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LV10870B - Novel derivatives of phospholipids - Google Patents

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LV10870B
LV10870B LVP-93-988A LV930988A LV10870B LV 10870 B LV10870 B LV 10870B LV 930988 A LV930988 A LV 930988A LV 10870 B LV10870 B LV 10870B
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phosphate
mmol
active ingredient
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LVP-93-988A
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Gerhard Noessner
Bernhard Kutscher
Juergen Engel
Wolfgang Schumacher
Jurij Stekar
Peter Hilgard
Original Assignee
Asta Medica Ag
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Publication date
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Description

Neue Phosphol1p1dder1 vate D1e Europa-Patentanme1dung 108 565 betrlfft Verbindungen der allgemelnen Formē! R 1 (0) n 0II -P-0CHI 0“
R ♦/ ,ch5n-r\ R 2 3 4 und deren pharmazeut1sch vervvertbare Salze, wor1n Rļ e1n al1phat1scher Kohlenvasserstoffrest mīt 8-30 C-Atomen 1st, d1e Reste R2, R3 und R4 glelch oder verschleden s1nd und V/asserstoff oder nledere Alkyl-reste s1nd, oder wor1n d1e Gruppe NR2R3R4 e1ne cyc11sche Ammon1umgruppe bedeutet und n d1e Werte 0 oder 1 hat. FUr dlese Verblndungen w1rd e1ne Ant1-Tumor-W1rkung sow1e elne p11zhemmende W1rkung angegeben.
Dle Erflndung betrlfft Alkyl- oder Alkenphosphate, deren Chollnrest Teli elnes heterozykl1schen Rings Ist, e1n Verfahren zur Herstellung der
Verb1ndungsk1asse sow1e dle Arznelmlttel und Verfahren zur Herstellung von Arzne1m1tte1n, dle dle Verblndungen als VHrkstoffe enthalten.
Uberraschenderwe1se besltzen dle erf1ndungsgemāpen Verblndungen elne bessere Ant1tumorw1rkung als dle 1n 1n der EP-A 108 565 beschr1ebenen offenkett1gen Der 1 vate. D1e Erflndung betrlfft auch Herste11 verfahren und Re1n1gungsverfahren fUr dle neuen Verblndungen. 2 D1e erste Stufe des Verfahrens besteht 1n der Reaktlon von Phosphoroxych1or1d mīt dem 1angkett1gen Alkohol 1 π halogen1erten oder aromatlschen
Kohlenwasserstoffen, gesāttlgten cyclIschen Ethern oder acycl1schen Ethern. D1e erste Stufe des Verfahrens A besteht 1n der Reaktlon von Phosphoroxych1or1d mīt 1angkettlgem Alkohol 1n halogen1erten Koh1enwasserstoffen, gesdttlgten cycl1schen Ethern, acycl1schen Ethern, gesdttlgten Koh1enwasserstoffen mīt 5 bis 10 C-Atomen, fldsslgen aromatlschen Koh1enwasserstoffen, d1e auch durch Halogen (1nsbesondere Chlor) substltulert seln kūnnen oder 1 n Gemlschen aus den vorstehend erw3hnten Lttsungsmltteln oder ohne Lūsungsmlttel, gegebenenfal1s 1 n Gegenvart elner hlerftlr Ubllchen basi schen Substan z.
Als halogenlerte Koh1enwasserstoffe kommen be1sp1elswe1se Kohlenwasserstoffe mīt 1 bis 6 C-Atomen Infrage, wobe1 e1n oder mehrere oder aile Wasserstoffatome durch Chloratome ersetzt slnd.
Be1sp1e1swe1se konnen Methylenchlor1d, Chloroform,
Ethy1ench1or1d, Chlorbenzol, D1ch1orbenzo1 verwendet werden. Fails es s1ch um ha1ogensubs1tu1erte aromatlsche Kohlenwasserstoffe handelt, slnd dlese vorzugswe1se mīt elnem oder zwe1 Halogenatomen substltulert.
Als gesSttlgte cycl1sche Ether kdnnen be1sp1e1swe1se Ether mīt elner RlngroBe von 5-6, d1e aus Kohlenstoffatomen und elnem oder 2 Sauerstoffatomen bestehen, verwendet vverden.
Belsplele hlerfllr sl nd Tetrahydrof uran, D1oxan. 3 3LV 10870 D1e acycl1schen Ether bestehen aus 2 bis 8 Kohl enstof f atomen und s1nd flllsslg.
Belsp1elswe1se kommen Infrage: D1ethy1ether, 011sobutylether, Methyl-tert.-butylether, Dī1sopropylether .
Als gesattlgte Kohlenwasserstoffe kommen unverzwe1gte und verzwe1gte Kohlenwasserstoffe, d1e aus 5 bis 10 Kohlenstoffatomen bestehen und flUsslg s1nd, Infrage.
Be1sp1e1swe1se kommen Pentan, Hexan, Heptan, Cyclo-hexan 1 n frage.
Als aromatlsche Kohlenwasserstoffe kommen be1sp1elswe1se Benzol und alkylsubst1tu1erte Benzole, wobe1 d1e Alkylsubst1tuenten aus 1 bis 5
Koh1enstoffatomen bestehen, Infrage.
Als baslsche Substanzen sowohl fUr d1e Reaktlon des Phosphoroxychlor1ds mīt dem langkettlgen Alkohol als auch fUr d1e anschl1eBende Umsetzung zum Phosphorsduredlester kommen Amlne Infrage, be1sp1elswe1se allphatlsche Amlne der Forrael NR1R2R31 wobe1 Rļ, R2 und R3 glelch oder verschleden slnd und V/asserstoff oder Cj-Cg-Alkvl bedeuten oder auch aromatlsche Amlne wle Pyr1d1n, Plcolin, Chlnolln.
Be1 der Umsetzung zum PhosphorsBuredlester kann d1e hler erforderi 1che baslsche Substanz glelchzeltlg oder auch vor dem Amlnoalkohol bez1ehungswe1se Ammon1oalkohol-Salz zugesetzt werden. 4 FUr dlese Reaktlon 1st 1n Jedem Fall eln Lūsungsmlttel erforderlIch; das he10t fails der erste Reak11 οnsschr111 ohne e1n besonderes Lūsungsmlttel erfolgt, mufi e1n solches Jetzt zugegeben werden. Das Molverhaitn 1 s von Phosphoro*ychlor1d zu dem langkettlgen Alkohol liegt zum Belsplel zw1schen 1,5 : 1 b1s 0,0 : 1.
Der Amlnoalkohol bez1ehungswe1se das Ammon1oalkohol-Salz wlrd be1sp1elswe1se 1n Bezug auf den langkettlgen Alkohol 1m ūberschuP elngesetzt (etwa 1,1 - 1,5 molarer OberschuP).
Fails d1e Reaktlon des Fhosphoroxych1or1ds mīt dem langkettlgen Alkohol 1n Gegenwart elner basischen Substanz erfolgt, 1st d1e Menge der baslschen Substanz be1sp1elswe1se 1 bis 3 Mol bezogen auf 1 Mol P0C13. FUr dle anschl1eBende Umsetzung zum Phosphorsūuredlester Ist d1e verwendete Menge an basischer Substanz belsp1elswe1se 1 bis 5 Mol bezogen auf 1 Mol .
Dle Reakt1onstemperatur der Umsetzung von Phosphoroxychlor1d mīt dem langkettlgen Alkohol liegt zw1schen -30°C und +30°C, vorzugswe1se -15°C und +5°C, Insbesondere -10°C und -5°C.
Dle Reakt1onsze1t dleser Umsetzung betrāgt be1sp1elswe1se 0,5-5 Stunden, vorzugsvelse 1-3 Stunden, Insbesondere 1,5-2 Stunden. Fails dle Reaktlon 1n Gegenwart elner baslschen Substanz erfolgt, verlckuft s1e 1m allgemelnen schnell (etwa 30 Μ1 n u t e n ) . 5 5LV 10870
Danach w1rd der Arninoalkohol bez 1ehungswe1se das Ammon1oalkohol-Salz port1onswe1se oder vollstandlg zugegeben.
Als Salze des Ammon1oalkohols kommen Salze mit M1neralsāuren, (w1e zum Belsplel Schwefelsāure, Salzsāure) Infrage, ferner Salze mīt organlschen Sauren, w1e zum Belsplel Esslgsaure, para-Toluolsulfonsāure und āhnllche.
Dieser Reakt1onsschr1tt erfolgt 1n elnem 1nerten Lūsungsmlttel. Als Ldsungsmlttel kommen h1er dle glelchen Infrage, d1e fUr dle Umsetzung des Phosphoroxychlor1ds mīt dem langkettlgen Alkohol verwendet werden, fails dlese Umsetzung 1n elnem Lūsungsmlttel erfolgt.
Anschl1e0end w1rd dle baslsche Substanz 1n elnem der angegebenen Lūsungsmlttel gelūst, oder ohne Lūsungsmlttel zugetropft.
Vorzugswe1se werden als Lūsungsmlttel fUr dle baslsche Substanz hler verwendet: Halogenlerte Kohlenwasserstoffe, gesūttlgte cycl1sche Ether, acycl1sche Ether, gesattlgte Kohlenwasserstoffe mīt 5 bis 10 Koh1enstoffatomen, flUssIge aromatlsche Koh 1 enwasserstoffe oder Gemlsche aus vorstehend erwāhnten Lūsungsmlttel n.
Es handelt s1ch hler um dle glelchen Lūsungsmlttel, w1e sle fUr dle Umsetzung des Phosphoroxych1or1ds mīt dem langkettlgen Alkohol verwendet werden kūnnen. 6
Durch d1e Zugabe der baslschen Substanz steigt d1e Temperatur. Man sorgt dafUr, da(3 d1e Temperatur 1 n elnem Berelch zw1schen 0°C bis 40°C, vorzugswe1se 10°C bis 30°C, 1 nsbesondere auf 15°C bis 20°C gehalten w1 rd. D1a Reak11 οnsm1schung w1rd dann noch be1 5°C bis 30°C, vorzugswe1se 15°C bis 25°C gerUhrt, (be1sp1e1swe1se 1 Stunde bis 40 Stunden, vorzugswelse 3 Stunden bis 15 Stunden . ) D1e Hydrolyse des Reaktlonsansatzes erfolgt durch Zugabe von Wasser, wobe1 e1ne Temperatur zw1schen 10°C und 30°C, vorzugswe1se 15°C und 30°C, Insbesondere zw1schen 15°C und 20°C elngehalten werden soli. D1e zuvor erw3hnten Hydrolysef1Uss1gke1ten kūnnen auch baslsche Substanzen enthalten. Als solche baslschen Substanzen kommen Carbonate und Hydrogencarbonate der AI kali- und Erdalkal 1 mētai 1e Infrage.
Zur Vervol1stflndlgung der Hydrolyse w1rd anschlleOend noch 0,5 Stunden bis 4 Stunden, vorzugswe1se 1 bis 3 Stunden, Insbesondere 1,5 bis 2,5 Stunden bel 10°C bis 30°C, vorzugswe1se be1 15°C bis 25°C, Insbesondere be1 180C b1s 22°C gerUhrt. D1e Reak11 οns1 δsung w1rd dann mīt elnem Gemlsch aus Wasser und Alkoholen (vorzugswe1se ai 1phat1sche gesattlgte Alkohole mīt 1 bis 4 Koh1enstoffatomen), das gegebenenfal1s noch elne baslsche Substanz enthalten kann, gevaschen.
Das M1schungsverhāltn1s Wasser:Alkohol kann be1sp1e1swe1se zw1schen 5 und 0,5 llegen, vorzugswe1se 1-3 (V/V) . 7 7LV 10870
Als basi sche Substanzen fllr d1e Waschf1Uss1gke1t kommen zum Belsplel Carbonate und Hydrogencarbonate der Alkati- und Erdalkal 1 metat 1e sow1e Ammoniak (zum Belsplel vrāsserlges Ammoniak) Infrage. Besonders bevorzugt 1st et ne 3%1ge Natr1umcarbonat1 Osung 1n Was ser.
Gegebenenfal1s kann ansch11epend e1ne Vfaschung der Reakt1ons1Osung mīt elner sauren LOsung vorgenommen werden.
Vortellhaft 1st dle saure Waschung zur Entfernung noch nlcht umgesetzter basischer Antelle der Reakt1onslttsung, Insbesondere bel der Verwendung von Methy1ench1or1d als Losungsmlttel. D1e Vaschlūsung besteht aus elnem Gemlsch aus Wasser und Alkohoten. Vorzugswe1se kommen Mlschungen aus al1phatlschen gesāttlgten Alkoholen mīt 1 bis 4
Kohlenstoffatomen Infrage, wobe1 gegebenenfal1s noch e1ne saure Substanz anvesend se1n kann. Das M1schungsverh&ltn 1 s Wasser:Alkohol kann be1sp1e1swe1se zvHschen 5 und 0,5 llegen, vorzugswe1se 1-3 (V/V).
Als saure Substanz fUr d1e Vaschf1Uss1gke1t kommen zum Belsplel Μ 1neralsauren und orgānische Sāuren Infrage, zum Belsplel SalzsSure, Schwefe1sāure, We1nsaure oder Z1tronensSure. Besonders bevorzugt Ist elne 10% Losung von Salzsaure 1n Vasser. 8
Ansch11eβend w1rd noch e1nmal mīt elnem Gemlsch aus
Wasser und Alkoholen gewaschen. Vorzugswe1se kommen
Mlschungen aus a11phat1schen gesattlgten Alkoholen m 11 1 bis 4 Kohlenstoffatomen 1 nfrage, wobe1 gegebenenfal 1 s noch el ne basische Substanz anwesend se1n kan n.
Das M1schungsverhSltn1s Wasser: Alkohol kann bel sp1 el swe1 se zw1schen 5 und 0,5 llegen, vorzugswe1se 1 -3 . D1e gevaschenen Phasen werden dann verelnlgt und 1n Ubllcher We1se getrocknet , und dann das LūsungsnH ttel (vorzugswe1se unter vermlndertem Druck, zum Belsplel 5 bis 100 mbar) gegebenenfal1s nach Zugabe von 150 - 1000 ml, vorzugswe1se 300 - 700 ml, Insbesondere 450 - 550 ml elnes al1phat1schen Alkohols, entfernt (bezogen auf 1 Mol Gew1chtste1l trockenes Produkt).
Als Alkohole kommen vorzugswe1se gesāttlgte allphatlsche Alkohole mīt elner Kettenlānge von 1 und 5 Kohl enstoffatomen 1n Frage. Besonders bevorzugt als Alkohol 1st hlerbel n-Butanol, Isopropanol. Dlese Alkoholbehandlung hat den Zweck der vol1stāndlgen Entfernung von Restvasser und Vermeldung von Schaumbl1dung. D1e we1tere Re1n1gung des Produkts kann belsplelswe1se erfolgen, Indēm man das Rohprodukt he1B 1n Ethanol lūst, vom RUckstand abf1ltrlert und mīt elnem Μ 1schbet11onenaustauscher, w1e zum Belsplel Amberllte MB3 1n ethanol1scher Losung behandelt. Anstelle elnes M 1 schbett1onenaustauschers konnen auch aile handelsUbl1chen sauren und basischen Ionenaustauscher glelchzeltlg oder nachelnander elngesetzt verden . 9 9LV 10870
Dte Lfisung w1rd anschl1eBend aus Ketonen, w1e zum Belsplel Aceton oder Methylethy1keton urakr1stal11s1ert, 1n elnlgen Fāllen Ist dlgerleren ra1t den oblgen Lbsungsmltteln ausretchend.
Es kann zweckmā(J1g seln, dle Produkte durch Sāulenchromatographle bez1ehungswe1se F1ash-Chromatograph1e an Kleselgel zu relntgen. Als Laufmlttel werden be1sp1elswe1se Gemlsche aus Chloroform, Methylenchlorid, Methanol und 25 %
Ammon1aklbsung elngesetzt. D1e Verfahrensvariante B besteht 1n der nachtrāgl1chen Alkyl1erung von Produkten, d1e nach Verfahren A bel Elnsatz von Am1noalkoholen erhaitllch s1nd. Als a1ky11erende Agentlen kfinnen be1splelswe1se p-To1u1 ο 1su1fοnsāuremethy1 ester oder D1methylsulfat verwendet werden.
Als Lūsungsmlttel kommen dle vorstehend erwāhnten LOsungsmlttel Infrage.
Als baslsche Substanzen werden belsplelswe1se AI kal 1 meta!1carbonate vervendet. D1e Umsetzung erfolgt be1 erhiihter Temperatur, be1sp1e1swe1se be1 der S1edetemperatur der Lūsungsmlttel. 10 Ββ1sp1e1e:
Belsplel 1: Bezelchnung (IUPAC-Nomenklatur) 4 -(((Octadecyloxy)hydroxyphosphenyl)oxy) -1,l-dlmethylp1per1d1n1umhydrox1d Inneres Sal z
Kurzbezelchnung:
Octadecyl-(l,l-d1methylp1per1d1n1o-4-yl ) -phosphat C25H52N04P (461-66) * 1/2 H20 Herstel1 variante A: 10,3 ml (0,11 mol) Phosphoroxych1or1d werden 1n 100 ml Chloroform vorgelegt und auf 5-10 °C abgekUhlt. Innerhalb von 30 min. tropft man unter RUhren 27.0 (0.10 mol) 1-Octadecanol , gelost t n 100 ml Chloroform und 35 ml Pyr1d1n, hlnzu. Nach 30 min NachrUhren be1 5-10 °C versetzt man mīt 39,1 g (0,13 mol) 4-Hydroxy-1,1-d1 methy1p1 per 1d1n1umtosy1at 1n e1ner Portlon. Nach Zugabe von 40 ml Pyr1d1n und 30 ml DMF rUhrt man 24 h bel Raumtemperatur. Danach hydrolyslert man mīt 15 ml Wasser, rUhrt 30 min nach und wāscht d1e organlsche Phase mīt je 200 ml Wasser/Methaη ο 1 (1:1), 3 % Na2C03/Hethanol (1:1) und abschlleOend mīt Wasser/Methanο 1 (1:1). D1e organlsche Phase w1rd elngeengt, der RUckstand 1n 300 ml Ethanol he1p gelost und nach dem Abkllhlen flltrlert. Das Flltrat w1rd mīt 80 g Ionenaustauscher Amberllte ΜB3 gerUhrt, abflltrlert und elngeengt. Der RUckstand w1rd aus 300 ml Methy1ethy1ketοn umkr1stal11s1ert, abgenutscht und 1m Vakuum Uber P205 9etrocknet. LV 10870 1 1
Ausbeute: 4.71 g (10 %) Elementaranalyse: c H N ber . : 65,26 % 11,63 % 2,62 % gef . : 64,38 % 11,61 % 2,73 % 65 , 04 % 11,80 % 2,78 %
DUnnsch 1 chtchromatograirim : (Ch1oroform/Methanο 1/1 M
Natr1umacetat 1n 25 %
Ammo n1 ak 70:40:10)
Rf = 0,17 ( l-Butanol/E1sess1g/Wasser 40:10: 10)
Rf= 0,12
Schmelzpunkt: 270 - 271 °C (Zersetzung)
Herstel1 var 1ante B: 20.1 ml (0,22 mol) Phosphoroxychlor1d werden 1n 100 ml Methylenchlor1d vorgelegt, auf 5-10 °C abgekUhlt und unter RUhren 1nnerhalb von 30 min mīt elner Losung von 54.1 g (0,20 mol) Octadecanol 1n 400 ml
Methy1ench1or1d und 70,5 ml Pyr1d1n versetzt. Nach elner Stunde NachrUhren werden tropfenwelse 29,9 g (0,26 mol) 4-Hydroxy-l-methylplper 1d1n 1n 80 ml Pyr1d1n zugegeben. Nach 3 h RUhren be1 10 °C hydrolys1ert man unter ElskUhlung mīt 30 ml Wasser und rUhrt elne Stunde nach. D1e orgānische Phase w1rd mīt
Je 200 ml V/asser/Methano 1 (1:1), 3 prozentlger
Salzsfiure/Methanol (1:1) und Wasser/Hethanol (1:1) gewaschen. D1e Uber Na2S04 getrocknete orgānische Phase w1rd bis zur TrUbung elngeengt und mīt 1 1 Methy1ethy1keton versetzt. Das Krlstalltsat wlrd aus 1 1 Methylethylketon umkrlstallIslert, abgenutscht und Uber P205 1m Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 54.1 g (60 %) Octadecyl-(1-methy1p1 per 1d1no-4-y1)-phosphat 98,1 g (0,22 mol) 0ctadecy1 -(1-methy1p1per1d1 η 1o-4-yl)-phosphat werden 1n 500 ml abs. Ethanol suspendlert und zum S1eden erhltzt. Unter RUckflu8 ģībt man 1n acht Portlonen wechselwe1se 1nsgesamt 71,8 g (0,39 mol) p-To 1 uο 1su1fοnsāuremethy1 ester und 26,5 g (0,19 mol) Kal 1umcarbonat 1nnerhalb von 2 h zu. Nach beendeter Zugabe erhltzt man noch elne Stunde unter RUckflu8. Nach dem Erkalten flltrlert man ab, engt das Flltrat bis zur Haifte e1n und versetzt dle Losung mīt 150 g feuchtem Ionenaustauscher Amberllte MB 3. Nach zwe1 Stunden RUhren w1rd Uber K1ese1gur/Akt1vkoh1e abgesaugt, das Flltrat elngeengt und unter Aceton kr1stal11s1ert. Der Kr1stal1kuchen wlrd aus Methyl ethyl keton umkr1sta111s1ert und 1m Vakuum Uber P20g getrocknet.
Ausbeute: 46,1 g (46 %) 0ctadecyl-(1, 1 - d1methylp1per1d1n1o-4-yl)-phosphat LV 10870 1 3
Elementarana1yse: C H N ber . : 65,26 % 11,63 % 2,62 % gef. : 65,18 % 11,62 % 2,68 % 65,07 « 11,71 % 2,70 %
Schme1zpunkt: 271-272 °C (Zersetzung)
Belsplel 2: Hexadecy1-p1 per 1 cM n1o-4-y1-phosphat C21H44N04P (405,558) 7,1 ml (77 mmol) Phosphoroxych1or1d werden 1n 50 ml trockenem Tetrahydrofuran gelāst und nach dem AbkUhlen auf 5-10 0 C unter RUhren tropfenwe1se mīt elner Lūsung von 17 g (70 mmol) Hexadecano1 und 48 ml Tr1ethy1am1n 1n 150 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach beendeter Zugabe rtlhrt man 30 min 1m Elsbad nach und 130t anschllepend auf Raumtemperatur kommen. 10.1 g (100 mmol) 4-P1 per 1d1no 1 werden t n 100 ml Tetrahydrofuran gelūst, mīt 17 ml Tr1ethylam1n gemlscht und tropfenwe1se unter RUhren der Reakt1ons18sung zugegeben, so da8 d1e Temperatur 40 °C nlcht Uberstelgt. Nach beendeter Zugabe w1rd elne Stunde unter RUckfluB gekocht. D1e noch he1(5e Lbsung w1rd vom Tr1ethy1ammon1umch 1 or1d abflltrlert und nach 14 dem AbkUhlen unter RUhren t n elne E1s-2M-Sa1zs3u re -Mlschung gegossen. Das be1m AbkUhlen 1m Elsschrank anfallende Produkt w1rd 1n Methylench1or1d aufgenommen, Uber MgS04 getrocknet und nach dem Elnengen an Kleselgel mīt Methy1ench1or1d/Methano1/ 25 % Ammonlak (70:30:5) chroraatograph1ert. D1e das Produkt enthaltenden Fraktionen werden verelnlgt und 14 elngeengt. Nach dem Umkrl w1rd 1m Vakuum Uber P205 Ausbeute: 10,0 g (35 %) E1ementaranalyse: stal11sleren aus Methanol getrocknet. C ber . : 62,19 % 1 0 gef. : 65,15 % 1 1 62,41 % 1 1 H N 94 % 3, , 45 « 1 4 % 3, , 54 « 1 9 % 3 , , 34 « DUnnschlchtchromatogramm: (Ch1oroform/Methanol/25 % Ammonlak 70:20:10) R f = 0,42 (l-Butanol/E1sessig/Wasser 40:10: 10)
Rf= 0,33 15 LV 10870
Belsplel 3s Hexadecy1 -( 1 , 1 -d1methy1p1per1d1 η 1o-4-y1)-phosphat C25H52N04P <461,64) * »2° 5.7 g (14 mmol) Hexadecyl-p1 per 1d1n1o-4-y1-phosphat werden 1n 100 ml Methanol gelost und mīt 11,6 g (84 mmol) Kal 1umcarbonat gemlscht. Unter gutem RUhren vrerden 4,0 ml (42 mmol) D 1 methy 1 su 1 fat Innerhalb von 30 min zugetropft. D1e Mlschung w1rd 4 h be1 40 °C nachgerUhrt, nach dem AbkUhlen flltriert und elngeengt. Der RUckstand w1rd mīt Aceton dlgerlert und nach dem Absaugen 1n 100 ml 96 % Ethanol gelost. Man fUgt 15 g Ionenaustauscher Amberlite MB 3 zu und rUhrt 3 h. Nach dem Abf1ltr1eren w1rd elngeengt und zwe1ma1 aus Methy1ethy1keton umkr1stal11s1sert. Trocknen Uber P205 1m Vakuum.
Ausbeute: 3,70 g (61 %) E1ementaranalyse: c H N ber.: 61,17 % 11,16 % 3,10 % gef.: 60,83 « 11,14 % 2,99 % 60,92 % 11,26 t 3,00 % DUnnschlchtchromatogramm (Chloroform/Methanol/25 % Ammon1 ak 70:20:10)
Rf= 0,28 (l-Butanol/E1sess1g/Wasser 40:10:10)
Rf= 0,13
Schmelzpunkt: 230°C (Zersetzung)
Belsplel 4: Erucy1 - ( 1 ,1-d1methy1p1per1d1 η 1 ο-4-y1)-phosphat C29H58N04P (515.765) * H20 10,3 ml (0,11 mol) Phosphor oxychl or 1 d vrerden 1n 50 ml Chloroform vorgelegt und mīt e1ner Lbsung von 32,5 g (0,10 mol) Erucylalkohol und 32 ml Pyr1d1n 1n 100 ml Chloroform tropfenwe1se bel 5-10 °C versetzt. Nach elner halben Stunde NachrUhren g1bt man 1n elner Portlon 39,1 g (0,13 mol) 4-Hydroxy-1,ΙΟΙ methyl pi per 1 d1 η 1 umtosyl at zu. Nach Zutropfen von 40 ml Pyr1d1n īaet man auf Raumtemperatur kommen und rllhrt 3 h. Danach hydrolys1ert man mīt 15 ml Wasser, rUhrt elne halbe Stunde nach und wāscht mīt je 100 ml Wasser/Methanol (1:1), 3 % Natr1umcarbonatldsung/ Methanol (1:1), 3 % Cltronensāure/ Methanol (1:1) und
Wasser/Methanol (1:1). Der nach dem Elnengen der organlschen Phase erhaltene RUckstand w1rd mīt Aceton dlgerlert und anschlleOend 1n 150 ml 96 % Ethanol gelfist. Dlese Lūsung w1rd 3 h mīt 20 g Ionenaustauscher Amberllte MB 3 gerUhrt und Uber Kleselgur klar abflltrlert. Nach dem Elnengen w1rd am Kleselgel mīt Chloroform/ Methanol/25 % Ammonlak 70:40:10 chromatograph1ert. D1e das Produkt enthaltenden Fraktlonen werden verelnlgt und 1m Vakuum zur Trockne elngeengt. LV 10870 1 7
Ausbeute: 4.4 g (9 %) E1ementarana1yse: c H N ber . : 65,26 « 11,63 % 2,62 % gef. : 64,38 % 11,61 % 2,73 % 65,04 t 11,80 « 2,78 %
DUnnschlchtchromatogramm: (Ch1oroform/Methanol/1 M Nātriunacetat 1n 25 % Ammon1 ak 70:20:10) R f = 0,30
Belsplel 5: Hexadecy 1 -(1,1-d1methy1p1per1d1 η 1o-3 —y1)-phosphat C23h48N04P (433.616) * H20 10,3 ml (0,11 mol) Phosphoroxych1or1d werden 1n 50 ml Chloroform vorgelegt und auf 0 - 10 °C abgekUhlt. 24,2 g (0,10 mol) n-Hexadeca-η ο 1 werden 1n 100 ml Chloroform gelūst, mīt 32 ml Pyr1d1n versetzt und Innerhalb von elner Stunde unter ElskUhlung zur Phosphoroxych1or1dlSsung getropft. Nach elner halben Stunde NachrUhren ģībt man 1n elner Portlon 39,2 g (0,13 mol) 3-Hydroxy-1,1-d1methy1p1 per 1d1 η 1umtosy1at 18 zu und tropft bei Raumtemperatur 1nnerhalb 15 min 40 ml Pyr1d1n e1n. Nach 16 h RUhren bei Raumtemperatur hydrolys1ert man mīt 15 ml Wasser, rlihrt e1 ne halbe Stunde und w8scht mīt Je 100 ml Vasser/Methanol (1:1), 3 % Natr1umcarbonat1Osung/Methanol (1:1), 3 % C1tronensSure/Methanol (1:1) und Vasser/Methanol (1:1). Dle organlsche Phase w1rd nach dem Trocknen Uber Natr1umsu1fat elngeengt. Man 1 ost den Rūckstand 1n 150 ml 96 % Ethanol, flltrlert und rUhrt das Flltrat mīt Ionenaustauscher Amberllte MB 3. Nach dem Abflltrleren von Ionenaustauscher w1 rd e1ngeengt, der RUckstand mīt Aceton zur Kr 1 stal 1 1 sat 1 on gebracht und nach dem Absaugen 1m Vakuum Uber P205 getrocknet.
Ausbeute: 13,5 g (31 %) E1ementarana1yse: c H N ber . : 61, i 17 « 11,16 % to ►-* O % gef . : 60 , .78 % 11.41 % 2.87 % 60 , .85 % 11.31 % 2.86 %
Dūnnsch1chtchromatogramm: (Ch1oroform/Methanol/1 M
Natr1umacetat 1n 25 % Ammonlak 70:40:10) R f = 0,37 LV 10870 1 9
Belsplel 6: Octadecy1 -(1,1-d1methy1p1 per 1d1n1o-3-yl)-phosphat C25H52N04P (461,670) * 1/2 H20
Herstel1ung analog Belsplel 5 aus 10,3 ml (0,11 mol) Phosphoroxych1or1d, 27,0 g (0,10 mol) Octadecanol, 32 + 40 ml Pyr1d1n und 39,2 g (0,13 mol) 3-Hydroxy-l,l-d1methylp1per1d1nlumtosylat.
Ausbeute: 18,7 g (40 %)
Elementaranalyse: c H N ber . : 63,80 % 11,35 % 2,98 « ge f. : 63.38 % 11.72 t 2.63 « 63.61 % 11.98 % 2.61 %
DUnnsch1chtchromatogramm: (Chloroform/Methanol/1 M Nātriumacetat 1n 25 % Ammon1 ak 70:40:10) 0,35
Rf = 20
Belsplel 7: HexadecyΊ-<1,1-d1methy1p1 per 1d1 η 1 ο-2-yl)methyl-phosphat c24h50N04P (447.643) * 1/2 H20
Herstel1ung analog Belsplel 5 aus 10,3 ml (0,11 mol) Phosphorοxych1or1d, 24,2 g (0,10 mol) Hexadecanol, 32 + 40 ml Pyr1d1n und 41,0 g (0,13 mol) 2-Hydroxymethyl-l , l-d1methylp1per1d1n1umtosylat.
Ausbeute: 22,9 g (51 %)
Elementaranalyse: c H N ber . : 63,13 % 11,26 % 3,07 « gef. : 63.69 « 11.73 % 3,04 « 63.75 « 11.71 « 3,04 t
DUnnschlchtchromatogramm: (Chloroform/Methanol/1 M
Hatr1umacetat 1n 25 % Ammon1 ak 70:40: 10) 0,47
Rf = LV 10870 2 1
Belsplel 8: Octadecy1 -(1, l-d1methy1p1per1d1n1o-2-yl)methyl-phosphat C26h54N04p (475.697) * 1/2 H20
Herstellung analog Belsplel 5 aus 10,3 ml (0,11 mol) Phosphoroxych1or1d, 27,0 g (0,10 mol) Octadecanol, 32 + 40 ml Pyr1d1n und 41,0 g (0,13 mol) 2-Hydroxymethyl-l,l-d1methylp1per1d1n1umtosylat.
Ausbeute: 23,9 g (50 %) E1ementaranalyse: C H N ber . : 64,43 % 11,44 % 2,89 % ge f. : 64.50 % 11.61 % 2,67 % 64.11 % 11.49 « 2,77 %
Dllnnschl chtchromatogramm: ( Ch 1 orof orm/Methanol/1 M
Natr1umacetat 1n 25 % Ammon1 ak 70:40:10) 0,47 22
Belsplel 9: Hexadecy1 - (l, 1 -d1methy1p1per1d1 η 1 ο -3-y1)methyl-phosphat
C24H50N04P (447.643) * 1 HjO
Herstel1ung analog Belsplel 5 aus 10,3 ml (0,11 mol) Phosphoroxychlorid, 24,2 g (0,10 mol) Hexadecanol, 32 + 40 ml Pyr1d1n und 41,Og (0,13 mol) 3-Hydroxymethyl-l, I~d1methylp1per1d1η 1umtosylat.
Ausbeute: 17,2 g (39 %)
Elementaranalyse: ber . : 6 1,91 % gef. : 62,32 t 61,79 % H 11,26 % 12,21 % 11,96 % N 3,01 « 2,86 % 2,98 %
DUnnsch1chtchromatogramm: (Chloroform/Methanol/1 M
Natr1umacetat 1n 25 % Ammonlak 70:40:10) 0,29
Rf = 23LV 10870
Belsplel 10; Octadecyl-(l,l-d1methylp1per1d1n1o-3-yl)methyl-phosphat C26H54N04p (475.697) * H20
Herstellung analog Belsplel 5 aus 10,3 ml (0,11 mol) Phosphoroxychlor1d, 27.0 g (0,10 mol) Octadecanol, 32 + 40 ml Pyr1d1n und 41.0 g (0,13 mol) 3-Hydroxymethyl-l,l-d1methylp1per1d1n1umtosylat. Ausbeute: 16,7 g (35 %)
Elementaranalyse: c H N ber . : 63,25 % 11,43 % 2,84 % gef . : 62,98 « 12,21 % 2,76 % 63,67 « 12,47 t 2,80 «
DUnnschlchtchromatogramm: (Chloroform/Methanol/1 M Nātriumacetat 1n 25 % Ammo n1ak 70:40:10) 0,30
Rf = 2 4
Belsplel 11: Tetradecyl-(1,1- d1methylhexahydroazep1nto-4-yl)-phosphat c22H46N04P (419.54) * H20
Herstellung analog Belsplel 5 aus 9,6 g (45 mmol)
Tetradecaη ο 1, 4,6 ml (50 mmol) Phosphoroxych1or1d, 10 + 20 ml Pyr1d1n und 21,3 g (67,5 mmol)
Hydroxy-l,l-d1methylhexahydroazep1n1umtosylat. Re1n1gung durch Flash-Chromatograph1e an Kleselgel mīt Methy1ench1or1d/Methanο 1/25 % Ammonlak 70:40:1 0.
Ausbeute: 2,70 g (15 %) E1ementaranalyse: C H N ber. : 60,40 % 11,05 « 3,20 % gef. s 60,47 % 11,29 % 3,63 % 60,78 % 11,52 % 3,68 %
Dllnnschlchtchromatogramm: (Chloroform/Methanol/lM
Natr1umacetat 1n 25 %
Ammon1 ak 70:40:10 ) R f = 0,30 ( 1-Butanol/E1sesslg/Wasser 40:10:10) R f = 0,08 25 LV 10870
Belsplel 12: Hexadecy1 -( 1 , 1 -d1methy1hexahydroazep1n1o-4-yl)-phosphat C24H48N04P (445,62)
Herstellung analog Belsplel 5 aus 10,8 g (45 mmol) Hexadecanol, 4,6 ml (50 mmol) Phosphoroxychlor1d, 10 + 20 ml Pyr1d1n und 21,3 g (67,5 mmol) 4-Hydroxy-l,l-d1methylhexahydroazep1n1umtosylat. Relnlgung durch F1ash-Chromatograph1e an Kleselgel mīt Methylenchlorid/Methanol/25 % Ammoniak 70:30:10.
Ausbeute: 5,0 g (25 %)
Elementaranalyse: C ber. : 64,69 « 10 gef . : 63,90 « 1 1 64,08 « 1 1 DUnnschichtchromatogramm:
Η N 86 % 3,14« 54 % 3,22% 59 % 3,24« (Chloroform/Methanol/25 * Ammoniak 80:25:5) R f = 0,10 (1-Butanol/E1sesslg/Wasser 40:10:10)
Rf = 0,10
Schmel zpunkt: >250°C (Zersetzung) 26
Belsplel 13: Octadecyl-(1,l-d1methy1hexahydroazep1nlo-4-yl)-phosphat C26H54N04P (475,695) * 1/2 H20
Herstellung analog Belsplel 5 aus 12,1 g (45 ramol) Octadecanol, 4,6 ml (50 mmol) Phosphoroxych1or1d, 10 + 20 ml Pyr1d1n und 21,3 g (67,5 mmol) 4-Hydroxy-l,l-d1methylhexahydroazep1n1umtosylat. RelrMgung durch F1ash-Chromatograph1e an Kleselgel mīt Methy1ench1or1d/Methaη ο 1/25 % Ammonlak 70:30:1 0.
Ausbeute: 5,5 g (26 %) E1ementaranalyse: c H N ber . : 64, 43 « 11,44 « 2,89 % g e f . : 64, 54 % 11,64 % 2,82 % 64, 66 % 11,58 « 2,64 %
DUnnschlchtchromatogramm: (Chloroform/Methanol/1 N
Natr1umacetat 1n 25 % Ammon1 ak 70:40:10) R f = 0,22
Schmelzpunkt: >250°C (Zersetzung) 27LV 10870
Belsplel 14: c1s-Δ9-Octadeceny1 -(1, 1- d1methylhexahydroazep1n1o-4-yl)-phosphat C26h52N04P (473,679) * H20
Herstellung analog Belsplel 5 aus 12,1 g (45 mmol) c1s-Δ9-Οοtadeceη ο 1 4,6 ml (50 mmol)
Phosphoroxychlor1d, 10 + 20 ml Pyrldln und 21,3 g 67,5 mmol) 4-Hydroxy-l,l-d1methylhexahydroazepln1umtosylat. Relnlgung durch Plash-Chromatograph1e an Kleselgel mlt Methylenchlorid/Methanol/25 % Ammonlak 70:30:10.
Ausbeute: 4,5 g (21 %) E1ementarana1yse: c H N ber . : 63 , 5 1 % 11,07 % 2,85 « gef . : 64, 05 % 11,21 « 3,10 % 63 , 80 % 11,06 % 3,06 % DUnnsch1chtchromatogramm: (Chloroform/Methanol/25 %
Ammon1 ak 70: 40:10 ) R f = 0,28 (1-Butanol/ E 1sesslg/Wasser 40:10:10) 0,10 R f = 28
Belsplel 15: E 1 c o sy 1 - ( 1 , 1 -d 1 me t hy 1 h e x ahy d r o a z ep 1 η 1 ο - 4-y1)-phosphat C28H58N04P <503,754) * H20
Herstellung analog Belsplel 5 aus 13,4 g (45 mmol) Elcosanol, 4,6 ml (50 mmol) Phosphoroxych1or1d, io + 20 ml Pyr1d1n und 21,3 g (67,5 mmol) 4-Hydroxy-l , 1 -d1me t hy1hexahydroazep1n1umtosylat. Re1n1gung durch F1ash-Chromatograph1e an Kleselgel m1t Methy1ench1or1d/Methaη ο 1/25 t Ammonlak 70:30:1 0.
Ausbeute: 5,7 g (25 %) E1ementaranalyse: c H N aer. : 64,46 % 11,59 « 2,68 % gef . : 63,51 « 11,48 % 2,95 % 64,00 % 11,79 % 2,91 % DUnnschlchtchromatogranm: (Ch1oroform/Methaη ο 1/25 % Ammon1 ak 70:40:10) R f = 0,12 29 29LV 10870
Belsplel 16: Erucy1 -(l,1 -d1methy1hexahydroazep 1 n 1 o-4 —y1)-phosphat C30H60N04p (529,789) * H20
Herstellung analog Belsplel 5 aus 16,2 g (50 mmol)
Erucy1alkohol, 5,1 ml (55 mmol) Phosphoroxychlor1d, 18 + 30 ml Pyr1d1n und 20,5 g (65 mmol) 4-Hydroxy-l, l-dlmethylhexahydroazep1n1umtosylat. Relnlgung durch F1ash-Chromatograph1e an Kleselgel mīt
Methylenchlor1d/Methanol/25% Ammonlak 70:30: 10 . Ausbeute: 4,1 g (15 %) Elementaranalyse: C H N ber.: 65,78 % 11,41 % 2,56 % gef. : 65,76 % 12,01 % 2,97 « 65,82 % 11,63 % 2,96 %
DCln n sch 1 ch t chr omatogramm : (Chloroform/Methanol/1 M
Natr1umacetat 1n 25 % Ammon1 ak 70:40:10) 0,30 30
Belsplel 17: Octadecy1 - (1,1-d1methy1pyrrο 11d1 η 1 ο -3-yl)-phosphat C24H50N04P (447,643) * 1/2 H20
Herstel1ung analog Belsplel 5 aus 3,25 g (12 mmol) Octadecanol, 1,21 ml 13 mmol) Phosphoroxych1ortd, 3,7 + 4,8 ml Pyr1d1n und 4,31 g (15 mmol)
Hydroxy-l,l-d1methylpyrrol1d1n1umtosylat. Re1n1gung des Rohproduktes durch Lūsēn 1n 96 % Ethanol und Behandeln mīt Ionenaustauscher Amberllte MB 3.
Ausbeute: 1,31 g (25 %) E1ementaranalyse: C H N ber.: 63,13 % 11,26 % 3,07 « gef. : 62,99 « 11,28 % 2,80 t 62,74 « 11,27 % 2,89 %
DUnnsch1chtchromatogramm: (Ch 1 oroform/Methanol/1 M Nātriumacetat 1n 25 % Ammonlak 70:40:10) R f = 0,25 LV 10870 3 1
Belsplel 18: Hexadecy1 - 2-( 1 , 1-d1methy1pyrrο 11d1n1o-2-y 1)ethyl-phosphat C24H50N04P (447,643) * H20
Herstellung analog Belsplel 5 aus 9,21 g (38 mrool) Hexadecanol, 3,9 ml (42 mmol) Phosphoroxych1or1d, 13 + 16 ml Pyr1d1n und 15,8 g (50 mmol) 2-(2-Hydroxyethy1)-l,l-d1methylpyrrol1din1umtosylat. Relnlgung durch Lūsēn 1n 96 % Ethanol und Behandeln mīt Ionenaustauscher Amberllte MB 3.
Ausbeute: 6,0 g (35 %)
Elementaranalyse: c H N : 61,91 t 11,26 « 3,01 % : 61,82 % 11,69 % 3,21 % 61,93 « 11,86 % 3 , 28 %
DUnnsch1chtchromatogramm: (Chloroform/Methanol/1 M
Natr1umacetat 1n 25 % Ammon1 ak 70:40: 10) 0,38 32
Belsplel 19: Octadecy1 - 2 - ( 1, 1 -d1methy1pyrrο 1 id1 η 1 ο-2 - y 1)ethyl-phosphat C26H54N04P ( 475, 697 ) * 1/2 H20
Herstellung analog Belsplel 5 aus 10,3 g (38 mmol) Octadecanol, 3,9 ml (42 mmol) Phosphoroxych1or1d, 13 + 16 ml Pyr1d1n und 15,8 g (50 mmol) 2-(2-Hydroxyethyl )- 1 , l-d1methylpyrrol1d1nlumtosylat. Relnlgung durch Lūsēn 1n 96 % Ethanol und Behandeln mīt Ionenaustauscher Amberl1 te MB 3.
Ausbeute: 7,8 g (43 %)
Eleraentaranalyse: c H N ber.: 64,43 % 11,44 « 2,89 % gef.: 64,69 « 11,77 « 2,64 « 64,84 % 11,86 % 2,69 %
DUnnsch1chtchromatogramm: (Ch1oroform/Methanο 1/1 N
Natr1umacetat 1n 25 % Ammonlak 70:40:10) 0,35 33LV 10870
Belsplel 20: Hexadecy1 -(1,1-d1methy1pyrrο 11d1n1o-2-yl)methyl-phosphat C23H48N04P U33.616) * 1/2 H20
Herstellung analog Belsplel 5 aus 9,21 g (38 mmol) Hexadecanol , 3,9 ml (42 mmol) Phosphoroxych1or1d, 13 + 16 ml Pyr1d1n und 15,1 g (50 mmol) 2-Hydroxymethyl-l,l-d1methylpyrrol1d1n1umtosylat. Re1n1gung durch Lūsēn 1n 96 % Ethanol und Behandeln mīt īonenaustauscher Amberllte MB 3.
Ausbeute: 8,3 g (51 %) E1ementaranalyse: c H N ber . : 62,41 1 11,16 4 3,16 « ge f. : 62,09 % 11,48 % 3,01 « 62,25 11,66 % 3,09 %
DUnnschlchtchromatogramm: (Ch 1 oroform/Methanol/1 M
Natr1umacetat 1n 25 % Ammonlak 70:40:10) 0,33
Rf = 3 4
Belsplel 21: Octadecy1 -(1, 1-d1methy1pyrrο 11d1n1o-2-y 1)methyl-phosphat C25H52N04P <461»67) * 1/2 H20
Herstellung analog Belsplel 5 aus 10,3 g (38 mmol) Octadecanol, 3,9 ml (42 mmol) Phosphoroxych1or1d, 13 + 16 ml Pyr1d1n und 15,1 g (50 mmol) 2-Hydroxymethyl-l,l-d1methylpyrrol1d1n1umtosylat. Relnlgung durch Lūsēn 1n 96 % Ethanol und Behandeln mīt Ionenaustauscher Amberl1 te MB 3.
Ausoeute: 9,0 g (52 %)
Elementaranalyse: c H N ber . : 63,80 % 11,35 % 2,98 % gef . : 63,13 % 11,57 % 2,84 % 63,55 % 11,66 % 2,82 %
DUnnschlchtchromatogramm: (Ch1oroform/Methaη ο 1/1 M
Natr1umacetat 1n 25 % Ammonlak 70:40:10) 0,35 35 35LV 10870
Belsplel 22: Hexadecy1 -(1-methy1ch1nuc11d1n1o-3 -y 1 )-phosphat C24H48N04P (445,64) * 1,5 H20 2,7 ml (30 mmol) Phosphoroxych1or1d werden 1n 25 ml Chloroform gelbst, auf 5-10 °C abgekUhlt und tropfenwe1se 1nnerhalb von e1ner Stunde mīt el ner Lttsung von 6,4 g (26 mmol) Hexadecanol und 10 ml Pyr1d1n 1n 50 ml Chloroform versetzt. Nach elner halben Stunde NachrUhren be1 Z1mmertemperatur w1rd e1ne Losung von 4,5 g (35 mmol) 3-Hydroxych1nuc11d1n und 5 ml Pyr1d1n 1n 10 ml Chloroform zugegeben. Nach 5 h RUhren be1 Raumtemperatur w1rd mīt 15 ml Vfasser hydrolys1ert und e1ne halbe Stunde nachgerilhrt. Man wūscht anschlleOend zwe1mal mīt Je 100 ml Wasser/Methanol (1:1) und engt d1e orgānische Phase nach dem Trocknen Uber Magnes 1umsu1fat zur Trockne eln. Der Rtlckstand w1rd an Kleselgel mīt Methylenchlor1d/Methanol 80:25 und anschlieSend Methylenchlor1d/Methanol/25 % Ammonlak 80:25:5 chromatographlert. D1e das Produkt enthaltenden Fraktlonen werden gerelnlgt, zur Trockne elngedampft und mīt Aceton zur Kr1stal11sat1on versetzt.
Trocknung 1m Vakuum Uber ?2°5'
Ausbeute: 4,95 ( 44 %) Hexadecy 1 - ( ch 1 n uc 1 1 d 1 η 1 o-3-y 1 ) -phosphat 36 4,95 g (11,5 mmol) Hexadecy1 -(ch1nuc11d1 η 1o-3-y1)-phosphat werden 1n 30 ml Methanol gelūst, mīt 13,7 g (69 mmol) Kal lumcarbonat, 6,5 ml Wasser unci tropfenwe1se unter gutem RUhren mīt elner Losung von 3,3 ml (35 mmol) D1methy1su1fat 1n 5 ml Methanol versetzt. Nach 14 h RUhren bel Raumtemperatur w1rd von den anorgan1schen Salzen abflltrlert, das Flltrat zur Trockne elngeengt und der RUckstand 1n Methylenchlor1d aufgenommen. Nach dem Flltrleren w1rd an Kleselgel mīt Methy1ench1or1d/Methano1/25 % Ammonlak 70:30:5 chromatograph1ert . D1e das Produkt enthaltenden raktionen werden verelnlgt, zur Trockne elngedampft und zur Kristai 1Isatlon mīt Aceton verrUhrt. Trocknung 1m Vakuum Uber P2O5.
Ausbeute: 2,7 g (49 %)
Elementaranalyse: c H N ber . : 60,99 « 10,88 % 2,96 % gef . : 6 1,38 % 11,04 « 3,29 « 6 1,46 % 11,22 « 3,25 « DUnnsch1chtchromatogramm: (Chloroform/Methanol/25 %
Ammonlak 70:40:10) 0,44
Rf = 37 37LV 10870
Belsplel 23s Octadecy1 -( 1-methy1ch1nuc11d1n1o -3-yl)-phosphat C26H52N04P ¢473,6Θ) * 2 H20
Herstellung analog Belsplel 5 aus 18,3 g (67,5 mmol) Octadecanol, 7,0 ml 75 mmol) Phosphoroxychlor1d, 18 + 20 ml Pyr1d1n und 28,3 g (90 mmol) 3-Hydroxy-l-methylch1nucl1d1n1umtosylat. Relnlgung durch Lūsēn 1n 96 % Ethanol und Behandeln mīt Ionenaustauscher Amūberllte M8 3.
Ausbeute: 18,4 g (57 %) E1ementaranalyse s c H N ber.: 61,27 t 11,07 % 2 , 75 % gef.: 61,27 % 10,9 1 « 2,45 % 61,95 « 11,23 % ΓΟ (J) %
Olln n sch 1 chtchromatogramm : ( Ch 1 orof orm/Methanol / 1 M
Natr1umacetat 25 % Ammonlak 70:40:10) R f = 0,37 ( 1-Butanol/E1sess1g/Wasser 40 : 10: 10) R f = 0,13 38
Belspfel 24: Hexadecy1 -(1,1-d1methy11ropan1o-4-y1)-phosphat C25h50NO4P (459,654) * H20
Herstellung analog Belsplel 5 aus 12,1 g (50 mmol) Hexadecanol, 5,1 ml (55 mmol) Phosphoroxych1or1d, 17 + 40 ml Pyr1d1n und 21,3 g (65 mmol) 4-Hydroxy-l,l-d1methyltropan1umtosylat. Re1n1gung durch LOsen 1n 96 % Ethanol, Behandeln mīt Ionenaustauscher Amberllte MB 3 und Umkr1sta111sa11 οn aus Aceton .
Ausbeute: 11,3 g (49 %) E1ementaranalyse: c H N ber. : 62,66 % 10,97 % 2,93 % gef . : 62,45 « 11,52 % 2,82 % 62,58 % 11,52 % 2,75 %
OUnnsch1chtchromatogramm: (Ch1oroform/Methanol/1 M
Natr1umacetat 25 % Ammonlak 70:40:10) R f = 0,28 39 39LV 10870
Belsplel 25: Octadecy1 -( 1 , 1 -d1methy1tropaη 1o-4-y1)-phosphat C27H54N04P <487,708)
Herstellung analog Belsplel 5 aus 13,5 g (50 mmol) Octadecanol, 5,1 ml (55 mmol) Phosphoroxych1or1d, 17 + 20 ml Pyr1d1n und 21,3 g (65 mmol) 4-Hydroxy-l,l-d1methyltropan1umtosylat. Re1n1gung durch Lūsēn 1n 96 % Ethanol und Behandeln mīt Ionenaustauscher Amberl1 te MB 3.
Ausbeute: 10,7 g (44 %)
Elementaranalyse: c H N ber. : 66,49 % 11,16 % 2,87 % gef. : 65,72 % 11,46 % 2,64 t 66,27 % 11,78 % 2,65 %
DUn nsctvl chtchromatogramm : ( Chl orof orm/Methanol / 1 M
Natr1umacetat 25 % Ammonlak 70:40:10) R f = 0,22 40LV 10870
PatentansprUche
1. Verbindungen der allgemelnen Formel I 0
II
R-X-A~P-0-(C H 2)y"CH
0 1n der R elnen geradkett1gen oder verzwe1gten Alkylrest mīt 10 bis 24 Kohlenstoffatomen, der auch e1n bis dre1 Doppel- oder Dre1fachblndungen enthalten kann, R1 und R^ unabhānglg vonelnander Vasserstoff oder Je elnen geradkett1gen, verzwe1gten cycl1schen gesātt1gsten oder ungesātt1gten Alkylrest mīt 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der auch e1ne Cl-, 0H- oder NH2~Gruppe enthalten kann und wobe1 zwe1 dleser Aeste auch zu elnem Rlng verbunden sel n kdnnen, A etne Elnfachblndung oder elne der Gruppen mīt den Formeln -CH2-CH2-CH2-0- (II) -CH2-CH2-0- (III) -ch2-ch-o- (IV) -S-(CH2)8-0- (V) l \
-CH — CH-CH2-0- ( VI ) 4 1 wobe1 d1e Gruppen (II) bis (VI) so orientieri s1nd, da(3 das Sauerstoffatom an das Phosphoratom der Verblndung (I) gebunden ist, und X eln Sauerstoff- oder Schwefelatom oder NH 1st, wenn A e1ne E1nfachb1ndung ist oder eln Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, wenn A elne der Gruppen (II) bis (IV) 1st, bedeuten; y glelch 0 oder e1ne natUrl1ch Zahl zvHschen 1 und 3 1st, m und n unabhānglg vonet nander 0 oder natUrllche Zahlen unter der Bedlngung m +n = 2 bis 8 s1nd. 2. Verblndungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzelchnet, da0 X eln Sauerstoffatom bedeutet. 3. Verblndungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzelchnet, daB A e1ne E1nfachblndung bedeutet. 4. Verblndungen nach den AnsprUchen 1 bis 3, dadurch gekennzelchnet, da3 R1 und R2 Jewe11s Methylgruppen s 1 n d . 5. Octadecyl-( 1, l-d1methylp1per1d1no-4-yl )-phosphat, 0ctadecy1-(1,l-d1methylhexahydroazep1n1o-4-yl) -phosphat 6. Verfahren zur Herstellung e1ner Verblndung nach elnem der AnsprUche 1 bis 5, dadurch gekennzelchnet, daB man elne Verblndung der allgemelnen Formel R-X -A-Η (VII) 42LV 10870 1 n der R, X, und A d1e 1n Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mīt Phosphoroxytr1chlor1d 1n Gegenwart elner geelgneten Η1Ί fsbase mīt oder ohne LOsungsmlttel zur Reaktlon brlngt und anschlleBend mīt elner Verbindung der allgemelnen Formel
y" (VIII) 1n der R1 und R2, y, m und n d1e 1n Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und y~ Halogenld, Mesylat oder Tosylat bedeutet, zu Verblndungen der allgemelnen Formel I umsetzt, gegebenenfal1s kūnnen Verblndungen der allgemelnen Formel
R1 (IX) 1n der R1, y, m und n d1e 1n Anspruch I angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt werden, wobe1 Verblndungen der aiIgemelnem Formel (I), bei denen R1 und/oder R2 lrfasserstoff Ist, mīt Alkyl1erungmltteln R2-Y, be1 denen R2 d1e 1n Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Y glelch Cl, Brom, Jod, Tosyl oder Mesyl 1st, 1n an s1ch bekannter We1se umgesetzt werden. 4 3
7. Re1 η 1gungsverfahren fUr dle Verbindungen der Formel I, dadurch gelcennzelchnet, daO man el ne LOsung der Verblndungen gemāP
Formel I, d1e mlttels bekannter Verfahren oder gemāp elnem Verfahren gemāfi Anspruch 5 hergestellt wurden, 1n elnem orgāni schen Ldsungsmlttel mīt elnem M1schbett1onenaustauscher, oder nach e1nander oder glelchzeltlg mīt elnem sauren oder basischen Ionenaustauscher behandelt. 8. Arznet mlttel, dadurch gekennzelchnet, da0 es als W1rkstoff elne oder mehrerer Verblndungen nach elnem der AnsprUche 1 bis 5 oder eln pharmazeut1sch vertrāgl1ches Salz hlervon, gegebenenfal1s zusammen mīt pharmazeut1sch Ubllchen Trāger-, H1lfs-, FU11- und
VerdUnnungsmltteln enthālt, wobe1 dle Menge an W1rkstoff zw1schen 50 mg und 250 mg liegt. 9. Arzne1m1ttel nach Anspruch 8, dadurch gekennzelchnet, dap es als VMrkstoff Octadecyl-(l,l-d1methylp1per1d1n1o-4-yl)phosphat, Octadecyl-( 1, l-d1methylperhydroazep1n1o-4-yl ) -phosphat, E r ucy1 -( 1 , l-d1methylp1per1d1n1o-4-yl ) -phosphat, Erucyl-( 1,l-d1methylperhydroazep1n1o-4-yl)phosphat enthālt, wobel dle Menge des W1rkstoffs zw1schen 50 mg und 250 mg liegt. 10. Arznelmlttel nach Anspruch 8, dadurch gekeηnze1chnet, da (3 es als VMrkstoff Octadecyl-(l,l-d1methylp1per1d1n1o-4-ylJphosphat enthālt, vvobel dle Menge des VMrkstoffs zw1 schen 50 mg und 250 mg liegt. 44 44
LV 1087q 11. Verwendung von Arznelm)tteln nach elnem der AnsprUche 8 oder 9 zur Bekāmpfung von Tumoren. 12. Verwendung elnes A r z n e 1 m 1 11 e 1 s nach elnem der
AnsprUche 8 oder 9 zur Bekāmpfung von Protozoen-und Pilzerkrankungen, 1nsbesondere der
Lelshmanlasls. 13. Verwendung elnes Arzne1m1ttels nach elnem der AnsprUche 8 oder 9 zur Theraple von
Auto1mmunkrankhe1teη, 1nsbesondere von multlpler
Sklerose. 14. Vervendung elnes Arznelm1ttels nach elnem der AnsprUche 8 oder 9 zur Theraple von Hauterkrankungen, 1nsbesondere von Psorlasls. 15. Verwendung elnes Arzne1m1ttels nach elnem der AnsprUche 8 oder 9 zur Theraple von
Knochenmarksschād1gungen durch Behandlung mīt Zytostat1ka und anderen knochenmarksschādlgenden W1rkstoffen. 16. Vervendung elnes Arzne1m1tte1s nach elnem der AnsprUche 8 oder 9 zur Theraple von V1ruserkrankungen, unter anderem zur Theraple von AIDS . 17. Verfahren zur Herstel1ung elnes Antitumornlttels, dadurch gekeηnze1chnet, daB man elne Formullerung herstellt, d1e als VMrkstoff elne oder mehrere Verbindungen nach elnem der AnsprUche 1 bis 5 enthālt, gegebenenfal1s zusammen m1t p h a r maz e u t 1 s c h libllchen Trāger-, H1lfs-, F U 1 1 — und VerdUnnungsmltteln. 4 5
Zusammenfassung Neue Phosphο 11p1dder1vate, Herstel1ungsverfahren dafUr und 1hre Verwendung als Arzne1m1tte1 werden beschr1eben . LV 10870

Claims (17)

  1. LV 10870 JAUNI FOSFOLIPĪDU ATVASINĀJUMI PATENTA FORMULA 1. Savienojumi ar vispārēju formulu I 0 ><ch2V X1 11 / \ + X R-X-A-P-0-(CH,)U-CH( ^ 0_ kurā R ir lineāras vai sazarotas ķēdes alkilgrupas ar 10 līdz 24 oglekļa atomiem, kas var saturēt ari vienu līdz trīs dubult- vai trīskāršās saites, Rl un R^ neatkarīgi viens no otra ir ūdeņradis vai lineāras ķēdes, sazarota, cikliska piesātināta vai nepiesātināta alkilgrupa ar 1 līdz 6 oglekļa atomiem, kas var saturēt ari Cl-, OH- vai NH2-grupu, un pie kam divas no šīm grupām var būt ari pievienotas gredzenam, A apzīmē vienkāršu savienojumu vai vienu no grupām ar formulām -CH2-CH2-0“ (III) -S-(CH2)8-0- (V) -ch2-ch2-ch2-o- (II) -CH2-CH-0- (IV) ch3 -CH — CH-CHo-O- I \ H2C 0 (VI pie kam grupas ( II ) līdz ( VI ) ir tā orientētas, ka skābekļa atoms ir pievienots savienojuma ( I ) fosfora atomam, un 2 X ir skābekļa vai slāpekļa atoms vai NH, ja A ir vienkāršs savienojums, vai apzīmē skābekļa vai slāpekļa atomu, ja A ir grupa (II) līdz (IV ); Y ir 0 vai vesels skaitlis starp 1 un 3, m un n neatkarīgi viens no otra ir 0 vai vesels skaitlis ar nosacījumu, ka m + n = 2 līdz 8.
  2. 2. Savienojumi, saskaņā ar 1. punktu, atšķirīgi ar to, ka X apzīmē skābekļa atomu.
  3. 3. Savienojumi, saskaņā ar 1. vai 2. punktu, atšķirīgi ar to, ka A apzīmē vienkāršu savienojumu.
  4. 4. Savienojumi, saskaņā ar 1. līdz 3. punktiem, atšķirīgi ar to, ka Rl un R2 katrreiz ir metilgrupas.
  5. 5. Oktadecil - ( 1,1 - dimetilpiperidinio - 4 - il ) - fosfāts, Oktadecil - ( 1,1 - dimetilheksahidroazepinio - 4 - il) - fosfāts.
  6. 6. Metode savienojuma, saskaņā ar 1. līdz 5. punktiem, iegūšanai, atšķirīga ar to, ka savienojumu ar vispārēju formulu R - X - A - Η ( VII) kurā R, X un A ir 1. punktā dotās nozīmes, ievada reakcijā ar fosfora oksitrihloridu piemērotas palīgbāzes klātbūtnē ar vai bez šķīdinātāja un tūlīt pēc tam ar savienojumu ar vispārēju formulu
    y“ (Vili) kurā Rl un R^, Y, m un n ir 1. punktā dotās nozīmes un Y apzīmē halogenīdu, mezilātu vai tozilātu, pārvērš 3 LV 10870 savienojumā ar vispārēju formulu I, Š2yā gadījumā var tikt pārvērsti savienojumi ar vispārēju formulu
    (IX) kurā Rl, Y, m un n ir 1. punkta dotās nozīmes, pie kam savienojumi ar vispārēju formulu ( I ), kur Rl un/vai R2 ir ūdeņradis, var tikt pārvērsti zināmā veidā ar alkilēšanas līdzekļiem R^ - Y, kur R2 ir 1. punktā dotā nozīme un Y ir hlors, broms, jods, tozils vai mezils.
  7. 7. Savienojumu ar formulu I attīrīšanas metode, atšķirīga ar to, ka savienojumu, atbilstošus formulai I, kas iegūti ar zināmas metodes palīdzību vai atbilstoši metodei, saskaņā ar 5. punktu, šķīdumu organiskā šķīdinātājā apstrādā ar jaukta tipa jonu apmainītāju, vai ar vienu pēc otra vai vienlaicīgi ar skābu vai bāzisku jonu apmainītāju.
  8. 8. Medikaments, atšķirīgs ar to, ka tas kā aktīvo vielu satur vienu vai vairākus savienojumus, saskaņā ar vienu no 1. līdz 5. punktiem, vai to farmaceitiski pieņemamu sāli, šajā gadījumā kopā ar farmācijā piemērotu nesēju, palīglīdzekli, pildvielu un atšķaidīšanas līdzekli, pie kam aktīvās vielas daudzums ir starp 50 mg un 250 mg.
  9. 9. Medikaments, saskaņā ar 8. punktu, atšķirīgs ar to, ka tas kā aktīvo vielu satur: oktadecil - (1,1 - dimetilpiperidinio - 4 - il) - fosfātu, oktadecil - (1,1 - dimetilperhidroazepinio - 4 - il) - fosfātu, erucil - ( 1,1 - dimetilpiperidinio - 4 - il) - fosfātu, erucil · (1,1 - dimetilperhidroazepinio - 4 - il) - fosfātu, pie kam aktīvās vielas daudzums ir starp 50 mg un 250 mg. 4
  10. 10. Medikaments, saskaņā ar 8. punktu, atšķirīgs ar to, ka tas kā aktīvo vielu satur oktadecil - ( 1,1 - dimetilpiperidinio - 4 - il ) - fosfātu, pie kam aktīvās vielas daudzums ir starp 50 mg un 250 mg.
  11. 11. Medikamenta, saskaņā ar 8. vai 9. punktu, izmantošana audzēju apkarošanai.
  12. 12. Medikamenta, saskaņā ar 8. vai 9. punktu, izmantošana protozoju un sēnīšu slimību apkarošanai, īpaši leišmanozes apkarošanai.
  13. 13. Medikamenta, saskaņā ar 8. vai 9. punktu, izmantošana autoimūno slimību terapijā, īpaši multiplās sklerozes terapijā.
  14. 14. Medikamenta, saskaņā ar 8. vai 9. punktu, izmantošana ādas slimību terapijā, īpaši psoriāzes terapijā.
  15. 15. Medikamenta, saskaņā ar 8. vai 9. punktu, izmantošana kaulu smadzeņu bojājumu terapijā, ārstējot citostatiski un ar citām kaulu smadzenes bojājošām aktīvām vielām.
  16. 16. Medikamenta, saskaņā ar 8. vai 9. punktu, izmantošana vīrusu slimību terapijā, starp citām AIDS terapijā.
  17. 17. Metode audzēju pretlīdzekļa iegūšanai, atšķirīga ar to, ka izgatavo sastāvu , kas kā aktīvo vielu satur vienu vai vairākus savienojumus, saskaņā ar vienu no 1. līdz 5. punktiem, šajā gadījumā kopā ar farmaceitiski pieņemamu nesēju, palīglīdzekli, pildvielu un atšķaidīšanas līdzekli.
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