JP2007512323A

JP2007512323A - 新規化合物

Info

Publication number: JP2007512323A
Application number: JP2006541084A
Authority: JP
Inventors: アンドリュー・バクスター; ナフィザル・ホサイン; スヴェトラーナ・イヴァノワ; マルゲリーテ・メンソニデス−ハルセマ; オーステン・ピム; ジェイムズ・ルーバーソン
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2003-11-20
Filing date: 2004-11-15
Publication date: 2007-05-17
Also published as: EP1687311A1; BRPI0416745A; IL175437A0; US20070129393A1; AU2004291455B2; CA2546028A1; US7498338B2; SE0303090D0; WO2005049620A1; ZA200604020B; NO20062900L; CN1906200A; KR20060111518A; AU2004291455A1; NZ547259A

Abstract

本発明は式(Ｉ):
【化１】

(式中、Ｒ^１、ｎ、Ｒ^２、ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｔ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は明細書に定義したとおりである)で示される化合物、その製造法、それを含有する医薬組成物、およびその治療用途を提供する。

Description

本発明は新規化合物、その製造法、それを含有する医薬組成物、およびその治療用途に関する。

ケモカインは様々な疾患および障害、例えば、喘息およびアレルギー疾患、ならびに関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化症などの自己免疫病態などにおける免疫および炎症性応答において、重要な役割を演じる。これらの小分泌分子は、保存された４個のシステインモチーフを特徴とする８〜１４ｋＤａタンパク質の増大しつつあるスーパーファミリーである。ケモカイン・スーパーファミリーは、特徴的な構造モチーフ、Ｃys−Ｘ−Ｃys(Ｃ−Ｘ−Ｃ)およびＣys−Ｃys(Ｃ−Ｃ)ファミリーを示す２つの主要群に分けることができる。これらはシステイン残基のＮＨ−近位対間の単一のアミノ酸挿入と配列類似性に基づき識別する。

Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは数種の強力な走化性誘引物質およびインターロイキン−８(ＩＬ−８)と好中球活性化ペプチド２(ＮＡＰ−２)などの好中球活性化因子を含む。
Ｃ−Ｃケモカインは単球およびリンパ球の強力な走化性誘引物質であるが、ヒト単球走化性タンパク質１〜３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２およびＭＣＰ−３)、ランテス(RANTES)(活性化により制御、正常Ｔ細胞発現分泌)、エオタキシンおよびマクロファージ炎症性タンパク質１αおよび１β(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)などの好中球は含まない。

研究では、ケモカインの作用がＧタンパク質−カップル結合レセプターのサブファミリー、とりわけ、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３およびＣＸＣＲ４と命名されるレセプターにより仲介されることが証明されている。これらのレセプターは、医薬開発の好適な標的である；その理由はこれらレセプターを調節する薬剤が上記の障害および疾患の処置に有用であるとされるからである。

本発明によると、式(Ｉ)：

［式中、
ｍは０、１、２、３または４である；
Ｒ^１はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシまたはスルホンアミドである；
Ｘは、結合、−ＣＨ_２−または−Ｏ−を表し、Ｙは、結合、−ＣＨ_２−または−Ｏ−を表し、またＺは、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＣＨ_２−を表す；ただし、いずれの時点でもＸ、ＹおよびＺの一つのみが結合を表すことができる；ただし、ＸおよびＹが共に同時に−Ｏ−を表すことはない；
ｎは０、１または２である；
Ｒ^２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルを表す；
ｑは０または１である；
ｔは０、１、２、３、４または５である；

Ｒ^３はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＣＨ_２ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ^１３、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１４、−ＳＯ_２ＮＲ^１５Ｒ^１６、−ＣＨ_２−Ｒ^１７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルであるか、またはＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、フェニルおよび飽和もしくは不飽和の５員ないし１０員のヘテロ環状環系(該環系は窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでなる)から選択される基(各基は所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシおよびＣ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１つの置換基で置換されている)である；

Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルを表す；
Ｒ^９およびＲ^１０はそれぞれ独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表す；
Ｒ^１１およびＲ^１２はそれぞれ独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表すか、またはＲ^１１およびＲ^１２はそれらが結合する窒素原子と共に４員ないし７員の飽和へテロ環状環を形成し、該環は所望によりヒドロキシルから選択される少なくとも１つの置換基で置換され得る；

Ｒ^１３およびＲ^１４はそれぞれ独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表す；また、
Ｒ^１５およびＲ^１６はそれぞれ独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表すか、またはＲ^１５およびＲ^１６はそれらが結合する窒素原子と共に４員ないし７員の飽和へテロ環状環を形成し、該環は所望によりヒドロキシルから選択される少なくとも１つの置換基で置換され得る；
Ｒ^１７は少なくとも１個の窒素原子を含む５員ないし７員の飽和へテロ環状環であり、該環は所望により１つ以上のオキソ基で置換され得る］
で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩もしくは溶媒和物が提供される。

本明細書の文面において、特に断りのない限り、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル置換基または置換基におけるその部分は、直鎖でも分枝鎖でもよい。ハロアルキル置換基は少なくとも１個のハロゲン原子、例えば、１個、２個、３個または４個のハロゲン原子を含んでなる。Ｒ^２によって置換された環において、Ｒ^２は(ＣＨ_２)_ｑの炭素原子を含むいずれかの適当な環炭素原子に結合し得る。また、Ｒ^３の定義において、理解すべきことは、該飽和または不飽和の５員ないし１０員のヘテロ環状環系が、脂環式性または芳香族性を有し得ることである。不飽和環系は部分的または完全な不飽和である。さらに、Ｒ^１１およびＲ^１２またはＲ^１５およびＲ^１６が４員ないし７員の飽和へテロ環状環を表す場合、理解すべきことは、存在する唯一のヘテロ原子がＲ^１１およびＲ^１２またはＲ^１５およびＲ^１６が結合する窒素原子であることである。

本発明の一態様において、ｍは０または１、特に１である。
Ｒ^１はそれぞれ独立して、ハロゲン(例：塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキル(例：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−へキシル)、Ｃ_１−Ｃ_６、好ましくはＣ_１−Ｃ_４ハロアルキル(例：トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチル)、Ｃ_１−Ｃ_６、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルコキシ(例：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはｎ−ブトキシ)またはスルホンアミドを表す。

本発明の一態様において、Ｒ^１はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６、好ましくはＣ_１−Ｃ_４ハロアルキルを表す。
もう一つの態様において、Ｒ^１はそれぞれ独立して、フッ素、塩素、メチルまたはトリフルオロメチル、特に塩素を表す。

特定対象のＸとＹの組合せは、以下のいずれか１つ、またはそれ以上である：

本発明の一態様におけるＸおよびＹは、以下に示す意味を有する：

特定対象のＸ、ＹおよびＺの組合せは、以下のいずれか１つ、またはそれ以上である：

本発明の一態様において、Ｚは−Ｏ−または−ＣＨ_２−を表す。
本発明の一態様において、Ｘ、ＹおよびＺは、以下に示す意味を有する。

Ｒ^２はそれぞれ独立して、ハロゲン(例：塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)、Ｃ_１−Ｃ_６、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキル(例：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−へキシル)またはＣ_１−Ｃ_６、好ましくはＣ_１−Ｃ_４ハロアルキル(例：トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチル)を表す。
本発明の一態様において、ｎは０であるか、またはｎは１である；またＲ^２はハロゲン、特にフッ素を表す。
本発明の一態様において、ｔは０または１または２または３または４または５であるか、またはその２つ以上の組合せである。
もう一つの態様において、ｔは１、２または３である。

Ｒ^３はそれぞれ独立して、ハロゲン(例：塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＣＨ_２ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ^１３、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１４、−ＳＯ_２ＮＲ^１５Ｒ^１６、−ＣＨ_２−Ｒ^１７、Ｃ_１−Ｃ_６、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキルカルボニル(例：メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、tert−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニルまたはｎ−ヘキシルカルボニル)、フェニルカルボニル、Ｃ_３−Ｃ_６、好ましくはＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル(シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)である；

またはＲ^３はＣ_１−Ｃ_６、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキル(例：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−へキシル)、Ｃ_２−Ｃ_６、好ましくはＣ_２−Ｃ_４アルケニル(例：エテニル、プロパ−１−エニル、プロパ−２−エニル、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ヘキサ−１−エニルまたは２−メチル−ペンタ−２−エニル)、Ｃ_２−Ｃ_６、好ましくはＣ_２−Ｃ_４アルキニル(例：エチニル、プロパ−１−イニル、プロパ−２−イニル、ブタ−１−イニル、ペンタ−１−イニル、ペンタ−１,３−ジイニルまたはヘキサ−１−イニル)、Ｃ_１−Ｃ_６、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルコキシ(例：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ，ｎ−ペントキシまたはｎ−ヘキソキシ)、フェニルおよび飽和もしくは不飽和の５−ないし６−、７−、８−、９−または１０員のヘテロ環状環系(該環系は窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子(例：独立して、１個、２個、３個または４個の環ヘテロ原子)を含んでなる)から選択される基［各基は所望によりハロゲン(例：塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ_１−Ｃ_６、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキル(例：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−へキシル)、Ｃ_１−Ｃ_６、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルコキシ(例：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ，ｎ−ペントキシまたはｎ−ヘキソキシ)およびＣ_１−Ｃ_６、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル(例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルまたはｎ−ヘキソキシカルボニル)から選択される少なくとも１つの置換基(例：独立して、１個、２個、３個または４個の置換基)で置換されている］である。

Ｒ^３における飽和または不飽和の５員ないし１０員のヘテロ環状環系は、単環式または多環式(例：二環式)でもよく、その例はピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピラゾリル、チアゾリジニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、インドリル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニルおよびそのいずれか２つ以上の組合せである。

本発明の一態様において、Ｒ^３はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＣＨ_２ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ^１３、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１４、−ＳＯ_２ＮＲ^１５Ｒ^１６、−ＣＨ_２−Ｒ^１７、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、Ｃ_５−Ｃ_６シクロアルキルであるか、またはＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_４アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、フェニルおよび飽和もしくは不飽和の５員ないし６員のヘテロ環状環系(該環系は窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子(例えば、独立して、１個、２個、３個または４個の環ヘテロ原子)を含んでなる)(例えば、イソオキサゾリル、ピロリル、モルホリニル、ピペリジニルまたはオキサジアゾリル)から選択される基(各基は所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１つの置換基(例えば、独立して、１個、２個、３個または４個の置換基)で置換されている)である。

本発明の一態様において、Ｒ^３はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＣＨ_２ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ^１３、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１４、−ＳＯ_２ＮＲ^１５Ｒ^１６、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、Ｃ_５−Ｃ_６シクロアルキルであるか、またはＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_４アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、フェニルおよび飽和もしくは不飽和の５員ないし６員のヘテロ環状環系(該環系は窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子(例えば、独立して、１個、２個、３個または４個の環ヘテロ原子)を含んでなる)(例えば、イソオキサゾリル、ピロリル、モルホリニル、ピペリジニルまたはオキサジアゾリル)から選択される基(各基は所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１つの置換基(例えば、独立して、１個、２個、３個または４個の置換基)で置換されている)である。

もう一つの態様において、Ｒ^３はそれぞれ独立して、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＣＨ_２ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ^１３、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１４、−ＣＨ_２−Ｒ^１７、メチルカルボニル、エチルカルボニル、フェニルカルボニル、シクロヘキシルであるか、またはＣ_１−Ｃ_４アルキル、エテニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、フェニルおよび飽和もしくは不飽和の５員ないし６員のヘテロ環状環系(該環系は窒素および酸素から独立して選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含んでなる)(例えば、イソオキサゾリル、ピロリル、モルホリニル、ピペリジニルまたはオキサジアゾリル)から選択される基(各基は所望によりハロゲン(特に、フッ素)、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル(特に、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル)およびＣ_１−Ｃ_２アルコキシカルボニルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている)である。

Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン(例：塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)、Ｃ_１−Ｃ_６、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキル(例：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−へキシル)またはＣ_１−Ｃ_６、好ましくはＣ_１−Ｃ_４ハロアルキル(例：トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチル)を表す。
本発明の一態様において、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立して、水素原子またはメチル基を表す。
本発明のもう一つの態様において、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ水素原子を表し、Ｒ^８はメチル基を表す。
本発明の一態様において、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ水素原子を表す。

Ｒ^９およびＲ^１０はそれぞれ独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_６、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキル(例：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−へキシル)を表す。
本発明の一態様において、Ｒ^９およびＲ^１０はそれぞれ水素を表す。

Ｒ^１１およびＲ^１２はそれぞれ独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_６、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキル(例：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−へキシル)を表すか、またはＲ^１１およびＲ^１２はそれらが結合する窒素原子と共に４員ないし７員の飽和へテロ環状環(例：ピロリジニルまたはピペリジニル)を形成し、該環は所望によりヒドロキシルから選択される少なくとも１つの置換基(例：独立して、１個、２個または３個の置換基)で置換され得る。

本発明の態様において、Ｒ^１１およびＲ^１２はそれぞれ独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルを表すか、またはＲ^１１およびＲ^１２はそれらが結合する窒素原子と共に５員ないし６員の飽和へテロ環状環を形成し、該環は所望により１個または２個のヒドロキシル基で置換され得る。
もう一つの態様において、Ｒ^１１およびＲ^１２はそれぞれ独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_２アルキルを表すか、またはＲ^１１およびＲ^１２はそれらが結合する窒素原子と共に５員の飽和へテロ環状環を形成し、該環は所望により１個のヒドロキシル基で置換され得る。

Ｒ^１３およびＲ^１４はそれぞれ独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_６、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキル(例：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−へキシル)を表し、特にメチルを表す。
Ｒ^１５およびＲ^１６はそれぞれ独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_６、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキル(例：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−へキシル)を表すか、またはＲ^１５およびＲ^１６はそれらが結合する窒素原子と共に４員ないし７員の飽和へテロ環状環(例：ピロリジニルまたはピペリジニル)を形成し、該環は所望によりヒドロキシルから選択される少なくとも１つの置換基(例：独立して、１個、２個または３個の置換基)で置換され得る。

Ｒ^１７は少なくとも１個(例：１個または２個)の窒素原子を含む５員ないし７員の飽和へテロ環状環であり、該環は所望により１個以上(例：１個または２個)のオキソ基で置換され得る。一態様において、Ｒ^１７は２個の窒素原子を含む５員ないし７員の飽和へテロ環状環であり、該環は２個のオキソ基によって置換されている(例：イミダゾリン−２,４−ジオン)。

本発明の一態様においては、
ｍは、０、１、２、３または４である；
Ｒ^１は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシまたはスルホンアミド(−ＳＯ_２ＮＨ_２)である；
Ｘは、結合、−ＣＨ_２−または−Ｏ−を表し、Ｙは、結合、−ＣＨ_２−または−Ｏ−を表し、またＺは、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＣＨ_２−を表す；ただし、いずれの時点でもＸ、ＹおよびＺの一つのみが結合を表すことができる；ただし、ＸおよびＹが共に同時に−Ｏ−を表すことはない；
ｎは、０、１または２である；
Ｒ^２は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルを表す；
ｑは、０または１である；
ｔは、０、１、２、３、４または５である；

Ｒ^３は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＣＨ_２ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ^１３、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１４、−ＳＯ_２ＮＲ^１５Ｒ^１６、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルであるか、またはＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、フェニルおよび飽和もしくは不飽和の５員ないし１０員のヘテロ環状環系(該環系は窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでなる)から選択される基(各基は所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシおよびＣ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１つの置換基で置換されている)である；

Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルを表す；
Ｒ^９およびＲ^１０は、それぞれ独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表す；
Ｒ^１１およびＲ^１２は、それぞれ独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表すか、またはＲ^１１およびＲ^１２はそれらが結合する窒素原子と共に４員ないし７員の飽和へテロ環状環を形成し、該環は所望によりヒドロキシルから選択される少なくとも１つの置換基で置換され得る；

Ｒ^１３およびＲ^１４は、それぞれ独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表す；また、
Ｒ^１５およびＲ^１６は、それぞれ独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表すか、またはＲ^１５およびＲ^１６は、それらが結合する窒素原子と共に４員ないし７員の飽和へテロ環状環を形成し、該環は所望によりヒドロキシルから選択される少なくとも１個の置換基で置換され得る；
である化合物または医薬的に許容し得るその塩もしくは溶媒和物が提供される。

本発明の一態様において、
ｍは１である；
Ｒ^１はハロゲン(特に、塩素)を表す；
Ｘは、結合、−ＣＨ_２−または−Ｏ−を表し、Ｙは、結合、−ＣＨ_２−または−Ｏ−を表し、またＺは、−ＣＨ_２−または−Ｏ−を表す；ただし、Ｘ、ＹおよびＺは互いに異なる；
ｎは０である；
ｑは１である；
ｔは０、１、２、３、４または５である；

Ｒ^３はそれぞれ独立して、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＣＨ_２ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ^１３、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１４、−ＣＨ_２−Ｒ^１７、メチルカルボニル、エチルカルボニル、フェニルカルボニル、シクロヘキシルであるか、またはＣ_１−Ｃ_４アルキル、エテニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、フェニルおよび飽和もしくは不飽和の５員ないし６員のヘテロ環状環系(該環系は窒素および酸素から独立して選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含んでなる)から選択される基(各基は所望によりハロゲン(特に、フッ素)、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルおよびＣ_１−Ｃ_２アルコキシカルボニルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている)である；

Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立して水素を表す；
Ｒ^９およびＲ^１０はそれぞれ独立して水素を表す；
Ｒ^１１およびＲ^１２はそれぞれ独立して、水素またはメチルを表すか、またはＲ^１１およびＲ^１２はそれらが結合する窒素原子と共に５員の飽和へテロ環状環を形成し、該環は所望により１個のヒドロキシル基で置換され得る；
Ｒ^１３およびＲ^１４はそれぞれ独立してメチルを表す；また、
Ｒ^１７は２個の窒素原子を含む５員ないし７員の飽和へテロ環状環であり、該環は２個のオキソ基によって置換されている。

本発明化合物の例は以下のとおりである。
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(２−メトキシフェノキシ)プロパン−２−オール塩酸塩；
２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェノール；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−[２−(２−ヒドロキシエトキシ)フェノキシ]プロパン−２−オール塩酸塩；
２−(２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)−Ｎ−メチルアセトアミド・トリフルオロ酢酸塩；
(３Ｓ)−１−[(２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)アセチル]ピロリジン−３−オール；
Ｎ−(２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}ベンジル)アセトアミド；
２−(２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−メトキシフェニル)−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−(２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−ヒドロキシフェニル)−Ｎ−メチルアセトアミド・トリフルオロ酢酸塩；
２−(４−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−２−メトキシフェニル)−Ｎ−メチルアセトアミド；
(２Ｓ)−１−(２−アミノ−５−メトキシフェノキシ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オール・ビス(トリフルオロ酢酸)塩；

Ｎ−(２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−ヒドロキシフェニル)メタンスルホンアミド・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−(２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド・トリフルオロ酢酸塩；
(２Ｓ)−１−(４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(３−エチニルフェノキシ)プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(２,４−ジクロロ−３,５−ジメチルフェノキシ)プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−(４−クロロ−２−イソオキサゾール−５−イルフェノキシ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オール；
(４−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)(フェニル)メタノン；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(２,３,４,６−テトラクロロフェノキシ)プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(２−シクロヘキシル−５−メチルフェノキシ)プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−フェノキシプロパン−２−オール；

(２Ｓ)−１−(２−ブロモフェノキシ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オール；
２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}ベンズアルデヒド；
５−tert−ブチル−２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}ベンズアルデヒド；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(１,１':３',１"−テルフェニル−２'−イルオキシ)プロパン−２−オール；
１−(２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−５−メトキシフェニル)エタノン；
１−(５−ブロモ−２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)エタノン；
(２Ｓ)−１−(４−クロロ−２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(２,３−ジメチル−４−ニトロフェノキシ)プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(２,４−ジクロロフェノキシ)プロパン−２−オール；
(２Ｅ)−３−(４−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−３−メトキシフェニル)アクリル酸エチル；

(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(２−メチル−３−ニトロフェノキシ)プロパン−２−オール；
５−クロロ−２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}ベンズアルデヒド；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(２−フルオロフェノキシ)プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(３−フルオロフェノキシ)プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(４−フルオロフェノキシ)プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−(２−クロロフェノキシ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−(３−クロロフェノキシ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−(４−クロロフェノキシ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−(３−ブロモフェノキシ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−(４−ブロモフェノキシ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オール；

(２Ｓ)−１−(２−tert−ブチル−５−メチルフェノキシ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−[２−(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロパン−２−オール；
１−(２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４,５−ジメトキシフェニル)エタノン；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−[２,３,５,６−テトラフルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−(４−クロロ−３−エチルフェノキシ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−[３−(２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル)フェノキシ)プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−[２−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−[２−(２−ヒドロキシエチル)フェノキシ]プロパン−２−オール；
３−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}ベンゾニトリル；
２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}ベンゾニトリル；

(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(２−モルホリン−４−イルフェノキシ)プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(２,３−ジフルオロ−６−ニトロフェノキシ)プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(２,３,６−トリクロロフェノキシ)プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ)プロパン−２−オール；
５−クロロ−２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−３−メチルベンズアルデヒド；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−[４−(４−メチルピペリジン−１−イル)−２−ニトロフェノキシ]プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(２,４−ジクロロ−３,５−ジメチル−６−ニトロフェノキシ)プロパン−２−オール；
１−(３,５−ジクロロ−２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)プロパン−１−オン；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(４−エチルフェノキシ)プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(２−エチルフェノキシ)プロパン−２−オール；

(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(３−エチルフェノキシ)プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(３−モルホリン−４−イルフェノキシ)プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−[２−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェノキシ]プロパン−２−オール；
４−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}ベンゾニトリル；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−[２−(ピロリジン−１−イルスルホニル)フェノキシ]プロパン−２−オール；
１−(２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロポキシ]ベンジル}イミダゾリン−２,４−ジオン；
(２Ｓ)−{２−クロロ−５−[３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロポキシ]フェノキシ}酢酸；
(２Ｓ)−{２,４−ジクロロ−５−[３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロポキシ]フェノキシ}酢酸；
および医薬的に許容し得るそのいずれか１つの塩および溶媒和物。

本発明はさらに上記定義の式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩もしくは溶媒和物の製造法であって、
(ａ) 式(II)：

(式中、ｍ、Ｒ^１、ｎ、Ｒ^２、ｑ、Ｘ、ＹおよびＺは式(Ｉ)に定義したとおりである)
で示される化合物と、式(III)：

(式中、ｔ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は式(Ｉ)に定義したとおりである)
で示される化合物とを反応させること；または

(ｂ) 式(IＶ)：

(式中、ｍ、Ｒ^１、ｎ、Ｒ^２、ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は式(Ｉ)に定義したとおりである)
で示される化合物と、式(Ｖ)：

(式中、ｔおよびＲ^３は式(Ｉ)に定義したとおりである)
で示される化合物とを、適当な塩基(例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム)の存在下に、反応させること；または

(ｃ) ｔが少なくとも１であり、基Ｒ^３が−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１４を表す場合、式(ＶI)：

(式中、ｔ'は０、１、２、３または４であり、Ｒ^３'は式(Ｉ)のＲ^３で定義したとおりであるが、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１４以外である；また、ｍ、Ｒ^１、ｎ、Ｒ^２、ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は式(Ｉ)に定義したとおりである)
で示される化合物と、式(ＶII)：

(式中、Ｌ^１は脱離基(例えば、塩素などのハロゲン原子)を表し、Ｒ^１４は式(Ｉ)に定義したとおりである)
で示される化合物とを、適当な塩基(例えば、ピリジン)の存在下に反応させること；
(ｄ) ｔが少なくとも１であり、基Ｒ^３が−ＣＨ_２−Ｒ１７(ただし、Ｒ１７は２個の窒素原子を含む５員ないし７員の飽和へテロ環状環であり、該環は２個のオキソ基によって置換されている)を表す場合、式(ＶIII)：

(式中、ｔ'は０、１、２、３または４であり、Ｒ^３'は式(Ｉ)のＲ^３で定義したとおりであるが、−ＣＨ２−Ｒ１７以外である；また、ｍ、Ｒ^１、ｎ、Ｒ^２、ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は式(Ｉ)に定義したとおりである)
で示される化合物とアルキルグリシネート(例えば、エチルグリシネート)とを還元剤(例えば、ＮaＣＮＢＨ_４)の存在下に反応させ、次いで、イソシアン酸金属塩と反応させること；
そして、所望により、(ａ)、(ｂ)、(ｃ)または(ｄ)の後に、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を形成させる；
ことを含む方法を提供する。

本発明の製造法は、簡便には、溶媒中、例えば、アルコール(例：メタノールまたはエタノール)、炭化水素(例：トルエン)またはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジクロロメタンまたはアセトニトリルなどの有機溶媒中、０℃以上の温度、例えば、０、５、１０、１５もしくは２０℃ないし１００、１１０もしくは１２０℃の温度などで実施し得る。
式 (II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII) および (VIII) で示される化合物は、市販品として入手し得るか、文献既知であるか、または既知技法により製造され得る。

当業者が認識するように、本発明の製造法においては、該反応剤中のヒドロキシル基またはアミノ基などのある種の官能基は、保護基により保護される必要があり得る。従って、式(Ｉ)で示される化合物の製造では、適当な段階で、１つ以上の保護基の除去反応が関わる。
官能基の保護および脱保護は文献に記載がある('Protective Groups in Organic Chemistry (有機化学における保護基)', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) and ‘Protective Groups in Organic Synethesis (有機合成における保護基)', 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999))。

上記の式(Ｉ)で示される化合物は医薬的に許容し得るその塩または溶媒和物、好ましくは酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩などに変換され得る。

式(Ｉ)で示される化合物は立体異性体の形態で存在し得る。理解されることは、本発明が式(Ｉ)で示される化合物の幾何異性体および光学異性体(アトロプ異性体を含む)およびラセミ体などのその混合物のすべての使用を包含することである。互変異性体およびその混合物の使用もまた本発明の側面を形成する。鏡像体として純粋な形態が特に好ましい。

式(Ｉ)で示される化合物は医薬としての活性、とりわけ、ケモカインレセプター(特に、ＭＩＰ−１αケモカインレセプター)活性のモジュレーターとしての活性を有し、自己免疫性、炎症性、増殖性および過増殖性疾患、および免疫が介在する疾患、例えば、移植臓器または組織の拒絶反応、および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)などの処置に有用であり得る。

これら症状の例は以下のとおりである：
(１)(呼吸気管) 気道疾患、例えば、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(不可逆性ＣＯＰＤなど)；喘息｛例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息および塵埃喘息、とりわけ慢性または難治性喘息(例えば、遅発型喘息および気道過敏症)｝；気管支炎；急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎および慢性鼻炎、例えば、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎および薬物性鼻炎；膜性鼻炎、例えば、クループ鼻炎、フィブリン性鼻炎および偽膜性鼻炎および腺病性鼻炎；季節性鼻炎、例えば、神経性鼻炎(枯草熱)および血管運動神経性鼻炎；サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患；肺線維症および特発性間質性肺炎；

(２)(骨および関節) リウマチ様関節炎、血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病など)、ベーチェット病、シェーグレン症候群および全身性硬化症；
(３)(皮膚) 乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎および他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症および春季結膜炎；

(４)(胃腸管) セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腸管遠位部で影響を示す食物関連アレルギー(例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹)；
(５)(その他の組織および全身疾患) 多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、紅斑性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、ライ腫性ライ、セザリー症候群および特発性血小板減少性紫斑病；
(６)(同種移植片拒絶反応) 例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜移植後の急性および慢性拒絶反応；および慢性移植片対宿主病；

(７) 癌、特に、非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)および扁平上皮癌；
(８) 血管新生がケモカインレベルの上昇と関連する疾患；および
(９) 嚢胞性線維症、卒中、心臓、脳、末梢四肢における再灌流障害、および敗血症。
従って、本発明は、治療に使用するための、本明細書にてすでに定義した式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容し得その塩もしくは溶媒和物を提供する。

さらなる側面において、本発明は、治療用医薬品の製造における本明細書にてすでに定義した式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
本明細書の文面において、用語「治療」はまた、特にそれに反する指示のない限り、「予防」の意味も含む。用語「治療の」および「治療的に」も同様に解釈すべきである。

本発明はまた炎症性疾患の処置方法であって、本明細書にてすでに定義した式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩もしくは溶媒和物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
本発明はなおさらに気道疾患の処置方法であって、本明細書にてすでに定義した式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩もしくは溶媒和物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。

上記治療に使用するために、投与すべき用量は、勿論、採用する化合物、投与方法、所望の処置および適応される障害によって変わる。式(Ｉ)で示される化合物の１日用量は、０.００１mg/kgないし３０mg/kgの範囲でよい。

式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩もしくは溶媒和物はそれ自体でも使用し得るが、一般的には、式(Ｉ)の化合物／塩／溶媒和物(活性成分)を医薬的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体と組合わせた医薬組成物の形態で投与する。該医薬組成物は、投与方法により、好ましくは０.０５ないし９９％ｗ(重量パーセント)、より好ましくは０.０５ないし８０％ｗ、なおより好ましくは０.１０ないし７０％ｗ、さらにより好ましくは０.１０ないし５０％ｗの有効成分を含有してなる。重量パーセントはすべて組成物の総量に基づく。

本発明はまた、本明細書にてすでに定義した式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩もしくは溶媒和物を、医薬的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体と組合わせて含有してなる医薬組成物をも提供する。
本発明はさらに、本明細書にてすでに定義した式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩もしくは溶媒和物を、医薬的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体と組合わせて含有してなる本発明医薬組成物の製造法をも提供する。

該医薬組成物は局所に(例えば、皮膚に、または肺および／または気道に)、例えば、クリーム、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカン・エーロゾルおよび乾燥粉末製剤の形態で投与し得るか；または全身的に、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ、粉末剤または顆粒剤の形態で経口投与により；または溶液または懸濁液の形態で非経腸投与により；または皮下投与により；または坐剤の形態で直腸投与により；または経皮的に投与することができる。

ここで本発明を以下の説明のための実施例を参照することでさらに説明する。^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルはバリアン・ユニティ・イノバ(Varian Unity Inova)４００ＭＨｚで記録した。クロロホルム−ｄ(δ_Ｈ７.２７ｐｐｍ)、アセトン−ｄ_６(δ_Ｈ２.０５ｐｐｍ)、ＤＭＳＯ−ｄ_６(δ_Ｈ２.５０ｐｐｍ)、またはメタノール−ｄ_４(δ_Ｈ４.８７ｐｐｍ)の中心ピークを内部基準として使用した。低分解マス・スペクトルおよび高精度質量定量は、ＡＰＣＩ／ＥＳＩイオン化チャンバーを備えたヒューレット・パッカード(Hewlett-Packard)１１００ＬＣ−ＭＳシステムで記録した。溶媒および市販の試薬類はすべて実験室等級のものとし、受領時のまま使用した。化合物に使用した命名法は、ＡＣＤ／名称およびＡＣＤ／名称バッチに従った。本実施例に使用した略号または用語は以下の意味を有する：
ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＥ：１,２−ジメトキシエタン

中間体化合物：５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]
方法Ａ：本化合物は文献(Effland, R.C; Gardner, B.A; Strupczewski, J., J. Heterocyclic Chem., 1981, 18, 811-814)の記載どおりに製造した。
方法Ｂ：

i) １−オキサ−６−アザスピロ[２.５]オクタン−６−カルボン酸１,１−ジメチルエチルエステル
ヨウ化トリメチルスルホニウム(６０.８ｇ)と１,２−ジメトキシエタン(２５０ml)の攪拌懸濁液に、カリウムｔ−ブトキシド(３１ｇ)を２０℃で加えた。１時間後、この混合物を４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチルエステル(５０ｇ)と１,２−ジメトキシエタン(５０ml)の攪拌溶液に、０℃で３０分を要して滴下した。さらに２時間後、水(５００ml)を加え、その混合物をtert−ブチルメチルエーテル(２×５００ml)で抽出した。有機抽出液を別々に飽和重炭酸ナトリウム溶液(２５０ml)で洗い、併合して、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下に蒸発させた。残留油状物をトルエン(１００ml)と共蒸発させ、副題化合物(４３.２５ｇ；８１％)を固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz,CDCl₃): δ 1.46 (9H, s), 1.43-1.48 (2H, m), 1.75-1.84 (2H, m), 2.69 (2H, s), 3.38-3.47 (2H, m), 3.70-3.75 (2H, m).

(ii) ５−クロロスピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−カルボン酸１,１−ジメチルエステル
２−ブロモ−４−クロロ−１−フルオロベンゼン(４２.５ｇ)と無水テトラヒドロフラン(２５０ml)との攪拌溶液に、塩化イソプロピルマグネシウムとテトラヒドロフランとの溶液(２Ｍ、１０６.６ml)を窒素下で、０℃で、１５分を要して滴下した。さらに１５分後、１−オキサ−６−アザスピロ[２.５]オクタン−６−カルボン酸１,１−ジメチルエチルエステル(４３.２ｇ)と無水テトラヒドロフラン(５０ml)との溶液を加え、次いで、臭化銅(I)・ジメチルスルフィド複合体(０.４ｇ)を加えた。この混合物を４０℃で１８時間攪拌し、２０℃に冷却し、水(３００ml)で希釈し、tert−ブチルメチルエーテル(２×３００ml)で抽出した。有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下に蒸発させた。残留油状物を１,２−ジメトキシプロパン(２００ml)に溶かした。カリウムtert−ブトキシド(２２.８ｇ)を加え、その混合物を４０℃で１６時間、５０℃で２４時間攪拌した。さらにカリウムtert−ブトキシド(５.７ｇ)を加え、５０℃で２時間、次いで５５℃で４時間、攪拌を続けた。水(５００ml)を加え、その混合物をtert−ブチルメチルエーテル(２×３００ml)で抽出した。有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下に蒸発させて、副題化合物(４７.４５ｇ、６７％)を油状物として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃):δ 1.47 (9H, s), 1.67 (2H, td), 1.85-1.93 (2H, m), 2.94 (2H, s), 3.39 (2H, td), 3.65-3.80 (2H, m), 6.67 (1H, d), 7.06 (1H, d), 7.10 (1H, s).

iii) ５−クロロスピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]
５−クロロスピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−カルボン酸１,１−ジメチルエステル(４６.４３ｇ)とテトラヒドロフラン(２３０ml)との溶液に濃塩酸(２３ml)を加えた。混合物を５０℃で６時間攪拌し、２０℃に冷却し、水(２３０ml)で希釈し、tert−ブチルメチルエーテル(２×２３０ml)で抽出した。５０wt％水酸化ナトリウム溶液を加えて水相をｐＨ＞１０に調整し、tert−ブチルメチルエーテル(３×３００ml)で抽出した。有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下に蒸発させた。残留油状物をテトラヒドロフラン(２４０ml)に溶かし、濃塩酸(１２ml)を加えて、混合物を２０℃で１６時間攪拌した。沈殿した固体を濾取し、水(１００ml)に溶かした。５０wt％水酸化ナトリウム溶液を加えてこの溶液をｐＨ＞１０に調整し、tert−ブチルメチルエーテル(３×１００ml)で抽出し、標題化合物(１３.３ｇ、４５％)を固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃):δ 1.69-1.76 (2H, m), 1.83-1.87 (2H, m), 2.78-2.84 (2H, m), 2.98-3.03 (4H, m), 6.65 (1H, d), 7.04 (1H, d), 7.13 (1H, s).
APCI-MS: m/z 224/6[M+H]⁺

実施例１
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(２−メトキシフェノキシ)プロパン−２−オール塩酸塩
工程Ｉ：
(２Ｓ)−２−[(２−メトキシフェノキシ)]オキシラン
３−ニトロベンゼンスルホン酸・(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル(７７７mg、３.０mmol)、２−メトキシフェノール(３７２.５mg、３.０mmol)、Ｃs_２ＣＯ_３(１.３ｇ、４.０mmol)およびＤＭＦからなる混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルとＨ_２Ｏの層間に分配した。有機層をＮa_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィー(０〜３０％酢酸エチル／石油スピリット４０−６０)により精製して副題化合物(４２５mg)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃, 400 MHz):δ 7.08-6.88 (m, 4H); 4.26 (dd, J = 3.6, 11.4 Hz, 1H); 4.08 (dd, J = 5.4, 11.4 Hz, 1H); 3.90 (s, 3H); 3.43 (m, 1H); 2.92 (t, J = 4.8 Hz, 1H); 2.77 (dd, J = 2.7, 5.0 Hz, 1H).
APCI-MS: m/z 222 (MH⁺).

工程II：
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(２−メトキシフェノキシ)プロパン−２−オール
５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](１５０mg、０.６７mmol)、(２Ｓ)−２−[(２−メトキシフェノキシ)メチル]オキシラン(１２１mg、０.６７mmol)およびエタノール(２ml)からなる混合物を８０℃で一夜攪拌した。揮発成分を減圧下に除去し、残渣をシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィー(０〜１％メタノール／ジクロロメタン、０.２％ＮＨ_４ＯＨ)により精製して、標題化合物(１９０mg)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃, 400 MHz):δ 7.10 (m, 1H); 7.05 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H); 6.98-6.93 (m, 2H); 6.90 (m, 2H); 6.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 4.18 (m, 1H); 4.05 (d, J = 5.0 Hz, 2H); 3.88 (s, 3H); 2.98 (s, 2H); 2.84 (m, 1H); 2.75 (m, 1H); 2.60 (m, 4H); 1.99 (m, 2H); 1.80 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 403 (MH⁺).

実施例２
２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェノール
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(２−メトキシフェノキシ)プロパン−２−オール(１８０mg、０.４４４mmol)とジクロロメタン(４ml)との溶液に、１Ｍ−ＢＢr_３／ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液(１.３２ml、１.３２mmol)を０℃で加えた。添加終了後、反応混合物を０℃で１.５時間攪拌した。メタノール(１ml)を加え、反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、ＮaＨＣＯ_３水およびＨ_２Ｏで順次洗った。有機層をＮa_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィー(０〜１.５％メタノール／ジクロロメタン、０.２％ＮＨ_４ＯＨ)により精製して、標題化合物(１５０mg)を得た。
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz): δ 7.14 (m, 1H); 7.04 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H); 6.94 (m, 1H); 6.85-6.74 (m, 3H); 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 4.18 (m, 1H); 4.04 (dd, J = 4.0, 9.9 Hz, 1H); 3.95 (dd, J = 5.9, 9.9 Hz, 1H); 3.04 (s, 2H); 2.79-2.57 (m, 6H); 2.00-1.82 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 390 (MH⁺).

実施例３
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−[２−(２−ヒドロキシエトキシ)フェノキシ]プロパン−２−オール塩酸塩
２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェノール(５０mg、０.１２８mmol)、クロロエタノール(１０３mg、１.２８mmol)、Ｋ_２ＣＯ_３(２０７mg、１.５mmol)およびＤＭＦ(１.５ml)からなる混合物を８３℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルとＨ_２Ｏの層間に分配した。有機層をＮa_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィー(０〜２.５％メタノール／ジクロロメタン、０.２％ＮＨ_４ＯＨ)により精製して、標題化合物(４０mg)を得た。
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz):δ 7.13 (m, 1H); 7.06-6.97 (m, 3H); 6.94-6.90 (m, 2H); 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 4.17 (m, 1H); 4.10-4.03 (m, 3H); 3.96 (dd, J = 6.2, 9.9 Hz, 1H); 3.89-3.85 (m, 2H); 3.02 (s, 2H); 2.76-2.56 (m, 6H); 1.98-1.78 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 434 (MH).

実施例４
２−(２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)−Ｎ−メチルアセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
工程Ｉ：
Ｎ−メチル−２−{２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル}アセトアミド
既知手法(Bernd, Peschke, Eur. J. Med. Chem., 2000, 35, 599-618)に従って製造した２−(２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ−メチルアセトアミド(１.００ｇ、６.１mmol)、３−ニトロベンゼンスルホン酸・(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル(１.５８ｇ、６.１mmol)、炭酸セシウム(２.３７ｇ、７.３mmol)および１−メチルピロリジン−２−オン(１５ml)からなる混合物を室温で一夜攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した；併合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、揮発成分を減圧下に除去した。残渣を酢酸エチル／ヘプタンから再結晶して精製し、副題化合物(３９０mg)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃, 400 MHz): δ 7.30-7.23 (m, 2H); 7.00-6.96 (m, 1H); 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 5.97 (br. s, 1H); 4.37 (dd, J = 2.6, 11.1 Hz, 1H); 4.05-3.99 (m, 1H) ; 3.58 (br. s, 2H); 3.41-3.36 (m, 1H); 2.94 (t, J = 4.4 Hz, 1H); 2.86-2.83 (m, 1H); 2.75 (d, J = 4.9 Hz, 3H).
APCI-MS: m/z 222(MH⁺)

工程II：
２−(２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)−Ｎ−メチルアセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
Ｎ−メチル−２−{２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル}アセトアミド(２３mg、０.１mmol)、５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](２２mg、０.１mmol)およびエタノール(１５ml)からなる混合物を一夜加熱還流し、揮発成分を減圧下に除去した。残渣をＨＰＬＣ(アセトニトリル／水、０.１％トリフルオロ酢酸)により精製して、副題化合物(２５mg)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃, 400 MHz): δ 7.63-7.52 (m, 3); 7.44 (dd, J = 2.1, 8.5 Hz, 1H); 7.37-7.28 (m, 2H); 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 4.82-4.72 (m, 1H) ; 4.46-4.35 (m, 2H); 4.10-3.96 (m, 2H); 3.96-3.69 (m, 6H); 3.47 (br. s, 2H); 3.05 (s, 3H); 2.63-2.45 (m, 4H).APCI-MS: m/z 445 (MH⁺)

実施例５
(３Ｓ)−１−[(２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)アセチル]ピロリジン−３−オール
工程Ｉ：
(３Ｓ)-１−[(２−ヒドロキシフェニル)アセチル]ピロリジン−３−オール
(２−ヒドロキシフェニル)酢酸(３０４mg、２.０mmol)、Ｎ,Ｎ−カルボニルジイミダゾール(４０５mg、２.５mmol)とＤＭＦ(５ml)の混合物を室温で４５分間攪拌した。(３Ｓ)−ピロリジン−３−オール(４３５mg、５.０mmol)とＤＭＦ(１.５ml)の溶液を加え、反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルとＨ_２Ｏの層間に分配した。有機層をＮa_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィー(０〜３％メタノール／ジクロロメタン)により精製して、副題化合物(２０５mg)を得た。
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz):δ 7.68 (s, 1H); 7.13-7.03 (m, 3H); 6.77 (m, 1H); 4.40 (m, 1H); 3.80-3.45 (m, 6H); 2.10-1.84 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 222 (MH⁺).

工程II：
(３Ｓ)−１−({２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル}アセチル)ピロリジン−３−オール
３−ニトロベンゼンスルホン酸(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル(２２８mg、０.８８mmol)、(３Ｓ)-１−[(２−ヒドロキシフェニル)アセチル]ピロリジン−３−オール(１９６mg、０.８８mmol)、Ｃs_２ＣＯ_３(３４４mg、１.０５mmol)およびＤＭＦ(５ml)からなる混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルとＨ_２Ｏの層間に分配した。有機層をＮa_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィー(０〜３％メタノール／ジクロロメタン)により精製して、副題化合物(３５mg)を得た。
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz):δ 7.26-7.15 (m, 2H); 6.97-6.88 (m, 2H); 4.48-4.30 (m, 2H); 3.94-3.45 (m, 8H); 2.86 (t, J = 4.8 Hz, 1H); 2.73 (m, 1H); 2.16-1.86 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 278 (MH⁺).

工程III：
(３Ｓ)−１−[(２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)アセチル]ピロリジン−３−オール
５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](２６mg、０.１１５mmol)、(３Ｓ)−１−({２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル}アセチル)ピロリジン−３−オール(３２mg、０.１１５mmol)およびエタノール(２ml)からなる混合物を８０℃で一夜攪拌した。揮発成分を減圧下に除去し、残渣をシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィー(０〜２％メタノール／ジクロロメタン、０.２％ＮＨ_４ＯＨ)により精製して、標題化合物(３３mg)を得た。
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz):δ 7.24 (m, 1H) ; 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.14 (s, 1H); 7.05 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H); 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 6.91 (t, J = 7.3 Hz, 1H); 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 4.46 (m, 0.5H); 4.42 (m, 0.5H); 4.15 (m, 1H); 4.05 (m, 1H); 3.97 (dd, J = 5.9, 9.8 Hz, 1H); 3.75-3.47 (m, 6H); 3.00 (s, 2H); 2.74-2.52 (m, 6H); 2.14-1.80 (m, 6H).
APCI-MS: m/z 501 (MH⁺).

実施例６
Ｎ−(２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}ベンジル)アセトアミド
工程Ｉ：
Ｎ−(２−ヒドロキシベンジル)アセトアミド
メタノール(１０ml)中、２−メトキシベンジルアミン(８２２mg、６.０mmol)を無水酢酸(６１３mg、６.０mmol)で、室温で２時間処理した。揮発成分を減圧下に除去した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶かし、０℃に冷却し、１ＭのＢＢr_３／ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液(１２ml、１２.０mmol)をゆっくりと加えた。添加完了後、反応混合物を室温で一夜攪拌し、０℃に冷却し、メタノール(３ml)を加え、１０分後に揮発成分を減圧下に除去した。残渣を酢酸エチルに溶かし、ＮaＨＣＯ_３およびＨ_２Ｏで順次洗浄した。有機層をＮa_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィー(０〜５０％酢酸エチル／石油スピリッツ)により精製して、副題化合物(４００mg)を得た。
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz): δ 7.16-7.06 (m, 2H); 6.81-6.74 (m, 2H); 4.18 (s, 2H); 1.99 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 166 (MH⁺).

工程II：
Ｎ−({２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]ベンジル}アセトアミド
Ｎ−(２−ヒドロキシベンジル)アセトアミド(３８２mg、２.３１mmol)、３−ニトロベンゼンスルホン酸・(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル(５９９mg、２.３１mmol)、Ｃs_２ＣＯ_３(９０１mg、２.７７mmol)およびＤＭＦ(５ml)からなる混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルとＨ_２Ｏの層間に分配した。有機層をＮa_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィー(０〜８０％酢酸エチル／石油スピリッツ)により精製して、副題化合物(３３３mg)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz):δ 7.32-7.22 (m, 2H); 6.95 (m, 1H); 6.87(m, 1H); 6.34 (br.s, 1H); 4.55-4.354 (m, 3H); 4.03 (dd, J = 5.1, 11.2 Hz, 1H); 3.39 (m, 1H); 2.95 (m, 1H); 2.86 (m, 1H); 1.98 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 222 (MH⁺).

工程III：
Ｎ−(２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}ベンジル)アセトアミド
５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](６４mg、０.２８４mmol)、Ｎ−({２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]ベンジル}アセトアミド(６３mg、０.２８４mmol)およびエタノール(１.５ml)からなる混合物を８０℃で一夜攪拌した。揮発成分を減圧下に除去し、残渣をシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィー(０〜１％メタノール／ジクロロメタン、０.２％ＮＨ_４ＯＨ)により精製して、標題化合物(８５mg)を得た。
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz):δ 7.28-7.21 (m, 2H); 7.14 (s, 1H); 7.04 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H); 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 6.91 (t, J = 7.4 Hz, 1H); 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 4.39 (s, 2H); 4.18 (m, 1H); 4.09 (dd, J = 3.9, 9.8 Hz, 1H); 3.98 (dd, J = 5.9, 9.8 Hz, 1H); 3.02 (s, 2H); 2.79-2.58 (m, 6H); 1.99-1.80 (m, 7H).
APCI-MS: m/z 445(MH).

実施例７
２−(２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−メトキシフェニル)−Ｎ−メチルアセトアミド
工程Ｉ：
２−(２,４−ジメトキシフェニル)−Ｎ−メチルアセトアミド
(２,４−ジメトキシフェニル)酢酸(５７７mg、３.０mmol)、Ｎ,Ｎ−カルボニルジイミダゾール(６０８mg、３.７５mmol)およびＤＭＦ(１０ml)の混合物を室温で４５分間攪拌し、水性４０％メチルアミン(４.５ml)を加え、反応混合物を室温で週末にわたり攪拌した。反応混合物を酢酸エチルとＨ_２Ｏの層間に分配した。有機層をＮa_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィー(０〜８０％酢酸エチル／石油スピリッツ)により精製して、副題化合物(４６０mg)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃, 400 MHz):δ 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H) ; 6.48 (m, 2H); 5.64 (br. s, 1H); 3.83 (s, 3H) ; 3.81 (s, 3H); 3.25 (s, 2H); 2.73 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
APCI-MS: m/z 210(MH⁺).

工程II：
２−(２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)−Ｎ−メチルアセトアミド
２−(２,４−ジメトキシフェニル)−Ｎ−メチルアセトアミド(４４５mg、２.１２mmol)とＣＨ_２Ｃｌ_２(１０ml)との溶液に、１ＭのＢＢr_３／ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液(６.４ml、６.４mmol)をゆっくりと加えた。添加完了後、反応混合物を０℃で２.５時間攪拌した。メタノール(２ml)を加え、１５分後に揮発成分を減圧除去した。残渣を酢酸エチルに溶かし、ＮaＨＣＯ_３水およびＨ_２Ｏで順次洗浄した。有機層をＮa_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィー(０〜５％メタノール／ジクロロメタン)により精製して、副題化合物(１６mg)を２−(４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル)−Ｎ−メチルアセトアミド(３０mg)と共に得た。

２−(２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)−Ｎ−メチルアセトアミド：
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 6.56 (d, J = 2.6 Hz, 1H); 6.38 (dd, J = 2.7, 8.4 Hz, 1H); 6.08 (br. s, 1H); 3.78 (s, 3H); 3.49 (s, 2H); 2.83 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
APCI-MS: m/z 182 (MH+).
２−(４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル)−Ｎ−メチルアセトアミド：
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz):δ 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.4 Hz,1H), 6.44 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 2.76 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
APCI-MS: m/z 182 (MH⁺).

工程III：
２−{４−メトキシ−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル}−Ｎ−メチルアセトアミド
２−(２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)−Ｎ−メチルアセトアミド(１５mg、０.０７６mmol)、３−ニトロベンゼンスルホン酸・(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル(２０mg、０.０７６mmol)、Ｃs_２ＣＯ_３(３０mg、０.０９１mmol)およびＤＭＦ(１.５ml)からなる混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルとＨ_２Ｏの層間に分配した。有機層をＮa_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％酢酸エチル／石油スピリッツ)により精製して、副題化合物(１８mg)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz):δ 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 6.52-6.46 (m, 2H); 5.90 (br. s, 1H); 4.33(dd, J = 2.6, 11.1 Hz, 1H); 3.97 (dd, J = 5.2, 11.1 Hz, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.49 (s, 2H); 3.36 (m, 1H); 2.93 (t, J = 4.7 Hz, 1H) ; 2.82 (dd, J = 2.6, 4.7 Hz, 1H); 2.74 (d, J = 4.9 Hz, 3H).
APCI-MS: m/z 252 (MH⁺).

工程IV：
２−(２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−メトキシフェニル)−Ｎ−メチルアセトアミド
５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](１６mg、０.０７１６mmol)、２−{４−メトキシ−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル}−Ｎ−メチルアセトアミド(１８mg、０.０７１６mmol)およびエタノール(１ml)からなる混合物を８０℃で一夜攪拌した。揮発成分を減圧下に除去し、残渣をシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィー(０〜１％メタノール／ジクロロメタン、０.２％ＮＨ_４ＯＨ)により精製して、標題化合物(１６mg)を得た。
¹H-NMR (CD₃OD, 400MHz):δ 7.23 (s, 1H); 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.14 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H); 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 6.59 (dd, J = 2.4, 8.3 Hz, 1H); 4.25 (m, 1H); 4.14 (dd, J = 3.9, 9.7 Hz, 1H); 4.05 (dd, J = 5.7, 9.7 Hz, 1H); 3.88 (s, 3H); 3.55 (s, 2H); 3.11 (s, 2H); 2.86-2.64 (m, 9H); 2.03 (m, 2H); 1.94 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 475 (MH⁺).

実施例８
２−(２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−ヒドロキシフェニル)−Ｎ−メチルアセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
２−(２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−メトキシフェニル)−Ｎ−メチルアセトアミド(１２mg、０.０２５mmol)とＣＨ_２Ｃｌ_２(１ml)との溶液に、１ＭのＢＢr_３／ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液(０.０７５ml)を０℃でゆっくりと加えた。添加完了後、反応混合物を０℃で８０分間攪拌した。メタノール(０.３ml)を加え、１０分後に揮発成分を減圧除去し、残渣をＨＰＬＣ(１０〜５５％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０.１％ＣＦ_３ＣＯＯＨ)に付し、標題化合物(７mg)を得た。
¹H-NMR (CD₃OD, 400MHz):δ 7.20 (s, 1H); 7.10 (m, 1H); 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 6.74 (m, 1H); 6.43 (s, 1H); 6.39 (dd, J = 2.0, 8.1 Hz, 1H); 4.40 (m, 1H); 4.00 (m, 2H); 3.69 (m, 2H); 3.53-3.34 (m, 6H); 3.13 (s, 2H) ; 2.69 (s, 3H); 2.29-2.06 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 461 (MH⁺).

実施例９
２−(４−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−２−メトキシフェニル)−Ｎ−メチルアセトアミド
工程Ｉ：
２−{２−メトキシ−４−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]−Ｎ−メチルアセトアミド
３−ニトロベンゼンスルホン酸・(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル(３７mg、０.１４３mmol)、２−(４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル)−Ｎ−メチルアセトアミド(２８mg、０.１４３mmol)、炭酸セシウム(５８mg、０.１７８mmol)およびＤＭＦ(２ml)からなる混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルとＨ_２Ｏの層間に分配した。有機層をＮa_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィー(０〜１％メタノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２)により精製して、副題化合物(２１mg)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 6.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H); 6.48 (dd, J = 2.3, 8.0 Hz, 1H); 5.58 (brs, 1H); 4.26 (dd, J = 2.9, 11 Hz, 1H); 3.95 (dd, J = 5.8, 11.0 Hz, 1H); 3.82 (s, 3H); 3.42 (s, 2H); 3.36 (m, 1H); 2.93 (t, J = 4.7 Hz, 1H); 2.77 (dd, J = 2.6, 4.9 Hz, 1H); 2.74 (d, J = 4.9 Hz, 3H).
APCI-MS: m/z 252 (MH⁺).

工程II：
２−(４−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−２−メトキシフェニル)−Ｎ−メチルアセトアミド
５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](１６mg、０.０７１mmol)、２−{２−メトキシ−４−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]−Ｎ−メチルアセトアミド(１８mg、０.０７１mmol)およびエタノール(２ml)の混合物を８０℃で一夜攪拌した。揮発成分を減圧下に除去し、残渣をシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィー(０〜１％メタノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２、０.２％ＮＨ_４ＯＨ)により精製して、標題化合物(２０mg)を得た。
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz): δ 7.7.13 8s, 1H); 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.04 (dd, J = 1.9, 8.5 Hz, 1H); 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 6.51 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H); 4.16-4.09 (m, 1H); 4.01 (dd, J = 4.1, 9.7 Hz, 1H); 3.93 (dd, J = 5.8, 9.7 Hz, 1H) ; 3.80 (s, 3H); 3.40 (s, 2H); 3.00 (s, 2H); 2.78-2.52 (m, 9H); 1.98-1.78 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 475(MH⁺).

実施例１０
(２Ｓ)−１−(２−アミノ−５−メトキシフェノキシ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オール・ビス(トリフルオロ酢酸)塩
工程Ｉ：
Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アセトアミド
２−ニトロ−５−メトキシフェノール(３−メトキシフェノールから製造；R.J. Maleski, Synthetic Communications, 1993, 23, 343-348)(４８.５ｇ、０.２８７mol) をＴＨＦ(１.５Ｌ)に溶かし、１０％パラジウム炭素(１０ｇ)で、水素２０.３Ｌが消費されるまで、環境温度で一夜水素化した。濾過と蒸発の後、残渣を脱気水(１.７Ｌ)に懸濁し、攪拌しながら無水酢酸(４２.５ml)を加えた。この混合物を６０℃で１時間加熱し、次いで室温に冷却した。揮発成分を減圧下に除去し、固形物を水で十分に洗い、減圧乾燥してレンガ赤色の結晶(４１.７ｇ、８０％)を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.98 (s, 1H); 7.34 (br. s, 1H); 6,81 (d, 1H); 6.58 (d, 1H); 6.44 (dd,1H); 3.78 (s, 3H); 2.26 (s, 3H)

工程II：
Ｎ−{４−メトキシ−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル}アセトアミドＮ−(２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アセトアミド(１８.１２ｇ、０.１mol)および３−ニトロベンゼンスルホン酸・(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル(２５.９２ｇ、０.２mol)を乾燥ＤＭＦ(７５ml)に溶かし、氷浴上、窒素(Ｎ_２)気流下に攪拌した。炭酸セシウム(３５.８ｇ、０.１１mol)を加え、Ｎ_２下での攪拌を外気温で一夜続けた。混合物を酢酸エチル(１Ｌ)および水(２５０ml)に注入した。有機層を水洗(３×２５０ml)し、Ｎa_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過、減圧濃縮して橙色固体の粗製産物(２９ｇ)を得た；これをエタノール(１００ml)から再結晶し、エーテルで洗浄して白色結晶を得た。母液の蒸発後に２−プロパノールから再結晶し、より白色の結晶を得た。総収量：１５ｇ(６３％)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.22 (d, 1H); 7.64 (bs, 1H); 6.53 (dd, 1H); 6.50 (d, 1H); 4.34 (dd, 1H); 3.92 (dd, 1H); 3.79 (s, 3H); 3.38 (m, 1H); 2.96 (t, 1H); 2.78 (dd, 1H); 2.20 (s, 3H)

工程III：
Ｎ−(２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−メトキシフェニル)アセトアミド
５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](２００mg、０.８９４mmol)、Ｎ−{４−メトキシ−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル}アセトアミド(２１２mg、０.８９４mmol)およびエタノール(５ml)からなる混合物を８０℃で一夜攪拌した。揮発成分を減圧下に除去し、残渣をシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィー(０〜２％メタノール／ジクロロメタン、０.２％ＮＨ_４ＯＨ)により精製して、標題化合物(４００mg)を得た。
¹H-NMR (CD₃OD, 400MHz): δ 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.13 (m, 1H); 7.04 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H); 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.61 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 6.51 (dd, J = 2.7, 8.8 Hz, 1H); 4.17 (m, 1H); 4.08 (dd, J = 3.4, 10.0 Hz, 1H); 3.98 (dd, J = 6.3, 9.9 Hz, 1H); 3.79 (s, 3H); 3.03 (s, 2H); 2.72 (m, 4H); 2.62 (m, 2H); 2.15 (s, 3H); 1.95 (m, 2H); 1.84 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 461 (MH⁺).

工程IV：
(２Ｓ)−１−(２−アミノ−５−メトキシフェノキシ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オール・ビス(トリフルオロ酢酸)塩
Ｎ−(２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−メトキシフェニル)アセトアミド(０.２３ｇ、０.５mmol)と１Ｍの水性ＨＣｌ(１０ml)を５時間加熱還流した。次いで、反応混合物を減圧下に濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、無色固体(０.１７５ｇ、５４％)を得た。
¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 7.28 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 2H), 7.07 (br. s, 1H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.66-3.22 (m, 6H), 3.11 (s, 2H), 2.22-1.95 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 419 (MH+).

実施例１１
Ｎ−(２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−ヒドロキシフェニル)メタンスルホンアミド・トリフルオロ酢酸塩
工程Ｉ：
Ｎ−(２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−ヒドロキシフェニル)アセトアミド
Ｎ−(２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−メトキシフェニル)アセトアミド(実施例１０参照)(３８０mg、０.８２mmol)とジクロロメタン(８ml)との冷却(０℃)溶液に、１Ｍの三臭化ホウ素(ＢＢr_３)／ジクロロメタン溶液(２.４７ml、２.４７mmol)をゆっくり加えた。添加終了後、氷浴を除き、反応混合物を室温で２時間３０分攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、攪拌しながらメタノール(２ml)を１０分間でゆっくりと加えた。揮発成分を減圧下に除去した。残渣を大容量の酢酸エチルに希釈し、水素化炭酸ナトリウム(ＮaＨＣＯ_３)水溶液および水で連続して洗浄した。有機層をＮa_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過、濃縮し、残渣をシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィー(０〜３％メタノール／ジクロロメタン、０.２％ＮＨ_４ＯＨ)により精製して、標題化合物(１５５mg)を得た。
¹H-NMR (CD₃OD, 400MHz): δ 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.14 (m, 1H); 7.04 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H); 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 6.32 (dd, J = 2.5, 8.6 Hz, 1H) ; 4.17 (m, 1H); 4.06 (dd, J = 3.4, 9.8 Hz, 1H); 3.93 (dd, J = 6.2, 9.8 Hz, 1H); 3.03 (s, 2H); 2.70 (m, 4H); 2.59 (m, 2H); 2.13 (s, 3H); 1.95 (m, 2H); 1.84 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 447(MH+).

工程II：
４−アミノ−３−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェノール・ビス(トリフルオロ酢酸)塩
Ｎ−(２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−ヒドロキシフェニル)アセトアミド(１３５mg、０.３mmol)を１Ｍ塩酸(３ml)中、１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。分取ＨＰＬＣで精製した後、副題化合物(１５０mg)を白色非晶質固体として得た。
¹H-NMR (MeOH-d₄, 400 MHz):δ 7.21 (bs, 1H); 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.11 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H); 6.74 (d, J = 8.4 Hz,1H); 6.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 6.49 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H); 4.58-4.49 (m, 1H); 4.13 (d, J = 4.8 Hz, 2H); 3.8-3.6 (m, 2H); 3.6-3.4 (m, 2H); 3.48 (d, J = 13.2 Hz, 1H); 3.45 (d, J = 13.2 Hz, 1H); 3.16 (s, 2H); 2.31-2.17(m, 4H)
APCI-MS: m/z 405 (MH+)

工程III：
４−アミノ−３−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェノール・ビス(トリフルオロ酢酸)塩(４３mg、０.１１mmol)とジクロロメタン(１０ml)との攪拌溶液に、ピリジン(１００μｌ)を加えた。この混合物を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(１２mg、０.１１mmol)を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで減圧下に濃縮して、分取ＨＰＬＣで精製し、無色の固体(２４mg、３７％)を得た。
¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 9.63 (s, 1H), 9.53 (br. s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.00 (br. s, 1H), 4.34 (br. s, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.64-3.15 (m, 8H), 3.11 (s, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.23-2.00 (m, 4H)
APCI-MS: m/z 483(MH+).

実施例１２
Ｎ−(２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド・トリフルオロ酢酸塩
(２Ｓ)−１−(２−アミノ−５−メトキシフェノキシ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オール・ビス(トリフルオロ酢酸)塩(６５mg、０.１mmol)とジクロロメタン(１０ml)との攪拌溶液に、ピリジン(５０μｌ)を加えた。この混合物を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(１１.４mg、０.１mmol)を加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌し、水(１０ml)で洗浄した。溶媒を減圧下、除去した。セミ分取ＨＰＬＣにより精製して、無色固体(９mg、１５％)を得た。
¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO):δ 9.58 (br. s, 1H), 9.49 (br. s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.79 (m, 1H), 6.62 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.01 (br. s, 1H), 4.35 (br. s, 1H), 4.05-3.89 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.67-3.15 (m, 6H), 3.10 (s, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.24-1.95 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 497(MH).

実施例１３
(２Ｓ)−１−(４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オール
４−ブロモ−２−フルオロフェノール(１００μＬ、０.５Ｍ／ジメチルホルムアミド)、３−ニトロベンゼンスルホン酸・(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル(１００μＬ、０.５Ｍ／ジメチルホルムアミド)、および炭酸セシウム(１３mg、０.０４mmol)からなるスラリーを室温で一夜攪拌し、次いで、水とジクロロメタンの層間に分配した。有機相を蒸発させ、得られる粗製(２Ｓ)−２−[(４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ)メチル]オキシランをエタノール(４００μｌ)に溶かし、５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](１００μＬ、０.５Ｍ／ジメチルホルムアミド)を加えた。混合物を一夜還流し、溶媒を蒸発させた。Ｃ１８で、アセトニトリル／水０.１％トリフルオロ酢酸を移動相として精製を実施した。純品のフラクションを集め、プールして蒸発させ、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
APCI-MS m/z: 471 [MH⁺]

実施例１３に記載した方法と同様の方法により、以下の実施例１４〜６４の化合物を得た。
実施例１４
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(３−エチニルフェノキシ)プロパン−２−オール
APCI-MS m/z: 398 [MH⁺]

実施例１５
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(２,４−ジクロロ−３,５−ジメチルフェノキシ)プロパン−２−オール
APCI-MS m/z: 470 [MH⁺]

実施例１６
(２Ｓ)−１−(４−クロロ−２−イソオキサゾール−５−イルフェノキシ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オール
APCI-MS m/z: 475 [MH⁺]

実施例１７
(４−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)(フェニル)メタノン
APCI-MS m/z: 478 [MH⁺]

実施例１８
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(２,３,４,６−テトラクロロフェノキシ)プロパン−２−オール
APCI-MS m/z: 510 [MH⁺]

実施例１９
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(２−シクロヘキシル−５−メチルフェノキシ)プロパン−２−オール
APCI-MS m/z: 470 [MH⁺]

実施例２０
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−フェノキシプロパン−２−オール
APCI-MS m/z: 374 [MH⁺]

実施例２１
(２Ｓ)−１−(２−ブロモフェノキシ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オール
APCI-MS m/z: 453 [MH⁺]

実施例２２
２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}ベンズアルデヒド
APCI-MS m/z: 402 [MH⁺]

実施例２３
５−tert−ブチル−２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}ベンズアルデヒド
APCI-MS m/z: 458 [MH⁺]

実施例２４
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(１,１':３',１"−テルフェニル−２'−イルオキシ)プロパン−２−オール
APCI-MS m/z: 526 [MH⁺]

実施例２５
１−(２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−５−メトキシフェニル)エタノン
APCI-MS m/z: 446 [MH⁺]

実施例２６
１−(５−ブロモ−２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)エタノン
APCI-MS m/z: 495 [MH⁺]

実施例２７
(２Ｓ)−１−(４−クロロ−２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オール
APCI-MS m/z: 464 [MH⁺]

実施例２８
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(２,３−ジメチル−４−ニトロフェノキシ)プロパン−２−オール
APCI-MS m/z: 447 [MH⁺]

実施例２９
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(２,４−ジクロロフェノキシ)プロパン−２−オール
APCI-MS m/z: 442 [MH⁺]

実施例３０
(２Ｅ)−３−(４−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−３−メトキシフェニル)アクリル酸エチル
APCI-MS m/z: 502 [MH⁺]

実施例３１
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(２−メチル−３−ニトロフェノキシ)プロパン−２−オール
APCI-MS m/z: 433 [MH⁺]

実施例３２
５−クロロ−２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}ベンズアルデヒド
APCI-MS m/z: 436 [MH⁺]

実施例３３
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(２−フルオロフェノキシ)プロパン−２−オール
APCI-MS m/z: 392 [MH⁺]

実施例３４
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(３−フルオロフェノキシ)プロパン−２−オール
APCI-MS m/z: 392 [MH⁺]

実施例３５
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(４−フルオロフェノキシ)プロパン−２−オール
APCI-MS m/z: 392 [MH⁺]

実施例３６
(２Ｓ)−１−(２−クロロフェノキシ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オール
APCI-MS m/z: 408 [MH⁺]

実施例３７
(２Ｓ)−１−(３−クロロフェノキシ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オール
APCI-MS m/z: 408 [MH⁺]

実施例３８
(２Ｓ)−１−(４−クロロフェノキシ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オール
APCI-MS m/z: 408 [MH⁺]

実施例３９
(２Ｓ)−１−(３−ブロモフェノキシ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オール
APCI-MS m/z: 453 [MH⁺]

実施例４０
(２Ｓ)−１−(４−ブロモフェノキシ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オール
APCI-MS m/z: 453 [MH⁺]

実施例４１
(２Ｓ)−１−(２−tert−ブチル−５−メチルフェノキシ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オール
APCI-MS m/z: 444 [MH⁺]

実施例４２
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−[２−(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロパン−２−オール
APCI-MS m/z: 442 [MH⁺]

実施例４３
１−(２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４,５−ジメトキシフェニル)エタノン
APCI-MS m/z: 476 [MH⁺]

実施例４４
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−[２,３,５,６−テトラフルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロパン−２−オール
APCI-MS m/z: 514 [MH⁺]

実施例４５
(２Ｓ)−１−(４−クロロ−３−エチルフェノキシ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オール
APCI-MS m/z: 436 [MH⁺]

実施例４６
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−[３−(２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル)フェノキシ)プロパン−２−オール
APCI-MS m/z: 467 [MH⁺]

実施例４７
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−[２−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]プロパン−２−オール
APCI-MS m/z: 404 [MH⁺]

実施例４８
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−[２−(２−ヒドロキシエチル)フェノキシ]プロパン−２−オール
APCI-MS m/z: 418 [MH⁺]

実施例４９
３−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}ベンゾニトリル
APCI-MS m/z: 399 [MH⁺]

実施例５０
２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}ベンゾニトリル
APCI-MS m/z: 399 [MH⁺]

実施例５１
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(２−モルホリン−４−イルフェノキシ)プロパン−２−オール
APCI-MS m/z: 459 [MH⁺]

実施例５２
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(２,３−ジフルオロ−６−ニトロフェノキシ)プロパン−２−オール
APCI-MS m/z: 455 [MH⁺]

実施例５３
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(２,３,６−トリクロロフェノキシ)プロパン−２−オール
APCI-MS m/z: 476 [MH⁺]

実施例５４
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ)プロパン−２−オール
APCI-MS m/z: 422 [MH⁺]

実施例５５
５−クロロ−２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−３−メチルベンズアルデヒド
APCI-MS m/z: 450 [MH⁺]

実施例５６
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−[４−(４−メチルピペリジン−１−イル)−２−ニトロフェノキシ]プロパン−２−オール
APCI-MS m/z: 517 [MH⁺]

実施例５７
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(２,４−ジクロロ−３,５−ジメチル−６−ニトロフェノキシ)プロパン−２−オール
APCI-MS m/z: 514 [MH⁺]

実施例５８
１−(３,５−ジクロロ−２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)プロパン−１−オン
APCI-MS m/z: 498 [MH⁺]

実施例５９
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(４−エチルフェノキシ)プロパン−２−オール
APCI-MS m/z: 402 [MH⁺]

実施例６０
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(２−エチルフェノキシ)プロパン−２−オール
APCI-MS m/z: 402 [MH⁺]

実施例６１
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(３−エチルフェノキシ)プロパン−２−オール
APCI-MS m/z: 402 [MH⁺]

実施例６２
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(３−モルホリン−４−イルフェノキシ)プロパン−２−オール
APCI-MS m/z: 459 [MH⁺]

実施例６３
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−[２−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェノキシ]プロパン−２−オール
APCI-MS m/z: 456 [MH⁺]

実施例６４
４−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}ベンゾニトリル
APCI-MS m/z: 399 [MH⁺]

実施例６５
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−[２−(ピロリジン−１−イルスルホニル)フェノキシ]プロパン−２−オール
工程Ｉ：
２−(ピロリジン−１−イルスルホニル)フェノール
塩化４−tert−ブチル−２−メトキシベンゼンスルホニル(２５８mg、０.９９mmol)とＤＭＦ(６ml)との溶液に、ピロリジン(７０mg、０.９９mmol)を加え、その溶液を外気温で３０分間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をキシレン(１０ml)に溶かし、次いで、ＡlＣl_３(５２５mg、３.３９mmol)とキシレン(５ml)との混合物に加えた。得られた混合物を７０℃で１８時間攪拌した。冷却後、混合物を攪拌氷冷水に注入し、エーテルで抽出した(２×３０ml)。エーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して副題化合物１２０mgを得た。
¹H-NMR (400 MHz, D₂0): δ 7.64 (1H, m); 7.41 (1H, m); 6.95 (2H, m); 3.22 (4H, m); 1.85 (4H, m)
APCI-MS m/z: 228.1 [MH+]

工程II：
１−({２−[(２Ｒ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル}スルホニル)ピロリジン
実施例１、工程１に記載したように、２−(ピロリジン−１−イルスルホニル)フェノールから製造した。
APCI-MS m/z: 284.2 [MH⁺]

工程III：
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−[２−(ピロリジン−１−イルスルホニル)フェノキシ]プロパン−２−オール
実施例１、工程２に記載したように、１−({２−[(２Ｒ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル}スルホニル)ピロリジンから製造した。
¹H-NMR (400 MHz, D₂O): δ 7.83 (1H, m); 7.55 (1H, m); 7.16 (H, s); 7.09 (3H,m); 6.75 (1H, d; J = 9 Hz); 4.57 (1H, m); 4.18 (2H, m); 3.7 (1H, m); 3.59 (2H, m); 3.35 (6H, m); 3.10 (1H, m); 2.33 (2H, m); 2.14 (2H, m); 1.80 (4H, m).
APCI-MS m/z : 507 [MH⁺]

実施例６６
１−(２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロポキシ]ベンジル}イミダゾリン−２,４−ジオン
工程Ｉ：
２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]ベンズアルデヒド
サリチルアルデヒド(４８６mg、３.９９mmol)および３−ニトロベンゼンスルホン酸・(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル(９００mg、３.４７mmol)をＤＭＦ(５ml)に溶かし、Ｃs_２ＣＯ_３(１.２８ｇ、３.９４mmol)を加えた。反応混合物を室温で１２の間攪拌した。水(１００ml)を加え、その混合物をＤＣＭで抽出した(２×５０ml)。併合した有機抽出液を水洗した(２×５０ml)。揮発成分を減圧下に除去し、副題化合物(７６％、７１０mg)を得た；これを次工程でそのまま使用した。APCI-MS m/z : 179 [MH⁺]

工程II：
２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}ベンズアルデヒド
５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](８８９mg、３.９９mmol)、２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]ベンズアルデヒド(７１０mg、３.９９mmol)およびＥtＯＨ(３０ml)の混合物を８０℃に１２時間加熱した。揮発成分を減圧下に除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭeＯＨ＝１０：１)により精製して、副題化合物(６０％、９３３mg)を得た。
APCI-MS m/z : 402 [MH⁺]

工程III：
エチルＮ−(２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}ベンズアルデヒド)グリシネート
２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロポキシ]ベンズアルデヒド(９３３mg、２.４１mmol)、エチルグリシネート塩酸塩(３３５mg、２.４１mmol)、ＮaＣＮＢＨ_４(３０２mg、４.２８mmol)およびＥtＯＨ／ＴＨＦ(１：１、３０ml)からなる混合物を、室温、ｐＨ４(酢酸添加により調整)で１.５時間攪拌した。揮発成分を減圧下に除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭeＯＨ＝１０：１)により精製して、副題化合物(３７％、４３５mg)を得た。
APCI-MS m/z : 490 [MH⁺]

工程IV：
１−(２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロポキシ]ベンジル}イミダゾリン−２,４−ジオン
エチルＮ−(２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}ベンズアルデヒド)グリシネート(４３５mg、０.８９mmol)を１Ｍ−ＨＣｌ(０.９７５ml)に溶かし、ＫＯＣＮ(１０９mg、１.３３mmol)を加えた。反応混合物を９０℃に１０分間加熱した。濃ＨＣｌ(１.１１ml)を加え、その反応混合物を１００℃で０.５時間加熱した。揮発成分を減圧下に除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭeＯＨ＝１０：１)およびＨＰＬＣにより精製して、標題化合物(３５％、１５２mg)を得た。
¹H-NMR (アセトン−ｄ_６, 400 MHz): δ 7.28-7.34 (m, 2H); 6.92-7.19 (m, 4H); 6.67-6.73 (m, 1H); 4.55-4.60 (m, 2H); 3.95-4.5 (m, 3H); 3.80-3.85 (m, 2H); 3.05-3.15 (m, 2H); 2.65-2.85 (m, 6H); 1.56-1.95 (m, 4H).
APCI-MS : m/z 486 (MH+)

実施例６７
(２Ｓ)−{２−クロロ−５−[３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロポキシ]フェノキシ}酢酸
工程Ｉ：
(２Ｓ)−２−[(４−クロロ−３−メトキシフェノキシ)メチル]オキシラン
２−クロロ−５−アミノアニソール(１０ｇ)と硫酸(３％、５０ml)との溶液に、亜硝酸ナトリウム(５ｇ)／水を５０℃で加えた。１時間攪拌し、１時間加熱還流した。この溶液を冷却し、酢酸エチルで抽出した。これを乾燥(Ｎa_２ＳＯ_４)し、減圧濃縮した。得られるゴム状物質に、ＴＨＦ(１０ml)中の３−ニトロベンゼンスルホン酸・(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル(１.６ｇ)および炭酸セシウム(２ｇ)を加え、その混合物を５０℃で一夜攪拌した。混合物を濃縮し、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。併合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、揮発成分を減圧除去した。カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：イソヘキサン、１：４)により精製し、標題化合物(０.４２ｇ)を橙色油状物として得た。
GCMS：m/z 214 (MH⁺)

工程II:
(２Ｓ)−{２−クロロ−５−[３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロポキシ]フェノキシ}酢酸
５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](０.６ｇ)、(２Ｓ)−２−[(４−クロロ−３−メトキシフェノキシ)メチル]オキシラン(１ｇ)およびエタノール(１０ml)からなる混合物を６０℃で一夜攪拌した。揮発成分を減圧除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：イソヘキサン：エタノール、１：１：０ないし２０：０：１)により精製し、ゴム状物質(０.６ｇ)を得た。このゴム状物質をＤＣＭ(１０ml)に溶かし、室温にて１時間、ＢＢr_３(１Ｍ／ＤＣＭ；２ml)で処理した。メタノール(１ml)を加え、１時間攪拌し、次いで減圧濃縮し、フェノール中間体を得た。このフェノール(０.６ｇ)を、炭酸カリウム(０.５ｇ)、臭化酢酸メチル(０.２４ｇ)およびＴＨＦ(１０ml)からなる混合物に加え、４時間、加熱還流した。この混合物を冷却し、メタノール(１０ml)を加え、次いで水酸化リチウム(２０mg)を加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、減圧濃縮した。メタノール(２ml)を加え、混合物を濾過し、濾液を逆相ＨＰＬＣ(Ｘterra、勾配７５〜５％アンモニア水(０.２％水性)/アセトニトリル)にて精製し、標題化合物(４０mg)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 7.30 (d, 1H); 7.23 (s, 1H); 7.1 (dd, 1H); 6.74 (d, 1H); 6.54-6.57 (m, 2H); 4.71 (s, 2H); 3.90-4.02 (m, 2H); 3.82 (tt, 1H); 3.00 (s, 2H); 2.50-2.80 (m, 6H); 1.70-1.90 (m, 4H)
APCI-MS : m/z 480 (M-H')

実施例６８
(２Ｓ)−{２,４−ジクロロ−５−[３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロポキシ]フェノキシ}酢酸
工程Ｉ:
(２,４−ジクロロ−５−ヒドロキシフェノキシ)酢酸メチル
４，６−ジクロロレゾルシノール(２ｇ)、炭酸カリウム(１.５４ｇ)、ブロモ酢酸メチル(１.７１ｇ)およびＤＭＦ(１０ml)からなる混合物を８０℃で２４時間加熱した。得られた混合物を冷却し、水(２００ml)を加えた。固形物(ビス−アルキル化生成物)を濾去し、次いで、水層を水性ＨＣｌで酸性とし、これをエーテルで抽出し、有機層を乾燥し、減圧下に濃縮した。ＲＰＨＰＬＣ(Ｘterra、勾配９５〜５％、アンモニア(０.２％水性)／アセトニトリル)により精製して、標題化合物(０.６５ｇ)を固体として得た。
APCI-MS: m/z 250 (M+H^-)

工程II：
(２Ｓ)−{２,４−ジクロロ−５−[３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロポキシ]フェノキシ}酢酸
３−ニトロベンゼンスルホン酸・(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル(０.４ｇ)、(２,４−ジクロロ−５−ヒドロキシフェノキシ)酢酸メチル(０.３９ｇ)、Ｃs_２ＣＯ_３(０.５８ｇ)およびＤＭＦ(２ml)からなる混合物を室温で一夜攪拌した。水を加え、(２,４−ジクロロ−５−オキシラニルメトキシ−フェノキシ)酢酸メチルエステル(０.２２ｇ)を濾取単離し、減圧乾燥した。エタノール(５ml)中の５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](０.１６ｇ)を加え、７０℃に２時間加熱した。混合物を放冷し、水(１ml)、次いでＬiＯＨ(２当量)を加えた。３時間攪拌した。ＲＰＨＰＬＣ(Ｘterra、勾配９５〜５％、アンモニア(０.２％水性)／アセトニトリル)により、標題化合物(０.１ｇ)を白色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO 300MHz) δ 7.40 (s, 1H); 7.22 (d, J = 2.1 Hz, 1H); 7.09 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H); 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.64 (s, 1H); 4.93 (s, 1H); 4.22 (s, 2H); 4.01-3.85 (m, 3H); 2.99 (s, 2H); 2.66-2.35 (m, 6H); 1.87-1.67 (m, 4H)
APCI-MS: m/z 514 (M-H)

ＴＨＰ−１化学走化性アッセイ
はじめに
本アッセイでは、ヒト単球細胞株ＴＨＰ−１において、ＭＩＰ−１αケモカインが惹起する化学走化性応答を測定する。ＭＩＰ−１αケモカインの標準濃度に対する化学走化性応答を抑制するその能力により化合物を評価する。

方法
ＴＨＰ−１細胞の培養
凍結品の一部から３７℃で細胞を急速融解し、グルタマックス(Glutamax)および１０％熱不活化ウシ胎児血清を添加した抗生物質を含まないＲＰＭＩ−１６４０培地(ＲＰＭＩ＋１０％ＨＩＦＣＳ)５mlを容れた２５ｃｍフラスコに再懸濁した。３日目にこの培地を廃棄し、新しい培地と置き換えた。
ＴＨＰ−１細胞は、１０％熱不活化ウシ胎児血清およびグルタマックスを添加した抗生物質を含まないＲＰＭＩ−１６４０培地にて通常通り培養する。最適な細胞の増殖には、細胞を３日ごとに継代すること、また最少継代培養密度が４×１０^５細胞／mlであることを要する。

化学走化性アッセイ
フラスコから細胞を取り出し、ＲＰＭＩ＋１０％ＨＩＦＣＳ＋グルタマックス中、遠心分離により洗浄する。次いで、細胞を新しい培地(ＲＰＭＩ＋１０％ＨＩＦＣＳ＋グルタマックス)に２×１０^７細胞／mlで再懸濁し、これにカルセイン−ＡＭを加える(５μｌの保存溶液を１mlとして、最終濃度５×１０^−６Ｍとする)。ゆるやかに混合した後、細胞をＣＯ_２インキュベーター中、３７℃で３０分間インキュベートする。次いで、細胞を培地により５０mlに希釈し、４００×ｇでの遠心分離により２回洗浄する。次いで、標識した細胞を細胞濃度が１×１０^７細胞／mlとなるように再懸濁し、等容量のＭＩＰ−１αアンタゴニスト(１０^−１０Ｍ〜１０^−６Ｍ最終濃度)と共に、湿潤ＣＯ_２インキュベーター中、３７℃で３０分間インキュベートする。

化学走化性は、８μｍフィルターを採用するニューロプローブ(Neuroprobe)９６穴化学走化性プレート(カタログ番号１０１−８)を用いて実施する。種々濃度のアンタゴニストまたは媒体を添加した３０マイクロリットルの化学走化性因子をプレートの下部ウエル３個(三重試験)あて加える。次いで、フィルターを注意深く上部に配置し、次いで、対応する濃度のアンタゴニストまたは媒体で予め培養した細胞２５μｌをフィルター表面に加える。次いで、プレートを湿潤ＣＯ_２インキュベーター中、３７℃で２時間インキュベートする。次いで、表面に残る細胞を吸着により除去し、プレート全体を２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離する。次いで、フィルターを取り除き、下部ウエルに移動した細胞を細胞結合カルセイン−ＡＭの蛍光により定量する。次いで、細胞の移動は、試薬ブランクを差し引いた蛍光単位で表現し、値は蛍光値を既知標識細胞数の蛍光値と比較することにより％移動度に標準化する。アンタゴニストの作用は、移動した細胞数を媒体と比較したときの％阻害として計算する。

Claims

式(Ｉ)：

［式中、
ｍは０、１、２、３または４である；
Ｒ^１はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシまたはスルホンアミドである；
Ｘは、結合、−ＣＨ_２−または−Ｏ−を表し、Ｙは、結合、−ＣＨ_２−または−Ｏ−を表し、またＺは、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＣＨ_２−を表す；ただし、いずれの時点でもＸ、ＹおよびＺの一つのみが結合を表すことができる；ただし、ＸおよびＹが共に同時に−Ｏ−を表すことはない；
ｎは０、１または２である；
Ｒ^２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルを表す；
ｑは０または１である；
ｔは０、１、２、３、４または５である；
Ｒ^３はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＣＨ_２ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ^１３、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１４、−ＳＯ_２ＮＲ^１５Ｒ^１６、−ＣＨ_２−Ｒ^１７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルであるか、またはＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、フェニルおよび飽和もしくは不飽和の５員ないし１０員のヘテロ環状環系(該環系は窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでなる)から選択される基(各基は所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシおよびＣ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１つの置換基で置換されている)である；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルを表す；
Ｒ^９およびＲ^１０はそれぞれ独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表す；
Ｒ^１１およびＲ^１２はそれぞれ独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表すか、またはＲ^１１およびＲ^１２はそれらが結合する窒素原子と共に４員ないし７員の飽和へテロ環状環を形成し、該環は所望によりヒドロキシルから選択される少なくとも１つの置換基で置換され得る；
Ｒ^１３およびＲ^１４はそれぞれ独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表す；また
Ｒ^１５およびＲ^１６はそれぞれ独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表すか、またはＲ^１５およびＲ^１６はそれらが結合する窒素原子と共に４員ないし７員の飽和へテロ環状環を形成し、該環は所望によりヒドロキシルから選択される少なくとも１つの置換基で置換され得る；
Ｒ^１７は少なくとも１個の窒素原子を含む５員ないし７員の飽和へテロ環状環であり、該環は所望により１つ以上のオキソ基で置換され得る］
で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩もしくは溶媒和物。
ＸおよびＹが以下の表に示す意味を有する請求項１記載の化合物。
Ｚが−Ｏ−または−ＣＨ_２−を表す請求項１または請求項２に記載の化合物。
ｑが１である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
ｍが１であり、Ｒ^１がハロゲンを表す請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^３がそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＣＨ_２ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ^１３、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１４、−ＳＯ_２ＮＲ^１５Ｒ^１６、−ＣＨ_２−Ｒ^１７、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、Ｃ_５−Ｃ_６シクロアルキルであるか、またはＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_４アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、フェニルおよび飽和もしくは不飽和の５員ないし６員のヘテロ環状環系(該環系は窒素、酸素および硫黄から選択される１個、２個、３個または４個の環ヘテロ原子を含んでなる)から選択される基(各基は所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニルから選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基で置換されている)である請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
飽和または不飽和の５員ないし６員のヘテロ環状環系が、イソオキサゾリル、ピロリル、モルホリニル、ピペリジニルまたはオキサジアゾリルである請求項６記載の化合物。
以下の化合物から選択される請求項１記載の化合物：
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(２−メトキシフェノキシ)プロパン−２−オール塩酸塩；
２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェノール；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−[２−(２−ヒドロキシエトキシ)フェノキシ]プロパン−２−オール塩酸塩；
２−(２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)−Ｎ−メチルアセトアミド・トリフルオロ酢酸塩；
(３Ｓ)−１−[(２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)アセチル]ピロリジン−３−オール；
Ｎ−(２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}ベンジル)アセトアミド；
２−(２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−メトキシフェニル)−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−(２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−ヒドロキシフェニル)−Ｎ−メチルアセトアミド・トリフルオロ酢酸塩；
２−(４−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−２−メトキシフェニル)−Ｎ−メチルアセトアミド；
(２Ｓ)−１−(２−アミノ−５−メトキシフェノキシ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オール・ビス(トリフルオロ酢酸)塩；
Ｎ−(２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−ヒドロキシフェニル)メタンスルホンアミド・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−(２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド・トリフルオロ酢酸塩；
(２Ｓ)−１−(４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(３−エチニルフェノキシ)プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(２,４−ジクロロ−３,５−ジメチルフェノキシ)プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−(４−クロロ−２−イソオキサゾール−５−イルフェノキシ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オール；
(４−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)(フェニル)メタノン；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(２,３,４,６−テトラクロロフェノキシ)プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(２−シクロヘキシル−５−メチルフェノキシ)プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−フェノキシプロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−(２−ブロモフェノキシ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オール；
２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}ベンズアルデヒド；
５−tert−ブチル−２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}ベンズアルデヒド；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(１,１':３',１"−テルフェニル−２'−イルオキシ)プロパン−２−オール；
１−(２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−５−メトキシフェニル)エタノン；
１−(５−ブロモ−２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)エタノン；
(２Ｓ)−１−(４−クロロ−２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(２,３−ジメチル−４−ニトロフェノキシ)プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(２,４−ジクロロフェノキシ)プロパン−２−オール；
(２Ｅ)−３−(４−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−３−メトキシフェニル)アクリル酸エチル；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(２−メチル−３−ニトロフェノキシ)プロパン−２−オール；
５−クロロ−２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}ベンズアルデヒド；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(２−フルオロフェノキシ)プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(３−フルオロフェノキシ)プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(４−フルオロフェノキシ)プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−(２−クロロフェノキシ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−(３−クロロフェノキシ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−(４−クロロフェノキシ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−(３−ブロモフェノキシ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−(４−ブロモフェノキシ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−(２−tert−ブチル−５−メチルフェノキシ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−[２−(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロパン−２−オール；
１−(２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４,５−ジメトキシフェニル)エタノン；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−[２,３,５,６−テトラフルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−(４−クロロ−３−エチルフェノキシ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−[３−(２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル)フェノキシ)プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−[２−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−[２−(２−ヒドロキシエチル)フェノキシ]プロパン−２−オール；
３−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}ベンゾニトリル；
２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}ベンゾニトリル；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(２−モルホリン−４−イルフェノキシ)プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(２,３−ジフルオロ−６−ニトロフェノキシ)プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(２,３,６−トリクロロフェノキシ)プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ)プロパン−２−オール；
５−クロロ−２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−３−メチルベンズアルデヒド；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−[４−(４−メチルピペリジン−１−イル)−２−ニトロフェノキシ]プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(２,４−ジクロロ−３,５−ジメチル−６−ニトロフェノキシ)プロパン−２−オール；
１−(３,５−ジクロロ−２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)プロパン−１−オン；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(４−エチルフェノキシ)プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(２−エチルフェノキシ)プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(３−エチルフェノキシ)プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(３−モルホリン−４−イルフェノキシ)プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−[２−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェノキシ]プロパン−２−オール；
４−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}ベンゾニトリル；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−[２−(ピロリジン−１−イルスルホニル)フェノキシ]プロパン−２−オール；
１−(２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロポキシ]ベンジル}イミダゾリン−２,４−ジオン；
(２Ｓ)−{２−クロロ−５−[３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロポキシ]フェノキシ}酢酸；
(２Ｓ)−{２,４−ジクロロ−５−[３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロポキシ]フェノキシ}酢酸；
およびそのいずれか１つの医薬的に許容し得る塩および溶媒和物。
請求項１に定義した式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩もしくは溶媒和物の製造法であって、
(ａ) 式(II)：

(式中、ｍ、Ｒ^１、ｎ、Ｒ^２、ｑ、Ｘ、ＹおよびＺは式(Ｉ)に定義したとおりである)
で示される化合物と、式(III)：

(式中、ｔ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は式(Ｉ)に定義したとおりである)
で示される化合物とを反応させること；または
(ｂ) 式(IＶ)：

(式中、ｍ、Ｒ^１、ｎ、Ｒ^２、ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は式(Ｉ)に定義したとおりである)
で示される化合物と、式(Ｖ)：

(式中、ｔおよびＲ^３は式(Ｉ)に定義したとおりである)
で示される化合物とを適当な塩基の存在下に反応させること；または
(ｃ) ｔが少なくとも１であり、基Ｒ^３が−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１４を表す場合、式(ＶI)：

(式中、ｔ'は０、１、２、３または４であり、Ｒ^３'は式(Ｉ)のＲ^３で定義したとおりであるが、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１４以外である；また、ｍ、Ｒ^１、ｎ、Ｒ^２、ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は式(Ｉ)に定義したとおりである)
で示される化合物と、式(ＶII)：

(式中、Ｌ^１は脱離基を表し、Ｒ^１４は式(Ｉ)に定義したとおりである)
で示される化合物とを、適当な塩基の存在下に反応させること；
(ｄ) ｔが少なくとも１であり、基Ｒ^３が−ＣＨ_２−Ｒ^１７(ただし、Ｒ^１７は２個の窒素原子を含む５員ないし７員の飽和へテロ環状環であり、該環は２個のオキソ基によって置換されている)を表す場合、式(ＶIII)：

(式中、ｔ'は０、１、２、３または４であり、Ｒ^３'は式(Ｉ)のＲ^３で定義したとおりであるが、−ＣＨ_２−Ｒ^１７以外である；また、ｍ、Ｒ^１、ｎ、Ｒ^２、ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は式(Ｉ)に定義したとおりである)
で示される化合物とアルキルグリシネートとを還元剤の存在下に反応させ、次いで、イソシアン酸金属塩と反応させること；
そして、所望により、(ａ)、(ｂ)または(ｃ)の後に、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を形成させる；
ことを含む方法。
請求項１ないし８のいずれか１項に記載する式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩もしくは溶媒和物を、医薬的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体と共に含有してなる医薬組成物。
請求項１ないし８のいずれか１項に記載する式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩もしくは溶媒和物と医薬的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体とを混合することを含む請求項１０記載の医薬組成物の製造法。
治療に使用するための請求項１ないし８のいずれか１項に記載する式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩もしくは溶媒和物。
ケモカインレセプターの活性を調節することが有益であるヒトの疾患または症状を処置するための医薬の製造における請求項１ないし８のいずれか１項に記載する式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩もしくは溶媒和物の使用。
関節リウマチの処置に使用するための医薬の製造における請求項１ないし８のいずれか１項に記載する式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩もしくは溶媒和物の使用。
慢性閉塞性肺疾患の処置に使用するための医薬の製造における請求項１ないし８のいずれか１項に記載する式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩もしくは溶媒和物の使用。
喘息の処置に使用するための医薬の製造における請求項１ないし８のいずれか１項に記載する式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩もしくは溶媒和物の使用。
多発性硬化症の処置に使用するための医薬の製造における請求項１ないし８のいずれか１項に記載する式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩もしくは溶媒和物の使用。
炎症性疾患の処置方法であって、請求項１ないし８のいずれか１項に記載する式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩もしくは溶媒和物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
気道疾患の処置方法であって、請求項１ないし８のいずれか１項に記載する式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩もしくは溶媒和物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。