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JP2017528462A5 - - Google Patents

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ルシフェラーゼ形質導入XG1多発性骨髄腫細胞を、MSC被覆セラミックスキャフォールドの皮下移植によって生成されたヒト化骨髄微小環境において、骨免疫不全RAG2-/-γc -/-マウスの浸潤性腫瘍中に展開させた。ダラツムマブ及びATRAの効果を最適に評価するために、RAG2-/-γc -/-マウスは、NK細胞を欠如しているために、マウスに、健康なドナーのNK細胞富化(T細胞枯渇)PBMCをダラツムマブ及び/又はATRAと組み合わせて同時注入した。腫瘍の増殖物を追跡するために、BLIを週1回、5週間にわたって行った。図11に示すように、ダラツムマブは、腫瘍の進行を著しく鈍化させたが、一方ATRAは単一薬剤としては効果を有さなかった。ATRAはまた、このモデルにおいて、ダラツムマブの抗MM効果を有意に増強させた。

本発明は、以下の態様を包含し得る。
[1]
CD38陽性血液系悪性疾患を有する対象を治療する方法であって、前記治療を必要とする前記対象に、抗CD38抗体を全トランス型レチノイン酸(ATRA)と組み合わせて投与する工程を含む、方法。
[2]
前記抗CD38抗体が、抗体依存性細胞媒介細胞傷害性(ADCC)又は補体依存性細胞傷害性(CDC)によって、インビトロでCD38発現細胞の殺傷を誘発する、上記[1]に記載の方法。
[3]
前記抗CD38抗体が、インビトロでCDCによって前記CD38発現細胞の殺傷を誘発する、上記[2]に記載の方法。
[4]
前記抗CD38抗体が、インビトロでADCCによって前記CD38発現細胞の殺傷を誘発する、上記[2]に記載の方法。
[5]
前記CD38陽性血液系悪性疾患が、多発性骨髄腫(MM)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、バーキットリンパ腫(BL)、濾胞性リンパ腫(FL)、又はマントル細胞リンパ腫(MCL)である、上記[1]、[2]、[3]、又は[4]のいずれか一項に記載の方法。
[6]
前記CD38陽性血液系悪性疾患がMMである、上記[5]に記載の方法。
[7]
前記対象が、少なくとも1つの化学療法剤、抗CD38抗体、又は少なくとも1つの化学療法剤及び抗CD38抗体の組み合わせによる治療に対して耐性であるか、又は耐性を獲得した、上記[6]に記載の方法。
[8]
前記少なくとも1つの化学療法剤が、レナリドマイド、ボルテゾミブ、メルファラン、デキサメタゾン、又はサリドマイドである、上記[7]に記載の方法。
[9]
前記少なくとも1つの化学療法剤が、レナリドマイド又はボルテゾミブである、上記[8]に記載の方法。
[10]
前記抗CD38抗体が、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4アイソタイプのものである、上記[1]、[2]、[3]、又は[4]に記載の方法。
[11]
前記抗CD38抗体が、IgG1アイソタイプのものである、上記[10]に記載の方法。
[12]
前記抗CD38抗体が、CD38への結合に関して配列番号4の重鎖可変領域(VH)及び配列番号5の軽鎖可変領域(VL)を含む抗体と競合する、上記[1]に記載の方法。
[13]
前記抗体が、ヒトCD38(配列番号1)の領域SKRNIQFSCKNIYR(配列番号2)、及び領域EKVQTLEAWVIHGG(配列番号3)に結合する、上記[12]に記載の方法。
[14]
前記抗CD38抗体が、それぞれ配列番号6、7、及び8の重鎖相補性決定領域(HCDR)1(HCDR1)、2(HCDR2)、及び3(HCDR3)配列を含む、上記[13]に記載の方法。
[15]
前記抗CD38抗体が、それぞれ配列番号9、10、及び11の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1(LCDR1)、2(LCDR2)、及び3(LCDR3)配列を含む、上記[14]に記載の方法。
[16]
前記抗CD38抗体が、配列番号4の重鎖可変領域(VH)及び配列番号5の軽鎖可変領域(VL)を含む、上記[15]に記載の方法。
[17]
前記抗CD38抗体が、配列番号12のアミノ酸配列と95%、96%、97%、98%、又は99%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号13のアミノ酸配列と95%、96%、97%、98%、又は99%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、上記[1]に記載の方法。
[18]
前記抗CD38抗体が、配列番号12の重鎖、及び配列番号13の軽鎖を含む、上記[1]に記載の方法。
[19]
前記抗CD38抗体が、配列番号14のVH、及び配列番号15のVLを含む、上記[1]に記載の方法。
[20]
前記抗CD38抗体が、配列番号16のVH、及び配列番号17のVLを含む、上記[1]に記載の方法。
[21]
前記抗CD38抗体が、配列番号18のVH、及び配列番号19のVLを含む、上記[1]に記載の方法。
[22]
前記抗CD38抗体が、配列番号20のVH、及び配列番号21のVLを含む、上記[1]に記載の方法。

Claims (24)

  1. CD38陽性血液系悪性疾患を有する対象を治療するための医薬組成物であって、抗CD38抗体を含み、前記医薬組成物は、前記治療を必要とする前記対象に、該医薬組成物を全トランス型レチノイン酸(ATRA)と組み合わせて投与する工程を含む方法において使用される医薬組成物
  2. CD38陽性血液系悪性疾患を有する対象を治療するための医薬組成物であって、抗CD38抗体を全トランス型レチノイン酸(ATRA)と組み合わせて含む、医薬組成物。
  3. 前記抗CD38抗体が、抗体依存性細胞媒介細胞傷害性(ADCC)又は補体依存性細胞傷害性(CDC)によって、インビトロでCD38発現細胞の殺傷を誘発する、請求項1または2に記載の医薬組成物
  4. 前記抗CD38抗体が、インビトロでCDCによって前記CD38発現細胞の殺傷を誘発する、請求項に記載の医薬組成物
  5. 前記抗CD38抗体が、インビトロでADCCによって前記CD38発現細胞の殺傷を誘発する、請求項に記載の医薬組成物
  6. 前記CD38陽性血液系悪性疾患が、多発性骨髄腫(MM)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、バーキットリンパ腫(BL)、濾胞性リンパ腫(FL)、又はマントル細胞リンパ腫(MCL)である、請求項1から5のいずれか一項に記載の医薬組成物
  7. 前記CD38陽性血液系悪性疾患がMMである、請求項に記載の医薬組成物
  8. 前記対象が、少なくとも1つの化学療法剤、抗CD38抗体、又は少なくとも1つの化学療法剤及び抗CD38抗体の組み合わせによる治療に対して耐性であるか、又は耐性を獲得した、請求項に記載の医薬組成物
  9. 前記少なくとも1つの化学療法剤が、レナリドマイド、ボルテゾミブ、メルファラン、デキサメタゾン、又はサリドマイドである、請求項に記載の医薬組成物
  10. 前記少なくとも1つの化学療法剤が、レナリドマイド又はボルテゾミブである、請求項に記載の医薬組成物
  11. 前記抗CD38抗体が、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4アイソタイプのものである、請求項1から10のいずれか一項に記載の医薬組成物
  12. 前記抗CD38抗体が、IgG1アイソタイプのものである、請求項11に記載の医薬組成物
  13. 前記抗CD38抗体が、CD38への結合に関して配列番号4の重鎖可変領域(VH)及び配列番号5の軽鎖可変領域(VL)を含む抗体と競合する、請求項1から12のいずれか一項に記載の医薬組成物
  14. 前記抗体が、ヒトCD38(配列番号1)の領域SKRNIQFSCKNIYR(配列番号2)、及び領域EKVQTLEAWVIHGG(配列番号3)に結合する、請求項13に記載の医薬組成物
  15. 前記抗CD38抗体が、それぞれ配列番号6、7、及び8の重鎖相補性決定領域(HCDR)1(HCDR1)、2(HCDR2)、及び3(HCDR3)配列を含む、請求項14に記載の医薬組成物
  16. 前記抗CD38抗体が、それぞれ配列番号9、10、及び11の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1(LCDR1)、2(LCDR2)、及び3(LCDR3)配列を含む、請求項15に記載の医薬組成物
  17. 前記抗CD38抗体が、配列番号4の重鎖可変領域(VH)及び配列番号5の軽鎖可変領域(VL)を含む、請求項16に記載の医薬組成物
  18. 前記抗CD38抗体が、配列番号12のアミノ酸配列と95%、96%、97%、98%、又は99%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号13のアミノ酸配列と95%、96%、97%、98%、又は99%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1から17のいずれか一項に記載の医薬組成物
  19. 前記抗CD38抗体が、配列番号12の重鎖、及び配列番号13の軽鎖を含む、請求項1から17のいずれか一項に記載の医薬組成物
  20. 前記抗CD38抗体が、配列番号14のVH、及び配列番号15のVLを含む、請求項1から17のいずれか一項に記載の医薬組成物
  21. 前記抗CD38抗体が、配列番号16のVH、及び配列番号17のVLを含む、請求項1から17のいずれか一項に記載の医薬組成物
  22. 前記抗CD38抗体が、配列番号18のVH、及び配列番号19のVLを含む、請求項1から17のいずれか一項に記載の医薬組成物
  23. 前記抗CD38抗体が、配列番号20のVH、及び配列番号21のVLを含む、請求項1から17のいずれか一項に記載の医薬組成物
  24. CD38陽性血液系悪性疾患を有する対象を治療するための組み合わせ医薬であって、抗CD38抗体および全トランス型レチノイン酸(ATRA)を含む、組み合わせ医薬。
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