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JP3311431B2 - 新規燐脂質誘導体、該燐脂質の製造法、該燐脂質の精製法、腫瘍並びに原生生物の疾病および真菌類の疾病の撲滅および自己免疫疾患、皮膚疾患、骨髄の損傷およびウイルス性疾患の治療のための医薬並びに該医薬の製造法 - Google Patents

新規燐脂質誘導体、該燐脂質の製造法、該燐脂質の精製法、腫瘍並びに原生生物の疾病および真菌類の疾病の撲滅および自己免疫疾患、皮膚疾患、骨髄の損傷およびウイルス性疾患の治療のための医薬並びに該医薬の製造法

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JP3311431B2
JP3311431B2 JP16911493A JP16911493A JP3311431B2 JP 3311431 B2 JP3311431 B2 JP 3311431B2 JP 16911493 A JP16911493 A JP 16911493A JP 16911493 A JP16911493 A JP 16911493A JP 3311431 B2 JP3311431 B2 JP 3311431B2
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methanol
mmol
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シューマッハー ヴォルフガング
シュテーカー ユリー
ヒルガルト ペーター
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、コリン基がヘテロ環式
環の一部であるアルキル燐酸塩またはアルケン燐酸塩、
この化合物種の製造法並びに該化合物を作用物質として
含有する医薬および医薬の製造法に関する。
【０００２】驚異的なことに、本発明による化合物は、
欧州特許出願公開第１０８５６５号明細書に記載されて
いる鎖状誘導体よりも良好な抗腫瘍作用を有する。
【０００３】また、本発明は、この新規化合物の製造法
および精製法にも関する。
【０００４】
【従来の技術】欧州特許出願公開第１０８５６５号明細
書の記載は、一般式：
【０００５】
【化５】
【０００６】〔式中、Ｒ1は、Ｃ原子８〜３０個を有す
る脂肪族炭化水素基を表し、基Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、
同一かまたは異なるものであり、水素または低級アルキ
ル基を表すかあるいは基ＮＲ2Ｒ3Ｒ4は、環式アンモニ
ウム基を表し、ｎは、値０または１を有する〕で示され
る化合物およびその製薬学的に使用可能な塩に関する。
この化合物については、抗腫瘍作用並びに真菌抑制作用
が記載されている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明には、前記によ
る課題が課されている。
【０００８】
【課題を解決するための手段】この方法の第１工程は、
ハロゲン化または芳香族炭化水素、飽和環式エーテルま
たは非環式エーテル中でのオキシ塩化燐と長鎖状アルコ
ールとの反応にある。
【０００９】方法Ａの第１工程は、ハロゲン化炭化水
素、飽和環式エーテル、非環式エーテル、Ｃ原子５〜１
０個を有する飽和炭化水素、ハロゲン原子（殊に、塩
素）によって置換されていてもよい液状芳香族炭化水素
中でかまたは前記溶剤からなる混合物中でかまたは溶剤
なしに、場合によってはこのために常用の塩基性物質の
存在下での、オキシ塩化燐と長鎖状アルコールとの反応
にある。
【００１０】ハロゲン化炭化水素としては、例えばＣ原
子１〜６個を有する炭化水素が該当し、この場合、１つ
またはそれ以上もしくは全ての水素原子が塩素原子によ
って代替されている。例えば、塩化メチレン、クロロホ
ルム、塩化エチレン、クロルベンゾール、ジクロルベン
ゾールが使用できる。ハロゲン置換された芳香族炭化水
素である場合には、前記芳香族炭化水素は、有利に１個
または２個のハロゲン原子で置換されている。
【００１１】飽和環式エーテルとしては、例えば炭素原
子および１個または２個の酸素原子からなる５〜６個の
環の数を有するエーテルが使用できる。
【００１２】これについての例は、テトラヒドロフラン
およびジオキサンである。
【００１３】非環式エーテルは、炭素原子２〜８個から
なり、液状である。
【００１４】例えば、次のものが該当する：ジエチルエ
ーテル、ジイソブチルエーテル、メチル−第三ブチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル。
【００１５】飽和炭化水素としては、炭素原子５〜１０
個からなり、かつ液状である非分枝鎖状および分枝鎖状
炭化水素が該当する。
【００１６】例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、
シクロヘキサンが該当する。
【００１７】芳香族炭化水素としては、例えばベンゾー
ルおよびアルキル置換されたベンゾールが該当し、この
場合、アルキル置換基は、炭素原子１〜５個からなる。
【００１８】オキシ塩化燐と長鎖状アルコールとの反応
並びに燐酸ジエステルへの引続く反応のための塩基性物
質としては、アミン、例えば式：ＮＲ1Ｒ2Ｒ3で示され
る脂肪族アミンが該当し、この場合、Ｒ1、Ｒ2およびＲ
3は、同一かまたは異なるものであり、水素またはＣ1〜
Ｃ6アルキル基を表すかあるいはまたピリジン、ピコリ
ンおよびキノリンのような芳香族アミンを表す。燐酸ジ
エステルへの反応の際に、本明細書の場合に必要とされ
る塩基性物質は、同時あるいはまた予めアミノアルコー
ルにもしくはアンモニオアルコール塩に添加することが
できる。
【００１９】前記の反応には、全ての場合に、溶剤が必
要であり；即ち、第１の反応工程が、特別な溶剤なしに
行われる場合には、かかる溶剤が、この時に添加されな
ければならない。オキシ塩化燐と長鎖状アルコールとの
モル比は、例えば１．５：１〜０．８：１である。
【００２０】アミノアルコールもしくはアンモニオアル
コール塩は、例えば長鎖状アルコールに対して、過剰量
で使用される（約１．１〜１．５モルの過剰量）。
【００２１】オキシ塩化燐と長鎖状アルコールとの反応
が、塩基性物質の存在下に行われる場合には、塩基性物
質の量は、例えばＰＯＣｌ3 １モルに対して１〜３モ
ルである。
【００２２】オキシ塩化燐と長鎖状アルコールとの反応
の反応温度は、−３０℃〜＋３０℃、有利に−１５℃〜
＋５℃、殊に−１０℃〜−５℃の間である。
【００２３】前記反応の反応時間は、例えば０．５〜５
時間、有利に１〜３時間、殊に１．５〜２時間である。
この反応が、塩基性物質の存在下に行われる場合には、
一般に、この反応は、迅速に（約３０分間）進行する。
【００２４】この後、アミノアルコールもしくはアンモ
ニオアルコール塩は、少量ずつまたは完全に添加され
る。
【００２５】アンモニオアルコールの塩としては、鉱酸
（例えば、硫酸または塩酸）との塩が該当し、更に、有
機酸、例えば酢酸、パラ−トルオールスルホン酸および
その類似物との塩が該当する。
【００２６】前記の反応工程は、不活性有機溶剤中で行
われる。有機溶剤としては、本明細書の場合、オキシ塩
化燐と長鎖状アルコールとの反応が溶剤中で行われる場
合には、この反応のために使用されたものと同じものが
該当する。
【００２７】引続き、塩基性物質が、記載された溶剤中
に溶解されるかまたは溶剤なしに滴下される。
【００２８】有利に塩基性物質のための溶剤として、本
明細書の場合には、次のものが使用される：ハロゲン化
炭化水素、飽和環式エーテル、非環式エーテル、炭素原
子５〜１０個を有する飽和炭化水素、液状芳香族炭化水
素または前記溶剤からの混合物。
【００２９】本明細書の場合には、オキシ塩化燐と長鎖
状アルコールとの反応のために使用することができる溶
剤と同じ溶剤である。
【００３０】塩基性物質の添加によって、温度は上昇す
る。温度が０℃〜４０℃、有利に１０℃〜３０℃、殊に
１５℃〜２０℃の範囲内に保持されるよう配慮される。
【００３１】次に、反応混合物を、更に５℃〜３０℃、
有利に１５℃〜２５℃で撹拌される（例えば、１〜４０
時間、有利に３〜１５時間）。
【００３２】反応バッチ量は、水の添加によって加水分
解され、この場合、温度は、１０℃〜３０℃、有利に１
５℃〜３０℃、殊に１５℃〜２０℃の間で保持されなけ
ればならない。
【００３３】前記の加水分解液は、塩基性物質を含有し
ていてもよい。この種の塩基性物質としては、アルカリ
金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩および炭酸水素が
該当する。
【００３４】加水分解の完結のために、引続き、更に
０．５時間〜４時間、有利に１〜３時間、殊に１．５〜
２．５時間、１０℃〜３０℃、有利に１５℃〜２５℃、
殊に１８℃〜２２℃で撹拌される。
【００３５】次に、この反応溶液は、場合によっては更
に塩基性物質を含有していてよい水およびアルコール
（有利に、炭素原子１〜４個を有する脂肪族飽和アルコ
ール）からなる混合物で洗浄される。
【００３６】この水：アルコールの混合比は、例えば５
〜０．５（ｖ／ｖ）、有利に１〜３（ｖ／ｖ）の間であ
ってよい。
【００３７】洗浄液のための塩基性物質としては、例え
ば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩およ
び炭酸水素塩並びにアンモニア（例えば、アンモニア
水）が該当する。水中で３％の炭酸ナトリウム溶液は、
特に有利である。
【００３８】場合によっては、引続き、酸性溶液を用い
る反応溶液の洗浄が行われてもよい。
【００３９】酸性の洗浄は、なお反応していない塩基性
含量を反応溶液から除去するために、殊に溶剤として塩
化メチレンが使用される場合に、有利である。
【００４０】この洗浄液は、水およびアルコールからの
混合物からなる。有利に、炭素原子１〜４個を有する脂
肪族飽和アルコールからの混合物が該当し、この場合、
場合によっては、更に酸性物質が存在していてもよい。
この水：アルコールの混合比は、例えば５〜０．５（ｖ
／ｖ）、有利に１〜３（ｖ／ｖ）の間であってよい。
【００４１】洗浄液のための酸性物質としては、例えば
鉱酸および有機酸、例えば塩酸、硫酸、酒石酸またはク
エン酸が該当する。水中で塩酸の１０％の溶液は、特に
有利である。
【００４２】引続き、もう一回、水およびアルコールか
らなる混合物で洗浄される。有利に炭素原子１〜４個を
有する脂肪族飽和アルコールからなる混合物が該当し、
この場合、場合によっては、更に塩基性物質が存在して
いてもよい。
【００４３】この水：アルコールの混合比は、例えば５
〜０．５、有利に１〜３の間であってよい。
【００４４】次に、洗浄された相は精製され、かつ常法
で乾燥され、この後、溶剤は、（有利に減圧下、例えば
５〜１０ミリバールで）場合によっては、脂肪アルコー
ル１５０〜１０００ｍｌ、有利に３００〜７００ｍｌ、
殊に４５０〜５５０ｍｌの添加後に除去される（乾燥生
成物の重量部１モルに対して）。
【００４５】アルコールとしては、有利に、炭素原子１
〜５個の鎖長を有する飽和脂肪アルコールが該当する。
この場合、アルコールとしては、ｎ−ブタノール、イソ
プロパノールが特に有利である。前記のアルコール処理
は、残留水の完全除去および気泡形成の回避の目的を有
する。
【００４６】生成物は、例えば、生成物を、熱時にエタ
ノール中に溶解し、残分から濾別し、かつ混合床イオン
交換体（Ｍｉｓｃｈｂｅｔｔｉｏｎｅｎａｕｓｔａｕｓ
ｃｈｅｒ）、例えばアンバーライト ＭＢ３を用いてエ
タノール系溶液中で処理することによって十分に精製さ
れる。この混合床イオン交換体の代りに、全ての市販の
酸性および塩基性イオン交換体を、同時または順次に、
使用してもよい。
【００４７】引続き、この溶液は、ケトン、例えばアセ
トンまたはメチルエチルケトンから再結晶され、若干の
場合には、上記の溶剤を用いて蒸解されている。生成物
を、シリカゲルによりカラムクロマトグラフィー処理す
るかもしくはフラッシュクロマトグラフィー処理するこ
とによって精製することは、好ましい。展開剤として
は、例えばクロロホルム、塩化メチレン、メタノールお
よび２５％のアンモニア溶液からなる混合物が使用され
る。
【００４８】処理変法Ｂは、方法Ａによりアミノアルコ
ールの使用の場合に得られる生成物の事後のアルキル化
にある。アルキル化剤としては、例えばｐ−トルオール
スルホン酸メチルエステルまたはジメチルスルフェート
を使用することができる。
【００４９】溶剤としては、前記の溶剤が該当する。
【００５０】塩基性物質としては、例えばアルカリ金属
炭酸塩が使用される。
【００５１】この反応は、高めた温度で、例えば溶剤の
沸点で行われる。
【００５２】
【実施例】
例： 例 １：名称（ＩＵＰＡＣ命名法） ４−（(（オクタデシルオキシ)ヒドロキシホスフェニ
ル）オキシ）−１，１−ジメチルピペリジニウムヒドロ
キシド内部塩 短縮名称：オクタデシル−（１，１−ジメチルピペリジ
ノ−４−イル）−燐酸塩 Ｃ25Ｈ52ＮＯ4Ｐ（４６１．６６）＊１／２Ｈ2Ｏ 製造変法 Ａ：オキシ塩化燐１０．３ｍｌ（０．１１モ
ル）を、クロロホルム１００ｍｌ中に入れ、かつ５〜１
０℃に冷却する。３０分間で、撹拌しながら、クロロホ
ルム１００ｍｌおよびピリジン３５ｍｌ中に溶解した１
−オクタデカノール２７．０（０．１０モル）を滴下す
る。５〜１０℃で３０分間の後撹拌後に、４−ヒドロキ
シ−１，１−ジメチルピペリジニウムトシレート３９．
１ｇ（０．１３モル）を一回量で添加する。ピリジン４
０ｍｌおよびＤＭＦ３０ｍｌの添加後に、室温で２４時
間撹拌する。この後、水１５ｍｌで加水分解し、３０分
間、後撹拌し、かつ有機相を、水／メタノール（１：
１）、３％のＮａ2ＣＯ3／メタノール（１：１）、引続
き、水／メタノール（１：１）、それぞれ２００ｍｌで
洗浄する。この有機相を濃縮し、残分を、エタノール３
００ｍｌ中に熱時に溶解し、かつ冷却後に濾過する。こ
の濾液を、イオン交換体アンバーライト ＭＢ３ ８０
ｇと一緒に撹拌し、濾別し、かつ濃縮する。この残分
を、メチルエチルケトン３００ｍｌから再結晶し、吸引
濾過し、かつ真空中でＰ2Ｏ5上で乾燥させる。
【００５３】収量：４．７１ｇ（１０％） 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ６５．２６％ １１．６３％ ２．６２％ 実測値： ６４．３８％ １１．６１％ ２．７３％ ６５．０４％ １１．８０％ ２．７８％ 薄層クロマトグラム：（クロロホルム／メタノール／２
５％のアンモニア中１モルの酢酸ナトリウム７０：４
０：１０） Ｒf ＝ ０．１７ （１−ブタノール／氷酢酸／水４０：１０：１０） Ｒf ＝ ０．１２ 融点：２７０〜２７１℃（分解） 製造変法 Ｂ：オキシ塩化燐２０．１ミリモル（０．２
２モル）を、塩化メチレン１００ｍｌ中に入れ、５〜１
０℃に冷却し、撹拌しながら、３０分間で塩化メチレン
４００ｍｌおよびピリジン７０．５ｍｌ中のオクタデカ
ノール５４．１ｇ（０．２０モル）の溶液を添加する。
１時間の後撹拌後に、ピリジン８０ｍｌ中の４−ヒドロ
キシ−１−メチルピペリジン２９．９ｇ（０．２６モ
ル）を、一滴ずつ添加する。１０℃で３時間の撹拌後
に、氷冷却しながら水３０ｍｌと一緒に、１時間、後撹
拌する。有機相を、水／メタノール（１：１）、３％の
塩酸／メタノール（１：１）および水／メタノール
（１：１）、それぞれ２００ｍｌで洗浄する。Ｎａ2Ｓ
Ｏ4上で乾燥させた有機相を、混濁するまで濃縮し、か
つメチルエチルケトン１ｌを添加する。結晶体を、メチ
ルエチルケトン１ｌから再結晶し、吸引濾過し、かつ真
空中でＰ2Ｏ5上で乾燥させる。
【００５４】収量：オクタデシル−１−メチルピペリジ
ノ−４−イル）−燐酸塩５４．１ｇ（６０％） オクタデシル−（１−メチルピペリジノ−４−イル）−
燐酸塩９８．１ｇ（０．２２モル）を、無水エタノール
５００ｍｌ中で懸濁させ、かつ沸騰するまで加熱する。
還流下に、８滴、交互に全部でｐ−トルオールスルホン
酸メチルエステル７１．８ｇ（０．３９モル）および炭
酸カリウム２６．５ｇ（０．１９モル）を２時間で添加
する。添加の完結後に、更に１時間、還流下に加熱す
る。冷却後に濾別し、この濾液を半分にまで濃縮し、か
つこの溶液に、湿ったイオン交換体アンバーライト Ｍ
Ｂ３ １５０ｇを添加する。２時間の撹拌後に、珪藻土
／活性炭上で吸引濾過し、この濾液を濃縮し、かつアセ
トン下に結晶させる。この結晶ケーキを、メチルエチル
ケトンから再結晶し、かつ真空中でＰ2Ｏ5上で乾燥させ
る。
【００５５】収量：オクタデシル−（１，１−ジメチル
ピペリジノ−４−イル）−燐酸塩４６．１ｇ（４６％） 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ６５．２６％ １１．６３％ ２．６２％ 実測値： ６５．１８％ １１．６２％ ２．６８％ ６５．０７％ １１．７１％ ２．７０％ 融点：２７１〜２７２℃（分解） 例 ２：ヘキサデシル−ピペリジノ−４−イル−燐酸塩 Ｃ21Ｈ44ＮＯ4Ｐ（４０５．５５８） オキシ塩化燐７．１ｍｌ（７７ミリモル）を、無水テト
ラヒドロフラン５０ｍｌ中に溶解し、５〜１０℃に冷却
後に、撹拌しながら、ヘキサデカノール１７ｇ（７０ミ
リモル）およびテトラヒドロフラン１５０ｍｌ中のトリ
エチルアミン４８ｍｌの溶液を、一滴ずつ添加する。添
加の完結後に、３０分間、氷浴中で後撹拌し、引続き、
室温にさせる。４−ピペリジノール１０．１ｇ（１００
ミリモル）を、テトラヒドロフラン１００ｍｌ中に溶解
し、トリエチルアミン１７ｍｌと混合し、かつ撹拌しな
がら、反応溶液に少量ずつ添加し、その結果、温度は、
４０℃を超えない。添加の完結後に、１時間、還流下に
沸騰させる。まだ熱い溶液を、トリエチルアンモニウム
クロリドから濾別し、冷却後に、撹拌しながら、氷と２
モルの塩酸の混合物中に注ぎ込む。冷却の際にアイスボ
ックス中に生じる生成物を、塩化メチレン中に入れ、Ｍ
ｇＳＯ4上で乾燥させ、濃縮後にシリカゲルにより塩化
メチレン／メタノール／２５％のアンモニア（７０：３
０：５）を用いてクロマトグラフィー処理する。この生
成物を含有する画分を、合わせかつ濃縮する。メタノー
ルからの再結晶化後に、真空中でＰ2Ｏ5上で乾燥させ
る。
【００５６】 収量：１０．０ｇ（３５％） 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ６２．１９％ １０．９４％ ３．４５％ 実測値： ６５．１５％ １１．１４％ ３．５４％ ６２．４１％ １１．１９％ ３．３４％ 薄層クロマトグラム：（クロロホルム／メタノール／２５％のアンモニア ７０：２０：１０） Ｒｆ ＝ ０．４２ （１−ブタノール／氷酢酸／水４０：１０：１０） Ｒｆ ＝ ０．３３ 例 ３：ヘキサデシル−（１，１−ジメチルピペリジノ
−４−イル）−燐酸塩Ｃ ２３ Ｈ ４８ ＮＯ ４ Ｐ （４６１．６４）＊Ｈ２Ｏ ヘキサデシル−ピペリジノ−４−イル−燐酸塩５．７ｇ
（１４ミリモル）を、メタノール１００ｍｌ中に溶解
し、かつ炭酸カリウム１１．６ｇ（８４ミリモル）と混
合する。十分に撹拌しながら、ジメチルスルフェート
４．０ｍｌ（４２ミリモル）を、３０分間で滴下する。
この混合物を、４０℃で４時間、後撹拌し、冷却後に濾
過し、かつ濃縮する。この残分を、アセトンで蒸解し、
かつ吸引濾過後に９６％のエタノール１００ｍｌ中に溶
解させる。イオン交換体アンバーライト ＭＢ３ １５
ｇを添加し、かつ３時間撹拌する。濾別後に、濃縮し、
かつ２回、メチルエチルケトンから再結晶する。真空中
でＰ２Ｏ５上で乾燥させる。
【００５７】収量：３．７０ｇ（６１％） 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ６１．１７％ １１．１６％ ３．１０％ 実測値： ６０．８３％ １１．１４％ ２．９９％ ６０．９２％ １１．２６％ ３．００％ 薄層クロマトグラム：（クロロホルム／メタノール／２
５％のアンモニア７０：２０：１０） Ｒf ＝ ０．２８ （１−ブタノール／氷酢酸／水４０：１０：１０） Ｒf ＝ ０．１３ 融点：２３０℃（分解） 例 ４：エルシル−（１，１−ジメチルピペリジノ−４
−イル）−燐酸塩 Ｃ29Ｈ58ＮＯ4Ｐ（５１５．７６５）＊Ｈ2Ｏ オキシ塩化燐１０．３ｍｌ（０．１１モル）を、クロロ
ホルム５０ｍｌ中に入れ、エルシルアルコール３２．５
ｇ（０．１０モル）およびクロロホルム１００ｍｌ中の
ピリジン３２ｍｌの溶液を、５〜１０℃で一滴ずつ添加
する。、３０分間の撹拌後に、４−ヒドロキシ０１，１
−ジメチルピペリジニウムトシレート３９．１ｇ（０．
１３モル）を一回量で添加する。ピリジン４０ｍｌの滴
下後に、室温にし、かつ３時間撹拌する。この後、水１
５ｍｌで加水分解し、３０分間、後撹拌し、かつ水／メ
タノール(１：１)、３％の炭酸ナトリウム溶液／メタノ
ール（１：１）、３％のクエン酸／メタノール(１：１)
および水／メタノール（１：１）、それぞれ１００ｍｌ
で洗浄する。有機相の濃縮後に得られた残分を、アセト
ンで蒸解し、引続き、９６％のエタノール１５０ｍｌ中
に溶解する。前記溶液を、３時間、イオン交換体アンバ
ーライト ＭＢ３と一緒に撹拌し、かつ珪藻土上で濾別
して透明にする。濃縮後に、シリカゲルによりクロロホ
ルム／メタノール／２５％のアンモニア７０：４０：１
０を用いてクロマトグラフィー処理する。生成物を含有
する画分を合わせ、かつ真空中で濃縮して乾燥物に変え
る。
【００５８】収量：４．４ｇ（９％） 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ６５．２６％ １１．６３％ ２．６２％ 実測値： ６４．３８％ １１．６１％ ２．７３％ ６５．０４％ １１．８０％ ２．７８％ 薄層クロマトグラム：（クロロホルム／メタノール／２
５％のアンモニア中の１モルの酢酸ナトリウム７０：２
０：１０） Ｒf ＝ ０．３０ 例 ５：ヘキサデシル−（１，１−ジメチルピペリジン
−３−イル）−燐酸塩 Ｃ23Ｈ48ＮＯ4Ｐ（４３３．６１６）＊Ｈ2Ｏ オキシ塩化燐１０．３ｍｌ（０．１１モル）を、クロロ
ホルム５０ｍｌ中に入れ、かつ０〜１０℃に冷却する。
ｎ−ヘキサデカノール２４．２ｇ（０．１０モル）を、
クロロホルム１００ｍｌ中に溶解し、ピリジン３２ｍｌ
を添加し、かつ１時間で氷冷却しながらオキシ塩化燐溶
液に滴下する。３０分間の後撹拌後に、３−ヒドロキシ
−１，１−ジメチルピペリジニウムトシレート３９．２
ｇ（０．１３モル）を一回量で滴下し、かつ室温で１５
分間でピリジン４０ｍｌを滴下する。室温で１６時間の
撹拌後に、水１５ｍｌで加水分解し、３０分間撹拌し、
かつ水／メタノール（１：１）３％の炭酸ナトリウム／
メタノール（１：１）、３％のクエン酸／メタノール
（１：１）および水／メタノール（１：１）、それぞれ
１００ｍｌで洗浄する。有機相を、硫酸ナトリウム上で
乾燥後に濃縮する。残分を９６％のエタノール１５０ｍ
ｌ中に溶解し、濾過し、かつ濾液を、イオン交換体アン
バーライト ＭＢ３と一緒に撹拌する。イオン交換体の
濾別後に、濃縮し、残分をアセトンを用いて結晶化さ
せ、かつ吸引濾過後に真空中でＰ2Ｏ5上で乾燥させる。
【００５９】収量：１３．５ｇ（３１％） 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ６１．１７％ １１．１６％ ３．１０％ 実測値： ６０．７８％ １１．４１％ ２．８７％ ６０．８５％ １１．３１％ ２．８６％ 薄層クロマトグラム：（クロロホルム／メタノール／２
５％のアンモニア中の１モルの酢酸ナトリウム７０：２
０：１０） Ｒf ＝ ０．３７ 例 ６：オクタデシル−（１，１−ジメチルピペリジノ
−３−イル）−燐酸塩 Ｃ25Ｈ52ＮＯ4Ｐ（４６１．６７０）＊１／２Ｈ2Ｏ オキシ塩化燐１０．３ｍｌ（０．１１モル）、オクタデ
カノール２７．０ｇ（０．１０モル）、ピリジン３２＋
４０ｍｌおよび３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルピペ
リジニウムトシレート３９．２ｇ（０．１３モル）から
例５と同様に製造する。
【００６０】収量：１８．７ｇ（４０％） 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ６３．８０％ １１．３５％ ２．９８％ 実測値： ６３．３８％ １１．７２％ ２．６３％ ６３．６１％ １１．９８％ ２．６１％ 薄層クロマトグラム：（クロロホルム／メタノール／２
５％のアンモニア中の１モルの酢酸ナトリウム７０：２
０：１０） Ｒf ＝ ０．３５ 例 ７：ヘキサデシル−（１，１−ジメチルピペリジノ
−２−イル）メチル−燐酸塩 Ｃ24Ｈ50ＮＯ4Ｐ（４４７．６４３）＊１／２Ｈ2Ｏ オキシ塩化燐１０．３ｍｌ（０．１１モル）、ヘキサデ
カノール２４．２ｇ（０．１０モル）、ピリジン３２＋
４０ｍｌおよび２−ヒドロキシメチル−１，１−ジメチ
ルピペリジニウムトシレート４１．０ｇ（０．１３モ
ル）から例５と同様に製造する。
【００６１】収量：２２．９ｇ（５１％） 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ６３．１３％ １１．２６％ ３．０７％ 実測値： ６３．６９％ １１．７３％ ３．０４％ ６３．７５％ １１．７１％ ３．０４％ 薄層クロマトグラム：（クロロホルム／メタノール／２
５％のアンモニア中の１モルの酢酸ナトリウム７０：２
０：１０） Ｒf ＝ ０．４７ 例 ８：オクタデシル（１，１−ジメチルピペリジノ−
２−イル）メチル−燐酸塩 Ｃ26Ｈ54ＮＯ4Ｐ（４７５．６９７）＊１／２Ｈ2Ｏ オキシ塩化燐１０．３ｍｌ（０．１１モル）、オクタデ
カノール２７．０ｇ（０．１０モル）、ピリジン３２＋
４０ｍｌおよび２−ヒドロキシメチル−１，１−ジメチ
ルピペリジニウムトシレート４１．０ｇ（０．１３モ
ル）から例５と同様に製造する。
【００６２】収量：２３．９ｇ（５０％） 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ６４．４３％ １１．４４％ ２．８９％ 実測値： ６４．５０％ １１．６１％ ２．６７％ ６４．１１％ １１．４９％ ２．７７％ 薄層クロマトグラム：（クロロホルム／メタノール／２
５％のアンモニア中の１モルの酢酸ナトリウム７０：２
０：１０） Ｒf ＝ ０．４７ 例 ９：ヘキサデシル−（１，１−ジメチルピペリジノ
−３−イル）メチル−燐酸塩 Ｃ24Ｈ50ＮＯ4Ｐ（４４７．６４３）＊１Ｈ2Ｏ オキシ塩化燐１０．３ｍｌ（０．１１モル）、ヘキサデ
カノール２４．２ｇ（０．１０モル）、ピリジン３２＋
４０ｍｌおよび３−ヒドロキシメチル−１，１−ジメチ
ルピペリジニウムトシレート４１．０ｇ（０．１３モ
ル）から例５と同様に製造する。
【００６３】 収量：１７．２ｇ（３９％） 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ６１．９１％ １１．２６％ ３．０１％ 実測値： ６２．３２％ １２．２１％ ２．８６％ ６１．７９％ １１．９６％ ２．９８％ 薄層クロマトグラム：（クロロホルム／メタノール／２５％のアンモニア中の １モルの酢酸ナトリウム７０：２０：１０） Ｒｆ ＝ ０．２９ 例 １０：オクタデシル−（１，１−ジメチルピペリジ
ノ−３−イル）メチル−燐酸塩 Ｃ２６Ｈ５４ＮＯ４Ｐ（４７５．６９７）＊Ｈ２Ｏ オキシ塩化燐１０．３ｍｌ（０．１１モル）、オクタデ
カノール２７．０ｇ（０．１０モル）、ピリジン３２＋
４０ｍｌおよび３−ヒドロキシメチル−１，１−ジメチ
ルピペリジニウムトシレート４１．０ｇ（０．１３モ
ル）から例５と同様に製造する。
【００６４】収量：１６．７ｇ（３５％） 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ６３．２５％ １１．４３％ ２．８４％ 実測値： ６２．９８％ １２．２１％ ２．７６％ ６３．６７％ １２．４７％ ２．８０％ 薄層クロマトグラム：（クロロホルム／メタノール／２
５％のアンモニア中の１モルの酢酸ナトリウム７０：２
０：１０） Ｒf ＝ ０．３０ 例 １１：テトラデシル−（１，１−ジメチルヘキサヒ
ドロアゼピノ−４−イル） −燐酸塩 Ｃ22Ｈ46ＮＯ4Ｐ（４１９．５４）＊Ｈ2Ｏ テトラデカノール９．６ｇ（４５ミリモル）、オキシ塩
化燐４．６ｍｌ（５０ミリモル）、ピリジン１０＋２０
ｍｌおよびヒドロキシ−１，１−ジメチルヘキサヒドロ
アゼピニウムトシレート２１．３ｇ（６７．５ミリモ
ル）から例５と同様に製造する。
【００６５】シリカゲルにより塩化メチレン／メタノー
ル／２５％のアンモニア７０：４０：１０を用いてフラ
ッシュクロマトグラフィー処理することによって精製す
る。
【００６６】 収量：２．７０ｇ（１５％） 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ６０．４０％ １１．０５％ ３．２０％ 実測値： ６０．４７％ １１．２９％ ３．６３％ ６０．７８％ １１．５２％ ３．６８％ 薄層クロマトグラム：（クロロホルム／メタノール／２５％のアンモニア中の １モルの酢酸ナトリウム７０：２０：１０） Ｒｆ ＝ ０．３０ （１−ブタノール／氷酢酸／水４０：１０：１０） Ｒｆ ＝ ０．０８ 例 １２：ヘキサデシル−（１，１−ジメチルヘキサヒ
ドロアゼピノ−４−イル）−燐酸塩Ｃ ２４ Ｈ ５０ ＮＯ ４ Ｐ （４４５．６２） ヘキサデカノール１０．８ｇ（４５ミリモル）、オキシ
塩化燐４．６ｍｌ（５０ミリモル）、ピリジン１０＋２
０ｍｌおよび４−ヒドロキシ−１，１−ジメチルヘキサ
ヒドロアゼピニウムトシレート２１．３ｇ（６７．５ミ
リモル）から例５と同様に製造する。
【００６７】シリカゲルにより塩化メチレン／メタノー
ル／２５％のアンモニア７０：３０：１０を用いてフラ
ッシュクロマトグラフィー処理することによって精製す
る。
【００６８】収量：５．０ｇ（２５％） 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ６４．６９％ １０．８６％ ３．１４％ 実測値： ６３．９０％ １１．５４％ ３．２２％ ６４．０８％ １１．５９％ ３．２４％ 薄層クロマトグラム：（クロロホルム／メタノール／２
５％のアンモニア８０：２５：５） Ｒf ＝ ０．１０ （１−ブタノール／氷酢酸／水４０：１０：１０） Ｒf ＝ ０．１０ 融点：＞２５０℃（分解） 例 １３：オクタデシル−(１，１−ジメチルヘキサヒ
ドロアゼピノ−４−イル)−燐酸塩 Ｃ26Ｈ54ＮＯ4Ｐ（４７５．６９５）＊１／２Ｈ2Ｏ オクタデカノール１２．１ｇ（４５ミリモル）、オキシ
塩化燐４．６ｍｌ（５０ミリモル）、ピリジン１０＋２
０ｍｌおよび４−ヒドロキシ−１，１−ジメチルヘキサ
ヒドロアゼピニウムトシレート２１．３ｇ（６７．５ミ
リモル）から例５と同様に製造する。
【００６９】シリカゲルにより塩化メチレン／メタノー
ル／２５％のアンモニア７０：３０：１０を用いてフラ
ッシュクロマトグラフィー処理することによって精製す
る。
【００７０】収量：５．５ｇ（２６％） 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ６４．４３％ １１．４４％ ２．８９％ 実測値： ６４．５４％ １１．６４％ ２．８２％ ６４．６６％ １１．５８％ ２．６４％ 薄層クロマトグラム：（クロロホルム／メタノール／２
５％のアンモニア中の酢酸ナトリウム７０：４０：１
０） Ｒf ＝ ０．２２ 融点：＞２５０℃（分解） 例 １４：シス−Δ9−オクタデセニル−（１，１−ジ
メチルヘキサヒドロアゼピノ−４−イル）−燐酸塩 Ｃ26Ｈ52ＮＯ4Ｐ（４７３．６７９）＊Ｈ2Ｏ シス−Δ9−オクタデセノール１２．１ｇ（４５ミリモ
ル）、オキシ塩化燐４．６ｍｌ（５０ミリモル）、ピリ
ジン１０＋２０ｍｌおよび４−ヒドロキシ−１，１−ジ
メチルヘキサヒドロアゼピニウムトシレート２１．３ｇ
（６７．５ミリモル）から例５と同様に製造する。
【００７１】シリカゲルにより塩化メチレン／メタノー
ル／２５％のアンモニア７０：３０：１０を用いてフラ
ッシュクロマトグラフィー処理することによって精製す
る。
【００７２】収量：４．５ｇ（２１％） 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ６３．５１％ １１．０７％ ２．８５％ 実測値： ６４．０５％ １１．２１％ ３．１０％ ６３．８０％ １１．０６％ ３．０６％ 薄層クロマトグラム：（クロロホルム／メタノール／２
５％のアンモニア７０：４０：１０） Ｒf ＝ ０．２８ （１−ブタノール／氷酢酸／水４０：１０：１０） Ｒf ＝ ０．１０ 例 １５：エイコシル−(１，１−ジメチルヘキサヒド
ロアゼピノ−４−イル)−燐酸塩 Ｃ28Ｈ58ＮＯ4Ｐ（５０３．７５４）＊Ｈ2Ｏ エイコサノール１３．４ｇ（４５ミリモル）、オキシ塩
化燐４．６ｍｌ（５０ミリモル）、ピリジン１０＋２０
ｍｌおよび４−ヒドロキシ−１，１−ジメチルヘキサヒ
ドロアゼピニウムトシレート２１．３ｇ（６７．５ミリ
モル）から例５と同様に製造する。
【００７３】シリカゲルにより塩化メチレン／メタノー
ル／２５％のアンモニア７０：３０：１０を用いてフラ
ッシュクロマトグラフィー処理することによって精製す
る。
【００７４】収量：５．７ｇ（２５％） 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ６４．４６％ １１．５９％ ２．６８％ 実測値： ６３．５１％ １１．４８％ ２．９５％ ６４．００％ １１．７９％ ２．９１％ 薄層クロマトグラム：（クロロホルム／メタノール／２
５％のアンモニア７０：４０：１０） Ｒf ＝ ０．１２ 例 １６：エルシル−（１，１−ジメチルヘキサヒドロ
アゼピノ−４−イル）−燐酸塩 Ｃ30Ｈ60ＮＯ4Ｐ（５２９．７８９）＊Ｈ2Ｏ エルシルアルコール１６．２ｇ（５０ミリモル）、オキ
シ塩化燐５．１ｍｌ（５５ミリモル）、ピリジン１８＋
３０ｍｌおよび４−ヒドロキシ−１，１−ジメチルヘキ
サヒドロアゼピニウム２０．５ｇ（６５ミリモル）から
例５と同様に製造する。
【００７５】シリカゲルにより塩化メチレン／メタノー
ル／２５％のアンモニア７０：３０：１０を用いてフラ
ッシュクロマトグラフィー処理することによって精製す
る。
【００７６】 収量：４．１ｇ（１５％） 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ６５．７８％ １１．４１％ ２．５６％ 実測値： ６５．７６％ １２．０１％ ２．９７％ ６５．８２％ １１．６３％ ２．９６％ 薄層クロマトグラム：（クロロホルム／メタノール／２５％のアンモニア中の １モルの酢酸ナトリウム７０：４０：１０） Ｒｆ ＝ ０．３０ 例 １７：オクタデシル−（１，１−ジメチルピロリジ
ノ−３−イル）−燐酸塩Ｃ ２４ Ｈ ５０ ＮＯ ４ Ｐ （４４７．６４３）＊１／２Ｈ２
Ｏ オクタデカノール３．２５ｇ（１２ミリモル）、オキシ
塩化燐１．２１ｍｌ（１３ミリモル）、ピリジン３．７
＋４．８ｍｌおよびヒドロキシ−１，１−ジメチルピロ
リジニウムトシレート４．３１ｇ（１５ミリモル）から
例５と同様に製造する。
【００７７】９６％のエタノール中へ溶解し、かつイオ
ン交換体アンバーライト ＭＢ３を用いて処理すること
による粗製生成物の精製。
【００７８】収量：１．３１ｇ（２５％） 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ６３．１３％ １１．２６％ ３．０７％ 実測値： ６２．９９％ １１．２８％ ２．０８％ ６２．７４％ １１．２７％ ２．８９％ 薄層クロマトグラム：（クロロホルム／メタノール／２
５％のアンモニア中の１モルの酢酸ナトリウム７０：４
０：１０） Ｒf ＝ ０．２５ 例 １８：ヘキサデシル−２−（１，１−ジメチルピロ
リジノ−２−イル）エチル−燐酸塩 Ｃ24Ｈ50ＮＯ4Ｐ（４４７．６４３）＊Ｈ2Ｏ ヘキサデカノール９．２１ｇ（３８ミリモル）、オキシ
塩化燐３．９ｍｌ（４２ミリモル）、ピリジン１３＋１
６ｍｌおよび２−（２−ヒドロキシエチル）−１，１−
ジメチルピロリジニウムトシレート１５．８ｇ（５０ミ
リモル）から例５と同様に製造する。
【００７９】９６％のエタノール中へ溶解し、かつイオ
ン交換体アンバーライト ＭＢ３を用いて処理すること
によって精製する。
【００８０】収量：６．０ｇ（３５％） 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ６１．９１％ １１．２６％ ３．０１％ 実測値： ６１．８２％ １１．６９％ ３．２１％ ６１．７４％ １１．８６％ ３．２８％ 薄層クロマトグラム：（クロロホルム／メタノール／２
５％のアンモニア中の１モルの酢酸ナトリウム７０：４
０：１０） Ｒf ＝ ０．３８ 例 １９：オクタデシル−２−（１，１−ジメチルピロ
リジノ−２−イル）エチル−燐酸塩 Ｃ26Ｈ54ＮＯ4Ｐ（４７５．６９７）＊１／２Ｈ2Ｏ オクタデカノール１０．３ｇ（３８ミリモル）、オキシ
塩化燐３．９ｍｌ（４２ミリモル）、ピリジン１３＋１
６ｍｌおよび２−（２−ヒドロキシエチル）−１，１−
ジメチルピロリジニウムトシレート１５．８ｇ（５０ミ
リモル）から例５と同様に製造する。
【００８１】９６％のエタノール中へ溶解し、かつイオ
ン交換体アンバーライト ＭＢ３を用いて処理すること
によって精製する。
【００８２】収量：７．８ｇ（４３％） 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ６４．４３％ １１．４４％ ２．８９％ 実測値： ６４．６９％ １１．７７％ ２．６４％ ６４．８４％ １１．８８％ ２．６９％ 薄層クロマトグラム：（クロロホルム／メタノール／２
５％のアンモニア中の１モルの酢酸ナトリウム７０：４
０：１０） Ｒf ＝ ０．３５ 例 ２０：ヘキサデシル（１，１−ジメチルピロリジノ
−２−イル）メチル−燐酸塩 Ｃ23Ｈ48ＮＯ4Ｐ（４３３．６１６）＊１／２Ｈ2Ｏ ヘキサデカノール９．２１ｇ（３８ミリモル）、オキシ
塩化燐３．９ｍｌ（４２もりモル）、ピリジン１３＋１
６ｍｌおよび２−ヒドロキシメチル−１，１−ジメチル
ピロリジニウムトシレート１５．１ｇ（５０ミリモル）
から例５と同様に製造する。
【００８３】９６％のエタノール中へ溶解し、かつイオ
ン交換体アンバーライト ＭＢ３を用いて処理すること
によって精製する。
【００８４】収量：８．３ｇ（５１％） 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ６２．４１％ １１．１６％ ３．１６％ 実測値： ６２．０９％ １１．４８％ ３．０１％ ６２．２５％ １１．６６％ ３．０９％ 薄層クロマトグラム：（クロロホルム／メタノール／２
５％のアンモニア中の１モルの酢酸ナトリウム７０：４
０：１０） Ｒf ＝ ０．３３ 例 ２１：オクタデシル−（１，１−ジメチルピロリジ
ノ−２−イル）メチル−燐酸塩 Ｃ25Ｈ52ＮＯ4Ｐ（４６１．６７）＊１／２Ｈ2Ｏ オクタデカノール１０．３ｇ（３８ミリモル）、オキシ
塩化燐３．９ｍｌ（４２ミリモル）、ピリジン１３＋１
６ｍｌおよび２−ヒドロキシメチル−１，１−ジメチル
ピロリジニウムトシレート１５．１ｇ（５０ミリモル）
から例５と同様に製造する。
【００８５】９６％のエタノール中へ溶解し、かつイオ
ン交換体アンバーライト ＭＢ３を用いて処理すること
によって精製する。
【００８６】収量：９．０ｇ（５２％） 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ６３．８０％ １１．３５％ ２．９８％ 実測値： ６３．１３％ １１．５７％ ２．８４％ ６３．５５％ １１．６６％ ２．８２％ 薄層クロマトグラム：（クロロホルム／メタノール／２
５％のアンモニア中の１モルの酢酸ナトリウム７０：４
０：１０） Ｒf ＝ ０．３５ 例 ２２：ヘキサデシル−（１−メチルキヌクリジノ−
３−イル）−燐酸塩 Ｃ24Ｈ48ＮＯ4Ｐ（４４５．６４）＊１．５Ｈ2Ｏ オキシ塩化燐２．７ｍｌ（３０ミリモル）を、クロロホ
ルム２５ｍｌ中に溶解し、５〜１０℃に冷却し、かつ１
時間で、ヘキサデカノール６．４ｇ（２６ミリモル）お
よびクロロホルム５０ｍｌ中のピリジン１０ｍｌの溶液
を一滴ずつ添加する。室温で３０分間の後撹拌後に、３
−ヒドロキシキヌクリジン４．５ｇ（３５ミリモル）お
よびクロロホルム１０ｍｌ中のピリジン５ｍｌの溶液を
添加する。室温で５時間の撹拌後に、水１５ｍｌで加水
分解し、かつ３０分間、後撹拌する。引続き、水／メタ
ノール（１：１）、それぞれ１００ｍｌで２回洗浄し、
有機相を、硫酸マグネシウム上での乾燥後に濃縮して乾
燥物に変える。この残分を、シリカゲルにより塩化メチ
レン／メタノール８０：２５を用いてクロマトグラフィ
ー処理し、引続き塩化メチレン／メタノール／２５％の
アンモニア８０：２５：５を用いてクロマトグラフィー
処理する。生成物を含有する画分を精製し、蒸発させて
乾燥物に変え、引続き、アセトンを結晶化のために添加
する。真空中でＰ2Ｏ5上で乾燥させる。
【００８７】収量：ヘキサデシル−（キヌクリジノ−３
−イル）−燐酸塩４．９５ｇ（４４％） ヘキサデシル−（キヌクリジノ−３−イル）−燐酸塩
４．９５ｇ（１１．５ミリモル）を、メタノール３０ｍ
ｌ中に溶解し、炭酸カリウム１３．７ｇ（６９ミリモ
ル）、水８．５ｍｌおよび十分に撹拌しながら、メタノ
ール５ｍｌ中のジメチルスルフェート３．３ｍｌ（３５
ミリモル）を添加する。室温で１４時間の撹拌後に、無
機塩から濾別し、この濾液を濃縮して乾燥物に変え、か
つ残分を塩化メチレン中に入れる。濾過後に、シリカゲ
ルにより塩化メチレン／メタノール／２５％のアンモニ
ア７０：３０：５を用いてクロマトグラフィー処理す
る。生成物を含有する画分を精製し、蒸発させて乾燥物
に変え、かつ結晶化のためにアセトンと一緒に撹拌す
る。真空中でＰ2Ｏ5上で乾燥させる。
【００８８】収量：２．７ｇ（４９％） 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ６０．９９％ １０．８８％ ２．９６％ 実測値： ６１．３８％ １１．０４％ ３．２９％ ６１．４６％ １１．２２％ ３．８５％ 薄層クロマトグラム：（クロロホルム／メタノール／２
５％のアンモニア７０：４０：１０） Ｒf ＝ ０．４４ 例 ２３：オクタデシル−（１−メチルキヌクリジノ−
３−イル）−燐酸塩 Ｃ26Ｈ52ＮＯ4Ｐ（４７３．６８）＊２Ｈ2Ｏ オクタデカノール１８．３ｇ（６７．５ミリモル）、オ
キシ塩化燐７．０ｍｌ（７５ミリモル）、ピリジン１８
＋２０ｍｌおよび３−ヒドロキシ−１−メチルキヌクリ
ジニウムトシレート２８．３ｇ（９０ミリモル）から例
５と同様に製造する。９６％のエタノール中へ溶解し、
かつイオン交換体アンバーライト ＭＢ３を用いて処理
することによって精製する。
【００８９】収量：１８．４ｇ（５７％） 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ６１．２７％ １１．０７％ ２．７５％ 実測値： ６１．２７％ １０．９１％ ２．４５％ ６１．９５％ １１．２３％ ２．５１％ 薄層クロマトグラム：（クロロホルム／メタノール／２
５％のアンモニア中の１モルの酢酸ナトリウム７０：４
０：１０） Ｒf ＝ ０．３７ （１−ブタノール／氷酢酸／水４０：１０：１０） Ｒf ＝ ０．１３ 例 ２４：ヘキサデシル−（１，１−ジメチルトロパノ
−４−イル）−燐酸塩 Ｃ25Ｈ50ＮＯ4Ｐ（４７３．６５４）＊Ｈ2Ｏ ヘキサデカノール１２．１ｇ（５０ミリモル）、オキシ
塩化燐５．１ｍｌ（５５ミリモル）、ピリジン１７＋４
０ｍｌおよび４−ヒドロキシ−１，１−ジメチルトロパ
ニウムトシレートから例５と同様に製造する。９６％の
エタノールへ溶解し、イオン交換体アンバーライト Ｍ
Ｂ３を用いて処理し、かつアセトンからの再結晶化する
ことによって精製する。
【００９０】収量：１１．３ｇ（４９％） 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ６２．８６％ １０．９７％ ２．９３％ 実測値： ６２．４５％ １１．５２％ ２．８２％ ６２．５８％ １１．５２％ ２．７５％ 薄層クロマトグラム：（クロロホルム／メタノール／２
５％のアンモニア中の１モルの酢酸ナトリウム７０：４
０：１０） Ｒf ＝ ０．２８ 例 ２５：オクタデシル−（１，１−ジメチルトロパノ
−４−イル）−燐酸塩 Ｃ27Ｈ54ＮＯ4Ｐ（４８７．７０８） オクタデカノール１３．５ｇ（５０ミリモル）、オキシ
塩化燐５．１ｍｌ（５５ミリモル）、ピリジン１７＋２
０ｍｌおよび４−ヒドロキシ−１，１−ジメチルトロパ
ニウムトシレート２１．３ｇ（６５ミリモル）から例５
と同様に製造する。９６％のエタノールへ溶解し、イオ
ン交換体アンバーライト ＭＢ３を用いて処理すること
によって精製する。
【００９１】収量：１０．７ｇ（４４％） 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ６６．４９％ １１．１６％ ２．８７％ 実測値： ６５．７２％ １１．４８％ ２．６４％ ６６．２７％ １１．７８％ ２．６５％ 薄層クロマトグラム：（クロロホルム／メタノール／２
５％のアンモニア中の１モルの酢酸ナトリウム７０：４
０：１０） Ｒf ＝ ０．２２
フロントページの続き (72)発明者 ユルゲン エンゲル ドイツ連邦共和国 アルツェナウ エア レンヴェーク ３ (72)発明者 ヴォルフガング シューマッハー ドイツ連邦共和国 ランゲン テオドー ル−ホイス−シュトラーセ 37 (72)発明者 ユリー シュテーカー ドイツ連邦共和国 ビーレフェルト 13 アスタシュトラーセ 29 (72)発明者 ペーター ヒルガルト ドイツ連邦共和国 フランクフルト ア ム マイン １ ベートーベンシュトラ ーセ 40 (56)参考文献 特開 昭64−92（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−104084（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−183593（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−26289（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07F 9/553 C07F 9/59 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) (54)【発明の名称】 新規燐脂質誘導体、該燐脂質の製造法、該燐脂質の精製法、腫瘍並びに原生生物の疾病および真 菌類の疾病の撲滅および自己免疫疾患、皮膚疾患、骨髄の損傷およびウイルス性疾患の治療のた めの医薬並びに該医薬の製造法

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式Ｉ： 【化１】 ｛式中、Ｒは、炭素原子１０〜２４個を有する直鎖状ま
    たは分枝鎖状アルキル基〔但し、該アルキル基は、１〜
    ３個の二重または三重結合を有していてもよい〕を表
    し、 Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に水素を表すかまたはそ
    れぞれ、炭素原子１〜６個を有する直鎖状、分枝鎖状、
    環式の飽和または不飽和アルキル基〔但し、該アルキル
    基は、Ｃｌ−、ＯＨ−またはＮＨ２基を有していてもよ
    く、前記の基の２個は、結合して環になっていてもよ
    い〕を表し、Ａは単結合を表し、 Ｘは酸素原子を表し、 ｙは、０と等しいかまたは１〜３の自然数を表し、ｍお
    よびｎは、互いに独立に、０を表すかまたはｍ＋ｎ＝２
    〜８の条件下での自然数を表す｝で示される化合物。
  2. 【請求項２】 Ｒ１およびＲ２が、それぞれメチル基を
    表す、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 オクタデシル−（１，１−ジメチルピペ
    リジノ−４−イル）−燐酸塩、オクタデシル−（１，１
    −ジメチルヘキサヒドロアゼピニオ−４−イル）−燐酸
    塩である、請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 請求項１から３までのいずれか１項記載
    の化合物を製造するための方法において、一般式： Ｒ−Ｘ−Ａ−Ｈ （ＶＩＩ） 〔式中、Ｒ、ＸおよびＡは、請求項１記載の意味を有す
    る〕で示される化合物を、オキシ三塩化燐と、適当な塩
    基性物質の存在下に、溶剤を用いるかまたは用いずに反
    応させ、引続き、一般式： 【化２】 〔式中、Ｒ１およびＲ２、ｙ、ｍおよびｎは、請求項１
    記載の意味を有し、ｙ--は、ハロゲン化物、メシレート
    またはトシレートを表す〕で示される化合物と、一般式
    Ｉの化合物へと反応させ、場合によっては、一般式： 【化３】 〔式中、Ｒ１、ｙ、ｍおよびｎは、請求項１記載の意味
    を有する〕で示される化合物を反応させてもよく、この
    場合、一般式（Ｉ）（但し、Ｒ１および／またはＲ２が
    水素を表す）の化合物は、アルキル化剤Ｒ２−Ｙ（但
    し、Ｒ２は、請求項１記載の意味を有しかつ同様にＹ
    は、Ｃｌ、臭素、ヨウ素、トシルまたはメシルを表す）
    と、自体公知の方法で反応させることを特徴とする、請
    求項１から３までのいずれか１項記載の化合物の製造
    法。
  5. 【請求項５】 式Ｉの化合物のための精製方法におい
    て、公知方法または請求項４記載の方法を用いて製造さ
    れた式Ｉによる化合物の溶液を、有機溶剤中で、混合床
    イオン交換体を用いてかもしくは順次または同時に酸性
    または塩基性イオン交換体を用いて処理することを特徴
    とする、式Ｉの化合物のための精製法。
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