JPH05213980A - 抗新生物作用を有する薬剤、オクタデシル−［２−（ｎ−メチルピペリジノ）−エチル−ホスフェートの製造及び精製法及び薬剤の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 オクタデシル−［２−（Ｎ−メチルピペリジ
ノ）−エチル］−ホスフェート、その製法並びにこの化
合物を作用物質として含有する抗新生物作用を有する薬
剤。例えば、ｎ−オクタデシルアルコールをオキシ塩化
燐と反応させ、塩基性物質の存在下でＮ−メチル−ピペ
リジノ−エタノール−塩と更に反応させて燐酸ジエステ
ルクロリドにし、加水分解によりオクタデシル−［２−
（Ｎ−メチルピペリジノ）−エチル］−ホスフェートを
製造する。 【効果】 本化合物は、ＫＢ−腫瘍（ヒトの口腔癌、ヌ
ードマウスに皮下移植した）及びラッテの原発性の化学
的に誘発されたＤＭＢＡ−乳腺癌で、良好な抗新生物作
用を示す。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はオクタデシル−［２−
（Ｎ−メチルピペリジノ）−エチル］−ホスフェート、
その製法及びこれを含有する抗新生物作用を有する薬剤
に関する。

【０００２】

【従来の技術】欧州特許機構第１０８５６５号は、一般
式：

【０００３】

【化２】

【０００４】［式中Ｒ¹は８〜３０個のＣ−原子を有す
る脂肪族炭化水素基であり、基Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は同一
又は異なっていて、水素原子又は低級アルキル基であ
り、又は式中基ＮＲ²Ｒ³Ｒ⁴は環状アンモニウム基を表
わしかつｎは値０又は１を有する］の化合物及びその製
薬学的に使用可能な塩に関する。この化合物については
抗−腫瘍−作用並びに抗菌作用が挙げられている。

【０００５】

【発明の構成】本発明は、オクタデシル−［２−（Ｎ−
メチルピペリジノ）−エチル］−ホスフェート、その製
法並びに作用物質としてこの化合物を含有する薬剤に関
する。意外にも本発明による化合物は欧州特許機構第１
０８５６５号明細書中に記載もしくは言及されている化
合物よりもはるかに良好なもしくは有利な抗腫瘍作用を
有する。

【０００６】更に本発明による化合物は血小板凝集の抑
制作用をする；更にこれはホスホリパーゼ−Ａ₂−抑制
作用並びにリポキシゲナーゼ−抑制作用を有する。

【０００７】また本発明は、オクタデシル−［２−（Ｎ
−メチルピペリジノ）−エチル］−ホスフェートの新規
の、改善された製造−及び後処理方法（方法ａ）に関す
る。

【０００８】アルキルホスホコリンに関する前記の方法
におけるよりも少ない精製段階が使用されるにも拘ら
ず、本発明の方法により、より高い総収率及びより純粋
な生成物が得られることが意外にも判明した。更にここ
では、より少量の溶剤が使用される。本発明による新規
方法は、助塩基としての炭酸カリウムの使用により、生
成物の高カリウム含量をもたらすアルキル化試薬例えば
ジメチル硫酸の使用をも回避する。製薬学的作用物質と
して使用される物質においては、カリウム含量はできる
だけ僅少でなければならない。

【０００９】同様に精製のための時間のかかるクロマト
グラフィー段階はもはや不必要である。

【００１０】この新規の方法により達成される生成物純
度は、アルキルホスホコリンの公知製法におけるよりも
高く、更にこれはより高い収率をもたらす（特により大
きな規模での製造の際に）。

【００１１】方法ａ）の第１段階は、オキシ塩化燐とＮ
−オクタデシルアルコールとの反応を、ハロゲン化炭化
水素、飽和環状エーテル、非環状エーテル、５〜１０個
のＣ−原子を有する飽和炭化水素、ハロゲン原子（特に
塩素原子）によって置換されていてもよい液状の芳香族
炭化水素又は前記の溶剤よりなる混合物中で、又は溶剤
無しで、場合によってはこのために慣用の塩基性物質の
存在で、反応させることにより成る。

【００１２】ハロゲン化炭化水素としては、例えば１〜
６個のＣ−原子を有する炭化水素が重要であり、この
際、１個又は数個又は全部の水素原子が塩素原子によっ
て代えられている。例えば塩化メチレン、クロロホル
ム、塩化エチレン、クロルベンゾール、ジクロルベンゾ
ールを使用することができる。ハロゲン置換芳香族炭化
水素の場合には、これらは殊に１個又は２個のハロゲン
原子で置換されている。

【００１３】飽和環状エーテルとしては、例えば炭素原
子及び１個又は２個の酸素原子より成る５〜６個の環員
を有するエーテルを使用することができる。その例はテ
トラヒドロフラン、ジオキサンである。

【００１４】非環状エーテルは２〜８個の炭素原子から
成り、かつ液体である。例えば次のものがこれに該当す
る：ジエチルエーテル、ジイソブチルエーテル、メチル
−ｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル。

【００１５】飽和炭化水素としては、５〜１０個の炭素
原子より成りかつ液状である非分枝鎖及び分枝鎖の炭化
水素がこれに該当する。例えばペンタン、ヘキサン、ヘ
プタン、シクロヘキサンが重要である。

【００１６】芳香族炭化水素としては、例えばベンゾー
ル及びアルキル置換ベンゾールがこれに該当し、この際
アルキル置換基は１〜５個の炭素原子より成る。

【００１７】オキシ塩化燐とｎ−オクタデシルアルコー
ルとの反応のための、並びに引続くＮ−メチル−ピペリ
ジノ−エタノール−塩との反応のための塩基性物質とし
ては、アミン、例えば、式：ＮＲ₁Ｒ₂Ｒ₃［式中Ｒ₁、Ｒ
₂及びＲ₃は同一又は異なっていて、水素原子又はＣ₁〜
Ｃ₆−アルキル基を表わす］の脂肪族アミン又は同様に
芳香族アミン、例えばピリジン、ピコリン、キノリンが
これに該当する。Ｎ−メチル−ピペリジノ−エタノール
−塩との反応の際には、ここで必要な塩基性物質を、同
時に又はＮ−メチル−ピペリジノ−エタノール−塩の前
に添加してよい。この反応には、いずれの場合にも溶剤
が必要である；すなわち第１の反応段階が特別な溶剤な
しに行なわれる場合には、溶剤そのものをこの時に添加
しなければならない。オキシ塩化燐対オクタデシルアル
コールのモル比は例えば１．５：１〜１：１である。

【００１８】Ｎ−メチル−ピペリジノ−エタノール−塩
は、例えばｎ−オクタデシルアルコールに対して過剰量
で使用される（約１．１〜１．５モルの過剰量）。

【００１９】オキシ塩化燐とｎ−オクタデシルアルコー
ルとの反応が塩基性物質の存在で行なわれる場合には、
塩基性物質の量は、例えばＰＯＣｌ₃ １モルに対して１
〜３モルである。引続くピペリジン塩（ピペリジン塩は
常にＮ−メチル−ピペリジノ−エタノール−塩を意味す
る）との反応のためには、塩基性物質の使用量は、例え
ばアルカノール１モルに対して１〜５モルである。

【００２０】オキシ塩化燐とｎ−オクタデシルアルコー
ルとの反応の反応温度は、−３０℃〜＋３０℃、殊に−
１５℃〜＋５℃、特に−１０℃〜−５℃である。

【００２１】この反応の反応時間は、例えば０．５〜５
時間、殊に１〜３時間、特に１．５〜２時間である。反
応が塩基性物質の存在で行なわれる場合には、反応は一
般に迅速に（約３０分間）で経過する。

【００２２】その後に、ピペリジン塩を少量ずつ又は全
部を添加する。Ｎ−メチル−ピペリジン−エタノールの
塩としては、鉱酸（例えば硫酸、塩酸）との塩、更に有
機酸、例えば酢酸、パラ−トルオールスルホン酸等との
塩が重要である。この反応段階は、不活性溶剤中で行な
われる。ここで、溶剤としては、オキシ塩化燐とｎ−オ
クタデシルアルコールとの反応が溶剤中で行なわれる場
合に、この反応のために使用される溶剤と同じものがこ
れに該当する。

【００２３】引続いて、塩基性物質を前記の溶剤の１種
類中に溶かすか又は溶剤なしで滴加する。塩基性物質の
ための溶剤としては、ここでは次のものを使用するのが
有利である：ハロゲン化炭化水素、飽和環状エーテル、
非環状エーテル、５〜１０個の炭素原子を有する飽和炭
化水素、液状の芳香族炭化水素又は前記の溶剤よりなる
混合物。この際、オキシ塩化燐とｎ−オクタデシルアル
コールとの反応に使用されうる溶剤と同じものが重要で
ある。

【００２４】塩基性物質の添加によって温度は上昇す
る。温度が０℃〜４０℃、殊に１０℃〜３０℃、特に１
５℃〜２０℃の範囲で保持されることに配慮する。

【００２５】その後に、反応混合物を更に５℃〜３０
℃、殊に１５℃〜２５℃で撹拌する（例えば１時間〜４
０時間、殊に３時間〜１５時間）。

【００２６】反応成分の加水分解は水の添加によって行
ない、この際、温度は１０℃〜３０℃、殊に１５℃〜３
０℃、特に１５℃〜２０℃で厳守すべきである。

【００２７】前記の加水分解液は、塩基性物質を含有し
てもよい。そのような塩基性物質としては、アルカリ−
及びアルカリ土類金属の炭酸塩及び炭酸水素塩が重要で
ある。

【００２８】加水分解を完全にするために引続き０．５
時間〜４時間、殊に１〜３時間、特に１．５〜２．５時
間１０℃〜３０℃、殊に１５℃〜２５℃、特に１８℃〜
２２℃で更に撹拌する。

【００２９】次いで反応溶液を、場合により更に塩基性
物質を含有していてよい水とアルコール（殊に１〜４個
の炭素原子を有する脂肪族飽和アルコール）とよりなる
混合物で洗浄する。水：アルコールの混合比は、例えば
５〜０．５、殊に１〜３（ｖ／ｖ）であってよい。

【００３０】洗浄溶液のための塩基性物質としては、例
えばアルカリ−及びアルカリ土類金属の炭酸塩及び炭酸
水素塩並びにアンモニア（例えばアンモニア水）が使用
される。水中３％炭酸ナトリウム溶液が特に有利であ
る。

【００３１】場合により、引続いて酸性溶液での反応溶
液の洗浄を行なってよい。酸性洗浄は、特に溶剤として
塩化メチレンの使用の際に、反応溶液の未反応の塩基性
成分の除去のために有利である。

【００３２】洗浄溶液は、水及びアルコールよりなる混
合物から成る。殊に１〜４個の炭素原子を有する脂肪族
飽和アルコールよりなる混合物が有利であり、この際、
場合によっては更に酸性の物質が存在していてよい。
水：アルコールの混合比は、例えば５〜０．５、殊に１
〜３（ｖ／ｖ）であってよい。

【００３３】洗浄液のための酸性物質としては、例えば
鉱酸及び有機酸、例えば塩酸、硫酸又は酒石酸及びクエ
ン酸が使用される。水中の塩酸１０％溶液が特に有利で
ある。

【００３４】引続き、もう１度水及びアルコールよりな
る混合物で洗浄する。１〜４個の炭素原子を有する脂肪
族飽和アルコールよりなる混合物が有利に使用され、こ
の際、場合によっては更に塩基性物質が存在していてよ
い。水：アルコールの混合比は、例えば５〜０．５、殊
に１〜３であってよい。

【００３５】次いで洗浄相を合一し、かつ常法で乾燥さ
せ、次いで溶剤（殊に減圧下、例えば５〜１００ミリバ
ール）を、場合により脂肪族アルコール１５０〜１００
０ｍｌ、殊に３００〜７００ｍｌ、特に４５０〜５５０
ｍｌの添加後に除去する（乾燥生成物１モル重量部に対
して）。アルコールとしては、殊に１〜５個の炭素原子
の鎖長を有する飽和脂肪族アルコールが使用される。こ
の際、ｎ−ブタノール、イソプロパノールがアルコール
として特に有利である。このアルコール処理は、残留水
の完全な除去の目的を有する。

【００３６】こうして得られる生成物を、常法で（例え
ばクロマトグラフィー、再結晶により）精製することが
できる。

【００３７】しかしながら次の、同様に本発明による精
製法が特に有利である：前記のような固体の残分を、例
えば飽和脂肪族ケトン（３〜６個の炭素原子）、例えば
アセトン、ブタノン、メチル−ｔ−ブチルケトン中に懸
濁させ、１〜４時間、殊に２時間撹拌し、吸引濾過し、
かつ２０℃〜５０℃で真空中で５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍ
Ｈｇで乾燥させる。

【００３８】このように予備精製された生成物を、無水
アルコール（Ｃ₁〜Ｃ₂₄）もしくは水高々５重量％まで
を含有するアルコール中に、２０℃〜６０℃、殊に４０
℃で入れ、かつ不溶物を濾別する。アルコールとして
は、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、ブタノール、イソブタノールが使用される。次い
で、得られた濾液を混床式−イオン交換体、例えばアン
バーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＭＢ３と共に、例え
ば１〜５時間、殊に２時間、１０℃〜５０℃、殊に２０
℃で撹拌する。混床式−イオン交換体の代りに、順次に
酸性イオン交換体及び塩基性イオン交換体を用いて精製
を行なうこともできる。

【００３９】イオン交換体としては、イオン交換基を有
する全ての不溶性固体を使用することができる。

【００４０】酸性イオン交換体は、例えば酸性基、例え
ばスルホン酸基、カルボキシ基を含有するものである。
例は、ポリスチロールマトリックスにスルホン酸基を有
するイオン交換体、例えばアンバーライトＩＲ１２０、
ダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）ＨＣＲ、デュオライト（Ｄ
ｏｕｌｉｔｅ）Ｃ２０又はルュワタイト（Ｌｅｗａｔｉ
ｔ）Ｓ１００である。弱酸性イオン交換体は、例えばポ
リアクリル酸−マトリックスを基体とするもの、例えば
アンバーライトＩＲＣ７６、デュオライトＣ４３３又は
リライト（Ｒｅｌｉｔｅ）ＣＣである。

【００４１】塩基性イオン交換体としては、例えばポリ
マーマトリックス（例えばポリスチロール−マトリック
ス）に、一級、二級、三級又は四級のアミノ基を有する
もの、例えばデュオライトＡ１０１、デュオライトＡ１
０２、デュオライト１５Ａ３４８、デュオライトＡ３６
５、デュオライトＡ３７５、アンバーライトＩＲＡ６
７、デュオライトＡ３７５、アンバーライトＩＲＡ４５
８及びデュオライトＡ１３２が使用される。

【００４２】混床式イオン交換体は、酸性及びアルカリ
性イオン交換体樹脂、例えばアンバーライトＭＢ１、ア
ンバーライトＭＢ２、アンバーライトＭＢ３及びアンバ
ーライトＭＢ６よりなる混合物である。

【００４３】更に使用可能なイオン交換体は、ウルマン
ス（Ｕｌｌｍａｎｎ′ｓ）、エンサイクロペディア・オ
ブ・インダストリアル・ケミストリー（Ｅｎｃｙｃｌｏ
ｐｅｄｉａ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ）、第５版（１９８９年）、Ａ１４巻、４５０
頁に挙げられている。

【００４４】イオン交換体樹脂の吸引濾過後に、減圧下
（例えば２０ｍｍＨｇ〜２００ｍｍＨｇ）で、４０℃〜
７０℃で蒸発濃縮させかつ引続き、ハロゲン化炭化水
素、飽和脂肪族ケトンから又はアルコール／ケトン−混
合物から再結晶させる。

【００４５】再結晶のためのハロゲン化炭化水素として
は、例えば１〜６個のＣ−原子からなる炭化水素がこれ
に該当し、この際１個又は数個又は全ての水素原子は、
塩素原子によって代えられている。例えば塩化メチレ
ン、クロロホルム、塩化エチレン、クロルベンゾールを
使用することができる。

【００４６】アルコールとしては、１〜６個の炭素原子
及び１〜３個のヒドロキシル基を有する飽和脂肪族アル
コールがこれに該当する。ケトンとしては３〜６個の炭
素原子を有する飽和脂肪族ケトンがこれに該当する。

【００４７】アルコール：ケトンの混合比は、１対１〜
５（容量／容量）である。比１：１（ｖ／ｖ）であるエ
タノール／アセトン−混合物が特に有利である。

【００４８】得られるオクタデシル−［２−（Ｎ−メチ
ル−ピペリジノ）−エタノール−ホスフェートの結晶を
吸引濾過し、かつ必要な場合には、例えば１〜６個の炭
素原子を有する飽和炭化水素で洗浄する。（洗浄液の温
度、例えば１５〜３０℃）。

【００４９】更に、本発明による化合物を次の方法によ
って得ることができる、すなわち自体公知の方法で、 ｂ）式： Ｃ₁₈Ｈ₃₇−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）₂ Ｉ の化合物又はこの化合物の反応性誘導体を、式：

【００５０】

【化３】

【００５１】［式中Ｚは水素原子、メチル基又は基−Ｃ
Ｈ₂−ＣＨ₂−ＯＨでありかつピペリジン化合物はＮ−メ
チル−ピペリジニウム誘導体の形で存在することもで
き、この際、その場合には陽性荷電は無機又は有機酸の
陰イオンによって中性化されかつ場合によりメチル化さ
れる］の化合物と、場合により塩基性物質の存在で反応
させるか又は ｃ）式： Ｃ₁₈Ｈ₃₇−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｙ ＩＩＩ ［式中Ｙは塩素原子、臭素原子又は沃素原子である］の
化合物を、ピペリジン又はＮ−メチル−ピペリジンと反
応させ、かつ場合によりメチル化するか又は ｄ）一般式：

【００５２】

【化４】

【００５３】の化合物をメチル化し、もしくはｂ）又は
ｃ）により得られる化合物をメチル化する。

【００５４】方法ｂ）について：方法ｂ）は、溶剤無し
で（この場合には化合物ＩＩの過剰量）又は不活性溶剤
中、０〜１８０℃、殊に１８〜１２０℃の温度で実施さ
れうる。溶剤としては、例えば次のものが好適である：
低級脂肪族アルコール（メタノール）、脂肪族直鎖エー
テル（ジエチルエーテル）、飽和環状エーテル（ジオキ
サン、テトラヒドロフラン）、芳香族炭化水素（トルオ
ール、ベンゾール、ピリジン）、塩素化脂肪族低分子炭
化水素（ＣＨＣｌ₃、ＣＣｌ₄）、低分子脂肪族カルボン
酸の低級アルキルアミド又はジアルキルアミド（ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド）又はジメチル
スルホキシド、アセトニトリル。後処理は自体公知の方
法で、アルコール／水又は水単独を用いる加水分解によ
り行なわれる。反応生成物の精製は例えば再結晶又はカ
ラムクロマトグラフィーによって行なわれる。方法ｂ）
による反応は、付加的な塩基性物質、例えば三級アミン
（Ｎ−メチル−ピペリジン、Ｎ−メチル−モルホリン、
Ｎ−メチル−ピロリジン、キノリン、ピリジン）の存在
で行なうこともできる。

【００５５】出発化合物が遊離酸Ｃ₁₈Ｈ₃₇−Ｏ−ＰＯ
（ＯＨ）₂である場合には、これを公知の縮合剤、例え
ば２，４，６−トリメチルベンゾールスルホニルクロリ
ド、８−キノリンスルホニルクロリド、２，４，６−イ
ソプロピルベンゾールスルホニルイミダゾリド、２，
４，６−トリメチルベンゾールスルホニルテトラゾリド
又はジシクロヘキシルカルボジイミドにより活性化しか
つ次いで反応させる。

【００５６】出発化合物Ｃ₁₈Ｈ₃₇−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）₂
が活性化誘導体の形で存在する場合には、例えば両方の
ＯＨ−基がハロゲン原子（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）によって代
えられている化合物が重要である。

【００５７】活性化誘導体としては、例えば式：

【００５８】

【化５】

【００５９】の化合物を使用することもできる；この場
合には反応は殊にオートクレーブ中で又は撹拌装置中で
−２０〜１３０℃の温度で行なわれる。

【００６０】式ＩＩの出発化合物がピペリジニウム−塩
として使用される場合には、酸陰イオンとして次のもの
が重要である：Ｃｌ^-、Ｂｒ^-、Ｉ^-、トシレート−陰イ
オン、硫酸陰イオン（ＨＳＯ₄ ^-、ＳＯ₂ ^2-）。

【００６１】方法ｃ）について：この反応は、公知方法
で溶剤無しで又は不活性溶剤中で５０〜１００℃の温度
で行なわれる。溶剤としては方法ｂ）のためのものと同
一の溶剤が使用される；同様に、ピペリジンもしくはＮ
−メチル−ピペリジンが過剰量で溶剤として作用しう
る。

【００６２】反応は、酸結合性の（ハロゲニド−結合性
の）物質、例えばＡｇ₂ＣＯ₃の存在で有利に行なわれ
る。

【００６３】方法ｄ）について：アルキル化は、例えば
式：ＭＨａｌ、ＡｒＳＯ₂ＯＭ及びＳＯ₂（ＯＭ）₂［式
中Ｈａｌはハロゲン原子（特に塩素原子、臭素原子又は
沃素原子）でありかつＡｒは芳香族基（例えば１個又は
数個の低級アルキル基によって場合により置換されたフ
ェニル−又はナフチル基）でありかつＭはメチル基であ
る］の化合物との反応によって行なわれる。例はｐ−ト
ルオールスルホン酸−メチルエステル、ジメチルスルフ
ェート、メチルハロゲニドである。アルキル化反応は、
場合により常用の酸結合剤、例えばアルカリ金属水酸化
物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、ア
ルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属酢酸塩、三級アミ
ン（例えばトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミ
ン）、ピリジン又はアルカリ金属水素化物の添加下で、
０〜２００℃、殊に４０〜１４０℃の温度で、不活性の
溶剤又は懸濁剤中で実施される。溶剤又は分散剤として
は例えば次のものがこれに該当する：芳香族炭化水素、
例えばベンゾール、トルオール、キシロール；脂肪族ケ
トン、例えばアセトン、メチルエチルケトン；ハロゲン
化炭化水素、例えばクロロホルム、四塩化炭素、クロル
ベンゾール、塩化メチレン；脂肪族エーテル、例えばブ
チルエーテル；環状エーテル、例えばテトラヒドロフラ
ン、ジオキサン；スルホキシド、例えばジメチルスルホ
キシド；三級の酸アミド、例えばジメチルホルムアミ
ド、Ｎ−メチル−ピロリドン、ヘキサメチル燐酸トリア
ミド；脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、アミルアルコール、三級ブタノ
ール、環状脂肪族炭化水素、例えばシクロヘキサン及び
同様のもの。前記の溶剤の水性混合物を使用することも
できる。使用される溶剤もしくは分散剤の還流温度でし
ばしば作業する。

【００６４】アルキル化反応成分は、しばしば過剰量で
使用される。アルキル化は、アルカリ金属水酸化物と組
合せてテトラアルキルアンモニウム塩（特にハロゲニ
ド）の存在で、０〜１００℃、殊に２０〜８０℃の温度
で、中性溶剤中で又はクロロホルム又は塩化メチレン中
で行なわれてもよい。中性溶剤としては特に次のものが
これに該当する：三級アミド（ジメチルホルムアミ
ド）、Ｎ−メチル−ピロリドン、ジメチルスルホキシ
ド、アセトニトリル、ジメトキシエタン、アセトン、テ
トラヒドロフラン。

【００６５】場合により、アルキル化の際に、アルキル
化すべき化合物を不活性溶剤、例えばジオキサン、ジメ
チルホルムアミド、ベンゾール又はトルオール中でアル
カリ金属、アルカリ金属水素化物又はアルカリ金属アミ
ド（特にナトリウム又はナトリウム化合物）又はブチル
リチウムと、０〜１５０℃の温度で反応させることによ
って、先ずアルキル化すべき化合物からアルカリ金属化
合物（例えばナトリウム−、カリウム−又はリチウム
塩）を製造し、かつ次いでアルキル化剤を添加するよう
に行なうこともできる。

【００６６】前記のアルキル化剤の代りに、化学で常用
の他の化学的均等の薬剤を使用することもできる（例え
ばＬ．Ｆ．及びマリー・フィーザー（Ｍａｒｙ Ｆｉｅ
ｓｅｒ）著、“リアゲンツ・フォー・オルガニック・シ
ンセージス（Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉ
ｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）”ジョン・ウイリー・アンド
・ソンズ社（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎ
ｓ、Ｉｎｃ．）、ニューヨーク１９６７年、１巻、１３
０３〜４頁及び２巻４７１頁参照）。

【００６７】

【表１】

【００６８】

【表２】

【００６９】

【表３】

【００７０】増殖抑制指数ＷＨＩは、ヌードマウスに移
植されたヒトのＫＢ−腫瘍細胞組織で測定する。増殖抑
制指数は、次のように定義される：

【００７１】

【外１】

【００７２】（ここで処理群もしくは対照群で、適用日
の値に対して処理の１４日後）。１００％よりも大きな
ＷＨＩは、腫瘍が処置の故に小さくなったことを意味す
る；それに反して１００％よりも小さなＷＨＩは、対照
に比べて腫瘍増殖の処置条件付き緩慢化だけを示す。Ｗ
ＨＩが大きければ大きい程、試験物質の抗腫瘍作用は強
い。

【００７３】ＥＣ₉₀は、試験管内での同一細胞組織で測
定される。ＥＣ₉₀は、試験管内で抗腫瘍作用を有する物
質の添加無しでの対照試験に比べて癌細胞の増殖をほぼ
９０％抑制する抗腫瘍作用を有する物質の濃度（μｇ／
ｍｌ）である。

【００７４】ケープ（Ｃａｐｅ）−指数（癌抑制効果の
係数）は、抗腫瘍作用を有する物質に比べて化学物質の
高い選択性及び特異性に関する尺度である。このケープ
指数は、ＷＨＩ−指数をＥＣ₉₀−指数で割ることによっ
て得られる。

【００７５】すなわち動物（生体内）での有効性は、試
験管−系での有効性に関連づけられる。こうして生じた
係数が高ければ高い程、物質はその抗腫瘍作用において
より選択性でありかつより有効性である。

【００７６】本発明による化合物は、ＫＢ−腫瘍（ヒト
の口腔癌、ヌードマウスに皮下移植した）及びラッテの
原発性の化学的に誘発されたＤＭＢＡ−乳腺癌で、良好
な抗新生物作用を示す。例えば本発明による化合物２×
３１６ｍｇ／体重ｋｇの用量で、１週間の間隔で投与し
て、ＫＢ−腫瘍の退行が達成された。本発明による化合
物２１．５ｍｇ／体重ｋｇの経口用量で１４日間毎日経
口治療した後に、５ｇの重さのＤＭＢＡ−腫瘍が触診可
能の限界にまで退行した。

【００７７】従って、第１表が示すように、本発明によ
る化合物は、類似構造の化合物に比較して数倍ものより
高くかつより特異性の抗腫瘍作用を有する。この効果は
予想されてはいなかった。

【００７８】

【実施例】

例 １ 新規方法による製造（方法ａ） オクタデシル−［２−（Ｎ−メチルピペリジノ）−エチ
ル］−ホスフェート（記号Ｄ−２０１３３） 撹拌装置中に、クロロホルム５０ｍｌ中のＰＯＣｌ₃
９．２ｍｌ（０．１ｍｏｌ）を窒素ガス下で前もって装
入し、かつ氷浴中で５℃に冷却する。オクタデカノール
２４．３ｇ（０．０９モル）をクロロホルム１００ｍｌ
中に弱加熱下で溶かしかつピリジン３２ｍｌ（０．４０
モル）と一緒に５〜１２℃の温度で滴加する。滴加時
間：３０分間。半時間の後撹拌後に、固体の２−（Ｎ−
メチル−ピペリジノ）−エタノール−トシレート３７．
９（０．１２モル）を添加しかつ引続きピリジン４０ｍ
ｌを滴加する。この際、温度は１５℃に上昇する。氷浴
を除去しかつ反応混合物を２．５時間室温で撹拌する。
加水分解のために、水１５ｍｌを１０分間以内で滴加す
る。半時間撹拌した後に、反応溶液を、水／メタノール
（１：１）２００ｍｌ、３％のＮａ₂ＣＯ₃／メタノール
（１：１）２００ｍｌ及び水／メタノール（１：１）２
００ｍｌで１回ずつ洗浄する。そうして洗浄した反応溶
液をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させかつ少量のｉ−プロパノー
ルの添加後に真空中で回転させる。

【００７９】残分をブタノン２００ｍｌから再結晶させ
る。臘様で生じる生成物を濾取し、かつ９６％のエタノ
ール１５０ｍｌ中に熱時溶解させる。沈殿を濾別しかつ
濾液を冷蔵庫中で４時間冷却する。沈殿を新たに濾別
し、かつ濾液にアンバーライトＭＢ３（８５ｇ）を加え
る。３時間撹拌した後にイオン交換体を除去しかつ真空
中で回転させる。残分をブタノン１５０ｍｌから再結晶
させる。真空中五酸化燐上で乾燥。

【００８０】収量：２１．７ｇ（４５．６ミリモル、５
１％） 融点１１３℃ Ｒｆ−値：０．５３（珪酸ゲルでの薄層クロマトグラ
ム、展開剤塩化メチレン／メタノール／２５％のアンモ
ニア８０：２５：５）。

【００８１】Ｎ−メチル−ピペリジノ−出発化合物の製
造は例えば次の方法で行なうことができる：２−ピペリ
ジノエタノール６４．５９ｇ（０．５０モル）をアセト
ニトリル１２５ｍｌ中に溶かしかつアセトニトリル１２
５ｍｌ中の４−トルオールスルホン酸メチルエステル９
３．１ｇ（０．５０モル）の溶液を冷却下で、３０分間
以内に滴加する。室温で、かつ還流下で各々半時間ずつ
後撹拌する。冷却後に溶剤を真空中で留去し、残留する
油状物を熱アセトン２００ｍｌ中に溶かす。冷却時に生
成物が結晶で生ずる。結晶化を氷室中で完全にする。吸
引濾過後にアセトンで後洗浄し、かつ４０℃、Ｐ₂Ｏ₅上
で真空中で乾燥させる。

【００８２】収量：１３９ｇ（０．４５モル、９０％）
２−ヒドロキシエチル−Ｎ−メチルピペリジニウムトシ
レート。

【００８３】例 ２ 方法ｃ）による製造 オクタデシル−［２−（Ｎ−メチルピペリジノ）−エチ
ル］−ホスフェート（記号Ｄ−２０１３３） オクタデシル−２−ブロムエチルホスフェート２０．０
ｇ（４４．０ミリモル）及びＮ−メチルピペリジン７３
ｍｌ（６００ミリモル）を３時間還流加熱する。冷却後
に蒸発濃縮し、残分をメタノール１２０ｍｌ中に入れ、
かつＡｇ₂ＣＯ₃１７．９ｇ（６２．０ミリモル）の添加
後に３時間還流煮沸する。反応混合物を膜フィルターを
介して熱時濾過しかつ濃縮する。残分をＣＨＣｌ₃／メ
タノール／２５％のＮＨ₄ＯＨ（８０：２５：５）２５
ｍｌ中に溶かしかつ珪酸ゲル層を介して濾過する。濾液
を蒸発濃縮し、残分をアセトンと共に十分に撹拌しかつ
吸引濾過する。生成物を少量のＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶かしか
つアセトンで沈殿させる。

【００８４】収量：３．５０ｇ（７．３８ミリモル、１
７％）白色粉末。

【００８５】融点：１１０〜１１２℃ Ｒｆ−値：０．５３、珪酸ゲルでの薄層クロマトグラ
ム、展開剤／メタノール／２５％アンモニア８０：２
５：５。

【００８６】出発化合物の製造： オクタデシル−２−ブロムエチル−ホスフェート：２−
ブロムエタノール６２．５ｇ（０．５０モル）をＣＨＣ
ｌ₃ ５０ｍｌ中にとかし、かつ室温でＰＯＣｌ₃ ６８．
７ｍｌ（０．７５モル）を滴加する。アルゴンガス下で
６時間５５℃に加熱し、かつ引続いて一夜放置する。次
いで真空中で蒸発濃縮し、かつ生成した２−ブロムエチ
ル燐オキシジクロリドを高真空中で蒸留する。

【００８７】収量：６８．０ｇ（２８１ミリモル；５７
％）２−ブロムエチル−燐オキシジクロリド、沸点５８
〜６２℃（０．１ミリバール）。

【００８８】オクタデカノール４４．４ｇ（０．１６４
モル）及び２−ブロムエチル燐オキシジクロリド６０ｇ
（０．２４９モル）をトルオール２５０ｍｌ中に溶かし
かつピリジン１９．８ｍｌ（０．２４９モル）を撹拌下
で滴加する。４時間の撹拌後に蒸発濃縮させ、残分にＨ
₂Ｏ １６０ｍｌを加えかつ１．５時間還流加熱する。未
だ熱い懸濁液を、濃ＨＣｌ ４１．５ｍｌが添加された
氷１６０ｇ上に注ぐ。生ずるオクタデシル−２−ブロム
エチルホスフェートを吸引濾過しかつＰ₂Ｏ₅上で乾燥さ
せる。

【００８９】収量：６４．５ｇ（０．１４０ミリモル、
８６％）オクタデシル−２−ブロムエチルホスフェー
ト。

【００９０】例 ３ 方法ｂ）によるオクタデシル−［２−（Ｎ−メチル−ピ
ペリジノ）−エチル］−ホスフェートの製造 エチレンオクタデシルホスフェートをアセトニトリル６
００ｍｌ中に溶かし、かつオートクレーブ中でＮ−メチ
ルピペリジン１２５ｍｌ（１．０３モル）と８０℃で２
４時間反応させる。冷却後に装置を開け、かつ褐色の反
応溶液を結晶化のために氷室中に入れる。吸引濾過及び
乾燥後に反応生成物９２ｇ（１９３ミリモル、６１％）
が得られる。結晶をアセトンと共に十分に撹拌し、ＣＨ
₂Ｃｌ₂中にとかしかつ珪酸ゲルでＣＨＣｌ₃／メタノー
ル／２５％のＮＨ₄ＯＨ（６０：４０：４、次いで８
０：２５：５）を用いてクロマトグラフィーにかける。
生成物を含有するフラクションを濃縮し、その際真空中
でＰ₂Ｏ₅上で乾燥した後に白色固体としてオクタデシル
−［２−（Ｎ−メチルピペリジノ）−エチル］−ホスフ
ェートが生じる。

【００９１】融点：１０８〜１１０℃ Ｒｆ：０．５３、珪酸ゲルでの薄層クロマトグラム；展
開剤塩化メチレン／メタノール／２５％のアンモニア水
８０：２５：５ 収量：１８ｇ（３７．８ミリモル、１２％） エチレンオクタデシルホスフェート−出発物質は、例え
ば次のようにして得られる：オクタデカノール８５．３
ｇ（３１５ミリモル）を乾燥撹拌装置中でＮ₂下で無水
エーテル５００ｍｌ中に溶かし、かつ新たに蒸留したＮ
−メチルピペリジン４１ｍｌ（３４５ミリモル）を加え
る。５℃に冷却後に、水分遮断下で、無水エーテル１７
０ｍｌ中の２−クロル−２−オキソ−１，３，２−ジオ
キサホスホラン５０ｇ（３４５ミリモル）よりなる溶液
を３０分間以内で５〜１０℃で滴加する。添加終了後に
室温で１時間後撹拌する。生成したＮ−メチルピペリジ
ニウム塩酸塩を保護ガス下で吸引濾過しかつ濾液を浴温
３０℃で真空中で濃縮する。収量：１０３ｇ（２８４ミ
リモル、９０％）、エチレンオクタデシルホスフェー
ト。

【００９２】例 ４ 方法ｄ）によるオクタデシル−［２−（Ｎ−メチルピペ
リジノ）−エチル］−ホスフェートの製造、メチル化 オクタデシル−２−ピペリジノエチルホスフェート３．
７ｇ（８．００ミリモル）及び沃化メチル０．６３ｍｌ
（１０．０ミリモル）をアセトニトリル２０ｍｌ中に溶
かしかつオートクレーブ中で６時間１００℃に加熱す
る。室温に冷却し、生じた沈殿を吸引濾取し、９６％の
エタノール１４０ｍｌ中にとかしかつイオン交換体アン
バーライトＭＢ−３（５０ｇ）と共に１．５時間撹拌す
る。イオン交換体の濾別後に蒸発させる。残分をブタノ
ン２０ｍｌと共に十分に撹拌しかつ４０℃で真空中でＰ
₂Ｏ₅上で乾燥させる。

【００９３】収量：非晶質の生成物Ｄ−２０１３３
０．９６ｇ（２．０２ミリモル）。

【００９４】出発物質は例えば次のようにして得られ
る：オクタデシル−２−ブロムエチルホスフェート２
７．３ｇ（６０．６ミリモル）をピペリジン９０ｍｌ
（９００ミリモル）中に溶かしかつ１．５時間還流煮沸
する。冷却後に蒸発させ、残分をメタノール１５０ｍｌ
中に溶かし、Ａｇ₂ＣＯ₃２５．２ｇ（９０．０ミリモ
ル）を加え、かつ１．５時間煮沸する。膜フィルター上
で熱時吸引濾過しかつ濃縮させる。得られる黒色油状物
を珪酸ゲルでＣＨＣｌ₃／メタノール／２５％のＮＨ₄Ｏ
Ｈ（８０：２５：５）を用いてクロマトグラフィーにか
ける。オクタデシル−２−ピペリジノエチルホスフェー
トを含有するフラクションを濃縮させかつ残分を、ブタ
ノン２００ｍｌから再結晶させる。

【００９５】収量：１３．２ｇ（２８．６ミリモル、４
８％）オクタデシル−２−ピペリジノエチルホスフェー
ト。

フロントページの続き (72)発明者 ユルゲン エンゲル ドイツ連邦共和国 アルツェナウ エアレ ンヴェーク ３ (72)発明者 ゲルハルト ネースナー ドイツ連邦共和国 オッフェンバッハ オ ーデンヴァルトリング ７ (72)発明者 ベルンハルト クッチャー ドイツ連邦共和国 マインタール １ シ ュトレーゼマンシュトラーセ ９ (72)発明者 ユリイ シュテーカー ドイツ連邦共和国 ビーレフェルト 13 アスタ−シュトラーセ 29 (72)発明者 ペーター ヒルガルト ドイツ連邦共和国 ビーレフェルト １ クローネンシュトラーセ 11 アー

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 作用物質としてオクタデシル−［２−
   （Ｎ−メチルピペリジノ）−エチル］−ホスフェートを
   含有する抗新生物作用を有する薬剤。
2. 【請求項２】 ａ）一容器法で、ｎ−オクタデシルアル
   コールをオキシ塩化燐と、不活性溶剤中で又は溶剤無し
   で、塩基性物質の存在で又はそれ無しで反応させ、得ら
   れる生成物を単離及び精製せずに不活性溶剤中で塩基性
   物質の存在でＮ−メチル−ピペリジノ−エタノール−塩
   と更に反応させて、燐酸ジエステルクロリドにし、かつ
   引続く加水分解によりオクタデシル−［２−（Ｎ−メチ
   ルピペリジノ）−エチル］−ホスフェートを遊離させか
   つ単離させるか又は自体公知の方法で、 ｂ）式： Ｃ₁₈Ｈ₃₇−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）₂ Ｉ の化合物又はこの化合物の反応性誘導体を、式： 【化１】 ［式中Ｚは水素原子、メチル基又は基−ＣＨ₂−ＣＨ₂−
   ＯＨを表わし、ピペリジン化合物はＮ−メチル−ピペリ
   ジニウム−誘導体の形で存在してもよく、この際その場
   合には陽性荷電は無機又は有機酸の陰イオンによって中
   性化されかつ場合によりメチル化される］の化合物と、
   場合により塩基性物質の存在で反応させるか又は ｃ）式： Ｃ₁₈Ｈ₃₇−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｙ ＩＩＩ ［式中Ｙは塩素原子、臭素原子又は沃素原子である］の
   化合物をピペリジン又はＮ−メチル−ピペリジンと反応
   させ、かつ場合によりメチル化するか又は、 ｄ）一般式： Ｃ₁₈Ｈ₃₇−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｎ ＩＶ の化合物をメチル化するか、もしくはｂ）又はｃ）によ
   り得られる化合物をメチル化することを特徴とする、オ
   クタデシル−［２−（Ｎ−メチルピペリジノ）−エチ
   ル］−ホスフェートの製法。
3. 【請求項３】 自体公知の方法により又は請求項２に記
   載の方法により製造したオクタデシル−［２−（Ｎ−メ
   チルピペリジノ）−エチル］−ホスフェートの有機溶剤
   中の溶液を、混床式イオン交換体を用いて、又は酸性イ
   オン交換体及び塩基性イオン交換体で順次に処理するこ
   とを特徴とする、オクタデシル−［２−（Ｎ−メチルピ
   ペリジノ）−エチル］−ホスフェートの精製法。
4. 【請求項４】 オクタデシル−［２−（Ｎ−メチルピペ
   リジノ）−エチル］−ホスフェートを常用の賦形剤及び
   ／又は希釈剤もしくは助剤と共に含有する、請求項１に
   記載の薬剤。
5. 【請求項５】 オクタデシル−［２−（Ｎ−メチルピペ
   リジノ）−エチル］−ホスフェートを常用の製薬学的賦
   形剤及び／又は希釈剤もしくは他の助剤と共に製薬学的
   調製剤に加工するかもしくは製薬学的に使用可能な形に
   することを特徴とする、請求項１記載の薬剤の製法。