JP2004524345A - Ｃｃｒ受容体活性のモジュレーターとしての新規アミド、製法、および治療的使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、一般式(Ｉ)：
【化１】

[式中、Ｒ^１、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ^２、Ｚ^１、Ｚ^２、Ａ^１、Ａ^２、Ｑ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、ｔ、およびＲ^１６は、明細書中で定義した通りである]の化合物、その製造方法、それらを含む医薬組成物、および治療におけるそれらの使用を提供する。

Description

【０００１】
本発明は、新規化合物、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、および治療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
ケモカインは、喘息やアレルギー性疾患、および例えばリウマチ性関節炎やアテローム性硬化症のような自己免疫性病状を含む様々な疾患で、免疫応答や炎症応答において重要な役割を果たしている。これらの分泌性小分子は、保存された４つのシステインモチーフによって特徴付けられる８−１４ｋＤａのタンパク質の増大しつつあるスーパーファミリーである。ケモカインスーパーファミリーは、特徴的な構造モチーフ、Ｃｙｓ−Ｘ−Ｃｙｓ (Ｃ−Ｘ−Ｃ)ファミリーおよびＣｙｓ−Ｃｙｓ (Ｃ−Ｃ)ファミリーを示す２つの主要なグループに分類され得る。これらは、ＮＨに隣接するシステイン残基のペアの間への１個のアミノ酸残基の挿入、および配列の相同性に基づいて識別される。
【０００３】
Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは、インターロイキン−８(ＩＬ−８)、および好中球活性化ペプチド ２(ＮＡＰ−２)のような、幾つかの強力な化学誘引物質 およびアクチベーターを含む。
Ｃ−Ｃケモカインは、ヒトの単球の走化性タンパク １−３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、およびＭＣＰ−３)、ＲＡＮＴＥＳ(Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted)、エオタキシン、およびマクロファージ炎症性タンパク １αおよび１β(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)のような、単球およびリンパ球の、しかし好中球のではない、強力な化学誘引物質を含む。
【０００４】
研究は、ケモカインの作用が、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、およびＣＸＣＲ４と名付けられたＧ−タンパク結合受容体のサブファミリーによって媒介されることを示している。該受容体は、該受容体を調節する薬剤が、上記のような疾患の処置に有用であることから、薬物の開発において良い標的を表す。
【０００５】
本発明によって、一般式(Ｉ)：
【化１】

[式中、
Ｒ^１は、窒素、酸素、および硫黄から選択される、少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和の５員環から１０員環の複素環系を表し、該環系は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、−ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド(−ＳＯ_２ＮＨ_２)、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１１Ｒ^１２から独立に選択される、１個もしくはそれ以上の置換基によって、任意に置換されており；
Ｘは、酸素原子もしくは硫黄原子、またはＣＨ_２、ＣＨ(ＣＨ_３)、ＯＣＨ_２、ＣＨ_２Ｏ、ＣＨ_２ＮＨ、ＮＨ、またはカルボニルを表し；そして
Ｙは、窒素原子、またはＣＨ、またはＣ(ＯＨ)を表し；
ただし、Ｘが、酸素原子、硫黄原子、ＣＨ_２Ｏ、ＣＨ_２ＮＨ、またはＮＨを表す場合、ＹはＣＨを表し；
ｎは、０、１、または２であり；
Ｒ^２は、それぞれ独立に、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、−ＣＨ_２ＯＨ、またはカルボキシルを表し；
Ｚ^１は、結合または(ＣＨ_２)_ｑ{式中、ｑは１または２である}を表し；
Ｚ^２は、結合またはＣＨ_２を表し；
ただし、Ｚ^１とＺ^２が同時に両方とも結合を表すことはなく；
Ｙが窒素原子を表す場合、Ａ^１はＣＨを表し、かつＡ^２はＮＨを表すか、または
Ａ^１は窒素原子を表し、かつＡ^２はＣＨ_２を表すか、または
Ａ^１は窒素原子を表し、かつＡ^２は結合を表し；
または
ＹがＣＨまたはＣ(ＯＨ)を表す場合、Ａ^１は窒素原子を表し、かつＡ^２は結合を表し；
Ｑは、酸素原子、硫黄原子、ＣＨ_２、またはＮＨを表し；
Ｒ^３は、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ^１３、または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１４Ｒ^１５を表し；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表すか、または
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７は、それらが結合している２つの炭素原子を連結するＣ_１−Ｃ_４アルキレン鎖を表し、４員環から７員環の飽和炭素環を形成するか、または
Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７は、それぞれ水素原子を表し、Ｒ^４およびＲ^８は、それらが結合している炭素原子と共に５員環から６員環の飽和炭素環を形成し；
Ｒ^８は、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、または上記で定義したようにＲ^４と結合し；
Ｒ^９とＲ^１０は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表すか、またはＲ^９とＲ^１０は、それらが結合している窒素原子と共に４員環から７員環の飽和複素環を形成し；
Ｒ^１１とＲ^１２は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表し；
Ｒ^１３は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、アダマンチル、Ｃ_５−Ｃ_６シクロアルケニル、フェニル、または 窒素、酸素、および硫黄から選択される、少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和の５員環から１０員環の複素環系を表し、それぞれの環は、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、フェニル、および−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｒ^１７から独立に選択される、１個もしくはそれ以上の置換基によって、任意に置換され；
Ｒ^１４とＲ^１５は、それぞれ独立に、
(ｉ)水素原子、
(ii)窒素、酸素、および硫黄から選択される、少なくとも１つの環ヘテロ原子を任意に含む、５員環から６員環の 飽和もしくは不飽和の環 {該環は、ハロゲン、メチル、およびトリフルオロメチルから選択される、少なくとも１個の置換基で任意に置換されている}、または
(iii)ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、および任意に窒素、酸素、および硫黄から選択される、少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、５員環から６員環の 飽和もしくは不飽和の環{該環は、任意にハロゲン、メチル、およびトリフルオロメチルから選択される、少なくとも１個の置換基で置換されている}によって、任意に置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル
を表すか、または
Ｒ^１４とＲ^１５は、それらが結合している窒素原子と共に４員環から７員環の飽和複素環を表し；
ｔは、０、１、２、または３であり；
Ｒ^１６は、それぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、−ＮＲ^１８Ｒ^１９、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド(−ＳＯ_２ＮＨ_２)、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^２０Ｒ^２１、−ＮＲ^２２Ｃ(Ｏ)(ＮＨ)_ｖＲ^２３、フェニル、または任意にカルボキシルおよびＣ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニルから選択される、少なくとも１個の置換基によって、任意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルを表し；
Ｒ^１７は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アミノ(−ＮＨ_２)、またはフェニルを表し；
Ｒ^１８とＲ^１９は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表すか、またはＲ^１８とＲ^１９は、それらが結合している窒素原子と共に４員環から７員環の飽和複素環を表し；
Ｒ^２０とＲ^２１は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニルによって任意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルを表し；
ｖは、０または１であり；
Ｒ^２２は、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表し；そして
Ｒ^２３は、水素原子、またはカルボキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニルから選択される、少なくとも１個の置換基によって、任意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルを表す]の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０００６】
本明細書の記載において、アルキルもしくはアルケニル置換基、または置換基中のアルキル部分は、直鎖であっても分枝であってもよい。ハロアルキルまたはハロアルコキシ置換基は、少なくとも１個のハロゲン原子、例えば１個、２個、３個もしくは４個のハロゲン原子を含む。Ｒ^９とＲ^１０(またはＲ^１４とＲ^１５、またはＲ^１８とＲ^１９)が、４員環から７員環の飽和複素環を表す場合、存在する唯一のヘテロ原子は、Ｒ^９とＲ^１０(またはＲ^１４とＲ^１５、またはＲ^１８とＲ^１９)に結合した窒素原子であると解されるべきである。Ｒ^１とＲ^１３のそれぞれの定義において、飽和もしくは不飽和の５員環から１０員環の複素環系は、脂肪族性であっても芳香族性であってもよい。同様に、Ｒ^１４とＲ^１５の定義において、任意に少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５員環から６員環の飽和もしくは不飽和の環は、脂肪族性であっても芳香族性であってもよい。
【０００７】
Ｒ^１は、窒素、酸素、および硫黄から選択される、少なくとも１個の環ヘテロ原子(例えば１個、２個、３個、または４個の環ヘテロ原子)を含む、飽和もしくは不飽和の５員環から１０員環の複素環系を表し、該環系は、ハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素、もしくはヨウ素)、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、もしくはｎ−ヘキシル)、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル(シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシル)、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、もしくはｎ−ブトキシ)、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル、もしくはエトキシカルボニル)、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、好ましくはＣ_１−Ｃ_４ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、好ましくはＣ_１−Ｃ_４ハロアルコキシ(例えばトリフルオロメトキシ)、−ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルアミノ(例えばシクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、もしくはシクロヘキシルアミノ)、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキルチオ(例えばメチルチオ、もしくはエチルチオ)、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキルカルボニル(例えばメチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、もしくはｎ−ヘキシルカルボニル)、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルアミノ、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキルカルボニルアミノ(例えばメチルカルボニルアミノ、もしくはエチルカルボニルアミノ)、スルホンアミド、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、もしくはｎ−ヘキシルスルホニル)、または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１１Ｒ^１２から独立に選択される、１個もしくはそれ以上の(例えば１個、２個、３個、または４個の)置換基によって、任意に置換されている。
【０００８】
飽和もしくは不飽和の５員環から１０員環の複素環系は、単環式であっても多環式(例えば二環式)であってもよく、そして窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される、４個以下の環へテロ原子を含む。用いられ得る環系の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、チアゾリジニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、インドリル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、およびピリジニルを含む。
【０００９】
本発明の具体的態様において、Ｒ^１は、少なくとも１個の環窒素原子を含む、不飽和の５員環から６員環のヘテロ環系を表し、該環系は、１個もしくはそれ以上のハロゲン原子によって、任意に置換されている。
【００１０】
本発明の具体的態様において、Ｘは、酸素原子、ＣＨ_２、ＯＣＨ_２、ＣＨ_２Ｏ、ＮＨ、またはカルボニルを表す。
別の本発明の具体的態様において、Ｙは、窒素原子またはＣＨを表す。
【００１１】
Ｘ−Ｙの望ましい組み合わせは、Ｏ−ＣＨ、ＯＣＨ_２−ＣＨ、ＮＨ−ＣＨ、ＣＨ_２Ｏ−ＣＨ、ＣＨ_２−Ｎ、Ｃ(Ｏ)−Ｎ、およびＣＨ_２−ＣＨを含む。
【００１２】
Ｙ、Ｚ^１、およびＺ^２の望ましい組み合わせは、
【表１】

を含む。
【００１３】
Ｒ^２は、それぞれ独立に、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、もしくはｎ−ヘキシル)、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル、もしくはエトキシカルボニル)、−ＣＨ_２ＯＨ、またはカルボキシルを表す。本発明の具体的態様において、ｎは１であり、かつＲ^２は、メチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、−ＣＨ_２ＯＨ、またはカルボキシルを表す。
【００１４】
本発明の具体的態様において、Ｑは酸素原子を表す。
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ_１−Ｃ_６アルキル、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシル)を表すか、またはＲ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７は、それらが結合している２つの炭素原子を連結するＣ_１−Ｃ_４アルキレン鎖を表し、４員環から７員環の飽和炭素環(例えばシクロペンチルもしくはシクロヘキシル)を形成するか、またはＲ^５、Ｒ^６、およびＲ^７は、それぞれ水素原子を表し、かつＲ^４とＲ^８は、それらが結合している炭素原子と共に５員環から６員環の飽和炭素環(特にシクロペンチル)を表す。
【００１５】
Ｒ^８は、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、もしくはｎ−ヘキシル)を表すか、またはＲ^４と上記で定義したように結合している。
【００１６】
Ｒ^９とＲ^１０は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ_１−Ｃ_６アルキル、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシル)を表すか、またはＲ^９とＲ^１０は、それらが結合している窒素原子と共に４員環から７員環の飽和複素環(例えばピロリジニルまたはピペリジニル)を表す。
【００１７】
Ｒ^１１とＲ^１２は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ_１−Ｃ_６アルキル、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシル)を表す。
【００１８】
Ｒ^１３は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、好ましくはＣ_１−Ｃ_５アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシル)、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、好ましくはＣ_２−Ｃ_４アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル(シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル)、アダマンチル、Ｃ_５−Ｃ_６シクロアルケニル、フェニル、または窒素、酸素、および硫黄から選択される、少なくとも１個の環ヘテロ原子(例えば１個、２個、３個、または４個の環ヘテロ原子)を含む、飽和もしくは不飽和の５員環から１０員環の複素環系を表し、それぞれ(すなわち列挙された基および環系)は、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素)、カルボキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキル(例えば メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシル)、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルコキシ(例えば メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、またはｎ−ブトキシ)、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキルチオ(例えばメチルチオまたはエチルチオ)、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキルカルボニル(例えばメチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、またはｎ−ヘキシルカルボニル)、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル(例えば メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニル)、フェニル、および−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｒ^１７から独立に選択される、１個もしくはそれ以上(例えば１個、２個、３個、もしくは４個)の置換基によって、任意に置換されていてもよい。
【００１９】
Ｒ^１３において、飽和もしくは不飽和の５員環から１０員環の複素環系は、単環式であっても、多環式(例えば二環式)であってもよく、そして窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される、４個以下の環へテロ原子を含む。用いられ得る環系の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、チアゾリジニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、インドリル、キノリニル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、およびピリジニルを含む。
【００２０】
本発明の具体的態様において、Ｒ^１３は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、フェニル、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される、少なくとも１個の環へテロ原子(例えば１個もしくは２個の環へテロ原子)を含む、飽和もしくは不飽和の５員環から６員環の複素環系を表し、それぞれの環は、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、フェニル、および−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｒ^１７から独立に選択される、１個、２個、３個、もしくは４個の置換基によって、任意に置換されている。
【００２１】
本発明の別の具体的態様において、Ｒ^１３は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、フェニル、または 窒素および酸素から独立に選択される、少なくとも１個の環へテロ原子(例えば１個もしくは２個の環へテロ原子)を含む、飽和もしくは不飽和の５員環から６員環の複素環系を表し、それぞれの環は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、およびＣ_１−Ｃ_６アルコキシから独立に選択される、１個もしくは２個の置換基によって、任意に置換されている。
【００２２】
Ｒ^１４とＲ^１５は、それぞれ独立に、
(i) 水素原子；
(ii) 窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される、少なくとも１個の環へテロ原子(例えば１個、２個、もしくは３個の環へテロ原子)を含む、５員環から６員環の飽和もしくは不飽和の環 (環の例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル、およびフラニルを含む){該環は、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素)、メチル、およびトリフルオロメチルから独立に選択される、少なくとも１個の置換基(例えば１個、２個、もしくは３個の置換基)で、任意に置換されている}；または
(iii)ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素)、トリフルオロメチル、カルボキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル、および 窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される、少なくとも１個の環へテロ原子(例えば、１個、２個、もしくは３個の環へテロ原子)を任意に含む、５員環から６員環の、飽和もしくは不飽和の環 (環の例は、シクロペンチル, シクロヘキシル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル、およびフラニルを含む){それぞれの環は、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素)、メチル、およびトリフルオロメチルから独立に選択される、少なくとも１個の置換基(例えば、１個、２個、もしくは３個の置換基)で任意に置換されている}から独立に選択される、少なくとも１個の置換基(例えば１個、２個、または３個の置換基)によって、任意に置換されている Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシル)
を表すか；または
Ｒ^１４とＲ^１５は、それらが結合している窒素原子と共に、４員環から７員環の飽和複素環(例えば ピロリジニル またはピペリジニル)を形成する。
【００２３】
本発明の具体的態様において、Ｒ^１４とＲ^１５は、それぞれ独立に、水素原子、または不飽和のＣ_１−Ｃ_６アルキルを表す。
【００２４】
Ｒ^１６は、それぞれ独立に、ハロゲン(例えば、塩素、フッ素、臭素、またはヨウ素)、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル (シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル)、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、またはｎ−ブトキシ)、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル)、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、好ましくはＣ_１−Ｃ_４ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、好ましくはＣ_１−Ｃ_４ハロアルコキシ(例えばトリフルオロメトキシ)、−ＮＲ^１８Ｒ^１９、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルアミノ(例えばシクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、またはシクロヘキシルアミノ)、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキルチオ(例えばメチルチオまたはエチルチオ)、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキルカルボニル(例えばメチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、またはｎ−ヘキシルカルボニル)、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルアミノ、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキルカルボニルアミノ(例えばメチルカルボニルアミノまたはエチルカルボニルアミノ)、スルホンアミド、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、またはｎ−ヘキシルスルホニル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^２０Ｒ^２１、−ＮＲ^２２Ｃ(Ｏ)−(ＮＨ)_ｖＲ^２３、フェニル、または カルボキシルおよびＣ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル)から独立に選択される、少なくとも１個の置換基(例えば１個、２個、もしくは３個の置換基)によって、任意に置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシル)を表す。
【００２５】
本発明の具体的態様において、Ｒ^１６は、それぞれ独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルカルボニル、フェニル、またはＣ_１−Ｃ_４アルキルを表す。
【００２６】
Ｒ^１７は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシル)、アミノ、またはフェニルを表す。
【００２７】
Ｒ^１８とＲ^１９は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ_１−Ｃ_６アルキル、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシル)を表すか、またはＲ^１８とＲ^１９は、それらが結合している窒素原子と共に、４員環から７員環の飽和複素環(例えばピロリジニルまたはピペリジニル)を形成する。
【００２８】
Ｒ^２０とＲ^２１は、それぞれ独立に、水素原子、または Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル置換基によって、任意に置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシル)を表す。
【００２９】
Ｒ^２２は、水素原子、またはＣ_１−Ｃ_６アルキル、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシル)を表す。
【００３０】
Ｒ^２３は、水素原子、または カルボキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、またはＣ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニルから独立に選択される、少なくとも１個の置換基(例えば、１個、２個、もしくは３個の置換基)によって、任意に置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシル)を表す。
【００３１】
本発明の化合物の例は、
Ｎ−[２−(３−(３−[(５−クロロ−２−ピリジニル)オキシ]−１−ピロリジニル)−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]ベンズアミド；
Ｎ−[２−(３−{３−[(５−クロロ−２−ピリジニル)オキシ)]−１−ピロリジニル}−２−ヒドロキシプロポキシ}−６−フルオロフェニル)アセトアミド；
Ｎ−[２−(３−(３−[(５−クロロ−２−ピリジニル)オキシ]−１−ピロリジニル)−２−ヒドロキシプロポキシ)−フェニル]アセトアミド；
Ｎ−[２−[(２Ｓ)−３−(３−[(５−クロロ−２−ピリジニル)オキシ]−１−ピロリジニル)−２−ヒドロキシプロポキシ)−４−フルオロフェニル]アセトアミド；
Ｎ−[２−[(２Ｒ)−３−(３−[(５−クロロ−２−ピリジニル)オキシ]−１−ピロリジニル)−２−ヒドロキシプロポキシ)−４−フルオロフェニル]アセトアミド；
Ｎ−[２−(３−(３−[(５−クロロ−２−ピリジニル)オキシ]−１−ピロリジニル)−２−ヒドロキシプロポキシ)−フェニル]−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアミド；
Ｎ−[２−(３−(３−[(６−クロロ−２−ピリジニル)オキシ]−１−ピロリジニル)−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]ベンズアミド；
Ｎ−[２−[(２Ｓ)−３−(３−[(６−クロロ−２−ピリジニル)オキシ]−１−ピロリジニル)−２−ヒドロキシプロポキシ)−４−フルオロフェニル]アセトアミド；
Ｎ−[２−(３−(３−[(５−ブロモ−２−ピリジニル)オキシ]−１−ピロリジニル)−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]ベンズアミド；
Ｎ−[２−(３−(３−[(５−ブロモ−２−ピリジニル)オキシ]−１−ピロリジニル)−２−ヒドロキシプロポキシ)−６−フルオロフェニル]アセトアミド；
Ｎ−[２−(３−(３−[(５−ブロモ−２−ピリジニル)オキシ]−１−ピロリジニル)−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]アセトアミド；
Ｎ−[２−[(２Ｓ)−３−(３−[(５−ブロモ−２−ピリジニル)オキシ]−１−ピロリジニル)−２−ヒドロキシプロポキシ)−４−フルオロフェニル]アセトアミド；
Ｎ−[２−[(２Ｒ)−３−(３−[(５−ブロモ−２−ピリジニル)オキシ]−１−ピロリジニル)−２−ヒドロキシプロポキシ)−４−フルオロフェニル]アセトアミド；
Ｎ−[２−(３−(３−[(５−ブロモ−２−ピリジニル)オキシ]−１−ピロリジニル)−２−ヒドロキシプロポキシ)−フェニル]−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアミド；
Ｎ−[２−(２−ヒドロキシ−３−{３−[(４−メチル−２−ピリジニル)オキシ]−１−ピロリジニル}プロポキシ)フェニルベンズアミド；および
Ｎ−{４−フルオロ−２−[((２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−{３−[(４−メチル−２−ピリジニル)オキシ]−１−ピロリジニル}プロピル)オキシ]フェニル}アセトアミド；
を含む。
【００３２】
本発明は、さらに、
(ａ) 一般式(II)：
【化２】

[式中、Ｙ'は、ＣＨまたはＣ(ＯＨ)を表し；そして
Ｒ^１、Ｘ、ｎ、Ｒ^２、Ｚ^１、およびＺ^２は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物、
または
一般式(II')：
【化３】

[式中、Ａ^１'は、ＣＨを表し、かつＡ^２'はＮＨを表すか、またはＡ^１'は窒素原子を表し、かつＡ^２'はＣＨ_２もしくは結合を表し；
Ｌは、水素原子、または活性化基(例えばＬｉ)を表し；そして
Ｒ^１、Ｘ、ｎ、Ｒ^２、Ｚ^１、およびＺ^２は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、一般式(III)：
【化４】

[式中、Ｑ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、ｔ、およびＲ^１６は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と反応させるか；または
(ｂ)一般式(IV)：
【化５】

[式中、Ｒ^１、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ^２、Ｚ^１、Ｚ^２、Ａ^１、Ａ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、一般式(Ｖ)：
【化６】

[式中、Ｌ^１は、水素原子、または活性化基(例えばＱがＣＨ_２である時Ｌｉ)を表し；そしてＱ、Ｒ^３、ｔ、およびＲ^１６は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と反応させるか；または
(ｃ)Ｒ^３が−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ^１３を表すとき、一般式(VI)：
【化７】

[式中、Ｒ^１、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ^２、Ｚ^１、Ｚ^２、Ａ^１、Ａ^２、Ｑ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、ｔ、およびＲ^１６は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、一般式(VII)：
【化８】

[式中、Ｌ^２は脱離基(例えば、ヒドロキシル基、または塩素などのハロゲン原子)を表し；そして
Ｒ^１３は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と反応させるか；または
(ｄ)Ｒ^３が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１４Ｒ^１５を表すとき、一般式(VIII)：
【化９】

[式中、Ｌ^３は、脱離基(例えば、ヒドロキシル基、または塩素などのハロゲン原子)を表し；そしてＲ^１、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ^２、Ｚ^１、Ｚ^２、Ａ^１、Ａ^２、Ｑ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、ｔ、およびＲ^１６は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、一般式(IX)の化合物、ＮＨＲ^１４Ｒ^１５[式中、Ｒ^１４とＲ^１５は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と反応させ；
そして、所望により(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、または(ｄ)の後に、得られた式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を形成することを含む、上記で定義した通りの式(Ｉ)化合物の製造方法を提供する。
【００３３】
本発明の方法は、溶媒中で、例えば有機溶媒中で、例えばアルコール(メタノールまたはエタノールなど)、炭化水素(トルエンなど)、またはテトラヒドロフラン、またはアセトニトリル中で、例えば０℃または０℃以上の温度で、例えば０、５、１０、１５、または２０℃から１００、１１０、または１２０℃の範囲の温度で、簡便に行われ得る。
【００３４】
式(II)、(II')、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、(VIII)、および(IX)の化合物は、市販されているか、文献で周知であるか、または既知の方法を用いて容易に製造され得る。
【００３５】
本発明の方法において、出発試薬もしくは中間体化合物中の特定の官能基、例えばヒドロキシル基、またはアミノ基は、保護基によって保護される必要があることは、当業者に認識されるであろう。従って、式(Ｉ)の化合物の方法は、適切な段階で、１個もしくはそれ以上の保護基の脱離を含み得る。
【００３６】
官能基の保護および脱保護は、'Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) および 'Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991) 中で記載されている。
【００３７】
上記の式(Ｉ)の化合物は、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、好ましくは酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩に変換され得る。
【００３８】
式(Ｉ)の化合物は、立体異性体の形態で存在し得る。本発明は、式(Ｉ)の全ての幾何異性体および光学異性体(アトロープ異性体を含む)、およびラセミ体を含むそれらの混合物を含む。互変異性体とその混合物の使用も、本発明の態様を形成する。エナンチオマーとして純粋な形態が、特に望ましい。
【００３９】
式(Ｉ)の化合物は、薬剤として、特にケモカイン受容体(特にＭＩＰ−１αケモカイン受容体)活性モジュレーターとして活性を有し、そして自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、過剰増殖性疾患、および 移植された器官もしくは組織の拒絶反応と後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)を含む免疫介在疾患の処置に用いられ得る。
【００４０】
これらの状態の例は：
(１)[気道]
慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(非可逆性ＣＯＰＤなど)を含む気道疾患；
喘息 {気管支喘息、アレルギー性喘息、内在性喘息、外因性喘息、または塵肺、特に慢性喘息または難治性喘息(例えば遅発性または気道過剰応答など)など}；
気管支炎；
急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、萎縮性鼻炎、および乾酪性鼻炎(rhinitis caseosa)、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、および薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎；
クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎、および偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎、および腺病性鼻炎；
神経性鼻炎(枯草熱)、および血管運動性鼻炎を含む季節性鼻炎；
サルコイドーシス；
農夫肺および関連する疾患；
類線維肺(fibroid lung)、および特発性間質性肺炎；
(２)[骨および関節]
リウマチ性関節炎、血清反応陰性椎骨関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、およびライター病を含む)；
ベーチェット病、シェーグレン症候群、および全身性硬化症；
(３)[皮膚]
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、および他の湿疹性皮膚炎；
脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症；
蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚の好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症、および春季結膜炎；
(４)[消化管]
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎；
肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎；および
腸を間接的な原因とする食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎、および湿疹)；
(５)[他の組織および全身性疾患]
多発性硬化症、アテローム性硬化症；
後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)；
エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス；
橋本甲状腺炎、重症筋無力症、タイプ Ｉ 糖尿病、ネフローゼ症候群；
好酸球性筋膜炎(fascitis)、過剰ＩｇＥ症候群、ライ腫性ライ病；
セザリー症候群、突発性血小板減少性紫斑；
(６)[同種移植拒絶反応]
例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚、および角膜の移植後の、急性および慢性の拒絶反応；および
慢性の移植片対宿主病；
(７)癌、特に非小細胞性肺癌(ＮＳＣＬＣ)；
(８)脈管形成がケモカイン・レベル上昇を伴う疾患；および
(９)嚢胞性繊維症、卒中、心臓・脳・末梢肢における再灌流、および敗血症；
である。
【００４１】
従って、本発明は、治療に使用するための、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００４２】
さらなる態様において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００４３】
本明細書中の文章において、“治療”という用語は、その文脈で特定の指示がない限り、“予防”も含む。“治療上の”および“治療上で”という用語も、それに従って解釈されるべきである。
【００４４】
本発明はまた、治療上効果的な量の 上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物 またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、炎症性疾患を処置する必要がある患者に投与することを含む、炎症性疾患を処置する方法を提供する。
【００４５】
本発明は、さらに、治療上効果的な量の 上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物 またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、気道疾患を処置する必要がある患者に投与することを含む、気道疾患を処置する方法を提供する。
【００４６】
上記の治療上の使用において、投与される用量は、投与方法、望ましい処置、および適応される疾患に応じて、当然に変化する。式(Ｉ)の化合物の１日の用量は、０.００１mg/kgから３０mg/kgの範囲であり得る。
【００４７】
式(Ｉ)の化合物、およびその薬学的に許容される塩と溶媒和物は、それ自身で用いられてもよいが、一般的に、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と組み合わせた、式(Ｉ)の化合物／塩／溶媒和物(活性成分)を含む医薬組成物の形態で、投与される。投与方法に依存して、医薬組成物は、好ましくは、０.０５から９９％ｗ(重量％)、より好ましくは０.０５から８０％ｗ、さらにより好ましくは０.１０から７０％ｗ、いっそうより好ましくは０.１０から５０％ｗの活性成分を含む。全ての重量％は、全組成物の重量に基づく。
【００４８】
本発明はまた、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と組み合わせた、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物 またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００４９】
本発明は、さらに、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物 またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造方法を提供する。
【００５０】
該医薬組成物は、例えばクリーム、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカン・エアゾール、および乾燥粉末製剤の形態で、局所的に(例えば皮膚、または肺 および／または気道で)；例えば錠剤、カプセル、シロップ、粉末、または顆粒の形態で経口投与によって、または溶液もしくは懸濁液の形態で非経腸投与によって、または皮下投与によって、または坐薬の形態で直腸投与によって、全身的に；または経皮的に投与され得る。
【００５１】
本発明は、さらに、下記の例示的な実施例で記載することによって説明される。ここで、^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Varian Unity Inova 400 で記録された。クロロホルム−ｄの溶媒のピークの中心(δ_Ｈ 7.27 ppm)を内部標準として用いた。低分解能質量分析、および精密質量決定は、APCI /ESI ionisation chambers を備えた Hewlett-Packard 1100 LC-MS system で測定した。全ての溶媒および市販の試薬は、研究の等級であり、納入品をそのまま用いた。化合物の命名法は、ACD/IUPAC Name Pro. で行った。
【００５２】
実施例１−１６の出発物質
ピロリジン類
Ａ)５−クロロ−２−(３−ピロリジニルオキシ)ピリジン
ＴＨＦ／ＣＨ_２Ｃｌ_２(１：１, ５ml)中の、５−クロロ−２−ピリジノール(３２３.９mg, ２.５mmol)と、ｔｅｒｔ−ブチル ３−ヒドロキシ−１−ピロリジン カルボン酸エステル(４６８.０mg, ２.５mmol)と、トリフェニルホスフィン・ポリマー結合体(１ｇ, ３mmol)の溶液に、撹拌しながら、ジエチル アゾジカルボン酸エステル(４３５.５mg, ２.５mmol)を、ゆっくりと加えた。溶液を終夜ゆっくりと撹拌した。次に樹脂をろ過によって除去し、ＴＨＦで洗浄した。合わせたろ液を乾固するまで蒸発させた。得られた樹脂をＲＰ−ＨＰＬＣ(１０−４０％ ＣＨ_３ＣＮ)によって精製した。純粋な物質を、９５％ ＴＦＡ／ ５％ Ｈ_２Ｏで、３０分間処理した。次にＴＦＡ相を蒸発させ、所望の生成物を固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ １９９.１[Ｍ^＋Ｈ^＋]；
^１Ｈ−ＮＭＲ (400MHz, CDCl₃)： δ 8.06 (d,1H), 7.57 (m,1H), 6.72 (d,1H), 5.60 (m,1H), 3.63(m,1H), 3.50 (m,3H), 2.32(m,2H).
【００５３】
Ｂ)５−ブロモ−２−(３−ピロリジニルオキシ)ピリジン
表題化合物を、５−ブロモ−２−ピリジノール(４３５mg, ２.５mmol)から、上記のＡ)で記載された方法と類似の方法によって製造した。
ＡＰＣＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ２４３.２[Ｍ^＋Ｈ^＋]；
^１Ｈ−ＮＭＲ (400MHz, CDCl₃): δ 7.98 (m,1H), 7.54 (m,1H), 7.36 (m,1H), 5.3 (m,1H), 3.62(m,4H), 2.35(m,2H).
【００５４】
Ｃ)４−メチル−２−(３−ピロリジニルオキシ)ピリジン
表題化合物を、４−メチル−２−ピリジノール(２７３.０mg, ２.５mmol)から、上記のＡ)で記載された方法と類似の方法によって製造した。
ＡＰＣＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ １７９.２[Ｍ^＋Ｈ^＋]；
^１Ｈ−ＮＭＲ (400MHz, CDCl₃ ): δ 8.10(d,1H), 7.06 (m,2H), 5.62(m,1H), 3.64(m,2H), 3.52(m,2H), 2.42 (s,3H), 2.40(m,2H).
【００５５】
Ｄ)２−クロロ−６−(３−ピロリジニルオキシ)ピリジン
表題化合物を、２−クロロ−６−ピリジノールから、上記のＡ)で記載された方法と類似の方法によって製造した。
^１Ｈ−ＮＭＲ (400MHz, CDCl₃ ): δ 7.50(m,1H), 6.87 (d,1H), 6.63(d,1H), 5.47(m,1H), 3.17(m,1H), 3.13(m,2H), 2.93 (m,1H),2.15(m,1H), 1,93(m,1H).
【００５６】
エポキシド類
Ｅ)Ｎ−[２−フルオロ−６−(２−オキシラニルメトキシ)フェニル]アセトアミド
ｉ)２−アミノ−３−フルオロフェノール
乾燥メタノール(２０ml)中の２,６−ジフルオロニトロベンゼン(１１００mg, ６.９mmol)の溶液に、撹拌しながら、乾燥メタノール(８ml)中のナトリウム(１８０mg, ７.８mmol)の溶液を加えた。溶液を終夜撹拌した。濃縮後、水を加え、溶液をエーテルで抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して黄色の残さを得た(８７０mg. ５.０８mmol)。ジクロロメタン(１０ml)中の黄色の残さの溶液に、三臭化ホウ素(１Ｍ ジクロロメタン溶液, １０ml)を加え、室温で終夜撹拌した。次に水を加え、溶液をさらに６０分間撹拌した。有機相を分離し、水相をエーテルで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、褐色がかった残さを得た。残さをエーテルに溶かし、２Ｍ 水酸化ナトリウムと水で洗浄した。水と水酸化ナトリウム洗浄液を合わせて６Ｍ ＨＣｌで中和し、エーテルで抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、蒸発させて、黄色の残さを得た。それをシリカゲルで、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン １：３を溶出液として、フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し、生成物(７２０mg, ４.６mmol)を得た。それを水−エタノール(３０ml)中で、パラジウム−炭素(１４０mg)と共に直接懸濁した。水素化ホウ素ナトリウム(５３０mg)を５分間に渡って加え、懸濁液を室温で撹拌した(１時間)。触媒をセライト・パッドでろ過して除去した。ろ液を６Ｍ 塩酸で酸性にし、残っている水素化ホウ素塩を分解し、２Ｍ 水酸化ナトリウムで中和し、次にエーテルで抽出した。エーテルの抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、蒸発させた。
ＡＰＣＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ １２８.２[Ｍ^＋Ｈ^＋].
【００５７】
ii)Ｎ−[２−フルオロ−６−(２−オキシラニルメトキシ)フェニル]アセトアミド
水−メタノール(１０ml)中の２−アミノ−３−フルオロフェノール(３００mg, ２.３６mmol)の溶液に、撹拌しながら、酢酸無水物を、全ての２−アミノ−３−フルオロフェノールが使用されるまで加えた。次に溶液を濃縮し、残さのＮ−(２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル)アセトアミドを得た。ＤＭＦ(５ml)中のＮ−(２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル)アセトアミド(３９９mg, ２.３６mmol)と、炭酸カリウム(６５２mg, ４.７２mmol)の混合物に、エピブロモヒドリン(３８８mg, ２.８mmol)を加え、７０℃で３時間撹拌した。水と酢酸エチルを加え、有機相を分離し、乾燥し、濃縮した。得られた残さをＲＰ−ＨＰＬＣ(１０−４０％, ＣＨ_３ＣＮ)によって精製し、所望の生成物を固体として得た(２４２mg, １.０８mmol)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ２２６.２[Ｍ^＋Ｈ^＋]；
^１Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl₃): δ 7.15(m,1H), 6.80 (m,2H), 6.70(d,1H), 4.3(m,1H),3.95(m,1H), 3.3(m,1H), 2.90(m,1H), 2.75 (m,1H), 2.50(m,1H), 2.20(s,3H).
【００５８】
Ｆ)３,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 (２−オキシラニルメトキシ−フェニル)−アセトアミド
ｉ)３,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ(５：１：１, ３０ml)中の ３,５−ジメチル−２−ピロールカルボン酸エチル(Aldrich)(５０４mg, ３mmol)の溶液に、Ｈ_２Ｏ(１２ml)中のＮａＯＨ(４８０mg, １２mmol)を加えた。混合物を７５℃で終夜撹拌した。均質混合物をエーテルで洗浄した。水相に、そのｐＨが約３になるまで 飽和ＫＨＳＯ_４溶液を加えた。次に溶液をジクロロメタンで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、蒸発させた。残さをシリカで精製し(酢酸エチル／メタノール, ９０／１０)、表題化合物を得た(３７５mg, ９０％)。
^１Ｈ−ＮＭＲ (400MHz, CDCl₃): δ 8.75(s,1H), 5.83(s,1H), 2.25(s,1H), 2.38 (s,1H).
【００５９】
ii)３,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 (２−フェノール)−アセトアミド
２−アミノフェノール(５４５mg, ５mmol)と、３,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(６９５mg, ５mmol)と、ＨＡＴＵ(１９００mg, ５mmol)を、ＤＭＦ(２０ml)中で撹拌した。ジイソプロピルエチルアミンを加えｐＨ ８にした。混合物を終夜撹拌し、次に濃縮した。残さをＲＰ−ＨＰＬＣで精製し(アセトニトリル／水, １０／９０から４０／６０, ０.５％ トリフルオロ酢酸と共に)、表題化合物を得た(５５０mg, ４８％)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ２３１.２[Ｍ^＋Ｈ^＋]；
^１Ｈ−ＮＭＲ (400MHz, CDCl₃ ): δ 9.22 (s,1H), 7.63(s, 1H), 7.11(m, 2H), 7.03(m, 1H), 6.88(m,1H), 5.88 (s, 1H), 2.44(s,1H), 2.24(s,1H).
【００６０】
iii)３,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 (２−オキシラニルメトキシ−フェニル)−アセトアミド
表題化合物を、３,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 (２−フェノール)−アセトアミド(ii)(３００mg, １.３mmol)から、上記のＥ ii) で記載された方法と類似の方法によって製造した。
ＡＰＣＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ２７３.２[Ｍ^＋Ｈ^＋]；
^１Ｈ−ＮＭＲ (400 MHz, CDCl₃): δ 8.46 (m,1H), 8.31 (m,1H), 6.99 (m,2H), 6.87(m,1H), 5.85(m,1H), 4.34(m,1H), 3.92 (m, 1H), 3.36 (m,1H), 2.91 (m,2H), 2.71 (m,1H), 2.47 (m, 3H), 2.25 (m,3H).
【００６１】
Ｇ)Ｎ−[２−(２−オキシラニルメトキシ)フェニル]ベンズアミド
アセトニトリル中のＮ−(２−ヒドロキシ−フェニル)−ベンズアミド(０.８１ｇ, ３.８０mmol)と、炭酸セシウム(１.６１ｇ, ４.９４mmol)の溶液に、撹拌しながら、エピブロモヒドリン(０.６３ml, ７.６０mmol)を加えた。４時間後、反応混合物をジクロロメタンと水の層間に分配した。有機溶媒を蒸発させた後、残さを石油エーテルとジエチルエーテルで結晶化し、表題化合物を得た(０.７４１ｇ, ７３％)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ２２７[Ｍ^＋Ｈ^＋]；
^１Ｈ−ＮＭＲ (400 MHz, CDCl₃): δ 8.65 (bs, 1H), 8.55 (bs, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.53 (m, 3H), 7.08 (bs, 2H), 6.96 (bs, 1H), 4.42 (d, 1H), 4.02, (m, 1H), 3.41 (bs, 1H), 2.96 (s, 1H), 2.80 (s, 1H).
【００６２】
Ｈ)Ｎ−(４−フルオロ−２−[(２Ｓ)−オキシラニルメトキシ]フェニル)アセトアミド
(２Ｓ)−２−[(５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ)メチル]オキシラン(０.３２ｇ, １.５mmol)を、酢酸エチル(４０ml)に溶解した。白金−炭素(０.１５ｇ)を加え、水素雰囲気下、室温で３時間大気圧で撹拌した。触媒をろ過し、フィルターを酢酸エチル(１０ml)で洗浄した。無水酢酸(０.３１ｇ, ０.２８ml, ３mmol)と、エチル ジ(イソプロピル)アミン(０.３９ｇ, ０.５２ml, ３mmol)を溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に１Ｍ ＮａＯＨ(３０ml)と塩水(３０ml)で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル(２５から７５％)で、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物(０.２１ｇ, ０.９２mmol, ６１％)を、無色の固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ２２６[Ｍ^＋Ｈ^＋]；
^１Ｈ−ＮＭＲ (400MHz, CDCl₃): δ 8.30 (dd, 1H, J = 5.2, J = 9.0), 7.71 (br. S, 1H), 8.6 8.8 (m, 2H), 4.36 (dd, 1H, J = 2.3, J = 11.3), 3.90 (dd, 1H, J = 6.3, J = 11.3), 3.40 (m, 1H), 2.97 (t, 1H, J = 4.4), 2.78 (dd, 1H, J = 2.7, J = 4.8), 2.21 (s, 3H).
【００６３】
Ｉ)Ｎ−(４−フルオロ−２−[(２Ｒ)−オキシラニルメトキシ]フェニル)アセトアミド
表題化合物を、(２Ｒ)−２−[(５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ)メチル]オキシランから、上記のＨ)に記載された方法に従って製造した。
【００６４】
実施例１
Ｎ−[２−(３−(３−[(５−クロロ−２−ピリジニル)オキシ]−１−ピロリジニル)−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]ベンズアミド
５−クロロ−２−(３−ピロリジニルオキシ)ピリジン(１００μｌ, ０.２Ｍ／ＤＭＳＯ)と、Ｎ−[２−(２−オキシラニルメトキシ)フェニル]ベンズアミド(１００μｌ, ０.２Ｍ／ＤＭＳＯ)の溶液を、３時間還流した。
ＡＰＣＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ４６８.４[Ｍ^＋Ｈ^＋].
【００６５】
実施例２から１６の化合物を、上記の適切な出発物質から、上記の実施例１の方法と類似した方法によって製造した。
【００６６】
実施例２
Ｎ−[２−(３−{３−[(５−クロロ−２−ピリジニル)オキシ)]−１−ピロリジニル}−２−ヒドロキシプロポキシ]−６−フルオロフェニル]アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ４２４.３[Ｍ^＋Ｈ^＋].
【００６７】
実施例３
Ｎ−[２−(３−(３−[(５−クロロ−２−ピリジニル)オキシ]−１−ピロリジニル)−２−ヒドロキシプロポキシ)−フェニル]アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ４０６.３[Ｍ^＋Ｈ^＋].
【００６８】
実施例４
Ｎ−[２−[(２Ｓ)−３−(３−[(５−クロロ−２−ピリジニル)オキシ]−１−ピロリジニル)−２−ヒドロキシプロポキシ]−４−フルオロフェニル]アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ４２４.３[Ｍ^＋Ｈ^＋].
【００６９】
実施例５
Ｎ−[２−[(２Ｒ)−３−(３−[(５−クロロ−２−ピリジニル)オキシ]−１−ピロリジニル)−２−ヒドロキシプロポキシ)−４−フルオロフェニル]アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ４２４.３[Ｍ^＋Ｈ^＋].
【００７０】
実施例６
Ｎ−[２−(３−(３−[(５−クロロ−２−ピリジニル)オキシ]−１−ピロリジニル)−２−ヒドロキシプロポキシ)−フェニル]−３,５−ジメチル−１−Ｈ−ピロール−２−カルボキシアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ４８５.４[Ｍ^＋Ｈ^＋].
【００７１】
実施例７
Ｎ−[２−(３−(３−[(６−クロロ−２−ピリジニル)オキシ]−１−ピロリジニル)−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]ベンズアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ４６８.４[Ｍ^＋Ｈ^＋].
【００７２】
実施例８
Ｎ−[２−[(２Ｓ)−３−(３−[(６−クロロ−２−ピリジニル)オキシ]−１−ピロリジニル)−２−ヒドロキシプロポキシ]−４−フルオロフェニル]アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ４２４.３[Ｍ^＋Ｈ^＋].
【００７３】
実施例９
Ｎ−[２−(３−(３−[(５−ブロモ−２−ピリジニル)オキシ]−１−ピロリジニル)−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]ベンズアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ５１２.３[Ｍ^＋Ｈ^＋].
【００７４】
実施例１０
Ｎ−[２−(３−(３−[(５−ブロモ−２−ピリジニル)オキシ]−１−ピロリジニル)−２−ヒドロキシプロポキシ)−６−フルオロフェニル]アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ４６８.３[Ｍ^＋Ｈ^＋].
【００７５】
実施例１１
Ｎ−[２−(３−(３−[(５−ブロモ−２−ピリジニル)オキシ]−１−ピロリジニル)−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ４５０.３[Ｍ^＋Ｈ^＋].
【００７６】
実施例１２
Ｎ−[２−[(２Ｓ)−３−(３−[(５−ブロモ−２−ピリジニル)オキシ]−１−ピロリジニル)−２−ヒドロキシプロポキシ)−４−フルオロフェニル]アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ４６８.３[Ｍ^＋Ｈ^＋].
【００７７】
実施例１３
Ｎ−[２−[(２Ｒ)−３−(３−[(５−ブロモ−２−ピリジニル)オキシ]−１−ピロリジニル)−２−ヒドロキシプロポキシ)−４−フルオロフェニル]アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ４６８.３[Ｍ^＋Ｈ^＋].
【００７８】
実施例１４
Ｎ−[２−(３−(３−[(５−ブロモ−２−ピリジニル)オキシ]−１−ピロリジニル)−２−ヒドロキシプロポキシ)−フェニル]−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ５２９.４[Ｍ^＋Ｈ^＋].
【００７９】
実施例１５
Ｎ−[２−(２−ヒドロキシ−３−{３−[(４−メチル−２−ピリジニル)オキシ]−１−ピロリジニル}プロポキシ)フェニルベンズアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ４４８.４[Ｍ^＋Ｈ^＋].
【００８０】
実施例１６
Ｎ−{４−フルオロ−２−[((２Ｓ)２−ヒドロキシ−３−{３−[(４−メチル−２−ピリジニル)オキシ]−１−ピロリジニル}プロピル)オキシ]フェニル}アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ４０４.４[Ｍ^＋Ｈ^＋].
【００８１】
ＴＨＰ−１走化性アッセイ
まえおき
該アッセイは、単球細胞株 ＴＨＰ−１における ＭＩＰ−１α ケモカインによって誘発される走化性応答を測定した。実施例の化合物を標準濃度のＭＩＰ−１α ケモカインに対する走化性応答を抑制する能力で評価した。
【００８２】
方法
ＴＨＰ−１細胞の培養
細胞を冷凍したアリコートから ３７℃で素早く解凍し、抗生物質を含まない Glutamax と１０％ 熱不活性化ウシ胎児血清を加えた５mlのＲＰＭＩ−１６４０培地(ＲＰＭＩ＋１０％ ＨＩＦＣＳ)を含む２５cmのフラスコ中に再度懸濁した。３日後、培地を捨て、新しい培地に取り換えた。
【００８３】
ＴＨＰ−１細胞を、慣例の方法で、１０％ 熱不活性化ウシ胎児血清と glutamax を加えた 抗生物質を含まないＲＰＭＩ−１６４０培地中で培養する。細胞の最適な成長には、細胞を３日毎に継代すること、および継代培養の最小密度が４×１０^＋５個／ｍｌであることを要する。
【００８４】
走化性アッセイ
細胞をフラスコから取り、ＲＰＭＩ＋１０％ ＨＩＦＣＳ＋ glutamax 中で遠心分離することによって洗浄した。次に、細胞を、２×１０^＋７個／mlで、calcein-AM (１mlとしたとき最終濃度５×１０^−６Ｍとなるストック溶液５μｌ)を加えた新しい培地(ＲＰＭＩ＋１０％ ＨＩＦＣＳ＋ glutamax)中で再度懸濁した。穏やかに混合した後、細胞を、ＣＯ_２インキュベーター中、３７℃で３０分間インキュベートした。次に細胞を培地で５０mlに希釈し、４００ｘｇで遠心分離することによって、２回洗浄した。次に、ラベルされた細胞を、１×１０^＋７個／mlの細胞濃度で再度懸濁し、等容積のＭＩＰ−１α アンタゴニスト(１０^−１０Ｍから１０^−６Ｍの最終濃度)で、加湿ＣＯ_２インキュベーター中、３７℃で３０分間インキュベートした。
【００８５】
走化性を、８μｍのフィルターを用いた Neuroprobe 96-well chemotaxis plates (cat no. 101-8)を用いて行った。様々な濃度のアンタゴニストもしくはビークルを加えた３０μｌの化学誘引物質を、プレートの下のウェル３個に加えた。次にフィルターを注意深く上に置き、そしてアンタゴニストもしくはビークルに対応する濃度で前もってインキュベートした２５μｌの細胞を、フィルター表面に加えた。次に、プレートを加湿ＣＯ_２インキュベーター中、３７℃で２時間インキュベートした。表面上に残った細胞を吸着させることによって除き、そしてプレート全体を２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。次にフィルターを除き、下のウェルに移動した細胞を、calcein-AM を伴う細胞の蛍光によって定量した。次に細胞の移動を、ブランクの値を引いた後、蛍光単位で表した。値は、その蛍光強度を既知の数のラベルされた細胞の蛍光強度と比較することによって、％移動で標準化した。アンタゴニストの効果を、移動した細胞の数をビークルと比較した場合の％阻害として計算した。

Claims (19)

1. 一般式(Ｉ)：
   

   

   [式中、
   Ｒ^１は、窒素、酸素、および硫黄から選択される、少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和の５員環から１０員環の複素環系を表し、該環系は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、−ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１１Ｒ^１２から独立に選択される、１個もしくはそれ以上の置換基によって、任意に置換されており；
   Ｘは、酸素原子もしくは硫黄原子、またはＣＨ_２、ＣＨ(ＣＨ_３)、ＯＣＨ_２、ＣＨ_２Ｏ、ＣＨ_２ＮＨ、ＮＨ、またはカルボニルを表し；そして
   Ｙは、窒素原子、またはＣＨ、またはＣ(ＯＨ)を表し；
   ただし、Ｘが、酸素原子、硫黄原子、ＣＨ_２Ｏ、ＣＨ_２ＮＨ、またはＮＨを表す場合、ＹはＣＨを表し；
   ｎは、０、１、または２であり；
   Ｒ^２は、それぞれ独立に、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、−ＣＨ_２ＯＨ、またはカルボキシルを表し；
   Ｚ^１は、結合または(ＣＨ_２)_ｑ{式中、ｑは１または２である}を表し；
   Ｚ^２は、結合またはＣＨ_２を表し；
   ただし、Ｚ^１とＺ^２が同時に両方とも結合を表すことはなく；
   Ｙが窒素原子を表す場合、Ａ^１はＣＨを表し、かつＡ^２はＮＨを表すか、または
   Ａ^１は窒素原子を表し、かつＡ^２はＣＨ_２を表すか、または
   Ａ^１は窒素原子を表し、かつＡ^２は結合を表し；
   または
   ＹがＣＨまたはＣ(ＯＨ)を表す場合、Ａ^１は窒素原子を表し、かつＡ^２は結合を表し；
   Ｑは、酸素原子、硫黄原子、ＣＨ_２、またはＮＨを表し；
   Ｒ^３は、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ^１３、または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１４Ｒ^１５を表し；
   Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表すか、または
   Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７は、それらが結合している２つの炭素原子を連結するＣ_１−Ｃ_４アルキレン鎖を表し、４員環から７員環の飽和炭素環を形成するか、または
   Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７は、それぞれ水素原子を表し、Ｒ^４およびＲ^８は、それらが結合している炭素原子と共に５員環から６員環の飽和炭素環を形成し；
   Ｒ^８は、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、または上記で定義したようにＲ^４と結合し；
   Ｒ^９とＲ^１０は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表すか、またはＲ^９とＲ^１０は、それらが結合している窒素原子と共に４員環から７員環の飽和複素環を形成し；
   Ｒ^１１とＲ^１２は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表し；
   Ｒ^１３は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、アダマンチル、Ｃ_５−Ｃ_６シクロアルケニル、フェニル、または 窒素、酸素、および硫黄から選択される、少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和の５員環から１０員環の複素環系を表し、それぞれの環は、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、フェニル、および−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｒ^１７から独立に選択される、１個もしくはそれ以上の置換基によって、任意に置換され；
   Ｒ^１４とＲ^１５は、それぞれ独立に、
   (ｉ)水素原子、
   (ii)窒素、酸素、および硫黄から選択される、少なくとも１つの環ヘテロ原子を任意に含む、５員環から６員環の 飽和もしくは不飽和の環 {該環は、ハロゲン、メチル、およびトリフルオロメチルから選択される、少なくとも１個の置換基で任意に置換されている}、または
   (iii)ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、および任意に窒素、酸素、および硫黄から選択される、少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、５員環から６員環の 飽和もしくは不飽和の環{該環は、ハロゲン、メチル、およびトリフルオロメチルから選択される、少なくとも１個の置換基で任意に置換されている}によって、任意に置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル
   を表すか、または
   Ｒ^１４とＲ^１５は、それらが結合している窒素原子と共に４員環から７員環の飽和複素環を表し；
   ｔは、０、１、２、または３であり；
   Ｒ^１６は、それぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、−ＮＲ^１８Ｒ^１９、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド(−ＳＯ_２ＮＨ_２)、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^２０Ｒ^２１、−ＮＲ^２２Ｃ(Ｏ)(ＮＨ)_ｖＲ^２３、フェニル、または任意にカルボキシルおよびＣ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニルから選択される、少なくとも１個の置換基によって任意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルを表し；
   Ｒ^１７は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アミノ(−ＮＨ_２)、またはフェニルを表し；
   Ｒ^１８とＲ^１９は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表すか、またはＲ^１８とＲ^１９は、それらが結合している窒素原子と共に４員環から７員環の飽和複素環を表し；
   Ｒ^２０とＲ^２１は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニルによって任意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルを表し；
   ｖは、０または１であり；
   Ｒ^２２は、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表し；そして
   Ｒ^２３は、水素原子、またはカルボキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニルから選択される、少なくとも１個の置換基によって、任意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルを表す]の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
2. Ｒ^１において、複素環系が５員環もしくは６員環である、請求項１に記載の化合物。
3. Ｘが、酸素原子、ＣＨ_２、ＯＣＨ_２、ＣＨ_２Ｏ、ＮＨ、またはカルボニルを表す、請求項１または２に記載の化合物。
4. Ｙが窒素原子またはＣＨを表す、請求項１から３の何れか１つに記載の化合物。
5. Ｑが酸素原子を表す、請求項１から４の何れか１つに記載の化合物。
6. Ｒ^３が−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ^１３を表し、そしてＲ^１３が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、フェニル、または窒素、酸素、および硫黄から選択される、少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和の５員環から６員環の複素環系を表し、それぞれの環は、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、フェニル、および −ＮＨＣ(Ｏ)−Ｒ^１７から独立に選択される、１個、２個、３個、または４個の置換基によって、任意に置換されている、請求項１から５の何れか１つに記載の化合物。
7. Ｎ−[２−(３−(３−[(５−クロロ−２−ピリジニル)オキシ]−１−ピロリジニル)−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]ベンズアミド；または
   Ｎ−[２−(３−{３−[(５−クロロ−２−ピリジニル)オキシ)]−１−ピロリジニル}−２−ヒドロキシプロポキシ}−６−フルオロフェニル)アセトアミド；または
   Ｎ−[２−(３−(３−[(５−クロロ−２−ピリジニル)オキシ]−１−ピロリジニル)−２−ヒドロキシプロポキシ)−フェニル]アセトアミド；または
   Ｎ−[２−[(２Ｓ)−３−(３−[(５−クロロ−２−ピリジニル)オキシ]−１−ピロリジニル)−２−ヒドロキシプロポキシ)−４−フルオロフェニル]アセトアミド；または
   Ｎ−[２−[(２Ｒ)−３−(３−[(５−クロロ−２−ピリジニル)オキシ]−１−ピロリジニル)−２−ヒドロキシプロポキシ)−４−フルオロフェニル]アセトアミド；または
   Ｎ−[２−(３−(３−[(５−クロロ−２−ピリジニル)オキシ]−１−ピロリジニル)−２−ヒドロキシプロポキシ)−フェニル]−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアミド；または
   Ｎ−[２−(３−(３−[(６−クロロ−２−ピリジニル)オキシ]−１−ピロリジニル)−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]ベンズアミド；または
   Ｎ−[２−[(２Ｓ)−３−(３−[(６−クロロ−２−ピリジニル)オキシ]−１−ピロリジニル)−２−ヒドロキシプロポキシ)−４−フルオロフェニル]アセトアミド；または
   Ｎ−[２−(３−(３−[(５−ブロモ−２−ピリジニル)オキシ]−１−ピロリジニル)−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]ベンズアミド；または
   Ｎ−[２−(３−(３−[(５−ブロモ−２−ピリジニル)オキシ]−１−ピロリジニル)−２−ヒドロキシプロポキシ)−６−フルオロフェニル]アセトアミド；または
   Ｎ−[２−(３−(３−[(５−ブロモ−２−ピリジニル)オキシ]−１−ピロリジニル)−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]アセトアミド；または
   Ｎ−[２−[(２Ｓ)−３−(３−[(５−ブロモ−２−ピリジニル)オキシ]−１−ピロリジニル)−２−ヒドロキシプロポキシ)−４−フルオロフェニル]アセトアミド；または
   Ｎ−[２−[(２Ｒ)−３−(３−[(５−ブロモ−２−ピリジニル)オキシ]−１−ピロリジニル)−２−ヒドロキシプロポキシ)−４−フルオロフェニル]アセトアミド；または
   Ｎ−[２−(３−(３−[(５−ブロモ−２−ピリジニル)オキシ]−１−ピロリジニル)−２−ヒドロキシプロポキシ)−フェニル]−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアミド；または
   Ｎ−[２−(２−ヒドロキシ−３−{３−[(４−メチル−２−ピリジニル)オキシ]−１−ピロリジニル}プロポキシ)フェニルベンズアミド；または
   Ｎ−{４−フルオロ−２−[((２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−{３−[(４−メチル−２−ピリジニル)オキシ]−１−ピロリジニル}プロピル)オキシ]フェニル}アセトアミドである、請求項１に記載の化合物。
8. (ａ) 一般式(II)：
   

   

   [式中、Ｙ'は、ＣＨまたはＣ(ＯＨ)を表し；そして
   Ｒ^１、Ｘ、ｎ、Ｒ^２、Ｚ^１、およびＺ^２は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物、
   または
   一般式(II')：
   

   

   [式中、Ａ^１'はＣＨを表し、かつＡ^２'はＮＨを表すか、またはＡ^１'は窒素原子を表し、かつＡ^２'はＣＨ_２もしくは結合を表し；
   Ｌは、水素原子、または活性化基を表し；そして
   Ｒ^１、Ｘ、ｎ、Ｒ^２、Ｚ^１、およびＺ^２は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物の何れかを、一般式(III)：
   

   

   [式中、Ｑ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、ｔ、およびＲ^１６は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と反応させる；または
   (ｂ)一般式(IV)：
   

   

   [式中、Ｒ^１、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ^２、Ｚ^１、Ｚ^２、Ａ^１、Ａ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、一般式(Ｖ)：
   

   

   [式中、Ｌ^１は、水素原子、または活性化基を表し；そして
   Ｑ、Ｒ^３、ｔ、およびＲ^１６は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と反応させる；または
   (ｃ)Ｒ^３が−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ^１３を表すとき、一般式(VI)：
   

   

   [式中、Ｒ^１、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ^２、Ｚ^１、Ｚ^２、Ａ^１、Ａ^２、Ｑ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、ｔ、およびＲ^１６は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、一般式(VII)：
   

   

   [式中、Ｌ^２は脱離基を表し；そして
   Ｒ^１３は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と反応させるか；または
   (ｄ)Ｒ^３が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１４Ｒ^１５を表すとき、一般式(VIII)：
   

   

   [式中、Ｌ^３は、脱離基を表し；そして
   Ｒ^１、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ^２、Ｚ^１、Ｚ^２、Ａ^１、Ａ^２、Ｑ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、ｔ、およびＲ^１６は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、一般式(IX)：ＮＨＲ^１４Ｒ^１５[式中、Ｒ^１４とＲ^１５は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と反応させ；
   そして、所望により(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、または(ｄ)の後に、得られた式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を形成することを含む、請求項１で定義した通りの式(Ｉ)化合物の製造方法。
9. 薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と組み合わせた、請求項１から７の何れか１つに記載の式(Ｉ)の化合物 またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
10. 請求項１から７の何れか１つに記載の式(Ｉ)の化合物 またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合することを含む、請求項９に記載の医薬組成物の製造方法。
11. 治療に使用するための、請求項１から７の何れか１つに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
12. 治療に使用するための医薬の製造における、請求項１から７の何れか１つに記載の式(Ｉ)の化合物 またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
13. ケモカイン受容体活性の調節が有益である ヒトの疾患もしくは状態を処置するための医薬の製造における、請求項１から７の何れか１つに記載の式(Ｉ)の化合物 または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
14. リウマチ性関節炎を処置するのに使用するための医薬の製造における、請求項１から７の何れか１つに記載の式(Ｉ)の化合物 またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
15. 慢性閉塞性肺疾患を処置するのに使用するための医薬の製造における、請求項１から７の何れか１つに記載の式(Ｉ)の化合物 またはその薬学的に許容される塩 もしくは溶媒和物の使用。
16. 喘息を処置するのに使用するための医薬の製造における、請求項１から７の何れか１つに記載の式(Ｉ)の化合物 またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
17. 多発性硬化症を処置するのに使用するための医薬の製造における、請求項１から７の何れか１つに記載の式(Ｉ)の化合物 またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
18. 治療上効果的な量の請求項１から７の何れか１つに記載の式(Ｉ)の化合物 またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、炎症性疾患を処置する必要がある患者に投与することを含む、炎症性疾患を処置する方法。
19. 治療上効果的な量の請求項１から７の何れか１つに記載の式(Ｉ)の化合物 またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、気道疾患を処置する必要がある患者に投与することを含む、気道疾患を処置する方法。