JP2016222727A - シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用眼科組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明の目的は、イオン性SHCLへの花粉タンパク質の蓄積を抑制でき、また非イオン性SHCLへの角膜細胞の接着を抑制することができる、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用眼科組成物を提供することである。【解決手段】(A)ビタミンＢ１２類と、(B)クロルフェニラミン、グリチルリチン酸、及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種とを併用して、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用眼科組成物を調製する。【選択図】なし

Description

本発明は、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用眼科組成物に関する。より具体的には、本発明は、イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズへの花粉タンパク質の蓄積を抑制でき、また非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ表面への角膜細胞の接着を抑制することができる、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用の眼科組成物に関する。また、本発明は、イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズへの花粉タンパク質の蓄積を抑制する方法、並びに非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズへの角膜細胞の接着を抑制する方法に関する。

近年、コンタクトレンズの装用者が増えており、中でもソフトコンタクトレンズの装用者が増えている。一般的に、ソフトコンタクトレンズを装用した場合には、大気からの酸素供給量が低下し、その結果として角膜上皮細胞の分裂抑制や角膜肥厚につながる場合があることが指摘されている。そのため、より高い酸素透過性を有するソフトコンタクトレンズの開発が進められてきた。

シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズは、そのような背景の下、高酸素透過性を有するソフトコンタクトレンズとして近年開発されてきたものである。シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズは、ハイドロゲルにシリコーンを配合させることにより、従来のハイドロゲルコンタクトレンズの数倍の酸素透過性を実現する。そのため、ソフトコンタクトレンズの弱点である酸素供給不足を改善することができ、酸素不足に伴う角膜に対する悪影響を大幅に抑制できるものとして、大きく期待されている。

一般に、コンタクトレンズに使用される眼科組成物については、コンタクトレンズの種類に応じて、安全性等の影響を十分に考慮して設計することが肝要である。特に、ソフトコンタクトレンズは、素材によってイオン性の有無や含水率の高低等が種々異なるため、ソフトコンタクトレンズ用の眼科組成物は、適用されるソフトコンタクトレンズの特性に応じて製剤設計を行うことが肝要である。

また、花粉症は、花粉に含まれる花粉タンパク質が抗原となって粘膜等と接触することにより引き起こされるアレルギー症状である。近年、花粉症の患者が増加しており、大きな社会問題になりつつある。眼科分野でも、花粉症の予防や悪化抑制に有用な眼科組成物の開発が強く求められている。

一方、従来、ビタミンＢ_１２類は、瞳のピント調節機能を改善する効果を付与すること等を目的として眼科組成物に使用されている（特許文献１参照）。また、クロルフェニラミン、グリチルリチン酸、及びこれらの塩についても、抗ヒスタミン作用、消炎作用等が知られており、眼科組成物に使用されている。しかしこれまで、これらの成分が、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに対して如何なる作用を及ぼすかについては全く解明されていない。ましてや、これらの中の特定の成分の組み合わせが、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに与える影響については、全く推認すらできないのが現状である。

特開２００３−１２８５５３号公報

本発明者らは、各種のソフトコンタクトレンズ（以下、SCLと表記することもある）に対する花粉タンパク質の吸着特性について種々検討していたところ、イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズには花粉タンパク質が著しく吸着し易いという全く新しい知見を得た。一般に、タンパク質は、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ（以下、SHCLと表記することもある）に対しては吸着し難いと考えられており、かかる知見は全く意外なものである。そして一般的に、コンタクトレンズ装用時には、眼が乾き易くなり、その結果、涙液による洗浄作用が低下して、花粉等の異物が眼に滞留し易くなるため、花粉症の発症リスクが高くなると考えられている。そのうえ、コンタクトレンズに花粉タンパク質が多量に吸着し蓄積していくとすれば、花粉症の発症リスクを著しく高めることになる。このように、コンタクトレンズへの花粉タンパク質の蓄積は、アレルギー症状を誘発する一因にもなりかねない。更に、コンタクトレンズに吸着した花粉タンパク質の除去が不十分になれば、コンタクトレンズの装用感が損なわれて不快感を誘発し、使用期間が短縮化されることにもなる。そのため、イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ（以下、イオン性SHCLと表記することもある）への花粉タンパク質の蓄積を抑制できるような手段の開発が求められている。

更に、本発明者等は、各種ソフトコンタクトレンズの角膜上皮細胞の接着性について種々の検討を行っていたところ、全く予想していなかったことに、非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ（以下、非イオン性SHCLと表記することもある）のレンズ表面は、角膜上皮細胞の接着性が著しく高いという全く新しい知見を得た。このような角膜上皮細胞の接着性が高いコンタクトレンズは、コンタクトレンズの装用時に角膜上でレンズに角膜細胞が接着して、レンズが動く度に、又はレンズを外す際等に、眼組織から該細胞を剥離させて、角膜表面の損傷やそれに伴う痛みを発生させる恐れがあり、ひいてはコンタクトレンズ使用者のＱＯＬ（Quality of Life）を著しく低下させることにもなる。更に、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズは、他のソフトコンタクトレンズに比して比較的長期に亘って連続装用される場合が多いことを考慮すると、長期間の連続装用によって生じる角膜上皮細胞の非イオン性SHCLへの接着は、重大な眼疾患又は眼粘膜症状を引き起こす一因にもなりかねない。そのため、非イオン性SHCLへの角膜上皮細胞の接着を抑制できる手段の開発も求められている。

そこで、本発明の目的の１つは、イオン性SHCLからの花粉タンパク質の除去を促進し、再付着も防止することで、イオン性SHCLへの花粉タンパク質の蓄積を抑制できる、SHCL用眼科組成物を提供することである。また、本発明の他の目的の１つは、非イオン性SHCL表面への角膜細胞の接着を抑制することができるSHCL用眼科組成物を提供することである。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、驚くべきことに、(A)ビタミンＢ_１２類と、(B)クロルフェニラミン、グリチルリチン酸、及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種とを併用すると、イオン性SHCLへの花粉タンパク質の蓄積を顕著に抑制できることを見出した。また、本発明者等は、上記(A)成分及び(B)成分の併用は、非イオン性SHCLへの角膜上皮細胞の接着をも著しく抑制できることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて、更に検討を重ねることにより完成したものである。

即ち、本発明は、下記に掲げるSHCL用眼科組成物を提供する。
項1-1．(A)ビタミンＢ_１２類と、(B)クロルフェニラミン、グリチルリチン酸、及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種とを含有する、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用眼科組成物。
項1-2．(A)成分として、シアノコバラミンを含む、項1-1に記載のシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用眼科組成物。
項1-3．(A)成分を総量で0.001〜0.1w/v％含有する、項1-1又は1-2に記載のシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用眼科組成物。
項1-4．(B)成分として、マレイン酸クロルフェニラミン、及びグリチルリチン酸二カリウムからなる群より選択される少なくとも１種を含む、項1-1〜1-3のいずれかに記載のシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用眼科組成物。
項1-5．(B)成分を総量で0.003〜1.25w/v％含有する、項1-1〜1-4のいずれかに記載のシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用眼科組成物。
項1-6．更に、緩衝剤を含有する、項1-1〜1-5のいずれかに記載のシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用眼科組成物。
項1-7．緩衝剤としてホウ酸緩衝剤を含む、項1-6に記載のシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用眼科組成物。
項1-8．緩衝剤を総量で0.01〜10w/v％含有する、項1-6又は1-7に記載のシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用眼科組成物。
項1-9．点眼剤である、項1-1〜1-8のいずれかに記載のシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用眼科組成物。
項1-10．イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用である、項1-1〜1-9のいずれかに記載のシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用眼科組成物。
項1-11．非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用である、項1-1〜1-9のいずれかに記載のシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用眼科組成物。

また、本発明は、下記に掲げるイオン性SHCLへの花粉タンパク質の蓄積を抑制する方法を提供する。
項２．(A)ビタミンＢ_１２類と、(B)クロルフェニラミン、グリチルリチン酸、及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種とを含有するシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用眼科組成物を、イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズと接触させることを特徴とする、イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズへの花粉タンパク質の蓄積を抑制する方法。

また、本発明は、下記に掲げるイオン性SHCLへの花粉タンパク質の蓄積を抑制する作用を付与する方法を提供する。
項３．シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用眼科組成物に、(A)ビタミンＢ_１２類と、(B)クロルフェニラミン、グリチルリチン酸、及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種とを配合することを特徴とする、イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズへの花粉タンパク質の蓄積を抑制する作用を該眼科組成物に付与する方法。

また、本発明は、下記に掲げる非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制方法を提供する。
項４．(A)ビタミンＢ_１２類と、(B)クロルフェニラミン、グリチルリチン酸、及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種とを含有するシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用眼科組成物を、非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズと接触させることを特徴とする、非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに対する角膜上皮細胞の接着を抑制する方法。

また、本発明は、下記に掲げる、SHCL用眼科組成物に非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制作用を付与する方法を提供する。
項５．シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用眼科組成物に、(A)ビタミンＢ_１２類と、(B) クロルフェニラミン、グリチルリチン酸、及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも1種とを配合することを特徴とする、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用眼科組成物に非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに対する角膜上皮細胞の接着抑制作用を付与する方法。

本発明のSHCL用眼科組成物によれば、イオン性SHCLの装用中に花粉タンパク質とイオン性SHCLが接触しても、イオン性SHCLからの花粉タンパク質の除去を促進し、再付着も防止することで、イオン性SHCLへの花粉タンパク質の蓄積を抑制できる。従って、花粉症又は花粉症予備軍の使用者にとってアレルギー症状の発症リスクを低減させることができる。更に、本発明のSHCL用眼科組成物によれば、イオン性SHCLの装用中又は装用前後にイオン性SHCLを清潔に保持することもできる。

また、本発明のSHCL用眼科組成物によれば、非イオン性SHCLに対して角膜上皮細胞が接着するのを効果的に抑制できるので、非イオン性SHCLの使用による角膜表面の損傷やそれに伴う痛みを改善することできる。また、ソフトコンタクトレンズ装用時には角膜は障害が起きても自覚し難いことが知られているため、非イオン性SHCLの長期間の連続装用を繰り返すと、重症になるまで放置してしまうことがある。これに対して、本発明のSHCL用眼科組成物によれば、このような悪影響についても改善でき、高い安全性をもって非イオン性SHCLを長期間連続装用することをも可能になる。

このように、本発明のSHCL用眼科組成物は、イオン性及び非イオン性SHCLの装用時に懸念される問題点を一挙に解決できるので、SHCLの使用において高い安全性と快適性を確保することができる。

参考試験例１において、各種ソフトコンタクトレンズへの花粉タンパク質の吸着性を評価した結果を示す図である。 試験例１において、試験液（実施例１−２及び比較例１−３）がイオン性SHCLに吸着した花粉タンパク質を除去する効果を評価した結果を示す図である。 参考試験例２において、各種ソフトコンタクトレンズの角膜上皮細胞の接着性を評価した結果を示す図である。

１．SHCL用眼科組成物
本発明のSHCL用眼科組成物は、ビタミンＢ_１２類（以下、(A)成分と表記することもある）を含有する。

ビタミンＢ_１２類は、目のピント調節機能改善効果を有する公知の化合物であり、公知の方法により合成してもよく市販品として入手することもできる。

ビタミンＢ_１２類としては、薬理学的に又は生理学的に許容されることを限度として特に限定されないが、具体的には、シアノコバラミン、その類縁体、及びそれらの塩が例示される。

シアノコバラミンの類縁体としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されないが、例えば、シアノコバラミン中のコバルト上の配位子が置換されてなる化合物、シアノコバラミン中の官能基が置換されてなる化合物等が例示される。より具体的には、シアノコバラミンの類縁体として、メコバラミン（メチルコバラミン）、ヒドロキソコバラミン、アデノシルコバラミン、アクアコバラミン等が挙げられる。これらのシアノコバラミンの類縁体は、１種のものを選択して単独で使用してもよく、２種以上のものを任意に組み合わせて使用してもよい。

シアノコバラミン及びその類縁体の塩としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されないが、具体的には、有機酸塩［例えば、モノカルボン酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩等）、多価カルボン酸塩（フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩等）、オキシカルボン酸塩（乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等）、有機スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩等）］、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン等の有機アミンとの塩等）、無機塩基との塩［例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属（ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）、アルミニウム等の金属との塩等］が挙げられる。これらの塩の中でも、好ましくは有機酸塩及び無機酸塩、更に好ましくは酢酸塩及び塩酸塩が挙げられる。これらの塩は、１種のものを選択して単独で使用してもよく、２種以上のものを任意に組み合わせて使用してもよい。

本発明のSHCL用眼科組成物において、(A)成分は、シアノコバラミン、その類縁体、及びそれらの塩の中から１種のものを単独で使用してもよく、また２種以上のものを任意に組み合わせて使用してもよい。イオン性SHCLへの花粉タンパク質の蓄積抑制作用をより一層向上させるという観点から、また非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着を有効に抑制させるという観点から、本発明で使用される(A)成分として、好ましくはシアノコバラミン、メコバラミン、ヒドロキソコバラミン、及びこれらの塩、更に好ましくはシアノコバラミン及びその塩、特に好ましくはシアノコバラミンが挙げられる。

本発明のSHCL用眼科組成物において、(A)成分の配合割合については、(A)成分の種類、該SHCL用眼科組成物の製剤形態等に応じて適宜設定されるが、一例として、SHCL用眼科組成物の総量に対して、(A)成分が総量で0.001〜0.1w/v％、好ましくは0.004〜0.05w/v％、更に好ましくは0.006〜0.03w/v％が例示される。

本発明のSHCL用眼科組成物は、上記(A)成分に加えて、クロルフェニラミン、グリチルリチン酸、及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種（以下、(B)成分と表記することもある）を含有する。このように(A)成分と共に(B)成分を併用することによって、イオン性SHCLへの花粉タンパク質の蓄積抑制作用を発揮させることが可能になり、また非イオン性SHCLへの角膜上皮細胞の接着を有効に抑制させることが可能になる。

(B)成分の内、クロルフェニラミンは、3-(4-クロロフェニル)-N,N-ジメチル-3-ピリジン-2-イル-プロピルアミンとも称される公知の化合物である。

クロルフェニラミンの塩としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されないが、具体的には、マレイン酸塩、フマル酸塩等の有機酸塩；塩酸塩、硫酸塩等の無機酸塩；金属塩等の各種の塩が挙げられる。これらの塩の中でも、好ましくは有機酸塩、更に好ましくはマレイン酸塩（マレイン酸クロルフェニラミン）が挙げられる。これらのクロルフェニラミンの塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。

また、クロルフェニラミン及びその塩は、水和物の形態であってもよく、更にd体、l体、dl体のいずれであってもよい。

クロルフェニラミン及びその塩の中でも、イオン性SHCLへの花粉タンパク質の蓄積抑制作用を一層高めるという観点から、また非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着を有効に抑制させるという観点から、好ましくはクロルフェニラミンの塩、更に好ましくはマレイン酸クロルフェニラミンが挙げられる。

(B)成分の内、グリチルリチン酸は、20β-カルボキシ-11-オキソ-30-ノルオレアナ-12-エン-3β-イル-2-O-β-D-グルコピラヌロノシル-α-D-グルコピラノシドウロン酸とも称される公知化合物である。グリチルリチン酸及びその塩は、抗炎症剤又は抗アレルギー剤として公知の化合物であり、公知の方法により合成してもよく市販品として入手することもできる。

また、グリチルリチン酸の塩としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されることを限度として、特に制限されるものではない。このような塩として、具体的には、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン等の有機アミンとの塩等）、無機塩基との塩［例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属（ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）、アルミニウム等の金属との塩等］等が挙げられる。これらの塩の中でも、好ましくは無機塩基との塩、更に好ましくは、ナトリウムやカリウム等のアルカリ金属との塩；アンモニウム塩等が挙げられる。より具体的には、グリチルリチン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸三ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸三カリウム等のアルカリ金属との塩；グリチルリチン酸モノアンモニウム等のアンモニウム塩等が例示される。これらの中でも、好ましくはグリチルリチン酸のアルカリ金属塩、更に好ましくはグリチルリチン酸二カリウムが挙げられる。これらのグリチルリチン酸の塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。

なお、本発明において、(B)成分として、グリチルリチン酸及び／又はその塩を使用する場合、グリチルリチン酸及び／又はその塩を含有する生薬（例えば、カンゾウ）を使用することもできる。

グリチルリチン酸及びその塩の中でも、イオン性SHCLへの花粉タンパク質の蓄積抑制作用を一層高めるという観点から、また非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着を有効に抑制させるという観点から、好ましくはグリチルリチン酸の塩、更に好ましくはグリチルリチン酸のアルカリ金属塩、特に好ましくはグリチルリチン酸二カリウムが挙げられる。

本発明のイオン性SHCL用眼科組成物において、(B)成分は、クロルフェニラミン、グリチルリチン酸、及びこれらの塩の中から１種のものを単独で使用してもよく、また２種以上のものを任意に組み合わせて使用してもよい。本発明で使用される(B)成分の好適な一例として、マレイン酸クロルフェニラミン、及びグリチルリチン酸二カリウムが挙げられる。

本発明で使用される(B)成分の中でも、イオン性SHCLへの花粉タンパク質の蓄積抑制作用を一層高めるという観点から、好ましくは、グリチルリチン酸及びこの塩；更に好ましくは、グリチルリチン酸二カリウムが例示される。また、非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制作用を一層高めるという観点からは、好ましくは、クロルフェニラミン及びこの塩；更に好ましくは、マレイン酸クロルフェニラミンが例示される。

本発明のSHCL用眼科組成物において、(B)成分の配合割合は、(B)成分の種類、併用する(A)成分の種類、該SHCL用眼科組成物の製剤形態等に応じて適宜設定されるが、一例として、SHCL用眼科組成物の総量に対して、(B)成分が総量で0.003〜1.25w/v％、好ましくは0.006〜0.3w/v％が例示される。より具体的には、SHCL用眼科組成物の総量に対する各（B）成分の配合割合として、以下の範囲が例示される。
(B)成分がクロルフェニラミン及び／又はその塩の場合：これらが総量で、通常0.003〜0.15w/v％、好ましくは0.005〜0.1w/v％、更に好ましくは0.006〜0.05w/v％；
(B)成分がグリチルリチン酸及び／又はその塩の場合：これらが総量で、通常0.005〜1.25w/v％、好ましくは0.01〜1.0w/v％、更に好ましくは0.05〜0.3w/v％。

また、本発明のSHCL用眼科組成物において、(A)成分に対する(B)成分の比率については、特に制限されるものではないが、イオン性SHCLへの花粉タンパク質の蓄積抑制作用を一層高める、或いは非イオン性SHCLへの角膜上皮細胞の接着抑制作用を一層高めるという観点から、(A)成分の総量１００重量部当たり、上記(B)成分の総量が15〜21000重量部、好ましくは30〜4500重量部となる範囲が例示される。より具体的には、(A)成分の総量１００重量部当たりの(B)成分の比率として、以下の範囲が例示される：
(B)成分がクロルフェニラミン及び／又はその塩の場合：通常15〜2500重量部、好ましくは25〜850重量部、更に好ましくは30〜500重量部；
(B)成分がグリチルリチン酸及び／又はその塩の場合：これらが総量で、通常25〜21000重量部、好ましくは50〜5000重量部、更に好ましくは250〜4500重量部。

本発明のSHCL用眼科組成物は、更に緩衝剤を含有していてもよい。本発明のSHCL用眼科組成物に配合できる緩衝剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。かかる緩衝剤の一例として、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、トリス緩衝剤、イプシロン−アミノカプロン酸、アスパラギン酸、アスパラギン酸塩等が挙げられる。これらの緩衝剤は組み合わせて使用しても良い。好ましい緩衝剤は、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、及びクエン酸緩衝剤であり、より好ましい緩衝剤は、ホウ酸緩衝剤、及びリン酸緩衝剤であり、特に好ましい緩衝剤はホウ酸緩衝剤である。ホウ酸緩衝剤としては、ホウ酸、又はホウ酸アルカリ金属塩、ホウ酸アルカリ土類金属塩等のホウ酸塩が挙げられる。リン酸緩衝剤としては、リン酸、又はリン酸アルカリ金属塩、リン酸アルカリ土類金属塩等のリン酸塩が挙げられる。炭酸緩衝剤としては、炭酸、又は炭酸アルカリ金属塩、炭酸アルカリ土類金属塩等の炭酸塩が挙げられる。クエン酸緩衝剤としては、クエン酸、又はクエン酸アルカリ金属塩、クエン酸アルカリ土類金属塩等が挙げられる。また、ホウ酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤として、ホウ酸塩又はリン酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的な例として、ホウ酸緩衝剤として、ホウ酸又はその塩(ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂等)；リン酸緩衝剤として、リン酸又はその塩(リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム等)；炭酸緩衝剤として、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム等）；クエン酸緩衝剤として、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等）；酢酸緩衝剤として、酢酸又はその塩（酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸ナトリウム等）；トリス緩衝剤として、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン又はその塩（塩酸塩、酢酸塩、スルホン酸塩等）；アスパラギン酸又はその塩
（アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸カリウム等）等が例示できる。これらの緩衝剤の中でも、ホウ酸緩衝剤は、より確実に本発明の効果を奏させることが期待されるため、本発明のSHCL用眼科組成物に好適に使用される。これらの緩衝剤は１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。

本発明のSHCL用眼科組成物に緩衝剤を配合する場合、該緩衝剤の配合割合については、使用する緩衝剤の種類、他の配合成分の種類や量、該眼科組成物の製剤形態等に応じて異なり、一律に規定することはできないが、例えば、該SHCL用眼科組成物の総量に対して、該緩衝剤が総量で０．０１〜１０w/v％、好ましくは０．１〜５w/v％、更に好ましくは０．５〜２w/v％となる割合が例示される。

本発明のSHCL用眼科組成物は、更に界面活性剤を含有していてもよい。本発明のSHCL用眼科組成物に配合可能な界面活性剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されることを限度として特に制限されず、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤のいずれであってもよい。

本発明のSHCL用眼科組成物に配合可能な非イオン性界面活性剤としては、具体的には、モノラウリン酸POE(20)ソルビタン（ポリソルベート20）、モノパルミチン酸POE（20）ソルビタン（ポリソルベート40）、モノステアリン酸POE（20）ソルビタン（ポリソルベート60）、トリステアリン酸POE（20）ソルビタン（ポリソルベート65）、モノオレイン酸POE(20)ソルビタン(ポリソルベート80)等のPOEソルビタン脂肪酸エステル類；ポロクサマー407、ポロクサマー235、ポロクサマー188、ポロクサマー403、ポロクサマー237、ポロクサマー124等のPOE・POPブロックコポリマー類；POE(60)硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60）等のPOE硬化ヒマシ油類；POE(9)ラウリルエーテル等のPOEアルキルエーテル類；POE(20)POP(4)セチルエーテル等のPOE-POPアルキルエーテル類；POE(10)ノニルフェニルエーテル等のPOEアルキルフェニルエーテル類等が挙げられる。なお、上記で例示する化合物において、POEはポリオキシエチレン、POPはポリオキシプロピレン、及び括弧内の数字は付加モル数を示す。また、本発明のSHCL用眼科組成物に配合可能な両性界面活性剤としては、具体的には、アルキルジアミノエチルグリシン等が例示される。また、本発明のSHCL用眼科組成物に配合可能な陽イオン性界面活性剤としては、具体的には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等が例示される。また、本発明のSHCL用眼科組成物に配合可能な陰イオン性界面活性剤としては、具体的には、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキル硫酸塩、脂肪族α−スルホメチルエステル、αオレフィンスルホン酸等が例示される。

本発明のSHCL用眼科組成物において、上記界面活性剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

上記の界面活性剤の中でも、好ましくは非イオン性界面活性剤；より好ましくはPOEソルビタン脂肪酸エステル類、POE硬化ヒマシ油類、又はPOE・POPブロックコポリマー類が用いられる。

本発明のSHCL用眼科組成物に界面活性剤を配合する場合、該界面活性剤の配合割合については、該界面活性剤の種類、他の配合成分の種類や量、該SHCL用眼科組成物の製剤形態等に応じて適宜設定できる。界面活性剤の配合割合の一例として、SHCL用眼科組成物の総量に対して、該界面活性剤が総量で、０．００１〜１．０w/v％、好ましくは０．００５〜０．７w/v％、更に好ましくは０．０１〜０．５w/v％が例示される。

本発明のSHCL用眼科組成物は、更に等張化剤を含有していてもよい。本発明のSHCL用眼科組成物に配合できる等張化剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。かかる等張化剤の具体例として、例えば、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、グリセリン、プロピレングリコール等が挙げられる。これらの等張化剤の中でも、より確実に本発明の効果を奏させるという観点から、好ましくは、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、グリセリン、及びプロピレングリコールが挙げられる。これらの等張化剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。

本発明のSHCL用眼科組成物に等張化剤を配合する場合、該等張化剤の配合割合については、使用する等張化剤の種類等に応じて異なり、一律に規定することはできないが、例えば、該等張化剤が総量で０．０１〜１０w/v％、好ましくは０．０５〜５w/v％、更に好ましくは０．１〜３w/v％となる割合が例示される。

本発明のSHCL用眼科組成物のｐＨについては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される範囲内であれば特に限定されるものではない。本発明のSHCL用眼科組成物のｐＨの一例として、４．０〜９．５、好ましくは５．０〜９．０、更に好ましくは５．５〜８．５となる範囲が挙げられる。

また、本発明のSHCL用眼科組成物の浸透圧については、生体に許容される範囲内であれば、特に制限されない。本発明のSHCL用眼科組成物の浸透圧比の一例として、好ましくは０．５〜５．０、更に好ましくは０．６〜３．０、特に好ましくは０．７〜２．０となる範囲が挙げられる。浸透圧の調整は無機塩、多価アルコール、糖アルコール、糖類等を用いて、当該技術分野で既知の方法で行うことができる。浸透圧比は、第十五改正日本薬局方に基づき286ｍOsm（0.9w/v％塩化ナトリウム水溶液の浸透圧）に対する試料の浸透圧の比とし、浸透圧は日本薬局方記載の浸透圧測定法（氷点降下法）を参考にして測定する。なお、浸透圧比測定用標準液（0.9w/v％塩化ナトリウム水溶液）は、塩化ナトリウム（日本薬局方標準試薬）を500〜650℃で40〜50分間乾燥した後、デシケーター（シリカゲル）中で放冷し、その0.900ｇを正確に量り、精製水に溶かし正確に100ｍＬとして調製するか、市販の浸透圧比測定用標準液（0.9w/v％塩化ナトリウム水溶液）を用いる。

本発明のSHCL用眼科組成物は、本発明の効果を妨げない限り、上記成分の他に、種々の薬理活性成分や生理活性成分を組み合わせて適当量含有してもよい。かかる成分は特に制限されず、例えば、一般用医薬品製造（輸入）承認基準２０００年版（薬事審査研究会監修）に記載された眼科用薬における有効成分が例示できる。具体的には、眼科用薬において用いられる成分としては、次のような成分が挙げられる。
抗ヒスタミン剤：例えば、イプロヘプチン、塩酸ジフェンヒドラミン、フマル酸ケトチフェン、ペミロラストカリウム等。
充血除去剤：例えば、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、硫酸ナファゾリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン等。
殺菌剤：例えば、セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸ポリヘキサメチレンビグアニド等。
ビタミン類：例えば、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、パンテノール、パントテン酸カルシウム等、酢酸トコフェロール。
アミノ酸類：例えば、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸等。
消炎剤：例えば、プラノプロフェン、アラントイン、アズレン、アズレンスルホン酸ナトリウム、グアイアズレン、ε−アミノカプロン酸、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、塩化リゾチーム、甘草等。
収斂剤：例えば、亜鉛華、乳酸亜鉛、硫酸亜鉛等。
その他：例えば、クロモグリク酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム等。

また、本発明のSHCL用眼科組成物には、発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途や形態に応じて、常法に従い、様々な添加物を適宜選択し、１種又はそれ以上を併用して適当量含有させてもよい。それらの添加物として、例えば、医薬品添加物事典２００７
（日本医薬品添加剤協会編集）に記載された各種添加物が例示できる。代表的な成分として次の添加物が挙げられる。
担体：例えば、水、含水エタノール等の水性担体。
増粘剤：例えば、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸、ポリビニルアルコール（完全、又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等。
糖類：例えば、シクロデキストリン等。
糖アルコール類：例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニトールなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：例えば、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、エタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物（具体的には、ポリヘキサメチレンビグアニド等）、グローキル（ローディア社製 商品名）等。
ｐＨ調節剤：例えば、塩酸、ホウ酸、アミノエチルスルホン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、クエン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ砂、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、硫酸、リン酸、ポリリン酸、プロピオン酸、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、グルコノラクトン、酢酸アンモニウム等。
安定化剤：例えば、ジブチルヒドロキシトルエン、トロメタモール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン等。
キレート剤：例えば、エチレンジアミン二酢酸(EDDA)、エチレンジアミン三酢酸、エチレンジアミン四酢酸（エデト酸、EDTA）、N-(2-ヒドロキシエチル）エチレンジアミン三酢酸(HEDTA)、ジエチレントリアミン五酢酸（DTPA）等。
香料又は清涼化剤：例えば、メントール、アネトール、オイゲノール、カンフル、ゲラニオール、シネオール、ボルネオール、リモネン、リュウノウ等。これらは、ｄ体、ｌ体又はｄｌ体の・BR>「ずれでもよく、また精油（ハッカ油、クールミント油、スペアミント油、ペパーミント油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ベルガモット油、ユーカリ油、ローズ油等）として配合してもよい。

本発明のSHCL用眼科組成物は、所望量の上記(A)及び(B)成分、及び必要に応じて他の配合成分を所望の濃度となるように添加することにより調製される。

本発明のSHCL用眼科組成物は、その剤型については、眼科分野で使用可能である限り特に制限されないが、例えば、液状、軟膏状等が挙げられる。これらの中でも、液状が好ましい。また液状の中でも水性液状が好ましい。本発明のSHCL用眼科組成物を水性液状にする場合、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される水を水性担体として使用すればよく、このような水として、具体的には、蒸留水、常水、精製水、滅菌精製水、注射用水、注射用蒸留水等が例示される。これらの定義は第一五改正日本薬局方に基づく。ここで、水性液状とは、水を含有する液状の形態を意味し、通常は、SHCL用眼科組成物中に水を１重量％以上、好ましくは５重量％以上、より好ましくは２０重量％以上、更に好ましくは５０重量％以上を含有するものを意味する。

本発明のSHCL用眼科組成物は、眼科分野で用いられるものであってSHCLに接触するように使用されるものであれば、その製剤形態については制限されない。例えば、SHCL用点眼剤（SHCLを装着したまま使用可能な点眼剤）、SHCL用洗眼剤（SHCLを装着したまま使用可能な洗眼剤）、SHCL装着液、SHCLケア用液剤（SHCL消毒液、SHCL保存液、SHCL洗浄液、及びSHCL洗浄保存液等）等を挙げることができる。

これらの中でも、SHCL用点眼剤は、イオン性SHCL装用中に手軽に使用できるので、イオン性SHCL装用中に花粉タンパク質が蓄積するのを効果的に抑制できるため、イオン性SHCL装用中の不快感を防止して快適にイオン性SHCLを装用することを可能にするという点で好適である。またSHCL用点眼剤又はSHCL装着液、特にSHCL用点眼剤は、眼球表面に非イオン性SHCLが接触している際に又は接触する直前（例えば、接触させることとなる装着行為前の１０分以内）に使用されるものであり、非イオン性SHCLへの角膜上皮細胞の接着抑制作用が強く求められる製剤形態である。そして、点眼剤は、他の眼科組成物に比べて一般に１日当たりの使用頻度が高いため、本発明の効果をより一層有効に奏させ得る。これらの観点を総合的に鑑みれば、本発明のSHCL用眼科組成物の好適な一例として、SHCL用点眼剤が挙げられる。

また、本発明のSHCL用眼科組成物の使用方法としては、該SHCL用眼科組成物をSHCLに接触させることとなる工程を有する公知の方法であれば、特に限定はない。例えば、SHCL用点眼剤の場合、SHCLの装着前又は装用中に、該点眼剤の適量を点眼すればよい。また、SHCL用洗眼剤の場合も、SHCLの装着前又は装用中、該洗眼剤の適量を洗眼に使用すればよい。なお、本発明のSHCL用眼科組成物がSHCL用点眼剤又はSHCL用洗眼剤である場合、SHCLを装用している時はもちろん、装用していない時でも点眼や洗眼の目的で使用することができる。また、SHCL装着液の場合、SHCLの装着時にSHCLと該装着液の適量を接触させることより使用される。更に、SHCLケア用液剤の場合であれば、適量の該ケア用液剤中にSHCLを浸漬したり、該ケア用液剤にSHCLを接触させて擦り洗いすること等によって使用される。

本発明のSHCL用眼科組成物において、適用対象となるSHCLの種類については特に制限されず、イオン性又は非イオン性の別を問わず、現在市販されている、或いは将来市販される全てのSHCLを適用対象にできる。本発明のSHCL用眼科組成物によれば、イオン性SHCLを適用対象とする場合には、イオン性SHCLへの花粉タンパク質の蓄積を抑制することができ、また非イオン性SHCLを適用対象とする場合には、非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着を抑制することができる。なお、ここでイオン性とは、当業者が通常理解するように、米国FDA（米国食品医薬品局）基準に則り、素材中のイオン性成分含有率が1mol%以上であることをいい、非イオン性とは、米国FDA基準に則り、素材中のイオン性成分含有率が1mol%未満であることをいう。

また、適用対象となるSHCLの含水率についても特に制限されず、例えば、９０%以下、好ましくは６０%以下、更に好ましくは５０%以下が挙げられる。なお、SHCLはハイドロゲル素材を含むものであるため、少なくとも０％より多い水分を含む。とりわけ、含水率が３５％以下の非イオン性SHCLは特に角膜上皮細胞に対する接着性が強い傾向がある。本発明のSHCL用眼科組成物によれば、このように角膜上皮細胞に対する接着性が強い非イオン性SHCLに対しても、角膜上皮細胞の接着抑制効果を有効に奏することができる。かかる本発明の効果に鑑みれば、本発明のSHCL用眼科組成物の好適な適用対象として、含水率が３５％以下の非イオン性SHCLが挙げられる。

ここでSHCLの含水率とは、SHCL中の水の割合を示し、具体的には以下の計算式により求められる。

含水率（%）=（含水した水の重量／含水状態のSHCLの重量）×100
かかる含水率は、ISO18369-4:2006の記載に従って重量測定方法により測定され得る。

また、一般に材質が柔らかい非シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに比べ、材質が硬いシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズは、異物の吸着によるレンズの変形や濡れ性低下により、使用感の悪化を感じさせ易く、眼粘膜障害を引き起こし易い傾向にある。本発明のSHCL用眼科組成物によれば、このように使用感悪化や眼粘膜障害を引き起こし易い硬い材質のイオン性SHCLへの花粉タンパク質の蓄積を有効に抑制することができ、それによりレンズの変形や変質を防いで、使用感の悪化や眼粘膜障害を効果的に防止することもできる。かかる本発明の効果に鑑みれば、本発明のイオン性SHCL用眼科組成物の好適な適用対象として、硬度が比較的高いイオン性SHCLが挙げられる。好ましくは、適用対象となるイオン性SHCLの硬度は、下記のテクスチャーアナライザーによる測定方法により測定した場合の硬度が、３ｇ以上、好ましくは４ｇ以上、より好ましくは６ｇ以上、更に好ましくは８ｇ以上である。また、適用対象となるイオン性SHCLの硬度の上限値については、特に制限されないが、好ましくは１５ｇ以下、更に好ましくは１２ｇ以下である。

コンタクトレンズの硬度は、テクスチャーアナライザー（製品名：TA.XT.plus TEXTURE ANALYSER（Stable Micro Systems Limited製））を用いて、具体的に以下のようにして測定され得る。

まず、測定対象となるコンタクトレンズをパッケージから取り出し、余分な水分をふき取って、生理食塩水（0.9％塩化ナトリウム溶液）で濯いだ後、生理食塩水を満たしたプラスチックシャーレの底に凸面が上方になるように配置する。次いで、測定器のプローブの真下に該コンタクトレンズが来るように調節し、以下の測定条件下で測定を行う。

［測定条件］
測定器の設定：
テストモード 圧縮測定
プローブタイプ φ10mmシリンダープローブ
Target Mode Distance
Distance 2.5mm
Triger Type Auto
Triger Force 0.1g
Test Speed 1.0mm/sec
プローブがレンズ頂点を押し下げ始めてから2.5mm（2.5秒）レンズを押しつぶす際の応力を測定し、その最大値を硬度として記録する。

本発明のSHCL用眼科組成物は、上記(A)及び(B)成分に基づく固有の生理活性を発揮でき、様々な用途に使用することができる。例えば、(A)成分や(B)成分に基づいて、目のピント調節機能改善の用途に使用してもよく、また抗アレルギー、消炎等の用途に使用してもよい。

更に、従来、ポリメチルメタクリレート（PMMA）素材のハードコンタクトレンズの装着によって、角膜へのレンズの固着等に起因して角膜上皮障害（３時−９時ステイニング）が惹起され易いことが知られている。また、SCLの装用でも、目が乾く症状等を有する者（例えば、ドライアイ患者）ではレンズにより角膜が損傷され易く、角膜ステイニングが生じ易い傾向があることが知られている。一方、非イオン性SHCLは、角膜上皮細胞と著しく接着する特性があり、更にはシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの固有の性質として通常の非シリコーンSCLよりも一般に固いため、角膜上皮に物理的損傷を与え易い傾向がある。このような非イオン性SHCLの特性を鑑みれば、非イオン性SHCLの装用によっても上述のような角膜上皮障害を生じさせ易いことが明らかである。これに対して、本発明のSHCL用眼科組成物によれば、角膜上皮細胞の非イオン性SHCLへの接着を効果的に抑制できるので、非イオン性SHCLの装用によって引き起こされる角膜上皮障害を予防することができる。従って、本発明のSHCL用眼科組成物は、非イオン性SHCLの装用により生じる角膜上皮障害の予防剤として用いられることができ、とりわけ、目が乾く症状を有する者用（例えば、ドライアイ患者用）として好適に用いられる。

また、角膜上皮細胞はアレルゲン等に対するバリアー機能も有しているので、上述のような非イオン性SHCL装用により引き起こされる角膜上皮障害は、そのバリアー機能を低下させ、目のアレルギー症状等を発症させ易くする畏れがある。これに対して、本発明のSHCL用眼科組成物によれば、非イオン性SHCLへの角膜上皮細胞の接着を抑制することによって、角膜上皮細胞を正常な状態に保持し、角膜上皮細胞のバリアー機能を維持させることが可能である。従って、本発明のSHCL用眼科組成物は、非イオン性SHCLを使用する者が、アレルギー症状を始めとする種々の眼病に対して抵抗力を高めて予防するための眼病予防剤（例えば、アレルギー症状の予防剤）として好適に用いられる。

また、本発明のSHCL用眼科組成物は、イオン性SHCLからの花粉タンパク質の除去を促進し、再付着も防止できるので、イオン性SHCLへの花粉タンパク質の蓄積を有効に抑制できる。よって、コンタクトレンズ上に吸着された花粉タンパク質が、長時間眼に接触し続けるのを防ぎ、花粉によるアレルギーの予防や悪化の防止にも有効である。従って、花粉症又は花粉症予備軍のイオン性SHCL使用者への適用に好適である。

２．イオン性SHCLへの花粉タンパク質の蓄積を抑制する方法、及びイオン性SHCLへの花粉タンパク質の蓄積抑制作用を付与する方法
また、前述するように、上記(A)及び(B)成分を併用することによって、イオン性SHCL装用眼が花粉に晒されても、イオン性SHCLからの花粉タンパク質の除去を促進し、再付着を防止できるので、イオン性SHCLへの花粉タンパク質の蓄積を抑制することが可能になる。従って、本発明は、更に別の観点から、 (A)ビタミンＢ_１２類と、(B)クロルフェニラミン、グリチルリチン酸、及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種とを含有するSHCL用眼科組成物を、イオン性SHCLと接触させることを特徴とする、イオン性SHCLへの花粉タンパク質の蓄積を抑制する方法を提供する。更には、SHCL用眼科組成物に、(A)ビタミンＢ_１２類と、(B)クロルフェニラミン、グリチルリチン酸、及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種とを配合することを特徴とする、イオン性SHCLへの花粉タンパク質の蓄積を抑制する作用を該眼科組成物に付与する方法を提供する。

これらの方法において、(A)及び(B)成分の種類や配合割合、配合される他の成分の種類や配合割合、SHCL用眼科組成物の製剤形態、適用対象となるイオン性SHCLの種類等については、前記「１．SHCL用眼科組成物」と同様である。

３．非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制方法、及び非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制作用の付与方法
前述するように、上記(A)及び(B)成分を併用することによって、非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着を抑制することができる。

従って、本発明は、更に別の観点から、(A)ビタミンＢ_１２類と、(B)クロルフェニラミン、グリチルリチン酸、及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも1種とを含有するSHCL用眼科組成物を、非イオン性SHCLと接触させることを特徴とする、非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着を抑制する方法を提供する。更には、SHCL用眼科組成物に、(A)ビタミンＢ_１２類と、(B)クロルフェニラミン、グリチルリチン酸、及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも1種とを配合することを特徴とする、SHCL用眼科組成物に非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制作用を付与する方法を提供する。

これらの方法において、(A)及び(B)成分の種類や配合割合、配合される他の成分の種類や配合割合、SHCL用眼科組成物の製剤形態、適用対象となる非イオン性SHCLの種類等については、前記「１．SHCL用眼科組成物」と同様である。

以下に、実施例に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。

参考試験例１：SCLに対する花粉タンパク質吸着特性の評価
表１に示す４種のソフトコンタクトレンズを試験に用いて、ソフトコンタクトレンズに対する花粉タンパク質の吸着特性を評価した。

まず、試験に使用するレンズを、生理食塩液４ｍLに１枚ずつ浸漬させ、室温にて一晩保存した（レンズの前処理）。

花粉タンパク質抗原（(株)エル・エス・エル社製 Cedar Pollen Extract-Ja、性状：凍結乾燥粉末(Cedar Pollen粗抽出物 Mountain ceder、Juniperus Asheiiの花粉から抽出)）を、生理食塩液に溶解し、5mg/30ｍL花粉タンパク質液を調製した。24穴プレートの各穴に、花粉タンパク質液１.0ｍLを入れ、前処理済みのレンズの余分な水分をふき取った後に浸漬し、34℃120rpmにて18時間振とうを行った。次いで、レンズを取り出し、生理食塩液100ｍLに素早く（約1秒）浸漬させて余分な液をすすいだ後、ビーカーのふちを使って軽く水分を切り、24穴プレートの各穴に入れた花粉タンパク質分離用液（1％炭酸ナトリウム及び1％SDS含有水溶液）1mLに浸漬させた。34℃120rpmで３時間振とうし、レンズに吸着した花粉タンパク質を花粉タンパク質分離用液中に分離させた。

マイクロBCAアッセイキット（Thermo SCIENTIFIC，Pierce #23235）を用いて、花粉タンパク質分離用液中の花粉タンパク質量を、アルブミン換算値として定量し、レンズに対する花粉タンパク質吸着量を求めた。

なお、各ソフトコンタクトレンズの硬度は、上述のようにテクスチャーアナライザー（製品名：TA.XT.plus TEXTURE ANALYSER（Stable Micro Systems Limited製））を用いて測定した値である。

結果を図１に示す。イオン性SHCLであるレンズ１を用いた場合には、非シリコン製レンズであるレンズ３及びレンズ４や、非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズであるレンズ２と比較すると、顕著に高い花粉タンパク質の吸着が認められた。この結果から、花粉タンパク質は、ソフトコンタクトレンズの中でもイオン性SHCLに対して極めて多量に吸着する傾向があり、イオン性SHCLには、花粉タンパク質を非常に吸着し易いという特有の課題が存在することが確認された。

試験例１：イオン性SHCLに対する花粉タンパク質の蓄積抑制の評価（１）
上記参考試験例１にて花粉タンパク質の顕著な吸着が確認されたレンズ１（イオン性SHCL）を用いて、下記の試験を実施した。

先ず、レンズ１を、５mLの生理食塩液に１枚ずつ浸漬させ、５時間室温にて保存した（レンズの前処理）。花粉タンパク質抗原（(株)エル・エス・エル社製 Cedar Pollen Extract-Ja、性状：凍結乾燥粉末(Cedar Pollen粗抽出物 Mountain ceder、Juniperus Asheiiの花粉から抽出)）を生理食塩液に溶解し、5mg/50mL花粉タンパク質液を調製した。24穴プレートの各穴に、1.0mLの花粉タンパク質液を入れ、前処理したレンズの余分な水分をふき取った後に浸漬させ、34℃、400rpmで24時間振とうを行った。

花粉タンパク質液に浸漬させたレンズ１を取り出し、生理食塩水100mLに素早く（約1秒）浸漬させて余分な液をすすいだ後、水分をふき取り、24穴プレートに入れた表２に記載の各処方液（実施例１−２、比較例１−３及びコントロール）1.0mLにそれぞれ浸漬して34℃、400rpmで18時間振とうを行った。その後、レンズ１を取り出し、生理食塩水100mLに素早く（約1秒）浸漬させて余分な液をすすいだ後、ビーカーのふちを使って、軽く水分を切り、24穴プレートに入れた花粉タンパク質分離用液（1％炭酸ナトリウム及び1％SDS含有水溶液）0.5mLに浸漬させた。34℃、400rpmで３時間振とうし、レンズに吸着していた花粉タンパク質を花粉タンパク質分離用液中に分離させた。

また、各処方液の影響を差し引くことによって、より正確に花粉タンパク質吸着量を算出するために、ブランク群として、花粉タンパク質液で処理する工程を生理食塩水での処理に変更した以外は、上記と同様に各処方液での処理と花粉タンパク質分離用液での処理を行ったものを用意した。

マイクロBCAアッセイキット（Thermo SCIENTIFIC，Pierce #23235）を用いて、花粉タンパク質分離用液中に存在する花粉タンパク質の量を、アルブミン換算値として定量し、レンズ１から脱離した花粉タンパク質の量（花粉タンパク質吸着量）を求めた。なお、花粉タンパク質吸着量の算出に際して、各サンプルの吸光度から、上記ブランク群の吸光度を差し引いて、アルブミン換算値として算出することにより、花粉タンパク質吸着量を求めた。次いで、次式に従い、コントロール試験液を用いた場合の花粉タンパク質吸着量に対する、比較例及び実施例の試験液を用いた場合の花粉タンパク質吸着量の割合から、花粉タンパク質吸着改善率（％）を算出した。

結果を図２に示す。その結果、シアノコバラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、及びグリチルリチン酸二カリウムのいずれについても、単独で用いた場合（比較例１−３）には、イオン性SHCLへの花粉タンパク質の吸着量を低減させる傾向が全く認められなかった。一方、全く予想外なことに、シアノコバラミンと共に、マレイン酸クロルフェニラミン又はグリチルリチン酸二カリウムを組み合わせて用いた場合（実施例１−２）には、花粉タンパク質吸着改善率が相乗的に著しく高められ、イオン性SHCLへの花粉タンパク質の吸着量を大きく低減でき、蓄積を抑制することができることが明らかとなった（実施例１−２）。

参考試験例２：各種SCLの角膜上皮細胞の接着性評価
表３に示す５種類のソフトコンタクトレンズを用いて以下の実験を実施し、ソフトコンタクトレンズ表面の角膜上皮細胞接着性を評価した。なお、本試験に使用したソフトコンタクトレンズは、いずれも市販品である。

具体的に以下の方法により評価した。増殖用培地（１０％ウシ胎児血清含有DMEM培地）を９００μＬずつ入れた２４ウェルマイクロプレートに、各ソフトコンタクトレンズをそれぞれ凸面が上になるように一枚ずつ浸漬させた。各ウェルに、増殖用培地を用いて調整したウサギ角膜上皮細胞株SIRC（ATCC number:CCL-60）の細胞懸濁液（1×10⁵cell/ｍL）を１００μLずつ播種し、３７℃、５％CO_２条件下で４８時間培養後、ソフトコンタクトレンズに接着した生存細胞数を計測した。なお、コントロールとして、いずれのレンズも浸漬させず、マイクロプレートの底面で細胞を培養し、ウェル中の生細胞数を計測した（コントロール群）。なお、生存細胞数の測定にはCell Counting Kit（（株）同仁化学研究所製）を用いた。コントロール群のウェル中に含まれる生細胞の総数に対して、各ソフトコンタクトレンズ表面に接着している生細胞数の割合（コントロール群に対する生細胞数の割合；％）をそれぞれ算出した。

得られた結果を図３に示す。図３から明らかなように、非イオン性SHCLであるレンズＡ及びＢは、イオン性SHCLであるレンズＣや非シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズであるレンズＤまたはＥと比較して、顕著な角膜上皮細胞接着性があることが確認された。また、細胞のソフトコンタクトレンズへの接着状況を顕微鏡で観察したところ、レンズＣ、Ｄ及びＥには細胞接着が殆ど確認できなかったものの、レンズＡ及びＢの表面には一面に角膜上皮細胞が接着していることが確認された。以上の結果より、非イオン性SHCLは、角膜上皮細胞の接着性が他の種類のレンズと比較して顕著に高いことが確認され、非イオン性SHCLの装用は角膜表面に損傷等の悪影響を与え得ることが明らかとなった。

試験例２：非イオン性SHCLへの角膜上皮細胞の接着抑制試験：
表４に示す試験液を用いて、非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果を評価した。

表３に示すレンズＢ（非イオン性SHCL）を、表４に示す試験液（実施例３）３ｍLに一枚ずつ浸漬し、３４℃条件下で２４時間静置した。各試験液から取り出したレンズＢを生理食塩水で軽く洗浄後、水分を拭い去り、増殖用培地（１０％ウシ胎児血清含有ＤＭＥＭ培地）が９００μＬ入った２４ウェルプレートに凸面が上になるように一枚ずつ浸漬させた。各ウェルに、増殖用培地を用いて調整したウサギ角膜上皮細胞株SIRC（ATCC number:CCL-60）の細胞懸濁液（1×10⁵cell/ｍL）を１００μLずつ播種し、３７℃、５％CO_２条件下で４８時間培養した後、レンズに接着した生存細胞数を計測した（サンプル群）。また、コントロールとして、各試験液の代わりに、表４に示すコントロール試験液で浸漬処理したレンズＢを用いて、上記と同条件でウサギ角膜上皮細胞株の細胞懸濁液を播種して培養を行って、レンズＢに接着した生存細胞数を計測した（コントロール群）。更に、ブランクとして、ウサギ角膜上皮細胞を播種せずに増殖用培地（１０％ウシ胎児血清含有ＤＭＥＭ培地）１０００μＬのみを添加したウェルを作製し、この中に浸漬処理を行っていないレンズＢを３７℃、５％CO_２条件下で４８時間静置した（ブランク群）。なお、生存細胞数の計測には、Cell Counting Kit（（株）同仁化学研究所製）を用い、下式に従って細胞接着抑制率（％）を算出した。

得られた結果を表４に併せて示す。表４に示されるように、シアノコバラミンとマレイン酸クロルフェニラミンとを組み合わせて用いることにより、非イオン性SHCLに対して格段顕著に高い細胞接着抑制効果が奏されることが明らかとなった。

製剤例
表５に記載の処方で、SHCL用点眼剤（実施例４−１０）、SHCL装着液（実施例１１）、SHCL装着液兼点眼液（実施例１２）、SHCL用洗眼剤（実施例１３）、及びSHCL洗浄液（実施例１４）が調製される。

Claims (1)

1. (A)ビタミンＢ_１２類と、(B)クロルフェニラミン、グリチルリチン酸、及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種とを含有する、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用眼科組成物。

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