセプター）は、Ｂリンパ球分化において役割を有し得る、４２９ａａ、ｐＩ：５．２８、ＭＷ：４６９２５ ＴＭ：１［Ｐ］Ｇｅｎｅ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ：１ｑ２１−１ｑ２２、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＰ＿４４３１７０．１）
ＷＯ２００３０７７８３６；ＷＯ２００１３８４９０（請求項６、図１８Ｅ−１−１８−Ｅ−２）；Ｄａｖｉｓら（２００１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ ９８（１７）：９７７２−９７７７；ＷＯ２００３０８９６２４（請求項８）；ＥＰ１３４７０４６（請求項１）；ＷＯ２００３０８９６２４（請求項７）；
（３５）ＩＲＴＡ２（免疫グロブリンスーパーファミリーレセプタートランスロケーション関連２（Ｂ細胞の発達およびリンパ腫生成において役割を有し得る推定上の免疫レセプター）；トランスロケーションによるこの遺伝子の調節解除は、いくつかのＢ細胞悪性疾患において生じる；９７７ａａ、ｐＩ：６．８８ＭＷ：１０６４６８ ＴＭ：１［Ｐ］Ｇｅｎｅ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ：１ｑ２１、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号Ｈｕｍａｎ：ＡＦ３４３６６２、ＡＦ３４３６６３、ＡＦ３４３６６４、ＡＦ３４３６６５、ＡＦ３６９７９４、ＡＦ３９７４５３、ＡＫ０９０４２３、ＡＫ０９０４７５、ＡＬ８３４１８７、ＡＹ３５８０８５；マウス：ＡＫ０８９７５６、ＡＹ１５８０９０、ＡＹ５０６５５８、ＮＰ＿１１２５７１．１ ＷＯ２００３０２４３９２（請求項２、図９７）；Ｎａｋａｙａｍａら（２０００）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２７７（１）：１２４−１２７、ＷＯ２００３０７７８３６、ＷＯ２００１３８４９０（請求項３、図１８Ｂ−１−１８Ｂ−２）；
（３６）ＴＥＮＢ２（ＴＭＥＦＦ２、ｔｏｍｏｒｅｇｕｌｉｎ、ＴＰＥＦ、ＨＰＰ１、ＴＲ、推定上の膜貫通プロテオグリカン、増殖因子およびフォリスタチンのＥＧＦ／ヒレグリンファミリーに関連する）；３７４ａａ、ＮＣＢＩ登録：ＡＡＤ５５７７６、ＡＡＦ９１３９７、ＡＡＧ４９４５１、ＮＣＢＩ ＲｅｆＳｅｑ：ＮＰ＿０５７２７６；ＮＣＢＩ Ｇｅｎｅ：２３６７１；ＯＭＩＭ：６０５７３４；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ Ｑ９ＵＩＫ５；Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＦ１７９２７４；ＡＹ３５８９０７、ＣＡＦ８５７２３、ＣＱ７８２４３６ ＷＯ２００４０７４３２０（配列番号８１０）；ＪＰ２００４１１３１５１（配列番号２、４、８）；ＷＯ２００３０４２６６１（配列番号５８０）；ＷＯ２００３００９８１４（配列番号４１１）；ＥＰ１２９５９４４（６９−７０ページ）；ＷＯ２００２３０２６８（３２９ページ）；ＷＯ２００１９０３０４（配列番号２７０６）；ＵＳ２００４２４９１３０；ＵＳ２００４０２２７２７；ＷＯ２００４０６３３５５；ＵＳ２００４１９７３２５；ＵＳ２００３２３２３５０；ＵＳ２００４００５５６３；ＵＳ２００３１２４５７９；Ｈｏｒｉｅら（２０００）Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ６７：１４６−１５２；Ｕｃｈｉｄａら（１９９９）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２６６：５９３−６０２；Ｌｉａｎｇら（２０００）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６０：４９０７−１２；Ｇｌｙｎｎｅ−Ｊｏｎｅｓら（２００１）Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．１０月１５日、９４（２）：１７８−８４。
親抗体はまた、アルブミン結合性ペプチド（ＡＢＰ）配列（Ｄｅｎｎｉｓら（２００２）「Ａｌｂｕｍｉｎ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ａｓ Ａ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｓｔｒａｔｅｇｙ Ｆｏｒ Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ Ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２７７：３５０３５−３５０４３；ＷＯ ０１／４５７４６）を含む融合タンパク質であり得る。本発明の抗体としては、以下によって教示されるＡＢＰ配列を含む融合タンパク質が挙げられる：（ｉ）Ｄｅｎｎｉｓら（２００２）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２７７：３５０３５−３５０４３、表ＩＩＩおよび表ＩＶ、３５０３８ページ；（ｉｉ）ＵＳ ２００４０００１８２７の［００７６］、配列番号９〜２２；ならびに（ｉｉｉ）ＷＯ ０１／４５７４６の１２−１３ページ、配列番号ｚ１−ｚ１４。これらの全ては、本明細書中に参考として援用される。
（変異誘発）
出発ポリペチドのアミノ酸配列改変体をコードするＤＮＡは、当該分野で公知の様々な方法により調製される。これらの方法としては、ポリペチドをコードする予め調製したＤＮＡの、部位特異的（またはオリゴヌクレオチド媒介）変異誘発、ＰＣＲ変異誘発およびカセット変異誘発による調製が挙げられるがこれらに限定されない。組換え抗体の改変体は、制限フラグメントの操作によって、または、合成オリゴヌクレオチドを用いた重複伸張ＰＣＲによっても構築され得る。変異誘発プライマーは、システインコドン置換をコードする。標準的な変異誘発技術は、このような変異体システイン操作抗体をコードするＤＮＡを生成するために使用され得る。一般的なガイダンスは、Ｓａｍｂｒｏｏｋら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８９；およびＡｕｓｕｂｅｌら，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９３に見出され得る。
部位特異的変異誘発は、置換改変体（すなわち、変異タンパク質）を調製するための１つの方法である。この技術は、当該分野で周知である（例えば、Ｃａｒｔｅｒら（１９８５）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１３：４４３１−４４４３；Ｈｏら（１９８９）Ｇｅｎｅ（Ａｍｓｔ．）７７：５１−５９；およびＫｕｎｋｅｌら（１９８７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８２：４８８を参照のこと）。手短に述べると、ＤＮＡの部位特異的変異誘発を実施する際には、出発ＤＮＡは、所望の変異をコードするオリゴヌクレオチドを、このような出発ＤＮＡの一本鎖に最初にハイブリダイズさせることによって変更される。ハイブリダイゼーションの後、ＤＮＡポリメラーゼは、ハイブリダイズしたオリゴヌクレオチドをプライマーとして用い、そして出発ＤＮＡの一本鎖をテンプレートとして用いて、第２鎖全体を合成するために用いられる。従って、所望の変異をコードするオリゴヌクレオチドは、得られる二本鎖ＤＮＡに組み込まれる。部位特異的変異誘発は、発現プラスミドにおいて、変異誘発させるべきタンパク質を発現する遺伝子内で実施され得、そして得られるプラスミドは、所望のシステイン置換変異の導入を確認するために配列決定され得る（Ｌｉｕら（１９９８）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３：２０２５２−２０２６０）。市販のものを含めたプロトコールおよび形式の部位特異的なもの。例えば、ＱｕｉｋＣｈａｎｇｅ（登録商標）Ｍｕｌｔｉ Ｓｉｔｅ−Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓキット（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ， Ｌａ Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）。
ＰＣＲ変異誘発はまた、出発ポリペチドのアミノ酸配列改変体を作製することにも適している。Ｈｉｇｕｃｈｉ（１９９０）ＰＣＲ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，ｐｐ．１７７−１８３，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；Ｉｔｏら（１９９１）Ｇｅｎｅ １０２：６７−７０；Ｂｅｒｎｈａｒｄら（１９９４）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．５：１２６−１３２；およびＶａｌｌｅｔｔｅら（１９８９）Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１７：７２３−７３３を参照のこと。手短に述べると、少量のテンプレートＤＮＡをＰＣＲにおいて出発材料として用いる場合、テンプレートＤＮＡ中の対応する領域と配列がわずかに異なるプライマーは、プライマーがテンプレートと異なる位置のみがテンプレート配列と異なる比較的大量の特異的ＤＮＡフラグメントを生成するために用いられ得る。
改変体を調製するための別の方法（カセット変異誘発）は、Ｗｅｌｌｓら（１９８５）Ｇｅｎｅ ３４：３１５−３２３によって記載されている技術に基づく。出発材料は、変異させるべき出発ポリペチドＤＮＡを含むプラスミド（または他のベクター）である。出発ＤＮＡ中の変異させるべきコドンが同定される。同定された変異部位の両側には、ユニークな制限エンドヌクレアーゼ部位が存在しなければならない。このような制限部位が存在しない場合、それらは、出発ポリペチドＤＮＡ中の適切な位置にこれらを導入するために上記のオリゴヌクレオチド媒介変異誘発方法を使用して生成され得る。プラスミドＤＮＡは、これらの部位で切断されて、ＤＮＡを直鎖状にする。制限部位間にこのＤＮＡの配列をコードするが、所望の変異を含んでいる二本鎖オリゴヌクレオチドは、標準手順を使用して合成される。ここで、オリゴヌクレオチドの２本の鎖は、別々に合成され、次いで標準技術を使用して一緒にハイブリダイズされる。この二本鎖オリゴヌクレオチドは、カセットと呼ばれる。このカセットは、直鎖状にしたプラスミドの末端と適合する５’末端および３’末端を有するように設計され、その結果、これは、このプラスミドに直接連結され得る。このプラスミドはいまや、変異したＤＮＡ配列を含む。コードされたシステイン置換を含んでいる変異体ＤＮＡは、ＤＮＡ配列決定により確認され得る。
単一変異はまた、ＰＣＲベースの変異誘発による、テンプレートとして二本鎖プラスミドＤＮＡを使用したオリゴヌクレオチド指向性変異誘発によっても生成される（ＳａｍｂｒｏｏｋおよびＲｕｓｓｅｌ（２００１）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，第３版；Ｚｏｌｌｅｒら（１９８３）Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．１００：４６８−５００；Ｚｏｌｌｅｒ，Ｍ．Ｊ．およびＳｍｉｔｈ，Ｍ．（１９８２）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１０：６４８７−６５００）。
本発明において、Ｍ１３ファージ上に提示されるｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８（Ｇｅｒｓｔｎｅｒら（２００２）「Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ Ｉｎ Ｔｈｅ Ａｎｔｉｇｅｎ−Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｓｉｔｅ Ｏｆ Ａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｎｔｉ−ＨＥＲ２ Ａｎｔｉｂｏｄｙ」（Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．３２１）：８５１−６２）を、モデル系として実験に用いた。システイン変異を、ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８−ファージ、ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８構築物およびＡＢＰ−ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８構築物中に導入した。ｈｕ４Ｄ５−チオＦａｂ−Ｐｈａｇｅ調製を、以前（Ｌｏｗｍａｎ，Ｈｅｎｒｙ Ｂ．（１９９８）Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｔｏｔｏｗａ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）８７（Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｌｉｂｒａｒｙ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ）２４９−２６４）に記載されたとおりのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）沈殿法を使用して実施した。
オリゴヌクレオチドは、ホスホルアミダイト合成法（ＵＳ ４４１５７３２；ＵＳ ４４５８０６６；Ｂｅａｕｃａｇｅ，Ｓ．およびＩｙｅｒ，Ｒ．（１９９２）「Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ｂｙ ｔｈｅ ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｉｔｅ ａｐｐｒｏａｃｈ」，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４８：２２２３−２３１１）により調製される。ホスホルアミダイト法は、制御された細孔ガラスまたは高度に架橋されたポリスチレンから構成される固体支持体上で（最も一般的には、３’→５’方向に；ここで、３’末端ヌクレオシドは、合成開始時に固体支持体上に結合している）成長しているオリゴヌクレオチド鎖への、反応性３’ホスホルアミダイト部分を用いたヌクレオチドモノマー単位の周期的な添加を伴う（ＵＳ ５０４７５２４；ＵＳ ５２６２５３０）。この方法は、通常、自動化された市販の合成機（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）を使用して実施される。オリゴヌクレオチドは、検出、捕捉、安定化または他の目的のための非アイソトープ部分で化学的に標識され得る（Ａｎｄｒｕｓ，Ａ．「Ｃｈｅｍｉｃａｌ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ５’ ｎｏｎ−ｉｓｏｔｏｐｉｃ ｌａｂｅｌｌｉｎｇ ｏｆ ＰＣＲ ｐｒｏｂｅｓ ａｎｄ ｐｒｉｍｅｒｓ」（１９９５）ＰＣＲ ２：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，ｐｐ．３９−５４；Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｇ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ（１９９６）Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ｐｐ．４０−５５，６４３−６７１；Ｋｅｌｌｅｒ，Ｇ．およびＭａｎａｋ，Ｍ．，ＤＮＡ Ｐｒｏｂｅｓ Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９３），Ｓｔｏｃｋｔｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．１２１−２３）。
（ＰＨＥＳＥＬＥＣＴＯＲアッセイ）
ＰＨＥＳＥＬＥＣＴＯＲ（Ｐｈａｇｅ ＥＬＩＳＡ ｆｏｒ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｔｈｉｏｌｓ）アッセイは、ＥＬＩＳＡファージ形式での抗体中の反応性システイン基の検出を可能にする。ウェル表面上で目的のタンパク質（例えば、抗体）をコーティングし、続いてファージ粒子とともにインキュベートし、次いでＨＲＰで標識された二次抗体の吸光度を検出するプロセスは、実施例２において詳述される。ファージ上に提示される変異タンパク質は、迅速で頑強なハイ高いスループット様式でスクリーニングされ得る。システイン操作抗体のライブラリーが作製され得、そして抗体または他のタンパク質のランダムなタンパク質−ファージライブラリーから遊離Ｃｙｓ取り込みの適切に反応性の部位を同定するために同じアプローチを使用した結合選択を受け得る。この技術は、ファージ上に提示されたシステイン変異タンパク質を、親和性試薬またはチオール反応性でもあるレポーター基と反応させることを含む。図８は、ＨＥＲ２へのＦａｂまたはチオＦａｂの結合（上の図）およびビオチン化チオＦａｂのストレプトアビジンへの結合（下の図）を示す概略図によって、ＰＨＥＳＥＬＥＣＴＯＲ Ａｓｓａｙを図示する。
（タンパク質の発現および精製）
システイン操作抗体をコードするＤＮＡは、従来の手順を用いて（例えば、マウス抗体の重鎖をコードする遺伝子および軽鎖をコードする遺伝子と特異的に結合し得るオリゴヌクレオチドプローブを用いることにより）容易に分離され、そして配列決定される。ハイブリドーマ細胞は、このようなＤＮＡの供給源として役立つ。一旦単離されると、このＤＮＡは、発現ベクター内に配置され得、次いで、この発現ベクターは、トランスフェクションしなければ抗体タンパク質を生成しない宿主細胞（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ細胞、サルのＣＯＳ細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、または他の哺乳動物宿主細胞（例えば、骨髄腫細胞）（ＵＳ ５８０７７１５；ＵＳ ２００５／００４８５７２；ＵＳ ２００４／０２２９３１０））へとトランスフェクションされて、組換え宿主細胞においてモノクローナル抗体の合成が得られる。ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８システイン操作抗体の収率は、野生型ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８と類似していた。抗体をコードするＤＮＡの細菌中での組換え発現に関する総説としては、Ｓｋｅｒｒａら（１９９３）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：２５６−２６２およびＰｌｕｅｃｋｔｈｕｎ（１９９２）Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．１３０：１５１−１８８が挙げられる。
設計および選択の後、非常に反応性の高い不対Ｃｙｓ残基を有するシステイン操作抗体（例えば、チオＦａｂ）は、以下によって生成され得る：（ｉ）細菌（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ）系または哺乳類細胞培養系（ＷＯ ０１／００２４５）（例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）における発現；ならびに（ｉｉ）一般的なタンパク質精製技術を使用した精製（Ｌｏｗｍａｎら（１９９１）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６（１７）：１０９８２−１０９８８）。
チオＦａｂは、３４Ｂ８（非サプレッサーＥ．ｃｏｌｉ系）（Ｂａｃａら（１９９７）Ｊｏｕｒｎａｌ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２７２（１６）：１０６７８−８４）において、誘導によって発現された。実施例３ａを参照のこと。収集した細胞ペレットをＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）中に再懸濁し、マイクロフルイダイザーを通過させることにより総細胞溶解を実施し、そしてチオＦａｂを、プロテインＧ ＳＥＰＨＡＲＯＳＥＴＭを用いたアフィニティークロマトグラフィー（Ａｍｅｒｓｈａｍ）によって精製した。チオＦａｂを上記の通りにビオチン−ＰＥＯ−マレイミドと結合させ、そしてビオチン化されたチオＦａｂをＳｕｐｅｒｄｅｘ−２００ＴＭ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）ゲル濾過クロマトグラフィーによってさらに精製した。これにより、遊離ビオチン−ＰＥＯ−マレイミドおよびチオＦａｂのオリゴマー画分が除去された。
（質量分析法による分析）
液体クロマトグラフィーエレクトロスプレー電離質量分析（ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ）による分析を、ビオチン結合体化Ｆａｂの正確な分子量決定のために用いた（Ｃｏｌｅ，Ｒ．Ｂ．Ｅｌｅｃｔｒｏ Ｓｐｒａｙ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ：Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ，Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．（１９９７）Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）。ビオチン化されたｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８（Ａ１２１Ｃ）ペプチドのアミノ酸配列を、トリプシン性消化、続いてＬＣ−ＥＳＩ−Ｔａｎｄｅｍ ＭＳ分析（表４、実施例３ｂ）によって決定した。
抗体Ｆａｂフラグメントｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８は、１０個のＣｙｓ残基（５個は軽鎖上に、５個は重鎖上に）を含め、約４４５アミノ酸残基を含む。ヒト化４Ｄ５可変フラグメント（Ｆｖ４Ｄ５）の高分解度構造を確立した。Ｅｉｇｅｎｂｒｏｔら，「Ｘ−Ｒａｙ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ Ｏｆ Ｔｈｅ Ａｎｔｉｇｅｎ−Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｄｏｍａｉｎｓ Ｆｒｏｍ Ｔｈｒｅｅ Ｖａｒｉａｎｔｓ Ｏｆ Ｈｕｍａｎｉｚｅｄ Ａｎｔｉ−Ｐ１８５ｈｅｒ２ Ａｎｔｉｂｏｄｙ ４Ｄ５ Ａｎｄ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ Ｗｉｔｈ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｏｄｅｌｉｎｇ」（１９９３）Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．２２９：９６９−９９５を参照のこと。全てのＣｙｓ残基は、ジスルフィド結合の形態で存在し、従って、これらの残基は、（還元剤で処理されない限りは）薬物−マレイミドと結合するいかなる反応性チオール基も有しない。それゆえ、新しく操作されたＣｙｓ残基は、不対のままであり得、そして、求電子性リンカー試薬または薬物−リンカー中間体（例えば、薬物−マレイミド）と反応し得る、すなわち、結合し得る。図１Ａは、Ｘ線結晶座標によって導かれたｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８抗体フラグメントの三次元図を示す。重鎖および軽鎖の操作されたＣｙｓ残基の構造位置は、連続番号付けシステム（ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ）に従って番号付けされる。この連続番号付けシステムは、図１Ｂによって、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）の４ｄ５ｖ７ｆａｂＨ改変体についてのＫａｂａｔ番号付けシステムと関連付けられている（Ｋａｂａｔら（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，第５版，Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ， Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）。図１Ｂは、Ｎ末端から始まって、ａ、ｂ、ｃにより注記される挿入によってＫａｂａｔ番号付けスキーム（下の列）と異なる、連続番号付けスキーム（上の列）を示す。Ｋａｂａｔ番号付けシステムを用いると、実際の直鎖状アミノ酸配列は、可変ドメインのＦＲまたはＣＤＲの短縮または挿入に対応して、より少ないかまたはより多いアミノ酸を含み得る。システイン操作された重鎖改変体部位は、以下のチャートの連続番号付けスキームおよびＫａｂａｔ番号付けスキームにより同定される：
Figure 0004948413
 Ｍ１３ファージミド−Ｃｙｓ変異体Ｆａｂ（図３Ａおよび３Ｂ）は、Ｆａｂタンパク質と比較して迅速にスクリーニングされ得る。抗原に、およびストレプトアビジンに結合しているファージミド−チオＦａｂは、実施例２にて説明し、そして図８において図示したように、ＥＬＩＳＡプレート上へＨＥＲ２およびストレプトアビジンをコーティングし、続いて抗Ｆａｂ−ＨＲＰ（西洋ワサビペルオキシダーゼ）でプロービングすることによって、それぞれ、試験され得る。この方法は、操作されたＣｙｓ残基／結合したビオチン分子による、抗原結合に対する影響およびチオール基の反応性の同時モニタリングを可能にした。また、この方法は、Ｍ１３ファージに提示される任意のタンパク質について反応性チオール基をスクリーニングするために適用され得る。結合体化したかまたは結合体化していないファージミド−チオＦａｂは、簡便なＰＥＧ沈澱により精製される。
ヒト化４Ｄ５の抗原結合性フラグメント（ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂ）は、Ｅ．Ｃｏｌｉにおいてよく発現され、そしてファージ上に提示された（Ｇａｒｒａｒｄら（１９９３）Ｇｅｎｅ １２８：１０３−１０９）。抗体Ｆａｂフラグメントｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８は、チオール反応性をプローブするために、ＥＬＩＳＡベースのアッセイのモデル系として、Ｍ１３ファージ上に提示された。図８は、ＰＨＥＳＥＬＥＣＴＯＲアッセイの図示であり、ＨＥＲ２（上図）およびストレプトアビジン（下図）に対する、ビオチン化されたチオＦａｂファージおよび抗ファージＨＲＰ抗体の結合を表す。５つのアミノ酸残基（Ｌ−Ａｌａ４３、Ｈ−Ａｌａ４０、Ｈ−Ｓｅｒ１１９、Ｈ−Ａｌａ１２１およびＨ−Ｓｅｒ１２２）は最初に、抗原結合表面から離れて、結晶構造情報から選択された（Ｅｉｇｅｎｂｒｏｔら（１９９３）Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．２２９：９６９−９９５）。このタンパク質データベースＸ線結晶構造は、１ＦＶＣと命名された。Ｃｙｓ残基は、部位特異的変異誘発によってこれらの位置で操作された。チオＦａｂ−ファージ調製物を単離し、そしてビオチン化試薬と反応させた。
ビオチン結合体化改変体および非結合体化改変体を、ＨＲＰ（西洋ワサビペルオキシダーゼ）結合体化抗ファージ抗体を用いたＥＬＩＳＡベースのＰＨＥＳＥＬＥＣＴＯＲアッセイ（図８、実施例２）を使用して、ＨＥＲ２およびストレプトアビジンの結合について試験した。非ビオチン化ファージ−ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８（図２Ａ）およびビオチン化されたファージ−ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８（図２Ｂ）と、ＢＳＡ（白四角）、ＨＥＲ２（灰色四角）またはストレプトアビジン（黒四角）との相互作用を、標準的なＨＲＰ反応を発色させ、そして４５０ｎｍでの吸光度を測定することにより、抗Ｍ１３−西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）抗体によってモニタリングした。比色基質の回転によって生成される吸光度を、４５０ｎｍで測定した。ＨＥＲ２とのチオＦａｂの反応性は、抗原結合を測定する。ストレプトアビジンとのチオＦａｂの反応性は、ビオチン化の程度を測定する。ＢＳＡとのチオＦａｂの反応性は、非特異的相互作用についてのネガティブコントロールである。図２Ａからわかるように、全てのチオＦａｂ−ファージ改変体は、野生型ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８−ファージの結合と比較して、ＨＥＲ２に対して類似の結合を有する。さらに、ビオチンとの結合体化は、ＨＥＲ２に対するチオＦａｂの結合を妨害しなかった（図２Ｂ）。
驚いたことに、そして、予想外に、チオＦａｂ−ファージサンプルは、種々のレベルのストレプトアビジン結合活性を示した。全ての試験されたファージ−チオＦａｂのうち、Ａ１２１Ｃシステイン操作抗体は、最大のチオール反応性を示した。野生型ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８−ファージを同量のビオチン−マレイミドとともにインキュベートした場合であっても、これらのファージは、ストレプトアビジン結合をほとんど有さなかった。このことは、ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８およびＭ１３ファージコートタンパク質からの（ジスルフィド結合形成に関与する）既存のシステイン残基が、ビオチン−マレイミドの部位特異的結合体化を妨げなかったことを示す。これらの結果は、ファージＥＬＩＳＡアッセイを成功裏に用いて、Ｆａｂ面上の反応性チオール基をスクリーニングし得ることを実証する。
ＰＨＥＳＥＬＥＣＴＯＲアッセイは、抗体における反応性チオール基のスクリーニングを可能にする。この方法によるＡ１２１Ｃ改変体の同定は、例示である。Ｆａｂ分子全体は、反応性チオール基を有するより多くのチオＦａｂ改変体を同定するために、効果的に検索され得る。表面アクセシビリティー率（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ ｓｕｒｆａｃｅ ａｃｃｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ）というパラメータを用いて、ポリペチド中のアミノ酸残基への溶媒のアクセシビリティーを同定および定量した。表面アクセシビリティーは、溶媒分子（例えば、水）によって接触され得る表面積（Å２）として表現され得る。水の占有空間は、１．４Åの半径の球体として近似される。ソフトウェアは、公知のＸ線結晶学から誘導された座標を用いてあるタンパク質の各アミノ酸の表面アクセシビリティーを算出するためにアルゴリズムを使用する結晶学プログラムＣＣＰ４ Ｓｕｉｔｅとして、入手自由であるか、または許諾され得る（Ｓｅｃｒｅｔａｒｙ ｔｏ ＣＣＰ４，Ｄａｒｅｓｂｕｒｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ，ＷＡ４ ４ＡＤ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ，Ｆａｘ：（＋４４）１９２５ ６０３８２５，またはインターネット：ｗｗｗ．ｃｃｐ４．ａｃ．ｕｋ／ｄｉｓｔ／ｈｔｍｌ／ＩＮＤＥＸ．ｈｔｍｌによる）（「Ｔｈｅ ＣＣＰ４ Ｓｕｉｔｅ：Ｐｒｏｇｒａｍｓ ｆｏｒ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ」（１９９４）Ａｃｔａ．Ｃｒｙｓｔ．Ｄ５０：７６０−７６３）。表面アクセシビリティーの算出を実行する２つの例示的なソフトウェアモジュールは、Ｂ．ＬｅｅおよびＦ．Ｍ．Ｒｉｃｈａｒｄｓ（１９７１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ ５５：３７９−４００のアルゴリズムに基づく、「ＡＲＥＡＩＭＯＬ」および「ＳＵＲＦＡＣＥ」である。ＡＲＥＡＩＭＯＬは、溶媒がタンパク質のファンデルワールス表面を転がるので、タンパク質のうちの溶媒がアクセス可能な表面を、プローブ球体（溶媒分子を表す）の中心位置と規定する。ＡＲＥＡＩＭＯＬは、（原子の中心から、原子の半径とプローブの半径との合計の距離を置いて）各原子を中心として拡張した球体上の表面の点を作製し、そしてことは隣接原子と会合した等しい球体内に存在するものを除去することによって溶媒アクセス可能な表面積を算出する。ＡＲＥＡＩＭＯＬは、原子のうちの溶媒がアクセス可能な面積を、ＰＤＢ座標ファイルにおいて見い出し、そして残基毎に、鎖毎に、そして分子全体について、アクセス可能な面積をまとめる。個々の原子についてのアクセス可能な面積（または面積の差）は、偽ＰＤＢ出力ファイルに書き込まれ得る。ＡＲＥＡＩＭＯＬは、各要素について単一の半径を仮定し、そして限定された数の異なる要素のみを認識する。未知の原子タイプ（すなわち、ＡＲＥＡＩＭＯＬの内部データベースにないもの）は、１．８Åのデフォルト半径を割り当てられる。認識された原子のリストは、以下の通りである：
Figure 0004948413
 ＡＲＥＡＩＭＯＬおよびＳＵＲＦＡＣＥは、絶対的なアクセシビリティー（すなわち、平方オングストローム（Å）の数字）を報告する。表面アクセシビリティー率は、ポリペチド内のアミノ酸に関連した標準状態を参照することで算出される。参照状態は、トリペプチドＧｌｙ−Ｘ−Ｇｌｙであり、ここで、Ｘは、目的のアミノ酸であり、そして、参照状態は、「拡張」コンフォメーション（すなわち、β鎖にあるようなもの）であるべきである。拡張コンフォメーションは、Ｘのアクセシビリティーを最大にする。算出されたアクセス可能な面積は、Ｇｌｙ−Ｘ−Ｇｌｙトリペプチド参照状態におけるアクセス可能な面積によって除算され、そして商が報告される。これがアクセシビリティー率である。アクセシビリティーパーセントは、アクセシビリティー率に１００を乗算したものである。
表面アクセシビリティーの算出のための別の例示的なアルゴリズムは、ポリペチドのＸ線座標に基づいて水球体に対するアミノ酸残基のアクセシビリティー率を算出するプログラムｘｓａｅ（Ｂｒｏｇｅｒ，Ｃ．，Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ，Ｂａｓｅｌ）のＳＯＬＶモジュールに基づく。
ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ７中のあらゆるアミノ酸についての表面アクセシビリティー率は、結晶構造情報（Ｅｉｇｅｎｂｒｏｔら（１９９３）Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．２２９：９６９−９９５）を使用して算出された。ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ７の軽鎖および重鎖のアミノ酸についての表面アクセシビリティー率値を、表１に降順で示す。
Figure 0004948413
Figure 0004948413
Figure 0004948413
Figure 0004948413
 以下の２つの基準を適用して、操作してＣｙｓ残基で置換され得るｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８の残基を同定した：
１．完全に埋め込まれる（すなわち、１０％未満の表面アクセシビリティー率の）アミノ酸残基は除去される。表１は、１０％よりも高くアクセス可能である（表面アクセシビリティー率の）、ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８の１３４残基（軽鎖）および１５１残基（重鎖）が存在することを示す。上位１０個の最もアクセス可能なＳｅｒ残基、Ａｌａ残基およびＶａｌ残基を、新しく操作されたＣｙｓによって抗体に最小の構造制約しか導入しない、他のアミノ酸よりもＣｙｓへのそれらの構造的類似性の近さに起因して選択した。他のシステイン置換部位もまたスクリーニングされ得、そして結合体化に有用であり得る。
２．残基は、Ｆａｂの機能的相互作用および構造的相互作用におけるそれらの役割に基づいて選別される。抗原相互作用に関与しておらず、かつ既存のジスルフィド結合から離れた残基をさらに選択した。新しく操作されたＣｙｓ残基は、抗原結合とは別であるべきであり、かつ抗原結合を妨害しないべきであり、しかも、ジスルフィド結合形成に関与するシステインと誤った対を形成しないべきである。
ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８の以下の残基は、上記の基準を有しており、そしてＣｙｓで置換されるように選択された：Ｌ−Ｖ１５、Ｌ−Ａ４３、Ｌ−Ｖ１１０、Ｌ−Ａ１４４、Ｌ−Ｓ１６８、Ｈ−Ａ８８、Ｈ−Ａ１２１、Ｈ−Ｓ１２２、Ｈ−Ａ１７５およびＨ−Ｓ１７９（図１に示される）。
チオール反応性は、反応性システインアミノ酸でのアミノ酸の置換が以下でなされ得る任意の抗体に一般化され得る：Ｌ−１０〜Ｌ−２０；Ｌ−３８〜Ｌ−４８；Ｌ−１０５〜Ｌ−１１５；Ｌ−１３９〜Ｌ−１４９；Ｌ−１６３〜Ｌ−１７３から選択される軽鎖の範囲内；Ｈ−３５〜Ｈ−４５；Ｈ−８３〜Ｈ−９３；Ｈ−１１４〜Ｈ−１２７；およびＨ−１７０〜Ｈ−１８４から選択される重鎖の範囲内：Ｈ−２６８〜Ｈ−２９１；Ｈ−３１９〜Ｈ−３４４；Ｈ−３７０〜Ｈ−３８０；およびＨ−３９５〜Ｈ−４０５から選択される範囲内のＦｃ領域。
チオール反応性はまた、抗体の特定のドメイン（例えば、軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）および重鎖定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３））に一般化され得る。０．６以上のチオール反応性値をもたらすシステイン置換は、以下のそれぞれのインタクトな抗体の重鎖定常ドメインα、δ、ε、γおよびμにおいてなされ得る：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭ（ＩｇＧサブクラス：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡおよびＩｇＡ２を含む）。
選択された１０個のＣｙｓ変異体が抗原結合部位（例えば、この場合、ＨＥＲ２との界面）からはるかに離れていることは、結晶構造データから明白である。これらの変異体は、機能的な相互作用に対する間接効果について実験的に試験され得る。全てのＣｙｓ Ｆａｂ改変体のチオール反応性を測定し、そして実施例１および２にて記載したように算出し、そして表２に提示した。残基Ｌ−Ｖ１５Ｃ、Ｌ−Ｖ１１０Ｃ、Ｈ−Ａ８８ＣおよびＨ−Ａ１２１Ｃは、反応性チオール基および安定チオール基（図３Ａおよび３Ｂ）を有する。変異体Ｖ１５Ｃ、Ｖ１１０Ｃ、Ａ１４４Ｃ、Ｓ１６８Ｃは、軽鎖Ｃｙｓ改変体である。変異体Ａ８８Ｃ、Ａ１２１Ｃ、Ａ１７５Ｃ、Ｓ１７９Ｃは、重鎖Ｃｙｓ改変体である。ＰＨＥＳＥＬＥＣＴＯＲアッセイにより算出したところ、高い表面アクセシビリティー率を有する部位が最も高いチオール反応性を有したのではないことは、驚くべきことであり、かつ予想外であった（表２）。換言すれば、表面アクセシビリティー率（表１、２）は、チオール反応性（表２）と相関しなかった。事実、２０％〜８０％という中程度の表面アクセシビリティーを有する部位（図４Ａ、表１）または（Ａｌａ残基またはＶａｌ残基のような）部分的に露出した部位で操作されたＣｙｓ残基は、Ｓｅｒ残基に導入されたＣｙｓよりも良好なチオール反応性（すなわち＞０．６）（図３Ｂ、表２）を示した。このように、結晶構造情報は単独では、これらの部位を選択するのに十分ではないので、チオール反応部位のスクリーニングにおけるＰＨＥＳＥＬＥＣＴＯＲアッセイの使用を必要とした（図３Ｂおよび４Ａ）。
チオール反応性データを、４Ｄ５ チオＦａｂ Ｃｙｓ変異体のアミノ酸残基について図３Ａおよび図３Ｂに示す：（３Ａ）非ビオチン化ファージ−チオＦａｂ（コントロール）および（３Ｂ）ビオチン化ファージ−チオＦａｂ。抗体／Ｆａｂ表面上の反応性チオール基は、非ビオチン化ファージ−ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８（３Ａ）およびビオチン化ファージ−ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８（３Ｂ）とＢＳＡ（白四角）、ＨＥＲ２（灰色四角）またはストレプトアビジン（黒四角）との相互作用についてのＰＨＥＳＥＬＥＣＴＯＲアッセイ分析により同定された。このアッセイを、実施例２にて記載したように実施した。軽鎖改変体は左側にあり、そして重鎖改変体は右側にある。非ビオチン化４Ｄ５チオＦａｂ Ｃｙｓ変異体の結合は予想通り低いが、ＨＥＲ２に対する強い結合は保持される。ビオチン化された４Ｄ５ チオＦａｂシステイン変異体の、ストレプトアビジンに対する結合とＨＥＲ２に対する結合との比率は、表２のチオール反応性値を与える。４５０ｎｍでのバックグラウンド吸光度またはＢＳＡに対するビオチン化４Ｄ５チオＦａｂ Ｃｙｓ変異体の少量の非特異的タンパク質結合は、図３Ｂにも明らかである。Ｃｙｓ残基で置換された選択されたアミノ酸残基の表面アクセシビリティー率値を図４Ａに示す。表面アクセシビリティー率を、利用できるｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ７構造から算出し、表１に示した（Ｅｉｇｅｎｂｒｏｔら（１９９３）Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．２２９：９６９−９９５）。ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ７およびｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８の構造のコンホメーションパラメータは非常に一貫しており、そしてｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ７の表面アクセシビリティー率算出とｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８システイン変異体のチオール反応性との間でのいかなる相関の決定をも可能にする。部分的に露出した残基（ＡｌａまたはＶａｌ）において導入されたファージチオＦａｂ Ｃｙｓ残基の測定されたチオール反応性は、Ｓｅｒ残基において導入されたものと比較して、より良好なチオール反応性を有する（表２）。表２のチオＦａｂ Ｃｙｓ変異体から、チオ反応性値と表面アクセシビリティー率との間にはほとんどまたは全く相関がないということがわかり得る。
抗体のＬ−１５位、Ｌ−４３位、Ｌ−１１０位、Ｌ−１４４位、Ｌ−１６８位、Ｈ−４０位、Ｈ−８８位、Ｈ−１１９位、Ｈ−１２１位、Ｈ−１２２位、Ｈ−１７５位、およびＨ−１７９位にあるアミノ酸は、一般に、遊離システインアミノ酸によって変異され得る（置換され得る）。これらの位置の両側の約５つのアミノ酸残基内の範囲（すなわち、Ｌ−１０〜Ｌ−２０；Ｌ−３８〜Ｌ−４８；Ｌ−１０５〜Ｌ−１１５；Ｌ−１３９〜Ｌ−１４９；Ｌ−１６３〜Ｌ−１７３；Ｈ−３５〜Ｈ−４５；Ｈ−８３〜Ｈ−９３；Ｈ−１１４〜Ｈ−１２７；およびＨ−１７０〜Ｈ−１８４）ならびにＨ−２６８〜Ｈ−２９１；Ｈ−３１９〜Ｈ−３４４；Ｈ−３７０〜Ｈ−３８０；およびＨ−３９５〜Ｈ−４０５から選択されるＦｃ領域内の範囲もまた、遊離システイン酸によって置換されて、本発明のシステイン操作抗体が産生され得る。
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 軽鎖からの２つのＣｙｓ改変体（Ｌ−Ｖ１５ＣおよびＬ−Ｖ１１０Ｃ）および重鎖からの２つのＣｙｓ改変体（Ｈ−Ａ８８ＣおよびＨ−Ａ１２１Ｃ）を、さらなる分析のために選択した。なぜなら、これらの改変体が最も高いチオール反応性を示した（表２）からである。
ファージ精製とは異なり、Ｆａｂ調製は、生産規模に依存して、２〜３日を必要とし得る。この間に、チオール基は、酸化に起因して反応性を失い得る。ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８−ファージに対するチオール基の安定性をプローブするために、ファージ−チオＦａｂのチオール反応性の安定性を測定した（図４Ｂ）。チオＦａｂ−ファージ精製の後、１日目、２日目および４日目に、全てのサンプルをビオチン−ＰＥＯ−マレイミドと結合体化させ、そしてファージＥＬＩＳＡアッセイ（ＰＨＥＳＥＬＥＣＴＯＲ）によりプローブして、ＨＥＲ２およびストレプトアビジンの結合を試験した。Ｌ−Ｖ１５Ｃ、Ｌ−Ｖ１１０Ｃ、Ｈ−Ａ８８ＣおよびＨ−Ａ１２１Ｃは、他のチオＦａｂ改変体と比較して有意な量のチオール反応性を保持する（図４Ｂ）。
（標識したシステイン操作抗体）
本発明のシステイン操作抗体は、反応性システインチオール基によって抗体に結合した共有結合であり得る任意の標識部分と結合体化され得る（Ｓｉｎｇｈら（２００２）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３０４：１４７−１５；Ｈａｒｌｏｗ Ｅ．およびＬａｎｅ，Ｄ．（１９９９）Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇｓ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ；Ｌｕｎｄｂｌａｄ Ｒ．Ｌ．（１９９１）Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ，第２版，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ）。結合した標識は、以下のために機能し得る：（ｉ）検出可能なシグナルを提供する；（ｉｉ）第２の標識と相互作用して、第１の標識または第２の標識によって提供される検出可能なシグナルを改変して、例えば、ＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー転移）を与える；（ｉｉｉ）抗原またはリガンドとの相互作用を安定化するかまたは結合親和性を増加させる；（ｉｖ）電荷、疎水性、形状または他の物理的パラメータによる移動性（例えば、電気泳動易動度または細胞浸透性）に影響を及ぼす；または（ｖ）捕捉部分を提供して、リガンド親和性、抗体／抗原結合またはイオン性錯体形成を改変する。
標識されたシステイン操作抗体は、例えば、特定の細胞、組織または血清における目的の抗原の発現を検出するための診断アッセイに有用であり得る。診断適用に関しては、この抗体は、概して、検出可能な部分によって標識される。一般に以下のカテゴリーに分類され得る多数の標識が利用できる：
（ａ）ラジオアイソトープ（放射性核種）（例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３２Ｐ、３５Ｓ、６４Ｃｕ、６８Ｇａ、８６Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１３３Ｘｅ、１７７Ｌｕ、２１１Ａｔまたは２１３Ｂｉ）。ラジオアイソトープ標識抗体は、レセプターを標的とした画像化実験に有用である。抗体は、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１巻および２巻、Ｃｏｌｉｇｅｎら編，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ、Ｐｕｂｓ．（１９９１）に記載されている技術を用いて、結合するか、キレート化するか、またはさもなければラジオアイソトープ金属を錯体化するリガンド試薬によって標識され得、ここで、この試薬は、抗体の操作されたシステインチオールと反応性である。金属イオンを錯体化し得るキレート化リガンドとしては、ＤＯＴＡ、ＤＯＴＰ、ＤＯＴＭＡ、ＤＴＰＡおよびＴＥＴＡ（Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓ，Ｄａｌｌａｓ，ＴＸ）が挙げられる。放射性核種は、本発明の抗体−薬物結合体との錯体形成を介して標的化され得る（Ｗｕら（２００５）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２３（９）：１１３７−１１４６）。
画像化実験のための抗体標識として適切な金属−キレート錯体は、以下に開示される：ＵＳ ５３４２６０６；ＵＳ ５４２８１５５；ＵＳ ５３１６７５７；ＵＳ ５４８０９９０；ＵＳ ５４６２７２５；ＵＳ ５４２８１３９；ＵＳ ５３８５８９３；ＵＳ ５７３９２９４；ＵＳ ５７５０６６０；ＵＳ ５８３４４５６；Ｈｎａｔｏｗｉｃｈら（１９８３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ６５：１４７−１５７；Ｍｅａｒｅｓら（１９８４）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１４２：６８−７８；Ｍｉｒｚａｄｅｈら（１９９０）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．１：５９−６５；Ｍｅａｒｅｓら（１９９０）Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ１９９０，Ｓｕｐｐｌ．１０：２１−２６；Ｉｚａｒｄら（１９９２）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．３：３４６−３５０；Ｎｉｋｕｌａら（１９９５）Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２２：３８７−９０；Ｃａｍｅｒａら（１９９３）Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２０：９５５−６２；Ｋｕｋｉｓら（１９９８）Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．３９：２１０５−２１１０；Ｖｅｒｅｌら（２００３）Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．４４：１６６３−１６７０；Ｃａｍｅｒａら（１９９４）Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２１：６４０−６４６；Ｒｕｅｇｇら（１９９０）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５０：４２２１−４２２６；Ｖｅｒｅｌら（２００３）Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．４４：１６６３−１６７０；Ｌｅｅら（２００１）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６１：４４７４−４４８２；Ｍｉｔｃｈｅｌｌら（２００３）Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．４４：１１０５−１１１２；Ｋｏｂａｙａｓｈｉら（１９９９）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．１０：１０３−１１１；Ｍｉｅｄｅｒｅｒら（２００４）Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．４５：１２９−１３７；ＤｅＮａｒｄｏら（１９９８）Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ４：２４８３−９０；Ｂｌｅｎｄら（２００３）Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ ＆ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ １８：３５５−３６３；Ｎｉｋｕｌａら（１９９９）Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．４０：１６６−７６；Ｋｏｂａｙａｓｈｉら（１９９８）Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．３９：８２９−３６；Ｍａｒｄｉｒｏｓｓｉａｎら（１９９３）Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２０：６５−７４；Ｒｏｓｅｌｌｉら（１９９９）Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ ＆ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，１４：２０９−２０。
（ｂ）蛍光標識（例えば、希土類キレート（ユウロピウムキレート）、フルオレセイン型（ＦＩＴＣ、５−カルボキシフルオレセイン、６−カルボキシフルオレセインが挙げられる）；ローダミン型（ＴＡＭＲＡが挙げられる）；ダンシル；リサミン；シアニン；フィコエリトリン；テキサスレッド；およびそれらのアナログ）。蛍光標識は、例えば、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（前出）において開示される技術を使用して抗体に結合され得る。蛍光色素および蛍光標識試薬としては、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ／Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ（Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）およびＰｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）から市販されているものが挙げられる。
（ｃ）さまざまな酵素−基質標識が入手可能であるかまたは開示されている（ＵＳ ４２７５１４９）。これらの酵素は、一般に、さまざまな技術を使用して測定され得る、色素形成性基質の化学変化を触媒する。例えば、これらの酵素は、基質の色変化を触媒し得、これは分光測光法により測定され得る。あるいは、これらの酵素は、基質の蛍光または化学発光を変更し得る。蛍光の変化を定量する技術は、上記に記載されている。化学発光基質は、化学反応によって電子的に励起されるようになり、その後、（例えば、化学ルミノメーターを使用して）測定され得る光を発し得るかまたは蛍光アクセプターにエネルギーを与える。酵素標識の例としては、以下が挙げられる：ルシフェラーゼ（例えば、ホタルルシフェラーゼおよび細菌ルシフェラーゼ；ＵＳ ４７３７４５６）、ルシフェリン、２，３−ジヒドロフタラジンジオン、リンゴ酸デヒドロゲナーゼ、ウレアーゼ、ペルオキシダーゼ（例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ））、アルカリホスファターゼ（ＡＰ）、β−ガラクトシダーゼ、グルコアミラーゼ、リゾチーム、サッカライドオキシダーゼ（例えば、グルコースオキシダーゼ、ガラクトースオキシダーゼおよびグルコース‐６‐リン酸デヒドロゲナーゼ）、複素環式オキシダーゼ（例えば、ウリカーゼおよびキサンチンオキシダーゼ）、ラクトペルオキシダーゼ、ミクロペルオキシダーゼなど。抗体に酵素を結合させる技術は、Ｏ’Ｓｕｌｌｉｖａｎら（１９８１）「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｅｎｚｙｍｅ−Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｆｏｒ ｕｓｅ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｅ Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ」，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍ．（Ｊ．ＬａｎｇｏｎｅおよびＨ．Ｖａｎ Ｖｕｎａｋｉｓ編），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，７３：１４７−１６６に記載されている。
例えば、酵素−基質の組合せの例としては、以下が挙げられる：
（ｉ）西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）と、基質としての水素ペルオキシダーゼ（ここで、水素ペルオキシダーゼは、色素前駆体（例えば、オルトフェニレンジアミン（ＯＰＤ）または３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン塩酸塩（ＴＭＢ））を酸化する）；
（ｉｉ）アルカリホスファターゼ（ＡＰ）と、色素形成性基質としてのパラ−ニトロフェニルホスフェート；および
（ｉｉｉ）β−Ｄ−ガラクトシダーゼ（β−Ｄ−Ｇａｌ）と、色素形成性基質（例えば、ｐ−ニトロフェニル−β−Ｄ−ガラクトシダーゼ）または蛍光発生性基質４−メチルウンベリフェリル−β−Ｄ−ガラクトシダーゼ。
多数の他の酵素−基質の組合せは、当業者に利用可能である。一般的な概説に関しては、ＵＳ ４２７５１４９およびＵＳ ４３１８９８０を参照のこと。
標識は、システイン操作抗体と間接的に結合され得る。例えば、抗体は、ビオチンと結合し得、そして、前述の３つの幅広いカテゴリーの標識のうちのいずれかが、アビジンまたはストレプトアビジンと結合してもよく、またはその逆であってもよい。ビオチンは、ストレプトアビジンと選択的に結合し、従って、この標識は、この間接的な様式で抗体と結合し得る。あるいは、ポリペチド改変体と標識との間接的な結合を達成するために、ポリペチド改変体は、小さいハプテン（例えば、ジゴキシン）と結合され、そして前述の異なるタイプの標識のうちの１つが抗ハプテンポリペチド改変体（例えば、抗ジゴキシン抗体）と結合される。従って、ポリペチド改変体と標識との間接的な結合が達成され得る（Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｇ．（１９９６）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ）。
本発明のポリペチド改変体は、任意の公知のアッセイ方法（例えば、ＥＬＩＳＡ、競合結合アッセイ、直接的サンドイッチアッセイおよび間接的サンドイッチアッセイ、ならびに免疫沈降アッセイ）で使用され得る（Ｚｏｌａ，（１９８７）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，ｐｐ．１４７−１５８，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）。
検出標識は、結合事象または認識事象を局所決定し、視覚化し、そして定量するために有用であり得る。本発明の標識抗体は、細胞表面レセプターを検出し得る。検出可能に標識された抗体の別の用途は、蛍光標識抗体とビーズとを結合することおよびリガンドの結合の際の蛍光シグナルを検出することを含む、ビーズベースの免疫捕捉方法である。類似の結合検出方法論は、抗体−抗原相互作用を測定および検出するために、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）効果を利用する。
検出標識（例えば、蛍光色素および化学発光色素）（Ｂｒｉｇｇｓら（１９９７）「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｓｅｄ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ Ｄｙｅｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｔｏ Ａｍｉｎｅｓ ａｎｄ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ」，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ−Ｔｒａｎｓ．１：１０５１−１０５８）は、検出可能なシグナルを提供し、そして一般的に標識抗体に適用し得、好ましくは以下の特性を有する：（ｉ）この標識抗体は、低バックグラウンドを有する非常に高いシグナルを生じるはずであり、その結果、少量の抗体が、無細胞アッセイおよび細胞ベースアッセイの両方において高感度で検出され得る；ならびに（ｉｉ）この標識抗体は、光に安定なはずであり、その結果、重大な光退色なしで、蛍光シグナルが観察され得、モニタリングされ得、そして記録され得る。膜または細胞表面（特に生きた細胞）への標識抗体の細胞表面結合に関する適用については、この標識は、好ましくは、（ｉｉｉ）有効な結合体濃度および検出感度を達成する良好な水溶性を有する、ならびに（ｉｖ）生きた細胞に対して無毒性であり、その結果、細胞の正常な代謝プロセスを破壊せず、早すぎる細胞死も引き起こさない。
細胞蛍光強度の直接定量および蛍光標識事象（例えば、ペプチド−色素結合体の細胞表面結合）の計数は、混合および読み取り、生きた細胞またはビーズを用いた非放射性アッセイを自動化したシステム（ＦＭＡＴ（登録商標）８１００ ＨＴＳ Ｓｙｓｔｅｍ，Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，Ｃａｌｉｆ．）において行われ得る（Ｍｉｒａｇｌｉａ，「Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ ｃｅｌｌ− ａｎｄ ｂｅａｄ−ｂａｓｅｄ ａｓｓａｙｓ ｆｏｒ ｈｉｇｈ ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｕｓｉｎｇ ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ ｍｉｃｒｏｖｏｌｕｍｅ ａｓｓａｙ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」，（１９９９）Ｊ．ｏｆ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ４：１９３−２０４）。標識抗体の使用としてはまた、以下が挙げられる：細胞表面レセプター結合アッセイ、免疫捕捉アッセイ、蛍光連結免疫吸着材アッセイ（ＦＬＩＳＡ）、カスパーゼ切断（Ｚｈｅｎｇ，「Ｃａｓｐａｓｅ−３ ｃｏｎｔｒｏｌｓ ｂｏｔｈ ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ ａｎｄ ｎｕｃｌｅａｒ ｅｖｅｎｔｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｆａｓ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ｖｉｖｏ」，（１９９８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９５：６１８−２３；ＵＳ ６３７２９０７）、アポトーシス（Ｖｅｒｍｅｓ，「Ａ ｎｏｖｅｌ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．Ｆｌｏｗ ｃｙｔｏｍｅｔｒｉｃ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｓｅｒｉｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｎ ｅａｒｌｙ ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ｕｓｉｎｇ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ ｌａｂｅｌｌｅｄ Ａｎｎｅｘｉｎ Ｖ」（１９９５）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ １８４：３９−５１）および細胞傷害性アッセイ。蛍光定量的マイクロボリュームアッセイ技術は、細胞表面に標的化される分子によるアップレギュレーションまたはダウンレギュレーションを確認するために用いられ得る（Ｓｗａｒｔｚｍａｎ，「Ａ ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ ａｎｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅｘｅｄ ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ ｆｏｒ ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｕｓｉｎｇ ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ ｍｉｃｒｏｖｏｌｕｍｅ ａｓｓａｙ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」，（１９９９）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２７１：１４３−５１）。
本発明の標識されたシステイン操作抗体は、例えば以下の生物医学画像化および分子画像化のさまざまな方法および技術による画像化生体マーカーおよびプローブとして有用である：（ｉ）ＭＲＩ（磁気共鳴画像化）；（ｉｉ）ＭｉｃｒｏＣＴ（コンピューター連動断層撮影法）；（ｉｉｉ）ＳＰＥＣＴ（シングルフォトンエミッションコンピューター連動断層撮影法）；（ｉｖ）ＰＥＴ（ポジトロン断層撮影法）（Ｃｈｅｎら（２００４）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．１５：４１−４９）；（ｖ）生物発光；（ｖｉ）蛍光；および（ｖｉｉ）超音波。免疫シンチグラフィーは、放射性物質で標識された抗体が動物患者またはヒト患者に投与され、そして抗体が局在した身体内部位の画像が撮影される、画像化手順である（ＵＳ ６５２８６２４）。画像化生体マーカーは、客観的に測定され得、そして正常な生物学的プロセス、病的なプロセスまたは治療介入への薬理学的応答の指標として評価され得る。生体マーカーは、いくつかのタイプのものであり得る：０型は、疾患の天然の歴史的なマーカーであり、既知の臨床指数（例えば、関節リウマチにおける滑膜炎症のＭＲＩ評価）と長期的に相関する；Ｉ型のマーカーは、作用機構に従って介入の効果を捕捉するが、この機構は、臨床結果と関連しないかもしれない；ＩＩ型マーカーは、生体マーカーの変化または生体マーカーからのシグナルが臨床利益を予測する代理終点として作用して、標的とされた応答（例えば、ＣＴによって関節リウマチにおいて測定される骨腐食）が「確認」される。画像化生体マーカーは、このように、以下のような薬力学的（ＰＤ）治療情報を提供し得る：（ｉ）標的タンパク質の発現、（ｉｉ）標的タンパク質への治療剤の結合（すなわち、選択性）、ならびに（ｉｉｉ）クリアランスおよび半減期薬物動態データ。研究室ベースの生体マーカーと比較したインビボでの画像化生体マーカーの利点としては、以下が挙げられる：非侵襲的処理、定量可能な全身評価、反復投薬および評価（すなわち、複数の時点）、ならびに前臨床（小動物）から臨床（ヒト）までの結果からの潜在的に移動可能な効果。いくつかの適用に関しては、生体画像化は、前臨床試験における動物実験にとって代わるかまたは動物実験数を最小にする。
放射性核種画像化標識としては、放射性核種（例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３２Ｐ、３５Ｓ、６４Ｃｕ、６８Ｇａ、８６Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１３３Ｘｅ、１７７Ｌｕ、２１１Ａｔまたは２１３Ｂｉ）が挙げられる。放射性核種の金属イオンは、キレートリンカー（例えば、ＤＯＴＡ）と錯体形成し得る。ＤＯＴＡ−マレイミド（４−マレイミドブチルアミドベンジル−ＤＯＴＡ）のようなリンカー試薬は、Ａｘｗｏｒｔｈｙら（２０００）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９７（４）：１８０２−１８０７の手順に従って、イソプロピルクロロホルメート（Ａｌｄｒｉｃｈ）によって活性化された４−マレイミド酪酸（Ｆｌｕｋａ）とのアミノベンジル−ＤＯＴＡの反応により調製され得る。ＤＯＴＡ−マレイミド試薬は、システイン操作抗体の遊離システインアミノ酸と反応し、そして抗体上に金属錯体形成リガンドを提供する（Ｌｅｗｉｓら（１９９８）Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．９：７２−８６）。キレート化リンカー標識試薬（例えば、ＤＯＴＡ−ＮＨＳ）（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸モノ（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル）は、市販されている（Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓ，Ｄａｌｌａｓ，ＴＸ）。放射性核種で標識された抗体を用いたレセプター標的画像化は、腫瘍組織への抗体の進行性の蓄積の検出および定量によって、経路活性化のマーカーを提供し得る（Ａｌｂｅｒｔら（１９９８）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８：１２０７−１２１０）。結合体化放射性金属は、リソソーム分解後、細胞内に維持され得る。
ペプチド標識方法は、周知である。Ｈａｕｇｌａｎｄ，２００３，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ Ｐｒｏｂｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．；Ｂｒｉｎｋｌｅｙ，１９９２，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．３：２；Ｇａｒｍａｎ，（１９９７）Ｎｏｎ−Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ Ｌａｂｅｌｌｉｎｇ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ；Ｍｅａｎｓ（１９９０）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．１：２；Ｇｌａｚｅｒら（１９７５）Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ．Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｔ．Ｓ．ＷｏｒｋおよびＥ．Ｗｏｒｋ編）Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｌｕｎｄｂｌａｄ，Ｒ．Ｌ．およびＮｏｙｅｓ，Ｃ．Ｍ．（１９８４）Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｖｏｌｓ．Ｉ ａｎｄ ＩＩ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｐｆｌｅｉｄｅｒｅｒ，Ｇ．（１９８５）「Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」，Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｈ．Ｔｓｃｈｅｓｃｈｅ編，Ｗａｌｔｅｒ ＤｅＧｒｙｔｅｒ，Ｂｅｒｌｉｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；ならびにＷｏｎｇ（１９９１）Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｉｎｇ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．）；Ｄｅ Ｌｅｏｎ−Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚら（２００４）Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．１０：１１４９−１１５５；Ｌｅｗｉｓら（２００１）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．１２：３２０−３２４；Ｌｉら（２００２）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．１３：１１０−１１５；Ｍｉｅｒら（２００５）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．１６：２４０−２３７を参照のこと。
充分な近位にある２つの部分（蛍光リポーターおよびクエンチャー）で標識したペプチドおよびタンパク質は、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）を受ける。レポーター基は、代表的に、特定の波長の光で励起されて、最大の明るさでの放出のための適切なストークスシフトを伴ってエネルギーをレセプター基（またはクエンチャー基）へ移動させる蛍光色素である。蛍光色素としては、拡張した芳香族性を有する分子（例えば、フルオレセインおよびローダミン）、ならびにそれらの誘導体が挙げられる。蛍光リポーターは、完全なペプチド中のクエンチャー部分によって、部分的にまたは著しくクエンチされ得る。ペプチダーゼまたはプロテアーゼによってペプチドが切断されると、蛍光の検出可能な増加が測定され得る（Ｋｎｉｇｈｔ，Ｃ．（１９９５）「Ｆｌｕｏｒｉｍｅｔｒｉｃ Ａｓｓａｙｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ Ｅｎｚｙｍｅｓ」，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，２４８：１８−３４）。
本発明の標識された抗体は、親和性精製剤としても使用され得る。このプロセスでは、標識された抗体は、当該分野で周知の方法を用いて、固相（例えば、Ｓｅｐｈａｄｅｘ樹脂または濾紙）に固定される。固定された抗体は、精製されるべき抗原を含んでいるサンプルと接触され、その後、支持体が、精製されるべき抗原以外のサンプル中の実質的に全ての物質を除去する適切な溶媒によって洗浄される。精製されるべき抗原は、固定されたポリペチド改変体に結合される。最後に、この支持体は、抗原をポリペチド改変体から遊離させる別の適切な溶媒（例えば、グリシン緩衝液（ｐＨ５．０））によって洗浄される。
標識化試薬は、代表的に、反応性官能基を保有し、この反応性官能基は、（ｉ）システイン操作抗体のシステインチオールと直接反応して、標識された抗体を形成し得る、（ｉｉ）リンカー試薬と反応して、リンカー−標識中間体を形成し得る、または（ｉｉｉ）リンカー抗体と反応して、標識された抗体を形成し得る。標識化試薬の反応性官能基としては以下が挙げられる：マレイミド、ハロアセチル、ヨードアセトアミドスクシンイミジルエステル（例えば、ＮＨＳ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）、イソチオシアネート、塩化スルホニル、２，６−ジクロロトリアジニル、ペンタフルオロフェニルエステルおよびホスホルアミダイト、しかし、他の官能基もまた使用され得る。
例示的な反応性官能基は、検出可能な標識（例えば、ビオチンまたは蛍光色素）のカルボキシル基置換基のＮ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル（ＮＨＳ）である。標識のＮＨＳエステルは、予め成形され得、単離され得、精製され得、そして／もしくは特徴付けられ得るか、またはそれは、インサイチュで形成されて抗体の求核基と反応し得る。代表的に、カルボキシル形態の標識は、カルボジイミド試薬（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド）またはウロニウム（ｕｒｏｎｉｕｍ）試薬（例えば、ＴＳＴＵ（Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）、ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）またはＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、アクチベーター（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ））およびＮ−ヒドロキシスクシンイミドのいくつかの組合せと反応させて、標識のＮＨＳエステルを得ることにより活性化される。いくつかの場合には、標識および抗体は、一工程で、標識のインサイチュ活性化および抗体との反応により結合されて、標識−抗体結合体を形成し得る。他の活性化試薬および結合試薬としては、以下が挙げられる：ＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾ−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＴＦＦＨ（Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ’”−テトラメチルウロニウム２−フルオロ−ヘキサフルオロホスフェート）、ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＥＥＤＱ（２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−キノリン）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＩＰＣＤＩ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ＭＳＮＴ（１−（メシチレン−２−スルホニル）−３−ニトロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールおよびアリールスルホニルハロゲン化物（例えば、塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニル）。
（チオＦａｂに対するビオチン−マレイミドの結合）
ファージコートタンパク質に対するＦａｂの融合がＣｙｓチオールアクセシビリティまたは反応性を潜在的に変更し得るので、上記のチオＦａｂ特性を、ファージの存在下で確立した。従って、チオＦａｂ構築物を、アルカリホスファターゼプロモーター（Ｃｈａｎｇら（１９８７）Ｇｅｎｅ ５５：１８９−１９６）下で発現ベクターにクローン化し、そしてチオＦａｂ発現を、ホスフェートを含まない培地中でＥ．ｃｏｌｉ細胞を増殖させることにより誘導した。チオＦａｂを、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｇ ＳＥＰＨＡＲＯＳＥＴＭカラムにおいて精製し、そして還元型ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルおよび非還元型ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルにおいて分析した。これらの分析は、チオＦａｂがそれらの反応性チオール基を保持したかまたは分子内ジスルフィド結合もしくは分子間ジスルフィド結合を形成することによって不活性になったかの評価を可能にする。チオＦａｂ Ｌ−Ｖ１５Ｃ、チオＦａｂ Ｌ−Ｖ１１０Ｃ、チオＦａｂ Ｈ−Ａ８８ＣおよびチオＦａｂ Ｈ−Ａ１２１Ｃを発現させ、そしてＰｒｏｔｅｉｎ−Ｇ ＳＥＰＨＡＲＯＳＥＴＭカラムクロマトグラフィーにより精製した（詳細については、方法のセクションを参照のこと）。精製されたタンパク質を、還元条件下（ＤＴＴあり）および非還元条件（ＤＴＴなし）においてＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分析した。ＢＭＥ（β−メルカプトエタノール）のような他の還元剤をゲルにおいて用いて、鎖間ジスルフィド基を切断し得た。主な（約９０％）部分のチオＦａｂがモノマー形態であり、その一方で、野生型ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８は本質的にモノマー形態（４７ｋＤａ）であることは、ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル分析から明白である。。
チオＦａｂ（Ａ１２１Ｃ）および野生型ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８を、１００倍過剰のビオチン−マレイミドとともに室温にて３時間インキュベートし、そしてビオチン化されたＦａｂをＳｕｐｅｒｄｅｘ−２００ＴＭゲル濾過カラムにローディングした。この精製工程は、モノマーＦａｂをオリゴマーＦａｂから分離することに、そしてまた過剰な遊離ビオチン−マレイミド（または遊離の細胞傷害性薬物）から分離することに役立った。
図５は、ファージの情況の非存在下でのチオＦａｂ改変体の特性の確認を示す。ファージ融合のないタンパク質ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８およびｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８−Ａ１２１Ｃ（チオＦａｂ−Ａ１２１Ｃ）を発現させ、そしてプロテインＧアガロースビーズを使用して精製し、その後、１００倍モル過剰のビオチン−マレイミドとともにインキュベートした。ビオチン化されたｃｙｓ操作チオＦａｂと非ビオチン化野生型ＦａｂとのストレプトアビジンおよびＨＥＲ２結合を比較した。ビオチン結合体化（ストレプトアビジンとの相互作用）の程度およびＨＥＲ２に対するそれらの結合能力を、ＥＬＩＳＡ分析によってモニタリングした。各Ｆａｂを２ｎｇおよび２０ｎｇで試験した。
ビオチン化されたＡ１２１ＣチオＦａｂは、野生型ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８の結合と匹敵するＨＥＲ２結合を保持した（図５）。野生型ＦａｂおよびＡ１２１Ｃ−チオＦａｂを、ゲル濾過カラムクロマトグラフィーにより精製した。これらの２つのサンプルを、二次抗体としてヤギ抗Ｆａｂ−ＨＲＰを使用したＥＬＩＳＡによって、ＨＥＲ２結合およびストレプトアビジン結合について試験した。野生型（白四角）およびチオＦａｂ（点四角）は両方とも、ＨＥＲ２に対して類似の結合を有するが、しかし、チオＦａｂのみはストレプトアビジン結合を保持した。ほんのバックグラウンドレベルのストレプトアビジンとの相互作用が、非ビオチン化野生型ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８について観察された（図５）。ビオチン化されたチオＦａｂ（Ａ１２１Ｃ）の質量分析（ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ）は、野生型ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８（４７７３７ダルトン）と比較して、４８２９４．５ダルトンの主なピークをもたらした。２つの分子の間の５３７．５ダルトンの違いは、チオＦａｂに結合した単一のビオチン−マレイミドに正確に対応する。質量分析タンパク質配列決定（ＬＣ−ＥＳＩ−Ｔａｎｄｅｍ質量分析）の結果は、結合体化ビオチン分子が新たに操作されたＣｙｓ残基であることをさらに確認した（表４、実施例３）。
（アルブミン結合性ペプチド（ＡＢＰ）−チオＦａｂに対するビオチン−マレイミドの部位特異的結合体化）
血漿タンパク質結合は、短命の分子の薬物動態特性を改善する有効な手段であり得る。アルブミンは、血漿において最も豊富なタンパク質である。血清アルブミン結合性ペプチド（ＡＢＰ）は、組織取り込み、浸透および拡散の変更を含め、融合した活性ドメインタンパク質の薬力学を変更し得る。これらの薬力学的パラメータは、適切な血清アルブミン結合性ペプチド配列の特異的選択により調節され得る（ＵＳ ２００４０００１８２７）。一連のアルブミン結合性ペプチドは、ファージディスプレイスクリーニングにより確認された（Ｄｅｎｎｉｓら（２００２）「Ａｌｂｕｍｉｎ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ａｓ Ａ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｓｔｒａｔｅｇｙ Ｆｏｒ Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ Ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２７７：３５０３５−３５０４３；ＷＯ ０１／４５７４６）。本発明の化合物は、以下によって教示されるＡＢＰ配列を含む：（ｉ）Ｄｅｎｎｉｓら（２００２）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２７７：３５０３５−３５０４３，Ｔａｂｌｅｓ ＩＩＩおよびＩＶ，３５０３８頁；（ｉｉ）ＵＳ ２００４０００１８２７，［００７６］，配列番号９〜２２；および（ｉｉｉ）ＷＯ ０１／４５７４６，１２−１３頁，配列番号ｚ１〜ｚ１４。これらの全ては、本明細書中に参考として援用される。
アルブミン結合性（ＡＢＰ）−Ｆａｂを、化学量論比１：１（１ ＡＢＰ／１ Ｆａｂ）で、アルブミン結合性ペプチドをＦａｂ重鎖のＣ末端に融合させることにより操作した。アルブミンとのこれらのＡＢＰ−Ｆａｂの会合により、ウサギおよびマウスにおいて２５倍より高くそれらの半減期が増加することが示された。従って、上記した反応性Ｃｙｓ残基は、これらのＡＢＰ−Ｆａｂに導入され得、そして細胞傷害性薬物との部位特異的結合体化に、続いてインビボでの動物研究のために使用され得る。図９は、グラフィックで、アルブミン結合性ペプチド−Ｆａｂ融合体（ＡＢＰ−Ｆａｂ）リンカー薬物結合体を示す。
例示的なアルブミン結合性ペプチド配列としては、配列番号１〜５に列挙されるアミノ酸配列が挙げられるが、これらに限定されない：
ＣＤＫＴＨＴＧＧＧＳＱＲＬＭＥＤＩＣＬＰＲＷＧＣＬＷＥＤＤＦ 配列番号１
ＱＲＬＭＥＤＩＣＬＰＲＷＧＣＬＷＥＤＤＦ 配列番号２
ＱＲＬＩＥＤＩＣＬＰＲＷＧＣＬＷＥＤＤＦ 配列番号３
ＲＬＩＥＤＩＣＬＰＲＷＧＣＬＷＥＤＤ 配列番号４
ＤＩＣＬＰＲＷＧＣＬＷ 配列番号５。
アルブミン結合性ペプチド（ＡＢＰ）配列は、Ｋｄ（ウサギ）＝０．３μＭを有する複数の種（マウス、ラット、ウサギ、ウシ、アカゲザル、ヒヒおよびヒト）からアルブミンを結合する。アルブミン結合性ペプチドは、アルブミンと結合することが公知のリガンドと競合せず、かつウサギにおいて２．３時間の半減期（Ｔ１／２）を有する。ＡＢＰ−チオＦａｂタンパク質を、そして上記のセクションで記載したとおりに、ＢＳＡ−ＳＥＰＨＡＲＯＳＥＴＭで精製し、続いてビオチン−マレイミド結合体化を行い、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ−Ｓ２００カラムクロマトグラフィで精製した。精製されたビオチン化タンパク質は、均一であり、そしていかなるオリゴマー形態も含まなかった（実施例４）。
図６は、アルブミン結合性ペプチド（ＡＢＰ）−チオＦａｂ改変体の特性を示す。ＥＬＩＳＡ分析を実施して、ウサギアルブミン、ストレプトアビジンおよびＨＥＲ２とのＡＢＰ−ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８−ｗｔ、ＡＢＰ−ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８−Ｖ１１０ＣおよびＡＢＰ−ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８−Ａ１２１Ｃの結合能力を試験した。ＥＬＩＳＡ（図６）およびＢＩＡｃｏｒｅ結合速度分析（表３）によって確認されたとおり、ビオチン化ＡＢＰ−チオＦａｂｓは、野生型ＡＢＰ−ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８の親和性と類似の親和性でアルブミンおよびＨＥＲ２と結合し得る。ＥＬＩＳＡプレートを、記載される通りにアルブミン、ＨＥＲ２およびＳＡでコーティングした。アルブミン、ＨＥＲ２およびＳＡに対するビオチン化ＡＢＰ−チオＦａｂの結合を、抗Ｆａｂ ＨＲＰでプローブした。ビオチン化ＡＢＰ−チオＦａｂは、コントロールの非ビオチン化ＡＢＰ−ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８−ｗｔと比較して、ストレプトアビジンに結合し得た。このことは、同じＣｙｓ変異体が両方の改変体のために使われたので、ＡＢＰ−チオＦａｂが、部位特異的様式でチオＦａｂのようなビオチンマレイミドと結合体化したことを示している（図６）。
Figure 0004948413
 あるいは、アルブミン結合性ペプチドは、リンカー部分による共有結合によって、抗体に連結され得る。
（Ｆａｂあたり２個の遊離チオール基を有するＡＢＰ−チオＦａｂの操作）
上記の結果は、４つ全て（Ｌ−Ｖ１５Ｃ、Ｌ−Ｖ１１０Ｃ、Ｈ−Ａ８８ＣおよびＨ−Ａ１２１Ｃ）のチオＦａｂ（システイン操作Ｆａｂ抗体）改変体が、標識試薬、リンカー試薬または薬物−リンカー中間体との部位特異的結合体化のために使用され得る反応性チオール基を有することを示す。Ｌ−Ｖ１５Ｃは、比較的低い収率で、発現および精製され得る。しかしながら、Ｌ−Ｖ１１０Ｃ、Ｈ−Ａ８８ＣおよびＨ−Ａ１２１Ｃ異型の発現収率および精製収率は、ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８のものと類似していた。従って、これらの変異体は、さらなる分析のために使用され得、そして組換えられてＦａｂあたり１個より多くのチオール基が得られ得る。この目的に向けて、軽鎖上の１つのチオール基および重鎖上の１つのチオール基を構築して、Ｆａｂ分子あたり２個のチオール基を得た（Ｌ−Ｖ１１０Ｃ／Ｈ−Ａ８８ＣおよびＬ−Ｖ１１０Ｃ／Ｈ−Ａ１２１Ｃ）。これらの２つの二重Ｃｙｓ改変体をＥ．ｃｏｌｉ発現系において発現させ、そして精製した。精製されたビオチン化ＡＢＰ−チオＦａｂの均質性は、単一Ｃｙｓ改変体の均一性と類似していることがわかった。
Ｆａｂあたり２個の反応性Ｃｙｓ残基を操作することの影響を調査した（図７）。第２のビオチンの存在を、ストレプトアビジン−ＨＲＰを使用してＳＡに対するビオチン化ＡＢＰ−チオＦａｂの結合をプローブすることによって試験した（図７）。ＨＥＲ２／Ｆａｂ分析のために、ＥＬＩＳＡプレートをＨＥＲ２でコーティングし、そして抗Ｆａｂ ＨＲＰでプローブした。ＳＡ／Ｆａｂ分析のために、ＥＬＩＳＡプレートをＳＡでコーティングし、そして抗Ｆａｂ ＨＲＰでプローブした。ＳＡ／ＳＡ分析のために、ＥＬＩＳＡプレートをＳＡでコーティングし、そしてＳＡ−ＨＲＰでプローブした。図７。ビオチン化ＡＢＰ−ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８ Ｃｙｓ改変体とＨＥＲ２、ストレプトアビジン（ＳＡ）との相互作用についてのＥＬＩＳＡ分析。ＨＥＲ２／Ｆａｂ、ＳＡ／ＦａｂおよびＳＡ／ＳＡは、それらの相互作用がそれぞれ抗Ｆａｂ−ＨＲＰ、ＳＡ−ＨＲＰによってモニタリングされたことを示す。ＳＡ／ＦａｂはＦａｂあたり１個のビオチンの存在をモニタリングし、そしてＦａｂあたり１個より多くのビオチンはＳＡ／ＳＡ分析によってモニターされる。ＨＥＲ２と二重Ｃｙｓ変異体との結合は、単一のシステイン改変体の結合と類似している（図７）。しかしながら、二重Ｃｙｓ変異体でのビオチン化の程度は、Ｆａｂ分子あたり１個より多くの遊離チオール基に起因して、単一のＣｙｓ改変体と比較して、より高かった（図７）。
（トラスツズマブのチオＩｇＧ改変体の操作）
システインを、全長モノクローナル抗体であるトラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮＲ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ Ｉｎｃ．）に、特定の残基において導入した。トラスツズマブの単一Ｃｙｓ変異体Ｈ−Ａ８８Ｃ、Ｈ−Ａ１２１ＣおよびＬ−Ｖ１１０Ｃ、ならびにトラスツズマブの二重Ｃｙｓ変異体Ｖ１１０Ｃ−Ａ１２１ＣおよびＶ１１０Ｃ−Ａ１２１Ｃを、１ｍＭのシステインを含んでいる培地中での一過性発酵によって、ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞において発現させた。Ａ８８Ｃ変異体重鎖配列（４５０ａａ）は、配列番号６である。Ａ１２１Ｃ変異体の重鎖配列（４５０ａａ）は、配列番号７である。Ｖ１１０Ｃ変異体の軽鎖配列（２１４ａａ）は、配列番号８である。
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＮＩＫＤＴＹＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＹＰＴＮＧＹＴＲＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＣＥＤＴＡＶＹＹＣＳＲＷＧＧＤＧＦＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ 配列番号６

ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＮＩＫＤＴＹＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＹＰＴＮＧＹＴＲＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＳＲＷＧＧＤＧＦＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＣＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ 配列番号７

ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＮＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＲＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＨＹＴＴＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＣＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ 配列番号８。
一実施形態によれば、システイン操作されたチオトラスツズマブ抗体は、遊離システインアミノ酸を有する以下の可変領域重鎖配列（配列番号９〜１６）のうちの一つ以上を含む。
Figure 0004948413
 別の実施形態によれば、システイン操作されたチオトラスツズマブ抗体は、遊離システインアミノ酸を有する以下の可変領域軽鎖配列（配列番号１７〜２７）のうちの一つ以上を含む。
Figure 0004948413
 得られる全長チオトラスツズマブＩｇＧ改変体を、は、チオール反応性およびＨＥＲ２結合活性についてアッセイした。図１３Ａは、吸光度検出のための固定されたＨＥＲ２およびＨＲＰ標識二次抗体と結合しているビオチン化抗体の漫画による図を示す。図１３Ｂは、（左から右に）以下のものの、４５０ｎｍでの吸光度の検出を有する固定されたＨＥＲ２への結合測定値を示す：非ビオチン化野生型トラスツズマブ（Ｗｔ）、ビオチン−マレイミド結合体化チオトラスツズマブ改変体Ｖ１１０Ｃ（単一のｃｙｓ）、Ａ１２１Ｃ（単一のｃｙｓ）およびＶ１１０Ｃ−Ａ１２１Ｃ（二重ｃｙｓ）。各チオＩｇＧ改変体およびトラスツズマブを、１、１０および１００ｎｇで試験した。これらの測定値は、ビオチン化抗ＨＥＲ２ チオＭａｂがＨＥＲ２結合活性を保持することを示す。
図１４Ａは、吸光度検出のための抗ＩｇＧ−ＨＲＰへのビオチンの結合を有する固定されたＨＥＲ２と結合しているビオチン化抗体の漫画による図を示す。図１４Ｂは、ストレプトアビジンと結合する際の、ビオチン−マレイミド結合体化チオトラスツズマブ改変体および非ビオチン化野生型トラスツズマブの４５０ｎｍでの吸光度の検出での結合測定値を示す。左から右に：Ｖ１１０Ｃ（単一のｃｙｓ）、Ａ１２１Ｃ（単一のｃｙｓ）、Ｖ１１０Ｃ／Ａ１２１Ｃ（二重ｃｙｓ）およびトラスツズマブ。各チオＩｇＧトラスツズマブ改変体および親トラスツズマブを、１、１０および１００ｎｇで試験した。これらの測定値は、ＨＥＲ２チオＭａｂが高いチオール反応性を有することを示す。
システインを、全長２Ｈ９抗ＥｐｈＢ２Ｒ抗体に特定の残基において導入した。２Ｈ９の単一ｃｙｓ変異体Ｈ−Ａ１２１Ｃを、１ｍＭのシステインを含んでいる培地中での一過性発酵によってＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞において発現させた。Ａ１２１Ｃ ２Ｈ９変異体の重鎖配列（４５０ａａ）は、配列番号２８である。
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＦＩＮＰＳＴＧＹＴＤＹＮＱＫＦＫＤＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＰＫＩＰＲＨＡＮＶＦＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＣＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ 配列番号２８。
システイン操作チオ２Ｈ９抗体は、遊離システインアミノ酸を有する以下のＦｃ定常領域重鎖配列（配列番号２９〜３８）を含む。
Figure 0004948413
 図１６は、固定されたプロテインＡでの精製後の、２Ｈ９チオＭａｂ Ｆｃ改変体（左から右に、レーン１〜９）（Ａ３３９Ｃ；Ｓ３３７Ｃ；Ｓ３２４Ｃ；Ａ２８７Ｃ；Ｖ２８４Ｃ；Ｖ２８２Ｃ；Ｖ２７９Ｃ；およびＶ２７３Ｃ）および２Ｈ９野生型の非還元型（上図）および還元型（下図）の変性ＳＤＳ−ＰＡＧＥ（ポリアクリルアミドゲル電気泳動）分析を示す。右のレーンはサイズマーカーラダーであり、これは、インタクトなタンパク質が約１５０ｋＤａであり、重鎖フラグメントが約５０ｋＤａであり、そして軽鎖フラグメントが約２５ｋＤａであることを示す。図１７Ａは、固定されたプロテインＡでの精製後の、２Ｈ９チオＭａｂ改変体（左から右に、レーン１〜４）（Ｌ−Ｖ１５Ｃ；Ｓ１７９Ｃ；Ｓ３７５Ｃ；Ｓ４００Ｃ）の非還元型（左）および還元型（右）の変性ポリアクリルアミドゲル電気泳動分析を示す。図１７Ｂは、固定されたプロテインＡでの精製後の、さらなる２Ｈ９チオＭａｂ改変体および３Ａ５チオＭａｂ改変体の非還元型（左）および還元型（＋ＤＴＴ）（右）の変性ポリアクリルアミドゲル電気泳動分析を示す。（Ｆａｂ領域およびＦｃ領域における）２Ｈ９チオＭａｂ改変体を、記載される通りに発現させ、そして精製した。図１６、図１７Ａおよび図１７Ｂからわかるように、全てのタンパク質はＳＤＳ−ＰＡＧＥにおいて均質であり、その後、実施例１１の還元手順および酸化手順が行われて、結合体化（実施例１２）のための反応性チオＭａｂが調製される。
システインを、全長３Ａ５抗ＭＵＣ１６抗体に特定の残基において導入した。３Ａ５の単一ｃｙｓ変異体Ｈ−Ａ１２１Ｃを、１ｍＭのシステインを含んでいる培地中での一過性発酵によって、ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞において発現させた。Ａ１２１Ｃ ３Ａ５変異体の重鎖配列（４４６ａａ）は、配列番号３９を含む。
ＤＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＮＰＳＱＳＬＳＬＴＣＴＶＴＧＹＳＩＴＮＤＹＡＷＮＷＩＲＱＦＰＧＮＫＬＥＷＭＧＹＩＮＹＳＧＹＴＴＹＮＰＳＬＫＳＲＩＳＩＴＲＤＴＳＫＮＱＦＦＬＨＬＮＳＶＴＴＥＤＴＡＴＹＹＣＡＲＷＤＧＧＬＴＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡＣＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ 配列番号３９。
システイン操作されたチオ３Ａ５抗ＭＵＣ１６抗体は、遊離システインアミノ酸を有する以下の可変領域重鎖配列（配列番号４０〜４４）を含む。
Figure 0004948413
 システイン操作されたチオ３Ａ５抗ＭＵＣ１６抗体は、遊離システインアミノ酸を有する以下の可変領域軽鎖配列（配列番号４５〜４９）を含む。
Figure 0004948413
 （チオＭａｂのチオール反応性）
全長のＩｇＧシステイン操作抗体（チオＭａｂ）のチオール反応性を、ビオチン化およびストレプトアビジン結合によって測定した。ウェスタンブロットアッセイを設定して、ビオチン−マレイミドと特異的に結合されたチオＭａｂをスクリーニングした。このアッセイにおいて、抗体は還元型ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分析され、そして、ビオチンの存在は、ストレプトアビジン−ＨＲＰとともにインキュベートすることによって特異的にプローブされる。図１８からわかるように、ストレプトアビジン−ＨＲＰ相互作用は、どの操作されたｃｙｓ改変体異型が使われたかに依存して重鎖または軽鎖のいずれかにおいて観察され、そして野生型については相互作用は見られない。このことは、チオＭａｂ改変体が、操作されたＣｙｓ残基においてビオチンを特異的に結合したことを示す。図１８は、固定された抗ＩｇＧ−ＨＲＰ（上のゲル）およびストレプトアビジン−ＨＲＰ（下のゲル）への捕捉後の、還元したビオチン化チオ−ＩｇＧ改変体の変性ゲル分析を示す。レーン１：３Ａ５ Ｈ−Ａ１２１Ｃ。レーン２：３Ａ５ Ｌ−Ｖ１１０Ｃ。レーン３：２Ｈ９ Ｈ−Ａ１２１Ｃ。レーン４：２Ｈ９ Ｌ−Ｖ１１０Ｃ。レーン５：抗ＥｐｈＢ２Ｒ ２Ｈ９親、野生型。各変異体（レーン１〜４）を、選択性および親和性が保持されたことを示しているＨＲＰ検出を用いて抗ＩｇＧによって捕捉した（上図）。ＨＲＰ検出を用いた固定されたストレプトアビジンによる捕捉（下図）は、重鎖および軽鎖上でのビオチンの位置を確認した。レーン１およびレーン３におけるシステイン操作抗体でのシステイン変異の位置は、重鎖である。レーン２およびレーン４におけるシステイン操作抗体でのシステイン変異の位置は、軽鎖である。システイン変異部位は、ビオチン−マレイミド試薬での結合体化を受ける。
ＬＣ／ＭＳによる図１８のチオＭａｂシステイン操作抗体および２Ｈ９ Ｖ１５Ｃ改変体の分析は、チオール反応性の定量的指標を与えた（表５）。
Figure 0004948413
 システイン操作を、ＩｇＧ抗体の定常ドメイン（すなわち、Ｆｃ領域）において実施した。様々なアミノ酸部位をシステイン部位に変え、そして発現された変異体（すなわち、システイン操作抗体）を、それらのチオール反応性について評価した。ビオチン化２Ｈ９チオＭａｂ Ｆｃ改変体を、ＥＬＩＳＡアッセイにおける固定されたストレプトアビジンへの捕捉によるＨＲＰ定量によってチオール反応性について評価した（図１９）。ＥＬＩＳＡアッセイは、反応チオール基を有するＣｙｓ残基を迅速にスクリーニングするために確立された。図１９の概略図にて図示するように、ストレプトアビジン−ビオチン相互作用は、抗ＩｇＧ−ＨＲＰでプローブし、続いて４５０ｎｍで吸光度を測定することによってモニタリングされる。これらの結果は、２Ｈ９−チオＦｃ改変体Ｖ２８２Ｃ、Ａ２８７Ｃ、Ａ３３９Ｃ、Ｓ３７５ＣおよびＳ４００Ｃが、中程度から最も高いチオール反応性を有することを確認した。２Ｈ９チオＭａｂ Ｆｃ改変体のビオチン結合体化の程度を、表６において報告されるようにＬＳ／ＭＳ分析によって定量した。ＬＳ／ＭＳ分析は、Ａ２８２Ｃ改変体、Ｓ３７５Ｃ改変体およびＳ４００Ｃ改変体が１００％のビオチン結合体化を有し、そしてＶ２８４ＣおよびＡ３３９Ｃが５０％の結合体化を有することを確認した。このことは、反応性システインチオール基の存在を示す。他のチオＦｃ改変体および親の野生型２Ｈ９は、ごくわずかなビオチン化を有したかまたは有さないかのいずれかであった。
Figure 0004948413
 （チオ４Ｄ５ Ｆａｂ軽鎖改変体のチオール反応性）
抗ＥｒｂＢ２抗体４Ｄ５の様々なシステイン操作された軽鎖改変体Ｆａｂのスクリーニングは、図８のＰＨＥＳＥＬＥＣＴＯＲアッセイによって測定したところ、０．６以上のチオール反応性値を有する多くの改変体を与えた（表７）。表７のチオール反応性値は、ＨＣ−Ａ１２１Ｃ改変体の完全なビオチン化を仮定して１００％と設定される重鎖４Ｄ５チオＦａｂ異型（ＨＣ−Ａ１２１Ｃ）に対して正規化され、パーセント値として表される。
Figure 0004948413
 （抗体−薬物結合体）
本発明のシステイン操作抗体は、任意の治療剤（すなわち、薬物部分）と結合され得る。この薬物部分は、反応性システインチオール基を通して抗体に共有結合され得る。
抗体−薬物結合体（ＡＤＣ）化合物の例示的実施形態は、システイン操作抗体（Ａｂ）および薬物部分（Ｄ）を含み、ここで、この抗体は、０．６〜１．０の範囲のチオール反応性値を有する一つ以上の遊離システインアミノ酸を有し、そしてこの抗体は、リンカー部分（Ｌ）による一つ以上の遊離システインアミノ酸を通してＤへと結合している；この構成物は、式Ｉを有する：
Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐ Ｉ
ここで、ｐは１、２、３、または４である。チオール反応性リンカー部分を介して抗体分子へと結合し得る薬物部分の数は、本明細書に記載される方法によって導入されるシステイン残基の数により制限される。従って、式Ｉの例示的なＡＤＣは、１、２、３、または４個の操作されたシステインアミノ酸を有する抗体を含む。
抗体−薬物結合体化合物（ＡＤＣ）の別の例示的実施形態は、システイン操作抗体（Ａｂ）、アルブミン結合性ペプチド（ＡＢＰ）および薬物部分（Ｄ）を含み、ここで、この抗体は、リンカー部分（Ｌ）によって薬物部分と結合しており、そしてこの抗体は、アミド結合または第２のリンカー部分によって、アルブミン結合性ペプチドと結合している；この構成物は、式Ｉａを有する：
ＡＢＰ−Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐ Ｉａ
ここで、ｐは、１、２、３、または４である。
本発明のＡＤＣ化合物は、抗癌活性についての有用性を有するものを含む。特に、この化合物は、薬物部分（すなわち、毒素）に結合した（すなわち、リンカーによって共有結合した）システイン操作抗体を含む。薬物が抗体に結合していない場合、この薬物は、細胞傷害効果または細胞増殖抑制効果を有する。このように、薬物部分の生物学的活性は、抗体への結合によって調節される。本発明の抗体−薬物結合体（ＡＤＣ）は、有効量の細胞傷害剤を腫瘍組織へと選択的に送達し、それにより、より大きな選択性（すなわち、より低い有効用量）が達成され得る。
１つの実施形態では、ＡＤＣの薬物部分を含む薬物化合物と比較した場合、本発明のＡＤＣまたはＡＤＣの細胞内代謝産物のバイオアベイラビリティーは、哺乳類において改善される。また、薬物部分を有しないＡＤＣアナログと比較した場合、ＡＤＣまたはＡＤＣの細胞内代謝産物のバイオアベイラビリティーは哺乳類において改善される。
（薬物部分）
抗体−薬物結合体（ＡＤＣ）の薬物部分（Ｄ）は、細胞傷害効果または細胞増殖抑制果を有する、任意の化合物、部分または基を含む。薬物部分としては、以下が挙げられる：（ｉ）化学療法剤（これは、マイクロチューブリンインヒビター、有糸分裂インヒビター、トポイソメラーゼインヒビターまたはＤＮＡインターカレーターとして機能し得る）、（ｉｉ）タンパク質毒素（これは、酵素的に機能し得る）、および（ｉｉｉ）ラジオアイソトープ。
例示的な薬物部分としては、マイタンシノイド、オーリスタチン、ドラスタチン、トリコテセン、ＣＣ１０６５、カリケアマイシンおよび他のエンジイン抗生物質、タキサン、アントラサイクリン、ならびにそれらの立体異性体、同配体、アナログまたは誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
マイタンシノイド薬物部分としての使用に適しているマイタンシン化合物は、当該分野で周知であり、そして公知の方法に従って、天然の供給源から分離され得るか、遺伝子工学技術（Ｙｕら（２００２）ＰＲＯＣ．ＮＡＴ．ＡＣＡＤ．ＳＣＩ．（ＵＳＡ）９９：７９６８−７９７３を参照のこと）を使用して生成され得るか、またはマイタンシノールおよびマイタンシノールアナログは、公知の方法に従って合成により調製され得る。
例示的なマイタンシノイド薬物部分としては、例えば以下の、改変芳香環を有するものが挙げられる：Ｃ−１９−デクロロ（ＵＳ ４２５６７４６）（アンサミトシン（ａｎｓａｍｙｔｏｃｉｎ）Ｐ２の水素化アルミニウムリチウム還元により調製される）；Ｃ−２０−ヒドロキシ（またはＣ−２０−デメチル）＋／−Ｃ−１９−デクロロ（米国特許第４３６１６５０号および同第４３０７０１６号）（ＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓもしくはＡｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓを用いた脱メチル化により、またはＬＡＨを使用した脱塩素作用により、調製される）；ならびにＣ−２０−デメトキシ、Ｃ−２０−アシルオキシ（−ＯＣＯＲ）＋／−デクロロ（米国特許第４，２９４，７５７号）（アシルクロリドを使用したアシル化により調製される）、ならびに他の位置に改変を有するもの。
例示的なマイタンシノイド薬物部分としてはまた、例えば以下の改変を有するものが挙げられる：Ｃ−９−ＳＨ（ＵＳ ４４２４２１９）（Ｈ２ＳまたはＰ２Ｓ５を用いたマイタンシノールの反応により調製される）；Ｃ−１４−アルコキシメチル（デメトキシ／ＣＨ２ＯＲ）（ＵＳ ４３３１５９８）；Ｃ−１４−ヒドロキシメチルもしくはアシルオキシメチル（ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＯＡｃ）（ＵＳ ４４５０２５４）（Ｎｏｃａｒｄｉａから調製される）；Ｃ−１５−ヒドロキシ／アシルオキシ（ＵＳ ４３６４８６６）（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓによるマイタンシノールの変換により調製される）；Ｃ−１５−メトキシ（米国特許第４３１３９４６号および同第４３１５９２９号）（Ｔｒｅｗｉａ ｎｕｄｌｆｌｏｒａから単離される）；Ｃ−１８−Ｎ−デメチル（米国特許第４３６２６６３号および同第４３２２３４８号）（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓによるマイタンシノールの脱メチル化により調製される）；および４，５−デオキシ（ＵＳ ４３７１５３３）（マイタンシノールの三塩化チタン／ＬＡＨ還元により調製される）。マイタンシン化合物上の多くの位置は、連結のタイプに依存して、結合位置として有用であることが公知である。例えば、エステル結合を形成するために、ヒドロキシル基を有するＣ−３位、ヒドロキシメチルにより修飾されるＣ−１４位、ヒドロキシル基により修飾されるＣ−１５位およびヒドロキシル基を有するＣ−２０位は、全て適切である。
式Ｉの抗体−薬物結合体（ＡＤＣ）の薬物部分（Ｄ）は、以下の構造を有するマイタンシノイドを含む：
Figure 0004948413
 ここで、波形の線は、抗体−薬物結合体（ＡＤＣ）のリンカー（Ｌ）へのＤの硫黄原子の共有結合を示す。Ｒは、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり得、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−メチル−１−プロピル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−２−ブチル、３−メチル−２−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ブチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、３−メチル−３−ペンチル、２−メチル−３−ペンチル、２，３−ジメチル−２−ブチルおよび３，３−ジメチル−２−ブチルから選択される。アミド基を硫黄原子に結合するアルキレン鎖は、メタニル、エタニルまたはプロピルであり得る。すなわち、ｍは、１、２または３である。
マイタンシン化合物は、マイクロチューブリンタンパク質であるチュービュリンの重合阻害によって有糸分裂中の微小管の形成を阻害することによって、細胞増殖を阻害する（Ｒｅｍｉｌｌａｒｄら（１９７５）Ｓｃｉｅｎｃｅ １８９：１００２−１００５）。マイタンシンおよびマイタンシノイドは非常に細胞傷害性であるが、癌治療におけるそれらの臨床用途は、それらの乏しい腫瘍選択性に主に起因しているそれらの重篤な全身副作用によって大いに制限されている。マイタンシンを用いた臨床試験は、中枢神経系および胃腸系に対する深刻な副作用に起因して中断された（Ｉｓｓｅｌら（１９７８）Ｃａｎ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｒｅｖ．５：１９９−２０７）。
マイタンシノイド薬物部分は、抗体−薬物結合体において魅力的な薬物部分である。なぜなら、これらは以下であるからである：（ｉ）発酵または化学修飾、発酵産物の誘導体化によって調製するために比較的アクセス可能である、（ｉｉ）非ジスルフィドリンカーを通した抗体に対する結合体化に適している官能基を用いた誘導体化が可能である、（ｉｉｉ）血漿中で安定である、および（ｉｖ）様々な腫瘍細胞株に対して有効である（ＵＳ２００５／０１６９９３３；ＷＯ ２００５／０３７９９２；ＵＳ ５２０８０２０）。
他の薬物部分と同様に、マイタンシノイド薬物部分の全ての立体異性体（すなわち、Ｄのキラル炭素におけるＲ配置およびＳ配置の任意の組合せ）は、本発明の化合物について意図される。一つの実施形態では、マイタンシノイド薬物部分（Ｄ）は、以下の立体化学を有する：
Figure 0004948413
 マイタンシノイド薬物部分の例示的実施形態としては、以下の構造を有する、以下が挙げられる：ＤＭ１、（ＣＲ２）ｍ＝ＣＨ２ＣＨ２；ＤＭ３、（ＣＲ２）ｍ＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）；およびＤＭ４、（ＣＲ２）ｍ＝ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２：
Figure 0004948413
 リンカーは、連結のタイプに依存して、さまざまな位置においてマイタンシノイド分子に結合され得る。例えば、エステル結合は、従来の結合技術を使用したヒドロキシル基との反応により形成され得る。この反応は、ヒドロキシル基を有しているＣ−３位、ヒドロキシメチルにより修飾されるＣ−１４位、ヒドロキシル基により修飾されるＣ−１５位およびヒドロキシル基を有しているＣ−２０位で生じ得る。好ましい実施形態では、この結合は、マイタンシノールまたはマイタンシノールアナログのＣ−３位で形成される。
式Ｉの抗体−薬物結合体（ＡＤＣ）の薬物部分（Ｄ）はまた、ドラスタチンおよびそれらのペプチドアナログおよび誘導体（オーリスタチン）を含む（米国特許第５６３５４８３号；同第５７８０５８８号）。ドラスタチンおよびオーリスタチンは、微小管力学、ＧＴＰ加水分解、ならびに核および細胞の分裂を妨げることが示された（Ｗｏｙｋｅら（２００１）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４５（１２）：３５８０−３５８４）。ドラスタチンおよびオーリスタチンは、抗癌活性（ＵＳ ５６６３１４９）および抗真菌性活性を有する（Ｐｅｔｔｉｔら（１９９８）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４２：２９６１−２９６５）。さまざまな形態のドラスタチン薬物部分またはオーリスタチン薬物部分は、ペプチド薬物部分のＮ（アミノ）末端またはＣ（カルボキシル）末端を通して抗体に共有結合され得る（ＷＯ ０２／０８８１７２；Ｄｏｒｏｎｉｎａら（２００３）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２１（７）：７７８−７８４；Ｆｒａｎｃｉｓｃｏら（２００３）Ｂｌｏｏｄ １０２（４）：１４５８−１４６５）。
薬物部分としては、ドラスタチン、オーリスタチン（ＵＳ ５６３５４８３；ＵＳ ５７８０５８８；ＵＳ ５７６７２３７；ＵＳ ６１２４４３１）、ならびにそれらのアナログおよび誘導体が挙げられる。ドラスタチンおよびオーリスタチンは、微小管力学、ＧＴＰ加水分解、ならびに核および細胞の分裂を妨げることが示されている（Ｗｏｙｋｅら（２００１）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４５（１２）：３５８０−３５８４）。ドラスタチンおよびオーリスタチンは、抗癌活性（ＵＳ ５６６３１４９）および抗真菌性活性を有する（Ｐｅｔｔｉｔら（１９９８）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４２：２９６１−２９６５）。ドラスタチン薬物部分またはオーリスタチン薬物部分は、ペプチド薬物部分のＮ（アミノ）末端またはＣ（カルボキシル）末端を通して抗体に結合され得る（ＷＯ ０２／０８８１７２）。
代表的なオーリスタチンの実施形態としては、以下で開示される、Ｎ末端に連結されたモノメチルオーリスタチン薬物部分ＤＥおよびＤＦが挙げられる：ＷＯ ２００５／０８１７１１；Ｓｅｎｔｅｒら，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌｕｍｅ ４５，Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｕｍｂｅｒ ６２３，ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ Ｍａｒｃｈ ２８， ２００４年３月２８日に公開（これらの各々の開示は、明らかに、その全体が本明細書中に参考として援用される。
式Ｉの抗体−薬物結合体（ＡＤＣ）の薬物部分（Ｄ）としては、Ｎ末端を通して抗体へと連結される、以下の構造を有するモノメチルオーリスタチン薬物部分ＭＭＡＥおよびＭＭＡＦが挙げられる：
Figure 0004948413
 代表的には、ペプチドベースの薬物部分は、二個以上のアミノ酸および／またはペプチドフラグメントの間でペプチド結合を形成することにより調製され得る。このようなペプチド結合は、例えば、ペプチド化学の分野では周知である液相合成法（Ｅ．Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ ａｎｄ Ｋ． Ｌｕｅｂｋｅ，「Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」，ｖｏｌｕｍｅ １，７６−１３６頁，１９６５，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓを参照のこと）に従って調製され得る。
薬物部分としては、カリケアマイシン、ならびにそのアナログおよび誘導体が挙げられる。カリケアマイシンファミリーの抗生物質は、ピコモル濃度未満の濃度で二本鎖ＤＮＡ切断を生じ得る。カリケアマイシンファミリーの結合体の調製に関しては、ＵＳ ５７１２３７４；ＵＳ ５７１４５８６；ＵＳ ５７３９１１６；ＵＳ ５７６７２８５；ＵＳ ５７７０７０１、ＵＳ ５７７０７１０；ＵＳ ５７７３００１；ＵＳ ５８７７２９６を参照のこと。用いられ得る、カリケアマイシンの構造アナログとしては、γ１Ｉ、α２Ｉ、α３Ｉ、Ｎ−アセチル−γ１Ｉ、ＰＳＡＧおよびθＩ １が挙げられるが、これらに限定されない（Ｈｉｎｍａｎら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５３：３３３６−３３４２（１９９３），Ｌｏｄｅら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５８：２９２５−２９２８（１９９８））。
タンパク質毒素としては、以下が挙げられる：ジフテリアＡ鎖、ジフテリアトキシンの非結合性活性フラグメント、エキソトキシンＡ鎖（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ菌由来）、リシンＡ鎖（Ｖｉｔｅｔｔａら（１９８７）Ｓｃｉｅｎｃｅ、２３８：１０９８）、アブリンＡ鎖、モデッシンＡ鎖、α−サルシン（ｓａｒｃｉｎ）、Ａｌｅｕｒｉｔｅｓ ｆｏｒｄｉｉタンパク質、ダイアンシン（ｄｉａｎｔｈｉｎ）タンパク質、Ｐｈｙｔｏｌａｃａ ａｍｅｒｉｃａｎａタンパク質（ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩおよびＰＡＰ−Ｓ）、ｍｏｍｏｒｄｉｃａ ｃｈａｒａｎｔｉａインヒビター、クルシン（ｃｕｒｃｉｎ）、クロチン（ｃｒｏｔｉｎ）、ｓａｐａｏｎａｒｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓインヒビター、ゲロニン、マイトゲリン（ｍｉｔｏｇｅｌｌｉｎ）、レストリクトシン（ｒｅｓｔｒｉｃｔｏｃｉｎ）、フェノマイシン（ｐｈｅｎｏｍｙｃｉｎ）、エノマイシン（ｅｎｏｍｙｃｉｎ）およびトリコテセン（ｔｒｉｃｏｔｈｅｃｅｎｅ）（ＷＯ ９３／２１２３２）。
治療用ラジオアイソトープとしては、以下が挙げられる：３２Ｐ、３３Ｐ、９０Ｙ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１３１Ｉｎ、１５３Ｓｍ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、２１１Ａｔ、２１２Ｂｉ、２１２ＰｂおよびＬｕの放射性同位元素。
ラジオアイソトープまたは他の標識は、公知の方法で結合体中に組み込まれ得る（Ｆｒａｋｅｒら（１９７８）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．８０：４９−５７；「Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｓｃｉｎｔｉｇｒａｐｈｙ」，Ｃｈａｔａｌ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ １９８９）。炭素１４標識された１−イソチオシアナトベンジル−３−メチルジエチレントリアミン五酢酸（ＭＸ−ＤＴＰＡ）は、抗体に対する放射性核種の結合体化のための例示的なキレート剤である（ＷＯ ９４／１１０２６）。
（リンカー）
「リンカー」（Ｌ）は、１以上の薬物部分（Ｄ）および抗体単位（Ａｂ）を連結して、式Ｉの抗体−薬物結合体（ＡＤＣ）を形成するために使用され得る、二官能性または多官能性の部分である。抗体−薬物結合体（ＡＤＣ）は、薬物および抗体に結合させるための反応性官能基を有するリンカーを用いて、簡便に調製され得る。システイン操作された抗体（Ａｂ）のシステインチオールは、リンカー試薬、薬物部分、または、薬物−リンカー中間体の官能基と結合を形成し得る。
１つの局面において、リンカーは、抗体に存在する求核性システインに対して反応性の求電子性基を有する反応性の部位である。抗体のシステインチオールは、リンカー上の求電子性基と反応性であり、リンカーに対して共有結合を形成する。有用な求電子性基としては、マレイミド基およびハロアセタミド基が挙げられるがこれらに限定されない。
Ｋｌｕｓｓｍａｎら（２００４）、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １５（４）：７６５−７７３の７６６ページに記載される結合体化法、および実施例４のプロトコールによれば、システイン操作された抗体は、マレイミドまたはα−ハロカルボニルのような求電子性の官能基で、リンカー試薬または薬物−リンカー中間体と反応する。
１つの実施形態において、ＡＤＣのリンカーＬは、以下の式：
−Ａａ−Ｗｗ−Ｙｙ−
を有し、上記式において：
−Ａ−は、抗体（Ａｂ）のシステインチオールに共有結合したストレッチャー単位であり；
ａは、０または１であり；
各−Ｗ−は、独立して、アミノ酸単位であり；
ｗは、独立して、０〜１２の範囲の整数であり；
−Ｙ−は、薬物部分に共有結合するスペーサー単位であり；そして
ｙは、０、１または２である。
（ストレッチャー単位）
ストレッチャー単位（−Ａ−）は、存在する場合、１つの抗体単位を１つのアミノ酸単位（−Ｗ−）に連結し得る。この点に関して、抗体（Ａｂ）は、ストレッチャー単位の求電子性の官能基と結合を形成し得る、遊離のシステインチオール基を有する。この実施形態の代表的なストレッチャー単位は、式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂの括弧内に示され、ここで、Ａｂ−、−Ｗ−、−Ｙ−、−Ｄ、ｗおよびｙは、上に定義されたとおりであり、そして、Ｒ１７は、（ＣＨ２）ｒ、Ｃ３−Ｃ８炭素環式、Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−アリーレン、（ＣＨ２）ｒ−アリーレン、−アリーレン−（ＣＨ２）ｒ−、（ＣＨ２）ｒ−（Ｃ３−Ｃ８炭素環式）、（Ｃ３−Ｃ８炭素環式）−（ＣＨ２）ｒ、Ｃ３−Ｃ８複素環式、（ＣＨ２）ｒ−（Ｃ３−Ｃ８複素環式）、−（Ｃ３−Ｃ８複素環式）−（ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−ＣＨ２−、および−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＨ２）ｒ−から選択される二価のラジカルである；ここでＲｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、またはベンジルである；そして、ｒは、独立して、１〜１０の範囲の整数である。
アリーレンは、親の芳香族環系から２つの水素原子を除去することによって誘導された、６〜２０個の炭素原子の二価の芳香族炭化水素ラジカルを含む。代表的なアリーレン基としては、ベンゼン、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどから誘導されたラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。
複素環式基は、１以上の環原子がヘテロ原子（例えば、窒素、酸素および硫黄）である、環系を含む。複素環ラジカルは、１〜２０個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含む。複素環は、３〜７個の環員（２〜６個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子）を有する単環、または７〜１０個の環員（４〜９個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子）を有する二環（例えば、ビシクロ［４，５］系、ビシクロ［５，５］系、ビシクロ［５，６］系またはビシクロ［６，６］系）であり得る。複素環は、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ Ａ．；「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６８）、特に、第１章、第３章、第４章、第６章、第７章、および第９章；「Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９５０〜現在）、特に、第１３巻、第１４巻、第１６巻、第１９巻、および第２８巻；ならびにＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載される。
複素環の例としては、一例として、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ピリジル、ジヒドロ（ｄｉｈｙｄｒｏｙ）ピリジル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル酸化硫黄、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、ビス−テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ビス−テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアスレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、４Ａｈ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、およびイサチノイル。
炭素環式基は、単環として３〜７個の炭素原子を、または、二環として７〜１２個の炭素原子を有する、飽和または不飽和の環を含む。単環式炭素環は、３〜６個の環原子、なおより代表的には、５または６個の環原子を有する。二環式炭素環は、７〜１２個の環原子（例えば、ビシクロ［４，５］系、ビシクロ［５，５］系、ビシクロ［５，６］系またはビシクロ［６，６］系として並べられる）か、または、９もしくは１０個の環原子（ビシクロ［５，６］系またはビシクロ［６，６］系として並べられる）を有する。単環式炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。
全ての式Ｉ ＡＤＣの例示的な実施形態（例えば、ＩＩＩ〜ＶＩ）から、特別に表示されていない場合でさえも、操作されたシステイン残基の数に依存して、１〜４個の薬物部分が、１つの抗体に連結される（ｐ＝１〜４）ことが理解される。
Figure 0004948413
 例示的なストレッチャー単位は、式ＩＩＩａのものであり、そしてこれは、マレイミド−カプロイル（ＭＣ）から誘導されたものであり、ここで、Ｒ１７は、−（ＣＨ２）５−である：
Figure 0004948413
 。
例示的なストレッチャー単位は、式ＩＩＩａのものであり、そしてこれは、マレイミド−プロパノイル（ＭＰ）から誘導されたものであり、ここで、Ｒ１７は、−（ＣＨ２）２−である：
Figure 0004948413
 。
別の例示的なストレッチャー単位は、式ＩＩＩａのものであり、ここで、Ｒ１７は、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−ＣＨ２−であり、そして、ｒは２である：
Figure 0004948413
 。
別の例示的なストレッチャー単位は、式ＩＩＩａのものであり、ここで、Ｒ１７は、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−ＣＨ２−であって、ここでＲｂはＨであり、各ｒは２である：
Figure 0004948413
 。
別の例示的なストレッチャー単位は、式ＩＩＩｂのものであり、ここで、Ｒ１７は、−（ＣＨ２）５−である：
Figure 0004948413
 。
別の実施形態において、ストレッチャー単位は、抗体単位の硫黄原子とストレッチャー単位の硫黄原子との間のジスルフィド結合を介して、抗体単位へと連結される。この実施形態の代表的なストレッチャー単位は、式ＩＶの括弧内に示され、ここで、Ｒ１７、Ａｂ−、−Ｗ−、−Ｙ−、−Ｄ、ｗおよびｙは、上に定義されるとおりである。
Figure 0004948413
 。
なお別の実施形態において、ストレッチャーの反応性の基は、抗体の遊離システインチオールと結合を形成し得る、チオール反応性の官能基を含む。チオール反応性の官能基の例としては、マレイミド、α−ハロアセチル、活性化エステル（例えば、スクシニミドエステル、４−ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、テトラフルオロフェニルエステル）、無水物、酸塩化物、スルホニル塩化物、イソシアネートおよびイソチオシアネートが挙げられるが、これらに限定されない。この実施形態の代表的なストレッチャー単位は、式ＶａおよびＶｂの括弧内に示され、ここで、−Ｒ１７−、Ａｂ−、−Ｗ−、−Ｙ−、−Ｄ、ｗおよびｙは上に定義されるとおりである；
Figure 0004948413
 。
別の実施形態において、リンカーは、分枝の多官能性リンカー部分を通して、２以上の薬物部分を１つの抗体へと共有結合させるための、樹状型リンカーであり得る（Ｓｕｎら（２００２）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １２：２２１３−２２１５；Ｓｕｎら（２００３）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １１：１７６１−１７６８；Ｋｉｎｇ（２００２）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４３：１９８７−１９９０）。樹状リンカーは、薬物対抗体の分子比、すなわち、ＡＤＣの効力に関連する負荷を高め得る。こうして、システイン操作された抗体が、１つのみの反応性のシステインチオール基を有する場合、多数の薬物部分が、樹状リンカーを介して結合され得る。
（アミノ酸単位）
リンカーは、アミノ酸残基を含み得る。アミノ酸単位（−Ｗｗ−）は、存在する場合、抗体（Ａｂ）を、本発明のシステイン操作された抗体−薬物結合体（ＡＤＣ）の薬物部分（Ｄ）に連結する。
−Ｗｗ−は、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチド、ヘキサペプチド、ヘプタペプチド、オクタペプチド、ノナペプチド、デカペプチド、ウンデカペプチドまたはドデカペプチドの単位である。アミノ酸単位を含むアミノ酸残基としては、天然に存在するもの、ならびに、少数のアミノ酸、および、シトルリンのような天然に存在しないアミノ酸アナログが挙げられる。各−Ｗ−単位は、独立して、括弧内に示される以下の式を有し、そして、ｗは、０〜１２の範囲の整数である：
Figure 0004948413
 ここで、Ｒ１９は、水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ベンジル、ｐ−ヒドロキシベンジル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＨＯ、−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＯＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＨＯ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、２−ピリジルメチル−、３−ピリジルメチル−、４−ピリジルメチル−、フェニル、シクロヘキシル、
Figure 0004948413
 である。
アミノ酸単位は、腫瘍関連プロテアーゼを含む、１種以上の酵素によって酵素的に切断されて、薬物部分（−Ｄ）を解放し得、この薬物部分（−Ｄ）は、１つの実施形態においては、解放の際にインビボにおいてプロトン化され、薬物（Ｄ）を提供する。
有用な−Ｗｗ−単位は、特定の酵素（例えば、腫瘍関連プロテアーゼ）による酵素的切断について、設計され、そして、その選択性が最適化され得る。１つの実施形態において、−Ｗｗ−単位は、その切断がカテプシンＢ、ＣおよびＤ、または、プラスミンプロテアーゼによって触媒される単位である。
例示的な−Ｗｗ−アミノ酸単位としては、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチドまたはペンタペプチドが挙げられる。例示的なジペプチドとしては、バリン−シトルリン（ｖｃまたはｖａｌ−ｃｉｔ）、アラニン−フェニルアラニン（ａｆまたはａｌａ−ｐｈｅ）が挙げられる。例示的なトリペプチドとしては、グリシン−バリン−シトルリン（ｇｌｙ−ｖａｌ−ｃｉｔ）およびグリシン−グリシン−グリシン（ｇｌｙ−ｇｌｙ−ｇｌｙ）が挙げられる。
Ｒ１９が水素以外である場合、Ｒ１９が結合する炭素原子は、キラルである。Ｒ１９が結合する炭素原子の各々は、独立して、（Ｓ）もしくは（Ｒ）の立体配置であるか、または、ラセミ混合物である。したがって、アミノ酸単位は、鏡像異性的に純粋であっても、ラセミであっても、ジアステレオマーであってもよい。
（スペーサー単位）
スペーサー単位（−Ｙｙ−）は、存在する場合（ｙ＝１または２）、アミノ酸単位が存在する場合（ｗ＝１〜１２）に、アミノ酸単位（−Ｗｗ−）を薬物部分（Ｄ）に連結する。あるいは、スペーサー単位は、アミノ酸単位が存在しない場合、ストレッチャー単位を薬物部分に連結する。スペーサー単位はまた、アミノ酸単位もストレッチャー単位も存在しない場合（ｗ、ｙ＝０）に、薬物部分を抗体単位に連結する。スペーサー単位は、２つの一般的な型のものである：自己犠牲型および非自己犠牲型。非自己犠牲型のスペーサー単位は、抗体−薬物結合体、または、薬物部分−リンカーの切断、特に、酵素的な切断の後に、スペーサー単位の一部または全体が薬物部分に結合したままであるものである。グリシン−グリシンスペーサー単位、または、グリシンスペーサー単位を含むＡＤＣが、腫瘍細胞関連プロテアーゼ、癌細胞関連プロテアーゼ、または、リンパ球関連プロテアーゼによって酵素的な切断を受けるとき、グリシン−グリシン−薬物部分、または、グリシン−薬物部分が、Ａｂ−Ａａ−Ｗｗ−から切断される。１つの実施形態において、独立した加水分解反応が標的細胞内で生じて、グリシン−薬物部分の結合を切断し、そして、薬物を解放する。
別の実施形態において、−Ｙｙ−は、ｐ−アミノベンジルカルバモイル（ＰＡＢ）単位（スキーム２および３を参照のこと）であり、このフェニレン部分は、Ｑｍによって置換され、ここで、Ｑは、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、−ハロゲン、−ニトロまたは−シアノであり；そして、ｍは、０〜４の範囲の整数である。
非自己犠牲型のスペーサー単位（−Ｙ−）の例示的な実施形態は、−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−；−Ｇｌｙ−；−Ａｌａ−Ｐｈｅ−；−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−である。
１つの実施形態において、スペーサー単位が存在しない（ｙ＝０）、薬物部分−リンカー、もしくは、ＡＤＣ、または、その薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物が、提供される。
あるいは、自己犠牲型のスペーサー単位を含むＡＤＣは、−Ｄを解放し得る。１つの実施形態において、−Ｙ−は、ＰＡＢ基のアミノ窒素原子を介して−Ｗｗ−に結合し、そして、カルボネート基、カルバメート基、またはエーテル基を介して−Ｄに直接結合した、ＰＡＢ基である。ここで、ＡＤＣは、以下の例示的な構造：
Figure 0004948413
 を有し、ここで、Ｑは、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、−ハロゲン、−ニトロまたは−シアノであり；ｍは、０〜４の範囲の整数であり；そして、ｐは、１〜４の範囲である。
自己犠牲型のスペーサーの他の例としては、２−アミノイミダゾール−５−メタノール誘導体（Ｈａｙら（１９９９）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．９：２２３７）、および、オルトまたはパラ−アミノベンジルアセタールのようなＰＡＢ基に電子的に類似する芳香族化合物が挙げられるがこれらに限定されない。置換および非置換の４−アミノ酪酸アミド（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓら（１９９５）Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２：２２３）、適切に置換されたビシクロ［２．２．１］環系およびビシクロ［２．２．２］環系（Ｓｔｏｒｍら（１９７２）Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９４：５８１５）、ならびに、２−アミノフェニルプロピオン酸アミド（Ａｍｓｂｅｒｒｙ，ら（１９９０）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５：５８６７）のような、アミド結合の加水分解の際に環化を受けるスペーサーが使用され得る。グリシンが置換されたアミン含有薬物の脱離（Ｋｉｎｇｓｂｕｒｙら（１９８４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２７：１４４７）もまた、ＡＤＣにおいて有用な自己犠牲型のスペーサーの例である。
１つの実施形態において、スペーサー単位は、複数の薬物を組み込んだり解放したりするために使用され得る、分枝のビス（ヒドロキシメチル）スチレン（ＢＨＭＳ）であり、以下の構造：
Figure 0004948413
 を有し（２−（４−アミノベンジリデン）プロパン−１，３−ジオールデンドリマー単位（ＷＯ ２００４／０４３４９３；ｄｅ Ｇｒｏｏｔら（２００３）Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．４２：４４９０−４４９４）を含む）、そしてここで、Ｑは、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、−ハロゲン、−ニトロまたは−シアノであり；ｍは、０〜４の範囲の整数であり；ｎは、０または１であり；そして、ｐは、１〜４の範囲である。
（樹状リンカー）
別の実施形態において、リンカーＬは、分枝の多官能性リンカー部分を通して、２以上の薬物部分を１つの抗体へと共有結合させるための、樹状型リンカーであり得る（Ｓｕｎら（２００２）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １２：２２１３−２２１５；Ｓｕｎら（２００３）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １１：１７６１−１７６８；Ｋｉｎｇ（２００２）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４３：１９８７−１９９０）。樹状リンカーは、薬物対抗体の分子比、すなわち、ＡＤＣの効力に関連する負荷を高め得る。こうして、システイン操作された抗体が、１つのみの反応性のシステインチオール基を有する場合、多数の薬物部分が、樹状リンカーを介して結合され得る。
樹状リンカー試薬の以下の例示的な実施形態は、９つまでの求核性薬物部分をクロロエチル窒素マスタード官能基との反応によって結合体化させる：
Figure 0004948413
 。
スペーサー単位の別の実施形態において、自己犠牲型の２，６−ビス（ヒドロキシメチル）−ｐ−クレゾールデンドリマー単位および２，４，６−トリス（ヒドロキシメチル）−フェノールデンドリマー単位（ＷＯ ２００４／０１９９３；Ｓｚａｌａｉら（２００３）Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２５：１５６８８−１５６８９；Ｓｈａｍｉｓら（２００４）Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２６：１７２６−１７３１；Ａｍｉｒら（２００３）Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．４２：４４９４−４４９９）を有する分枝の樹状リンカーは、本発明の化合物におけるリンカーとして使用され得る。
別の実施形態において、Ｄ部分は同じである。
なお別の実施形態において、Ｄ部分は異なる。
１つの局面において、スペーサー単位（−Ｙｙ−）は、式（Ｘ）〜（ＸＩＩ）によって表れる：
Figure 0004948413
 ここで、Ｑは、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、−ハロゲン、−ニトロまたは−シアノであり；そしてｍは、０〜４の範囲の整数である；
Figure 0004948413
 。
式Ｉの抗体−薬物結合体化合物の実施形態としては、ＸＩＩＩａ（ｖａｌ−ｃｉｔ）、ＸＩＩＩｂ（ＭＣ−ｖａｌ−ｃｉｔ）、ＸＩＩＩｃ（ＭＣ−ｖａｌ−ｃｉｔ−ＰＡＢ）：
Figure 0004948413
 が挙げられる。
式Ｉａの抗体−薬物結合体化合物の他の例示的な実施形態としては、ＸＩＶａ−ｅ：
Figure 0004948413
 が挙げられ、ここで、Ｘは、
Figure 0004948413
 であり；
Ｙは、
Figure 0004948413
 であり；そして、
Ｒは、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして、ｎは、１〜１２である。
別の実施形態において、リンカーは、抗体に存在する求電子性基に対して反応性の求核性基を有する反応性の官能基を有する。抗体上の有用な求電子性基としては、アルデヒド基およびケトンカルボニル基が挙げられるがこれらに限定されない。リンカーの求核性基のヘテロ原子は、抗体上の求電子性基と反応して、抗体単位への共有結合を形成し得る。リンカー上の有用な求核性基としては、ヒドラジド、オキシム、アミノ、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボキシレート、およびアリールヒドラジドが挙げられるがこれらに限定されない。抗体上の求電子性基は、リンカーへの結合のための便利な部位を提供する。
代表的には、ペプチド型のリンカーは、２以上のアミノ酸および／またはペプチドフラグメント間のペプチド結合を形成することによって調製され得る。このようなペプチド結合は、例えば、ペプチド化学の分野で周知の、液相合成法（Ｅ．ＳｃｈｒｏｅｄｅｒおよびＫ．Ｌｕｅｂｋｅ（１９６５）「Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」，第１巻，ｐｐ ７６−１３６，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）に従って調製され得る。
リンカー中間体は、スペーサー単位、ストレッチャー単位およびアミノ酸単位を含む、反応のあらゆる組み合わせまたは順序で組み立てられ得る。スペーサー単位、ストレッチャー単位およびアミノ酸単位は、自然状態では求電子性、求核性またはフリーラジカルである、反応性の官能基を使用し得る。反応性の官能基としては、以下：
Figure 0004948413
 が挙げられるがこれらに限定されず、ここで、Ｘは、脱離基（例えば、Ｏ−メシル、Ｏ−トシル、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）；またはマレイミドである。
別の実施形態において、リンカーは、可溶性または反応性を調節する基で置換され得る。例えば、帯電した置換基（例えば、スルホネート（−ＳＯ３−）またはアンモニウム）は、ＡＤＣを調製するために使用される合成経路に依存して、試薬の水溶性を高め、そして、リンカー試薬の、抗体または薬物部分とのカップリング反応を促進するか、または、Ａｂ−Ｌ（抗体−リンカー中間体）のＤとのカップリング反応、またはＤ−Ｌ（薬物−リンカー中間体）のＡｂとのカップリング反応を促進し得る。
本発明の化合物は、明らかに、リンカー試薬を用いて調製されたＡＤＣ：ＢＭＰＥＯ、ＢＭＰＳ、ＥＭＣＳ、ＧＭＢＳ、ＨＢＶＳ、ＬＣ−ＳＭＣＣ、ＭＢＳ、ＭＰＢＨ、ＳＢＡＰ、ＳＩＡ、ＳＩＡＢ、ＳＭＣＣ、ＳＭＰＢ、ＳＭＰＨ、スルホ−ＥＭＣＳ、スルホ−ＧＭＢＳ、スルホ−ＫＭＵＳ、スルホ−ＭＢＳ、スルホ−ＳＩＡＢ、スルホ−ＳＭＣＣ、およびスルホ−ＳＭＰＢ、およびＳＶＳＢ（スクシニミジル−（４−ビニルスルホン）ベンゾエート）；ならびにビス−マレイミド試薬を用いて調製されたＡＤＣ：ＤＴＭＥ、ＢＭＢ、ＢＭＤＢ、ＢＭＨ、ＢＭＯＥ、ＢＭ（ＰＥＯ）３、およびＢＭ（ＰＥＯ）４（これらは、Ｐｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．，Ｃｕｓｔｏｍｅｒ Ｓｅｒｖｉｃｅ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ，Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ １１７，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ， ＩＬ．６１１０５ Ｕ．Ｓ．Ａ，Ｕ．Ｓ．Ａ １−８００−８７４−３７２３，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ＋８１５−９６８−０７４７から市販されている）を意図するが、これらに限定されない。２００３−２００４ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ａｎｄ Ｃａｔａｌｏｇの４６７〜４９８ページを参照のこと。ビス−マレイミド試薬は、連続的または同時の様式で、システイン操作された抗体のチオール基の、チオール含有薬物部分、標識、またはリンカー中間体への結合を可能にする。システイン操作された抗体、薬物部分、標識またはリンカー中間体のチオール基と反応性である、マレイミド以外の多の官能基としては、ヨードアセタミド、ブロモアセタミド、ビニルピリジン、ジスルフィド、ピリジルジスルフィド、イソシアネートおよびイソチオシアネートが挙げられる。
Figure 0004948413
 。
有用なリンカー試薬はまた、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．（Ｂｏｕｌｄｅｒ，ＣＯ）のような他の市販の供給源から入手され得るか、または、Ｔｏｋｉら（２００２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６７：１８６６−１８７２；Ｗａｌｋｅｒ，Ｍ．Ａ．（１９９５）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０：５３５２−５３５５；Ｆｒｉｓｃｈら（１９９６）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．７：１８０−１８６；ＵＳ ６２１４３４５；ＷＯ ０２／０８８１７２；ＵＳ ２００３１３０１８９；ＵＳ２００３０９６７４３；ＷＯ ０３／０２６５７７；ＷＯ ０３／０４３５８３；およびＷＯ ０４／０３２８２８に記載される手順に従って合成され得る。
式（ＩＩＩａ）のストレッチャーは、以下のリンカー試薬：
Figure 0004948413
 を、アミノ酸単位のＮ末端と反応させることによって、リンカーへと導入され得る。
ストレッチャー単位は、以下の二官能性試薬：
Figure 0004948413
 を、アミノ酸単位のＮ末端と反応させることによって、リンカーへと導入され得、上記式において、ＸはＢｒまたはＩである。この式のストレッチャー単位はまた、以下の二官能性試薬：
Figure 0004948413
 を、アミノ酸単位のＮ末端と反応させることによって、リンカーへと導入され得る。
式（Ｖａ）のストレッチャー単位は、以下の中間体：
Figure 0004948413
 を、アミノ酸単位のＮ末端と反応させることによって、リンカーへと導入され得る。
以下に示される式：
Figure 0004948413
 のイソチオシアネートストレッチャーは、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，（１９７５）８７（１４），５１７に記載されるようにして、イソチオシアナトカルボン酸クロリドから調製され得、上記式において、−Ｒ１７−は、本明細書中に記載されるとおりである。
マレイミドストレッチャーと、パラ−アミノベンジルカルバモイル（ＰＡＢ）自己犠牲型スペーサーとを有する、例示的なバリン−シトルリン（ｖａｌ−ｃｉｔまたはｖｃ）ジペプチドリンカー試薬は、以下の構造：
Figure 0004948413
 を有し、上記構造において、Ｑは、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、−ハロゲン、−ニトロまたは−シアノであり；そして、ｍは、０〜４の範囲の整数である。
マレイミドストレッチャー単位と、ｐ−アミノベンジル自己犠牲型スペーサー単位とを有する、例示的なｐｈｅ−ｌｙｓ（Ｍｔｒ）ジペプチドリンカー試薬は、Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋら（１９９７）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３８：５２５７−６０に従って調製され得、そして、以下の構造：
Figure 0004948413
 を有し、上記構造において、Ｍｔｒは、モノ−４−メトキシトリチルであり、Ｑは、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、−ハロゲン、−ニトロまたは−シアノであり；そして、ｍは、０〜４の範囲の整数である。
本発明の例示的な抗体−薬物結合体化合物としては、以下：
Figure 0004948413
 が挙げられ、ここで、Ｖａｌはバリンであり；Ｃｉｔはシトルリンであり；ｐは、１、２、３または４であり；そして、Ａｂは、システイン操作された抗体である。メイタンシノイド薬物部分ＤＭ１が、ＢＭＰＥＯリンカーを介して、トラスツズマブのチオール基に連結された他の例示的な抗体薬物結合体は、以下の構造：
Figure 0004948413
 を有し、上記構造において、Ａｂは、システイン操作された抗体であり；ｎは、０、１または２であり；そして、ｐは、１、２、３または４である。
（抗体−薬物結合体の調製）
式ＩのＡＤＣは、当業者に公知の有機化学反応、条件および試薬を用いて、いくつかの経路によって調製され得る：（１）共有結合を介して、抗体−リンカー中間体Ａｂ−Ｌを形成するための、システイン操作された抗体のシステイン基のリンカー試薬との反応、その後の、活性化された薬物部分Ｄとの反応；および（２）共有結合を介して、薬物−リンカー中間体Ｄ−Ｌを形成するための、薬物部分の求核性基のリンカー試薬との反応、その後の、システイン操作された抗体のシステイン基との反応。結合体化方法（１）および（２）は、種々のシステイン操作された抗体、薬物部分およびリンカーを用いて行われ、式Ｉの抗体−薬物結合体を調製し得る。
抗体のシステインチオール基は、求核性であり、そして、リンカー試薬および薬物−リンカー中間体上の求電子性基と反応して共有結合を形成し得る。この求電子性基としては、以下が挙げられる：（ｉ）ＮＨＳエステル、ＨＯＢｔエステル、ハロホルメートおよび酸ハロゲン化物のような活性なエステル；（ｉｉ）アルキル、およびハロアセタミドのようなベンジルハライド；（ｉｉｉ）アルデヒド基、ケトン基、カルボキシル基、およびマレイミド基；ならびに（ｉｖ）スルフィド交換による、ピリジルジスルフィドを含む、ジスルフィド。薬物部分上の求核性基としては、リンカー部分およびリンカー試薬上の求電子性基と反応して共有結合を形成し得る、アミン、チオール、ヒドロキシル、ヒドラジド、オキシム、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボキシレート、およびアリールヒドラジド。
マイタンシンは、例えば、Ｍａｙ−ＳＳＣＨ３へと変換され得、これは、遊離チオールであるＭａｙ−ＳＨへと還元され、そして、修飾された抗体と反応して（Ｃｈａｒｉら（１９９２）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５２：１２７−１３１）ジスルフィドリンカーと、メイタンシノイド−抗体免疫結合体を生成し得る。ジスルフィドリンカーを用いた抗体−メイタンシノイド結合体が報告されている（ＷＯ ０４／０１６８０１；ＵＳ ６８８４８７４；ＵＳ ２００４／０３９１７６ Ａ１；ＷＯ ０３／０６８１４４；ＵＳ ２００４／００１８３８ Ａ１；米国特許第６４４１１６３号、同第５２０８０２０号、同第５４１６０６４号；ＷＯ ０１／０２４７６３）。ジスルフィドリンカーＳＰＰは、リンカー試薬Ｎ−スクシニミジル４−（２−ピリジルチオ）ペンタノエートを用いて構築される。
特定の条件下では、システイン操作された抗体は、ＤＴＴ（クリーランド試薬、ジチオスレイトール）またはＴＣＥＰ（トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィンヒドロクロリド；Ｇｅｔｚら（１９９９）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｖｏｌ ２７３：７３−８０；Ｓｏｌｔｅｃ Ｖｅｎｔｕｒｅｓ，Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ）を用いた処理によって、リンカー試薬との結合体化のために反応性にされ得る。ＣＨＯ細胞において発現させた、全長のシステイン操作されたモノクローナル抗体（チオＭａｂ）を、約５０倍過剰のＴＣＥＰを用いて３７℃にて３時間還元し、新しく導入されたシステイン残基と、培養培地中に存在するシステインとの間に形成し得る、ジスルフィド結合を還元した。この還元されたチオＭａｂを、希釈して、１０ｍＭ 酢酸ナトリウム、ｐＨ５中でＨｉＴｒａｐ Ｓカラムにロードし、そして、０．３Ｍ 塩化ナトリウムを含むＰＢＳで溶出した。ジスルフィド結合を、室温にて、一晩、希（２００ｎＭ）硫酸銅（ＣｕＳＯ４）水溶液を用いて、親のＭａｂ中に存在するシステイン残基間に再度確立させた。当該分野で公知の他の酸化物質、すなわち、酸化剤および酸化条件が使用され得る。周囲の空気の酸化もまた有効である。この、穏やかで、部分的な再酸化段階は、高い忠実度で、効率的に鎖内ジスルフィドを形成する。約１０倍過剰の薬物−リンカー中間体、例えば、ＢＭ（ＰＥＯ）４−ＤＭ１を加え、混合し、そして、室温にて約１時間静置させて、結合体化を行い、ＴｉｏＭａｂ抗体−薬物結合体を形成する。この結合体混合物を、ゲル濾過して、ＨｉＴｒａｐ Ｓカラムにロードし、このカラムを通して溶出して、過剰の薬物−リンカー中間体と他の不純物とを除去した。
図１５は、結合体化のための細胞培養から発現させる、システイン操作された抗体を調製するための一般的なプロセスを示す。システイン付加物は、おそらくは、種々の鎖内ジスルフィド結合を伴って、還元的に切断され、抗体の還元形態を与える。対になったシステイン残基間の鎖内ジスルフィド結合は、周囲の酸素への暴露のような部分的な酸化条件下で再生される。新しく導入され、操作され、そして、対になっていないシステイン残基は、本発明の抗体結合体を形成するための、リンカー試薬または薬物−リンカー中間体との反応に利用可能なままである。哺乳動物細胞株において発現させたチオＭａｂは、−Ｓ−Ｓ−結合の形成によって、操作されたＣｙｓへと、外部から結合体化されたＣｙｓの付加をもたらす。したがって、精製したチオＭａｂは、実施例１１に記載されるような還元および酸化の手順を用いて処理され、反応性のチオＭａｂを生成する。これらのチオＭａｂは、細胞傷害性薬物、フルオロフォアおよび他の標識を含むマレイミドとの結合体化のために使用される。
種々のチオＦａｂおよびチオＭａｂ抗体−薬物結合体が調製された（実施例４〜８）。システイン変異体ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８（Ｖ１１０Ｃ）を、ビス−マレイミドリンカー試薬であるＢＭＰＥＯを用いて、メイタンシノイド薬物部分ＤＭ１と結合体化させて、ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８（Ｖ１１０Ｃ）−ＢＭＰＥＯ−ＤＭ１（実施例８）を形成した。
（インビトロ細胞増殖アッセイ）
一般に、抗体−薬物結合体（ＡＤＣ）の細胞毒性または細胞増殖抑制活性は、レセプタータンパク質（例えば、ＨＥＲ２）を有する哺乳動物細胞を、細胞培養培地中のＡＤＣの抗体に暴露し；約６時間〜約５日間のある期間にわたって細胞を培養し；そして、細胞の生存度を測定することによって測定される。細胞ベースのインビトロアッセイを用いて、本発明のＡＤＣの生存度（増殖）、細胞傷害性、およびアポトーシスの誘導（カスパーゼの活性化）を測定した。
抗体−薬物結合体のインビトロ能力を、細胞増殖アッセイによって測定した（図１０および１１、実施例９）。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙは、Ｃｏｌｅｏｐｔｅｒａルシフェラーゼの組換え発現に基づいた市販の（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）、均質なアッセイである（米国特許第５５８３０２４号；同第５６７４７１３号および同第５７００６７０号）。この細胞増殖アッセイは、代謝的に活性な細胞の指標である、存在するＡＴＰの定量化に基づいて、培養物中の生細胞の数を決定する（Ｃｒｏｕｃｈら（１９９３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．１６０：８１−８８；ＵＳ ６６０２６７７）。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ａｓｓａｙを、９６ウェル形式で行い、自動化ハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）に適応させた（Ｃｒｅｅら（１９９５）ＡｎｔｉＣａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ ６：３９８−４０４）。均質なアッセイ手順は、単一の試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｒｅａｇｅｎｔ）を直接、血清補充培地中で培養した細胞に加える工程を必要とする。細胞の洗浄、培地の除去、および複数回のピペッティングの工程は必要とされない。この系は、試薬を加え、混合してから１０分以内に、３８４ウェルの形式で１５細胞／ウェル程度の数を検出する。これらの細胞は、ＡＤＣで継続的に処理され得るか、または、ＡＤＣで処理され、そして、ＡＤＣから分離され得る。一般に、簡単に、すなわち、３時間処理した細胞は、継続的に処理した細胞と同様の効力の作用を示した。
均質な「添加−混合−測定」の形式は、細胞の溶解と、存在するＡＴＰの量に比例する発光シグナルの生成とをもたらす。ＡＴＰの量は、培養物中に存在する細胞の数に直接比例する。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ａｓｓａｙは、使用される細胞の型および培地に依存して、一般には５時間よりも長い半減期を有する、ルシフェラーゼ反応により生成される「グロー型」の発光シグナルを生成する。生細胞は、相対発光単位（ＲＬＵ）に反映される。基質カブトムシルシフェリンは、組換えホタルルシフェラーゼによって酸化的に脱炭酸され、同時に、ＡＴＰのＡＭＰへの変換を伴う。延長された半減期は、試薬注入器を使用する必要性を排除し、そして、複数のプレートの連続した処理、または、バッチモードの処理のための柔軟性を提供する。この細胞増殖アッセイは、種々のマルチウェル形式（例えば、９６ウェル形式または３８４ウェル形式）で使用され得る。データは、ルミノメーターまたはＣＣＤカメラ撮像装置によって記録され得る。発光の出力は、経時的に測定される相対光単位（ＲＬＵ）として表される。あるいは、発光からの光子が、シンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）の存在下で、シンチレーションカウンターにおいて計数され得る。光単位は、次いで、１秒あたりのＣＰＳカウントとして表され得る。
Figure 0004948413
 抗体−薬物結合体の抗増殖性作用を、ＳＫ−ＢＲ−３乳癌細胞株に対して、上記の細胞増殖の、インビトロ細胞殺傷アッセイによって測定した（図１０および１１）。ＡＤＣのＩＣ５０値を、ＳＫ−ＢＲ−３細胞（ＨＥＲ２レセプタータンパク質を過剰発現することが公知）に対して確立した。
図１０は、トラスツズマブＳＭＣＣ−ＤＭ１（ＩＣ５０＝０．００８〜０．０１５μｇ／ｍｌ）が、重鎖システイン変異結合体ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８−（Ａ１２１Ｃ）−ＢＭＰＥＯ−ＤＭ１（ＩＣ５０＝０．０４μｇ／ｍｌ）よりも強力であったことを示す。両方の結合体は、細胞の殺傷において、裸のトラスツズマブ（ＩＣ５０＝０．１μｇ／ｍｌ）よりも有意に強力であった。トラスツズマブＳＭＣＣ−ＤＭ１に対する薬物の負荷は、２．８ ＤＭ１／Ａｂであり、そして、ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８（Ａ１２１Ｃ）−ＢＭＰＥＯ−ＤＭ１については、０．６ ＤＭ１／Ａｂであった。
図１１は、トラスツズマブＳＭＣＣ−ＤＭ１（ＩＣ５０＝０．００８〜０．０１５μｇ／ｍｌ）が、軽鎖システイン変異体ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８（Ｖ１１０Ｃ）−ＢＭＰＥＯ−ＤＭ１（ＩＣ５０＝０．０７μｇ／ｍｌ）よりも強力であったことを示す。両方の結合体は、細胞の殺傷において、裸のトラスツズマブ（ＩＣ５０＝０．１μｇ／ｍｌ）よりも強力であった。トラスツズマブＳＭＣＣ−ＤＭ１に対する薬物の負荷は、２．８ ＤＭ１／Ａｂであり、そして、ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８（Ｖ１１０Ｃ）−ＢＭＰＥＯ−ＤＭ１については、０．９ ＤＭ１／Ａｂであった。
全長ＩｇＧチオＭａｂ結合体を、インビトロでの細胞増殖作用について試験し、そして、親抗体と比較した。図２０は、親抗体トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）；薬物負荷が約３．４ ＤＭ１／ＡｂのトラスツズマブＳＭＣＣ−ＤＭ１；および薬物負荷が約１．６ ＤＭ１／Ａｂのチオ−トラスツズマブ（Ａ１２１Ｃ）−ＢＭＰＥＯ−ＤＭ１で処理した、ＳＫ−ＢＲ−３細胞のアッセイ結果を示す。トラスツズマブＳＭＣＣ−ＤＭ１結合体は、アミノ反応性のＮＨＳエステルＳＭＣＣリンカー試薬を介して抗体に連結させるのに対し、チオ−トラスツズマブ（Ａ１２１Ｃ）−ＢＭＰＥＯ−ＤＭ１結合体は、チオール反応性のマレイミドＢＭＰＥＯリンカー試薬を介して連結させる。両方の結合体は、ＳＫ−ＢＲ−３細胞に対して強力であり、そして、匹敵する活性を示したが、トラスツズマブは、細胞傷害性作用を示さなかった。図２１Ａは、親２Ｈ９抗−ＥｐｈＢ２Ｒ；およびチオ２Ｈ９（Ａ１２１Ｃ）ＢＭＰＥＯ−ＤＭ１結合体で処理したＨＴ １０８０ＥｐｈＢ２細胞のアッセイ結果を示す。図２１Ｂは、親２Ｈ９抗−ＥｐｈＢ２Ｒ；およびチオ２Ｈ９（Ａ１２１Ｃ）ＢＭＰＥＯ−ＤＭ１結合体で処理したＢＴ ４７４細胞のアッセイ結果を示す。ＨＴ １０８０ＥｐｈＢ２細胞およびＢＴ ４７４細胞の両方に対して、２Ｈ９チオＭａｂ結合体は、親２Ｈ９抗体結合体よりも強力であった。結合体チオ−２Ｈ９−ＢＭＰＥＯ−ＤＭ１は、非ＥｐｈＢ２細胞株であるＢＴ４７４においてわずかな活性のみが観察されるのと比べ、ＥｐｈＢ２特異的な細胞株（ＨＴ１０８０ＥｐｈＢ２）において、機能的な細胞殺傷活性を示した。
抗体−薬物結合体を、抗体が親抗体である場合と、抗体がシステイン操作した抗体である場合で比較した。図２２は、３Ａ５抗ＭＵＣ１６−ＳＭＣＣ−ＤＭ１；およびチオ３Ａ５（Ａ１２１Ｃ）ＢＭＰＥＯ−ＤＭ１で処理した、ＰＣ３／ｎｅｏ細胞のアッセイ結果を示す。図２３は、３Ａ５抗ＭＵＣ１６−ＳＭＣＣ−ＤＭ１；およびチオ３Ａ５（Ａ１２１Ｃ）ＢＭＰＥＯ−ＤＭ１で処理した、ＰＣ３／ＭＵＣ１６細胞のアッセイ結果を示す。図２４は、３Ａ５抗ＭＵＣ１６−ＳＭＣＣ−ＤＭ１；およびチオ３Ａ５（Ａ１２１Ｃ）ＢＭＰＥＯ−ＤＭ１で処理した、ＯＶＣＡＲ−３細胞のアッセイ結果を示す。チオ−３Ａ５−ＢＭＰＥＯ−ＤＭ１は、コントロールのＰＣ３／ｎｅｏ細胞株においては有意な細胞殺傷活性を示さなかったが、ＰＣ３／ＭＵＣ１６細胞株においては、３Ａ５−ＳＭＣＣ−ＤＭ１に対して匹敵する活性を示した。チオ−３Ａ５−ＤＭ１結合体もまた、内因性のＭＵＣ１６抗原を発現するＯＶＣＡＲ−３において、活性を示した。
（インビボの有効性）
本発明の２つのアルブミン結合ペプチド−ＤＭ１（メイタンシノイド）−抗体−薬物結合体（ＡＤＣ）のインビボでの有効性を、ＨＥＲ２を高度に発現するトランスジェニック外植マウスモデルによって測定した（図１２、実施例１０）。同種移植片を、Ｆｏ５ ｍｍｔｖトランスジェニックマウスから増殖させた。このＦｏ５ ｍｍｔｖトランスジェニックマウスは、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）治療に対して、応答しないか、または、不完全に応答する。被験体を、ＡＢＰ−ｒｈｕＦａｂ４Ｄ５−ｃｙｓ（軽鎖）−ＤＭ１；ＡＢＰ−ｒｈｕＦａｂ４Ｄ５−ｃｙｓ（重鎖）−ＤＭ１；およびプラセボのＰＢＳ緩衝液コントロール（ビヒクル）で一回処置し、そして、３週間にわたってモニターして、腫瘍倍化時間、対数細胞殺傷、および腫瘍の縮小を測定した。
Figure 0004948413
 用語Ｔｉは、Ｔ＝０のときの、腫瘍を有する研究群における動物の数を群における動物の総数で割ったものである。用語ＰＲは、Ｔ＝０のときの、群における、部分的な腫瘍の寛解を達成した動物の数を、腫瘍を有する動物の数で割ったものである。用語ＣＲは、Ｔ＝０のときの、群における、腫瘍の完全な寛解を達成した動物の数を、腫瘍を有する動物の数で割ったものである。用語ＴＤＶは、腫瘍倍化時間、すなわち、コントロールの腫瘍容積が、二倍になるのにかかる日数である。
２５ｍｇ／ｋｇのＡＢＰ−ｒｈｕＦａｂ４Ｄ５−ｃｙｓ（軽鎖）−ＤＭ１（１０１２μｇ／ｍ２のＤＭ１）で処置した７匹のマウスは全て、腫瘍陽性であり、そして、２０日後には、１匹の動物が部分的な寛解を有した。３７．５ｍｇ／ｋｇのＡＢＰ−ｒｈｕＦａｂ４Ｄ５−ｃｙｓ（重鎖）−ＤＭ１（１０１２μｇ／ｍ２のＤＭ１）で処置した７匹のマウスは全て、腫瘍陽性であり、そして、２０日後には、４匹の動物が部分的な寛解を有した。
Ａ１２１Ｃシステイン変異を有し、そして、ＢＭＰＥＯリンカーおよびＤＭ１薬物部分に結合体化させた全長ＩｇＧチオＭａｂ抗体改変体を、ＭＭＴＶ−ＨＥＲ２ Ｆｏ５腫瘍を有するマウスにおいて、親トラスツズマブＳＭＣＣ−ＤＭ１結合体に対して試験した。０日目の注射時点での腫瘍の大きさは、約１００〜２００ｍｍであった。図２５は、０日目にビヒクル（緩衝液）；トラスツズマブＳＭＣＣ−ＤＭ１ １０ｍｇ／ｋｇ；チオトラスツズマブ（Ａ１２１Ｃ）−ＳＭＣＣ−ＤＭ１ ２１ｍｇ／ｋｇ およびチオトラスツズマブ（Ａ１２１Ｃ）−ＳＭＣＣ−ＤＭ１ １０ｍｇ／ｋｇを単回投薬した後の、ＭＭＴＶ−ＨＥＲ２ Ｆｏ５乳腺腫瘍同種移植片を有する無胸腺ヌードマウスにおける、２１日間にわたる平均腫瘍容積の変化を示す。
Figure 0004948413
 図２５から、各結合体が、プラセボ（ビヒクル）に対して、腫瘍増殖を遅らせる有意な効果を発揮することが見られ得る。上記４つの群における１０匹のマウスの各々に、１日目に、単回の注射を与えた。親トラスツズマブＳＭＣＣ−ＤＭ１結合体は、システイン操作したチオ−トラスツズマブ（Ａ１２１Ｃ）−ＢＭＰＥＯ−ＤＭ１結合体（１．６ ＤＭ１／Ａｂ）の、２倍以上の薬物部分の数（３．４ ＤＭ１／Ａｂ）で負荷した。従って、ＤＭ１の有効量は、親トラスツズマブＳＭＣＣ−ＤＭ１とより高い用量（２１ｍｇ Ａｂ）チオ−トラスツズマブ（Ａ１２１Ｃ）−ＢＭＰＥＯ−ＤＭ１との間でほぼ等しかった。これらの２つのサンプルは、ほとんどの効力を示した。注射から１４日後に、これらの結合体を与えた動物の多くは、部分的または完全な寛解を達成した。より低い用量のチオ−トラスツズマブ（Ａ１２１Ｃ）−ＢＭＰＥＯ−ＤＭ１サンプルのより低い有効性は、ＤＭ１用量関連性の応答を確認した。チオ−トラスツズマブＤＭ１を、コントロールトラスツズマブＳＭＣＣ−ＤＭ１結合体の量と等価な抗体（１０ｍｇ／ｋｇ）またはＤＭ１薬物（２１ｍｇ／ｋｇ）のいずれかで投薬した。図２５から見られるように、チオ−ＢＭＰＥＯ−ＤＭ１（２１ｍｇ／ｋｇ）は、トラスツズマブＳＭＣＣ−ＤＭ１群の応答よりもわずかに良い応答を示した。なぜならば、いくらかの動物が、チオｍａｂ−ＤＭ１と完全な応答を示したのに対し、トラスツズマブＳＭＣＣ−ＤＭ１とは、部分的な応答のみであったからである。
（抗体−薬物結合体の投与）
本発明の抗体−薬物結合体（ＡＤＣ）は、処置される状態に適した適切な任意の経路で投与され得る。ＡＤＣは、代表的に、非経口的に（すなわち、注入、皮下、筋肉内、静脈内、皮内、クモ膜下腔内および硬膜外）投与され得る。
（薬学的処方物）
本発明の治療用抗体−薬物結合体（ＡＤＣ）の薬学的処方物は、代表的に、非経口投与（すなわちボーラス注射、静脈内注射、腫瘍内注射）のために、薬学的に受容可能な非経口ビヒクルと共に、単位投薬注射可能形態で調製される。所望の程度の純度を有する抗体−薬物結合体（ＡＤＣ）は、必要に応じて、薬学的に受容可能な希釈剤、キャリア、賦形剤もしくは安定化剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０）第１６版，Ｏｓｏｌ，Ａ．編）と、凍結乾燥処方物形態もしくは水溶液形態で混合される。
受容可能な希釈剤、キャリア、賦形剤および安定化剤は、レシピエントに対して、使用される投薬量および濃度において非毒性であり、そして緩衝液（例えば、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液および他の有機酸の緩衝液）；抗酸化剤（アスコルビン酸およびメチオニンを含む）；保存剤（例えば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノールアルコール、ブチルアルコールもしくはベンジルアルコール；メチルパラベンもしくはプロピルパラベンのようなアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；およびｍ−クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；アルブミン、ゼラチンもしくは免疫グロブリンのようなタンパク質；ポリビニルピロリドンのような親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンもしくはリジンのようなアミノ酸；単糖類、二糖類、および他の炭水化物（グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む）；ＥＤＴＡのようなキレート剤；ショ糖、マンにトール、トレハロースもしくはソルビトールのような糖類；ナトリウムのような塩形成性対イオン；金属複合体（たとえばＺｎ−タンパク質複合体）；ならびに／または非イオン性界面活性剤（例えばＴＷＥＥＮＴＭ、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳＴＭもしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。例えば、凍結乾燥化抗ＥｒｂＢ２抗体処方物は、ＷＯ ９７／０４８０１（明白に本明細書中に参考として援用される）に記載される。
活性な薬学的成分もまた、例えばコアセルベーション技術によってもしくは界面重合体化によって調製されるマイクロカプセル（例えば、それぞれヒドロキシメチルセルロース−マイクロカプセルもしくはゼラチン−マイクロカプセルおよびポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセル）中、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル）中、またはマクロエマルジョン中に含まれ得る。このような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ第１６版，Ｏｓｏｌ，Ａ．編（１９８０）において開示される。
徐放性調製物もまた、調製され得る。徐放性調製物の適切な例としては、ＡＤＣを含む固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが挙げられ、このマトリックスは、成形された物質の形態（例えば、フィルムもしくはマイクロカプセル）である。徐放性マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（ＵＳ ３７７３９１９）、Ｌ−グルタミン酸とγ−エチル−Ｌ−グルタメートとのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー（例えば、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴＴＭ（乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドからなる注射可能ミクロスフェア）、およびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
インビボ投与のために使用される処方物は、無菌でなければならず、このことは、濾過滅菌膜を通した濾過によって容易に達成される。
この処方物は、上記の投与経路に適した処方物を含む。この処方物は、単位投薬形態で簡便に提供され得、そして、製薬の分野で周知の任意の方法によって調製され得る。技術および処方物は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）において見出される。このような方法は、活性成分を１種以上の補助的成分を構成するキャリアと会合させる工程を包含する。一般に、処方物は、活性成分を液体キャリアもしくは微細に分割した個体キャリアまたはその両方と均一にかつしっかりと（ｉｎｔｉｍａｔｅｌｙ）会合させ、必要な場合、製品を成形することによって、調製される。
本発明の水性懸濁液は、活性物質を、水性懸濁液の製造のために適した賦形剤と混合して含有する。このような賦形剤としては、懸濁化剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロース、ポピドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントおよびアラビアゴム）、ならびに分散化剤もしくは湿潤剤（例えば、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との濃縮産物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの濃縮産物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールに由来する部分エステルとの濃縮産物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が挙げられる。水性懸濁液はまた、エチルｐ−ヒドロキシ−ベンゾアートもしくはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ−ベンゾアートのような１種以上の保存剤、１種以上の着色剤、１種以上の香味添加剤、および１種以上の甘味剤（例えば、ショ糖もしくはサッカリン）を含み得る。
ＡＤＣの薬学的組成物は、無菌注射可能水性懸濁液もしくは無菌注射可能油性懸濁液のような、無菌注射可能調製物の形態であり得る。この懸濁液は、上述した適切な分散化剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤を用いて、公知技術にしたがって処方され得る。無菌注射可能調製物はまた、例えば、１，３−ブタン−ジオール中の溶液のような非毒性非経口受容可能希釈剤もしくは非毒性非経口受容可能溶媒中の無菌注射可能溶液もしくは無菌注射可能懸濁液であってもよく、または凍結乾燥粉末として調製されてもよい。受容可能なビヒクルおよび溶媒の中で、水、リンガー液および等張塩化ナトリウム溶液が使用され得る。さらに、無菌の不揮発性油が、溶媒もしくは懸濁媒体として、従来使用され得る。この目的のために、任意の混合の不揮発性油が使用され得、これらとしては、合成のモノグリセリドもしくはジグリセリドが挙げられる。さらに、脂肪酸（例えばオレイン酸）が、注射可能薬の調製において同様に使用され得る。
キャリア物質と合わせられて単回投薬形態を形成する活性成分の量は、処置される宿主および投与の特定の様式に依存して変動する。例えば、静脈内注入を意図される水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度での適切な容量の注入が生じ得るために、溶液１ｍｌあたり約３〜５００μｇの活性成分を含有し得る。
非経口投与のために適した処方物は、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬および処方物を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る無菌注射可能水溶液および非水性無菌注射可能溶液、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含有し得る水性無菌懸濁液および非水性無菌懸濁液が挙げられる。
タンパク質治療薬の経口投与は、胃における加水分解もしくは変性に起因して好ましくないが、経口投与に適するＡＤＣの処方物は、各々所定量のＡＤＣを含有するカプセル、カシェ剤もしくは錠剤として、別個の単位で調製され得る。
この処方物は、単位用量容器もしくは多回用量容器（例えば、密閉されたアンプルおよびバイアル）に梱包され得、そして、注射のために、使用直前の無菌液体キャリア（例えば水）の添加のみを必要とする凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ（凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ）））状態で保存され得る。即席注射溶液および即席注射懸濁液は、上述した類の無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製される。好ましい単位投薬処方物は、活性成分の、本明細書中上で挙げたような日用量もしくは単位日下位用量を含むか、または、その適切な一部分を含む。
本発明は、上で規定したように、獣医学用組成物をさらに提供し、この組成物は、少なくとも１種の活性成分を、従って獣医学用キャリアと共に含有する。獣医学用キャリアは、組成物の投与の目的のために有用な物質であり、固体、液体もしくは気体の物質であり得、これらは、獣医学分野で受容可能であるかさもなければ不活性であり、そして活性成分と適合性である。これらの獣医学的組成物は、非経口投与されても、経口投与されても、または任意の他の所望の経路によって投与されてもよい。
（抗体−薬物結合体処置）
本発明の抗体−薬物結合体（ＡＤＣ）は、種々の疾患もしくは障害（例えば、腫瘍抗原の過剰発現によって特徴付けられる疾患もしくは障害）を処置するために使用され得る。例示的な状態もしくは過剰増殖性障害としては、良性もしくは悪性の腫瘍；白血病およびリンパ性悪性疾患が挙げられる。他の障害としては、神経系障害、神経膠障害、星状細胞障害、視床下部障害、上皮障害、間質障害、胞胚腔障害、炎症性障害、脈管形成性障害および免疫障害（自己免疫障害を含む）が挙げられる。
動物モデルおよび細胞ベースのアッセイにおいて同定されたＡＤＣ化合物は、腫瘍を有する高等霊長類およびヒトの臨床試験さらに試験され得る。ヒト臨床試験は、抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）の効力を試験する臨床試験（Ｂａｓｅｌｇａら（１９９６）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１４：７３７−７４４において報告される）と同様に、以前に大規模な抗癌治療を受けているＨＥＲ２過剰発現性転移性乳癌を有する患者において設計され得る。臨床試験は、コウチの治療レジメン（例えば、放射線照射および／または公知の化学療法剤および／または細胞傷害性薬剤に関する化学療法）と組み合わせたＡＤＣの効力を評価するために設計され得る。
一般に、処置される疾患もしくは障害は、癌のような過剰増殖性疾患である。本明細書中で処置される癌の例としては、癌腫、リンパ腫、芽腫、肉腫および白血病もしくはリンパ性悪性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。このような癌のより特定の例としては、扁平上皮癌（例えば、上皮（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ）扁平上皮細胞癌）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌腫を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、胃腸の癌を含む胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）すなわち胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、膵臓癌、多形性グリア芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、ヘパトーム、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌腫もしくは子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌（ｋｉｄｎｅｙ ｃａｎｃｅｒ）もしくは腎臓癌（ｒｅｎａｌ ｃａｎｃｅｒ）、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌腫、肛門癌腫、陰茎癌腫、ならびに頭部の癌もしくは頚部の癌が挙げられる。
癌は、ＨＥＲ２発現性細胞を含み得、したがって、本発明のＡＤＣが、癌細胞に結合し得る。癌におけるＥｒｂＢ２発現を決定するために、種々の診断／予後診断アッセイが利用可能である。１つの実施形態において、ＥｒｂＢ２過剰発現は、ＩＨＣによって（例えばＨＥＲＣＥＰＴＥＳＴ（Ｄａｋｏ）を用いて）分析され得る。腫瘍生検からのパラフィン包埋した組織切片が、ＩＨＣアッセイに供され得、そして以下のＥｒｂＢ２タンパク質染色強度基準に当てはめられ得る：スコア０、染色が観察されないか、または膜染色が腫瘍細胞の１０％未満で観察される；スコア１＋、淡い／辛うじて見える膜染色が、腫瘍細胞の１０％を超えて検出され、細胞は、その膜の一部分でしか染色されていない；スコア２＋、弱い〜中程度の完全な膜染色が、腫瘍細胞の１０％を超えて観察される；スコア３＋、中程度〜強い完全な膜染色が、腫瘍細胞の１０％を超えて観察される。ＥｒｂＢ２過剰発現評価について、０スコアもしくは１＋スコアを有する腫瘍はＥｒｂＢ２を過剰発現していないと特徴付けられ、一方、２＋スコアもしくは３＋スコアを有する腫瘍は、ＥｒｂＢ２を過剰発現していると特徴付けられる。
あるいは、またはさらに、ＦＩＳＨアッセイ（例えば、ＩＮＦＯＲＭＴＭ（Ｖｅｎｔａｎａ Ｃｏ．，Ａｒｉｚ．）もしくはＰＡＴＨＶＩＳＩＯＮＴＭ（Ｖｙｓｉｓ，Ｉｌｌ．））が、ホルマリン固定され、パラフィン包埋された腫瘍組織において、腫瘍における（存在する場合は）ＥｒｂＢ２の程度を決定するために実施され得る。
ＡＤＣ化合物が処置において使用され得る自己免疫疾患としては、リウマチ性障害（例えば、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、強皮症、ＳＬＥおよびループス腎炎のような狼瘡、多発性筋炎／皮膚筋炎、クリオグロブリン血症、抗リンパ抗体症候群、および乾癬性関節炎）、骨関節炎、自己免疫性胃腸障害および自己免疫性肝臓障害（例えば、炎症性張疾患（例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病）、自己免疫性胃炎および悪性貧血、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、およびセリアック病）、脈管炎（例えば、チャーグ−ストラウス症候群、ヴェーゲナー肉芽腫症、および多発性動脈炎（ｐｏｌｙａｒｔｅｒｉｉｔｉｓ）を含むＡＮＣＡ−関連性脈管炎）、自己免疫性神経障害（例えば、多発性硬化症、眼球クローヌスミオクローヌス症候群、重症筋無力症、視神経脊髄炎、パーキンソン病、アルツハイマー病および自己免疫性多発性ニューロパシー）、腎臓障害（例えば、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、バージャー病）、自己免疫性皮膚障害（例えば、乾癬、じんま疹（ｕｒｔｉｃａｒｉａ）、じんま疹（ｈｉｖｅ）、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡および皮膚エリテマトーデス）、血液障害（例えば、血小板減少性紫斑病、血栓性血小板減少性紫斑病、輸液後紫斑および自己免疫性溶血性貧血）、アテローム性動脈硬化症、ブドウ膜炎、自己免疫性聴覚疾患（例えば、内耳疾患および難聴）、ベーチェット病、レーノー症候群、器官移植ならびに自己免疫性内分泌障害（例えば、インスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ）、アディソン病および自己免疫性甲状腺疾患（例えば、グレーヴズ病および甲状腺炎）のような糖尿病関連自己免疫性疾患）が挙げられる。
疾患の予防もしくは処置のために、ＡＤＣの適切な投薬量は、上で規定されるような処置される疾患の型、疾患の重症度および経過、この分子が予防目的で投与されるかまたは治療目的で投与されるか、以前の治療、患者の臨床歴および抗体の応答、ならびに主治医の判断に依存する。この分子は、１回に、または一連の処置にわたって、患者に適切に投与される。疾患の型および重症度に依存して、約１μｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ）の分子が、例えば１回以上の別個の投与でまたは連続的な注入でのいずれかによる、患者への投与のための初回候補投薬量である。代表的な日投薬量は、上述の要因に基づき、約１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上の範囲であり得る。患者に投与されるＡＤＣの例示的な投薬量は、患者の体重１ｋｇあたり約０．１〜約１０ｍｇの範囲である。
何日もまたはそれより長くにわたる反復される投与について、状態に依存して、処置は、疾患徴候の所望の抑制が生じるまで、持続される。例示的な投薬レジメンは、抗ＥｒｂＢ２抗体の、約４ｍｇ／ｋｇの初回負荷用量の投与、およびその後の約２ｍｇ／ｋｇの毎週の維持用量の投与を包含する。他の投薬レジメンが、有用であり得る。この治療の進行は、従来の技術およびアッセイによって、容易にモニタリングされる。
（組み合わせ治療）
本発明の抗体−薬物結合体（ＡＤＣ）は、薬学的な組み合わせ処方物、もしくは組み合わせ治療としての投薬レジメンにおいて、抗癌特性を有する第２の化合物と組み合わされ得る。薬学的組み合わせ処方物もしくは投薬レジメンの第２の化合物は、組み合わせのＡＤＣに対して好ましくは補完的な活性を有し、それによって、互いに有害に作用しない。
第２の化合物は、化学療法剤、細胞傷害性薬剤、サイトカイン、増殖阻害性薬剤、抗ホルモン剤、および／または心保護剤（ｃａｒｄｉｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）であり得る。このような分子は、意図される目的のために有効な量での組み合わせにおいて、好適に存在する。本発明のＡＤＣを含有する薬学的組成物はまた、有効量の、チューブリン形成インヒビター、トポイソメラーゼインヒビターもしくはＤＮＡ結合剤のような化学療法剤をも有し得る。
他の治療レジメンが、本発明に従って同定される抗癌剤の投与と組み合わされ得る。組み合わせ治療は、同時のレジメンもしくは連続的なレジメンとして投与され得る。投与が連続的である場合、組み合わせは、２回以上の投与で投与され得る。組み合わせ投与は、別個の処方物もしくは単一の薬学的処方物を用いる同時投与、およびどちらかの順番での連続的投与を含み、この連続的投与において、好ましくは、両方の（もしくは全ての）活性剤が同時にその生物学的活性を発揮する時間の期間が存在する。
１つの実施形態において、ＡＤＣによる処置は、本明細書中で同定される抗癌剤と１種以上の化学療法剤もしくは増殖阻害剤との組み合わせ投与を包含し、これらの投与には、異なる化学療法剤のカクテルの同時投与を含む。化学療法剤としては、タキサン類（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）および／またはアントラサイクリン抗生物質が挙げられる。このような化学療法剤の調製および投薬スケジュールは、製造業者の指示に従って使用され得るか、または熟達した医師によって実験的に決定され得る。このような化学療法のための調製および投薬スケジュールはまた、「Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ Ｓｅｒｖｉｃｅ」，（１９９２）Ｍ．Ｃ． Ｐｅｒｒｙ編，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍｄに記載される。
ＡＤＣは、抗ホルモン化合物（例えば、タモキシフェンのような抗エストロゲン化合物；オナプリストン（ＥＰ ６１６８１２）のような抗プロゲステロン；またはフルタミドのような抗アンドロゲン）の、このような分子について公知の投薬量と組み合わせられ得る。処置される癌が、ホルモン非依存性の癌である場合、患者は、以前に抗ホルモン治療を受けている場合があり、癌がホルモン非依存性になった後、ＡＤＣ（および必要に応じて本明細書中で記載される他の薬剤）が、患者に投与され得る。心保護剤（治療に伴う心筋不全を予防するかもしくは低下させるため）または１種以上のサイトカインを患者に同時投与することもまた、有用であり得る。上記の治療レジメンに加えて、患者は、癌細胞の外科的除去および／または放射線治療を受け得る。
上記の同時投与される薬剤のいずれかの適切な投薬量は、現在使用されている投薬量であり、そして、新規に同定された薬剤と他の化学療法剤もしくは処置との総合作用（相乗作用）に起因して、より低くあり得る。
組み合わせ治療は、「相乗作用」を提供し得、そして「相乗的」である（ずなわち、活性成分が一緒に使用される場合、別個の化合物の使用からもたらされる効果の合計よりもより大きく達成される）ことが証明され得る。相乗効果は、活性成分が以下である場合に、達成され得る：（１）合わせた単位投薬処方物中で、同時に処方され、そして同時に投与されるかもしくは送達される場合；（２）別個の処方物として、交互もしくは平行に送達される場合；または（３）なんらかの他のレジメンによる場合。交互の治療において送達される場合、相乗効果は、この化合物が、例えば別個のシリンジ内の異なる注射によって、連続的に投与されるかもしくは送達される場合に、達成され得る。一般に、交互の治療の間、各活性成分の有効な投薬量は、連続的に（ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌｌｙ）（したがって、連続的に（ｓｅｒｉａｌｌｙ））投与され、一方、組み合わせ治療において、２種以上の活性成分の有効投薬量は、一緒に投与される。
（抗体−薬物結合体の代謝物）
本明細書中で記載されるＡＤＣ化合物のインビボ代謝産物もまた、このような産物が新規かつ先行技術から自明でない範囲で、本発明の範囲内である。このような産物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化、酵素切断などから生じ得る。したがって、本発明は、本発明の化合物を、その代謝産物を生じるために十分な時間、哺乳動物に接触させる工程を包含するプロセスによって産生される、新規かつ非自明な化合物を含む。
代謝産物は、代表的に、放射性標識された（例えば、１４Ｃもしくは３Ｈ）ＡＤＣを調製し、これを非経口的に検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇよりも多い用量）で、ラット、マウス、モルモット、サルもしくはヒトのような動物に投与し、代謝が起こるために十分な時間（代表的に、約３０秒間〜約３０時間）を与え、そしてその変換産物を尿、血液もしくは他の生物学的サンプルから単離することによって同定される。これらの産物は、これらが標識されているので、用意に単離される（他は、代謝物において残留するエピトープを結合可能な抗体の使用によって単離される）。代謝物構造は、従来の様式で（例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳもしくはＮＭＲ分析によって）決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ様式で行われる。変換産物は、これらがインビボで見出されない限り、本発明のＡＤＣ化合物の治療用投薬量についての診断アッセイにおいて有用である。
（標識化抗体画像化方法）
本発明の別の実施形態において、システイン操作抗体は、放射性核種、蛍光色素、生物発光を引き起こす基質部分、化学発光を引き起こす部分、酵素および診断用途、薬力学用途および治療用途を有する画像化実験のための他の検出標識を有するシステインチオールを介して標識され得る。一般に、標識化システイン操作抗体（すなわち、「バイオマーカー」もしくは「プローブ」）は、生体（例えば、ヒト、げっ歯類もしくは他の小動物）、灌流された器官もしくは組織サンプルへの注射、輸液もしくは経口摂取によって投与される。プローブの分布は、時間経過にわたって検出され、そして画像によって表される。
（製品）
本発明の別の実施形態において、上記の障害の処置のために有用な物質を含む製品もしくは「キット」が、提供される。製品は、容器およびこの容器上もしくはこの容器に伴うラベルもしくはパッケージ挿入物を含む。適切な容器としては、例えば、ビン、バイアル、シリンジ、パックなどが挙げられる。容器は、ガラスもしくはプラスチックのような、種々の材料から形成され得る。容器は、状態を処置するために有効な抗体−薬物結合体（ＡＤＣ）組成物を維持し、そして、無菌アクセスポートを有し得る（例えば、この容器は、静脈内溶液バッグもしくは皮下注射針によって穿孔可能なストッパーを備えたバイアルであり得る）。この組み合わせ中の少なくとも１種の活性成分は、ＡＤＣである。ラベルもしくはパッケージ挿入物は、この組成物が、最適な状態（例えば癌）を処置するために使用されることを示す。あるいは、またはさらに、製品は、薬学的に受容可能な緩衝液（例えば注射のための静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝化生理食塩水、リンガー液およびデキストロース溶液）を含む第２（もしくは第３）の容器をさらに含み得る。これはさらに、商業的視点および使用者の視点から所望される他の物質を含み得、これらとしては、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針およびシリンジが挙げられる。
（実施例１ ビオチン化チオＦａｂファージの調製）
チオＦａｂ−ファージ（５×１０１２ファージ粒子）を、１５０倍過剰のビオチン−ＰＥＯ−マレイミド（（＋）−ビオチニル−３−マレイミドプロピオンアミジル−３，６−ジオキサオクタインジアミン、Ｏｄａら（２００１）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １９：３７９−３８２，Ｐｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）と、３時間室温で反応させた。過剰なビオチン−ＰＥＯ−マレイミドを、ビオチン−結合体化ファージから、ＰＥＧ沈殿の繰り返し（３〜４回）によって除去した。システインチオール基と反応性である求電子性の基を有する他の市販のビオチン化試薬が、使用され得、これらとしては、ビオチン−ＢＭＣＣ、ＰＥＯ−ヨードアセチルビオチン、ヨードアセチル−ＬＣ−ビオチン、およびビオチン−ＨＰＤＰ（Ｐｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）、ならびにＮα−（３−マレイミジルプロピオニル）ビオチシン（ＭＰＢ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）が挙げられる。ビオチン化二重官能性リンカー試薬およびビオチン化多重官能性リンカー試薬の他の商業的供給源としては、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲおよびＳｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯが挙げられる。
Figure 0004948413
 （実施例２ ＰＨＥＳＥＬＥＣＴＯＲアッセイ）
ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、ｅｒｂＢ２細胞外ドメイン（ＨＥＲ２）およびストレプトアビジン（２μｇ／ｍｌの１００μｌ）を、Ｍａｘｉｓｏｒｐ ９６ウェルプレート上に別個にコーティングした。０．５％ Ｔｗｅｅｎ−２０（ＰＢＳ中）によるブロッキング後、ビオチン化ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８−チオＦａｂ−ファージおよび非ビオチン化ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８−チオＦａｂ−ファージ（２×１０１０ファージ粒子）を、１時間室温でインキュベートし、その後、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）標識化二次抗体（抗Ｍ１３ファージコートタンパク質、ｐＶＩＩＩタンパク質）と共にインキュベートした。図８は、ＦａｂもしくはチオＦａｂのＨＥＲ２に対する結合（上）およびビオチン化チオＦａｂのストレプトアビジンに対する結合（下）を示す略図によって、ＰＨＥＳＥＬＥＣＴＯＲアッセイを示す。
標準的ＨＲＰ反応を実施し、そして吸光度を４５０ｎｍで測定した。チオール反応性を、ストレプトアビジンについてのＯＤ４５０／ＨＥＲ２についてのＯＤ４５０の間の比を計算することによって、測定した。１のチオール反応性値は、システインチオールの完全なビオチン化を示す。Ｆａｂタンパク質結合測定の場合において、ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８（２〜２０ｎｇ）を使用し、その後、ＨＲＰ標識化ヤギポリクローナル抗Ｆａｂ抗体と一緒のインキュベーションを行った。
（実施例３ａ チオＦａｂの発現および精製）
チオＦａｂを、３４Ｂ８、非サプレッサー（ｎｏｎ−ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ）Ｅ．ｃｏｌｉ株（Ｂａｃａら（１９９７）Ｊｏｕｒｎａｌ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２７２（１６）：１０６７８−８４）における誘導において発現させた。回収した細胞ペレットを、ＰＢＳ（リン酸緩衝化生理食塩水）中に再浮遊させ、細胞溶解全体を、マイクロフルイタイザー（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ）を通過させることによって行い、そしてチオＦａｂを、タンパク質Ｇ ＳＥＰＨＡＲＯＳＥＴＭ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を用いる親和性クロマトグラフィーによって精製した。
チオＦａｂ Ｌ−Ｖ１５Ｃ、チオＦａｂ Ｌ−Ｖ１１０Ｃ、チオＦａｂ Ｈ−Ａ８８Ｃ、およびチオＦａｂ Ｈ−Ａ１２１Ｃを、発現させ、そしてＰｒｏｔｅｉｎ−ＧＳＥＰＨＡＲＯＳＥＴＭカラムクロマトグラフィーによって精製した。オリゴマー−Ｆａｂは、画分２６〜３０に存在し、そしてほとんどのモノマー形態は、画分３１〜３４に存在した。モノマー形態を含む画分を、プールし、そして野生型ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８と共にＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分析し、そして還元条件下（ＤＴＴもしくはＢＭＥを含む）および非還元条件下（ＤＴＴもしくはＢＭＥを含まない）でＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル上で分析した。Ａ１２１Ｃ−チオＦａｂのゲル濾過画分を、非還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥ上で分析した。
チオＦａｂを、上記のようにビオチン−ＰＥＯ−マレイミドと結合体化させ、そしてこのビオチン化−チオＦａｂを、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ−２００ＴＭ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）ゲル濾過クロマトグラフィー（遊離のビオチン−ＰＥＯ−マレイミドおよびチオＦａｂのオリゴマー画分を除去する）によってさらに精製した。野生型ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８およびｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８ Ａ１２１Ｃ−チオＦａｂ（０．５ｍｇの量）を、各々そして別個に、１００倍モル濃度過剰なビオチン−ＰＥＯ−マレイミドと共に、室温で３時間インキュベートし、そしてＳｕｐｅｒｄｅｘ−２００ゲル濾過カラム上にローディングして、遊離のビオチンおよびオリゴマーＦａｂｓを、モノマー形態から分離した。
（実施例３ｂ チオＦａｂの分析）
ビオチン化ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８（Ａ１２１Ｃ）チオＦａｂおよび野生型ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８の酵素的フラグメント消化物を、液体クロマトグラフィーエレクトロスプレーイオン化質量分析（ＬＳ−ＥＳＩ−ＭＳ）によって分析した。ビオチン化ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８（Ａ１２１Ｃ）の第１質量である４８２９４．５と、野生型ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８の第１質量である４７７３７．０との間は、５５７．５質量単位であった。このフラグメントは、１つのビオチン−ＰＥＯ−マレイミド部分（Ｃ２３Ｈ３６Ｎ５Ｏ７Ｓ２）の存在を示す。表４は、配列を確認する、フラグメント化値の割り当てを示す。
（表４．トリプシン消化後のビオチン化ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８ チオＦａｂ Ａ１２１ＣのＬＣ−ＥＳＩ−質量分析）
Figure 0004948413
 Ｓｕｐｅｒｄｅｘ−２００ゲル濾過の前後に、ビオチン化ＡＢＰ−ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８−Ａ１２１Ｃ、ビオチン化ＡＢＰ−ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８−Ｖ１１０Ｃ、ビオチン化二重ＣｙｓＡＢＰ−ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８−（Ｖ１１０Ｃ−Ａ８８Ｃ）、およびビオチン化二重ＣｙｓＡＢＰ−ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８−（Ｖ１１０Ｃ−Ａ１２１Ｃ）の、還元（ＤＴＴもしくはＢＭＥによる）および非還元のＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル分析を、行った。
ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８−（Ｖ１１０Ｃ）−ＢＭＰＥＯ−ＤＭ１の質量分析（ＭＳ／ＭＳ）（Ｓｕｐｅｒｄｅｘ−２００ゲル濾過精製後）：Ｆａｂ＋１５１６０７．５、Ｆａｂ ５０５１５．５。このデータは、９１．２％結合体化を示す。ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８−（Ｖ１１０Ｃ）−ＢＭＰＥＯ−ＤＭ１（還元）のＭＳ／ＭＳ分析：ＬＣ ２３４４７．２、ＬＣ＋１ ２４５３７．３、ＨＣ （Ｆａｂ）２７０７２．５。このデータは、全てのＤＭ１結合体は、Ｆａｂの軽鎖であることを示す。
（実施例４ ＡＢＰ−ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８−（Ｖ１１０Ｃ）とＭＣ−ＭＭＡＥとの結合体化による、ＡＢＰ−ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８−（Ｖ１１０Ｃ）−ＭＣ−ＭＭＡＥの調製）
ＤＭＳＯ中に溶解した、薬物リンカー試薬であるマレイミドカプロイル−モノメチルアウリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）Ｅ（すなわち、ＭＣ−ＭＭＡＥ）を、アセトニトリルおよび水中に公知の濃度で希釈し、そして氷冷したリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）中のＡＢＰ−ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８−（Ｖ１１０Ｃ）チオＦａｂに添加する。約１時間後、過剰なマレイミドを添加して反応を止め、そして全ての未反応抗体チオール基をキャップする。反応混合物を、遠心限界濾過によって濃縮し、そしてＡＢＰ−ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８−（Ｖ１１０Ｃ）−ＭＣ−ＭＭＡＥを、ＰＢＳ中のＧ２５樹脂を通した溶出によって精製しそして脱塩し、無菌条件下で０．２μｍフィルターを通して濾過し、そして保存のために凍結する。
（実施例５ ＡＢＰ−ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８−（Ｖ１１０Ｃ）とＭＣ−ＭＭＡＦとの結合体化によるＡＢＰ−ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８−（Ｖ１１０Ｃ）−ＭＣ−ＭＭＡＦの調製）
ＡＢＰ−ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８−（Ｖ１１０Ｃ）−ＭＣ−ＭＭＡＦを、ＡＢＰ−ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８−（Ｖ１１０Ｃ）チオＦａｂとＭＣ−ＭＭＡＦとの結合体化により、実施例４の手順に従って調製する。
（実施例６ ＡＢＰ−Ａ１２１Ｃ−チオＦａｂとＭＣ−ｖａｌ−ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＭＭＡＥとの結合体化による、ＡＢＰ−Ａ１２１Ｃ−チオＦａｂ−ＭＣ−ｖａｌ−ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＭＭＡＥの調製）
ＡＢＰ−ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８−（Ａ１２１Ｃ）−ＭＣ−ｖａｌ−ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＭＭＡＥを、ＡＢＰ−ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８−（Ａ１２１Ｃ）とＭＣ−ｖａｌ−ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＭＭＡＥとの結合体化により、実施例４の手順に従って調製する。
（実施例７ ＡＢＰ−Ａ１２１Ｃ−チオＦａｂとＭＣ−ｖａｌ−ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＭＭＡＦとの結合体化による、ＡＢＰ−Ａ１２１Ｃ−チオＦａｂ−ＭＣ−ｖａｌ−ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＭＭＡＦの調製）
ＡＢＰ−ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８−（Ａ１２１Ｃ）−ＭＣ−ｖａｌ−ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＭＭＡＦは、ＡＢＰ−ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８−（Ａ１２１Ｃ）とＭＣ−ｖａｌ−ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＭＭＡＦとの結合体化により、実施例４の手順に従って調製する。
Figure 0004948413
 （実施例８ ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８−（Ｖ１１０Ｃ）チオＦａｂ−ＢＭＰＥＯ−ＤＭ１の調製）
ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８−（Ｖ１１０Ｃ）チオＦａｂ上の遊離のシステインを、ビス−マレイミド試薬ＢＭ（ＰＥＯ）４（Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）によって改変し、未反応のマレイミド基を抗体の表面上に残した。このことを、ＢＭ（ＰＥＯ）４を５０％エタノール／水混合物中に、１０ｍＭの濃度まで溶解し、そして１０倍モル濃度過剰のＢＭ（ＰＥＯ）４を、リン酸緩衝化生理食塩水中約１．６ｍｇ／ｍｌ（１０μＭ）の濃度のｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８−（Ｖ１１０Ｃ）チオＦａｂに添加し、そしてこれを１時間反応させることによって達成した。過剰なＢＭ（ＰＥＯ）４を、１５０ｍＭ ＮａＣｌ緩衝液含有３０ｍＭクエン酸（ｐＨ６）中のゲル濾過（ＨｉＴｒａｐカラム、Ｐｈａｒｍａｃｉａ）によって除去した。ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）中に溶解した約１０倍モル濃度過剰のＤＭ１を、このｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８−（Ｖ１１０Ｃ）チオＦａｂ−ＢＭＰＥＯ中間体に添加した。また、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を、薬物部分試薬を溶解するために使用し得る。この反応混合物を、一晩反応させ、その後、ＰＢＳ中でゲル濾過もしくは透析を行って、未反応の薬物を除去した。ＰＢＳ中、Ｓ２００カラム上のゲル濾過を、高分子量凝集体を除去するために使用し、精製ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８−（Ｖ１１０Ｃ）チオＦａｂ−ＢＭＰＥＯ−ＤＭ１を提供した。
同じプロトコールにより、ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８（Ａ１２１Ｃ）チオＦａｂ−ＢＭＰＥＯ−ＤＭ１を精製した。
（実施例９ インビトロ細胞増殖アッセイ）
ＡＤＣの効力を、以下のプロトコール（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ発光細胞生存度アッセイ，Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ＴＢ２８８；Ｍｅｎｄｏｚａら（２００２）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６２：５４８５−５４８８）を用いる細胞増殖アッセイによって測定した。
１． 約１０４個の細胞（ＳＫＢＲ−３、ＢＴ４７４、ＭＣＦ７もしくはＭＤＡ−ＭＢ−４６８）を培地中に含む１００μｌの細胞培養物のアリコートを、９６ウェルの不透明ウェルプレートの各ウェルに入れた。
２． 培地を含みそして細胞を含まないコントロールウェルを、調製した。
３． ＡＤＣを、実験ウェルに添加し、そして３〜５日間インキュベートした。
４． プレートを、３０分間、室温に対して平衡化した。
５． 各ウェル中に存在する細胞培養培地の容量と同容量のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を、添加した。
６． 内容物を、オービタルシェーカー（ｏｒｂｉｔａｌ ｓｈａｋｅｒ）上で２分間混合し、細胞溶解を誘導した。
７． このプレートを、室温で１０分間インキュベートし、発光シグナルを安定化させた。
８． 発光を、ＲＬＵ＝相対発光単位のグラフに記録し、そして報告した。
特定の細胞を、９６ウェルプレート、５０μＬ／ウェル中に、１０００〜２０００／ウェル（ＰＣ３株）もしくは２０００〜３０００／ウェル（ＯＶＣＡＲ−３）で播種する。１日後（ＰＣ３）もしくは２日後（ＯＶＣＡＲ−３）、ＡＤＣを、５０μＬの容量で、９０００ｎｇ／ｍＬ、３０００ｎｇ／ｍＬ、１０００ｎｇ／ｍＬ、３３３ｎｇ／ｍＬ、１１１ｎｇ／ｍＬ、３７ｎｇ／ｍＬ、１２．４ｎｇ／ｍＬ、４．１ｎｇ／ｍＬ、もしくは１．４ｎｇ／ｍＬの最終濃度まで添加し、「ＡＤＣなし」コントロールウェルには培地のみを添加する。条件を、二連もしくは三連で行う。３日後（ＰＣ３）もしくは４〜５日後（ＯＶＣＡＲ−３）、１００μＬ／ウェルのＣｅｌｌ ＴｉｔｅｒＧｌｏ ＩＩを、添加し（ルシフェラーゼベースのアッセイ；増殖を、ＡＴＰレベルによって測定する）、そして細胞数を、ルミノメーター（ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ）を用いて決定する。データを、繰り返しの各組についての発光の平均として、標準偏差のエラーバーと共にプロットする。プロトコールは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ発光細胞生存度アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）の変法である：
１． プレートは、ＰＣ３／Ｍｕｃ１６、ＰＣ３／ｎｅｏの１０００細胞／ウェル（５０μＬ／ウェルの培地中）である。Ｏｖｃａｒ３細胞を、２０００細胞／ウェル（その培地の５０μＬ中）でプレート培養するべきである（処方箋は以下）。細胞を、一晩接着させる。
２． ＡＤＣは、１８μｇ／ｍｌの作用濃度で開始して、培地中で１：３で連続希釈する（これにより、９μｇ／ｍｌの最終濃度を生じる）。５０μＬの希釈したＡＤＣを、既にウェル中に存在する５０μＬの細胞および培地に添加する。
３． ７２〜９６時間インキュベートする（標準は７２時間であるが、０μｇ／ｍＬ濃度を観察し、細胞が８５〜９５％コンフルーエントである時にアッセイを停止する）。
４． １００μＬ／ウェルのＰｒｏｍｅｇａ Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬を添加し、３分間振とうし、そしてルミノメーター上で読み取る。
培地：ＰＣ３／ｎｅｏおよびＰＣ３／ＭＵＣ１６は、５０／５０／１０％ＦＢＳ／グルタミン／２５０μｇ／ｍＬ中で増殖する。Ｇ−４１８ ＯＶＣＡＲ−３は、ＲＰＭＩ／２０％ＦＢＳ／グルタミン中で増殖する。
（実施例１０ 腫瘍増殖阻害、高発現ＨＥＲ２トランスジェニック体外移植マウスにおけるインビボ効力）
トランスジェニック実験に適した動物は、Ｔａｃｏｎｉｃ（Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ，Ｎ．Ｙ．）のような標準的な商業的供給源から得られ得る。多くの系統が好適であるが、ＦＶＢ雌性マウスが、腫瘍形成に対するその高い感受性ゆえに、好ましい。ＦＶＢ雄を、交配のために使用し、そして精管切除したＣＤ．１ ｓｔｕｄｓを、偽妊娠を刺激するために使用した。精管切除したマウスは、任意の業者から得られ得る。創始マウス（ｆｏｕｎｄｅｒ）を、ＦＶＢマウスのいずれか、もしくは２９／ＢＬ６×ＦＶＢ ｐ５３異種接合マウスと交配した。ｐ５３対立遺伝子において異種接合性を有するマウスを、潜在的な腫瘍形成の増大のために使用した。しかし、これは、不必要であることが証明されている。しかし、いくつかのＦ１腫瘍は、混合した系統の腫瘍であった。創始腫瘍（ｆｏｕｎｄｅｒ 腫瘍）は、ＦＶＢのみである。いくらかの発達中の腫瘍を有する６匹の創始マウスを、同腹子なしで得た。
腫瘍（Ｆｏ５ ｍｍｔｖトランスジェニックマウスから増殖させた同種移植片）を有する動物を、ＡＤＣの単回用量もしくは多回用量で、ＩＶ注射によって処置した。腫瘍体積を、注射後の種々の時点で評価した。
ｎｅｕ（ＨＥＲ２のラットホモログ）の変異的活性化形態を発現するトランスジェニックマウス中で、腫瘍は容易に生じるが、ヒト乳癌において過剰発現されるＨＥＲ２は変異されていない。そして腫瘍形成は、変異されていないＨＥＲ２を過剰発現するトランスジェニックマウス中ではずっと弱い（Ｗｅｂｓｔｅｒら（１９９４）Ｓｅｍｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ．５：６９−７６）。
変異されないＨＥＲ２によって腫瘍形成を改善するために、トランスジェニックマウスを、上流ＡＴＧが欠失している（このような上流ＡＴＧコドンによる翻訳の開始を防ぐため、さもなければ下流の正しいＨＥＲ２の開始コドンからの翻訳開始の頻度が低下する）ＨＥＲ２ ｃＤＮＡプラスミドを用いて産生した（例えば、Ｃｈｉｌｄら（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：２４３３５−２４３４１を参照）。さらに、キメライントロンを、５’末端に付加した。このイントロンもまた、以前に報告されていた発現レベルよりも発現レベルを増強する（ＮｅｕｂｅｒｇｅｒおよびＷｉｌｌｉａｍｓ（１９８８）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１６：６７１３；ＢｕｃｈｍａｎおよびＢｅｒｇ（１９８８）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．８：４３９５；Ｂｒｉｎｓｔｅｒら（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：８３６）。このキメライントロンは、Ｐｒｏｍｅｇａベクターである、Ｐｃｉ−ｎｅｏ哺乳動物発現ベクターから誘導された（ｂｐ８９０〜１０２２）。ｃＤＮＡ３’末端は、ヒト成長ホルモンエキソン４および５ならびにポリアデニル化シグナルに隣接している。さらに、ＦＶＢマウスを、使用した。何故なら、この系統は、腫瘍の発達に対してより感受性であるからである。ＭＭＴＶ−ＬＴＲからのプロモーターを使用し、乳腺における組織特異的ＨＥＲ２発現を確実にした。動物に、腫瘍形成に対する感受性を上昇させるために、ＡＩＮ ７６Ａ食餌を与えた（Ｒａｏら（１９９７）Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ４５：１４９−１５８）。
（実施例１１ 結合体化のためのチオＭａｂの還元／酸化）
全長の、ＣＨＯ細胞中で発現されるシステイン操作モノクローナル抗体（チオＭａｂｓ）を、約５０倍過剰のＴＣＥＰ（トリ（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩；Ｇｅｔｚら（１９９９）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．第２７３巻：７３−８０；Ｓｏｌｔｅｃ Ｖｅｎｔｕｒｅｓ，Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ）によって、３時間、３７℃で還元した。還元型チオＭａｂ（図１５）を、希釈し、そして１０ｍＭ酢酸ナトリウム（ｐＨ５）中でＨｉＴｒａｐ Ｓカラム上にローディングし、そして０．３Ｍ塩化ナトリウムを含有するＰＢＳによって溶出した。溶出した還元型チオＭａｂを、２００ｎＭ硫酸銅（ＣｕＳＯ４）水溶液で、室温で一晩処理した。周囲の空気の酸化もまた、有効であった。
（実施例１２ チオＭａｂの結合体化）
実施例１１からの再酸化型（ｒｅｏｘｉｄｉｚｅｄ）チオＭａｂ（チオ−トラスツズマブ（Ａ１２１Ｃ）、チオ−２Ｈ９（Ａ１２１Ｃ）、およびチオ−３Ａ５（Ａ１２１Ｃ）を含む）を、１０倍過剰な薬物−リンカー中間体（ＢＭ（ＰＥＯ）４−ＤＭ１）と合わせ、混合し、そして約１時間室温に静置して結合体化を起こさせ、そしてチオＭａｂ抗体−薬物結合体（チオ−トラスツズマブ（Ａ１２１Ｃ）−ＢＭＰＥＯ−ＤＭ１、チオ−２Ｈ９（Ａ１２１Ｃ）−ＢＭＰＥＯ−ＤＭ１、およびチオ−３Ａ５（Ａ１２１Ｃ）−ＢＭＰＥＯ−ＤＭ１を含む）を形成した。結合体混合物を、ゲル濾過するか、またはＨｉＴｒａｐ Ｓカラム上にローディングしそして溶出して、過剰な薬物−リンカー中間体および他の不純物を除去した。
本発明は、本発明のいくつかの局面の例示として意図される実施例に開示された特定の実施形態によって限定されず、そして機能的に均等な任意の実施形態は、本発明の範囲内である。実際に、本明細書中に記載の改変に加えて、本発明の種々の改変が、当業者に明らかであり、そして添付の特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。
図１Ａは、Ｘ線結晶座標に由来するｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ７抗体フラグメントの三次元表現を示す。代表的な重鎖および軽鎖の操作されたシステイン残基の構造位置は、番号付けされる（連続番号付けシステムに従う）。 図１Ｂは、４Ｄ５ｖ７ｆａｂＨについての、Ｎ末端から開始する連続番号付けスキーム（上列）を、Ｋａｂａｔ番号付けスキーム（下列）と比較して示す。Ｋａｂａｔ番号付け挿入は、ａ、ｂ、ｃにより強調される。 図２Ａおよび２Ｂは、ＢＳＡ（白抜きの棒）ＨＥＲ２（ストライプの棒）またはストレプトアビジン（中実の棒）との相互作用についての、ＰＨＥＳＥＬＥＣＴＯＲアッセイによる、ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８およびｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８システイン変異体（チオＦａｂ）ファージ改変体の４５０ｎｍでの吸光度の検出による結合測定値を示す：（Ａ）非ビオチン化ファージ−ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８および（Ｂ）ビオチン化ファージ−ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８。 図３Ａおよび３Ｂは、ＢＳＡ（白抜きの棒）ＨＥＲ２（ストライプの棒）およびストレプトアビジン（中実の棒）との相互作用についての、ＰＨＥＳＥＬＥＣＴＯＲアッセイによる、ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８（左）およびｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８システイン変異体（チオＦａｂ）改変体の４５０ｎｍでの吸光度の検出による結合測定値を示す：（Ａ）非ビオチン化ファージ−ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８および（Ｂ）ビオチン化ファージ−ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８。軽鎖改変体は左側、そして、重鎖改変体は右側にある。チオール反応性＝ストレプトアビジン結合についてのＯＤ４５０ｎｍ÷ＨＥＲ２（抗体）結合についてのＯＤ４５０ｎｍ 図４Ａは、野生型ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８上の残基の表面アクセシビリティー率の値を示す。軽鎖部位は左側、そして、重鎖部位は右側にある。図４Ｂは、ビオチン化されたｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８（左）およびｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８システイン変異体（チオＦａｂ）改変体の４５０ｎｍでの吸光度の検出により、ＨＥＲ２（２日目）、ストレプトアビジン（ＳＡ）（２日目）、ＨＥＲ２（４日目）およびＳＡ（４日目）との相互作用についての結合測定値を示す。ファージ−ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８システイン改変体は、４℃で単離されて、保存された。ビオチン結合体化は、２日目または４日目のいずれかにおいて実施され、その後、実施例２において記載したように、Ｈｅｒ２およびストレプトアビジンとのそれらの相互作用をモニタリングし、そして操作されたチオＦａｂ改変体上の反応性チオール基の安定性を調べるために、ＰＨＥＳＥＬＥＣＴＯＲアッセイが実施された。 図５は、ビオチン−マレイミド結合体化ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８（Ａ１２１Ｃ）および非ビオチン化野生型ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８の４５０ｎｍでの吸光度の検出による、ストレプトアビジンおよびＨＥＲ２に対する結合についての結合測定値を示す。各Ｆａｂは、２ｎｇおよび２０ｎｇでテストされた。 図６は、ウサギアルブミン、ストレプトアビジン（ＳＡ）およびＨＥＲ２との結合についての、ビオチン化されたＡＢＰ−ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８野生型（ｗｔ）ならびにＡＢＰ−ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８システイン変異体Ｖ１１０ＣおよびＡ１２１Ｃの、４５０ｎｍでの吸光度の検出によるＥＬＩＳＡ分析を示す。 図７は、ウサギアルブミン、ＨＥＲ２およびストレプトアビジン（ＳＡ）との結合、ならびにＦａｂ−ＨＲＰまたはＳＡ−ＨＲＰによるプロービングについての、ビオチン化されたＡＢＰ−ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８システイン変異体（チオＦａｂ改変体）の４５０ｎｍでの吸光度の検出によるＥＬＩＳＡ分析を示す：（左から右に）一重システイン改変体ＡＢＰ−Ｖ１１０Ｃ、一重システイン改変体ＡＢＰ−Ａ１２１Ｃ、二重システイン改変体ＡＢＰ−Ｖ１１０Ｃ−Ａ８８Ｃおよび二重システイン改変体ＡＢＰ−Ｖ１１０Ｃ−Ａ１２１Ｃ。 図８は、ＨＥＲ２（上）およびストレプトアビジン（下）に対する、ビオチン化されたチオＦａｂファージおよび抗ファージＨＲＰ抗体の結合を示す。 図９は、ＨＥＲ２レセプター抗原と結合しているＡＢＰ−チオＦａｂ融合タンパク質薬物結合体の代表的な表現を示す。ＡＢＰ＝アルブミン結合タンパク質。 図１０は、トラスツズマブ（−●−）、トラスツズマブ−ＳＭＣＣ−ＤＭ１（−▲−）、およびｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８システイン変異体−（Ａ１２１Ｃ）−ＢＭＰＥＯ ＤＭ１（−◆−）によって処置したＳＫ−ＢＲ−３細胞の、インビトロ細胞増殖アッセイを示す。 図１１は、トラスツズマブ（−○−）、トラスツズマブ−ＳＭＣＣ−ＤＭ１（−●−）、およびｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８システイン変異体−（Ｖ１１０Ｃ）−ＢＭＰＥＯ−ＤＭ１（−□−）によって処置したＳＫ−ＢＲ−３細胞の、インビトロ細胞増殖アッセイを示す。 図１２は、０日目に以下を投薬した、ＭＭＴＶ−ＨＥＲ２ Ｆｏ５乳腺腫瘍同種移植片を有する胸腺欠損ヌードマウスにおける、時間にわたる平均腫瘍体積変化を示す：ビヒクル（緩衝液）（十字）、ＡＢＰ−ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８システイン変異体（Ｖ１１０Ｃ 軽鎖）−ＤＭ１（−■−）、およびＡＢＰ−ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８システイン変異体（Ａ１２１Ｃ 重鎖）−ＤＭ１（−●−）。 図１３Ａは、吸光度検出のためのＨＲＰの標識化二次抗体の結合を有する、固定化ＨＥＲ２に結合しているビオチン化抗体の漫画描写を示す。図１３Ｂは、固定化ＨＥＲ２に対する結合における、ビオチン−マレイミド結合体化チオ−トラスツズマブ改変体および非ビオチン化野生型トラスツズマブの、４５０ｎｍでの吸光度の検出による結合測定値を示す。左から右に：Ｖ１１０Ｃ（一重システイン）、Ａ１２１Ｃ（一重システイン）、Ｖ１１０Ｃ／Ａ１２１Ｃ（二重システイン）およびトラスツズマブ。各チオＩｇＧ改変体およびトラスツズマブは、１ｎｇ、１０ｎｇおよび１００ｎｇで試験された。 図１４Ａは、吸光度検出のための抗−ＩｇＧ−ＨＲＰに対するビオチンの結合を有する、固定化ＨＥＲ２に結合しているビオチン化抗体の漫画描写を示す。図１４Ｂは、固定化ストレプトアビジンに対する結合における、ビオチン−マレイミド結合体化チオトラスツズマブ改変体および非ビオチン化野生型トラスツズマブの４５０ｎｍでの吸光度の検出による結合測定値を示す。左から右に：Ｖ１１０Ｃ（一重システイン）、Ａ１２１Ｃ（一重システイン）、Ｖ１１０Ｃ／Ａ１２１Ｃ（二重システイン）およびトラスツズマブ。各チオＩｇＧ改変体およびトラスツズマブは、１ｎｇ、１０ｎｇおよび１００ｎｇで試験された。 図１５は、結合体化のための、細胞培養物から発現されるシステイン操作抗体（チオＭａｂ）を調製するための一般的プロセスを示す。 図１６は、以下の２Ｈ９チオＭａｂ Ｆｃ改変体（左から右に、レーン１〜９）の非還元変性ポリアクリルアミドゲル電気泳動分析（上）および還元変性ポリアクリルアミドゲル電気泳動分析（下）を示す：Ａ３３９Ｃ、Ｓ３３７Ｃ、Ｓ３２４Ｃ、Ａ２８７Ｃ、Ｖ２８４Ｃ、Ｖ２８２Ｃ、Ｖ２７９Ｃ、Ｖ２７３Ｃおよび固定化Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａにおける精製後の２Ｈ９野生型。右のレーンはサイズマーカーラダーであり、完全なタンパク質が約１５０ｋＤａであり、重鎖断片が約５０ｋＤａであり、そして軽鎖断片が約２５ｋＤａであることを示す。 図１７Ａは、以下の２Ｈ９チオＭａｂ改変体（左から右に、レーン１〜４）の非還元変性ポリアクリルアミドゲル電気泳動分析（左）および還元（＋ＤＴＴ）変性ポリアクリルアミドゲル電気泳動分析（右）を示す：Ｌ−Ｖ１５Ｃ、Ｓ１７９Ｃ、Ｓ３７５Ｃ、Ｓ４００Ｃ（固定化Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａ上での精製後）。図１７Ｂは、固定化Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａ上での精製後の、２Ｈ９チオＭａｂ改変体および３Ａ５チオＭａｂ改変体の非還元変性ポリアクリルアミドゲル電気泳動分析（左）および還元（＋ＤＴＴ）変性ポリアクリルアミドゲル電気泳動分析（右）を示す。 図１８は、ビオチン化チオ−ＩｇＧ改変体のウエスタンブロット分析を示す。２Ｈ９チオＭａｂ改変体および３Ａ５チオＭａｂ改変体は、還元変性ポリアクリルアミドゲル電気泳動上で分析され、このタンパク質は、ニトロセルロース膜へ移された。抗体および結合体化ビオチンの存在は、抗−ＩｇＧ−ＨＲＰ（上）およびストレプトアビジン−ＨＲＰ（下）によって、それぞれプロービングされた。レーン１：３Ａ５ Ｈ−Ａ１２１Ｃ。レーン２：３Ａ５ Ｌ−Ｖ１１０Ｃ。レーン３：２Ｈ９ Ｈ−Ａ１２１Ｃ。レーン４：２Ｈ９ Ｌ−Ｖ１１０Ｃ。レーン５：２Ｈ９野生型。 図１９は、抗−ＩｇＧ−ＨＲＰによってプロービングし、そして４５０ｎｍで吸光度を測定することによる、ビオチン化２Ｈ９改変体のストレプトアビジンに対する結合についてのＥＬＩＳＡ分析を示す（上の棒グラフ）。下の概略図は、ＥＬＩＳＡ分析において使用される実験的設計を表す。 図２０は、以下によって処理した、ＳＫ−ＢＲ−３細胞のインビトロ細胞増殖アッセイを示す：トラスツズマブ（−●−）、３．４のＤＭ１／Ａｂの薬物負荷を有するトラスツズマブ−ＳＭＣＣ−ＤＭ１（−▲−）、および１．６のＤＭ１／Ａｂの薬物負荷を有するチオトラスツズマブ（Ａ１２１Ｃ）−ＢＭＰＥＯ−ＤＭ１。 図２１Ａは、以下によって処理した、ＨＴ １０８０ＥｐｈＢ２細胞のインビトロ細胞増殖アッセイを示す：親２Ｈ９抗ＥｐｈＢ２Ｒ、およびチオ２Ｈ９（Ａ１２１Ｃ）ＢＭＰＥＯ−ＤＭ１（−□−）。図２１Ｂは、以下によって処理した、ＢＴ ４７４細胞のインビトロ細胞増殖アッセイを示す：親２Ｈ９抗ＥｐｈＢ２Ｒ、およびチオ２Ｈ９（Ａ１２１Ｃ）ＢＭＰＥＯ−ＤＭ１（−□−）。 図２２は、以下によって処理した、ＰＣ３／ｎｅｏ細胞のインビトロ細胞増殖アッセイを示す：３Ａ５抗ＭＵＣ１６−ＳＭＣＣ−ＤＭ１（−◆−）、およびチオ３Ａ５（Ａ１２１Ｃ）ＢＭＰＥＯ−ＤＭ１（−■−）。 図２３は、以下によって処理した、ＰＣ３／ＭＵＣ１６細胞のインビトロ細胞増殖アッセイを示す：３Ａ５抗ＭＵＣ１６−ＳＭＣＣ−ＤＭ１（−◆−）、およびチオ３Ａ５（Ａ１２１Ｃ）ＢＭＰＥＯ−ＤＭ１（−■−）。 図２４は、以下によって処理した、ＯＶＣＡＲ−３細胞のインビトロ細胞増殖アッセイを示す：３Ａ５抗ＭＵＣ１６−ＳＭＣＣ−ＤＭ１（−◆−）、およびチオ３Ａ５（Ａ１２１Ｃ）ＢＭＰＥＯ−ＤＭ１（−■−）。 図２５は、ＭＭＴＶ−ＨＥＲ２ Ｆｏ５乳腺腫瘍同種移植片を有する胸腺欠損ヌードマウスの、０日目における以下の単回投薬の後の、２１日間にわたる平均腫瘍体積変化を示す：ビヒクル（緩衝液）（十字）、１０ｍｇ／ｋｇの３．４のＤＭ１／Ａｂの薬物負荷を有するトラスツズマブ−ＳＭＣＣ−ＤＭ１（−●−）、２１ｍｇ／ｋｇの１．６のＤＭ１／Ａｂの薬物負荷を有するチオトラスツズマブ（Ａ１２１Ｃ）−ＳＭＣＣ−ＤＭ１（−■−）、および１０ｍｇ／ｋｇの１．６のＤＭ１／Ａｂの薬物負荷を有するチオトラスツズマブ（Ａ１２１Ｃ）−ＳＭＣＣ−ＤＭ１（−□−）。

Claims (46)

  1. 一つ以上の遊離システインアミノ酸を含むシステイン操作抗体であって、該システイン操作抗体は、親抗体の一つ以上のアミノ酸残基を、遊離システインアミノ酸残基によって置換する工程を包含するプロセスにより調製され、ここで、該親抗体は、抗原に選択的に結合し、該システイン操作抗体は、該親抗体と同じ抗原に選択的に結合し、該親抗体は、以下の配列：
    Figure 0004948413
    を有する重鎖と、以下の配列：
    Figure 0004948413
    を有する軽鎖とを含み、該親抗体の以下の位置：
    重鎖の４０位、８８位、１１９位、１２１位、１２２位、１７５位および１７９位、または、軽鎖の１５位、４３位、１１０位、１４４位、１５３位、１６８位および２０５位のうち少なくとも一つが遊離システインアミノ酸残基によって置換されている、システイン操作抗体。
  2. 前記一つ以上の遊離システインアミノ酸残基が軽鎖に位置する、請求項１に記載のシステイン操作抗体。
  3. 前記親抗体の以下の位置：
    軽鎖の１５位、４３位、１１０位、１４４位、１５３位、１６８位および２０５位のうち少なくとも一つが遊離システインアミノ酸残基によって置換されている、請求項１に記載のシステイン操作抗体。
  4. 前記一つ以上の遊離システインアミノ酸残基が重鎖に位置する、請求項１に記載のシステイン操作抗体。
  5. 前記親抗体の以下の位置：
    重鎖の４０位、８８位、１１９位、１２１位、１２２位、１７５位および１７９位のうち少なくとも一つが遊離システインアミノ酸残基によって置換されている、請求項１に記載のシステイン操作抗体。
  6. 前記一つ以上の遊離システインアミノ酸残基が、重鎖または軽鎖の可変領域の位置から選択される、請求項１に記載のシステイン操作抗体。
  7. 前記一つ以上の遊離システインアミノ酸残基が、定常領域の位置から選択される、請求項１に記載のシステイン操作抗体。
  8. 以下：
    （ｉ）前記システイン操作抗体をコードする核酸配列に変異誘発する工程；
    （ｉｉ）該システイン操作抗体を発現させる工程；および
    （ｉｉｉ）該システイン操作抗体を単離および精製する工程
    を包含するプロセスにより調製される、請求項１に記載のシステイン操作抗体。
  9. 以下：
    （ｉ）前記システイン操作抗体をチオール反応性親和性試薬と反応させて、親和性標識されたシステイン操作抗体を生成する工程；および
    （ｉｉ）該親和性標識されたシステイン操作抗体の、捕捉媒体に対する結合を測定する工程
    をさらに包含する、請求項８に記載のシステイン操作抗体。
  10. 前記チオール反応性親和性試薬がビオチン部分およびマレイミド部分を含む、請求項９に記載のシステイン操作抗体。
  11. 前記捕捉媒体がストレプトアビジンを含む、請求項９に記載のシステイン操作抗体。
  12. 前記親抗体が、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４および配列番号５から選択されるアルブミン結合性ペプチド（ＡＢＰ）を含む融合タンパク質である、請求項１に記載のシステイン操作抗体。
  13. 配列番号６、配列番号７および配列番号８から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のシステイン操作抗体。
  14. 前記抗体が、捕捉標識、検出標識または固体支持体に共有結合している、請求項１に記載のシステイン操作抗体。
  15. 前記抗体が、フルオレセインタイプ、ローダミンタイプ、ダンシル、リサミン、シアニン、フィコエリトリン、テキサスレッドおよびそれらのアナログから選択される蛍光色素検出標識に共有結合している、請求項１４に記載のシステイン操作抗体。
  16. 前記抗体が、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３２Ｐ、３５Ｓ、６４Ｃｕ、６８Ｇａ、８６Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１３３Ｘｅ、１７７Ｌｕ、２１１Ａｔおよび２１３Ｂｉから選択される放射性核種検出標識に共有結合している、請求項１４に記載のシステイン操作抗体。
  17. 前記抗体が、ＤＯＴＡ、ＤＯＴＰ、ＤＯＴＭＡ、ＤＴＰＡおよびＴＥＴＡから選択されるキレートリガンドによって検出標識に共有結合している、請求項１４に記載のシステイン操作抗体。
  18. 前記親抗体の以下の位置：
    重鎖の１１９位、１２１位および１７５位のうち少なくとも一つが遊離システインアミノ酸残基によって置換されている、請求項１に記載のシステイン操作抗体。
  19. 前記親抗体の重鎖の１２１位が遊離システインアミノ酸残基によって置換されている、請求項１に記載のシステイン操作抗体。
  20. 一つ以上の遊離システインアミノ酸残基を含むシステイン操作抗体（Ａｂ）と、マイタンシノイド、オーリスタチン、ドラスタチンおよびカリケアマイシンから選択される薬物部分（Ｄ）を含む抗体−薬物結合体化合物であって、該システイン操作抗体は、リンカー部分（Ｌ）によって一つ以上の遊離システインアミノ酸残基を通してＤへと結合しており；該化合物は、式Ｉ：
    Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐ Ｉ
    を有し、ここで、ｐは１、２、３、または４であり；該システイン操作抗体は、親抗体の一つ以上のアミノ酸残基を一つ以上の遊離システインアミノ酸残基によって置換する工程を包含するプロセスにより調製され、ここで、該親抗体は、抗原に選択的に結合し、該システイン操作抗体は、該親抗体と同じ抗原に選択的に結合し、該親抗体は、以下の配列：
    Figure 0004948413
    を有する重鎖と、以下の配列：
    Figure 0004948413
    を有する軽鎖とを含み、該親抗体の以下の位置：
    重鎖の４０位、８８位、１１９位、１２１位、１２２位、１７５位および１７９位、または、軽鎖の１５位、４３位、１１０位、１４４位、１５３位、１６８位および２０５位のうち少なくとも一つが遊離システインアミノ酸残基によって置換されている、抗体−薬物結合体化合物。
  21. 前記親抗体の以下の位置：
    重鎖の１１９位、１２１位および１７５位のうち少なくとも一つが遊離システインアミノ酸残基によって置換されている、請求項２０に記載の抗体−薬物結合体化合物。
  22. 前記システイン操作抗体が、以下：
    （ａ）親抗体の一つ以上のアミノ酸残基を遊離システインアミノ酸残基によって置換する工程；および
    （ｂ）該システイン操作抗体をチオール反応性試薬と反応させることによって該システイン操作抗体のチオール反応性を決定する工程
    を包含するプロセスにより調製され、該システイン操作抗体は、該チオール反応性試薬との反応性が該親抗体よりも高い、請求項２０に記載の抗体−薬物結合体化合物。
  23. 配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４および配列番号５から選択されるアルブミン結合性ペプチド（ＡＢＰ）配列をさらに含む、請求項２０に記載の抗体−薬物結合体化合物。
  24. ｐが１または２である、請求項２０に記載の抗体−薬物結合体化合物。
  25. Ｌが、式：
    −Ａａ−Ｗｗ−Ｙｙ−
    を有し、ここで：
    Ａは、前記システイン操作抗体（Ａｂ）のシステインチオールに共有結合したストレッチャー単位であり；
    ａは０または１であり；
    各Ｗは、独立して、アミノ酸単位であり；
    ｗは、０〜１２の範囲の整数であり；
    Ｙは、前記薬物部分に共有結合したスペーサー単位であり、そして
    ｙは、０、１または２である、請求項２０に記載の抗体−薬物結合体化合物。
  26. 以下の式：
    Figure 0004948413
    を有し、ここで、ＰＡＢがパラ−アミノベンジルカルバモイルであり、そして、Ｒ１７が、（ＣＨ２）ｒ、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル、Ｏ-（ＣＨ２）ｒ、アリーレン、（ＣＨ２）ｒ-アリーレン、-アリーレン-（ＣＨ２）ｒ-、（ＣＨ２）ｒ-（Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル）、（Ｃ３−Ｃ８ カルボシクリル）-（ＣＨ２）ｒ、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｒ-（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル）、-（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル）-（ＣＨ２）ｒ-、-（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＨ２）ｒ-、-（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ-、-（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ-ＣＨ２-、-（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ-、-（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ-ＣＨ２-、-（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ-、-（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ-ＣＨ２-、および-（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＨ２）ｒ-から選択される二価のラジカルであり；ここで、ＲｂがＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルであり；そして、ｒは、独立して、１〜１０の範囲の整数である、請求項２５に記載の抗体−薬物結合体化合物。
  27. Ｗｗがバリン−シトルリンである、請求項２６に記載の抗体−薬物結合体化合物。
  28. Ｒ１７が（ＣＨ２）５または（ＣＨ２）２である、請求項２６に記載の抗体−薬物結合体化合物。
  29. 式：
    Figure 0004948413
    を有する、請求項２６に記載の抗体−薬物結合体化合物。
  30. Ｒ１７が（ＣＨ２）５または（ＣＨ２）２である、請求項２９に記載の抗体−薬物結合体化合物。
  31. 式：
    Figure 0004948413
    を有する、請求項２６に記載の抗体−薬物結合体化合物。
  32. Ｌがリンカー試薬ＳＭＣＣまたはＢＭＰＥＯから形成される、請求項２０に記載の抗体−薬物結合体化合物。
  33. 前記薬物部分Ｄが、マイクロチューブリンインヒビター、有糸分裂インヒビター、トポイソメラーゼインヒビターおよびＤＮＡインターカレーターから選択される、請求項２０に記載の抗体−薬物結合体化合物。
  34. 前記薬物部分Ｄが、マイタンシノイド、オーリスタチン、ドラスタチンおよびカリケアマイシンから選択される、請求項２０に記載の抗体−薬物結合体化合物。
  35. Ｄが、構造：
    Figure 0004948413
    を有するＭＭＡＥであり、ここで波形の線が前記リンカーＬへの結合部位を示す、請求項２０に記載の抗体−薬物結合体化合物。
  36. Ｄが、構造：
    Figure 0004948413
    を有するＭＭＡＦであり、ここで波形の線が前記リンカーＬへの結合部位を示す、請求項２０に記載の抗体−薬物結合体化合物。
  37. Ｄが、構造：
    Figure 0004948413
    を有するＤＭ１であるかまたは構造：
    Figure 0004948413
    を有するＤＭ４であり、ここで波形の線が前記リンカーＬへの結合部位を示す、請求項２０に記載の抗体−薬物結合体化合物。
  38. 構造：
    Figure 0004948413
    を有する請求項２０に記載の抗体−薬物結合体化合物であって、ここで、ｎは、０、１または２であり；そして、Ａｂは、システイン操作抗体である、抗体−薬物結合体化合物。
  39. 構造：
    Figure 0004948413
    から選択される請求項２０に記載の抗体−薬物結合体化合物であって、ここで、Ｖａｌは、バリンであり；Ｃｉｔは、シトルリンである、抗体−薬物結合体化合物。
  40. 前記親抗体の重鎖の１２１位が遊離システインアミノ酸残基によって置換されている、請求項２０に記載の抗体−薬物結合化合物。
  41. 構造：
    Figure 0004948413
    から選択される抗体−薬物結合体化合物であって、ここで、Ｖａｌは、バリンであり；Ｃｉｔは、シトルリンであり；ｐは、１、２、３、または４であり；そして、Ａｂは、親抗体の一つ以上のアミノ酸残基を一つ以上の遊離システインアミノ酸によって置換する工程を包含するプロセスにより調製されるシステイン操作抗体であり、ここで、該親抗体は、抗原に選択的に結合し、該システイン操作抗体は、該親抗体と同じ抗原に選択的に結合し、該親抗体は、以下の配列：
    Figure 0004948413
    を有する重鎖と、以下の配列：
    Figure 0004948413
    を有する軽鎖とを含み、該親抗体の以下の位置：
    重鎖の４０位、８８位、１１９位、１２１位、１２２位、１７５位および１７９位、または、軽鎖の１５位、４３位、１１０位、１４４位、１５３位、１６８位および２０５位のうち少なくとも一つが遊離システインアミノ酸残基によって置換されている、抗体−薬物結合体化合物。
  42. 癌の処置において使用するための、請求項２０に記載の抗体−薬物結合体化合物。
  43. 請求項２０に記載の抗体−薬物結合体化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な希釈液、キャリアまたは賦形剤を含む、薬学的組成物。
  44. 治療上有効量のさらなる化学療法剤をさらに含む、請求項４３に記載の薬学的組成物。
  45. 請求項２０に記載の抗体−薬物結合体化合物、
    容器、および
    該化合物を使用して癌を処置し得ることを示している、添付文書またはラベル
    を備える、製品。
  46. 請求項２０に記載の抗体−薬物結合体化合物を含む、癌の処置のための組成物。
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