JP2004524345A - Ccr受容体活性のモジュレーターとしての新規アミド、製法、および治療的使用 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
本発明は、新規化合物、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、および治療におけるそれらの使用に関する。
【0002】
ケモカインは、喘息やアレルギー性疾患、および例えばリウマチ性関節炎やアテローム性硬化症のような自己免疫性病状を含む様々な疾患で、免疫応答や炎症応答において重要な役割を果たしている。これらの分泌性小分子は、保存された4つのシステインモチーフによって特徴付けられる8−14kDaのタンパク質の増大しつつあるスーパーファミリーである。ケモカインスーパーファミリーは、特徴的な構造モチーフ、Cys−X−Cys (C−X−C)ファミリーおよびCys−Cys (C−C)ファミリーを示す2つの主要なグループに分類され得る。これらは、NHに隣接するシステイン残基のペアの間への1個のアミノ酸残基の挿入、および配列の相同性に基づいて識別される。
【0003】
C−X−Cケモカインは、インターロイキン−8(IL−8)、および好中球活性化ペプチド 2(NAP−2)のような、幾つかの強力な化学誘引物質 およびアクチベーターを含む。
C−Cケモカインは、ヒトの単球の走化性タンパク 1−3(MCP−1、MCP−2、およびMCP−3)、RANTES(Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted)、エオタキシン、およびマクロファージ炎症性タンパク 1αおよび1β(MIP−1αおよびMIP−1β)のような、単球およびリンパ球の、しかし好中球のではない、強力な化学誘引物質を含む。
【0004】
研究は、ケモカインの作用が、CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、およびCXCR4と名付けられたG−タンパク結合受容体のサブファミリーによって媒介されることを示している。該受容体は、該受容体を調節する薬剤が、上記のような疾患の処置に有用であることから、薬物の開発において良い標的を表す。
【0005】
本発明によって、一般式(I):
【化1】
[式中、
R1は、窒素、酸素、および硫黄から選択される、少なくとも1つの環ヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和の5員環から10員環の複素環系を表し、該環系は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、−NR9R10、C3−C6シクロアルキルアミノ、C1−C6アルキルチオ、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド(−SO2NH2)、C1−C6アルキルスルホニル、および−C(O)NR11R12から独立に選択される、1個もしくはそれ以上の置換基によって、任意に置換されており;
Xは、酸素原子もしくは硫黄原子、またはCH2、CH(CH3)、OCH2、CH2O、CH2NH、NH、またはカルボニルを表し;そして
Yは、窒素原子、またはCH、またはC(OH)を表し;
ただし、Xが、酸素原子、硫黄原子、CH2O、CH2NH、またはNHを表す場合、YはCHを表し;
nは、0、1、または2であり;
R2は、それぞれ独立に、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニル、−CH2OH、またはカルボキシルを表し;
Z1は、結合または(CH2)q{式中、qは1または2である}を表し;
Z2は、結合またはCH2を表し;
ただし、Z1とZ2が同時に両方とも結合を表すことはなく;
Yが窒素原子を表す場合、A1はCHを表し、かつA2はNHを表すか、または
A1は窒素原子を表し、かつA2はCH2を表すか、または
A1は窒素原子を表し、かつA2は結合を表し;
または
YがCHまたはC(OH)を表す場合、A1は窒素原子を表し、かつA2は結合を表し;
Qは、酸素原子、硫黄原子、CH2、またはNHを表し;
R3は、−NHC(O)R13、または−C(O)NR14R15を表し;
R4、R5、R6、およびR7は、それぞれ独立に、水素原子、またはC1−C6アルキルを表すか、または
R4、R5、R6、およびR7は、それらが結合している2つの炭素原子を連結するC1−C4アルキレン鎖を表し、4員環から7員環の飽和炭素環を形成するか、または
R5、R6、およびR7は、それぞれ水素原子を表し、R4およびR8は、それらが結合している炭素原子と共に5員環から6員環の飽和炭素環を形成し;
R8は、水素原子、C1−C6アルキル、または上記で定義したようにR4と結合し;
R9とR10は、それぞれ独立に、水素原子、またはC1−C6アルキルを表すか、またはR9とR10は、それらが結合している窒素原子と共に4員環から7員環の飽和複素環を形成し;
R11とR12は、それぞれ独立に、水素原子、またはC1−C6アルキルを表し;
R13は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C6シクロアルキル、アダマンチル、C5−C6シクロアルケニル、フェニル、または 窒素、酸素、および硫黄から選択される、少なくとも1つの環ヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和の5員環から10員環の複素環系を表し、それぞれの環は、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、カルボキシル、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルコキシカルボニル、フェニル、および−NHC(O)−R17から独立に選択される、1個もしくはそれ以上の置換基によって、任意に置換され;
R14とR15は、それぞれ独立に、
(i)水素原子、
(ii)窒素、酸素、および硫黄から選択される、少なくとも1つの環ヘテロ原子を任意に含む、5員環から6員環の 飽和もしくは不飽和の環 {該環は、ハロゲン、メチル、およびトリフルオロメチルから選択される、少なくとも1個の置換基で任意に置換されている}、または
(iii)ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシル、C1−C6アルコキシカルボニル、および任意に窒素、酸素、および硫黄から選択される、少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む、5員環から6員環の 飽和もしくは不飽和の環{該環は、任意にハロゲン、メチル、およびトリフルオロメチルから選択される、少なくとも1個の置換基で置換されている}によって、任意に置換されているC1−C6アルキル
を表すか、または
R14とR15は、それらが結合している窒素原子と共に4員環から7員環の飽和複素環を表し;
tは、0、1、2、または3であり;
R16は、それぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、−NR18R19、C3−C6シクロアルキルアミノ、C1−C6アルキルチオ、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド(−SO2NH2)、C1−C6アルキルスルホニル、−C(O)NR20R21、−NR22C(O)(NH)vR23、フェニル、または任意にカルボキシルおよびC1−C6アルコキシカルボニルから選択される、少なくとも1個の置換基によって、任意に置換されたC1−C6アルキルを表し;
R17は、C1−C6アルキル、アミノ(−NH2)、またはフェニルを表し;
R18とR19は、それぞれ独立に、水素原子、またはC1−C6アルキルを表すか、またはR18とR19は、それらが結合している窒素原子と共に4員環から7員環の飽和複素環を表し;
R20とR21は、それぞれ独立に、水素原子、またはC1−C6アルコキシカルボニルによって任意に置換されたC1−C6アルキルを表し;
vは、0または1であり;
R22は、水素原子またはC1−C6アルキルを表し;そして
R23は、水素原子、またはカルボキシル、C1−C6アルコキシ、およびC1−C6アルコキシカルボニルから選択される、少なくとも1個の置換基によって、任意に置換されたC1−C6アルキルを表す]の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【0006】
本明細書の記載において、アルキルもしくはアルケニル置換基、または置換基中のアルキル部分は、直鎖であっても分枝であってもよい。ハロアルキルまたはハロアルコキシ置換基は、少なくとも1個のハロゲン原子、例えば1個、2個、3個もしくは4個のハロゲン原子を含む。R9とR10(またはR14とR15、またはR18とR19)が、4員環から7員環の飽和複素環を表す場合、存在する唯一のヘテロ原子は、R9とR10(またはR14とR15、またはR18とR19)に結合した窒素原子であると解されるべきである。R1とR13のそれぞれの定義において、飽和もしくは不飽和の5員環から10員環の複素環系は、脂肪族性であっても芳香族性であってもよい。同様に、R14とR15の定義において、任意に少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5員環から6員環の飽和もしくは不飽和の環は、脂肪族性であっても芳香族性であってもよい。
【0007】
R1は、窒素、酸素、および硫黄から選択される、少なくとも1個の環ヘテロ原子(例えば1個、2個、3個、または4個の環ヘテロ原子)を含む、飽和もしくは不飽和の5員環から10員環の複素環系を表し、該環系は、ハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素、もしくはヨウ素)、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、好ましくはC1−C4アルキル(例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、もしくはn−ヘキシル)、C3−C6シクロアルキル(シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシル)、C1−C6アルコキシ、好ましくはC1−C4アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、もしくはn−ブトキシ)、C1−C6アルコキシカルボニル、好ましくはC1−C4アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル、もしくはエトキシカルボニル)、C1−C6ハロアルキル、好ましくはC1−C4ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、C1−C6ハロアルコキシ、好ましくはC1−C4ハロアルコキシ(例えばトリフルオロメトキシ)、−NR9R10、C3−C6シクロアルキルアミノ(例えばシクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、もしくはシクロヘキシルアミノ)、C1−C6アルキルチオ、好ましくはC1−C4アルキルチオ(例えばメチルチオ、もしくはエチルチオ)、C1−C6アルキルカルボニル、好ましくはC1−C4アルキルカルボニル(例えばメチルカルボニル、エチルカルボニル、n−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、n−ブチルカルボニル、n−ペンチルカルボニル、もしくはn−ヘキシルカルボニル)、C1−C6アルキルカルボニルアミノ、好ましくはC1−C4アルキルカルボニルアミノ(例えばメチルカルボニルアミノ、もしくはエチルカルボニルアミノ)、スルホンアミド、C1−C6アルキルスルホニル、好ましくはC1−C4アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n−ブチルスルホニル、n−ペンチルスルホニル、もしくはn−ヘキシルスルホニル)、または−C(O)NR11R12から独立に選択される、1個もしくはそれ以上の(例えば1個、2個、3個、または4個の)置換基によって、任意に置換されている。
【0008】
飽和もしくは不飽和の5員環から10員環の複素環系は、単環式であっても多環式(例えば二環式)であってもよく、そして窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される、4個以下の環へテロ原子を含む。用いられ得る環系の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、チアゾリジニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、インドリル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、およびピリジニルを含む。
【0009】
本発明の具体的態様において、R1は、少なくとも1個の環窒素原子を含む、不飽和の5員環から6員環のヘテロ環系を表し、該環系は、1個もしくはそれ以上のハロゲン原子によって、任意に置換されている。
【0010】
本発明の具体的態様において、Xは、酸素原子、CH2、OCH2、CH2O、NH、またはカルボニルを表す。
別の本発明の具体的態様において、Yは、窒素原子またはCHを表す。
【0011】
X−Yの望ましい組み合わせは、O−CH、OCH2−CH、NH−CH、CH2O−CH、CH2−N、C(O)−N、およびCH2−CHを含む。
【0012】
Y、Z1、およびZ2の望ましい組み合わせは、
【表1】
を含む。
【0013】
R2は、それぞれ独立に、C1−C6アルキル、好ましくはC1−C4アルキル(例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、もしくはn−ヘキシル)、C1−C6アルコキシカルボニル、好ましくはC1−C4アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル、もしくはエトキシカルボニル)、−CH2OH、またはカルボキシルを表す。本発明の具体的態様において、nは1であり、かつR2は、メチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、−CH2OH、またはカルボキシルを表す。
【0014】
本発明の具体的態様において、Qは酸素原子を表す。
R4、R5、R6、およびR7は、それぞれ独立に、水素原子、またはC1−C6アルキル、好ましくはC1−C4アルキル(例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、またはn−ヘキシル)を表すか、またはR4、R5、R6、およびR7は、それらが結合している2つの炭素原子を連結するC1−C4アルキレン鎖を表し、4員環から7員環の飽和炭素環(例えばシクロペンチルもしくはシクロヘキシル)を形成するか、またはR5、R6、およびR7は、それぞれ水素原子を表し、かつR4とR8は、それらが結合している炭素原子と共に5員環から6員環の飽和炭素環(特にシクロペンチル)を表す。
【0015】
R8は、水素原子、C1−C6アルキル、好ましくはC1−C4アルキル(例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、もしくはn−ヘキシル)を表すか、またはR4と上記で定義したように結合している。
【0016】
R9とR10は、それぞれ独立に、水素原子、またはC1−C6アルキル、好ましくはC1−C4アルキル(例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、またはn−ヘキシル)を表すか、またはR9とR10は、それらが結合している窒素原子と共に4員環から7員環の飽和複素環(例えばピロリジニルまたはピペリジニル)を表す。
【0017】
R11とR12は、それぞれ独立に、水素原子、またはC1−C6アルキル、好ましくはC1−C4アルキル(例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、またはn−ヘキシル)を表す。
【0018】
R13は、C1−C6アルキル、好ましくはC1−C5アルキル(例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、またはn−ヘキシル)、C2−C6アルケニル、好ましくはC2−C4アルケニル、C3−C6シクロアルキル(シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル)、アダマンチル、C5−C6シクロアルケニル、フェニル、または窒素、酸素、および硫黄から選択される、少なくとも1個の環ヘテロ原子(例えば1個、2個、3個、または4個の環ヘテロ原子)を含む、飽和もしくは不飽和の5員環から10員環の複素環系を表し、それぞれ(すなわち列挙された基および環系)は、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素)、カルボキシル、C1−C6アルキル、好ましくはC1−C4アルキル(例えば メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、またはn−ヘキシル)、C1−C6アルコキシ、好ましくはC1−C4アルコキシ(例えば メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、またはn−ブトキシ)、C1−C6アルキルチオ、好ましくはC1−C4アルキルチオ(例えばメチルチオまたはエチルチオ)、C1−C6アルキルカルボニル、好ましくはC1−C4アルキルカルボニル(例えばメチルカルボニル、エチルカルボニル、n−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、n−ブチルカルボニル、n−ペンチルカルボニル、またはn−ヘキシルカルボニル)、C1−C6アルコキシカルボニル、好ましくはC1−C4アルコキシカルボニル(例えば メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニル)、フェニル、および−NHC(O)−R17から独立に選択される、1個もしくはそれ以上(例えば1個、2個、3個、もしくは4個)の置換基によって、任意に置換されていてもよい。
【0019】
R13において、飽和もしくは不飽和の5員環から10員環の複素環系は、単環式であっても、多環式(例えば二環式)であってもよく、そして窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される、4個以下の環へテロ原子を含む。用いられ得る環系の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、チアゾリジニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、インドリル、キノリニル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、およびピリジニルを含む。
【0020】
本発明の具体的態様において、R13は、C1−C6アルキル、フェニル、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される、少なくとも1個の環へテロ原子(例えば1個もしくは2個の環へテロ原子)を含む、飽和もしくは不飽和の5員環から6員環の複素環系を表し、それぞれの環は、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、カルボキシル、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルコキシカルボニル、フェニル、および−NHC(O)−R17から独立に選択される、1個、2個、3個、もしくは4個の置換基によって、任意に置換されている。
【0021】
本発明の別の具体的態様において、R13は、C1−C6アルキル、フェニル、または 窒素および酸素から独立に選択される、少なくとも1個の環へテロ原子(例えば1個もしくは2個の環へテロ原子)を含む、飽和もしくは不飽和の5員環から6員環の複素環系を表し、それぞれの環は、ハロゲン、C1−C6アルキル、およびC1−C6アルコキシから独立に選択される、1個もしくは2個の置換基によって、任意に置換されている。
【0022】
R14とR15は、それぞれ独立に、
(i) 水素原子;
(ii) 窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される、少なくとも1個の環へテロ原子(例えば1個、2個、もしくは3個の環へテロ原子)を含む、5員環から6員環の飽和もしくは不飽和の環 (環の例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル、およびフラニルを含む){該環は、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素)、メチル、およびトリフルオロメチルから独立に選択される、少なくとも1個の置換基(例えば1個、2個、もしくは3個の置換基)で、任意に置換されている};または
(iii)ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素)、トリフルオロメチル、カルボキシル、C1−C6アルコキシカルボニル、好ましくはC1−C4アルコキシカルボニル、および 窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される、少なくとも1個の環へテロ原子(例えば、1個、2個、もしくは3個の環へテロ原子)を任意に含む、5員環から6員環の、飽和もしくは不飽和の環 (環の例は、シクロペンチル, シクロヘキシル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル、およびフラニルを含む){それぞれの環は、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素)、メチル、およびトリフルオロメチルから独立に選択される、少なくとも1個の置換基(例えば、1個、2個、もしくは3個の置換基)で任意に置換されている}から独立に選択される、少なくとも1個の置換基(例えば1個、2個、または3個の置換基)によって、任意に置換されている C1−C6アルキル、好ましくはC1−C4アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、またはn−ヘキシル)
を表すか;または
R14とR15は、それらが結合している窒素原子と共に、4員環から7員環の飽和複素環(例えば ピロリジニル またはピペリジニル)を形成する。
【0023】
本発明の具体的態様において、R14とR15は、それぞれ独立に、水素原子、または不飽和のC1−C6アルキルを表す。
【0024】
R16は、それぞれ独立に、ハロゲン(例えば、塩素、フッ素、臭素、またはヨウ素)、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、C3−C6シクロアルキル (シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル)、C1−C6アルコキシ、好ましくはC1−C4アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、またはn−ブトキシ)、C1−C6アルコキシカルボニル、好ましくはC1−C4アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル)、C1−C6ハロアルキル、好ましくはC1−C4ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、C1−C6ハロアルコキシ、好ましくはC1−C4ハロアルコキシ(例えばトリフルオロメトキシ)、−NR18R19、C3−C6シクロアルキルアミノ(例えばシクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、またはシクロヘキシルアミノ)、C1−C6アルキルチオ、好ましくはC1−C4アルキルチオ(例えばメチルチオまたはエチルチオ)、C1−C6アルキルカルボニル、好ましくはC1−C4アルキルカルボニル(例えばメチルカルボニル、エチルカルボニル、n−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、n−ブチルカルボニル、n−ペンチルカルボニル、またはn−ヘキシルカルボニル)、C1−C6アルキルカルボニルアミノ、好ましくはC1−C4アルキルカルボニルアミノ(例えばメチルカルボニルアミノまたはエチルカルボニルアミノ)、スルホンアミド、C1−C6アルキルスルホニル、好ましくはC1−C4アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n−ブチルスルホニル、n−ペンチルスルホニル、またはn−ヘキシルスルホニル)、−C(O)NR20R21、−NR22C(O)−(NH)vR23、フェニル、または カルボキシルおよびC1−C6アルコキシカルボニル、好ましくはC1−C4アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル)から独立に選択される、少なくとも1個の置換基(例えば1個、2個、もしくは3個の置換基)によって、任意に置換されているC1−C6アルキル、好ましくはC1−C4アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、またはn−ヘキシル)を表す。
【0025】
本発明の具体的態様において、R16は、それぞれ独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルコキシカルボニル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルキルカルボニル、フェニル、またはC1−C4アルキルを表す。
【0026】
R17は、C1−C6アルキル、好ましくはC1−C4アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、またはn−ヘキシル)、アミノ、またはフェニルを表す。
【0027】
R18とR19は、それぞれ独立に、水素原子、またはC1−C6アルキル、好ましくはC1−C4アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、またはn−ヘキシル)を表すか、またはR18とR19は、それらが結合している窒素原子と共に、4員環から7員環の飽和複素環(例えばピロリジニルまたはピペリジニル)を形成する。
【0028】
R20とR21は、それぞれ独立に、水素原子、または C1−C6アルコキシカルボニル、好ましくはC1−C4アルコキシカルボニル置換基によって、任意に置換されているC1−C6アルキル、好ましくはC1−C4アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、またはn−ヘキシル)を表す。
【0029】
R22は、水素原子、またはC1−C6アルキル、好ましくはC1−C4アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、またはn−ヘキシル)を表す。
【0030】
R23は、水素原子、または カルボキシル、C1−C6アルコキシ、好ましくはC1−C4アルコキシ、またはC1−C6アルコキシカルボニル、好ましくはC1−C4アルコキシカルボニルから独立に選択される、少なくとも1個の置換基(例えば、1個、2個、もしくは3個の置換基)によって、任意に置換されているC1−C6アルキル、好ましくはC1−C4アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、またはn−ヘキシル)を表す。
【0031】
本発明の化合物の例は、
N−[2−(3−(3−[(5−クロロ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]ベンズアミド;
N−[2−(3−{3−[(5−クロロ−2−ピリジニル)オキシ)]−1−ピロリジニル}−2−ヒドロキシプロポキシ}−6−フルオロフェニル)アセトアミド;
N−[2−(3−(3−[(5−クロロ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)−フェニル]アセトアミド;
N−[2−[(2S)−3−(3−[(5−クロロ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)−4−フルオロフェニル]アセトアミド;
N−[2−[(2R)−3−(3−[(5−クロロ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)−4−フルオロフェニル]アセトアミド;
N−[2−(3−(3−[(5−クロロ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)−フェニル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボキシアミド;
N−[2−(3−(3−[(6−クロロ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]ベンズアミド;
N−[2−[(2S)−3−(3−[(6−クロロ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)−4−フルオロフェニル]アセトアミド;
N−[2−(3−(3−[(5−ブロモ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]ベンズアミド;
N−[2−(3−(3−[(5−ブロモ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)−6−フルオロフェニル]アセトアミド;
N−[2−(3−(3−[(5−ブロモ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]アセトアミド;
N−[2−[(2S)−3−(3−[(5−ブロモ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)−4−フルオロフェニル]アセトアミド;
N−[2−[(2R)−3−(3−[(5−ブロモ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)−4−フルオロフェニル]アセトアミド;
N−[2−(3−(3−[(5−ブロモ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)−フェニル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボキシアミド;
N−[2−(2−ヒドロキシ−3−{3−[(4−メチル−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル}プロポキシ)フェニルベンズアミド;および
N−{4−フルオロ−2−[((2S)−2−ヒドロキシ−3−{3−[(4−メチル−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル}プロピル)オキシ]フェニル}アセトアミド;
を含む。
【0032】
本発明は、さらに、
(a) 一般式(II):
【化2】
[式中、Y'は、CHまたはC(OH)を表し;そして
R1、X、n、R2、Z1、およびZ2は、式(I)で定義した通りである]の化合物、
または
一般式(II'):
【化3】
[式中、A1'は、CHを表し、かつA2'はNHを表すか、またはA1'は窒素原子を表し、かつA2'はCH2もしくは結合を表し;
Lは、水素原子、または活性化基(例えばLi)を表し;そして
R1、X、n、R2、Z1、およびZ2は、式(I)で定義した通りである]の化合物を、一般式(III):
【化4】
[式中、Q、R3、R4、R5、R6、R7、R8、t、およびR16は、式(I)で定義した通りである]の化合物と反応させるか;または
(b)一般式(IV):
【化5】
[式中、R1、X、Y、n、R2、Z1、Z2、A1、A2、R4、R5、R6、R7、およびR8は、式(I)で定義した通りである]の化合物を、一般式(V):
【化6】
[式中、L1は、水素原子、または活性化基(例えばQがCH2である時Li)を表し;そしてQ、R3、t、およびR16は、式(I)で定義した通りである]の化合物と反応させるか;または
(c)R3が−NHC(O)R13を表すとき、一般式(VI):
【化7】
[式中、R1、X、Y、n、R2、Z1、Z2、A1、A2、Q、R4、R5、R6、R7、R8、t、およびR16は、式(I)で定義した通りである]の化合物を、一般式(VII):
【化8】
[式中、L2は脱離基(例えば、ヒドロキシル基、または塩素などのハロゲン原子)を表し;そして
R13は、式(I)で定義した通りである]の化合物と反応させるか;または
(d)R3が−C(O)NR14R15を表すとき、一般式(VIII):
【化9】
[式中、L3は、脱離基(例えば、ヒドロキシル基、または塩素などのハロゲン原子)を表し;そしてR1、X、Y、n、R2、Z1、Z2、A1、A2、Q、R4、R5、R6、R7、R8、t、およびR16は、式(I)で定義した通りである]の化合物を、一般式(IX)の化合物、NHR14R15[式中、R14とR15は、式(I)で定義した通りである]の化合物と反応させ;
そして、所望により(a)、(b)、(c)、または(d)の後に、得られた式(I)の化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を形成することを含む、上記で定義した通りの式(I)化合物の製造方法を提供する。
【0033】
本発明の方法は、溶媒中で、例えば有機溶媒中で、例えばアルコール(メタノールまたはエタノールなど)、炭化水素(トルエンなど)、またはテトラヒドロフラン、またはアセトニトリル中で、例えば0℃または0℃以上の温度で、例えば0、5、10、15、または20℃から100、110、または120℃の範囲の温度で、簡便に行われ得る。
【0034】
式(II)、(II')、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、および(IX)の化合物は、市販されているか、文献で周知であるか、または既知の方法を用いて容易に製造され得る。
【0035】
本発明の方法において、出発試薬もしくは中間体化合物中の特定の官能基、例えばヒドロキシル基、またはアミノ基は、保護基によって保護される必要があることは、当業者に認識されるであろう。従って、式(I)の化合物の方法は、適切な段階で、1個もしくはそれ以上の保護基の脱離を含み得る。
【0036】
官能基の保護および脱保護は、'Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) および 'Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991) 中で記載されている。
【0037】
上記の式(I)の化合物は、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、好ましくは酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、またはp−トルエンスルホン酸塩に変換され得る。
【0038】
式(I)の化合物は、立体異性体の形態で存在し得る。本発明は、式(I)の全ての幾何異性体および光学異性体(アトロープ異性体を含む)、およびラセミ体を含むそれらの混合物を含む。互変異性体とその混合物の使用も、本発明の態様を形成する。エナンチオマーとして純粋な形態が、特に望ましい。
【0039】
式(I)の化合物は、薬剤として、特にケモカイン受容体(特にMIP−1αケモカイン受容体)活性モジュレーターとして活性を有し、そして自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、過剰増殖性疾患、および 移植された器官もしくは組織の拒絶反応と後天性免疫不全症候群(AIDS)を含む免疫介在疾患の処置に用いられ得る。
【0040】
これらの状態の例は:
(1)[気道]
慢性閉塞性肺疾患(COPD)(非可逆性COPDなど)を含む気道疾患;
喘息 {気管支喘息、アレルギー性喘息、内在性喘息、外因性喘息、または塵肺、特に慢性喘息または難治性喘息(例えば遅発性または気道過剰応答など)など};
気管支炎;
急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、萎縮性鼻炎、および乾酪性鼻炎(rhinitis caseosa)、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、および薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎;
クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎、および偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎、および腺病性鼻炎;
神経性鼻炎(枯草熱)、および血管運動性鼻炎を含む季節性鼻炎;
サルコイドーシス;
農夫肺および関連する疾患;
類線維肺(fibroid lung)、および特発性間質性肺炎;
(2)[骨および関節]
リウマチ性関節炎、血清反応陰性椎骨関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、およびライター病を含む);
ベーチェット病、シェーグレン症候群、および全身性硬化症;
(3)[皮膚]
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、および他の湿疹性皮膚炎;
脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症;
蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚の好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症、および春季結膜炎;
(4)[消化管]
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎;
肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎;および
腸を間接的な原因とする食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎、および湿疹);
(5)[他の組織および全身性疾患]
多発性硬化症、アテローム性硬化症;
後天性免疫不全症候群(AIDS);
エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス;
橋本甲状腺炎、重症筋無力症、タイプ I 糖尿病、ネフローゼ症候群;
好酸球性筋膜炎(fascitis)、過剰IgE症候群、ライ腫性ライ病;
セザリー症候群、突発性血小板減少性紫斑;
(6)[同種移植拒絶反応]
例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚、および角膜の移植後の、急性および慢性の拒絶反応;および
慢性の移植片対宿主病;
(7)癌、特に非小細胞性肺癌(NSCLC);
(8)脈管形成がケモカイン・レベル上昇を伴う疾患;および
(9)嚢胞性繊維症、卒中、心臓・脳・末梢肢における再灌流、および敗血症;
である。
【0041】
従って、本発明は、治療に使用するための、上記で定義した通りの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【0042】
さらなる態様において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における、上記で定義した通りの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【0043】
本明細書中の文章において、“治療”という用語は、その文脈で特定の指示がない限り、“予防”も含む。“治療上の”および“治療上で”という用語も、それに従って解釈されるべきである。
【0044】
本発明はまた、治療上効果的な量の 上記で定義した通りの式(I)の化合物 またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、炎症性疾患を処置する必要がある患者に投与することを含む、炎症性疾患を処置する方法を提供する。
【0045】
本発明は、さらに、治療上効果的な量の 上記で定義した通りの式(I)の化合物 またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、気道疾患を処置する必要がある患者に投与することを含む、気道疾患を処置する方法を提供する。
【0046】
上記の治療上の使用において、投与される用量は、投与方法、望ましい処置、および適応される疾患に応じて、当然に変化する。式(I)の化合物の1日の用量は、0.001mg/kgから30mg/kgの範囲であり得る。
【0047】
式(I)の化合物、およびその薬学的に許容される塩と溶媒和物は、それ自身で用いられてもよいが、一般的に、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と組み合わせた、式(I)の化合物/塩/溶媒和物(活性成分)を含む医薬組成物の形態で、投与される。投与方法に依存して、医薬組成物は、好ましくは、0.05から99%w(重量%)、より好ましくは0.05から80%w、さらにより好ましくは0.10から70%w、いっそうより好ましくは0.10から50%wの活性成分を含む。全ての重量%は、全組成物の重量に基づく。
【0048】
本発明はまた、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と組み合わせた、上記で定義した通りの式(I)の化合物 またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【0049】
本発明は、さらに、上記で定義した通りの式(I)の化合物 またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造方法を提供する。
【0050】
該医薬組成物は、例えばクリーム、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカン・エアゾール、および乾燥粉末製剤の形態で、局所的に(例えば皮膚、または肺 および/または気道で);例えば錠剤、カプセル、シロップ、粉末、または顆粒の形態で経口投与によって、または溶液もしくは懸濁液の形態で非経腸投与によって、または皮下投与によって、または坐薬の形態で直腸投与によって、全身的に;または経皮的に投与され得る。
【0051】
本発明は、さらに、下記の例示的な実施例で記載することによって説明される。ここで、1H−NMRスペクトルは、Varian Unity Inova 400 で記録された。クロロホルム−dの溶媒のピークの中心(δH 7.27 ppm)を内部標準として用いた。低分解能質量分析、および精密質量決定は、APCI /ESI ionisation chambers を備えた Hewlett-Packard 1100 LC-MS system で測定した。全ての溶媒および市販の試薬は、研究の等級であり、納入品をそのまま用いた。化合物の命名法は、ACD/IUPAC Name Pro. で行った。
【0052】
実施例1−16の出発物質
ピロリジン類
A)5−クロロ−2−(3−ピロリジニルオキシ)ピリジン
THF/CH2Cl2(1:1, 5ml)中の、5−クロロ−2−ピリジノール(323.9mg, 2.5mmol)と、tert−ブチル 3−ヒドロキシ−1−ピロリジン カルボン酸エステル(468.0mg, 2.5mmol)と、トリフェニルホスフィン・ポリマー結合体(1g, 3mmol)の溶液に、撹拌しながら、ジエチル アゾジカルボン酸エステル(435.5mg, 2.5mmol)を、ゆっくりと加えた。溶液を終夜ゆっくりと撹拌した。次に樹脂をろ過によって除去し、THFで洗浄した。合わせたろ液を乾固するまで蒸発させた。得られた樹脂をRP−HPLC(10−40% CH3CN)によって精製した。純粋な物質を、95% TFA/ 5% H2Oで、30分間処理した。次にTFA相を蒸発させ、所望の生成物を固体として得た。
APCI−MS: m/z 199.1[M+H+];
1H−NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.06 (d,1H), 7.57 (m,1H), 6.72 (d,1H), 5.60 (m,1H), 3.63(m,1H), 3.50 (m,3H), 2.32(m,2H).
【0053】
B)5−ブロモ−2−(3−ピロリジニルオキシ)ピリジン
表題化合物を、5−ブロモ−2−ピリジノール(435mg, 2.5mmol)から、上記のA)で記載された方法と類似の方法によって製造した。
APCI−MS: m/z 243.2[M+H+];
1H−NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.98 (m,1H), 7.54 (m,1H), 7.36 (m,1H), 5.3 (m,1H), 3.62(m,4H), 2.35(m,2H).
【0054】
C)4−メチル−2−(3−ピロリジニルオキシ)ピリジン
表題化合物を、4−メチル−2−ピリジノール(273.0mg, 2.5mmol)から、上記のA)で記載された方法と類似の方法によって製造した。
APCI−MS: m/z 179.2[M+H+];
1H−NMR (400MHz, CDCl3 ): δ 8.10(d,1H), 7.06 (m,2H), 5.62(m,1H), 3.64(m,2H), 3.52(m,2H), 2.42 (s,3H), 2.40(m,2H).
【0055】
D)2−クロロ−6−(3−ピロリジニルオキシ)ピリジン
表題化合物を、2−クロロ−6−ピリジノールから、上記のA)で記載された方法と類似の方法によって製造した。
1H−NMR (400MHz, CDCl3 ): δ 7.50(m,1H), 6.87 (d,1H), 6.63(d,1H), 5.47(m,1H), 3.17(m,1H), 3.13(m,2H), 2.93 (m,1H),2.15(m,1H), 1,93(m,1H).
【0056】
エポキシド類
E)N−[2−フルオロ−6−(2−オキシラニルメトキシ)フェニル]アセトアミド
i)2−アミノ−3−フルオロフェノール
乾燥メタノール(20ml)中の2,6−ジフルオロニトロベンゼン(1100mg, 6.9mmol)の溶液に、撹拌しながら、乾燥メタノール(8ml)中のナトリウム(180mg, 7.8mmol)の溶液を加えた。溶液を終夜撹拌した。濃縮後、水を加え、溶液をエーテルで抽出し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して黄色の残さを得た(870mg. 5.08mmol)。ジクロロメタン(10ml)中の黄色の残さの溶液に、三臭化ホウ素(1M ジクロロメタン溶液, 10ml)を加え、室温で終夜撹拌した。次に水を加え、溶液をさらに60分間撹拌した。有機相を分離し、水相をエーテルで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、褐色がかった残さを得た。残さをエーテルに溶かし、2M 水酸化ナトリウムと水で洗浄した。水と水酸化ナトリウム洗浄液を合わせて6M HClで中和し、エーテルで抽出し、MgSO4で乾燥し、蒸発させて、黄色の残さを得た。それをシリカゲルで、EtOAc:ヘプタン 1:3を溶出液として、フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し、生成物(720mg, 4.6mmol)を得た。それを水−エタノール(30ml)中で、パラジウム−炭素(140mg)と共に直接懸濁した。水素化ホウ素ナトリウム(530mg)を5分間に渡って加え、懸濁液を室温で撹拌した(1時間)。触媒をセライト・パッドでろ過して除去した。ろ液を6M 塩酸で酸性にし、残っている水素化ホウ素塩を分解し、2M 水酸化ナトリウムで中和し、次にエーテルで抽出した。エーテルの抽出物をMgSO4で乾燥し、蒸発させた。
APCI−MS: m/z 128.2[M+H+].
【0057】
ii)N−[2−フルオロ−6−(2−オキシラニルメトキシ)フェニル]アセトアミド
水−メタノール(10ml)中の2−アミノ−3−フルオロフェノール(300mg, 2.36mmol)の溶液に、撹拌しながら、酢酸無水物を、全ての2−アミノ−3−フルオロフェノールが使用されるまで加えた。次に溶液を濃縮し、残さのN−(2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)アセトアミドを得た。DMF(5ml)中のN−(2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)アセトアミド(399mg, 2.36mmol)と、炭酸カリウム(652mg, 4.72mmol)の混合物に、エピブロモヒドリン(388mg, 2.8mmol)を加え、70℃で3時間撹拌した。水と酢酸エチルを加え、有機相を分離し、乾燥し、濃縮した。得られた残さをRP−HPLC(10−40%, CH3CN)によって精製し、所望の生成物を固体として得た(242mg, 1.08mmol)。
APCI−MS: m/z 226.2[M+H+];
1H−NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.15(m,1H), 6.80 (m,2H), 6.70(d,1H), 4.3(m,1H),3.95(m,1H), 3.3(m,1H), 2.90(m,1H), 2.75 (m,1H), 2.50(m,1H), 2.20(s,3H).
【0058】
F)3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸 (2−オキシラニルメトキシ−フェニル)−アセトアミド
i)3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸
THF/H2O/MeOH(5:1:1, 30ml)中の 3,5−ジメチル−2−ピロールカルボン酸エチル(Aldrich)(504mg, 3mmol)の溶液に、H2O(12ml)中のNaOH(480mg, 12mmol)を加えた。混合物を75℃で終夜撹拌した。均質混合物をエーテルで洗浄した。水相に、そのpHが約3になるまで 飽和KHSO4溶液を加えた。次に溶液をジクロロメタンで抽出した。抽出物をMgSO4で乾燥し、蒸発させた。残さをシリカで精製し(酢酸エチル/メタノール, 90/10)、表題化合物を得た(375mg, 90%)。
1H−NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.75(s,1H), 5.83(s,1H), 2.25(s,1H), 2.38 (s,1H).
【0059】
ii)3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸 (2−フェノール)−アセトアミド
2−アミノフェノール(545mg, 5mmol)と、3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸(695mg, 5mmol)と、HATU(1900mg, 5mmol)を、DMF(20ml)中で撹拌した。ジイソプロピルエチルアミンを加えpH 8にした。混合物を終夜撹拌し、次に濃縮した。残さをRP−HPLCで精製し(アセトニトリル/水, 10/90から40/60, 0.5% トリフルオロ酢酸と共に)、表題化合物を得た(550mg, 48%)。
APCI−MS: m/z 231.2[M+H+];
1H−NMR (400MHz, CDCl3 ): δ 9.22 (s,1H), 7.63(s, 1H), 7.11(m, 2H), 7.03(m, 1H), 6.88(m,1H), 5.88 (s, 1H), 2.44(s,1H), 2.24(s,1H).
【0060】
iii)3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸 (2−オキシラニルメトキシ−フェニル)−アセトアミド
表題化合物を、3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸 (2−フェノール)−アセトアミド(ii)(300mg, 1.3mmol)から、上記のE ii) で記載された方法と類似の方法によって製造した。
APCI−MS: m/z 273.2[M+H+];
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.46 (m,1H), 8.31 (m,1H), 6.99 (m,2H), 6.87(m,1H), 5.85(m,1H), 4.34(m,1H), 3.92 (m, 1H), 3.36 (m,1H), 2.91 (m,2H), 2.71 (m,1H), 2.47 (m, 3H), 2.25 (m,3H).
【0061】
G)N−[2−(2−オキシラニルメトキシ)フェニル]ベンズアミド
アセトニトリル中のN−(2−ヒドロキシ−フェニル)−ベンズアミド(0.81g, 3.80mmol)と、炭酸セシウム(1.61g, 4.94mmol)の溶液に、撹拌しながら、エピブロモヒドリン(0.63ml, 7.60mmol)を加えた。4時間後、反応混合物をジクロロメタンと水の層間に分配した。有機溶媒を蒸発させた後、残さを石油エーテルとジエチルエーテルで結晶化し、表題化合物を得た(0.741g, 73%)。
APCI−MS: m/z 227[M+H+];
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.65 (bs, 1H), 8.55 (bs, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.53 (m, 3H), 7.08 (bs, 2H), 6.96 (bs, 1H), 4.42 (d, 1H), 4.02, (m, 1H), 3.41 (bs, 1H), 2.96 (s, 1H), 2.80 (s, 1H).
【0062】
H)N−(4−フルオロ−2−[(2S)−オキシラニルメトキシ]フェニル)アセトアミド
(2S)−2−[(5−フルオロ−2−ニトロフェノキシ)メチル]オキシラン(0.32g, 1.5mmol)を、酢酸エチル(40ml)に溶解した。白金−炭素(0.15g)を加え、水素雰囲気下、室温で3時間大気圧で撹拌した。触媒をろ過し、フィルターを酢酸エチル(10ml)で洗浄した。無水酢酸(0.31g, 0.28ml, 3mmol)と、エチル ジ(イソプロピル)アミン(0.39g, 0.52ml, 3mmol)を溶液に加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次に1M NaOH(30ml)と塩水(30ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、n−ヘプタン/酢酸エチル(25から75%)で、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物(0.21g, 0.92mmol, 61%)を、無色の固体として得た。
APCI−MS: m/z 226[M+H+];
1H−NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.30 (dd, 1H, J = 5.2, J = 9.0), 7.71 (br. S, 1H), 8.6 8.8 (m, 2H), 4.36 (dd, 1H, J = 2.3, J = 11.3), 3.90 (dd, 1H, J = 6.3, J = 11.3), 3.40 (m, 1H), 2.97 (t, 1H, J = 4.4), 2.78 (dd, 1H, J = 2.7, J = 4.8), 2.21 (s, 3H).
【0063】
I)N−(4−フルオロ−2−[(2R)−オキシラニルメトキシ]フェニル)アセトアミド
表題化合物を、(2R)−2−[(5−フルオロ−2−ニトロフェノキシ)メチル]オキシランから、上記のH)に記載された方法に従って製造した。
【0064】
実施例1
N−[2−(3−(3−[(5−クロロ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]ベンズアミド
5−クロロ−2−(3−ピロリジニルオキシ)ピリジン(100μl, 0.2M/DMSO)と、N−[2−(2−オキシラニルメトキシ)フェニル]ベンズアミド(100μl, 0.2M/DMSO)の溶液を、3時間還流した。
APCI−MS: m/z 468.4[M+H+].
【0065】
実施例2から16の化合物を、上記の適切な出発物質から、上記の実施例1の方法と類似した方法によって製造した。
【0066】
実施例2
N−[2−(3−{3−[(5−クロロ−2−ピリジニル)オキシ)]−1−ピロリジニル}−2−ヒドロキシプロポキシ]−6−フルオロフェニル]アセトアミド
APCI−MS: m/z 424.3[M+H+].
【0067】
実施例3
N−[2−(3−(3−[(5−クロロ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)−フェニル]アセトアミド
APCI−MS: m/z 406.3[M+H+].
【0068】
実施例4
N−[2−[(2S)−3−(3−[(5−クロロ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ]−4−フルオロフェニル]アセトアミド
APCI−MS: m/z 424.3[M+H+].
【0069】
実施例5
N−[2−[(2R)−3−(3−[(5−クロロ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)−4−フルオロフェニル]アセトアミド
APCI−MS: m/z 424.3[M+H+].
【0070】
実施例6
N−[2−(3−(3−[(5−クロロ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)−フェニル]−3,5−ジメチル−1−H−ピロール−2−カルボキシアミド
APCI−MS: m/z 485.4[M+H+].
【0071】
実施例7
N−[2−(3−(3−[(6−クロロ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]ベンズアミド
APCI−MS: m/z 468.4[M+H+].
【0072】
実施例8
N−[2−[(2S)−3−(3−[(6−クロロ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ]−4−フルオロフェニル]アセトアミド
APCI−MS: m/z 424.3[M+H+].
【0073】
実施例9
N−[2−(3−(3−[(5−ブロモ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]ベンズアミド
APCI−MS: m/z 512.3[M+H+].
【0074】
実施例10
N−[2−(3−(3−[(5−ブロモ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)−6−フルオロフェニル]アセトアミド
APCI−MS: m/z 468.3[M+H+].
【0075】
実施例11
N−[2−(3−(3−[(5−ブロモ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]アセトアミド
APCI−MS: m/z 450.3[M+H+].
【0076】
実施例12
N−[2−[(2S)−3−(3−[(5−ブロモ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)−4−フルオロフェニル]アセトアミド
APCI−MS: m/z 468.3[M+H+].
【0077】
実施例13
N−[2−[(2R)−3−(3−[(5−ブロモ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)−4−フルオロフェニル]アセトアミド
APCI−MS: m/z 468.3[M+H+].
【0078】
実施例14
N−[2−(3−(3−[(5−ブロモ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)−フェニル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボキシアミド
APCI−MS: m/z 529.4[M+H+].
【0079】
実施例15
N−[2−(2−ヒドロキシ−3−{3−[(4−メチル−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル}プロポキシ)フェニルベンズアミド
APCI−MS: m/z 448.4[M+H+].
【0080】
実施例16
N−{4−フルオロ−2−[((2S)2−ヒドロキシ−3−{3−[(4−メチル−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル}プロピル)オキシ]フェニル}アセトアミド
APCI−MS: m/z 404.4[M+H+].
【0081】
THP−1走化性アッセイ
まえおき
該アッセイは、単球細胞株 THP−1における MIP−1α ケモカインによって誘発される走化性応答を測定した。実施例の化合物を標準濃度のMIP−1α ケモカインに対する走化性応答を抑制する能力で評価した。
【0082】
方法
THP−1細胞の培養
細胞を冷凍したアリコートから 37℃で素早く解凍し、抗生物質を含まない Glutamax と10% 熱不活性化ウシ胎児血清を加えた5mlのRPMI−1640培地(RPMI+10% HIFCS)を含む25cmのフラスコ中に再度懸濁した。3日後、培地を捨て、新しい培地に取り換えた。
【0083】
THP−1細胞を、慣例の方法で、10% 熱不活性化ウシ胎児血清と glutamax を加えた 抗生物質を含まないRPMI−1640培地中で培養する。細胞の最適な成長には、細胞を3日毎に継代すること、および継代培養の最小密度が4×10+5個/mlであることを要する。
【0084】
走化性アッセイ
細胞をフラスコから取り、RPMI+10% HIFCS+ glutamax 中で遠心分離することによって洗浄した。次に、細胞を、2×10+7個/mlで、calcein-AM (1mlとしたとき最終濃度5×10−6Mとなるストック溶液5μl)を加えた新しい培地(RPMI+10% HIFCS+ glutamax)中で再度懸濁した。穏やかに混合した後、細胞を、CO2インキュベーター中、37℃で30分間インキュベートした。次に細胞を培地で50mlに希釈し、400xgで遠心分離することによって、2回洗浄した。次に、ラベルされた細胞を、1×10+7個/mlの細胞濃度で再度懸濁し、等容積のMIP−1α アンタゴニスト(10−10Mから10−6Mの最終濃度)で、加湿CO2インキュベーター中、37℃で30分間インキュベートした。
【0085】
走化性を、8μmのフィルターを用いた Neuroprobe 96-well chemotaxis plates (cat no. 101-8)を用いて行った。様々な濃度のアンタゴニストもしくはビークルを加えた30μlの化学誘引物質を、プレートの下のウェル3個に加えた。次にフィルターを注意深く上に置き、そしてアンタゴニストもしくはビークルに対応する濃度で前もってインキュベートした25μlの細胞を、フィルター表面に加えた。次に、プレートを加湿CO2インキュベーター中、37℃で2時間インキュベートした。表面上に残った細胞を吸着させることによって除き、そしてプレート全体を2000rpmで10分間遠心分離した。次にフィルターを除き、下のウェルに移動した細胞を、calcein-AM を伴う細胞の蛍光によって定量した。次に細胞の移動を、ブランクの値を引いた後、蛍光単位で表した。値は、その蛍光強度を既知の数のラベルされた細胞の蛍光強度と比較することによって、%移動で標準化した。アンタゴニストの効果を、移動した細胞の数をビークルと比較した場合の%阻害として計算した。
本発明は、新規化合物、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、および治療におけるそれらの使用に関する。
【0002】
ケモカインは、喘息やアレルギー性疾患、および例えばリウマチ性関節炎やアテローム性硬化症のような自己免疫性病状を含む様々な疾患で、免疫応答や炎症応答において重要な役割を果たしている。これらの分泌性小分子は、保存された4つのシステインモチーフによって特徴付けられる8−14kDaのタンパク質の増大しつつあるスーパーファミリーである。ケモカインスーパーファミリーは、特徴的な構造モチーフ、Cys−X−Cys (C−X−C)ファミリーおよびCys−Cys (C−C)ファミリーを示す2つの主要なグループに分類され得る。これらは、NHに隣接するシステイン残基のペアの間への1個のアミノ酸残基の挿入、および配列の相同性に基づいて識別される。
【0003】
C−X−Cケモカインは、インターロイキン−8(IL−8)、および好中球活性化ペプチド 2(NAP−2)のような、幾つかの強力な化学誘引物質 およびアクチベーターを含む。
C−Cケモカインは、ヒトの単球の走化性タンパク 1−3(MCP−1、MCP−2、およびMCP−3)、RANTES(Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted)、エオタキシン、およびマクロファージ炎症性タンパク 1αおよび1β(MIP−1αおよびMIP−1β)のような、単球およびリンパ球の、しかし好中球のではない、強力な化学誘引物質を含む。
【0004】
研究は、ケモカインの作用が、CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、およびCXCR4と名付けられたG−タンパク結合受容体のサブファミリーによって媒介されることを示している。該受容体は、該受容体を調節する薬剤が、上記のような疾患の処置に有用であることから、薬物の開発において良い標的を表す。
【0005】
本発明によって、一般式(I):
【化1】
[式中、
R1は、窒素、酸素、および硫黄から選択される、少なくとも1つの環ヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和の5員環から10員環の複素環系を表し、該環系は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、−NR9R10、C3−C6シクロアルキルアミノ、C1−C6アルキルチオ、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド(−SO2NH2)、C1−C6アルキルスルホニル、および−C(O)NR11R12から独立に選択される、1個もしくはそれ以上の置換基によって、任意に置換されており;
Xは、酸素原子もしくは硫黄原子、またはCH2、CH(CH3)、OCH2、CH2O、CH2NH、NH、またはカルボニルを表し;そして
Yは、窒素原子、またはCH、またはC(OH)を表し;
ただし、Xが、酸素原子、硫黄原子、CH2O、CH2NH、またはNHを表す場合、YはCHを表し;
nは、0、1、または2であり;
R2は、それぞれ独立に、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニル、−CH2OH、またはカルボキシルを表し;
Z1は、結合または(CH2)q{式中、qは1または2である}を表し;
Z2は、結合またはCH2を表し;
ただし、Z1とZ2が同時に両方とも結合を表すことはなく;
Yが窒素原子を表す場合、A1はCHを表し、かつA2はNHを表すか、または
A1は窒素原子を表し、かつA2はCH2を表すか、または
A1は窒素原子を表し、かつA2は結合を表し;
または
YがCHまたはC(OH)を表す場合、A1は窒素原子を表し、かつA2は結合を表し;
Qは、酸素原子、硫黄原子、CH2、またはNHを表し;
R3は、−NHC(O)R13、または−C(O)NR14R15を表し;
R4、R5、R6、およびR7は、それぞれ独立に、水素原子、またはC1−C6アルキルを表すか、または
R4、R5、R6、およびR7は、それらが結合している2つの炭素原子を連結するC1−C4アルキレン鎖を表し、4員環から7員環の飽和炭素環を形成するか、または
R5、R6、およびR7は、それぞれ水素原子を表し、R4およびR8は、それらが結合している炭素原子と共に5員環から6員環の飽和炭素環を形成し;
R8は、水素原子、C1−C6アルキル、または上記で定義したようにR4と結合し;
R9とR10は、それぞれ独立に、水素原子、またはC1−C6アルキルを表すか、またはR9とR10は、それらが結合している窒素原子と共に4員環から7員環の飽和複素環を形成し;
R11とR12は、それぞれ独立に、水素原子、またはC1−C6アルキルを表し;
R13は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C6シクロアルキル、アダマンチル、C5−C6シクロアルケニル、フェニル、または 窒素、酸素、および硫黄から選択される、少なくとも1つの環ヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和の5員環から10員環の複素環系を表し、それぞれの環は、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、カルボキシル、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルコキシカルボニル、フェニル、および−NHC(O)−R17から独立に選択される、1個もしくはそれ以上の置換基によって、任意に置換され;
R14とR15は、それぞれ独立に、
(i)水素原子、
(ii)窒素、酸素、および硫黄から選択される、少なくとも1つの環ヘテロ原子を任意に含む、5員環から6員環の 飽和もしくは不飽和の環 {該環は、ハロゲン、メチル、およびトリフルオロメチルから選択される、少なくとも1個の置換基で任意に置換されている}、または
(iii)ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシル、C1−C6アルコキシカルボニル、および任意に窒素、酸素、および硫黄から選択される、少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む、5員環から6員環の 飽和もしくは不飽和の環{該環は、任意にハロゲン、メチル、およびトリフルオロメチルから選択される、少なくとも1個の置換基で置換されている}によって、任意に置換されているC1−C6アルキル
を表すか、または
R14とR15は、それらが結合している窒素原子と共に4員環から7員環の飽和複素環を表し;
tは、0、1、2、または3であり;
R16は、それぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、−NR18R19、C3−C6シクロアルキルアミノ、C1−C6アルキルチオ、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド(−SO2NH2)、C1−C6アルキルスルホニル、−C(O)NR20R21、−NR22C(O)(NH)vR23、フェニル、または任意にカルボキシルおよびC1−C6アルコキシカルボニルから選択される、少なくとも1個の置換基によって、任意に置換されたC1−C6アルキルを表し;
R17は、C1−C6アルキル、アミノ(−NH2)、またはフェニルを表し;
R18とR19は、それぞれ独立に、水素原子、またはC1−C6アルキルを表すか、またはR18とR19は、それらが結合している窒素原子と共に4員環から7員環の飽和複素環を表し;
R20とR21は、それぞれ独立に、水素原子、またはC1−C6アルコキシカルボニルによって任意に置換されたC1−C6アルキルを表し;
vは、0または1であり;
R22は、水素原子またはC1−C6アルキルを表し;そして
R23は、水素原子、またはカルボキシル、C1−C6アルコキシ、およびC1−C6アルコキシカルボニルから選択される、少なくとも1個の置換基によって、任意に置換されたC1−C6アルキルを表す]の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【0006】
本明細書の記載において、アルキルもしくはアルケニル置換基、または置換基中のアルキル部分は、直鎖であっても分枝であってもよい。ハロアルキルまたはハロアルコキシ置換基は、少なくとも1個のハロゲン原子、例えば1個、2個、3個もしくは4個のハロゲン原子を含む。R9とR10(またはR14とR15、またはR18とR19)が、4員環から7員環の飽和複素環を表す場合、存在する唯一のヘテロ原子は、R9とR10(またはR14とR15、またはR18とR19)に結合した窒素原子であると解されるべきである。R1とR13のそれぞれの定義において、飽和もしくは不飽和の5員環から10員環の複素環系は、脂肪族性であっても芳香族性であってもよい。同様に、R14とR15の定義において、任意に少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5員環から6員環の飽和もしくは不飽和の環は、脂肪族性であっても芳香族性であってもよい。
【0007】
R1は、窒素、酸素、および硫黄から選択される、少なくとも1個の環ヘテロ原子(例えば1個、2個、3個、または4個の環ヘテロ原子)を含む、飽和もしくは不飽和の5員環から10員環の複素環系を表し、該環系は、ハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素、もしくはヨウ素)、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、好ましくはC1−C4アルキル(例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、もしくはn−ヘキシル)、C3−C6シクロアルキル(シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシル)、C1−C6アルコキシ、好ましくはC1−C4アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、もしくはn−ブトキシ)、C1−C6アルコキシカルボニル、好ましくはC1−C4アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル、もしくはエトキシカルボニル)、C1−C6ハロアルキル、好ましくはC1−C4ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、C1−C6ハロアルコキシ、好ましくはC1−C4ハロアルコキシ(例えばトリフルオロメトキシ)、−NR9R10、C3−C6シクロアルキルアミノ(例えばシクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、もしくはシクロヘキシルアミノ)、C1−C6アルキルチオ、好ましくはC1−C4アルキルチオ(例えばメチルチオ、もしくはエチルチオ)、C1−C6アルキルカルボニル、好ましくはC1−C4アルキルカルボニル(例えばメチルカルボニル、エチルカルボニル、n−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、n−ブチルカルボニル、n−ペンチルカルボニル、もしくはn−ヘキシルカルボニル)、C1−C6アルキルカルボニルアミノ、好ましくはC1−C4アルキルカルボニルアミノ(例えばメチルカルボニルアミノ、もしくはエチルカルボニルアミノ)、スルホンアミド、C1−C6アルキルスルホニル、好ましくはC1−C4アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n−ブチルスルホニル、n−ペンチルスルホニル、もしくはn−ヘキシルスルホニル)、または−C(O)NR11R12から独立に選択される、1個もしくはそれ以上の(例えば1個、2個、3個、または4個の)置換基によって、任意に置換されている。
【0008】
飽和もしくは不飽和の5員環から10員環の複素環系は、単環式であっても多環式(例えば二環式)であってもよく、そして窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される、4個以下の環へテロ原子を含む。用いられ得る環系の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、チアゾリジニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、インドリル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、およびピリジニルを含む。
【0009】
本発明の具体的態様において、R1は、少なくとも1個の環窒素原子を含む、不飽和の5員環から6員環のヘテロ環系を表し、該環系は、1個もしくはそれ以上のハロゲン原子によって、任意に置換されている。
【0010】
本発明の具体的態様において、Xは、酸素原子、CH2、OCH2、CH2O、NH、またはカルボニルを表す。
別の本発明の具体的態様において、Yは、窒素原子またはCHを表す。
【0011】
X−Yの望ましい組み合わせは、O−CH、OCH2−CH、NH−CH、CH2O−CH、CH2−N、C(O)−N、およびCH2−CHを含む。
【0012】
Y、Z1、およびZ2の望ましい組み合わせは、
【表1】
を含む。
【0013】
R2は、それぞれ独立に、C1−C6アルキル、好ましくはC1−C4アルキル(例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、もしくはn−ヘキシル)、C1−C6アルコキシカルボニル、好ましくはC1−C4アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル、もしくはエトキシカルボニル)、−CH2OH、またはカルボキシルを表す。本発明の具体的態様において、nは1であり、かつR2は、メチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、−CH2OH、またはカルボキシルを表す。
【0014】
本発明の具体的態様において、Qは酸素原子を表す。
R4、R5、R6、およびR7は、それぞれ独立に、水素原子、またはC1−C6アルキル、好ましくはC1−C4アルキル(例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、またはn−ヘキシル)を表すか、またはR4、R5、R6、およびR7は、それらが結合している2つの炭素原子を連結するC1−C4アルキレン鎖を表し、4員環から7員環の飽和炭素環(例えばシクロペンチルもしくはシクロヘキシル)を形成するか、またはR5、R6、およびR7は、それぞれ水素原子を表し、かつR4とR8は、それらが結合している炭素原子と共に5員環から6員環の飽和炭素環(特にシクロペンチル)を表す。
【0015】
R8は、水素原子、C1−C6アルキル、好ましくはC1−C4アルキル(例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、もしくはn−ヘキシル)を表すか、またはR4と上記で定義したように結合している。
【0016】
R9とR10は、それぞれ独立に、水素原子、またはC1−C6アルキル、好ましくはC1−C4アルキル(例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、またはn−ヘキシル)を表すか、またはR9とR10は、それらが結合している窒素原子と共に4員環から7員環の飽和複素環(例えばピロリジニルまたはピペリジニル)を表す。
【0017】
R11とR12は、それぞれ独立に、水素原子、またはC1−C6アルキル、好ましくはC1−C4アルキル(例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、またはn−ヘキシル)を表す。
【0018】
R13は、C1−C6アルキル、好ましくはC1−C5アルキル(例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、またはn−ヘキシル)、C2−C6アルケニル、好ましくはC2−C4アルケニル、C3−C6シクロアルキル(シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル)、アダマンチル、C5−C6シクロアルケニル、フェニル、または窒素、酸素、および硫黄から選択される、少なくとも1個の環ヘテロ原子(例えば1個、2個、3個、または4個の環ヘテロ原子)を含む、飽和もしくは不飽和の5員環から10員環の複素環系を表し、それぞれ(すなわち列挙された基および環系)は、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素)、カルボキシル、C1−C6アルキル、好ましくはC1−C4アルキル(例えば メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、またはn−ヘキシル)、C1−C6アルコキシ、好ましくはC1−C4アルコキシ(例えば メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、またはn−ブトキシ)、C1−C6アルキルチオ、好ましくはC1−C4アルキルチオ(例えばメチルチオまたはエチルチオ)、C1−C6アルキルカルボニル、好ましくはC1−C4アルキルカルボニル(例えばメチルカルボニル、エチルカルボニル、n−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、n−ブチルカルボニル、n−ペンチルカルボニル、またはn−ヘキシルカルボニル)、C1−C6アルコキシカルボニル、好ましくはC1−C4アルコキシカルボニル(例えば メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニル)、フェニル、および−NHC(O)−R17から独立に選択される、1個もしくはそれ以上(例えば1個、2個、3個、もしくは4個)の置換基によって、任意に置換されていてもよい。
【0019】
R13において、飽和もしくは不飽和の5員環から10員環の複素環系は、単環式であっても、多環式(例えば二環式)であってもよく、そして窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される、4個以下の環へテロ原子を含む。用いられ得る環系の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、チアゾリジニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、インドリル、キノリニル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、およびピリジニルを含む。
【0020】
本発明の具体的態様において、R13は、C1−C6アルキル、フェニル、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される、少なくとも1個の環へテロ原子(例えば1個もしくは2個の環へテロ原子)を含む、飽和もしくは不飽和の5員環から6員環の複素環系を表し、それぞれの環は、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、カルボキシル、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルコキシカルボニル、フェニル、および−NHC(O)−R17から独立に選択される、1個、2個、3個、もしくは4個の置換基によって、任意に置換されている。
【0021】
本発明の別の具体的態様において、R13は、C1−C6アルキル、フェニル、または 窒素および酸素から独立に選択される、少なくとも1個の環へテロ原子(例えば1個もしくは2個の環へテロ原子)を含む、飽和もしくは不飽和の5員環から6員環の複素環系を表し、それぞれの環は、ハロゲン、C1−C6アルキル、およびC1−C6アルコキシから独立に選択される、1個もしくは2個の置換基によって、任意に置換されている。
【0022】
R14とR15は、それぞれ独立に、
(i) 水素原子;
(ii) 窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される、少なくとも1個の環へテロ原子(例えば1個、2個、もしくは3個の環へテロ原子)を含む、5員環から6員環の飽和もしくは不飽和の環 (環の例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル、およびフラニルを含む){該環は、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素)、メチル、およびトリフルオロメチルから独立に選択される、少なくとも1個の置換基(例えば1個、2個、もしくは3個の置換基)で、任意に置換されている};または
(iii)ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素)、トリフルオロメチル、カルボキシル、C1−C6アルコキシカルボニル、好ましくはC1−C4アルコキシカルボニル、および 窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される、少なくとも1個の環へテロ原子(例えば、1個、2個、もしくは3個の環へテロ原子)を任意に含む、5員環から6員環の、飽和もしくは不飽和の環 (環の例は、シクロペンチル, シクロヘキシル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル、およびフラニルを含む){それぞれの環は、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素)、メチル、およびトリフルオロメチルから独立に選択される、少なくとも1個の置換基(例えば、1個、2個、もしくは3個の置換基)で任意に置換されている}から独立に選択される、少なくとも1個の置換基(例えば1個、2個、または3個の置換基)によって、任意に置換されている C1−C6アルキル、好ましくはC1−C4アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、またはn−ヘキシル)
を表すか;または
R14とR15は、それらが結合している窒素原子と共に、4員環から7員環の飽和複素環(例えば ピロリジニル またはピペリジニル)を形成する。
【0023】
本発明の具体的態様において、R14とR15は、それぞれ独立に、水素原子、または不飽和のC1−C6アルキルを表す。
【0024】
R16は、それぞれ独立に、ハロゲン(例えば、塩素、フッ素、臭素、またはヨウ素)、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、C3−C6シクロアルキル (シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル)、C1−C6アルコキシ、好ましくはC1−C4アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、またはn−ブトキシ)、C1−C6アルコキシカルボニル、好ましくはC1−C4アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル)、C1−C6ハロアルキル、好ましくはC1−C4ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、C1−C6ハロアルコキシ、好ましくはC1−C4ハロアルコキシ(例えばトリフルオロメトキシ)、−NR18R19、C3−C6シクロアルキルアミノ(例えばシクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、またはシクロヘキシルアミノ)、C1−C6アルキルチオ、好ましくはC1−C4アルキルチオ(例えばメチルチオまたはエチルチオ)、C1−C6アルキルカルボニル、好ましくはC1−C4アルキルカルボニル(例えばメチルカルボニル、エチルカルボニル、n−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、n−ブチルカルボニル、n−ペンチルカルボニル、またはn−ヘキシルカルボニル)、C1−C6アルキルカルボニルアミノ、好ましくはC1−C4アルキルカルボニルアミノ(例えばメチルカルボニルアミノまたはエチルカルボニルアミノ)、スルホンアミド、C1−C6アルキルスルホニル、好ましくはC1−C4アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n−ブチルスルホニル、n−ペンチルスルホニル、またはn−ヘキシルスルホニル)、−C(O)NR20R21、−NR22C(O)−(NH)vR23、フェニル、または カルボキシルおよびC1−C6アルコキシカルボニル、好ましくはC1−C4アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル)から独立に選択される、少なくとも1個の置換基(例えば1個、2個、もしくは3個の置換基)によって、任意に置換されているC1−C6アルキル、好ましくはC1−C4アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、またはn−ヘキシル)を表す。
【0025】
本発明の具体的態様において、R16は、それぞれ独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルコキシカルボニル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルキルカルボニル、フェニル、またはC1−C4アルキルを表す。
【0026】
R17は、C1−C6アルキル、好ましくはC1−C4アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、またはn−ヘキシル)、アミノ、またはフェニルを表す。
【0027】
R18とR19は、それぞれ独立に、水素原子、またはC1−C6アルキル、好ましくはC1−C4アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、またはn−ヘキシル)を表すか、またはR18とR19は、それらが結合している窒素原子と共に、4員環から7員環の飽和複素環(例えばピロリジニルまたはピペリジニル)を形成する。
【0028】
R20とR21は、それぞれ独立に、水素原子、または C1−C6アルコキシカルボニル、好ましくはC1−C4アルコキシカルボニル置換基によって、任意に置換されているC1−C6アルキル、好ましくはC1−C4アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、またはn−ヘキシル)を表す。
【0029】
R22は、水素原子、またはC1−C6アルキル、好ましくはC1−C4アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、またはn−ヘキシル)を表す。
【0030】
R23は、水素原子、または カルボキシル、C1−C6アルコキシ、好ましくはC1−C4アルコキシ、またはC1−C6アルコキシカルボニル、好ましくはC1−C4アルコキシカルボニルから独立に選択される、少なくとも1個の置換基(例えば、1個、2個、もしくは3個の置換基)によって、任意に置換されているC1−C6アルキル、好ましくはC1−C4アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、またはn−ヘキシル)を表す。
【0031】
本発明の化合物の例は、
N−[2−(3−(3−[(5−クロロ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]ベンズアミド;
N−[2−(3−{3−[(5−クロロ−2−ピリジニル)オキシ)]−1−ピロリジニル}−2−ヒドロキシプロポキシ}−6−フルオロフェニル)アセトアミド;
N−[2−(3−(3−[(5−クロロ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)−フェニル]アセトアミド;
N−[2−[(2S)−3−(3−[(5−クロロ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)−4−フルオロフェニル]アセトアミド;
N−[2−[(2R)−3−(3−[(5−クロロ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)−4−フルオロフェニル]アセトアミド;
N−[2−(3−(3−[(5−クロロ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)−フェニル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボキシアミド;
N−[2−(3−(3−[(6−クロロ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]ベンズアミド;
N−[2−[(2S)−3−(3−[(6−クロロ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)−4−フルオロフェニル]アセトアミド;
N−[2−(3−(3−[(5−ブロモ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]ベンズアミド;
N−[2−(3−(3−[(5−ブロモ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)−6−フルオロフェニル]アセトアミド;
N−[2−(3−(3−[(5−ブロモ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]アセトアミド;
N−[2−[(2S)−3−(3−[(5−ブロモ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)−4−フルオロフェニル]アセトアミド;
N−[2−[(2R)−3−(3−[(5−ブロモ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)−4−フルオロフェニル]アセトアミド;
N−[2−(3−(3−[(5−ブロモ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)−フェニル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボキシアミド;
N−[2−(2−ヒドロキシ−3−{3−[(4−メチル−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル}プロポキシ)フェニルベンズアミド;および
N−{4−フルオロ−2−[((2S)−2−ヒドロキシ−3−{3−[(4−メチル−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル}プロピル)オキシ]フェニル}アセトアミド;
を含む。
【0032】
本発明は、さらに、
(a) 一般式(II):
【化2】
[式中、Y'は、CHまたはC(OH)を表し;そして
R1、X、n、R2、Z1、およびZ2は、式(I)で定義した通りである]の化合物、
または
一般式(II'):
【化3】
[式中、A1'は、CHを表し、かつA2'はNHを表すか、またはA1'は窒素原子を表し、かつA2'はCH2もしくは結合を表し;
Lは、水素原子、または活性化基(例えばLi)を表し;そして
R1、X、n、R2、Z1、およびZ2は、式(I)で定義した通りである]の化合物を、一般式(III):
【化4】
[式中、Q、R3、R4、R5、R6、R7、R8、t、およびR16は、式(I)で定義した通りである]の化合物と反応させるか;または
(b)一般式(IV):
【化5】
[式中、R1、X、Y、n、R2、Z1、Z2、A1、A2、R4、R5、R6、R7、およびR8は、式(I)で定義した通りである]の化合物を、一般式(V):
【化6】
[式中、L1は、水素原子、または活性化基(例えばQがCH2である時Li)を表し;そしてQ、R3、t、およびR16は、式(I)で定義した通りである]の化合物と反応させるか;または
(c)R3が−NHC(O)R13を表すとき、一般式(VI):
【化7】
[式中、R1、X、Y、n、R2、Z1、Z2、A1、A2、Q、R4、R5、R6、R7、R8、t、およびR16は、式(I)で定義した通りである]の化合物を、一般式(VII):
【化8】
[式中、L2は脱離基(例えば、ヒドロキシル基、または塩素などのハロゲン原子)を表し;そして
R13は、式(I)で定義した通りである]の化合物と反応させるか;または
(d)R3が−C(O)NR14R15を表すとき、一般式(VIII):
【化9】
[式中、L3は、脱離基(例えば、ヒドロキシル基、または塩素などのハロゲン原子)を表し;そしてR1、X、Y、n、R2、Z1、Z2、A1、A2、Q、R4、R5、R6、R7、R8、t、およびR16は、式(I)で定義した通りである]の化合物を、一般式(IX)の化合物、NHR14R15[式中、R14とR15は、式(I)で定義した通りである]の化合物と反応させ;
そして、所望により(a)、(b)、(c)、または(d)の後に、得られた式(I)の化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を形成することを含む、上記で定義した通りの式(I)化合物の製造方法を提供する。
【0033】
本発明の方法は、溶媒中で、例えば有機溶媒中で、例えばアルコール(メタノールまたはエタノールなど)、炭化水素(トルエンなど)、またはテトラヒドロフラン、またはアセトニトリル中で、例えば0℃または0℃以上の温度で、例えば0、5、10、15、または20℃から100、110、または120℃の範囲の温度で、簡便に行われ得る。
【0034】
式(II)、(II')、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、および(IX)の化合物は、市販されているか、文献で周知であるか、または既知の方法を用いて容易に製造され得る。
【0035】
本発明の方法において、出発試薬もしくは中間体化合物中の特定の官能基、例えばヒドロキシル基、またはアミノ基は、保護基によって保護される必要があることは、当業者に認識されるであろう。従って、式(I)の化合物の方法は、適切な段階で、1個もしくはそれ以上の保護基の脱離を含み得る。
【0036】
官能基の保護および脱保護は、'Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) および 'Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991) 中で記載されている。
【0037】
上記の式(I)の化合物は、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、好ましくは酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、またはp−トルエンスルホン酸塩に変換され得る。
【0038】
式(I)の化合物は、立体異性体の形態で存在し得る。本発明は、式(I)の全ての幾何異性体および光学異性体(アトロープ異性体を含む)、およびラセミ体を含むそれらの混合物を含む。互変異性体とその混合物の使用も、本発明の態様を形成する。エナンチオマーとして純粋な形態が、特に望ましい。
【0039】
式(I)の化合物は、薬剤として、特にケモカイン受容体(特にMIP−1αケモカイン受容体)活性モジュレーターとして活性を有し、そして自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、過剰増殖性疾患、および 移植された器官もしくは組織の拒絶反応と後天性免疫不全症候群(AIDS)を含む免疫介在疾患の処置に用いられ得る。
【0040】
これらの状態の例は:
(1)[気道]
慢性閉塞性肺疾患(COPD)(非可逆性COPDなど)を含む気道疾患;
喘息 {気管支喘息、アレルギー性喘息、内在性喘息、外因性喘息、または塵肺、特に慢性喘息または難治性喘息(例えば遅発性または気道過剰応答など)など};
気管支炎;
急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、萎縮性鼻炎、および乾酪性鼻炎(rhinitis caseosa)、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、および薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎;
クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎、および偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎、および腺病性鼻炎;
神経性鼻炎(枯草熱)、および血管運動性鼻炎を含む季節性鼻炎;
サルコイドーシス;
農夫肺および関連する疾患;
類線維肺(fibroid lung)、および特発性間質性肺炎;
(2)[骨および関節]
リウマチ性関節炎、血清反応陰性椎骨関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、およびライター病を含む);
ベーチェット病、シェーグレン症候群、および全身性硬化症;
(3)[皮膚]
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、および他の湿疹性皮膚炎;
脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症;
蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚の好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症、および春季結膜炎;
(4)[消化管]
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎;
肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎;および
腸を間接的な原因とする食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎、および湿疹);
(5)[他の組織および全身性疾患]
多発性硬化症、アテローム性硬化症;
後天性免疫不全症候群(AIDS);
エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス;
橋本甲状腺炎、重症筋無力症、タイプ I 糖尿病、ネフローゼ症候群;
好酸球性筋膜炎(fascitis)、過剰IgE症候群、ライ腫性ライ病;
セザリー症候群、突発性血小板減少性紫斑;
(6)[同種移植拒絶反応]
例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚、および角膜の移植後の、急性および慢性の拒絶反応;および
慢性の移植片対宿主病;
(7)癌、特に非小細胞性肺癌(NSCLC);
(8)脈管形成がケモカイン・レベル上昇を伴う疾患;および
(9)嚢胞性繊維症、卒中、心臓・脳・末梢肢における再灌流、および敗血症;
である。
【0041】
従って、本発明は、治療に使用するための、上記で定義した通りの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【0042】
さらなる態様において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における、上記で定義した通りの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【0043】
本明細書中の文章において、“治療”という用語は、その文脈で特定の指示がない限り、“予防”も含む。“治療上の”および“治療上で”という用語も、それに従って解釈されるべきである。
【0044】
本発明はまた、治療上効果的な量の 上記で定義した通りの式(I)の化合物 またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、炎症性疾患を処置する必要がある患者に投与することを含む、炎症性疾患を処置する方法を提供する。
【0045】
本発明は、さらに、治療上効果的な量の 上記で定義した通りの式(I)の化合物 またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、気道疾患を処置する必要がある患者に投与することを含む、気道疾患を処置する方法を提供する。
【0046】
上記の治療上の使用において、投与される用量は、投与方法、望ましい処置、および適応される疾患に応じて、当然に変化する。式(I)の化合物の1日の用量は、0.001mg/kgから30mg/kgの範囲であり得る。
【0047】
式(I)の化合物、およびその薬学的に許容される塩と溶媒和物は、それ自身で用いられてもよいが、一般的に、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と組み合わせた、式(I)の化合物/塩/溶媒和物(活性成分)を含む医薬組成物の形態で、投与される。投与方法に依存して、医薬組成物は、好ましくは、0.05から99%w(重量%)、より好ましくは0.05から80%w、さらにより好ましくは0.10から70%w、いっそうより好ましくは0.10から50%wの活性成分を含む。全ての重量%は、全組成物の重量に基づく。
【0048】
本発明はまた、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と組み合わせた、上記で定義した通りの式(I)の化合物 またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【0049】
本発明は、さらに、上記で定義した通りの式(I)の化合物 またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造方法を提供する。
【0050】
該医薬組成物は、例えばクリーム、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカン・エアゾール、および乾燥粉末製剤の形態で、局所的に(例えば皮膚、または肺 および/または気道で);例えば錠剤、カプセル、シロップ、粉末、または顆粒の形態で経口投与によって、または溶液もしくは懸濁液の形態で非経腸投与によって、または皮下投与によって、または坐薬の形態で直腸投与によって、全身的に;または経皮的に投与され得る。
【0051】
本発明は、さらに、下記の例示的な実施例で記載することによって説明される。ここで、1H−NMRスペクトルは、Varian Unity Inova 400 で記録された。クロロホルム−dの溶媒のピークの中心(δH 7.27 ppm)を内部標準として用いた。低分解能質量分析、および精密質量決定は、APCI /ESI ionisation chambers を備えた Hewlett-Packard 1100 LC-MS system で測定した。全ての溶媒および市販の試薬は、研究の等級であり、納入品をそのまま用いた。化合物の命名法は、ACD/IUPAC Name Pro. で行った。
【0052】
実施例1−16の出発物質
ピロリジン類
A)5−クロロ−2−(3−ピロリジニルオキシ)ピリジン
THF/CH2Cl2(1:1, 5ml)中の、5−クロロ−2−ピリジノール(323.9mg, 2.5mmol)と、tert−ブチル 3−ヒドロキシ−1−ピロリジン カルボン酸エステル(468.0mg, 2.5mmol)と、トリフェニルホスフィン・ポリマー結合体(1g, 3mmol)の溶液に、撹拌しながら、ジエチル アゾジカルボン酸エステル(435.5mg, 2.5mmol)を、ゆっくりと加えた。溶液を終夜ゆっくりと撹拌した。次に樹脂をろ過によって除去し、THFで洗浄した。合わせたろ液を乾固するまで蒸発させた。得られた樹脂をRP−HPLC(10−40% CH3CN)によって精製した。純粋な物質を、95% TFA/ 5% H2Oで、30分間処理した。次にTFA相を蒸発させ、所望の生成物を固体として得た。
APCI−MS: m/z 199.1[M+H+];
1H−NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.06 (d,1H), 7.57 (m,1H), 6.72 (d,1H), 5.60 (m,1H), 3.63(m,1H), 3.50 (m,3H), 2.32(m,2H).
【0053】
B)5−ブロモ−2−(3−ピロリジニルオキシ)ピリジン
表題化合物を、5−ブロモ−2−ピリジノール(435mg, 2.5mmol)から、上記のA)で記載された方法と類似の方法によって製造した。
APCI−MS: m/z 243.2[M+H+];
1H−NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.98 (m,1H), 7.54 (m,1H), 7.36 (m,1H), 5.3 (m,1H), 3.62(m,4H), 2.35(m,2H).
【0054】
C)4−メチル−2−(3−ピロリジニルオキシ)ピリジン
表題化合物を、4−メチル−2−ピリジノール(273.0mg, 2.5mmol)から、上記のA)で記載された方法と類似の方法によって製造した。
APCI−MS: m/z 179.2[M+H+];
1H−NMR (400MHz, CDCl3 ): δ 8.10(d,1H), 7.06 (m,2H), 5.62(m,1H), 3.64(m,2H), 3.52(m,2H), 2.42 (s,3H), 2.40(m,2H).
【0055】
D)2−クロロ−6−(3−ピロリジニルオキシ)ピリジン
表題化合物を、2−クロロ−6−ピリジノールから、上記のA)で記載された方法と類似の方法によって製造した。
1H−NMR (400MHz, CDCl3 ): δ 7.50(m,1H), 6.87 (d,1H), 6.63(d,1H), 5.47(m,1H), 3.17(m,1H), 3.13(m,2H), 2.93 (m,1H),2.15(m,1H), 1,93(m,1H).
【0056】
エポキシド類
E)N−[2−フルオロ−6−(2−オキシラニルメトキシ)フェニル]アセトアミド
i)2−アミノ−3−フルオロフェノール
乾燥メタノール(20ml)中の2,6−ジフルオロニトロベンゼン(1100mg, 6.9mmol)の溶液に、撹拌しながら、乾燥メタノール(8ml)中のナトリウム(180mg, 7.8mmol)の溶液を加えた。溶液を終夜撹拌した。濃縮後、水を加え、溶液をエーテルで抽出し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して黄色の残さを得た(870mg. 5.08mmol)。ジクロロメタン(10ml)中の黄色の残さの溶液に、三臭化ホウ素(1M ジクロロメタン溶液, 10ml)を加え、室温で終夜撹拌した。次に水を加え、溶液をさらに60分間撹拌した。有機相を分離し、水相をエーテルで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、褐色がかった残さを得た。残さをエーテルに溶かし、2M 水酸化ナトリウムと水で洗浄した。水と水酸化ナトリウム洗浄液を合わせて6M HClで中和し、エーテルで抽出し、MgSO4で乾燥し、蒸発させて、黄色の残さを得た。それをシリカゲルで、EtOAc:ヘプタン 1:3を溶出液として、フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し、生成物(720mg, 4.6mmol)を得た。それを水−エタノール(30ml)中で、パラジウム−炭素(140mg)と共に直接懸濁した。水素化ホウ素ナトリウム(530mg)を5分間に渡って加え、懸濁液を室温で撹拌した(1時間)。触媒をセライト・パッドでろ過して除去した。ろ液を6M 塩酸で酸性にし、残っている水素化ホウ素塩を分解し、2M 水酸化ナトリウムで中和し、次にエーテルで抽出した。エーテルの抽出物をMgSO4で乾燥し、蒸発させた。
APCI−MS: m/z 128.2[M+H+].
【0057】
ii)N−[2−フルオロ−6−(2−オキシラニルメトキシ)フェニル]アセトアミド
水−メタノール(10ml)中の2−アミノ−3−フルオロフェノール(300mg, 2.36mmol)の溶液に、撹拌しながら、酢酸無水物を、全ての2−アミノ−3−フルオロフェノールが使用されるまで加えた。次に溶液を濃縮し、残さのN−(2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)アセトアミドを得た。DMF(5ml)中のN−(2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)アセトアミド(399mg, 2.36mmol)と、炭酸カリウム(652mg, 4.72mmol)の混合物に、エピブロモヒドリン(388mg, 2.8mmol)を加え、70℃で3時間撹拌した。水と酢酸エチルを加え、有機相を分離し、乾燥し、濃縮した。得られた残さをRP−HPLC(10−40%, CH3CN)によって精製し、所望の生成物を固体として得た(242mg, 1.08mmol)。
APCI−MS: m/z 226.2[M+H+];
1H−NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.15(m,1H), 6.80 (m,2H), 6.70(d,1H), 4.3(m,1H),3.95(m,1H), 3.3(m,1H), 2.90(m,1H), 2.75 (m,1H), 2.50(m,1H), 2.20(s,3H).
【0058】
F)3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸 (2−オキシラニルメトキシ−フェニル)−アセトアミド
i)3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸
THF/H2O/MeOH(5:1:1, 30ml)中の 3,5−ジメチル−2−ピロールカルボン酸エチル(Aldrich)(504mg, 3mmol)の溶液に、H2O(12ml)中のNaOH(480mg, 12mmol)を加えた。混合物を75℃で終夜撹拌した。均質混合物をエーテルで洗浄した。水相に、そのpHが約3になるまで 飽和KHSO4溶液を加えた。次に溶液をジクロロメタンで抽出した。抽出物をMgSO4で乾燥し、蒸発させた。残さをシリカで精製し(酢酸エチル/メタノール, 90/10)、表題化合物を得た(375mg, 90%)。
1H−NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.75(s,1H), 5.83(s,1H), 2.25(s,1H), 2.38 (s,1H).
【0059】
ii)3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸 (2−フェノール)−アセトアミド
2−アミノフェノール(545mg, 5mmol)と、3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸(695mg, 5mmol)と、HATU(1900mg, 5mmol)を、DMF(20ml)中で撹拌した。ジイソプロピルエチルアミンを加えpH 8にした。混合物を終夜撹拌し、次に濃縮した。残さをRP−HPLCで精製し(アセトニトリル/水, 10/90から40/60, 0.5% トリフルオロ酢酸と共に)、表題化合物を得た(550mg, 48%)。
APCI−MS: m/z 231.2[M+H+];
1H−NMR (400MHz, CDCl3 ): δ 9.22 (s,1H), 7.63(s, 1H), 7.11(m, 2H), 7.03(m, 1H), 6.88(m,1H), 5.88 (s, 1H), 2.44(s,1H), 2.24(s,1H).
【0060】
iii)3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸 (2−オキシラニルメトキシ−フェニル)−アセトアミド
表題化合物を、3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸 (2−フェノール)−アセトアミド(ii)(300mg, 1.3mmol)から、上記のE ii) で記載された方法と類似の方法によって製造した。
APCI−MS: m/z 273.2[M+H+];
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.46 (m,1H), 8.31 (m,1H), 6.99 (m,2H), 6.87(m,1H), 5.85(m,1H), 4.34(m,1H), 3.92 (m, 1H), 3.36 (m,1H), 2.91 (m,2H), 2.71 (m,1H), 2.47 (m, 3H), 2.25 (m,3H).
【0061】
G)N−[2−(2−オキシラニルメトキシ)フェニル]ベンズアミド
アセトニトリル中のN−(2−ヒドロキシ−フェニル)−ベンズアミド(0.81g, 3.80mmol)と、炭酸セシウム(1.61g, 4.94mmol)の溶液に、撹拌しながら、エピブロモヒドリン(0.63ml, 7.60mmol)を加えた。4時間後、反応混合物をジクロロメタンと水の層間に分配した。有機溶媒を蒸発させた後、残さを石油エーテルとジエチルエーテルで結晶化し、表題化合物を得た(0.741g, 73%)。
APCI−MS: m/z 227[M+H+];
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.65 (bs, 1H), 8.55 (bs, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.53 (m, 3H), 7.08 (bs, 2H), 6.96 (bs, 1H), 4.42 (d, 1H), 4.02, (m, 1H), 3.41 (bs, 1H), 2.96 (s, 1H), 2.80 (s, 1H).
【0062】
H)N−(4−フルオロ−2−[(2S)−オキシラニルメトキシ]フェニル)アセトアミド
(2S)−2−[(5−フルオロ−2−ニトロフェノキシ)メチル]オキシラン(0.32g, 1.5mmol)を、酢酸エチル(40ml)に溶解した。白金−炭素(0.15g)を加え、水素雰囲気下、室温で3時間大気圧で撹拌した。触媒をろ過し、フィルターを酢酸エチル(10ml)で洗浄した。無水酢酸(0.31g, 0.28ml, 3mmol)と、エチル ジ(イソプロピル)アミン(0.39g, 0.52ml, 3mmol)を溶液に加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次に1M NaOH(30ml)と塩水(30ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、n−ヘプタン/酢酸エチル(25から75%)で、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物(0.21g, 0.92mmol, 61%)を、無色の固体として得た。
APCI−MS: m/z 226[M+H+];
1H−NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.30 (dd, 1H, J = 5.2, J = 9.0), 7.71 (br. S, 1H), 8.6 8.8 (m, 2H), 4.36 (dd, 1H, J = 2.3, J = 11.3), 3.90 (dd, 1H, J = 6.3, J = 11.3), 3.40 (m, 1H), 2.97 (t, 1H, J = 4.4), 2.78 (dd, 1H, J = 2.7, J = 4.8), 2.21 (s, 3H).
【0063】
I)N−(4−フルオロ−2−[(2R)−オキシラニルメトキシ]フェニル)アセトアミド
表題化合物を、(2R)−2−[(5−フルオロ−2−ニトロフェノキシ)メチル]オキシランから、上記のH)に記載された方法に従って製造した。
【0064】
実施例1
N−[2−(3−(3−[(5−クロロ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]ベンズアミド
5−クロロ−2−(3−ピロリジニルオキシ)ピリジン(100μl, 0.2M/DMSO)と、N−[2−(2−オキシラニルメトキシ)フェニル]ベンズアミド(100μl, 0.2M/DMSO)の溶液を、3時間還流した。
APCI−MS: m/z 468.4[M+H+].
【0065】
実施例2から16の化合物を、上記の適切な出発物質から、上記の実施例1の方法と類似した方法によって製造した。
【0066】
実施例2
N−[2−(3−{3−[(5−クロロ−2−ピリジニル)オキシ)]−1−ピロリジニル}−2−ヒドロキシプロポキシ]−6−フルオロフェニル]アセトアミド
APCI−MS: m/z 424.3[M+H+].
【0067】
実施例3
N−[2−(3−(3−[(5−クロロ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)−フェニル]アセトアミド
APCI−MS: m/z 406.3[M+H+].
【0068】
実施例4
N−[2−[(2S)−3−(3−[(5−クロロ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ]−4−フルオロフェニル]アセトアミド
APCI−MS: m/z 424.3[M+H+].
【0069】
実施例5
N−[2−[(2R)−3−(3−[(5−クロロ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)−4−フルオロフェニル]アセトアミド
APCI−MS: m/z 424.3[M+H+].
【0070】
実施例6
N−[2−(3−(3−[(5−クロロ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)−フェニル]−3,5−ジメチル−1−H−ピロール−2−カルボキシアミド
APCI−MS: m/z 485.4[M+H+].
【0071】
実施例7
N−[2−(3−(3−[(6−クロロ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]ベンズアミド
APCI−MS: m/z 468.4[M+H+].
【0072】
実施例8
N−[2−[(2S)−3−(3−[(6−クロロ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ]−4−フルオロフェニル]アセトアミド
APCI−MS: m/z 424.3[M+H+].
【0073】
実施例9
N−[2−(3−(3−[(5−ブロモ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]ベンズアミド
APCI−MS: m/z 512.3[M+H+].
【0074】
実施例10
N−[2−(3−(3−[(5−ブロモ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)−6−フルオロフェニル]アセトアミド
APCI−MS: m/z 468.3[M+H+].
【0075】
実施例11
N−[2−(3−(3−[(5−ブロモ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]アセトアミド
APCI−MS: m/z 450.3[M+H+].
【0076】
実施例12
N−[2−[(2S)−3−(3−[(5−ブロモ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)−4−フルオロフェニル]アセトアミド
APCI−MS: m/z 468.3[M+H+].
【0077】
実施例13
N−[2−[(2R)−3−(3−[(5−ブロモ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)−4−フルオロフェニル]アセトアミド
APCI−MS: m/z 468.3[M+H+].
【0078】
実施例14
N−[2−(3−(3−[(5−ブロモ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)−フェニル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボキシアミド
APCI−MS: m/z 529.4[M+H+].
【0079】
実施例15
N−[2−(2−ヒドロキシ−3−{3−[(4−メチル−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル}プロポキシ)フェニルベンズアミド
APCI−MS: m/z 448.4[M+H+].
【0080】
実施例16
N−{4−フルオロ−2−[((2S)2−ヒドロキシ−3−{3−[(4−メチル−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル}プロピル)オキシ]フェニル}アセトアミド
APCI−MS: m/z 404.4[M+H+].
【0081】
THP−1走化性アッセイ
まえおき
該アッセイは、単球細胞株 THP−1における MIP−1α ケモカインによって誘発される走化性応答を測定した。実施例の化合物を標準濃度のMIP−1α ケモカインに対する走化性応答を抑制する能力で評価した。
【0082】
方法
THP−1細胞の培養
細胞を冷凍したアリコートから 37℃で素早く解凍し、抗生物質を含まない Glutamax と10% 熱不活性化ウシ胎児血清を加えた5mlのRPMI−1640培地(RPMI+10% HIFCS)を含む25cmのフラスコ中に再度懸濁した。3日後、培地を捨て、新しい培地に取り換えた。
【0083】
THP−1細胞を、慣例の方法で、10% 熱不活性化ウシ胎児血清と glutamax を加えた 抗生物質を含まないRPMI−1640培地中で培養する。細胞の最適な成長には、細胞を3日毎に継代すること、および継代培養の最小密度が4×10+5個/mlであることを要する。
【0084】
走化性アッセイ
細胞をフラスコから取り、RPMI+10% HIFCS+ glutamax 中で遠心分離することによって洗浄した。次に、細胞を、2×10+7個/mlで、calcein-AM (1mlとしたとき最終濃度5×10−6Mとなるストック溶液5μl)を加えた新しい培地(RPMI+10% HIFCS+ glutamax)中で再度懸濁した。穏やかに混合した後、細胞を、CO2インキュベーター中、37℃で30分間インキュベートした。次に細胞を培地で50mlに希釈し、400xgで遠心分離することによって、2回洗浄した。次に、ラベルされた細胞を、1×10+7個/mlの細胞濃度で再度懸濁し、等容積のMIP−1α アンタゴニスト(10−10Mから10−6Mの最終濃度)で、加湿CO2インキュベーター中、37℃で30分間インキュベートした。
【0085】
走化性を、8μmのフィルターを用いた Neuroprobe 96-well chemotaxis plates (cat no. 101-8)を用いて行った。様々な濃度のアンタゴニストもしくはビークルを加えた30μlの化学誘引物質を、プレートの下のウェル3個に加えた。次にフィルターを注意深く上に置き、そしてアンタゴニストもしくはビークルに対応する濃度で前もってインキュベートした25μlの細胞を、フィルター表面に加えた。次に、プレートを加湿CO2インキュベーター中、37℃で2時間インキュベートした。表面上に残った細胞を吸着させることによって除き、そしてプレート全体を2000rpmで10分間遠心分離した。次にフィルターを除き、下のウェルに移動した細胞を、calcein-AM を伴う細胞の蛍光によって定量した。次に細胞の移動を、ブランクの値を引いた後、蛍光単位で表した。値は、その蛍光強度を既知の数のラベルされた細胞の蛍光強度と比較することによって、%移動で標準化した。アンタゴニストの効果を、移動した細胞の数をビークルと比較した場合の%阻害として計算した。
Claims (19)
- 一般式(I):
R1は、窒素、酸素、および硫黄から選択される、少なくとも1つの環ヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和の5員環から10員環の複素環系を表し、該環系は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、−NR9R10、C3−C6シクロアルキルアミノ、C1−C6アルキルチオ、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド、C1−C6アルキルスルホニル、および−C(O)NR11R12から独立に選択される、1個もしくはそれ以上の置換基によって、任意に置換されており;
Xは、酸素原子もしくは硫黄原子、またはCH2、CH(CH3)、OCH2、CH2O、CH2NH、NH、またはカルボニルを表し;そして
Yは、窒素原子、またはCH、またはC(OH)を表し;
ただし、Xが、酸素原子、硫黄原子、CH2O、CH2NH、またはNHを表す場合、YはCHを表し;
nは、0、1、または2であり;
R2は、それぞれ独立に、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニル、−CH2OH、またはカルボキシルを表し;
Z1は、結合または(CH2)q{式中、qは1または2である}を表し;
Z2は、結合またはCH2を表し;
ただし、Z1とZ2が同時に両方とも結合を表すことはなく;
Yが窒素原子を表す場合、A1はCHを表し、かつA2はNHを表すか、または
A1は窒素原子を表し、かつA2はCH2を表すか、または
A1は窒素原子を表し、かつA2は結合を表し;
または
YがCHまたはC(OH)を表す場合、A1は窒素原子を表し、かつA2は結合を表し;
Qは、酸素原子、硫黄原子、CH2、またはNHを表し;
R3は、−NHC(O)R13、または−C(O)NR14R15を表し;
R4、R5、R6、およびR7は、それぞれ独立に、水素原子、またはC1−C6アルキルを表すか、または
R4、R5、R6、およびR7は、それらが結合している2つの炭素原子を連結するC1−C4アルキレン鎖を表し、4員環から7員環の飽和炭素環を形成するか、または
R5、R6、およびR7は、それぞれ水素原子を表し、R4およびR8は、それらが結合している炭素原子と共に5員環から6員環の飽和炭素環を形成し;
R8は、水素原子、C1−C6アルキル、または上記で定義したようにR4と結合し;
R9とR10は、それぞれ独立に、水素原子、またはC1−C6アルキルを表すか、またはR9とR10は、それらが結合している窒素原子と共に4員環から7員環の飽和複素環を形成し;
R11とR12は、それぞれ独立に、水素原子、またはC1−C6アルキルを表し;
R13は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C6シクロアルキル、アダマンチル、C5−C6シクロアルケニル、フェニル、または 窒素、酸素、および硫黄から選択される、少なくとも1つの環ヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和の5員環から10員環の複素環系を表し、それぞれの環は、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、カルボキシル、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルコキシカルボニル、フェニル、および−NHC(O)−R17から独立に選択される、1個もしくはそれ以上の置換基によって、任意に置換され;
R14とR15は、それぞれ独立に、
(i)水素原子、
(ii)窒素、酸素、および硫黄から選択される、少なくとも1つの環ヘテロ原子を任意に含む、5員環から6員環の 飽和もしくは不飽和の環 {該環は、ハロゲン、メチル、およびトリフルオロメチルから選択される、少なくとも1個の置換基で任意に置換されている}、または
(iii)ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシル、C1−C6アルコキシカルボニル、および任意に窒素、酸素、および硫黄から選択される、少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む、5員環から6員環の 飽和もしくは不飽和の環{該環は、ハロゲン、メチル、およびトリフルオロメチルから選択される、少なくとも1個の置換基で任意に置換されている}によって、任意に置換されているC1−C6アルキル
を表すか、または
R14とR15は、それらが結合している窒素原子と共に4員環から7員環の飽和複素環を表し;
tは、0、1、2、または3であり;
R16は、それぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、−NR18R19、C3−C6シクロアルキルアミノ、C1−C6アルキルチオ、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド(−SO2NH2)、C1−C6アルキルスルホニル、−C(O)NR20R21、−NR22C(O)(NH)vR23、フェニル、または任意にカルボキシルおよびC1−C6アルコキシカルボニルから選択される、少なくとも1個の置換基によって任意に置換されたC1−C6アルキルを表し;
R17は、C1−C6アルキル、アミノ(−NH2)、またはフェニルを表し;
R18とR19は、それぞれ独立に、水素原子、またはC1−C6アルキルを表すか、またはR18とR19は、それらが結合している窒素原子と共に4員環から7員環の飽和複素環を表し;
R20とR21は、それぞれ独立に、水素原子、またはC1−C6アルコキシカルボニルによって任意に置換されたC1−C6アルキルを表し;
vは、0または1であり;
R22は、水素原子またはC1−C6アルキルを表し;そして
R23は、水素原子、またはカルボキシル、C1−C6アルコキシ、およびC1−C6アルコキシカルボニルから選択される、少なくとも1個の置換基によって、任意に置換されたC1−C6アルキルを表す]の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - R1において、複素環系が5員環もしくは6員環である、請求項1に記載の化合物。
- Xが、酸素原子、CH2、OCH2、CH2O、NH、またはカルボニルを表す、請求項1または2に記載の化合物。
- Yが窒素原子またはCHを表す、請求項1から3の何れか1つに記載の化合物。
- Qが酸素原子を表す、請求項1から4の何れか1つに記載の化合物。
- R3が−NHC(O)R13を表し、そしてR13が、C1−C6アルキル、フェニル、または窒素、酸素、および硫黄から選択される、少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和の5員環から6員環の複素環系を表し、それぞれの環は、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、カルボキシル、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルコキシカルボニル、フェニル、および −NHC(O)−R17から独立に選択される、1個、2個、3個、または4個の置換基によって、任意に置換されている、請求項1から5の何れか1つに記載の化合物。
- N−[2−(3−(3−[(5−クロロ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]ベンズアミド;または
N−[2−(3−{3−[(5−クロロ−2−ピリジニル)オキシ)]−1−ピロリジニル}−2−ヒドロキシプロポキシ}−6−フルオロフェニル)アセトアミド;または
N−[2−(3−(3−[(5−クロロ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)−フェニル]アセトアミド;または
N−[2−[(2S)−3−(3−[(5−クロロ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)−4−フルオロフェニル]アセトアミド;または
N−[2−[(2R)−3−(3−[(5−クロロ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)−4−フルオロフェニル]アセトアミド;または
N−[2−(3−(3−[(5−クロロ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)−フェニル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボキシアミド;または
N−[2−(3−(3−[(6−クロロ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]ベンズアミド;または
N−[2−[(2S)−3−(3−[(6−クロロ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)−4−フルオロフェニル]アセトアミド;または
N−[2−(3−(3−[(5−ブロモ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]ベンズアミド;または
N−[2−(3−(3−[(5−ブロモ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)−6−フルオロフェニル]アセトアミド;または
N−[2−(3−(3−[(5−ブロモ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]アセトアミド;または
N−[2−[(2S)−3−(3−[(5−ブロモ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)−4−フルオロフェニル]アセトアミド;または
N−[2−[(2R)−3−(3−[(5−ブロモ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)−4−フルオロフェニル]アセトアミド;または
N−[2−(3−(3−[(5−ブロモ−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)−フェニル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボキシアミド;または
N−[2−(2−ヒドロキシ−3−{3−[(4−メチル−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル}プロポキシ)フェニルベンズアミド;または
N−{4−フルオロ−2−[((2S)−2−ヒドロキシ−3−{3−[(4−メチル−2−ピリジニル)オキシ]−1−ピロリジニル}プロピル)オキシ]フェニル}アセトアミドである、請求項1に記載の化合物。 - (a) 一般式(II):
R1、X、n、R2、Z1、およびZ2は、式(I)で定義した通りである]の化合物、
または
一般式(II'):
Lは、水素原子、または活性化基を表し;そして
R1、X、n、R2、Z1、およびZ2は、式(I)で定義した通りである]の化合物の何れかを、一般式(III):
(b)一般式(IV):
Q、R3、t、およびR16は、式(I)で定義した通りである]の化合物と反応させる;または
(c)R3が−NHC(O)R13を表すとき、一般式(VI):
R13は、式(I)で定義した通りである]の化合物と反応させるか;または
(d)R3が−C(O)NR14R15を表すとき、一般式(VIII):
R1、X、Y、n、R2、Z1、Z2、A1、A2、Q、R4、R5、R6、R7、R8、t、およびR16は、式(I)で定義した通りである]の化合物を、一般式(IX):NHR14R15[式中、R14とR15は、式(I)で定義した通りである]の化合物と反応させ;
そして、所望により(a)、(b)、(c)、または(d)の後に、得られた式(I)の化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を形成することを含む、請求項1で定義した通りの式(I)化合物の製造方法。 - 薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と組み合わせた、請求項1から7の何れか1つに記載の式(I)の化合物 またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
- 請求項1から7の何れか1つに記載の式(I)の化合物 またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合することを含む、請求項9に記載の医薬組成物の製造方法。
- 治療に使用するための、請求項1から7の何れか1つに記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 治療に使用するための医薬の製造における、請求項1から7の何れか1つに記載の式(I)の化合物 またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
- ケモカイン受容体活性の調節が有益である ヒトの疾患もしくは状態を処置するための医薬の製造における、請求項1から7の何れか1つに記載の式(I)の化合物 または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
- リウマチ性関節炎を処置するのに使用するための医薬の製造における、請求項1から7の何れか1つに記載の式(I)の化合物 またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
- 慢性閉塞性肺疾患を処置するのに使用するための医薬の製造における、請求項1から7の何れか1つに記載の式(I)の化合物 またはその薬学的に許容される塩 もしくは溶媒和物の使用。
- 喘息を処置するのに使用するための医薬の製造における、請求項1から7の何れか1つに記載の式(I)の化合物 またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 多発性硬化症を処置するのに使用するための医薬の製造における、請求項1から7の何れか1つに記載の式(I)の化合物 またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
- 治療上効果的な量の請求項1から7の何れか1つに記載の式(I)の化合物 またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、炎症性疾患を処置する必要がある患者に投与することを含む、炎症性疾患を処置する方法。
- 治療上効果的な量の請求項1から7の何れか1つに記載の式(I)の化合物 またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、気道疾患を処置する必要がある患者に投与することを含む、気道疾患を処置する方法。
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