Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

EA035979B1 - Варианты комбинированной терапии анти-cd38 антителами - Google Patents

Варианты комбинированной терапии анти-cd38 антителами Download PDF

Info

Publication number
EA035979B1
EA035979B1 EA201790548A EA201790548A EA035979B1 EA 035979 B1 EA035979 B1 EA 035979B1 EA 201790548 A EA201790548 A EA 201790548A EA 201790548 A EA201790548 A EA 201790548A EA 035979 B1 EA035979 B1 EA 035979B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
antibody
seq
cells
subject
cell
Prior art date
Application number
EA201790548A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201790548A1 (ru
Inventor
Хенк М. Локхорст
Тюна Мютис
Ингер С. Нейхоф
Нилс В. Ван Де Донк
Original Assignee
Янссен Байотек, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=55436472&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA035979(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Янссен Байотек, Инк. filed Critical Янссен Байотек, Инк.
Publication of EA201790548A1 publication Critical patent/EA201790548A1/ru
Publication of EA035979B1 publication Critical patent/EA035979B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/203—Retinoic acids ; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/40—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/51—Complete heavy chain or Fd fragment, i.e. VH + CH1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C07K2317/734—Complement-dependent cytotoxicity [CDC]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относится к вариантам комбинированной терапии анти-CD38 антителами и полностью транс-ретиноевой кислотой.

Description

Область применения изобретения
Изобретение относится к вариантам комбинированной терапии aHmu-CD38 антителами и полностью транс-ретиноевой кислотой.
Предпосылки создания изобретения
Злокачественные В-клеточные опухоли включают хронический лимфоцитарный В-клеточный лейкоз, мантийноклеточную лимфому, лимфому Беркитта, фолликулярную лимфому, диффузную Вкрупноклеточную лимфому, множественную миелому, лимфому Ходжкина, лейкоз ворсистых клеток, первичную выпотную лимфому и СПИД-ассоциированную неходжкинскую лимфому. На долю злокачественных В-клеточных опухолей приходится более чем 85% диагностированных лимфом.
Множественная миелома (ММ) представляет собой злокачественную В-клеточную опухоль, характеризуемую латентным накоплением секреторных плазмоцитов в костном мозге с низким пролиферативным индексом и увеличенным жизненным циклом. Заболевание в конечном счете поражает кости и костный мозг, что приводит к появлению множественных опухолей и поражений во всей скелетной системе. Приблизительно 1% всех видов рака и немного более 10% всех гематологический злокачественных опухолей могут быть отнесены к ММ. Вероятность появления ММ повышается у людей старшего возраста, при этом средний возраст на момент диагностирования составляет 61 год.
CD38 представляет собой мембранный белок типа II, функцией которого является опосредованная рецепторами адгезия и сигнализация, а также опосредование мобилизации кальция посредством эктоферментативной активности, катализ образования циклической АДФ-рибозы (цАДФР) из NAD', а также гидролиз цАДФР в АДФ-рибозу (АДФР). CD38 опосредует секрецию цитокинов, а также активацию и пролиферацию лимфоцитов (Funaro et al., J. Immunolog., 145:2390-6, 1990; Terhorst et al., Cell 771-80, 1981; Guse et al., Nature 398:70-3, 1999) и благодаря своей НАД-гликогидролазной активности регулирует уровни внеклеточного НАД', который задействован в модуляции компартмента регуляторных Т-клеток (Adriouch et al., 14:1284-92, 2012; Chiarugi et al., Nature Reviews 12:741-52, 2012).
CD38 экспрессируется на злокачественных плазмоцитах ММ и задействован в различных гематологических злокачественных опухолях.
Доступные на данный момент варианты терапии ММ включают химиотерапию, трансплантацию стволовых клеток, таломид® (талидомид), ревлимид® (леналидомид), велкейд® (бортезомиб), аредиа® (памидронат) и зомету® (золедроновую кислоту). Результатом применения имеющихся на данный момент протоколов лечения, которые включают комбинацию химиотерапевтических агентов, таких как винкристин, БХНМ, мелфалан, циклофосфамид, адриамицин и преднизон или дексаметазон, является уровень полной ремиссии, составляющий только около 5%. Среднее время жизни с момента постановки диагноза составляет приблизительно 36-48 месяцев. Последние достижения с применением высоких доз химиотерапии с последующей трансплантацией аутологичных клеток костного мозга или мононуклеарных клеток периферической крови повысили уровень полной ремиссии и длительность ремиссии, однако общая выживаемость была повышена ненамного и не было получено сведений об излечении. В конечном итоге у всех пациентов с ММ наблюдался рецидив даже в случае применения поддерживающей терапии интерфероном-альфа (IFN-α), как одним, так и в комбинации со стероидами. Следовательно, существует необходимость в дополнительных вариантах терапии для лечения множественной миеломы и других злокачественных В-клеточных опухолей.
Изложение сущности изобретения
Один вариант реализации изобретения представляет собой способ лечения субъекта, имеющего CD38-положительную гематологическую злокачественную опухоль, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту анти-CD38 антитела в комбинации с полностью транс-ретиноевой кислотой (ПТРК), при этом анти-CD38 антитело индуцирует уничтожение CD38-экспрессирующих клеток in vitro посредством антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (АЗКЦ) или комплементзависимой цитотоксичности (КЗЦ).
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1А иллюстрирует, что полностью транс-ретиноевая кислота (ПТРК) повышает экспрессию CD38 в клеточных линиях множественной миеломы (ММ) дозозависимым образом. Клеточные линии MM RPMI8226, UM9 и XG1 инкубировали со средой RPMI-1640, одной или с 0-25 нМ ПТРК в течение 48 ч, а затем собирали, чтобы определить экспрессию CD38 методом проточной цитометрии. На графике представлены результаты по одному типовому эксперименту. По оси Y показана кратность увеличения средней интенсивности флуоресценции (СИФ) для поверхностной экспрессии CD38;
фиг. 1В иллюстрирует, что ПТРК повышает экспрессию CD38 в клеточных линиях ММ времязависимым образом. Клеточные линии ММ RPMI8226, UM9 и XG1 инкубировали со средой RPMI-1640, одной или с 10 нМ ПТРК в течение 24, 48, 72 или 96 ч, а затем собирали, чтобы определить экспрессию CD38 методом проточной цитометрии. На графике представлены результаты по одному типовому эксперименту. По оси Y показана кратность увеличения средней интенсивности флуоресценции (СИФ) для поверхностной экспрессии CD38;
фиг. 2 иллюстрирует, что ПТРК повышает экспрессию CD38 на мононуклеарных клетках костного
- 1 035979 мозга (МНК-КМ), полученных от пациентов с MM ex vivo. МНК-КМ от 26 пациентов с ММ инкубировали со средой RPMI-1640, одной или с 10 нМ ПТРК в течение 48 ч, а затем собирали, чтобы определить экспрессию CD38 методом проточной цитометрии. По оси Y показана СИФ для поверхностной экспрессии CD38. Среднее: среднее в 0 ч, не: не существенно;***р<0,001; ****р<0,0001;
фиг. 3А - даратумумаб-индуцированную комплементзависимую цитотоксичность (КЗЦ) (верхняя панель) и антителозависимую клеточноопосредованную цитотоксичность (АЗКЦ) (нижняя панель) в клеточной линии MM XG1, предварительно обработанной с или без 10 нМ ПТРК в течение 48 ч перед реализацией КЗЦ или АЗКЦ в присутствии 10 мкг/мл даратумумаба. По оси Y показан процент (%) КЗЦ или АЗКЦ. Данные показывают среднее и СОС по меньшей мере по трем экспериментам, р-значения между указанными группами рассчитывали, используя парный t-критерий Стьюдента. Дара: даратумумаб; * р<0,05; ** р<0,01;
фиг. 3В - даратумумаб-индуцированную КЗЦ (верхняя панель) и АЗКЦ (нижняя панель) в клеточной линии ММ RPMI8226, предварительно обработанной с или без 10 нМ ПТРК в течение 48 ч перед реализацией КЗЦ или АЗКЦ в присутствии 10 мкг/мл даратумумаба. По оси Y показан процент (%) КЗЦ или АЗКЦ. Данные показывают среднее и СОС по меньшей мере по трем экспериментам. Р-значения между указанными группами рассчитывали, используя парный t-критерий Стьюдента. Дара: даратумумаб; не: не существенно;
фиг. 3С - даратумумаб-индуцированную КЗЦ (верхняя панель) и АЗКЦ (нижняя панель) в клеточной линии ММ UM9, предварительно обработанной с или без 10 нМ ПТРК в течение 48 ч перед реализацией КЗЦ или АЗКЦ в присутствии 10 мкг/мл даратумумаба. По оси Y показан процент (%) КЗЦ или АЗКЦ. Данные показывают среднее и СОС, по меньшей мере, по трем экспериментам. Р-значения между указанными группами рассчитывали, используя парный t-критерий Стьюдента. Дара: даратумумаб; * р<0,05; не: не существенно;
фиг. 4А иллюстрирует, что предварительная обработка первичных клеток ММ в течение 48 ч 10 нМ ПТРК усиливает даратумумаб-индуцированную КЗЦ первичных клеток ММ. Клетки ММ предварительно обрабатывали в течение 48 ч с или без 10 нМ ПТРК, как указано на фигуре, при концентрации даратумумаба в диапазоне 0-10 мкг/мл. На графике представлены объединенные результаты по образцам 16 пациентов. *** р<0,001, **** р<0,0001. ДАРА: даратумумаб;
фиг. 4В иллюстрирует, что предварительная обработка первичных клеток ММ в течение 48 ч 10 нМ ПТРК усиливает даратумумаб-индуцированную АЗКЦ первичных клеток ММ. Клетки ММ предварительно обрабатывали в течение 48 ч с или без 10 нМ ПТРК, как указано на фигуре, при концентрации даратумумаба в диапазоне 0-10 мкг/мл. На графике представлены объединенные результаты по образцам 13 пациентов. * р<0,05. ДАРА: даратумумаб;
фиг. 5А - результаты in vitro КЗЦ для первичных клеток ММ, выделенных из организма пациента 1 и пациента 2, предварительно обработанных в течение 48 ч с или без 10 нМ ПТРК, как указано на фигуре, при концентрации даратумумаба в диапазоне 1-10 мкг/мл;
фиг. 5В - результаты in vitro КЗЦ для первичных клеток ММ, выделенных из организма пациента 3 и пациента 4, предварительно обработанных в течение 48 ч с или без 10 нМ ПТРК, как указано на фигуре, при концентрации даратумумаба в диапазоне 1-10 мкг/мл;
фиг. 5С - результаты in vitro КЗЦ для первичных клеток ММ, выделенных из организма пациента 5 и пациента 6, предварительно обработанных в течение 48 ч с или без 10 нМ ПТРК, как указано на фигуре, при концентрации даратумумаба в диапазоне 1-10 мкг/мл;
фиг. 5D - результаты in vitro КЗЦ для первичных клеток ММ, выделенных из организма пациента 7 и пациента 8, предварительно обработанных в течение 48 ч с или без 10 нМ ПТРК, как указано на фигуре, при концентрации даратумумаба в диапазоне 1-10 мкг/мл;
фиг. 5Е - результаты in vitro КЗЦ для первичных клеток ММ, выделенных из организма пациента 9 и пациента 10, предварительно обработанных в течение 48 ч с или без 10 нМ ПТРК, как указано на фигуре, при концентрации даратумумаба в диапазоне 1-10 мкг/мл;
фиг. 5F - результаты in vitro КЗЦ для первичных клеток ММ, выделенных из организма пациента 11 и пациента 12, предварительно обработанных в течение 48 ч с или без 10 нМ ПТРК, как указано на фигуре, при концентрации даратумумаба в диапазоне 1-10 мкг/мл;
фиг. 5G - результаты in vitro КЗЦ для первичных клеток ММ, выделенных из организма пациента 13 и пациента 14, предварительно обработанных в течение 48 ч с или без 10 нМ ПТРК, как указано на фигуре, при концентрации даратумумаба в диапазоне 1-10 мкг/мл;
фиг. 5Н - результаты in vitro КЗЦ для первичных клеток ММ, выделенных из организма пациента 15 и пациента 16, предварительно обработанных в течение 48 ч с или без 10 нМ ПТРК, как указано на фигуре, при концентрации даратумумаба в диапазоне 1-10 мкг/мл;
фиг. 6А - результаты in vitro АЗКЦ для первичных клеток ММ, выделенных из организма пациента 3 и пациента 4, предварительно обработанных в течение 48 ч с или без 10 нМ ПТРК, как указано на фигуре, при концентрации даратумумаба в диапазоне 1-10 мкг/мл;
фиг. 6В - результаты in vitro АЗКЦ для первичных клеток ММ, выделенных из организма пациента 7 и пациента 8, предварительно обработанных в течение 48 ч с или без 10 нМ ПТРК, как указано на фи- 2 035979 гуре, при концентрации даратумумаба в диапазоне 1-10 мкг/мл;
фиг. 6С - результаты in vitro АЗКЦ для первичных клеток ММ, выделенных из организма пациента и пациента 10, предварительно обработанных в течение 48 ч с или без 10 нМ ПТРК, как указано на фигуре, при концентрации даратумумаба в диапазоне 1-10 мкг/мл;
фиг. 6D - результаты in vitro АЗКЦ для первичных клеток ММ, выделенных из организма пациента 14 и пациента 15, предварительно обработанных в течение 48 ч с или без 10 нМ ПТРК, как указано на фигуре, при концентрации даратумумаба в диапазоне 1-10 мкг/мл;
фиг. 6Е - результаты in vitro АЗКЦ для первичных клеток ММ, выделенных из организма пациента 16 и пациента 17, предварительно обработанных в течение 48 ч с или без 10 нМ ПТРК, как указано на фигуре, при концентрации даратумумаба в диапазоне 1-10 мкг/мл;
фиг. 6F - результаты in vitro АЗКЦ для первичных клеток ММ, выделенных из организма пациента 18, предварительно обработанных в течение 48 ч с или без 10 нМ ПТРК, как указано на фигуре, при концентрации даратумумаба в диапазоне 1-10 мкг/мл;
фиг. 7 - уровни экспрессии CD38 в МНК-КМ, выделенных из организма пациентов с ММ, до и после инкубации клеток с (черные столбики) или без (белые столбики) 10 нМ ПТРК. Те же полученные от пациентов образцы использовали в анализе АЗКЦ и КЗЦ, как показано на фиг. 4А, 4В, 5 и 6;
фиг. 8А - ПТРК-индуцированное снижение экспрессии CD55, CD59 и CD46 на клетках RPMI8226 после 48 ч инкубации клеток с 0-25 нМ ПТРК. СИФ; средняя интенсивность флуоресценции. Экспрессию CD55, CD59 и CD46 оценивали с помощью проточной цитометрии. Верхняя панель: СИФ; нижняя панель: кратность изменения СИФ по сравнению с контролем;
фиг. 8В - ПТРК-индуцированное снижение экспрессии CD55, CD59 и CD46 на клетках UM9 после 48 ч инкубации клеток с 0-25 нМ ПТРК. СИФ; средняя интенсивность флуоресценции. Экспрессию CD55, CD59 и CD46 оценивали с помощью проточной цитометрии. Верхняя панель: СИФ; нижняя панель: кратность изменения СИФ по сравнению с контролем;
фиг. 8С - ПТРК-индуцированное снижение экспрессии CD55, CD59 и CD46 на клетках XG1 после 48 ч инкубации клеток с 0-25 нМ ПТРК. СИФ; средняя интенсивность флуоресценции. Экспрессию CD55, CD59 и CD46 оценивали с помощью проточной цитометрии. Верхняя панель: СИФ; нижняя панель: кратность изменения СИФ по сравнению с контролем;
фиг. 9А - ПТРК-индуцированное снижение экспрессии CD55 на первичных клетках ММ после 48 ч инкубации клеток с (серые столбики) или без (черные столбики) 10 нМ ПТРК, как указано. * р=0,019.
фиг. 9В - ПТРК-индуцированное снижение экспрессии CD59 на первичных клетках ММ после 48 ч инкубации клеток с (серые столбики) или без (черные столбики) 10 нМ ПТРК, как указано. ** р=0,0047;
фиг. 9С - влияние ПТРК на экспрессию CD46 на первичных клетках ММ после 48 ч инкубации клеток с (серые столбики) или без (черные столбики) 10 нМ ПТРК, как указано, не: не существенно;
фиг. 10А - экспрессию CD55 на первичных клетках ММ, выделенных из организма 16 пациентов с ММ, после 48 ч инкубации клеток с (черные столбики) или без (белые столбики) 10 нМ ПТРК. Те же полученные от пациентов образцы использовали в анализе КЗЦ, как показано на фиг. 5;
фиг. 10В - экспрессию CD59 на первичных клетках ММ, выделенных из организма 16 пациентов с ММ, после 48 ч инкубации клеток с (черные столбики) или без (белые столбики) 10 нМ ПТРК. Те же полученные от пациентов образцы использовали в анализе КЗЦ, как показано на фиг. 5;
фиг. 10С - экспрессию CD46 на первичных клетках ММ, выделенных из организма 16 пациентов с ММ, после 48 ч инкубации клеток с (черные столбики) или без (белые столбики) 10 нМ ПТРК. Те же полученные от пациентов образцы использовали в анализе КЗЦ, как показано на фиг. 5;
фиг. 11 иллюстрирует, что ПТРК улучшает ответ на даратумумаб в гуманизированной мышиной модели множественной миеломы. Мышей Rag2-/-Yc -/-, несущих структуры, покрытые мезенхимальными стволовыми клетками (МСК), инокулировали трансдуцированными люциферазой клетками XG1. Мышей обрабатывали контролем, ПТРК плюс без-Т-клеточными МКПК в качестве эффекторных клеток (МКПКТ), даратумумабом плюс МКПК-Т или даратумумабом плюс ПТРК плюс МКПК-Т и еженедельно обследовали методом биолюминесцентной визуализации (БЛВ) в отношении роста трансдуцированных клеток XG1. На фигуре проиллюстрирована опухолевая нагрузка, приходящаяся на обрабатываемую группу, с 4 мышами на группу и 4 структурами на каждую мышь. Статистическую разницу между мышами, обрабатываемыми даратумумабом, и мышами, обрабатываемыми даратумумабом плюс ПТРК, рассчитывали, используя U-критерий Манна-Уитни. * Р<0,05, ** Р<0,01, *** Р<0,001; не: не существенно.
Подробное описание изобретения
Термин CD38 относится к белку CD38 человека (синонимы: ДЦФ-рибозилциклаза 1, цДЦФр гидролаза 1, циклическая ДЦФ-рибоза-гидролаза 1). Человеческий CD38 имеет аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 1.
В контексте данного документа антитела имеют широкое значение и включают молекулы иммуноглобулина, включая моноклональные антитела, в том числе мышиные, человеческие, адаптированные к человеку, гуманизированные и химерные моноклональные антитела, фрагменты антител, биспецифические или мультиспецифические антитела, димерные, тетрамерные или мультимерные антитела и одноцепочечные антитела.
- 3 035979
Иммуноглобулины могут относиться к пяти основным классам, а именно IgA, IgD, IgE, IgG и IgM, в зависимости от аминокислотной последовательности константного домена тяжелой цепи. IgA и IgG дополнительно классифицируются на изотипы IgA1, IgA2, IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4. Легкие цепи антител любых видов позвоночных можно отнести в зависимости от аминокислотных последовательностей их константных доменов, к одному из двух четко отличающихся типов, а именно каппа (к) и лямбда (λ).
В контексте данного документа фрагменты антител относятся к части молекулы иммуноглобулина, которая сохраняет антигенсвязывающий сайт тяжелой цепи и/или легкой цепи, такой как определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR) 1, 2 и 3, определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR) 1, 2 и 3, вариабельная область тяжелой цепи (VH) или вариабельная область легкой цепи (VL). Фрагменты антител включают фрагмент Fab, моновалентный фрагмент, состоящий из доменов VL, VH, CL и CHI, фрагмент F(ab)2, бивалентный фрагмент, содержащий два фрагмента Fab, связанные дисульфидным мостиком в шарнирной области, фрагмент Fd, состоящий из доменов VH и CHI; фрагмент Fv, состоящий из доменов VL и VH одного плеча антитела, доменное антитело (dAb) (Ward et al., Nature 341:544-546, 1989), которое состоит из домена VH. Домены VH и VL могут быть сконструированы и связаны вместе посредством синтетического линкера с образованием различных типов конфигураций одноцепочечных антител, в которых домены VH/VL соединяются в пару внутримолекулярно или межмолекулярно в тех случаях, когда домены VH и VL экспрессируются отдельными одноцепочечными конструкциями антител, с образованием моновалентного антигенсвязывающего сайта, такого как одноцепочечный Fv (scFv) или диатело; они описаны, например, в международных патентных публикациях № WO 1998/44001, WO 1988/01649, WO 1994/13804 и WO 1992/01047. Данные фрагменты антител получают с помощью методик, хорошо известных специалистам в данной области, и проводят скрининг фрагментов на пригодность таким же образом, как и для полноразмерных антител.
В контексте данного документа выделенное антитело относится к антителу или фрагменту антитела, которое в значительной мере свободно от других антител, имеющих разную антигенную специфичность (например, антитела, которое специфически связывает CD38). Однако выделенное антитело, которое специфически связывается с CD38, может обладать перекрестной реактивностью с другими антигенами, такими как ортологи человеческого CD38, например CD38 Масаса fascicularis (яванского макака). Более того, выделенное антитело может быть в значительной степени свободным от другого клеточного материала и/или химических веществ.
Вариабельная область антитела состоит из каркасной области, разделенной тремя антигенсвязывающими сайтами.
Антигенсвязывающие сайты определены с использованием различных терминов: Определяющие комплементарность области (CDR), три в VH (HCDR1, HCDR2, HCDR3) и три в VL (LCDR1, LCDR2, LCDR3), основаны на вариабельности последовательностей (Wu and Rabat J. Exp. Med. 132:211-50, 1970; Rabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1991); Гипервариабельные области, HVR или HV, три в VH (H1, H2, Н3) и три в VL (L1, L2, L3), относятся к областям вариабельных доменов антитела, которые являются гипервариабельными по структуре согласно определению Chothia и Lesk (Chothia and Lesk Mol. Biol. 196:901-17, 1987). Другие термины включают IMGT-CDR (Lefranc et al., Dev Comparat. Immunol. 27:55-77, 2003) и использование остатков, определяющих специфичность (SDRU) (Almagro Mol. Recognit. 17:132-43, 2004). В международной базе данных ImMunoGeneTics (IMGT) (http://www_imgt_org) представлена стандартизированная нумерация и определение антигенсвязывающих сайтов. Соответствие между разграничениями CDR, HV и IMGT описано в публикации Lefranc et al., Dev Comparat. Immunol., 27:55-77, 2003.
При использовании в настоящем документе термин остатки по Chothia означает остатки VL и VH антител с нумерацией по Al-Lazikani (Al-Lazikani et al., J. Mol. Biol., 273:927-48, 1997).
Каркас или каркасные последовательности представляют собой остаточные последовательности вариабельной области, которые отличаются от тех, которые определены как антигенсвязывающие сайты.
Термин гуманизированное антитело относится к антителу, в котором антигенсвязывающие сайты получены от видов, отличных от человека, а каркасы вариабельной области получены из последовательностей человеческих иммуноглобулинов.
Гуманизированные антитела могут включать замены в каркасных областях, в результате чего каркас может не являться точной копией экспрессируемого человеческого иммуноглобулина или генных последовательностей зародышевой линии.
Термин адаптированные для человека антитела или адаптированные для человеческого каркаса (HFA) антитела относится к гуманизированным антителам, адаптированным по способам, описанным в патентной публикации США № US 2009/0118127. Адаптированные для человека антитела гуманизируют путем выбора человеческих каркасов-акцепторов на основе максимальных сходств CDR и FR, совместимости длин и сходств последовательностей петель CDR1 и CDR2 и части петель CDR3 легкой цепи.
Термин человеческое антитело относится к антителу, имеющему вариабельные области тяжелой и легкой цепей, в которых как каркасные, так и антигенсвязывающие сайты получены из последовательностей человеческого происхождения. Если антитело содержит константную область, константная область также получена из последовательностей человеческого происхождения.
- 4 035979
Человеческое антитело содержит вариабельные области тяжелой или легкой цепей, которые получены из последовательностей человеческого происхождения, где вариабельные области антитела получены из системы, в которой применяется человеческий иммуноглобулин зародышевого типа или перераспределенные гены иммуноглобулина. Такие системы включают библиотеки генов человеческих иммуноглобулинов, отображаемые на фаге, и трансгенных животных, отличных от человека, таких как мыши, несущих локусы человеческих иммуноглобулинов, как описано в настоящем документе. Человеческое антитело может содержать аминокислотные отличия по сравнению с человеческой зародышевой линией или перераспределенные последовательности иммуноглобулинов, обусловленные, например, встречающимися в естественных условиях соматическими мутациями или намеренным введением замен в каркасные или антигенсвязывающие сайты. Как правило, человеческое антитело по аминокислотной последовательности по меньшей мере на около 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 или 100% идентично аминокислотной последовательности, кодируемой геном человеческой зародышевой линии или перестроенным геном иммуноглобулина. В некоторых случаях человеческое антитело может содержать консенсусные каркасные последовательности, полученные в результате анализов человеческих каркасных последовательностей, например, как описано в публикации Knappik et al., J. Mol. Biol., 296:57-86, 2000, или синтетические HCDR3, включенные в библиотеки генов человеческих иммуноглобулинов на фаге, например, как описано в публикации Shi et al., J. Mol. Biol., 397:385-96, 2010 и международной патентной публикации № WO 2009/085462). Антитела, в которых антигенсвязывающие сайты получены от видов, отличных от человека, не подходят под определение человеческого антитела.
Выделенные гуманизированные антитела могут быть синтетическими. Человеческие антитела могут быть созданы с помощью систем, таких как фаговый дисплей, содержащих синтетические CDR и/или синтетические каркасные области, или могут быть подвержены in vitro мутагенезу для улучшения свойств антитела.
В контексте данного документа рекомбинантное антитело включает все антитела, полученные, экспрессированные, созданные или выделенные рекомбинантными способами, такие как антитела, выделенные из организма животного (например, мыши или крысы), являющегося трансгенным или трансхромосомным по генам человеческого иммуноглобулина, или полученные из него гибридомы (дополнительно описано ниже), антитела, выделенные из клетки-хозяина, трансформированной для экспрессии антитела, антитела, выделенные из рекомбинантной комбинаторной библиотеки антител, и антитела, полученные, экспрессированные, созданные или выделенные любыми другими способами, которые включают сплайсинг последовательностей генов человеческого иммуноглобулина с другими последовательностями ДНК, или антитела, созданные in vitro путем обмена плеч Fab, такие как биспецифические антитела.
В контексте данного документа моноклональное антитело относится к препарату молекул антител одномолекулярной композиции. Композиция моноклональных антител демонстрирует одинарную специфичность связывания посредством VH, VL и/или пары VH/VL и аффинность к конкретному эпитопу или, в случае биспецифического моноклонального антитела, двойную специфичность связывания к двум отдельным эпитопам.
В контексте данного документа эпитоп означает часть антигена, с которой специфически связывается антитело. Как правило, эпитопы состоят из химически активных (таких как полярные, неполярные или гидрофобные) поверхностных группировок фрагментов, таких как боковые цепи аминокислот или полисахаридов, и они могут иметь конкретные характеристики трехмерной структуры, а также конкретные характеристики заряда. Эпитоп может быть образован из смежных и/или несмежных аминокислот, образующих конформационную пространственную единицу. В случае несмежного эпитопа аминокислоты из разных участков линейной последовательности антигена находятся в непосредственной близости друг к другу в трехмерном пространстве благодаря сворачиванию молекулы белка.
В контексте данного документа вариант относится к полипептиду или полинуклеотиду, который отличается от стандартного полипептида или стандартного полинуклеотида одной или более модификациями, например, заменой, вставкой или делецией.
Термины синергия, синергизм или синергетический означают эффект комбинации, превышающий ожидаемый аддитивный эффект.
В контексте данного документа в комбинации с означает, что два или более терапевтических средства можно вводить субъекту вместе в смеси, одновременно в виде отдельных агентов или последовательно в виде отдельных агентов в любом порядке.
Термины лечить или лечение относятся к терапевтическому лечению, при котором у объекта должно происходить замедление (уменьшение) нежелательного физиологического изменения или заболевания, или которое обеспечивает благоприятный или желаемый клинический результат во время лечения заболевания, такого как развитие, рост или распространение опухоли или опухолевых клеток. Благоприятные или желательные клинические результаты включают ослабление симптомов, уменьшение степени заболевания, стабилизацию (т.е. отсутствие ухудшения) состояния заболевания, задержку или замедление прогрессирования заболевания, улучшение или временное улучшение болезненного состояния
- 5 035979 и ремиссию (частичную или полную) как обнаруживаемые, так и не обнаруживаемые. Термин лечение может также означать продление времени жизни по сравнению с ожидаемым в отсутствие лечения субъекта. Нуждающиеся в лечении включают субъекты, уже имеющие нежелательное физиологическое изменение или заболевание, а также субъекты, склонные к развитию нежелательного физиологического изменения или заболевания.
Ингибирует рост (например, в отношении клеток, таких как опухолевые клетки) относится к измеримому снижению роста клеток in vitro или in vivo при приведении в контакт с терапевтическим средством или комбинацией терапевтических или лекарственных средств по сравнению с ростом тех же клеток, растущих в соответствующих контрольных условиях, хорошо известных специалистам в данной области. Ингибирование роста клетки in vitro или in vivo может составлять по меньшей мере около 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 99 или 100%. Ингибирование роста клеток может происходить в соответствии с разнообразными механизмами, например за счет антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (АЗКЦ), антителозависимого клеточного фагоцитоза (АЗКФ), комплементзависимой цитотоксичности (КЗЦ), апоптоза, некроза или ингибирования пролиферации клеток.
Термин терапевтически эффективное количество относится к количеству, эффективному в дозировках и в течение периодов времени, необходимых для достижения желаемого терапевтического результата. Терапевтически эффективное количество может изменяться в зависимости от таких факторов, как болезненное состояние, возраст, пол и вес субъекта, а также от способности терапевтического средства или комбинации терапевтических средств вызывать у субъекта желаемый ответ. Примеры показателей эффективного терапевтического средства или комбинации терапевтических средств включают в себя, например, улучшение состояния здоровья пациента, сокращение размера опухоли, прекращение или замедление роста опухоли и/или отсутствие метастазирования раковых клеток в другие участки организма.
В изобретении предложены способы лечения пациентов с CD38-положuтельной гематологической злокачественной опухолью комбинацией антитела к CD38 и полностью транс-ретиноевой кислоты (ПТРК). Изобретение основано, по меньшей мере частично, на открытии того, что ПТРК усиливает опосредованный анти-CD38 антителом даратумумабом лизис посредством АЗКЦ и/или КЗЦ первичных клеток ММ, экспрессирующих низкие, средние и высокие уровни CD38, путем повышения экспрессии CD38 на клетках ММ. ПТРК также способна индуцировать даратумумаб-опосредованную АЗКЦ и/или КЗЦ в первичных образцах ММ, которые были устойчивы к даратумумаб-опосредованной КЗЦ и/или АЗКЦ in vitro или были получены от прошедших сильное лечение пациентов с множественной миеломой, имеющих вдвойне рефрактерное (рефрактерное к леналидомиду и бортезомибу) заболевание. ПТРК усиливала даратумумаб-опосредованную КЗЦ в большей степени, чем АЗКЦ, что можно объяснить тем, что ПТРК также осуществляет понижающую регуляцию комплемент-ингибиторных белков CD55 и CD59.
ПТРК (CAS 302-79-4) имеет хорошо известную молекулярную структуру.
Один вариант реализации раскрытого в данном документе изобретения, включая перечисленные ниже пронумерованные варианты реализации, представляет собой способ лечения субъекта, имеющего CD38-положительную гематологическую злокачественную опухоль, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту aнти-CD38 антитела в комбинации с полностью транс-ретиноевой кислотой (ПТРК).
Один вариант реализации раскрытого в данном документе изобретения, включая перечисленные ниже пронумерованные варианты реализации, представляет собой способ лечения субъекта, имеющего CD38-положительную гематологическую злокачественную опухоль, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту aнти-CD38 антитела в комбинации с полностью транс-ретиноевой кислотой (ПТРК), при этом aнти-CD38 антитело индуцирует уничтожение CD38-экспрессuрующих клеток in vitro посредством антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (АЗКЦ) или комплементзависимой цитотоксичности (КЗЦ).
Способы в соответствии с изобретением можно применять для лечения субъекта-животного в рамках любой классификации. К примерам таких животных относятся млекопитающие, такие как люди, грызуны, собаки, кошки и сельскохозяйственные животные.
В некоторых вариантах реализации раскрытого в данном документе изобретения, включая перечисленные ниже пронумерованные варианты реализации, анти-CD38 антитело индуцирует уничтожение CD38-экспрессирующих клеток посредством КЗЦ in vitro.
CD38-положительнαя гематологическая злокачественная опухоль относится к гематологической злокачественной опухоли, которая характеризуется наличием опухолевых клеток, экспрессирующих CD38, включая лейкозы, лимфомы и миелому. Примерами таких CD38-положительных гематологических злокачественных опухолей являются В-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома из клетокпредшественников и В-клеточная неходжкинская лимфома, острый промиелоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз и новообразования из зрелых В-клеток, такие как В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ)/лимфома из малых лимфоцитов (ЛМЛ), В-клеточный острый лимфоцитарный лейкоз, В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, лимфоплазмоцитарная лимфома, мантийноклеточная лимфома (МКЛ), фолликулярная лимфома (ФЛ), включая высокодифференцированную, умеренно дифференцированную и низкодифференцированную ФЛ, накожная лимфома из клеток центра фолли- 6 035979 кула, В-клеточная лимфома маргинальной зоны (типа MALT, узловая и селезеночная) , лейкоз ворсистых клеток, диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВКЛ), лимфома Беркитта (BL), плазмоцитома, множественная миелома (ММ), плазмоцитарный лейкоз, посттрансплантационное лимфопролиферативное расстройство, макроглобулинемия Вальденстрема, плазмоцитарные лейкозы и анапластическая крупноклеточная лимфома (АККЛ).
CD38 экспрессируется при разнообразных злокачественных гематологических заболеваниях, включая множественную миелому, лейкозы и лимфомы, такие как В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз, Т- и В-клеточный острый лимфоцитарный лейкоз, макроглобулинемия Вальденстрема, первичный системный амилоидоз, мантийноклеточная лимфома, пролимфоцитарный/миелоцитарный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, фолликулярная лимфома, лимфома Беркитта, лейкоз из больших зернистых лейкоцитов (БЗЛ), лейкоз из NK-клеток и плазмоцитарный лейкоз. Была описана экспрессия CD38 на эпителиальных/эндотелиальных клетках различного происхождения, включая железистый эпителий простаты, островковые клетки поджелудочной железы, протоковый эпителий желез, включая околоушную железу, бронхиальные эпителиальные клетки, клетки яичек и яичников и эпителий опухоли колоректальной аденокарциномы. Другие заболевания, во время которых может наблюдаться экспрессия CD38, включают, например, бронхоэпителиальные карциномы легкого, рак молочной железы (развивающийся в результате злокачественной пролиферации эпителиальной выстилки в протоках и долях молочной железы), опухоли поджелудочной железы, развивающиеся из β-клеток (инсулиномы), опухоли, развивающиеся из эпителия в кишечнике (например, аденокарцинома и плоскоклеточная карцинома), карцинома в предстательной железе и семиномы в яичках, а также раковые заболевания яичников. В центральной нервной системе CD38 экспрессируется нейробластомами.
В одном варианте реализации раскрытого в данном документе изобретения, включая перечисленные ниже пронумерованные варианты реализации, CD38-положuтельная гематологическая злокачественная опухоль представляет собой множественную миелому.
В одном варианте реализации раскрытого в данном документе изобретения, включая перечисленные ниже пронумерованные варианты реализации, CD38-положительная гематологическая злокачественная опухоль представляет собой диффузную В-крупноклеточную лимфому (ДВКЛ).
В одном варианте реализации раскрытого в данном документе изобретения, включая перечисленные ниже пронумерованные варианты реализации, CD38-положительная гематологическая злокачественная опухоль представляет собой неходжкинскую лимфому.
В одном варианте реализации раскрытого в данном документе изобретения, включая перечисленные ниже пронумерованные варианты реализации, CD38-положительная гематологическая злокачественная опухоль представляет собой острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ).
В одном варианте реализации раскрытого в данном документе изобретения, включая перечисленные ниже пронумерованные варианты реализации, CD38-положительная гематологическая злокачественная опухоль представляет собой фолликулярную лимфому (ФЛ).
В одном варианте реализации раскрытого в данном документе изобретения, включая перечисленные ниже пронумерованные варианты реализации, CD38-положительная гематологическая злокачественная опухоль представляет собой лимфому Беркитта (ЛБ).
В одном варианте реализации раскрытого в данном документе изобретения, включая перечисленные ниже пронумерованные варианты реализации, CD38-положительная гематологическая злокачественная опухоль представляет собой мантийноклеточную лимфому (МКЛ).
В одном варианте реализации раскрытого в данном документе изобретения, включая перечисленные ниже пронумерованные варианты реализации, CD38-положительная гематологическая злокачественная опухоль представляет собой множественную миелому, острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), неходжкинскую лимфому, диффузную В-крупноклеточную лимфому (ДВКЛ), лимфому Беркитта (ЛБ), фолликулярную лимфому (ФЛ) или мантийноклеточную лимфому (МКЛ).
Примеры В-клеточных неходжкинских лимфом представляют собой лимфогранулематоз, первичную выпотную лимфому, внутрисосудистую В-крупноклеточную лимфому, средостенную Вкрупноклеточную лимфому, заболевания тяжелых цепей (включая γ-, μ- и α-цепи), лимфомы, индуцированные терапией иммуносупрессорными средствами, такие как лимфома, вызванная циклоспорином, и лимфома, вызванная метатрексатом.
В одном варианте реализации раскрытого в данном документе изобретения, включая перечисленные ниже пронумерованные варианты реализации, расстройство, связанное с клетками, экспрессирующими CD38, представляет собой лимфому Ходжкина.
Другие примеры расстройств, связанных с CD38-экспрессирующими клетками, включают злокачественные опухоли из Т- и NK-клеток, включая новообразования из зрелых Т-клеток и NK-клеток, включая Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, Т-клеточный лейкоз из больших зернистых лимфоцитов, агрессивный лейкоз NK-клеток, Т-клеточный лейкоз/лимфому взрослых, экстранодальную NK-/7клеточную лимфому назального типа, энтеропатийную Т-клеточную лимфому, Т-клеточную лимфому печени и селезенки, подкожную панникулит-подобную Т-клеточную лимфому, бластную NK-клеточную
- 7 035979 лимфому, фунгоидную гранулему/синдром Сезари, первичные кожные CD30-положительные Тклеточные лимфопролиферативные расстройства (первичную кожную анапластическую крупноклеточную лимфому К-АККЛ, лимфоматоидный папулез, пограничные очаги), ангиоиммунобластную Тклеточную лимфому, периферическую неспецифическую Т-клеточную лимфому и анапластическую крупноклеточную лимфому.
Примеры злокачественных заболеваний, связанных с миелоидными клетками, включают в себя острый миелоидный лейкоз, включая острый промиелоцитарный лейкоз, и хронические миелопролиферативные заболевания, включая хронический миелоидный лейкоз.
В способах согласно раскрытому в данном документе изобретению, включая перечисленные ниже пронумерованные варианты реализации, можно применять любое анти-CD38 антитело.
В некоторых вариантах реализации изобретения анти-CD38 антитело индуцирует in vitro уничтожение CD38-экспрессирующих клеток посредством антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (АЗКЦ) и/или комплементзависимой цитотоксичности (КЗЦ).
Вариабельные области анти-CD38 антител можно получить из существующих анти-CD38 антител и клонировать в виде полноразмерных антител или в различные форматы антител с помощью стандартных способов. Типовые вариабельные области, связывающие CD38, которые можно применять, описаны в международных патентных публикациях № WO 05/103083, WO 06/125640, WO 07/042309, WO 08/047242, WO 12/092612, WO 06/099875 и WO 11/154453 A1.
Примером анти-CD38 антитела, которое можно применять, является даратумумаб. Даратумумаб содержит аминокислотные последовательности вариабельной области тяжелой цепи (VH) и вариабельной области легкой цепи (VL), приведенные в SEQ ID NO: 4 и 5 соответственно, CDR тяжелой цепи HCDR1, HCDR2 и HCDR3 с SEQ ID NO: 6, 7 и 8 соответственно и CDR легкой цепи LCDR1, LCDR2 и LCDR3 с SEQ ID NO: 9, 10 и 11 соответственно, имеет подтип IgG1/K и описан в патенте США № 7829693. Аминокислотная последовательность тяжелой цепи даратумумаба показана в SEQ ID NO: 12, а аминокислотная последовательность легкой цепи показана в SEQ ID NO: 13.
SEQ ID NO: 1
MANCEFSPVSGDKPCCRLSRRAQLCLGVSILVLILVWLAVVVPRWRQQWSGPGTTKRFPETVLARCVKYTEIH
PEMRHVDCQSVWDAFKGAFISKHPCNITEEDYQPLMKLGTQTVPCNKILLWSRIKDLAHQFTQVQRDMFTLEDTLLGYLA
DDLTWCGEFNTSKINYQSCPDWRKDCSNNPVSVFWKTVSRRFAEAACDWHVMLNGSRSKIFDKNSTFGSVEVHNLQPEK
VQTLEAWVIHGGREDSRDLCQDPTIKELESIISKRNIQFSCKNIYRPDKFLQCVKNPEDSSCTSEI
SEQ ID NO: 2
SKRNIQFSCKNIYR
SEQ ID NO: 3
EKVQTLEAWVIHGG
SEQ ID NO: 4
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFNSFAMSWVRQAPGKGLEWVSA
ISGSGGGTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCAKDKILWFGEPVF
DYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 5
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASOSVSSYLAWYOOKPGOAPRLLIYDASNRATGIPAR
FSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCOQRSNWPPTFGQGTKVEIK
SEQ ID NO: 6
SEAMS
SEQ ID NO: 7
AISGSGGGTYYADSVKG
SEQ ID NO: 8
DKILWFGEPVFDY
SEQ ID NO: 9 RASQSVSSYLA
SEQ ID NO: 10 DASNRAT
SEQ ID NO: 11 QQRSNWPPTF
SEQ ID NO: 12
- 8 035979
EVQLLESGGGLVOPGGSLRLSCAVSGFTFNSFAMSWVROAPGKGLEWVSAISGSGGGTY YADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCAKDKILWFGEPVFDYWGOGTLVTVSSA STKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL SSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPK PKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEOYNSTYRVVSVLTVLH QDTOjNGKEYKCKVSWALPAPIEKTISKAKGQPREPQYYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYP SDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQ KSLSLSPGK SEQ ID NO: 13
EIVLTOSPATLSLSPGERATLSCRASOSVSSYLAWYOQKPGOAPRLLIYDASNRATGIP ARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCOQRSNWPPTFGOGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDE QLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVOWKVDNALOSGNSOESVTEODSKDSTYSLSSTLTLSKADYE KHKVYACEVTHQGLS S PVTKS FNRGEC
Другим типовым aHTu-CD38 антителом, которое можно применять, является тАЬООЗ, содержащее последовательности VH и VL с SEQ ID NO: 14 и 15 соответственно и описанное в патенте США № 7829693. VH и VL mAb003 могут экспрессироваться в виде IgG1/K.
SEQ ID NO: 14
QVQLVQSGAEVKKPGS SVKVS CKAS GGT FS SYAFSWVRQAPGQGLEWMGRVIP FLGIAN
SAQKFQGRVTITADKSTSTAYMDL·SSLRSEDTAVYYCARDDIAALGPFDYWGQGTLVTVSSAS
SEQ ID NO: 15
MQMTQSPSSLSASyGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPEKAPKSLIYAAGSLQSGVP
SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCOOYNSYPRTFGOGTKVEIK
Другим типовым анти-CD38 антителом, которое можно применять, является mAb024, содержащее последовательности VH и VL с SEQ ID NO: 16 и 17 соответственно, описанное в патенте США № 7829693. VH и VL mAb024 могут экспрессироваться в виде IgG1/K.
SEQ ID NO: 16
EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFSNYWIGWVRQMPGKGLEWMGIIYPHDSDAR
YS PS FQGQVT FSADKSIS TAYLQWS SLKAS DTAMYYCARHVGWGSRYWYFDLWGRGTLVTVSS
SEQ ID NO: 17
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPAR
FSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCOORSNWPPTFGOGTKVEIK
Другим типовым анти-CD38 антителом, которое можно применять, является MOR-202 (MOR03087), содержащее последовательности VH и VL с SEQ ID NO: 18 и 19 соответственно, описанные в патенте США № 8088896. VH и VL MOR-202 могут экспрессироваться в виде IgG1/K.
SEQ ID NO: 18
OVOLVESGGGLVOPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMNWVRQAPGKGLEWVSGISGDPSNTY
YADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLPLVYTGFAYWGOGTLVTVSS
SEQ ID NO: 19
DIELTOPPSVSVAPGOTARISCSGDNLRHYYVYWYOQKPGOAPVLVIYGDSKRPSGIPE
RFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCOTYTGGASLVFGGGTKLTVLGO
Другим типовым анти-CD38 антителом, которое можно применять, является изатуксимаб, содержащий последовательности VH и VL с SEQ ID NO: 20 и 21 соответственно, описанный в патенте США № 81537 65. VH и VL изатуксимаба могут экспрессироваться в виде IgG1/K.
SEQ ID NO: 20
QVQLVQSGAEVAKPGTSVKLSCKASGYTFTDYWMQWVKQRPGQGLEWIGTIYPGDGDTG
YAQKFQGKATLTADKSSKTVYMHLSSLASEDSAVYYCARGDYYGSNSLDYWGQGTSVTVSS
SEQ ID NO: 21
DIVMTOSHLSMSTSLGDPVSITCKASODVSTWAWYOQKPGOSPRRLIYSASYRYIGVP
DRFTGSGAGTDFTFTISSVQAEDLAVYYCOOHYSPPYTFGGGTKLEIK
Другие типовые анти-CD38, которые можно применять в способах согласно изобретению, включают антитела, описанные в международной патентной публикации № WO 05/103083, международной патентной публикации № WO 06/125640, международной патентной публикации № WO 07/042309, международной патентной публикации № WO 08/047242 или международной патентной публикации № WO 14/178820.
- 9 035979
Ahtu-CD38 антитела, применяемые в способах согласно раскрытому в данном документе изобретению, включая перечисленные ниже пронумерованные варианты реализации, могут также быть выбраны de novo из библиотеки фагового дисплея, где фаг сконструирован таким образом, чтобы экспрессировать человеческие иммуноглобулины или их части, такие как Fab, одноцепочечные антитела (scFv) или неспаренные или спаренные вариабельные области антител (Knappik et al., J. Mol. Biol., 296:57-86, 2000; Krebs et al., J. Immunol. Meth., 254:67-84, 2001; Vaughan et al., Nature Biotechnology 14:309-314, 1996; Sheets et al., PITAS (USA) 95:6157-6162, 1998; Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol., 227:381, 1991; Marks et al., J. Mol. Biol., 222:581, 1991). Вариабельные домены, связывающие CD38, можно выделить, например, из библиотек фаговых дисплеев, экспрессирующих вариабельные области тяжелой и легкой цепей антитела в виде белков, слитых с белком оболочки бактериофага pIX, как описано в Shi et al., J. Mol. Biol., 397:385-96, 2010 и в международной публикации РСТ № WO 09/085462). Можно проводить скрининг библиотек антител в отношении связывания с внеклеточным доменом человеческого CD38, дополнительно характеризовать полученные положительные клоны, из лизатов клонов выделять Fab и впоследствии клонировать в виде полноразмерных антител. Такое применение способов фагового дисплея для выделения человеческих антител принято в данной области техники. См., например, патент США № 5223409; патент США № 5403484; а также патент США № 5571698, патент США № 5427908, патент США № 5580717, патент США № 5969108, патент США № 6172197, патент США № 5885793; патент США № 6521404; патент США № 6544731; патент США № 6555313; патент США № 6582915; и патент США № 6593081.
Fc-область антитела может опосредовать эффекторные функции антитела, такие как антителозависимая клеточноопосредованная цитотоксичность (АЗКЦ), антителозависимый клеточный фагоцитоз (АЗКФ) или комплементзависимая цитотоксичность (КЗЦ). Такие функции могут быть опосредованы связыванием эффекторного(ых) Fc-домена(ов) с Fc-рецептором на иммунной клетке с фагоцитарной или литической активностью или связыванием эффекторного(ых) Fc-домена(ов) с компонентами системы комплемента. Как правило, эффект(ы), опосредованный(ые) Fc-связывающими клетками или компонентами комплемента, приводят к ингибированию и/или истощению популяции клеток-мишеней, например, CD38-экспрессирующих клеток. Изотипы IgG человека IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4 проявляют разную способность в отношении эффекторных функций. АЗКЦ может быть опосредована IgG1 и IgG3, АЗКФ может быть опосредован IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4, а КЗЦ может быть опосредована IgG1 и IgG3.
В описанных в данном документе способах и в некоторых вариантах реализации всех без исключения перечисленных ниже пронумерованных вариантов реализации анти-CD38 антитело имеет изотип IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4.
В описанных в данном документе способах и в некоторых вариантах реализации всех без исключения перечисленных ниже пронумерованных вариантов реализации анти-CD38 антитело имеет изотип IgG1 или IgG3.
В описанных в данном документе способах и в некоторых вариантах реализации всех без исключения перечисленных ниже пронумерованных вариантов реализации анти-CD38 антитело индуцирует in vitro уничтожение СВ38-экспрессирующих клеток посредством АЗКЦ.
В описанных в данном документе способах и в некоторых вариантах реализации всех без исключения перечисленных ниже пронумерованных вариантов реализации анти-CD38 антитело индуцирует in vitro уничтожение CD38-экспрессuрующих клеток посредством КЗЦ.
В описанных в данном документе способах и в некоторых вариантах реализации всех без исключения перечисленных ниже пронумерованных вариантов реализации анти-CD38 антитело индуцирует уничтожение CD38-экспрессирующих клеток посредством АЗКЦ и КЗЦ in vitro.
Антителозависимая клеточная цитотоксичность, или антителозависимая клеточноопосредованная цитотоксичность, или АЗКЦ представляет собой механизм индукции гибели клеток, который зависит от взаимодействия покрытых антителами клеток-мишеней с эффекторными клетками, обладающими литической активностью, например, естественными клетками-киллерами, моноцитами, макрофагами и нейтрофилами, посредством Fc-гамма-рецепторов (FcyR), экспрессируемых на эффекторных клетках. Например, NK-клетки экспрессируют FcYRIIIa, тогда как моноциты экспрессируют FcyRI, FcyRII и FcYRIIIa. Гибель покрытых антителами клеток-мишеней, таких как CD38-экспрессирующие клетки, происходит в результате активности эффекторных клеток посредством секреции мембранных порообразующих белков и протеаз. Для оценки АЗКЦ-активности анти-CD38 антитела in vitro антитело можно добавлять к CD38-экспрессирующим клеткам в комбинации с эффекторными клетками иммунной системы, которые могут быть активированы комплексами антиген-антитело, что приводит к цитолизу клетки-мишени. В общем случае цитолиз обнаруживают по высвобождению из лизированных клеток метки (например, радиоактивных субстратов, флуоресцентных красителей или природных внутриклеточных белков). Например, для анализа можно использовать первичные клетки МНК-КМ, выделенные из организма пациента со злокачественной В-клеточной опухолью. В типовом анализе МНК-КМ можно обрабатывать в течение 1 ч анти-CD38 антителом в концентрации 0,3-10 мкг/мл, а выживаемость первичных CD138+ клеток ММ можно определить методом проточной цитометрии, применяя технологию,
- 10 035979 описанную в van der Veer et al., Haematologica 96:284-290, 2001 или в van der Veer et al., Blood Cancer J
1(10):e41, 2011. Процентную долю лизиса клеток ММ можно определять по сравнению с изотипическим контролем, как описано в данном документе. Ahtu-CD38 антитела, применяемые в способах согласно изобретению, могут индуцировать АЗКЦ на уровне около 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80,
85, 90, 95 или 100% от контроля.
Комплементзависимая цитотоксичность или КЗЦ, относится к механизму индукции гибели клеток, в рамках которого эффекторный Fc-домен связанного с мишенью антитела связывает и активирует компонент комплемента C1q, который в свою очередь активирует каскад комплемента, приводящий к гибели клетки-мишени. Активация комплемента может также приводить к депонированию компонентов комплемента на поверхности клетки-мишени, что облегчает АЗКЦ за счет связывания на лейкоцитах рецепторов комплемента (например, CR3). В типовом анализе первичные клетки МНК-КМ, выделенные из организма пациента со злокачественной В-клеточной опухолью, можно обрабатывать в течение 1 ч анти-CD38 антителом и комплементом, полученным из 10% пула человеческой сыворотки, в концентрации 0,3-10 мкг/мл, а выживаемость первичных CD138' клеток ММ можно определить методом проточной цитометрии, применяя технологию, описанную в van der Veer et al., Haematologica 96:284-290, 2011; van der Veer et al., Blood Cancer J., 1(10):e41, 2011. Процентную долю лизиса клеток ММ можно определять по сравнению с изотипическим контролем, как описано в данном документе. Ahtu-CD38 антитела, применяемые в способах изобретения, могут индуцировать КЗЦ на уровне около 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 100%.
Способность моноклональных антител индуцировать АЗКЦ можно усилить путем конструирования их олигосахаридного компонента. Человеческие IgG1 или IgG3 являются N-гликозилированными в Asn297 с большинством гликанов в хорошо известных 2-антенарных формах G0, G0F, G1, G1F, G2 или G2F. Антитела, вырабатываемые ^сконструированными клетками СНО, как правило, имеют содержание фукозы в гликанах по меньшей мере около 85%. Удаление коровой фукозы из олигосахаридов типа 2антенарного комплекса, присоединенных к Fc-областям, усиливает АЗКЦ антител посредством улучшения связывания FcYRIIIa без изменения связывания с антигеном или КЗЦ-активности. Такие антитела можно получать различными способами, которые, по имеющимся данным, приводят к экспрессии антител с относительно высокой степенью дефукозилирования, несущих Fc-олигосахариды типа 2антенарного комплекса, таких как регулирование осмоляльности культуральной среды (Konno et al., Cytotechnology 64:249-65, 2012), применение вариантной линии СНО Lec13 в качестве клеточной линиихозяина (Shields et al., J. Biol. Chem., 277:2 6733-40, 2002), применение вариантной линии клеток СНО ЕВбб в качестве клеточной линии-хозяина (Olivier et al., MAbs;2(4), 2010; электронное издание до печатного издания; PMID:20562582), применение линии клеток гибридомы крыс YB2/0 в качестве клеточной линии-хозяина (Shinkawa et al., J. Biol. Chem., 278:3466-3473, 2003), введение малой интерферирующей РНК, специфичной к гену α 1,6-фукозилтрансферазы (FUT8) (Mori et al., Biotechnol. Bioeng., 88:901-908, 2004), или коэкспрессия в-1,4-Ы-ацетилглюкозаминилтрансферазы III и α-маннозидазы II Гольджи или эффективного ингибитора альфа-маннозидазы I, кифунензина (Ferrara et al., J. Biol. Chem., 281:50325036, 2006, Ferrara et al., Biotechnol. Bioeng., 93:851-861, 2006; Xhou et al., Biotechnol. Bioeng., 99:652-65, 2008). АЗКЦ, вызываемая анти-CD38 антителами, применяемыми в способах согласно изобретению и в некоторых вариантах реализации всех без исключения перечисленных ниже пронумерованных вариантов реализации, может также усиливаться за счет некоторых замен в Fc антитела. Примерами замен являются, например, замены в аминокислотных позициях 256, 290, 298, 312, 356, 330, 333, 334, 360, 378 или 430 (нумерация остатков в соответствии с индексом ЕС), как описано в патенте США № 6737056. КЗЦ, вызываемая анти-CD38 антителами, применяемыми в способах согласно изобретению и в некоторых вариантах реализации всех без исключения перечисленных ниже пронумерованных вариантов реализации, может также усиливаться за счет некоторых замен в Fc антитела. Примерами замен являются, например, замены в аминокислотных позициях 423, 268, 267 и/или 113 (нумерация остатков в соответствии с индексом ЕС), как описано в Moore et al., Mabs 2:181-189, 2010.
В некоторых описанных в данном документе способах и в некоторых вариантах реализации всех без исключения перечисленных ниже пронумерованных вариантов реализации анти-CD38 антитела содержат замену в Fc антитела.
В некоторых описанных в данном документе способах и в некоторых вариантах реализации всех без исключения перечисленных ниже пронумерованных вариантов реализации анти-CD38 антитела содержат замену в Fc антитела в аминокислотных позициях 256, 290, 298, 312, 356, 330, 333, 334, 360, 378 и/или 430 (нумерация остатков в соответствии с индексом ЕС).
В некоторых описанных в данном документе способах и в некоторых вариантах реализации всех без исключения перечисленных ниже пронумерованных вариантов реализации анти-CD38 антитела содержат замену в Fc антитела в аминокислотных позициях 113, 267, 268 и/или 423 (нумерация остатков в соответствии с индексом ЕС).
Другой вариант реализации изобретения, включая перечисленные ниже пронумерованные варианты реализации, представляет собой способ лечения субъекта, имеющего CD38-положительную гематологи- 11 035979 ческую злокачественную опухоль, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту aHTu-CD38 антитела в комбинации с полностью транс-ретиноевой кислотой (ПТРК), при этом анти-CD38 антитело конкурирует за связывание с CD3 8 с антителом, содержащим вариабельную область тяжелой цепи (VH) с SEQ ID NO: 4 и вариабельную область легкой цепи (VL) с SEQ ID NO: 5 (даратумумаб).
Другой вариант реализации изобретения, включая перечисленные ниже пронумерованные варианты реализации, представляет собой способ лечения субъекта, имеющего CD38-положuтельную гематологическую злокачественную опухоль, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту aнти-CD38 антитела в комбинации с полностью транс-ретиноевой кислотой (ПТРК), при этом hhtu-CD38 антитело индуцирует уничтожение CD38-экспрессuрующих клеток in vitro посредством антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (АЗКЦ) или комплементзависимой цитотоксичности (КЗЦ), причем анти-CD38 антитело конкурирует за связывание с CD38 с антителом, содержащим вариабельную область тяжелой цепи (VH) с SEQ ID NO: 4 и вариабельную область легкой цепи (VL) с SEQ ID NO: 5 (даратумумаб).
Антитела можно оценивать в отношении их конкуренции с даратумумабом, имеющим VH с SEQ ID NO: 4 и VL с SEQ ID NO: 5, в отношении связывания CD38, используя хорошо известные in vitro способы. В типовом способе клетки СНО, рекомбинантно экспрессирующие CD38, можно инкубировать с немеченым даратумумабом в течение 15 мин при 4°С с последующей инкубацией с избытком флуоресцентно меченного исследуемого антитела в течение 45 мин при 4°С. После промывки в ФСБ/БСА можно проводить измерение флуоресценции с помощью проточной цитометрии, используя стандартные методы. В другом типовом способе внеклеточную часть человеческого CD38 можно наносить на поверхность планшета для ELISA. В течение около 15 мин можно добавлять избыток немеченого даратумумаба, а впоследствии можно добавлять биотинилированные исследуемые антитела. После промывок в ФСБ/Твин связывание исследуемых биотинилированных антител можно выявлять с помощью конъюгированного с пероксидазой хрена (HRP) стрептавидина с детекцией сигнала с помощью стандартных способов. Очевидно, что в конкурентных анализах даратумумаб может быть меченым, а исследуемое антитело - немеченым. Исследуемое антитело конкурирует с даратумумабом, если даратумумаб ингибирует связывание исследуемого антитела или исследуемое антитело ингибирует связывание даратумумаба на 80, 85, 90, 95 или 100%. Можно дополнительно определить эпитоп исследуемого антитела, например, путем пептидного картирования или анализа водородно-дейтериевого обмена, используя известные способы.
Другой вариант реализации раскрытого в данном документе изобретения, включая перечисленные ниже пронумерованные варианты реализации, представляет собой способ лечения субъекта, имеющего CD38-положительную гематологическую злокачественную опухоль, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту анти-CD38 антитела, которое связывается с областью SKRNIQFSCKNIYR (SEQ ID NO: 2) и областью EKVQTLEAWVIHGG (SEQ ID NO: 3) человеческого CD38 (SEQ ID NO: 1), в комбинации с полностью транс-ретиноевой кислотой (ПТРК).
Другой вариант реализации раскрытого в данном документе изобретения, включая перечисленные ниже пронумерованные варианты реализации, представляет собой способ лечения субъекта, имеющего CD38-положительную гематологическую злокачественную опухоль, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту анти-CD38 антитела, которое связывается с областью SKRNIQFSCKNIYR (SEQ ID NO: 2) и областью EKVQTLEAWVIHGG (SEQ ID NO: 3) человеческого CD38 (SEQ ID NO: 1), в комбинации с полностью транс-ретиноевой кислотой (ПТРК), при этом анти-CD38 антитело индуцирует уничтожение CD38-экспрессuрующих клеток in vitro посредством антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (АЗКЦ) или комплементзависимой цитотоксичности (КЗЦ). Антитело связывается с областью SKRNIQFSCKNIYR (SEQ ID NO: 2) и областью EKVQTLEAWVIHGG (SEQ ID NO: 3), если антитело связывается по меньшей мере с одним аминокислотным остатком в пределах каждой области. Антитело может связывать, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 аминокислотных остатков в пределах каждой области SEQ ID NO:2 и SEQ ID NO: 3. Также антитело может необязательно связывать один или более остатков за пределами областей из SEQ ID NO: 2 и SEQ ID NO: 3. Связывание можно оценить известными способами, такими как исследование мутагенеза или расшифровка кристаллической структуры CD38 в комплексе с антителом. В некоторых раскрытых в данном документе вариантах реализации, включая перечисленные ниже пронумерованные варианты реализации, эпитоп антитела содержит по меньшей мере одну аминокислоту в области SKRNIQFSCKNIYR (SEQ ID NO: 2) и по меньшей мере одну аминокислоту в области EKVQTLEAWVIHGG (SEQ ID NO: 3) человеческого CD38 (SEQ ID NO: 1). В некоторых раскрытых в данном документе вариантах реализации, включая перечисленные ниже пронумерованные варианты реализации, эпитоп антитела содержит по меньшей мере две аминокислоты в области SKRNIQFSCKNIYR (SEQ ID NO: 2) и по меньшей мере две аминокислоты в области EKVQTLEAWVIHGG (SEQ ID NO: 3) человеческого CD3 8 (SEQ ID NO: 1). В некоторых раскрытых в данном документе вариантах реализации, включая перечисленные ниже пронумерованные варианты реализации, эпитоп антитела содержит по меньшей мере три аминокислоты в области SKRNIQFSCKNIYR (SEQ ID NO: 2) и по меньшей мере три аминокислоты в области EKVQTLEAWVIHGG (SEQ ID NO: 3) человеческого CD38 (SEQ ID NO: 1). В некоторых раскрытых в данном документе вариантах
- 12 035979 реализации, включая перечисленные ниже пронумерованные варианты реализации, aHTu-CD38 антитело связывается с эпитопом, содержащим, по меньшей мере, KRN в области SKRNIQFSCKNIYR (SEQ ID
NO: 2) и содержащим, по меньшей мере, VQLT (SEQ ID NO: 22) в области EKVQTLEAWVIHGG (SEQ
ID NO: 3) человеческого CD38 (SEQ ID NO: 1).
В некоторых раскрытых в данном документе вариантах реализации изобретения и в некоторых вариантах реализации всех без исключения перечисленных ниже пронумерованных вариантов реализации aнти-CD38 антитело связывается с эпитопом, содержащим, по меньшей мере, KRN в области SKRNIQFSCKNIYR (SEQ ID NO: 2) и содержащим, по меньшей мере, VQLT (SEQ ID NO: 22) в области EKVQTLEAWVIHGG (SEQ ID NO: 3) человеческого CD38 (SEQ ID NO: 1).
Типовым антителом, которое связывается с областью SKRNIQFSCKNIYR (SEQ ID NO: 2) и областью EKVQTLEAWVIHGG (SEQ ID NO: 3) человеческого CD38 (SEQ ID NO: 1) или как минимум с остатками KRN и VQLT (SEQ ID NO: 22), как показано выше, является даратумумаб, имеющий некоторые последовательности VH, VL и CDR, как описано выше. Антитела, которые связываются с областью SKRNIQFSCKNIYR (SEQ ID NO: 2) и областью EKVQTLEAWVIHGG (SEQ ID NO: 3) человеческого CD38 (SEQ ID NO: 1), могут быть получены, например, путем иммунизации мышей пептидами, имеющими аминокислотные последовательности, приведенные в SEQ ID NO: 2 и 3, с помощью стандартных способов, а также как описано в данном документе. Антитела можно дополнительно оценить, например, с помощью анализа конкуренции между даратумумабом и исследуемым антителом за связывание с CD38, как описано выше.
В описанных в данном документе способах и в некоторых вариантах реализации всех без исключения перечисленных ниже пронумерованных вариантов реализации анти-ОО38 антитело может связывать CD38 человека в некотором диапазоне значений аффинности (KD). В одном варианте реализации в соответствии с изобретением и в некоторых вариантах реализации всех без исключения перечисленных ниже пронумерованных вариантов реализации aнти-CD38 антитело связывается с CD38 с высокой аффинностью, например, со значением KD, равным или составляющим менее чем около 10-7 М, таким как около 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9х10-8 М, около 1х 10-9 М, около 1х 10-10 М, около 1х 10-11 М, около 1х 10-12 М, около 1х 10-13 М, около 1х10-14 М, около 1х10-15 М или соответствующим любому входящему в данный интервал диапазону или значению, определяемым методом поверхностного плазмонного резонанса или методом Kinexa, как практикуется специалистами в данной области техники. Одно типовое значение аффинности равно 1х 10-8 М или менее. Другое типовое значение аффинности равно 1х 10-9 M или менее.
В некоторых описанных в данном документе способах и в некоторых вариантах реализации всех без исключения перечисленных ниже пронумерованных вариантов реализации aнти-CD38 антитело обладает 2-антенарной гликановой структурой с содержанием фукозы в диапазоне от около 0% до около 15%, например 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 или 0%.
В некоторых описанных в данном документе способах и в некоторых вариантах реализации всех без исключения перечисленных ниже пронумерованных вариантов реализации анти-ОО38 антитело обладает 2-антенарной гликановой структурой с содержанием фукозы около 50, 40, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 14, 13, 12, 11 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 или 0%.
Замены в Fc и сниженное содержание фукозы может усиливать АЗКЦ-активность анти-ОО38 антитела.
Содержание фукозы относится к количеству моносахарида фукозы в сахарной цепи в Asn297. Относительное количество фукозы представляет собой процентное содержание фукозосодержащих структур относительно всех гликоструктур. Гликоструктуры могут быть охарактеризованы и количественно оценены множеством способов, например: 1) при помощи времяпролетной матрично-активированной лазерной десорбции/ионизации (MALDI-TOF) образца, обработанного N-гликозидазой F (например, комплексные, гибридные, олигоманнозные и высокоманнозные структуры), как описано в международной патентной заявке № WO 2008/077546; 2) посредством ферментативного высвобождения гликанов Asn297 с последующей дериватизацией и обнаружением/количественной оценкой с помощью ВЭЖХ (СВЭЖХ) с выявлением флуоресценции и/или ВЭЖХ-МС (СВЭЖХ-МС); 3) анализа интактного белка нативного или восстановленного mAb с обработкой гликанов Asn297 или без нее с помощью Endo S или другого фермента, который расщепляет связь между первым и вторым моносахаридами GlcNAc, оставляя фукозу присоединенной к первому GlcNAc; 4) расщепления mAb на составляющие его пептиды посредством ферментативного расщепления (например, трипсином или эндопептидазой Lys-C) и последующего разделения, выявления и количественной оценки с помощью ВЭЖХ-МС (СВЭЖХ-МС); или 5) отделения олигосахаридов mAb от белка mAb посредством специфического ферментативного дегликозилирования PNGase F в Asn 297. Высвобожденные олигосахариды можно метить флуорофором, разделять и идентифицировать различными вспомогательными методами, которые позволяют точно охарактеризовать структуры гликанов посредством масс-спектрометрии с матрично-активированной лазерной десорбцией/ионизацией (MALDI) путем сравнения экспериментальных масс с теоретическими массами, определить степень сиалилирования с помощью ионообменной ВЭЖХ (GlycoSep С), разделить и количественно оценить формы олигосахаридов по критерию гидрофильности с помощью ВЭЖХ с обычной фа- 13 035979 зой (GlycoSep N) и разделить и количественно оценить формы олигосахаридов с помощью высокоэффективного капиллярного электрофореза с лазер-индуцированной флуоресценцией (HPCE-LIF).
Определение низкофукозный или с низким содержанием фукозы, применяемое в настоящей заявке, относится к антителам с содержанием фукозы около 0-15%.
Определение нормальнофукозный или с нормальным содержанием фукозы, применяемое в данном документе, относится к антителам с содержанием фукозы более чем около 50%, как правило, более чем около 60, 70, 80 или более 85%.
В некоторых способах изобретения, описанных в данном документе, и в некоторых вариантах реализации всех без исключения перечисленных ниже пронумерованных вариантов реализации анти-CD38 антитело содержит последовательности определяющих комплементарность областей тяжелой цепи (HCDR) 1 (HCDR1), 2 (HCDR2) и 3 (HCDR3) с SEQ ID NO: 6, 7 и 8 соответственно.
В некоторых способах изобретения, описанных в данном документе, и в некоторых вариантах реализации всех без исключения перечисленных ниже пронумерованных вариантов реализации анти-CD38 антитело содержит последовательности определяющих комплементарность областей легкой цепи (LCDR) 1 (LCDR1), 2 (LCDR2) и 3 (LCDR3) с SEQ ID NO: 9, 10 и 11 соответственно.
В некоторых способах изобретения, описанных в данном документе, и в некоторых вариантах реализации всех без исключения перечисленных ниже пронумерованных вариантов реализации анти-CD38 антитело содержит последовательности определяющих комплементарность областей тяжелой цепи (HCDR) 1 (HCDR1), 2 (HCDR2) и 3 (HCDR3) с SEQ ID NO: 6, 7 и 8 соответственно и последовательности определяющих комплементарность областей легкой цепи (LCDR) 1 (LCDR1), 2 (LCDR2) и 3 (LCDR3) с SEQ ID NO: 9, 10 и 11 соответственно.
В некоторых способах изобретения, описанных в данном документе, и в некоторых вариантах реализации всех без исключения перечисленных ниже пронумерованных вариантов реализации анти-CD38 антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH) с SEQ ID NO: 4 и вариабельную область легкой цепи (VL) с SEQ ID NO: 5.
В некоторых способах изобретения, описанных в данном документе, и в некоторых вариантах реализации всех без исключения перечисленных ниже пронумерованных вариантов реализации hhtu-CD38 антитело содержит тяжелую цепь с SEQ ID NO: 12 и легкую цепь с SEQ ID NO: 13.
В некоторых способах изобретения, описанных в данном документе, и в некоторых вариантах реализации всех без исключения перечисленных ниже пронумерованных вариантов реализации hhtu-CD38 антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH) с SEQ ID NO: 14 и вариабельную область легкой цепи (VL) с SEQ ID NO: 15.
В некоторых способах изобретения, описанных в данном документе, и в некоторых вариантах реализации всех без исключения перечисленных ниже пронумерованных вариантов реализации hhtu-CD38 антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH) с SEQ ID NO: 16 и вариабельную область легкой цепи (VL) с SEQ ID NO: 17.
В некоторых способах изобретения, описанных в данном документе, и в некоторых вариантах реализации всех без исключения перечисленных ниже пронумерованных вариантов реализации анти-CD38 антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH) с SEQ ID NO: 18 и вариабельную область легкой цепи (VL) с SEQ ID NO: 19.
В некоторых способах изобретения, описанных в данном документе, и в некоторых вариантах реализации всех без исключения перечисленных ниже пронумерованных вариантов реализации анти-CD38 антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH) с SEQ ID NO: 20 и вариабельную область легкой цепи (VL) с SEQ ID NO: 21.
В некоторых способах изобретения, описанных в данном документе, и в некоторых вариантах реализации всех без исключения перечисленных ниже пронумерованных вариантов реализации анти-CD38 антитело содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, которая на 95, 96, 97, 98 или 99% идентична последовательности SEQ ID NO: 12, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, которая на 95, 96, 97, 98 или 99% идентична последовательности SEQ ID NO: 13.
Антитела, которые в значительной степени идентичны антителу, содержащему тяжелую цепь с SEQ ID NO: 12 и легкую цепь с SEQ ID NO: 13, могут применяться в способах согласно изобретению и в некоторых вариантах реализации всех без исключения перечисленных ниже пронумерованных вариантов реализации. Употребляемый в данном документе термин в значительной степени идентичный означает, что аминокислотные последовательности двух сравниваемых тяжелых цепей или легких цепей антител идентичны или имеют несущественные отличия. Несущественные отличия представляют собой замены 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 аминокислот в тяжелой цепи или легкой цепи антитела, не оказывающие отрицательного влияния на свойства антитела. Процентное значение идентичности можно определять, например, путем попарного выравнивания с применением настроек по умолчанию в модуле AlignX программы Vector NTI v.9.0.0 (Invitrogen, г. Карлсбад, штат Калифорния, США). Белковые последовательности согласно настоящему изобретению можно применять в качестве поисковой последовательности при осуществлении поиска в общедоступных или патентованных базах данных,
- 14 035979 например, для идентификации родственных последовательностей. Примерами программ, используемых для осуществления такого поиска, являются XBLAST или BLASTP (http://www_ncbi_nlm/nih_gov) или пакет GenomeQuest™ (GenomeQuest, г. Уэстборо, штат Массачусетс, США) с настройками по умолчанию. Типовые замены, которые можно проводить в анти-CD38 антителах, применяемых в способах согласно изобретению, представляют собой, например, консервативные замены аминокислотами, имеющими аналогичный заряд, гидрофобные свойства или стереохимические характеристики. Консервативные замены также можно проводить для улучшения свойств антитела, например стабильности или аффинности, или для улучшения эффекторных функций антитела. Можно делать 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 аминокислотных замен, например, в тяжелой или легкой цепи анти-CD38 антитела. Более того, любой нативный остаток в тяжелой или легкой цепи также можно заменять на аланин, как ранее было описано для аланин-сканирующего мутагенеза (MacLennan et al., Acta Physiol. Scand. Suppl. 643:55-67, 1998; Sasaki et al., Adv. Biophys., 35:1-24, 1998). Специалисты в данной области могут определить необходимые аминокислотные замены в случае, когда такие замены необходимы. Аминокислотные замены можно проводить, например, с помощью ПЦР-мутагенеза (патент США № 4683195). Библиотеки вариантов можно создавать с помощью хорошо известных способов, например путем применения случайных (NNK) или неслучайных кодонов, например, кодонов DVK, кодирующих 11 аминокислот (Ala, Cys, Asp, Glu, Gly, Lys, Asn, Arg, Ser, Tyr, Trp), и скрининга библиотек в отношении вариантов с необходимыми свойствами. Созданные варианты можно исследовать в отношении связывания с CD38, способности индуцировать АЗКЦ, АЗКФ или апоптоз in vitro с применением способов, описанных в данном документе.
В некоторых вариантах реализации и в некоторых вариантах реализации всех без исключения перечисленных ниже пронумерованных вариантов реализации анти-CD38 антитело представляет собой биспецифическое антитело. Области VL и/или VH существующих анти-CD38 антител или области VL и VH, идентифицированные de novo, как описано выше, могут быть сконструированы с получением биспецифических полноразмерных антител. Такие биспецифические антитела могу быть получены путем модуляции взаимодействий СН3 между двумя тяжелыми цепями моноспецифических антител с образованием биспецифических антител с помощью технологий, таких как описанные в патенте США № 7695936; международной патентной публикации № WO 04/111233; патентной публикации США № US 2010/0015133; патентной публикации США № US 2007/0287170; международной патентной публикации № WO 2008/119353; патентной публикации США № US 2009/0182127; патентной публикации США № US 2010/0286374; патентной публикации США № US 2011/0123532; международной патентной публикации № WO 2011/131746; международной патентной публикации № WO 2011/143545; или патентной публикации США № US 2012/0149876. Дополнительные биспецифические структуры, в которые могут быть встроены области VL и/или VH антител согласно изобретению, могут представлять собой, например, иммуноглобулины с двойными вариабельными доменами (международная патентная публикация № WO 2009/134776) или структуры, которые включают различные димеризационные домены для соединения двух плеч антител с разной специфичностью, например димеризационные домены лейциновых молний или коллагена (международная патентная публикация № WO 2012/022811, патентная публикация США № 5932448; патент США № 6833441).
Другой вариант реализации изобретения представляет собой способ лечения субъекта, имеющего CD38-положительную гематологическую злокачественную опухоль, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту анти-CD38 антитела в комбинации с полностью транс-ретиноевой кислотой (ПТРК), при этом CD38-положительная гематологическая злокачественная опухоль представляет собой множественную миелому (ММ), острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), неходжкинскую лимфому, диффузную В-крупноклеточную лимфому (ДВКЛ), лимфому Беркитта (ЛБ), фолликулярную лимфому (ФЛ) или мантийноклеточную лимфому (МКЛ).
Другой вариант реализации изобретения представляет собой способ лечения субъекта, имеющего CD38-πоложительную гематологическую злокачественную опухоль, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту aнти-CD38 антитела в комбинации с полностью транс-ретиноевой кислотой (ПТРК), при этом анти-CD38 антитело индуцирует гибель in vitro клеток, экспрессирующих CD38, посредством антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (АЗКЦ) или комплементзависимой цитотоксичности (КЗЦ), а CD38-положительная гематологическая злокачественная опухоль представляет собой множественную миелому (ММ), острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), неходжкинскую лимфому, диффузную В-крупноклеточную лимфому (ДВКЛ), лимфому Беркитта (ЛБ), фолликулярную лимфому (ФЛ) или мантийноклеточную лимфому (МКЛ).
Другой вариант реализации изобретения представляет собой способ лечения субъекта, имеющего CD38-πоложительную гематологическую злокачественную опухоль, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту анти-CD38 антитела в комбинации с полностью транс-ретиноевой кислотой (ПТРК), при этом CD38-πоложительная гематологическая злокачественная опухоль представляет собой множественную миелому (ММ).
Другой вариант реализации изобретения представляет собой способ лечения субъекта, имеющего CD38-πоложительную гематологическую злокачественную опухоль, включающий введение нуждающе- 15 035979 муся в этом субъекту aHTu-CD38 антитела в комбинации с полностью транс-ретиноевой кислотой (ПТРК), при этом анти-CD38 антитело индуцирует уничтожение CD38-экспрессирующих клеток in vitro посредством антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (АЗКЦ) или комплементзависимой цитотоксичности (КЗЦ), а CD38-положительная гематологическая злокачественная опухоль представляет собой множественную миелому (ММ).
Также в изобретении предложен способ лечения субъекта, имеющего CD38-положительную гематологическую злокачественную опухоль, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту антиCD38 в комбинации с полностью транс-ретиноевой кислотой (ПТРК), при этом субъект устойчив или имеет приобретенную устойчивость к лечению анти-CD38 антителом.
Также в изобретении предложен способ лечения субъекта, имеющего CD38-положительную гематологическую злокачественную опухоль, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту антиCD38 в комбинации с полностью транс-ретиноевой кислотой (ПТРК), при этом анти-CD38 антитело индуцирует уничтожение CD38-экспрессирующих клеток in vitro посредством антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (АЗКЦ) или комплементзависимой цитотоксичности (КЗЦ), а субъект устойчив или имеет приобретенную устойчивость к лечению анти-CD38 антителом.
Также в изобретении предложен способ лечения субъекта, имеющего CD38-положительную гематологическую злокачественную опухоль, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту анти-CD38 в комбинации с полностью транс-ретиноевой кислотой (ПТРК), при этом субъект устойчив или имеет приобретенную устойчивость к лечению, по меньшей мере, одним химиотерапевтическим агентом.
Также в изобретении предложен способ лечения субъекта, имеющего CD38-положительную гематологическую злокачественную опухоль, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту антиCD38 в комбинации с полностью транс-ретиноевой кислотой (ПТРК), при этом анти-CD38 антитело индуцирует уничтожение CD38-экспрессирующих клеток in vitro посредством антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (АЗКЦ) или комплементзависимой цитотоксичности (КЗЦ), а субъект устойчив или имеет приобретенную устойчивость к лечению, по меньшей мере, одним химиотерапевтическим агентом.
Также в изобретении предложен способ лечения субъекта, имеющего множественную миелому, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту анти-CD38 в комбинации с полностью трансретиноевой кислотой (ПТРК), при этом субъект устойчив или имеет приобретенную устойчивость к лечению по меньшей мере одним химиотерапевтическим агентом.
Также в изобретении предложен способ лечения субъекта, имеющего множественную миелому, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту анти-CD38 в комбинации с полностью трансретиноевой кислотой (ПТРК), при этом hhtu-CD38 антитело индуцирует уничтожение CD38экспрессирующих клеток in vitro посредством антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (АЗКЦ) или комплементзависимой цитотоксичности (КЗЦ), а субъект устойчив или имеет приобретенную устойчивость к лечению по меньшей мере одним химиотерапевтическим агентом.
В некоторых вариантах реализации описанного в данном документе изобретения и в некоторых вариантах реализации всех без исключения перечисленных ниже пронумерованных вариантов реализации субъект устойчив или имеет приобретенную устойчивость к лечению по меньшей мере одним химиотерапевтическим агентом, при этом по меньшей мере один химиотерапевтический агент представляет собой леналидомид, бортезомиб, мелфалан, дексаметазон или талидомид.
В некоторых вариантах реализации описанного в данном документе изобретения и в некоторых вариантах реализации всех без исключения перечисленных ниже пронумерованных вариантов реализации субъект устойчив или имеет приобретенную устойчивость к лечению по меньшей мере одним химиотерапевтическим агентом, при этом по меньшей мере один химиотерапевтический агент представляет собой леналидомид, бортезомиб, мелфалан, дексаметазон или талидомид, циклофосфамид, гидроксидаунорубицин (доксорубицин), винкристин или преднизон.
В некоторых вариантах реализации описанного в данном документе изобретения и в некоторых вариантах реализации всех без исключения перечисленных ниже пронумерованных вариантов реализации субъект устойчив или имеет приобретенную устойчивость к лечению по меньшей мере одним химиотерапевтическим агентом, при этом по меньшей мере один химиотерапевтический агент представляет собой леналидомид и/или бортезомиб.
Для того чтобы определить, является ли субъект устойчивым, развилась ли у него устойчивость или он расположен к развитию устойчивости к лечению анти-CD38 антителом или другим терапевтическим агентом, можно применять различные качественные и/или количественные способы. Симптомы, которые могут быть связаны с устойчивостью, включают, например, ухудшение или отсутствие улучшения самочувствия пациента, увеличение размера опухоли, увеличение количества раковых клеток, прекращение или замедление торможения роста опухоли или опухолевых клеток и/или распространение раковых клеток в организме из одного места к другим органам, тканям или клеткам. Повторное установление ухудшения различных симптомов, связанных с опухолью, также может свидетельствовать о том, что у субъекта развилась или он расположен к развитию устойчивости к анти-CD38 антителу или другому терапевтическому агенту. Симптомы, связанные с раковым заболеванием, могут варьироваться в зависимости от
- 16 035979 типа ракового заболевания. Например, симптомы, связанные с В-клеточными злокачественными опухолями, могут включать увеличение лимфатических узлов в шее, пахе или подмышках, жар, ночную потливость, кашель, боль в груди, необъяснимую потерю массы, вздутие живота или боль в животе или чувство переполнения. Ремиссию при злокачественных лимфомах стандартизируют в соответствии с критерием Чесона (Cheson et al., J. Clin. Oncology, 25:579-586, 2007), а данное руководство можно использовать, чтобы определить, развилась ли у субъекта устойчивость в анти-CD38 антителу или другому терапевтическому агенту.
В некоторых вариантах реализации описанного в данном документе изобретения и в некоторых вариантах реализации всех без исключения перечисленных ниже пронумерованных вариантов реализации субъект, имеющий CD38-положительную гематологическую злокачественную опухоль, является гомозиготным в отношении фенилаланина в позиции 158 CD16 (генотип FcYRIIIa-158F/F) или гетерозиготным в отношении валина и фенилаланина в позиции 158 CD16 (генотип FcYRIIIa-158F/V). CD16 также известен как Fc-гамма рецептор IIIa (FcYRIIIa) или изоформа III-A низкоаффинного рецептора Fc-области иммуноглобулина гамма. Было показано, что полиморфизм валин/фенилаланин (V/F) в позиции остатка 158 белка FcYRIIIa отрицательно влияет на аффинность FcYRIIIa к человеческому IgG. Рецептор с полиморфизмами FcYRIIIa-158F/F или FcYRIIIa-158F/V демонстрирует сниженное взаимодействие с Fc и, таким образом, сниженную по сравнению с FcYRIIIa-158V/V АЗКЦ. Отсутствие или низкое количество фукозы в N-связанных олигосахаридах повышает способность антител индуцировать АЗКЦ вследствие улучшенного связывания антител с человеческим FcYRIIIa (CD16) (Shields et al., J., Biol. Chem., 277:26733-40, 2002). С помощью стандартных способов пациентов можно проанализировать на наличие у них полиморфизма FcYRIIIa.
Также в изобретении предложен способ лечения субъекта, имеющего CD38-положительную гематологическую злокачественную опухоль, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту антиCD38 в комбинации с полностью транс-ретиноевой кислотой (ПТРК), при этом субъект является гомозиготным в отношении фенилаланина в позиции 158 CD16 или гетерозиготным в отношении валина и фенилаланина в позиции 158 CD16.
Также в изобретении предложен способ лечения субъекта, имеющего CD38-положительную гематологическую злокачественную опухоль, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту антиCD38 в комбинации с полностью транс-ретиноевой кислотой (ПТРК), при этом анти-CD38 антитело индуцирует уничтожение CD38-экспрессирующих клеток in vitro посредством антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (АЗКЦ) или комплементзависимой цитотоксичности (КЗЦ), а субъект является гомозиготным в отношении фенилаланина в позиции 158 CD16 или гетерозиготным в отношении валина и фенилаланина в позиции 158 CD16.
Введение/фармацевтические композиции.
В способах согласно изобретению и в некоторых вариантах реализации всех без исключения перечисленных ниже пронумерованных вариантов реализации анти-CD38 антитела могут быть предложены в подходящих фармацевтических композициях, содержащих анти-CD38 антитело и фармацевтически приемлемый носитель. Носитель может представлять собой разбавитель, адъювант, вспомогательное вещество или несущую среду, с которыми вводят анти-CD38 антитело. Такие носители могут представлять собой жидкости, такие как вода и масла, включая получаемые из нефти, масла животного, растительного или синтетического происхождения, такие как арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и тому подобное. Например, можно применять 0,4%-ный солевой раствор и 0,3%-ный раствор глицина. Эти растворы стерильны и практически не содержат твердых частиц. Их можно стерилизовать с применением стандартных хорошо известных методик стерилизации (например, фильтрации). Композиции могут содержать фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, необходимые для приближения к физиологическим условиям, такие как агенты, регулирующие рН, и буферные агенты, стабилизирующие, сгущающие, смазывающие и окрашивающие агенты и т.д. Концентрация молекул или антител согласно изобретению в таком фармацевтическом составе может значительно варьироваться, т.е. от менее чем приблизительно 0,5% обычно по меньшей мере до около 1% и до 15 или 20 мас.%, и подбирается преимущественно на основании необходимой дозы, объема жидкости, значения вязкости и т.д. в соответствии с конкретным выбранным способом введения. Приемлемые носители и составы, включая другие человеческие белки, например сывороточный альбумин человека, описаны, например, в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Troy D.B. ed., Lipincott Williams and Wilkins, Philadelphia, PA 2006, Part 5, Pharmaceutical Manufacturing pp. 691-1092, см. в особенности pp. 958-989.
Способом введения анти-CD38 антитела в способах согласно изобретению может быть любой приемлемый путь, такой как парентеральное введение, например внутрикожное, внутримышечное, внутрибрюшинное, внутривенное или подкожное, ингаляционное, трансмукозальное (пероральное, интраназальное, интравагинальное, ректальное), или другие средства, известные специалисту, как хорошо известно в данной области техники.
Ahtu-CD38 антитело в способах согласно изобретению и в некоторых вариантах реализации всех без исключения перечисленных ниже пронумерованных вариантов реализации можно вводить пациенту
- 17 035979 любым приемлемым путем, например парентерально посредством внутривенной (в.в.) инфузии или болюсной инъекции, внутримышечно или подкожно, или внутрибрюшинно. В.в. инфузию можно осуществлять в течение более, например, 15, 30, 60, 90, 120, 180 или 240 мин или от 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 ч.
Доза, вводимая пациенту, имеющему CD38-положuтельную гематологическую злокачественную опухоль, является достаточной, чтобы облегчить или, по меньшей мере, частично затормозить заболевание, лечение которого осуществляется (терапевтически эффективное количество), и может иногда составлять от 0,005 мг/кг до около 100 мг/кг, например, от около 0,05 мг/кг до около 30 мг/кг, или от около 5 мг до около 25 мг/кг, или около 4 мг/кг, около 8 мг/кг, около 16 мг/кг или около 24 мг/кг, или, например, около 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 мг/кг, но может быть даже выше, например, около 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 или 100 мг/кг.
Также можно давать фиксированную единичную дозу, например 50, 100, 200, 500 или 1000 мг, или же доза может зависеть от площади поверхности тела пациента и составлять, например 500, 400, 300, 250, 200 или 100 мг/м2 Для лечения CD38-положительной В-клеточной злокачественной опухоли обычно вводят от 1 до 8 доз (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8), но можно вводить 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 или более доз.
Введение анти-CD38 антитела в способах согласно изобретению и в некоторых вариантах реализации всех без исключения перечисленных ниже пронумерованных вариантов реализации можно повторять через одни сутки, двое суток, трое суток, четверо суток, пять суток, шесть суток, одну неделю, две недели, три недели, один месяц, пять недель, шесть недель, семь недель, два месяца, три месяца, четыре месяца, пять месяцев, шесть месяцев или более. Также возможны повторные курсы лечения в виде постоянного введения. Повторное введение можно проводить в той же дозе или в другой дозе. Например, анти-CD38 антитело в способах согласно изобретению можно вводить в дозе 8 или 16 мг/кг с недельным интервалом в течение 8 недель с последующим введением в дозе 8 или 16 мг/кг каждые две недели в течение дополнительных 16 недель с последующим введением в дозе 8 или 16 мг/кг каждые четыре недели путем внутривенной инфузии.
Ahtu-CD38 антитела в способах согласно изобретению и в некоторых вариантах реализации всех без исключения перечисленных ниже пронумерованных вариантов реализации можно вводить в виде поддерживающей терапии, например, один раз в неделю в течение периода 6 месяцев или более.
Например, анти-CD38 антитела в способах согласно изобретению и в некоторых вариантах реализации всех без исключения перечисленных ниже пронумерованных вариантов реализации можно вводить в виде суточной дозы в количестве около 0,1-100 мг/кг, например 0,5, 0,9, 1,0, 1,1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90 или 100 мг/кг в сутки, по меньшей мере в одни из суток 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 или 40 или, в альтернативном варианте, по меньшей мере в одну из недель 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 после начала лечения или в любой их комбинации с применением одной или разделенных доз каждые 24, 12, 8, 6, 4 или 2 часа, или в любой их комбинации.
Ahtu-CD38 антитела в способах согласно изобретению и в некоторых вариантах реализации всех без исключения перечисленных ниже пронумерованных вариантов реализации также можно вводить профилактически, чтобы снизить риск развития рака, отложить начало появления признаков прогрессирования рака и/или снизить риск повторного появления в случае ремиссии рака. В особенности это целесообразно для пациентов, у которых сложно локализовать опухоль, наличие которой установлено на основании других биологических факторов.
Ahtu-CD38 антитело в способах согласно изобретению и в некоторых вариантах реализации всех без исключения перечисленных ниже пронумерованных вариантов реализации также можно лиофилизировать для хранения и восстанавливать перед применением в приемлемом носителе. Было показано, что эта методика эффективна для стандартных белковых препаратов, и можно использовать хорошо известные методики лиофилизации и восстановления.
Ahtu-CD38 антитело в способах согласно изобретению и в некоторых вариантах реализации всех без исключения перечисленных ниже пронумерованных вариантов реализации можно вводить в комбинации с полностью транс-ретиноевой кислотой (ПТРК).
ПТРК может предоставляться в дозировке 45 мг/м2/день ПО или 25 мг/м2/день ПО.
Ahtu-CD38 антитело в способах согласно изобретению и в некоторых вариантах реализации всех без исключения перечисленных ниже пронумерованных вариантов реализации можно вводить в комбинации с полностью транс-ретиноевой кислотой (ПТРК) и третьим терапевтическим агентом.
В способах согласно изобретению и в некоторых вариантах реализации всех без исключения перечисленных ниже пронумерованных вариантов реализации третий терапевтический агент может представлять собой мелфалан, мехлорэтамин, тиотепу, хлорамбуцил, кармустин (BSNU), ломустин (CCNU), циклофосфамид, бусульфан, дибромманнитол, стрептозоцин, дакарбазин (DTIC), прокарбазин, митомицин С, цисплатин и другие производные платины, такие как карбоплатин, талидомид или аналог талидомида, леналидомид или СС4047, ингибитор протеасом, такой как бортезомиб, или алкалоид барвинка,
- 18 035979 такой как винкристин, или антрациклин, такой как доксорубицин.
Хотя изобретение описано в общих чертах, варианты реализации изобретения будут дополнительно раскрыты в следующих примерах, которые не следует толковать как ограничивающие объем формулы изобретения.
Дополнительные варианты реализации изобретения.
Ниже изложены некоторые дополнительные варианты реализации изобретения в соответствии с описаниями, представленными в других частях настоящего документа. Признаки из вариантов реализации изобретения, относящиеся к раскрытому в данном документе изобретению, также относятся к каждому без исключения из этих дополнительных пронумерованных вариантов реализации.
1) Ahtu-CD38 антитело для применения в лечении субъекта, имеющего CD38-положительную гематологическую злокачественную опухоль, в комбинации с полностью транс-ретиноевой кислотой (ПТРК).
2) ПТРК для применения в лечении субъекта, имеющего CD38-положительную гематологическую злокачественную опухоль, в комбинации с анти-CD38 антителом.
3) Комбинация aнти-CD38 антитела и ПТРК для применения в лечении субъекта, имеющего CD38положительную гематологическую злокачественную опухоль.
4) Ahtu-CD38 антитело для применения в соответствии с вариантом реализации 1, ПТРК для применения в соответствии с вариантом реализации 2 или комбинация для применения в соответствии с вариантом реализации 3, причем анти-CD38 антитело индуцирует уничтожение CD38-экспрессирующих клеток посредством:
a) антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (АЗКЦ);
b) комплементзависимой цитотоксичности (КЗЦ); или
c) как АЗКЦ, так и КЗЦ in vitro.
5) Ahtu-CD38 антитело для применения в соответствии с вариантом реализации 1, ПТРК для применения в соответствии с вариантом реализации 2 или комбинация для применения в соответствии с вариантом реализации 3, причем анти-CD38 антитело индуцирует уничтожение CD38-экспрессирующих клеток посредством АЗКЦ in vitro.
6) Ahtu-CD38 антитело для применения в соответствии с вариантом реализации 1, 4 или 5, ПТРК для применения в соответствии с вариантом реализации 2, 4 или 5 или комбинация для применения в соответствии с вариантом реализации 3-5, причем CD38-положительнαя гематологическая злокачественная опухоль представляет собой множественную миелому (ММ), острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), неходжкинскую лимфому, диффузную В-крупноклеточную лимфому (ДВКЛ), лимфому Беркитта (ЛБ), фолликулярную лимфому (ФЛ) или мантийноклеточную лимфому (МКЛ).
7) Ahtu-CD38 антитело для применения в соответствии с вариантом реализации 1, 4-6, ПТРК для применения в соответствии с вариантом реализации 2, 4-6 или комбинация для применения в соответствии с вариантом реализации 3-6, причем CD38-положительнaя гематологическая злокачественная опухоль представляет собой ММ.
8) Ahtu-CD38 антитело для применения в соответствии с вариантом реализации 1, 4-7, ПТРК для применения в соответствии с вариантом реализации 2, 4-7 или комбинация для применения в соответствии с вариантом реализации 3-7, причем субъект устойчив или имеет приобретенную устойчивость к лечению по меньшей мере одним химиотерапевтическим агентом и анти-CD38 антителом или комбинацией из по меньшей мере одного химиотерапевтического агента и анти-CD38 антитела.
9) Ahtu-CD38 антитело для применения в соответствии с вариантом реализации 1, 4-8, ПТРК для применения в соответствии с вариантом реализации 2, 4-8 или комбинация для применения в соответствии с вариантом реализации 3-8, причем по меньшей мере один химиотерапевтический агент представляет собой леналидомид, бортезомиб, малфалан, дексаметазон или талидомид.
10) Ahtu-CD38 антитело для применения в соответствии с вариантом реализации 1, 4-9, ПТРК для применения в соответствии с вариантом реализации 2, 4-9 или комбинация для применения в соответствии с вариантом реализации 3-9, причем по меньшей мере один химиотерапевтический агент представляет собой леналидомид или бортезомиб.
11) Ahtu-CD38 антитело для применения в соответствии с вариантом реализации 1, 4-10, ПТРК для применения в соответствии с вариантом реализации 2, 4-10 или комбинация для применения в соответствии с вариантом реализации 3-10, причем:
a) αнти-CD38 антитело имеет изотип IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4;
b) aнти-CD38 антитело конкурирует за связывание с CD38 с антителом, содержащим вариабельную область тяжелой цепи (VH) с SEQ ID NO: 4 и вариабельную область легкой цепи (VL) с SEQ ID NO: 5;
c) анmи-CD38 антитело связывается с областью SKRNIQFSCKNIYR (SEQ ID NO: 2) и областью EKVQTLEAWVIHGG (SEQ ID NO: 3) человеческого CD38 (SEQ ID NO: 1);
d) hhtu-CD38 антитело содержит последовательности определяющих комплементарность областей тяжелой цепи (HCDR) 1 (HCDR1), 2 (HCDR2) и 3 (HCDR3) с SEQ ID NO: 6, 7 и 8 соответственно;
e) анти-CD38 антитело содержит последовательности определяющих комплементарность областей легкой цепи (LCDR) 1 (LCDR1), 2 (LCDR2) и 3 (LCDR3) с SEQ ID NO: 9, 10 и 11 соответственно;
- 19 035979
f) aHTu-CD38 антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH) с SEQ ID NO: 4 и вариабельную область легкой цепи (VL) с SEQ ID NO: 5;
g) анти-CD38 антитело содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, которая на 95, 96, 97, 98 или 99% идентична последовательности SEQ ID NO: 12, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, которая на 95, 96, 97, 98 или 99% идентична последовательности SEQ ID NO: 13;
h) анти-CD38 антитело содержит тяжелую цепь SEQ ID NO: 12 и легкую цепь с SEQ ID NO: 13;
i) анти-CD38 антитело содержит VH с SEQ ID NO: 14 и VL с SEQ ID NO: 15;
j) hhtu-CD38 антитело содержит VH с SEQ ID NO: 16 и VL с SEQ ID NO: 17;
k) aнти-CD38 антитело содержит VH с SEQ ID NO: 18 и VL с SEQ ID NO: 19; или
l) aнти-CD38 антитело содержит VH с SEQ ID NO: 20 и VL с SEQ ID NO: 21.
Пример 1. Общие способы.
Антитела и реагенты.
В качестве изотипического контроля использовали человеческое mAb против безвредного антигена (ВИЧ-1 gp120), как было описано ранее (van der Veers et al., Haematologica, 96:284-290, 2011; van der Veers et al., Blood Cancer J. 1:e41, 2011). Полностью транс-ретиноевую кислоту (ПТРК) приобрели у Sigma-Aldrich и развели в ДМСО.
Анализ АЗКЦ на основании биолюминесцентной визуализации (БЛВ) с применением трансдуцированных люциферазой (LUC) клеточных линий ММ.
LUC-трансдуцированные клеточные линии ММ совместно культивировали с эффекторными клетками (свежевыделейными из организма здоровых доноров МКПК) при соотношении эффектор:мишень 1:25 в белых непрозрачных 96-луночных планшетах с плоским дном (Costar) в присутствии даратумумаба (0,001, 0,01, 0,1 и 1,0 мкг/мл) в течение 4 ч. Затем методом БЛВ определяли выживаемость клеток LUC'-MM через 10 мин после добавления субстрата люциферина (125 мкг/мл; Promega). Лизис клеток ММ определяли с помощью следующей формулы:
% лизиса=1-(средний сигнал БЛВ в присутствии эффекторных клеток и даратумумаба/средний сигнал БЛВ в присутствии эффекторных клеток и контрольного антитела) х 100%.
Основанный на БЛВ анализ КЗЦ с применением LUC-трансдуцированных клеточных линий ММ.
Даратумумаб (0, 0,03, 0,1, 0,3, 1,0 и 3,0 мкг/мл) добавляли к клеточным линиям ММ в среде, дополненной смешанной человеческой сывороткой (10%; Sanquin) или инактивированной нагреванием человеческой сывороткой. После 1 ч инкубации при 37°С методом БЛВ определяли клеточный лизис через 10 мин после добавления люциферина (125 мкг/мл) и рассчитывали с помощью следующей формулы: % лизиса=1-(средний сигнал БЛВ в присутствии нативной человеческой сыворотки/средний сигнал БЛВ в присутствии инактивированной нагреванием человеческой сыворотки) х 100%.
Ex vivo анализ АЗКЦ и КЗЦ на основании проточной цитометрии в МНК-КМ.
Свежевыделенные МНК-КМ, содержащие 2-57% злокачественных плазмоцитов согласно определению методом проточной цитометрии, незамедлительно использовали в ex vivo экспериментах. Для экспериментов по АЗКЦ МНК-КМ, содержащие злокачественные плазмоциты, а также собственные эффекторные клетки пациента, инкубировали в RPMI+10% фетальной бычьей сыворотке с даратумумабом (0,01-10 мкг/мл) в 96-луночных планшетах с плоским дном в полностью влажных инкубаторах при 37°С, смесь 5% СО2-воздух, в течение 48 ч. Жизнеспособность образцов составляла более 98% согласно оценке с помощью ToPro-3 (Invitrogen/Molecular Probes). Для анализа КЗЦ МНК-КМ обрабатывали даратумумабом (0,3-10 мкг/мл) и комплементом в течение 1 ч перед проведением анализа методом проточной цитометрии. В качестве источника комплемента использовали смешанную человеческую сыворотку (10%). Выживаемость первичных клеток CD138+ MM в МНК-КМ определяли методом проточной цитометрии, ранее описанным в (van der Veers et al., Haematologica 96:284-290, 2011; van der Veers et al., Blood Cancer J 1:e41, 2011). Выживаемость клеток MM рассчитывали с помощью единой платформы для анализа методом проточной цитометрии клеток CD138+ (с CD138-PE (Beckman Coulter, Майами, штат Флорида, США)) в присутствии флуоросфер Flow-Count (Beckman Coulter), чтобы определить абсолютное число клеток. Процентную долю лизиса клеток ММ в разных условиях обработки определяли по сравнению с выживаемостью ММ в лунках, обработанных контрольным антителом (IgG1-b12 в качестве контрольного антитела IgG1 для даратумумаба) с помощью следующей формулы:
% лизиса клеток=1-(абсолютное число выживших клеток CD138+ в обработанных лунках/абсолютное число выживших клеток CD138+ в контрольных лунках) х 100%.
Иммунофенотипирование методом проточной цитометрии.
Методом анализа проточной цитометрии определяли экспрессию нескольких белков клеточной поверхности, применяя FITC-, РЕ-, Per-СР- или АРС-конъюгированные моноклональные антитела. АнтиCD38, анти-CD138 и αнти-CD56 приобрели у Beckman Coulter; анти-CD3, aнти-CD16, анти-CD55, антиCD59 у BD Biosciences; и анти-CD46 у Biolegend. Проточную цитометрию осуществляли с помощью устройства FACS-Calibur (Becton Dickinson); данные анализировали с помощью программного обеспечения CellQuest.
- 20 035979
Статистика.
Статистический анализ проводили с помощью программного обеспечения Prism (Graphpad Software
Inc, версия 5). Сравнение между переменными проводили с использованием двухстороннего t-критерия
Стьюдента. Корреляцию между переменными осуществляли с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Существенными считали р-значения ниже 0,05.
Пример 2. ПТРК повышает экспрессию CD38 в клеточных линиях ММ и в первичных клетках ММ.
Повышение уровней экспрессии CD38 может повысить эффективность даратумумаба в отношении уничтожения клеток ММ посредством АЗКЦ или КЗЦ. Взаимодействие ПТРК с ядерными рецепторами ретиноевой кислоты приводит к изменению экспрессии генов-мишеней, включая индукцию экспрессии CD38 (Malavasi F. J. Leukoc. Biol., 90:217-219, 2011; Drach et al., Cancer Res., 54:1746-1752, 1994). Следовательно, исследовали влияние ПТРК на клеточные линии MM RPMI8226, UM9 и XG1. Клетки ММ инкубировали со средой RPMI-1640, одной или с ПТРК в диапазоне 0-25 нМ в течение 48 ч (фиг. 1А), или инкубировали с 10 нМ ПТРК в течение 24, 48, 72 или 96 ч (фиг. 1В), а затем собирали, чтобы определить экспрессию CD38 методом проточной цитометрии с помощью устройства FACS-Calibur (Becton Dickinson) и анти-CD38 антитела (Beckman Coulter). Данные анализировали с помощью программного обеспечения CellQuest.
Для того чтобы индуцировать 1,9-4,4-кратное повышение экспрессии CD38 в клеточных линиях MM RPMI8226, UM9 и XG1, достаточно было минимум 10 нМ ПТРК. Более высокие дозы ПТРК не приводили к дополнительному повышению экспрессии CD38 (фиг. 1А). Максимальное повышение экспрессии CD38 происходило через 48 ч (фиг. 1В). Следовательно, во всех последующих экспериментах использовали 10 нМ ПТРК в течение 48 ч.
Также исследовали ex vivo обработку ПТРК (10 нМ, 48 ч) первичных клеток ММ от 26 пациентов. В этих экспериментах МНК-КМ от 26 пациентов с инкубировали со средой RPMI-1640, одной или с 10 нМ ПТРК в течение 48 ч, инкубировали при 4°С в течение 20 мин с FITC-конъюгированным антителом к CD38 (Beckman Coulter), а затем собирали, чтобы определить экспрессию CD38 методом проточной цитометрии. Анализ методом проточной цитометрии осуществляли с помощью устройства FACS-Calibur (Becton Dickinson); данные анализировали с помощью программного обеспечения CellQuest.
ПТРК индуцировал экспрессию CD38 (среднее повышение - 1,7 раз, диапазон - 1,0-26,5 раз) (фиг. 2). Также наблюдалось существенное повышение уровней экспрессии CD138 (среднее повышение: 2,0 раз), что характерно для дифференцировки клеток ММ. В противоположность этому в экспрессии других плазмоцитарных антигенов, таких как HLA А/В/С или CD56, не наблюдалось существенных изменений в ответ на ПТРК.
Пример 3. ПТРК-опосредованное повышение регуляции CD38 усиливает даратамумабопосредованную АЗКЦ и КЗЦ против клеток ММ.
Возможное влияние ПТРК-индуцированного повышения регуляции экспрессии CD38 на даратамумаб индуцированную АЗКЦ и КЗЦ исследовали в клеточных линиях MM XG-1, RPMI8226 и UM9 и в первичных клетках ММ.
Для клеточных линий ММ КЗЦ и АЗКЦ оценивали с помощью биолюминесцентной визуализации (БЛВ) на основании описанных выше методов анализа АЗКЦ и КЗЦ. Для первичных клеток ММ КЗЦ и АЗКЦ оценивали с помощью ex vivo анализа АЗКЦ и КЗЦ на основании проточной цитометрии в МНККМ, как описано выше. В этих методах анализа клетки предварительно обрабатывали 10 нМ ПТРК или контрольным раствором в течение 48 ч с последующей инкубацией с или без даратумумаба в присутствии МКПК в качестве эффекторных клеток для оценки АЗКЦ или в присутствии человеческой сыворотки в качестве источника комплемента в случае анализа КЗЦ. Изотипический контроль добавляли в концентрации 10 мкг/мл, а в качестве контроля для КЗЦ использовали 10% инактивированную нагреванием сыворотку.
На фиг. 3А, 3В и 3С проиллюстрированы результаты даратумумаб-индуцированной КЗЦ и АЗКЦ в клеточных линиях XG1, RPMI8226 и UM9 соответственно.
нМ одной ПТРК не приводили к индукции лизиса клеток ММ. Предварительная обработка клеточных линий ММ 10 нМ ПТРК существенно усиливала даратумумаб-опосредованную КЗЦ в клетках XG-1 (фиг. 3А) и АЗКЦ в клетках XG-1 (фиг. 3А) и UM9 (фиг. 3С) по сравнению с контрольным раствором (фиг. 3А). В клетках RPMI8226 не наблюдали существенного улучшения даратумумабиндуцированной АЗКЦ и КЗЦ. Эту разницу в реакции на ПТРК частично можно объяснить тем фактом, что ПТРК усиливала экспрессию CD38 в 2,9 раза в XG-1 и 4,4 раза в UM9, в то время как повышение регуляции в клетках RPMI8226 было только 1,9-кратным (фиг. 1А и 1В).
Пример 4. ПТРК-опосредованное повышение регуляции CD38 усиливает даратамумабопосредованную АЗКЦ и КЗЦ против первичных клеток ММ.
Оценивали первичные клетки ММ, чтобы дополнительно исследовать влияние ПТРКопосредованной индукции экспрессии CD38 на чувствительность к даратумумабу.
На фиг. 4А и 4В проиллюстрированы результаты даратумумаб-индуцированной КЗЦ и АЗКЦ соответственно в первичных клетках ММ, предварительно обработанных в течение 48 ч с или бел 10 нМ ПТРК. Графики на фиг. 4А и 4В представляют объединенные результаты по 16 или 13 полученным от
- 21 035979 пациентов образцам соответственно.
В первичных клетках ММ предварительная обработка ПТРК в течение 48 ч приводила к существенному повышению из восприимчивости к даратумумаб-опосредованной КЗЦ у 13 из 16 пациентов (данные не показаны) и АЗКЦ у 8 из 11 пациентов (данные не показаны). Объединенные результаты по этим пациентам показывают, что ПТРК улучшает КЗЦ, опосредованную 10 мкг/мл даратумумаба в среднем от 16,1 до 43,9% (Р < 0,0001) (фиг. 4А), а АЗКЦ, опосредованная 10 мкг/мл даратумумаба была улучшена ПТРК в среднем от 25,1 до 39,5% (Р=0,0315) (фиг. 4В).
Фиг. 5 иллюстрирует результаты даратумумаб-индуцированной КЗЦ в первичных клетках ММ от каждого пациента. Фиг. 5А иллюстрирует результаты даратумумаб-индуцированной КЗЦ в первичных клетках ММ от пациента 1 и пациента 2. Фиг. 5В иллюстрирует результаты даратумумабиндуцированной КЗЦ в первичных клетках ММ от пациента 3 и пациента 4. Фиг. 5С иллюстрирует результаты даратумумаб-индуцированной КЗЦ в первичных клетках ММ от пациента 5 и пациента 6. Фиг. 5D иллюстрирует результаты даратумумаб-индуцированной КЗЦ в первичных клетках ММ от пациента 7 и пациента 8. Фиг. 5Е иллюстрирует результаты даратумумаб-индуцированной КЗЦ в первичных клетках ММ от пациента 9 и пациента 10. Фиг. 5F иллюстрирует результаты даратумумаб-индуцированной КЗЦ в первичных клетках ММ от пациента 11 и пациента 12. Фиг. 5G иллюстрирует результаты даратумумаб-индуцированной КЗЦ в первичных клетках ММ от пациента 13 и пациента 14. Фиг. 5h иллюстрирует результаты даратумумаб-индуцированной КЗЦ в первичных клетках ММ от пациента 15 и пациента 16. ПТРК индуцирует даратумумаб-опосредованную КЗЦ в первичных клетках ММ, которые не были восприимчивы к одному даратумумабу in vitro (например, пациенты 1, 4, 8, 12, 13, 15 и 16). Эти первичные клетки ММ были выделены из организма пациентов с рефрактерным или вдвойне рефрактерным заболеванием, как указано в табл. 1. В образцах первичных клеток ММ некоторых пациентов ПТРК не оказывала дополнительное влияние, состоящее в усилении даратумумаб-опосредованной КЗЦ (например, см. данные по пациентам 6, 7 и 14).
Фиг. 6 иллюстрирует результаты даратумумаб-индуцированной АЗКЦ в первичных клетках ММ от каждого пациента. Фиг. 6А иллюстрирует результаты даратумумаб-индуцированной КЗЦ в первичных клетках ММ от пациента 3 и пациента 4. Фиг. 6В иллюстрирует результаты даратумумабиндуцированной КЗЦ в первичных клетках ММ от пациента 7 и пациента 8. Фиг. 6С иллюстрирует результаты даратумумаб-индуцированной КЗЦ в первичных клетках ММ от пациента 9 и пациента 10. Фиг. 6D иллюстрирует результаты даратумумаб-индуцированной КЗЦ в первичных клетках ММ от пациента 14 и пациента 15. Фиг. 6Е иллюстрирует результаты даратумумаб-индуцированной КЗЦ в первичных клетках ММ от пациента 16 и пациента 17. Фиг. 6f иллюстрирует результаты даратумумаб-индуцированной КЗЦ в первичных клетках ММ от пациента 18. ПТРК индуцировала даратумумаб-опосредованную АЗКЦ в большинстве исследуемых первичных клеток ММ. Эти первичные клетки ММ были выделены из организма пациентов с рефрактерным или вдвойне рефрактерным заболеванием, как указано в таблице.
Также исследовали поверхностную экспрессию CD38 во всех исследуемых первичных клетках ММ в МНК-КМ, инкубируемых со средой RPMI-1640, одной или с 10 нМ ПТРК в течение 48 ч (фиг. 7).
Общие результаты позволяют предположить, что ПТРК является перспективной стратегией для улучшения экспрессии CD38 и активности даратумумаба в клеточных линиях ММ и в первичных клетках ММ, включая клетки ММ, которые являются рефрактерными в отношении даратумумабопосредованной КЗЦ и/или АЗКЦ.
В таблице приведены исходные характеристики МНК-КМ исследуемых 19 пациентов с ММ. В таблице: * леналидомид- и/или бортезомиб-рефрактерное заболевание определяется как прогрессирующее заболевание при наличии терапии леналидомидом и бортезомибом, отсутствие ответа (менее, чем частичный ответ) на терапию леналидомидом и бортезомибом или прогрессирующее заболевание в течение 60 дней после прекращения схемы лечения, включающей леналидомид и бортезомиб, в соответствии с Международными едиными критериями ответа при множественной миеломе.
Пациент
Параметр: 1 2 3 4 5 6
Возраст (лет) 71 43 71 64 64 55
Пол М, М, F М, М, F
Тип моноклональной цепи тяжелой IgG - - IgD - IgG
- 22 035979
Тип легкой цепи к К L К L L
Предыдущая терапия
Предыдущие линии терапии 10 4 4 6 3 0
(число)
Предыдущая трансплантация стволовых клеток Да Да Да Да Да Нет
Аутологичных Да Да Да Да Да Нет
Аллогенных Нет Нет Нет Нет Нет Нет
Предыдущее леналидомидом лечение Да Да Да Да Да Нет
рефрактерный леналидомиду* статус к Да Да Да Да Да Нет
Предыдущее бортезомибом лечение Да Да Да Да Да Нет
рефрактерный бортезомибу* статус к Да Да Да Да Да Нет
Экспрессия CD38 на (СИФ) клетках мм 1258 1346 764 1275 2642 1134
Экспрессия CD46 на (СИФ) клетках мм 1165 264 866 1346 661 1124
Экспрессия CD55 на (СИФ) клетках мм 610 119 552 227 1 594
Экспрессия CD59 на (СИФ) клетках мм 235 62 228 108 7 90
Пациент
Параметр: 7 8 9 10 11 12
Возраст (лет) 55 64 75 63 56 59
Пол F М, М, F М, М,
Тип моноклональной цепи тяжелой IgA - - IgA IgA -
Тип легкой цепи L К L К К К
Предыдущая терапия
Предыдущие линии терапии 2 2 5 6 2 4
(число)
Предыдущая трансплантация стволовых клеток Да Да Нет Да Да Да
Аутологичных Да Да Нет Да Да Да
Аллогенных Нет Нет Нет Нет Нет Нет
Предыдущее леналидомидом лечение Нет Да Да Да Да Да
рефрактерный леналидомиду* статус к Нет Да Да Да Нет Да
Предыдущее бортезомибом лечение Да Да Да Да Нет Да
рефрактерный бортезомибу* статус к Да Нет Да Да Нет Нет
Экспрессия CD38 на клетках ММ (СИФ) 1999 578 1252 1310 843 64
- 23 035979
Экспреесия (СИФ) CD4 6 на клетках мм 2288 4870 1700 196 368 264
Экспрессия (СИФ) CD55 на клетках мм 655 528 813 4 362 60
Экспрессия (СИФ) CD5 9 на клетках мм 92 151 241 7 74 47
Пациент
Параметр: 13 14 15 16 17 18
Возраст (лет) 71 72 67 64 63 53
Пол F М, М, М, м, М,
Тип моноклональной тяжелой цепи - - IgG - IgG IgA
Тип легкой цепи L К К К L К
Предыдущая терапия
Предыдущие линии терапии
Предыдущая трансплантация стволовых клеток Да Нет Нет Да Да Да
Аутологичных Да Нет Нет Да Да Да
Аллогенных Нет Нет Нет Нет Нет Нет
Предыдущее леналидомидом лечение Да Да Да Да Нет Да
рефрактерный леналидомиду* статус к Да Да Да Да Нет Да
Предыдущее бортезомибом лечение Да Да Да Да Да Да
рефрактерный бортезомибу* статус к Да Да Нет Да Нет Да
Экспрессия CD38 на (СИФ) клетках ММ 173 241 78 1000 667 11
Экспрессия CD46 на (СИФ) клетках ММ 300 492 362 491 538 557
Экспрессия CD55 на (СИФ) клетках ММ 379 1275 59 176 231 519
Экспрессия CD59 на (СИФ) клетках мм 188 75 9 107 70 52
МНК-КМ - мононуклеарные клетки костного мозга; ММ - множественная миелома; М - мужчина; Ж - женщина; К - каппа; L - лямбда.
Пример 5. ПТРК снижает экспрессию CD55 и CD59 в первичных клетках ММ.
Проведенные эксперименты показали, что предварительная обработка клеток ММ ПТРК делает эти клетки более восприимчивыми к даратумумаб-опосредованной АЗКЦ и КЗЦ. Улучшение в КЗЦ было более ярко выраженным, чем усиление АЗКЦ. Оценивали молекулярное основание наблюдаемых фактов.
Оценивали влияние ПТРК на эффекторные клетки. ПТРК не оказывала влияние или оказывала минимальное влияние на способность МКПК от здоровых доноров индуцировать АЗКЦ в человеческих клеточных линиях MM L363-CD38, LME-1, RPMI8226 и UM9 (данные не показаны). В противоположность этому ПТРК снижала уровни экспрессии комплемент-ингибиторных белков CD55, CD59 и CD46 в клеточных линиях ММ и первичных клетках ММ. В клетках RPMI8226 (фиг. 8А), L363 (фиг. 8В) и XG-1 (фиг. 8С) ПТРК снижала уровни экспрессии CD55, CD59 и CD46. В первичных клетках ММ, полученных от 16 пациентов, ПТРК существенно снижала экспрессию CD55 (среднее снижение 21,3%, Р=0,019) (фиг. 9А) и CD59 (среднее снижение 37,5%, Р=0,0047) (фиг. 9В), при этом ПТРК существенно не влияла на уровни экспрессии CD46 (данные не показаны). Уровни экспрессии CD46, CD55 и CD59 в исследуемых образцах от 16 пациентов приведены на фиг. 10А (CD55), фиг. 10В (CD59) и фиг. 10С (CD46). В этих экспериментах клетки культивировали при 37°С со средой RPMI-1640 с или без 10 нМ ПТРК в течение 48 ч. Затем клетки инкубировали при 4°С в течение 20 мин с подходящей панелью конъюгированных антител. Анализ методом проточной цитометрии осуществляли с помощью устройства FACS-Calibur (Becton Dickinson); данные анализировали с помощью программного обеспечения CellQuest.
Пример 6. In vivo эффективность комбинации ПТРК и даратумумаба против опухолей ММ, растущих в гуманизированном микроокружении.
Гибридные структуры, состоящие из 2-3 мм двухфазных частиц фосфата кальция покрывали in vitro человеческими мезенхимальными стромальными клетками (МСК; 2х105 клеток/структуру). Через неде- 24 035979 лю in vitro культивирования в остеогенной среде гуманизированные структуры подкожно имплантировали мышам RAG2-/- yc -'-. как было описано ранее (Groen et al., Blood., 19;120:e9-e16, 2012; de Haart et al.,
Clin. Cancer Res., 19:5591-5601, 2013).
Через восемь недель после имплантации мыши получали сублетальную дозу облучения (3 Грэй, 200 кВ, 4 мА), а трансдуцированные люциферазой клетки XG1 инъецировали непосредственно в структуру (1х 106 клеток/структуру). Через три недели после инокуляции, когда биолюминесцентная визуализация (БЛВ) показывала видимый рост опухолей в структурах, разные группы мышей обрабатывали 1) базовым раствором, 2) ПТРК плюс без-Т-клеточными МКПК в качестве эффекторных клеток (МКПК-Т), 3) даратумумабом плюс МКПК-Т и 4) даратумумабом плюс ПТРК плюс МКПК-Т. Даратумумаб (8 мг/кг) вводили внутрибрюшинно на 23, 30, и 37 дни; МКПК-Т (8х106 клеток/мышь) вводили внутривенно на 24, 31 и 38 дни; А ПТРК (10 мг/кг) вводили путем внутрибрюшинной инъекции на 21-24, 28-31 и 35-38 дни. МКПК-Т готовили путем центрифугирования в градиенте плотности фиколл-гипак лейкоцитарных пленок и последующего удаления Т-клеток посредством CD3-гранул с помощью технологии EasySep™ (STEMCELL Technologies). Рост опухолей отслеживали с помощью еженедельных измерений БЛВ, как было описано ранее (Groen et al., Blood., 19;120:e9-e16, 2012). Все эксперименты над животными проводились после получения разрешения в местном этическом комитете по экспериментам над животными и соответствовали закону Нидерландов об экспериментах над животными. Статическую разницу между разными обрабатываемыми группами в экспериментах с мышами рассчитывали с помощью критерия Манна-Уитни. Значимыми считали р-значения ниже 0,05.
Трансдуцированные люциферазой клетки множественной миеломы XG1 развивались в агрессивные опухоли у иммунодефицитных мышей RAG2-/- yc -'- в гуманизированном микроокружении костного мозга, созданном путем подкожной имплантации керамических структур, покрытых МСК. Чтобы оптимально оценить влияние даратумумаба и ПТРК, мышам совместно инъецировали обогащенные NK-клетками (без-Т-клеточные) МКПК здорового донора в комбинации с даратумумабом и/или ПТРК, так как у мышей RAG2-/- Yc-/- нет NK-клеток. Чтобы следить за ростом опухоли, еженедельно в течение 5 недель проводили БЛВ. Как показано на фиг. 11, даратумумаб заметно замедлял прогрессирование опухоли, в то время как одна ПТРК не оказывала никакого влияния. Также в этой модели ПТРК существенно усиливала анти-ММ эффект даратумумаба.

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ лечения субъекта, имеющего рефрактерную или устойчивую CD38-положuтельную множественную миелому (ММ), включающий введение нуждающемуся в этом субъекту анти-CD38 антитела в комбинации с полностью транс-ретиноевой кислотой (ATRA), где анти-CD38 антитело содержит последовательности, определяющие комплементарность областей тяжелой цепи (HCDR) 1 (HCDR1), 2 (HCDR2) и 3 (HCDR3) SEQ ID NO: 6, 7 и 8 соответственно, и последовательности, определяющие комплементарность областей легкой цепи (LCDR) 1 (LCDR1), 2 (LCDR2) и 3 (LCDR3) SEQ ID NO: 9, 10 и 11 соответственно, и где субъект устойчив или имеет приобретенную устойчивость к лечению анти-CD38 антителом или комбинации по меньшей мере из одного химиотерапевтического агента и анти-CD38 антитела.
  2. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что анти-CD38 антитело индуцирует уничтожение CD38экспрессирующих клеток in vitro посредством антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (АЗКЦ) или комплементзависимой цитотоксичности (КЗЦ).
  3. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что анти-CD38 антитело индуцирует уничтожение CD38экспрессирующих клеток посредством КЗЦ in vitro.
  4. 4. Способ по п.2, отличающийся тем, что анти-CD38 антитело индуцирует уничтожение CD38экспрессирующих клеток посредством АЗКЦ in vitro.
  5. 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что по меньшей мере один химиотерапевтический агент представляет собой леналидомид, бортезомиб, мелфалан, дексаметазон или талидомид.
  6. 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что по меньшей мере один химиотерапевтический агент представляет собой леналидомид или бортезомиб.
  7. 7. Способ по п.1, отличающийся тем, что анти-CD38 антитело имеет изотип IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4.
  8. 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что анти-CD38 антитело имеет изотип IgG1.
  9. 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что антитело связывается с областью SKRNIQFSCKNIYR (SEQ ID NO: 2) и областью EKVQTLEAWVIHGG (SEQ ID NO: 3) человеческого CD38 (SEQ ID NO: 1).
  10. 10. Способ по п.9, отличающийся тем, что анти-CD38 антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH) с SEQ ID NO: 4 и вариабельную область легкой цепи (VL) с SEQ ID NO: 5.
  11. 11. Способ по п.1, отличающийся тем, что анти-CD38 антитело содержит тяжелую цепь с SEQ ID NO: 12 и легкую цепь с SEQ ID NO: 13.
  12. 12. Способ по п.1, где введение субъекту анти-CD38 антитела в комбинации с ATRA приводит к индукции комплемент-зависимой цитотоксичности или антитело-зависимой клеточной цитотоксичности
    - 25 035979 aHTu-CD38 антитела.
  13. 13. Способ по п.1, где введение субъекту aHmu-CD38 антитела в комбинации с ATRA приводит к усилению индуцированной анти-CD38 антитела зависимой от комплемента цитотоксичности анти-CD38 антитела.
  14. 14. Способ по п.1, где введение субъекту анти-CD38 антитела в комбинации с ATRA приводит к замедлению роста опухоли у субъекта.
  15. 15. Способ усиления анти-CD38-индуцированной комплемент-зависимой цитотоксичности у субъекта, имеющего рефрактерную или устойчивую CD38-позитивной множественную миелому, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, анти-CD38 антитела в комбинации с полностью трансретиноевой кислотой, где анти-CD38 антитело содержит последовательности, определяющие комплементарность областей тяжелой цепи (HCDR) 1 (HCDR1), 2 (HCDR2) и 3 (HCDR3) SEQ ID NO: 6, 7 и 8 соответственно, и последовательности, определяющие комплементарность областей легкой цепи (LCDR) 1 (LCDR1), 2 (LCDR2) и 3 (LCDR3) SEQ ID NO: 9, 10 и 11 соответственно, и где субъект устойчив или имеет приобретенную устойчивость к лечению по меньшей мере одним химиотерапевтическим агентом, анти-CD38 антителом или комбинацией по меньшей мере из одного химиотерапевтического агента и анти-CD38 антитела.
  16. 16. Способ индуцирования анти-CD38-антитело-опосредованной цитотоксичности у субъекта, имеющего рефрактерную или устойчивую CD38-позитивную множественную миелому, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, анти-CD38 антитела в комбинации с полностью трансретиноевой кислотой, где анти-CD38 антитело содержит последовательности, определяющие комплементарность областей тяжелой цепи (HCDR) 1 (HCDR1), 2 (HCDR2) и 3 (HCDR3) SEQ ID NO: 6, 7 и 8 соответственно, и последовательности, определяющие комплементарность областей легкой цепи (LCDR) 1 (LCDR1), 2 (LCDR2) и 3 (LCDR3) SEQ ID NO: 9, 10 и 11 соответственно, и где субъект устойчив или имеет приобретенную устойчивость к лечению по меньшей мере одним химиотерапевтическим агентом, антителом против CD38 или комбинацией по меньшей мере из одного химиотерапевтического агента и анти-CD38 антитела и, дополнительно, где цитотоксичность представляет собой комплемент-зависимую цитотоксичность или антитело-зависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность.
  17. 17. Способ по п.16, где цитотоксичность является комплементзависимой цитотоксичностью (КЗЦ).
EA201790548A 2014-09-09 2015-09-08 Варианты комбинированной терапии анти-cd38 антителами EA035979B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462047877P 2014-09-09 2014-09-09
US201462087287P 2014-12-04 2014-12-04
PCT/US2015/048899 WO2016040294A2 (en) 2014-09-09 2015-09-08 Combination therapies with anti-cd38 antibodies

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201790548A1 EA201790548A1 (ru) 2017-09-29
EA035979B1 true EA035979B1 (ru) 2020-09-08

Family

ID=55436472

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201790548A EA035979B1 (ru) 2014-09-09 2015-09-08 Варианты комбинированной терапии анти-cd38 антителами

Country Status (25)

Country Link
US (2) US20160067205A1 (ru)
EP (1) EP3191187B1 (ru)
JP (2) JP6707531B2 (ru)
KR (1) KR102586588B1 (ru)
CN (1) CN108064182B (ru)
AU (1) AU2015315396B2 (ru)
BR (1) BR112017004614A2 (ru)
CA (1) CA2960494C (ru)
CL (1) CL2017000559A1 (ru)
CR (1) CR20170086A (ru)
EA (1) EA035979B1 (ru)
EC (1) ECSP17021175A (ru)
ES (1) ES2890669T3 (ru)
GT (1) GT201700048A (ru)
IL (1) IL251033B (ru)
MA (1) MA40608A (ru)
MX (1) MX386886B (ru)
MY (1) MY192918A (ru)
NI (1) NI201700027A (ru)
PE (1) PE20170676A1 (ru)
PH (1) PH12017500442B1 (ru)
SG (1) SG11201701867SA (ru)
UA (1) UA122212C2 (ru)
WO (1) WO2016040294A2 (ru)
ZA (1) ZA201702483B (ru)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2567976T3 (pl) * 2005-03-23 2018-01-31 Genmab As Przeciwciała przeciw-cd38 przeznaczone do leczenia szpiczaka mnogiego
EP1914242A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-23 Sanofi-Aventis Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer
PL2580243T3 (pl) 2010-06-09 2020-05-18 Genmab A/S Przeciwciała przeciwko ludzkiemu CD38
JOP20210044A1 (ar) 2010-12-30 2017-06-16 Takeda Pharmaceuticals Co الأجسام المضادة لـ cd38
CA2898100C (en) 2013-01-14 2023-10-10 Xencor, Inc. Novel heterodimeric proteins
US11053316B2 (en) 2013-01-14 2021-07-06 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
US10858417B2 (en) 2013-03-15 2020-12-08 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US9603927B2 (en) 2014-02-28 2017-03-28 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with anti-CD38 antibodies
US9732154B2 (en) 2014-02-28 2017-08-15 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia
PL3122781T3 (pl) 2014-03-28 2020-06-15 Xencor, Inc. Dwuswoiste przeciwciała, które wiążą się z CD38 i CD3
EP3191187B1 (en) 2014-09-09 2021-07-28 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with anti-cd38 antibodies
US10259887B2 (en) 2014-11-26 2019-04-16 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens
SMT202100521T1 (it) 2014-11-26 2021-11-12 Xencor Inc Anticorpi eterodimerici che legano cd3 e cd20
PE20171103A1 (es) 2014-11-26 2017-08-07 Xencor Inc Anticuerpos heterodimericos que se unen a cd3 y cd38
PE20171094A1 (es) 2014-12-04 2017-08-07 Janssen Biotech Inc Anticuerpos anti-cd38 para el tratamiento de la leucemia linfoblastica aguda
HRP20210552T1 (hr) 2015-05-13 2021-05-14 Morphosys Ag Liječenje multiplog mijeloma (mm)
CR20170526A (es) 2015-05-20 2018-04-03 Janssen Biotech Inc ANTICUERPOS ANTI-CD38 PARA EL TRATAMIENTO DE AMILOIDOSIS DE CADENA LIGERA y OTRAS ENFERMEDADES MALIGNAS HEMATOLÓGICAS POSITIVAS PARA CD38
MX391068B (es) 2015-06-22 2025-03-21 Janssen Biotech Inc Terapias de combinación para enfermedades malignas hematológicas con anticuerpos anti-cd38 e inhibidores de survivina.
US20170044265A1 (en) 2015-06-24 2017-02-16 Janssen Biotech, Inc. Immune Modulation and Treatment of Solid Tumors with Antibodies that Specifically Bind CD38
US10385135B2 (en) 2015-11-03 2019-08-20 Janssen Biotech, Inc. Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses
US10781261B2 (en) 2015-11-03 2020-09-22 Janssen Biotech, Inc. Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses
KR20180085800A (ko) 2015-12-07 2018-07-27 젠코어 인코포레이티드 Cd3 및 psma에 결합하는 이종이합체성 항체
TWI724046B (zh) * 2016-04-06 2021-04-11 美商健生生物科技公司 以抗ｃｄ３８抗體與生存素抑制劑於血紅素惡性腫瘤之組合治療
AU2017285218B2 (en) 2016-06-14 2024-08-22 Xencor, Inc. Bispecific checkpoint inhibitor antibodies
CN109715663B (zh) 2016-06-28 2022-11-25 Xencor股份有限公司 结合生长抑素受体2的异源二聚抗体
TWI781108B (zh) 2016-07-20 2022-10-21 比利時商健生藥品公司 抗ｇｐｒｃ５ｄ抗體、結合ｇｐｒｃ５ｄ與ｃｄ３之雙特異性抗原結合分子及其用途
TW201823471A (zh) * 2016-10-06 2018-07-01 美商錫羅斯製藥公司 以視黃酸受體-α促效劑及抗CD38抗體治療病患之方法
EP3434692A1 (en) * 2017-07-24 2019-01-30 Encefa Compounds which specifically binds to cd38 for use in the treatment of neurodegenerative diseases
WO2019035938A1 (en) 2017-08-16 2019-02-21 Elstar Therapeutics, Inc. MULTISPECIFIC MOLECULES BINDING TO BCMA AND USES THEREOF
US11618787B2 (en) 2017-10-31 2023-04-04 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating high risk multiple myeloma
JP2021502100A (ja) 2017-11-08 2021-01-28 ゼンコア インコーポレイテッド 新規抗ｐｄ−１配列を用いた二重特異性および単一特異性抗体
US11970542B2 (en) 2017-11-08 2024-04-30 Fred Hutchinson Cancer Center Bispecific antibodies specific for treating hematological malignancies
EP3706785A4 (en) * 2017-11-10 2021-08-04 Actinium Pharmaceuticals, Inc. COMBINED THERAPY FOR THE TREATMENT OF A BLOOD DISEASE
CA3096052A1 (en) 2018-04-04 2019-10-10 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind fibroblast activation protein
JP2022521773A (ja) 2019-02-27 2022-04-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｔｉｇｉｔ抗体と抗ｃｄ２０抗体又は抗ｃｄ３８抗体とによる処置のための投薬
WO2020250033A1 (en) 2019-06-10 2020-12-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Combination therapies using cd-38 antibodies
EP4055388A1 (en) 2019-11-06 2022-09-14 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for treatment of hematologic cancers
GB201916150D0 (en) * 2019-11-06 2019-12-18 Univ Of Ireland Galway Treatment of multiple myeloma
WO2021231976A1 (en) 2020-05-14 2021-11-18 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind prostate specific membrane antigen (psma) and cd3
KR102607909B1 (ko) 2020-08-19 2023-12-01 젠코어 인코포레이티드 항-cd28 조성물
IL301547A (en) 2020-10-05 2023-05-01 Genentech Inc Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2022192403A1 (en) 2021-03-09 2022-09-15 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cldn6
US11859012B2 (en) 2021-03-10 2024-01-02 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind CD3 and GPC3
WO2023056403A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Genentech, Inc. Methods for treatment of hematologic cancers using anti-tigit antibodies, anti-cd38 antibodies, and pd-1 axis binding antagonists
KR20240169042A (ko) 2022-04-01 2024-12-02 제넨테크, 인크. 항-fcrh5/항-cd3 이중특이성 항체로 치료하기 위한 투약법
EP4522653A1 (en) 2022-05-11 2025-03-19 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
AU2023305619A1 (en) 2022-07-13 2025-01-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
AU2023309556A1 (en) 2022-07-19 2025-01-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
IL320355A (en) 2022-10-25 2025-06-01 Genentech Inc Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma
WO2024233341A1 (en) 2023-05-05 2024-11-14 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2025106474A1 (en) 2023-11-14 2025-05-22 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for treating cancer with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003106498A2 (en) * 2002-06-13 2003-12-24 Crucell Holland, B.V. Agonistic binding molecules to the human ox40 receptor
WO2005063819A2 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Crucell Holland B.V. Human binding molecule against cd1a
WO2006099875A1 (en) * 2005-03-23 2006-09-28 Genmab A/S Antibodies against cd38 for treatment of multiple myeloma
US7223397B1 (en) * 1999-01-07 2007-05-29 Research Development Foundation Potentiation of anti-CD38-Immunotoxin cytotoxicity
US20090076249A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-19 Michel De Weers Antibodies against CD38 for treatment of multiple myeloma
WO2014048921A1 (en) * 2012-09-25 2014-04-03 Morphosys Ag Combinations and uses thereof

Family Cites Families (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4683195A (en) 1986-01-30 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences
EP0281604B1 (en) 1986-09-02 1993-03-31 Enzon Labs Inc. Single polypeptide chain binding molecules
HUT53672A (en) 1988-02-25 1990-11-28 Gen Hospital Corp Quick immunoselective cloning process
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
US6172197B1 (en) 1991-07-10 2001-01-09 Medical Research Council Methods for producing members of specific binding pairs
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
CA2087272C (en) 1990-07-13 2005-10-11 Brian Seed Cd53 cell surface antigen and use thereof
US5932448A (en) 1991-11-29 1999-08-03 Protein Design Labs., Inc. Bispecific antibody heterodimers
PT1024191E (pt) 1991-12-02 2008-12-22 Medical Res Council Produção de auto-anticorpos a partir de reportórios de segmentos de anticorpo e exibidos em fagos
JP3720353B2 (ja) 1992-12-04 2005-11-24 メディカル リサーチ カウンシル 多価および多重特異性の結合タンパク質、それらの製造および使用
AU6123894A (en) 1993-01-29 1994-08-15 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Modulation of physiological responses of lymphocytes by cd38 or antibodies thereto
GB9424449D0 (en) 1994-12-02 1995-01-18 Wellcome Found Antibodies
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
AUPO591797A0 (en) 1997-03-27 1997-04-24 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation High avidity polyvalent and polyspecific reagents
WO1998016245A1 (fr) 1996-10-15 1998-04-23 Shionogi & Co., Ltd. Procede de determination d'un auto-anticorps
AU729515B2 (en) 1996-10-17 2001-02-01 Immunomedics Inc. Non-antigenic toxin-conjugate and fusion protein of internalizing receptor system
WO2000006194A2 (en) 1997-02-05 2000-02-10 Biotransplant, Inc. Depletion of cells responsible for antibody-mediated graft rejection
ATE302217T1 (de) 1997-05-02 2005-09-15 Us Gov Health & Human Serv Immuntoxine, die ein onc protein enthalten, gegen bösartige zellen
CA2329940A1 (en) 1998-06-05 1999-12-09 Mayo Foundation For Medical Education And Research Use of genetically engineered antibodies to cd38 to treat multiple myeloma
US6737056B1 (en) 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
US7183387B1 (en) 1999-01-15 2007-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
US7829693B2 (en) 1999-11-24 2010-11-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of a target gene
FR2807767B1 (fr) 2000-04-12 2005-01-14 Lab Francais Du Fractionnement Anticorps monoclonaux anti-d
AU2001265418B2 (en) 2000-06-22 2006-03-30 Biogen Idec Inc. Bispecific fusion protein and method of use for enhancing effector cell killing of target cells
EP1174440A1 (en) 2000-07-19 2002-01-23 U-BISys B.V. A selectively-expressed epitope on the human CD38 molecule detected by a phage display library-derived human scFv antibody fragment
EP1326998A4 (en) 2000-10-17 2005-05-11 Trudeau Inst Inc MODIFIED CHEMOTAXIS GENE CD38
US20070042436A1 (en) 2000-10-17 2007-02-22 Lund Frances E CD38 modulated chemotaxis
US6833441B2 (en) 2001-08-01 2004-12-21 Abmaxis, Inc. Compositions and methods for generating chimeric heteromultimers
US20040166490A1 (en) 2002-12-17 2004-08-26 Morris David W. Novel therapeutic targets in cancer
ZA200507978B (en) 2003-03-05 2007-03-28 Halozyme Inc Soluble hyaluronidase glycoprotein (sHASEGP), process for preparing the same, uses and pharmaceutical compositions comprising thereof
KR20160014775A (ko) 2003-05-30 2016-02-11 제넨테크, 인크. 항-ｖｅｇｆ 항체를 사용한 치료
US8597911B2 (en) 2003-06-11 2013-12-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Process for producing antibodies
US7902338B2 (en) 2003-07-31 2011-03-08 Immunomedics, Inc. Anti-CD19 antibodies
US20070031406A1 (en) 2003-10-22 2007-02-08 Zand Martin S Anti-thymocyte antiserum and use thereof to trigger b cell apoptosis
EP2243492A1 (en) 2003-11-04 2010-10-27 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Use of antagonist anti-cd40 monoclonal antibodies for treatment of multiple myeloma
WO2005103083A2 (en) 2004-02-06 2005-11-03 Morphosys Ag Anti-cd38 human antibodies and uses therefor
AU2005235811B2 (en) 2004-02-06 2011-11-03 Morphosys Ag Anti-CD38 human antibodies and uses therefor
EP3050963B1 (en) 2005-03-31 2019-09-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Process for production of polypeptide by regulation of assembly
EP1888647A2 (en) 2005-05-24 2008-02-20 MorphoSys AG Generation and profiling of fully human hucal gold®-derived therapeutic antibodies specific for human cd38
BRPI0618399B1 (pt) 2005-10-12 2023-10-03 Morphosys Ag Anticorpo específico anti-cd38 humano, composição de ácido nucleico, vetor de expressão, composição farmacêutica, uso do anticorpo e uso de uma composição farmacêutica
MX2008007140A (es) 2005-12-09 2009-03-04 Seattle Genetics Inc Metodos para utilizar agentes de union a cd40.
US8871912B2 (en) 2006-03-24 2014-10-28 Merck Patent Gmbh Engineered heterodimeric protein domains
WO2007147901A1 (en) 2006-06-22 2007-12-27 Novo Nordisk A/S Production of bispecific antibodies
EP3025712A1 (en) 2006-08-02 2016-06-01 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Combined use of (+)-1,4-dihydro-7-[(3s,4s)-3-methoxy-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and cytarabine (ara-c) for the treatment of leukemia
WO2008073160A2 (en) 2006-08-17 2008-06-19 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for converting or inducing protective immunity
US9040050B2 (en) 2006-09-26 2015-05-26 Genmab A/S Combination treatment of CD38-expressing tumors
EP1914242A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-23 Sanofi-Aventis Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer
US20080226635A1 (en) 2006-12-22 2008-09-18 Hans Koll Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof
US7618992B2 (en) 2006-12-29 2009-11-17 Astellas Pharma Inc. Method of treating cancer by co-administration of anticancer agents
WO2008119353A1 (en) 2007-03-29 2008-10-09 Genmab A/S Bispecific antibodies and methods for production thereof
CA2688563A1 (en) 2007-06-01 2008-12-11 Biogen Idec Ma Inc. Cripto binding molecules
US8748356B2 (en) 2007-10-19 2014-06-10 Janssen Biotech, Inc. Methods for use in human-adapting monoclonal antibodies
BRPI0820407A2 (pt) 2007-11-09 2015-05-26 Novartis Ag Uso de anticorpos anti-cd40
US8440199B2 (en) 2007-12-12 2013-05-14 Imperial Innovations Limited Methods for mobilizing mesenchymal stem cells in a patient
CN101970730A (zh) 2007-12-19 2011-02-09 森托科尔奥索生物科技公司 通过融合到pⅨ或pⅦ来设计和生成人从头pⅨ噬菌体展示文库,载体、抗体及方法
SI2235064T1 (sl) 2008-01-07 2016-04-29 Amgen Inc. Metoda za izdelavo heterodimernih molekul - protitelesa fc z uporabo elektrostatičnih usmerjevalnih učinkov
WO2009111508A2 (en) 2008-03-03 2009-09-11 Dyax Corp. Metalloproteinase 9 and metalloproteinase 2 binding proteins
EP2268310B1 (en) 2008-03-25 2016-07-20 Roche Glycart AG Use of a type ii anti-cd20 antibody with increased antibody dependent cellular cytotoxicity (adcc) in combination with cyclophosphamide, vincristine and doxorubicine for treating non-hodgkin' s lymphomas
JP2011519361A (ja) 2008-04-14 2011-07-07 ハロザイム インコーポレイテッド 修飾されたヒアルロニダーゼおよびヒアルロナン関連疾患および状態の治療における使用
BRPI0910482A2 (pt) 2008-04-29 2019-09-24 Abbott Lab imunoglobinas de domínio variável duplo e usos das mesmas
PT2342227E (pt) 2008-11-07 2015-11-13 Amgen Res Munich Gmbh Tratamento da leucemia linfoblástica aguda
EP2191840A1 (en) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and melphalan
EP2191843A1 (en) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cyclophosphamide
EP2191841A1 (en) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and vincristine
EP2191842A1 (en) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cytarabine
CA2759233C (en) 2009-04-27 2019-07-16 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Method for making heteromultimeric molecules
SMT202000092T1 (it) 2009-05-14 2020-05-08 Ambit Biosciences Corp Formulazione essiccata a spruzzo o liofilizzata di ac220
HRP20160530T1 (hr) 2009-09-17 2016-07-29 Baxalta Incorporated Stabilna ko-formulacija hijaluronidaze i imunoglobulina, te postupci njezine uporabe
BR112012007760A2 (pt) 2009-10-07 2015-08-25 Macrogenics Inc Método de atenuar fucosilação pós translacional de uma região fc de igc humana, anticorpo que se liga especificamente a um antigeno de câncer caracteristico de um cancêr polipeptideo
EP2327725A1 (en) 2009-11-26 2011-06-01 InflaRx GmbH Anti-C5a binding moieties with high blocking activity
GB201003701D0 (en) 2010-03-05 2010-04-21 Cilian Ag System for the expression of a protein
WO2011121588A1 (en) 2010-03-29 2011-10-06 Ben Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Method and system for detecting and monitoring hematological cancer
CN103097417B (zh) 2010-04-20 2019-04-09 根马布股份公司 含异二聚体抗体fc的蛋白及其制备方法
CA2797981C (en) 2010-05-14 2019-04-23 Rinat Neuroscience Corporation Heterodimeric proteins and methods for producing and purifying them
PL2580243T3 (pl) 2010-06-09 2020-05-18 Genmab A/S Przeciwciała przeciwko ludzkiemu CD38
EP2420253A1 (en) 2010-08-20 2012-02-22 Leadartis, S.L. Engineering multifunctional and multivalent molecules with collagen XV trimerization domain
AU2011310696B2 (en) * 2010-09-27 2016-06-02 Morphosys Ag Anti-CD38 antibody and lenalidomide or bortezomib for the treatment of multiple myeloma and NHL
CA2815266C (en) 2010-11-05 2023-09-05 Zymeworks Inc. Stable heterodimeric antibody design with mutations in the fc domain
US9358233B2 (en) 2010-11-29 2016-06-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating acute myeloid leukemia
UA112170C2 (uk) 2010-12-10 2016-08-10 Санофі Протипухлинна комбінація, що містить антитіло, яке специфічно розпізнає cd38, і бортезоміб
CL2013001944A1 (es) 2010-12-30 2014-09-12 Takeda Pharmaceutical Anticuerpo aislado que se une especificamente a cd38 humana y cd38 de cinomolgo; acido nucleico que lo codifica; celula huesped; metodo de produccion; y su uso para tratar una enfermedad autoinmune.
JOP20210044A1 (ar) * 2010-12-30 2017-06-16 Takeda Pharmaceuticals Co الأجسام المضادة لـ cd38
EP2688887B1 (en) 2011-03-23 2015-05-13 Amgen Inc. Fused tricyclic dual inhibitors of cdk 4/6 and flt3
EP2561868A1 (en) 2011-08-24 2013-02-27 Anton Bernhard Van Oosten Pharmaceutical compositions comprising hydroxychloroquine (HCQ), Curcumin, Piperine/BioPerine and uses thereof in the medical field
CN109022465B (zh) 2011-10-28 2022-04-29 特瓦制药澳大利亚私人有限公司 多肽构建体及其用途
CN113967253A (zh) 2012-05-15 2022-01-25 百时美施贵宝公司 通过破坏pd-1/pd-l1信号传输的免疫治疗
US9682143B2 (en) 2012-08-14 2017-06-20 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for inducing immune response to disease
WO2014068114A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Morphosys Ag Radiolabelled antibody and uses thereof
WO2014142220A1 (ja) 2013-03-13 2014-09-18 アステラス製薬株式会社 抗腫瘍剤
US20140271644A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Combination/adjuvant therapy for wt-1-positive disease
NZ713641A (en) 2013-04-29 2019-08-30 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd Anti-cd38 antibodies and fusions to attenuated interferon alpha-2b
US20140356318A1 (en) 2013-05-28 2014-12-04 Israel Barken Adoptive cell therapy with specific regulatory lymphocytes
WO2015009726A2 (en) 2013-07-15 2015-01-22 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Medical uses of cd38 agonists
JP2016536361A (ja) 2013-11-06 2016-11-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｄ３３抗体及び脱メチル剤を含む医薬配合物
US9732154B2 (en) 2014-02-28 2017-08-15 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia
US9603927B2 (en) 2014-02-28 2017-03-28 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with anti-CD38 antibodies
US10106620B2 (en) 2014-06-16 2018-10-23 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Blocking CD38 using anti-CD38 F(ab′)2 to protect NK cells
WO2015195555A1 (en) 2014-06-16 2015-12-23 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Blocking cd38 using anti-cd38 antibody conjugated to protein g to protect nk cells
US9499514B2 (en) 2014-07-11 2016-11-22 Celgene Corporation Antiproliferative compounds and methods of use thereof
PT3063173T (pt) 2014-07-31 2020-10-20 Sanofi Sa Anticorpos anti-cd38 específicos para o tratamento de cancros humanos
EP3191187B1 (en) 2014-09-09 2021-07-28 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with anti-cd38 antibodies
PE20171094A1 (es) 2014-12-04 2017-08-07 Janssen Biotech Inc Anticuerpos anti-cd38 para el tratamiento de la leucemia linfoblastica aguda
CR20170526A (es) 2015-05-20 2018-04-03 Janssen Biotech Inc ANTICUERPOS ANTI-CD38 PARA EL TRATAMIENTO DE AMILOIDOSIS DE CADENA LIGERA y OTRAS ENFERMEDADES MALIGNAS HEMATOLÓGICAS POSITIVAS PARA CD38
MX391068B (es) 2015-06-22 2025-03-21 Janssen Biotech Inc Terapias de combinación para enfermedades malignas hematológicas con anticuerpos anti-cd38 e inhibidores de survivina.
US20170044265A1 (en) 2015-06-24 2017-02-16 Janssen Biotech, Inc. Immune Modulation and Treatment of Solid Tumors with Antibodies that Specifically Bind CD38
EP3313441B1 (en) 2015-06-24 2024-02-21 Janssen Biotech, Inc. Immune modulation and treatment of solid tumors with antibodies that specifically bind cd38
US20170121417A1 (en) 2015-11-03 2017-05-04 Janssen Biotech, Inc. Subcutaneous Formulations of Anti-CD38 Antibodies and Their Uses
US10385135B2 (en) 2015-11-03 2019-08-20 Janssen Biotech, Inc. Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses
WO2018002181A1 (en) 2016-06-28 2018-01-04 Umc Utrecht Holding B.V. TREATMENT OF IgE-MEDIATED DISEASES WITH ANTIBODIES THAT SPECIFICALLY BIND CD38
US20180117150A1 (en) 2016-11-01 2018-05-03 Janssen Biotech, Inc. Combination Therapies for CD38-Positive Hematological Malignances with ANTI-CD38 Antibodies and Cyclophosphamide
US11618787B2 (en) 2017-10-31 2023-04-04 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating high risk multiple myeloma

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7223397B1 (en) * 1999-01-07 2007-05-29 Research Development Foundation Potentiation of anti-CD38-Immunotoxin cytotoxicity
WO2003106498A2 (en) * 2002-06-13 2003-12-24 Crucell Holland, B.V. Agonistic binding molecules to the human ox40 receptor
WO2005063819A2 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Crucell Holland B.V. Human binding molecule against cd1a
WO2006099875A1 (en) * 2005-03-23 2006-09-28 Genmab A/S Antibodies against cd38 for treatment of multiple myeloma
US20090076249A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-19 Michel De Weers Antibodies against CD38 for treatment of multiple myeloma
WO2014048921A1 (en) * 2012-09-25 2014-04-03 Morphosys Ag Combinations and uses thereof

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DE WEERS M. et al. Daratumumab, a Novel Therapeutic Human CD38 Monoclonal Antibody, Induces Killing of Multiple Myeloma and Other Hematological Tumors. The Journal of Immunology. 27 December 2010, Vol. 186, pages 1840-1848; page. DOI: 10.4049/jimmunol. 1003032. *
DECKERT J. et al. SAR650984, A Novel Humanized CD38-Targeting Antibody, Demonstrates Potent Antitumor Activity in Models of Multiple Myeloma and Other CD38p Hematologic Malignancies. Clinical Cancer Research, 01 September 2014, Vol. 20, No. 17, pages 4574-4583; abstract; figure 4, DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-0695. *
NIJHOF I.S. et al. Modulation of CD38 Expression Levels on Multiple Myeloma Tumor Cells By All-Trans Retinoic Acid Improves the Efficacy of the Anti-CD38 Monoclonal Antibody Daratumumab, Blood, 06 December 2014, Vol. 124, No. 21, page 2096; abstract. *
PROSNIAK M. et al. Development of a Cocktail of Recombinant-Expressed Human Rabies Virus-Neutralizing Monoclonal Antibodies for Postexposure Prophylaxis of Rabies. The Journal of Infectious Diseases, 2003, Vol. 187, pages 53-56; page 54, first column - second column, first paragraph *

Also Published As

Publication number Publication date
HK1255599A1 (zh) 2019-08-23
BR112017004614A2 (pt) 2018-02-27
WO2016040294A3 (en) 2016-06-02
NI201700027A (es) 2017-06-22
JP6707531B2 (ja) 2020-06-10
SG11201701867SA (en) 2017-04-27
PH12017500442A1 (en) 2017-07-31
EP3191187A4 (en) 2018-04-04
PE20170676A1 (es) 2017-05-22
US20170107295A1 (en) 2017-04-20
CA2960494A1 (en) 2016-03-17
CA2960494C (en) 2022-11-08
MY192918A (en) 2022-09-15
KR20170054442A (ko) 2017-05-17
EP3191187A2 (en) 2017-07-19
AU2015315396B2 (en) 2020-10-08
NZ729816A (en) 2024-08-30
GT201700048A (es) 2019-08-21
ES2890669T3 (es) 2022-01-21
MA40608A (fr) 2016-03-17
WO2016040294A2 (en) 2016-03-17
US10604580B2 (en) 2020-03-31
ZA201702483B (en) 2019-09-25
AU2015315396A1 (en) 2017-03-30
CN108064182A (zh) 2018-05-22
CN108064182B (zh) 2021-09-03
IL251033B (en) 2021-08-31
JP2017528462A (ja) 2017-09-28
KR102586588B1 (ko) 2023-10-06
ECSP17021175A (es) 2018-07-31
CL2017000559A1 (es) 2018-02-16
UA122212C2 (uk) 2020-10-12
EP3191187B1 (en) 2021-07-28
EA201790548A1 (ru) 2017-09-29
US20160067205A1 (en) 2016-03-10
JP2020143108A (ja) 2020-09-10
IL251033A0 (en) 2017-04-30
MX386886B (es) 2025-03-12
MX2017003115A (es) 2017-11-17
PH12017500442B1 (en) 2023-05-24
CR20170086A (es) 2017-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10604580B2 (en) Combination therapies with anti-CD38 antibodies
JP6816038B2 (ja) 抗ｃｄ３８抗体及びサバイビン阻害剤による血液悪性疾患の併用療法
CN106456731B (zh) 用于治疗急性成淋巴细胞性白血病的抗cd38抗体
KR20160126026A (ko) 항-cd38 항체를 사용하는 병용 요법
TW201740948A (zh) 用於治療輕鏈型類澱粉變性症及其他ｃｄ３８－陽性血液惡性疾病之抗－ｃｄ３８抗體
TWI724046B (zh) 以抗ｃｄ３８抗體與生存素抑制劑於血紅素惡性腫瘤之組合治療
HK1255599B (en) Combination therapies with anti-cd38 antibodies
EA040870B1 (ru) Варианты комбинированной терапии с антителами анти-cd38
HK1250928B (en) Combination therapies for heme malignancies with anti-cd38 antibodies and survivin inhibitors
EA040269B1 (ru) Антитела к cd38 для лечения амилоидоза легких цепей и прочих cd38-положительных гематологических злокачественных опухолей