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JP2005537255A - 新規三環式スピロピペリジンまたはスピロピロリジン - Google Patents

新規三環式スピロピペリジンまたはスピロピロリジン Download PDF

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JP2005537255A JP2004519472A JP2004519472A JP2005537255A JP 2005537255 A JP2005537255 A JP 2005537255A JP 2004519472 A JP2004519472 A JP 2004519472A JP 2004519472 A JP2004519472 A JP 2004519472A JP 2005537255 A JP2005537255 A JP 2005537255A
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Abstract

本発明は、
【化1】
Figure 2005537255

[式中、m、R、n、R、q、X、Y、Z、R、R、R、R、R、R、t、およびRは、本明細書中で定義した通りである]の化合物、その製造方法、それらを含む医薬組成物、および治療におけるその使用を提供する。

Description

発明の詳細な説明
本発明は、新規化合物、その製造方法、それらを含む医薬組成物、および治療におけるその使用に関する。
ケモカインは、喘息、アレルギー性疾患、および自己免疫性疾病(例えばリウマチ性関節炎やアテローム性硬化症)を含む様々な疾患で、免疫応答や炎症応答において重要な役割を果たしている。これらの分泌性小分子は、保存された4つのシステインモチーフによって特徴付けられる8〜14kDaのタンパク質の増大しつつあるスーパーファミリーである。ケモカインスーパーファミリーは、特徴的な構造モチーフ、Cys−X−Cys (C−X−C)ファミリーおよびCys−Cys (C−C)ファミリーを示す2つの主要なグループに分類され得る。これらは、NHに隣接するシステイン残基のペアの間への1個のアミノ酸残基の挿入、および配列の類似性に基づいて分類される。
C−X−Cケモカインは、幾つかの強力な好中球の化学誘引物質 およびアクチベーター、例えばインターロイキン−8(IL−8)、および好中球活性化ペプチド 2(NAP−2)を含む。
C−Cケモカインは、単球およびリンパ球の、しかし好中球のではない、強力な化学誘引物質、例えばヒトの単球の走化性タンパク 1−3(MCP−1、MCP−2、およびMCP−3)、RANTES(Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted)、エオタキシン、およびマクロファージ炎症性タンパク 1αおよび1β(MIP−1αおよびMIP−1β)を含む。
研究は、ケモカインの作用が、CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、およびCXCR4と名付けられた受容体のうち、G−タンパク結合受容体のサブファミリーによって媒介されることを示している。これらの受容体は、これらの受容体を調節する薬剤が、上記のような疾患の処置に有用であることから、薬物の開発において格好の標的となる。
本発明に従って、式(I):
Figure 2005537255
[式中、
mは、0、1、2、3、または4であり;
それぞれのRは、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cアルコキシ、またはスルホンアミド(−SONH)を表し;
Xは、結合、−CH−、−O−、または−C(O)−を表し、
かつYは、結合、−CH−、−O−、または−C(O)−を表すか、
または
XとYは、一緒になって、−CH=C(CH)−、または−C(CH)=CH−を表すかの何れかであり;そして
Zは、結合、−O−、−NH−、または−CH−を表し;
ただし、何れの場合も、X、Y、およびZのうちの1つのみが結合を表し得、そして
ただし、XとYは、同時に共に−O−または−C(O)−を表すことはなく;
nは、0、1、または2であり;
それぞれのRは、独立して、ハロゲン、またはC−Cアルキルを表し;
qは、0、または1であり;
は、−NHC(O)R10、−C(O)NR1112、または−COOR12aを表し;
、R、R、R、およびRは、それぞれ独立して、水素原子、またはa C−Cアルキルを表し;
tは、0、1、または2であり;
それぞれのRは、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、C−Cアルコキシ、C−Cアルコキシカルボニル、C−Cハロアルキル、または所望によりカルボキシルおよびC−Cアルコキシカルボニルから選択される少なくとも1個の置換基によって置換されているC−Cアルキルを表し;
10は、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cシクロアルキル、アダマンチル、C−Cシクロアルケニル、フェニル、または 窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む飽和または不飽和の5員環から10員環の複素環式環系{それぞれは、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、カルボキシル、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cアルキルチオ、C−Cアルキルカルボニル、C−Cアルコキシカルボニル、フェニル、およびNHC(O)−R13から独立して選択される、1個以上の置換基によって、所望により置換されている}を表すか、または
10は、−NR1415または−O−R16を表し;
11とR12は、それぞれ独立して、
(i) 水素原子、
(ii) 所望により窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含み、かつ所望により架橋基をさらに含む、3員環から6員環の飽和もしくは不飽和環{該環は、ハロゲン、ヒドロキシル、C−Cアルキル、C−Cヒドロキシアルキル、およびC−Cハロアルキルから選択される、少なくとも1個の置換基で、所望により置換されている}、
(iii) ハロゲン、アミノ(−NH)、ヒドロキシル、C−Cハロアルキル、カルボキシル、C−Cアルコキシ、C−Cアルコキシカルボニル、C−Cアルキルカルボニルアミノ、および3員環から6員環の飽和もしくは不飽和環{所望により窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含み、かつ所望によりさらに架橋基を含み、また該環は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ(=O)、C−Cアルキル、C−Cヒドロキシアルキル、およびC−Cハロアルキルから選択される、少なくとも1個の置換基で、所望により置換されている}から選択される少なくとも1個の置換基によって、所望により置換されているC−Cアルキル、または
(iv) C−Cアルキルスルホニル、
を表すか、または
11とR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により環窒素原子、環酸素原子、または環硫黄原子をさらに含み、かつ所望によりベンゼン環に縮合して8員環から11員環系を形成する4員環から7員環の飽和複素環式環を形成し、
複素環式環または環系は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミド(−CONH)、C−Cアルキル、C−Cヒドロキシアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cアルコキシカルボニル、C−Cハロアルキル、C−Cアルキルアミノ、ジ−C−Cアルキルアミノ、C−Cアルキルカルボニル、C−Cアルキルカルボニルアミノ、C−Cアルキルアミノカルボニル、ジ−C−Cアルキルアミノカルボニル、フェニル、ハロフェニル、フェニルカルボニル、フェニルカルボニルオキシ、およびヒドロキシジフェニルメチルから選択される、少なくとも1個の置換基で、所望により置換されており;
12aは、水素原子、またはC−Cアルキルを表し;
13は、C−Cアルキル、アミノ(−NH)、またはフェニルを表し;
14とR15は、それぞれ独立して、水素原子、またはC−Cアルキル、C−Cアルキルスルホニル、フェニル、または 窒素、酸素、および硫黄から選択される、少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和の5員環から10員環の複素環式環系を表し、それぞれの基は、所望によりR10に対して上記で定義したように置換されており;
14とR15は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により環窒素原子、環酸素原子、または環硫黄原子をさらに含む、4員環から7員環の飽和複素環式環を形成し、複素環式環は、所望により少なくとも1個のヒドロキシルによって置換されており;そして
16は、水素原子、またはC−Cアルキル、フェニル、または 窒素、酸素、および硫黄から選択される、少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和の5員環から10員環の複素環式環系を表し、それぞれの基は、所望によりR10に対して上記で定義したように置換されている]の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
本明細書の文脈において、別記しない限り、アルキルもしくはアルケニル置換基または置換基中のアルキル部分は、直鎖であっても分枝であってもよい。ジ−アルキルアミノまたはジ−アルキルアミノカルボニル置換基中のアルキル部分は、同一であっても異なっていてもよい。ハロアルキルまたはハロフェニル置換基は、少なくとも1個のハロゲン原子を含み、例えば1個、2個、3個、もしくは4個のハロゲン原子を含む。ヒドロキシアルキル置換基は、1個以上のヒドロキシル基を含み得るが、好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基を含む。Rによって置換された環において、Rは、(CH)の炭素原子を含む何れかの適切な環炭素原子に結合し得る。R11とR12、またはR14とR15が、4員環から7員環の飽和複素環を表す場合、複素環は2個のみの環ヘテロ原子:R11とR12、またはR14とR15が結合している環窒素原子、および所望により環窒素原子、環酸素原子、または環硫黄原子を含むと解されるべきである。R10(またはR14、R15、またはR16)の定義において、飽和もしくは不飽和の5員環から10員環の複素環式環系は、脂肪族性であっても芳香族性であってもよいことに注意すべきである。同様に、R11またはR12の定義において、所望により少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む3員環から6員環の飽和もしくは不飽和環は、脂肪族性であっても芳香族性であってもよい。不飽和環系は、部分的にもしくは完全に不飽和である。
本発明の具体的態様において、mは0または1である。
それぞれのRは、独立して、ハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素、またはヨウ素)、シアノ、ヒドロキシル、C−C、好ましくはC−Cアルキル(例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、またはn−ヘキシル)、C−C、好ましくはC−Cハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、C−C、好ましくはC−Cアルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、またはn−ブトキシ)、またはスルホンアミドを表す。
本発明の具体的態様において、それぞれのRは、独立して、ハロゲン、C−C、好ましくはC−Cアルキル、またはC−C、好ましくはC−Cハロアルキルを表す。
別の具体的態様において、それぞれのRは、独立して、フッ素、塩素、メチル、またはトリフルオロメチルを表す。
特に興味深いXとYの組み合わせは、下記:
Figure 2005537255
の何れか1つもしくはそれ以上を含む。
本発明の具体的態様において、XとYは、下記:
Figure 2005537255
に示した意味を有する。
本発明の具体的態様において、Zは、結合、−O−、または−CH−を表す。
特に興味深いX、Y、およびZの組み合わせは、下記:
Figure 2005537255
の何れか1つもしくはそれ以上を含む。
本発明の具体的態様において、X、Y、およびZは、下記:
Figure 2005537255
に示した意味を有する。
本発明の別の具体的態様において、X、Y、およびZは、下記:
Figure 2005537255
に示した意味を有する。
さらに別の本発明の具体的態様において、X、Y、およびZは、下記:
Figure 2005537255
の意味を有する。
それぞれのRは、独立して、ハロゲン(例えば、塩素、フッ素、臭素、またはヨウ素)、またはC−C、好ましくはC−Cアルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、またはn−ヘキシル)を表す。
本発明の具体的態様において、nは1であり、そしてRは、ハロゲン、特にフッ素を表す。
本発明の具体的態様において、Rは−NHC(O)R10を表す。
本発明の別の具体的態様において、Rは−C(O)NR1112を表す。
、R、R、R、およびRは、それぞれ独立して、水素原子、またはC−C、好ましくはC−Cアルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、またはn−ヘキシル)を表す。
本発明の具体的態様において、R、R、R、R、およびRは、それぞれ独立して、水素原子またはメチルを表す。
本発明の別の具体的態様において、R、R、R、およびRは、それぞれ水素原子を表し、そしてRはメチルを表す。
本発明の具体的態様において、R、R、R、R、およびRは、それぞれ水素原子を表す。
本発明の具体的態様において、tは、0、1、または2である。
それぞれのRは、独立して、ハロゲン(例えば、塩素、フッ素、臭素、またはヨウ素)、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、C−C、好ましくはC−Cアルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、またはn−ブトキシ)、C−C、好ましくはC−Cアルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、またはn−ブトキシカルボニル)、C−C、好ましくはC−Cハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、またはC−C、好ましくはC−Cアルキル(例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、またはn−ヘキシル){所望により、カルボキシル、およびC−C、好ましくはC−Cアルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、またはn−ブトキシカルボニル)から独立して選択される少なくとも1個の置換基(例えば、1個、2個、もしくは3個の置換基)によって置換されている}を表す。
本発明の具体的態様において、それぞれのRは、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、C−C、好ましくはC−Cアルコキシ、C−C、好ましくはC−Cアルコキシカルボニル、C−C、好ましくはC−Cハロアルキル、またはC−C、好ましくはC−Cアルキルを表す。
本発明の別の具体的態様において、それぞれのRは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、メチル、メトキシ、メトキシカルボニル、またはトリフルオロメチルを表す。
は、好ましくは、酸素原子またはRの何れかが結合している炭素原子に対してパラ位に位置する炭素に、すなわち下記:
Figure 2005537255
に示した部分構造中のアスタリスクによって示される位置に、結合している。
10は、C−C、好ましくはC−Cアルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、またはn−ヘキシル)、C−C、好ましくはC−Cアルケニル、C−Cシクロアルキル(シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル)、アダマンチル、C−Cシクロアルケニル、フェニル、または 窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される、少なくとも1個の環ヘテロ原子(例えば、1個、2個、3個、もしくは4個の環ヘテロ原子)を含む、飽和もしくは不飽和の5員環から10員環の複素環式環系を表し、それぞれの基(すなわち列挙された基および環系)は、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素)、カルボキシル、C−C、好ましくはC−Cアルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、またはn−ヘキシル)、C−C、好ましくはC−Cアルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、またはn−ブトキシ)、C−C、好ましくはC−Cアルキルチオ(例えばメチルチオまたはエチルチオ)、C−C、好ましくはC−Cアルキルカルボニル(例えばメチルカルボニル、エチルカルボニル、n−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、n−ブチルカルボニル、n−ペンチルカルボニル、またはn−ヘキシルカルボニル)、C−C、好ましくはC−Cアルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル)、フェニル、および−NHC(O)−R13から独立して選択される、1個以上(例えば1個、2個、3個、もしくは4個)の置換基によって、所望により置換されている。
10における飽和もしくは不飽和の5員環から10員環の複素環式環系は、単環式であっても多環式(例えば二環式)であってもよく、その例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、チアゾリジニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、インドリル、キノリニル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、およびそれらの何れか2つ以上の組み合わせでもよい。
本発明の具体的態様において、R10は、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、フェニル、または 窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される、少なくとも1個の環ヘテロ原子(例えば1個もしくは2個の環ヘテロ原子)を含む飽和もしくは不飽和の5員環から6員環の複素環式環系を表し、それぞれの基(すなわち列挙した基および環系)は、所望により、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、カルボキシル、C−C、好ましくはC−Cアルキル、C−C、好ましくはC−Cアルコキシ、C−C、好ましくはC−Cアルキルチオ、C−C、好ましくはC−Cアルキルカルボニル、C−C、好ましくはC−Cアルコキシカルボニル、フェニル、および−NHC(O)−R13から独立して選択される1個、2個、3個、もしくは4個の置換基によって置換されている。
本発明の別の具体的態様において、R10は、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、またはフェニルを表し、それぞれは、所望により、ハロゲン、C−C、好ましくはC−Cアルキル、およびC−C、好ましくはC−Cアルコキシから独立して選択される、1個もしくは2個の置換基によって置換されている。
本発明のさらに別の具体的態様において、R10は、C−Cアルキル、シクロペンチル、またはフェニルを表す。
あるいは、R10は、−NR1415または−O−R16を表す。
14とR15は、それぞれ独立して、水素原子、C−C、好ましくはC−Cアルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、またはn−ヘキシル)、C−C、好ましくはC−Cアルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニル、n−ペンチルスルホニル、またはn−ヘキシルスルホニル)、フェニル、または 窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される、少なくとも1個の環ヘテロ原子(例えば、1個、2個、3個、もしくは4個の環ヘテロ原子)を含む飽和もしくは不飽和の5員環から10員環の複素環式環系を表し、それぞれの基(すなわち環系を含む列挙したそれぞれの基)は、R10について上記で定義したように置換されている{すなわち、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素)、カルボキシル、C−C、好ましくはC−Cアルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、またはn−ヘキシル)、C−C、好ましくはC−Cアルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、またはn−ブトキシ)、C−C、好ましくはC−Cアルキルチオ(例えばメチルチオまたはエチルチオ)、C−C、好ましくはC−Cアルキルカルボニル(例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、n−ブチルカルボニル、n−ペンチルカルボニル、またはn−ヘキシルカルボニル)、C−C、好ましくはC−Cアルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル)、フェニル、および−NHC(O)−R13)から独立して選択される、1個以上(例えば1個、2個、3個、もしくは4個)の置換基で、所望により置換されている}か、または
14とR15は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により環窒素原子、環酸素原子、または環硫黄原子をさらに含む、4員環から7員環の飽和複素環式環(例えばピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、またはチオモルホリニル)を形成し、該複素環式環は、少なくとも1個のヒドロキシル(例えば1個もしくは2個のヒドロキシル)によって、所望により置換されている。
14またはR15において、飽和もしくは不飽和の5員環から10員環の複素環式環系は、単環式であっても多環式(例えば二環式)であってもよく、その例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、チアゾリジニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、インドリル、キノリニル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、およびそれらの何れかの2個以上の組み合わせを含む。
本発明の具体的態様において、R14とR15は、それぞれ独立して、水素原子、またはC−Cアルキル、またはC−Cアルキルスルホニルを表し、それぞれの基は、R10について上記で定義したように置換されているか、または
14とR15は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環窒素原子、環酸素原子、または環硫黄原子をさらに含む5員環から6員環の飽和複素環式環を形成し、該複素環式環は、少なくとも1個のヒドロキシルによって、所望により置換されている。
さらなる具体的態様において、R14とR15は、それぞれ独立して、水素原子、またはC−Cアルキルスルホニルを表すか、または
14とR15は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により少なくとも1個のヒドロキシルによって置換されている、5員環から6員環の飽和複素環式環を形成する。
いっそうさらなる具体的態様において、R14とR15は、それぞれ独立して、水素原子、またはメチルスルホニルを表すか、または
14とR15は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により1個のヒドロキシルによって置換されている、ピロリジニルまたはピペリジニルを形成する。
16は、水素原子、C−C、好ましくはC−Cアルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、またはn−ヘキシル)、フェニル、または 窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される、少なくとも1個の環ヘテロ原子(例えば、1個、2個、3個、もしくは4個の環ヘテロ原子)を含む、飽和もしくは不飽和の5員環から10員環の複素環式環系を表し、それぞれの基(すなわち環系を含む列挙されたそれぞれの基)は、所望によりR10について上記で定義したように置換されている{すなわち、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素)、カルボキシル、C−C、好ましくはC−Cアルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、またはn−ヘキシル)、C−C、好ましくはC−Cアルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、またはn−ブトキシ)、C−C、好ましくはC−Cアルキルチオ(例えばメチルチオまたはエチルチオ)、C−C、好ましくはC−Cアルキルカルボニル(例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、n−ブチルカルボニル、n−ペンチルカルボニル、またはn−ヘキシルカルボニル)、C−C、好ましくはC−Cアルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニル)、フェニル、および−NHC(O)−R13)から独立して選択される、1個以上(例えば1個、2個、3個、もしくは4個)の置換基で、所望により置換されている}。
16において、飽和もしくは不飽和の5員環から10員環の複素環式環系は、単環式であっても多環式(例えば二環式)であってもよく、その例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、チアゾリジニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、インドリル、キノリニル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、およびその何れか2つ以上の組み合わせを含む。
11とR12は、それぞれ独立して、
(i) 水素原子、
(ii) 所望により窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される、少なくとも1個の環ヘテロ原子(例えば、1個、2個、3個、もしくは4個の環ヘテロ原子)を含み、かつ所望により架橋基を含む、3員環から6員環の飽和もしくは不飽和環(その例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラゾリル、ピリミジニル、チエニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、および何れかの2個以上の組み合わせを含む){該環は、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素)、ヒドロキシル、C−C、好ましくはC−Cアルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、1,1−ジメチルプロピル、またはn−ヘキシル)、C−C、好ましくはC−Cヒドロキシアルキル(例えば−CHOH、−CHCHOH、−CHCHCHOH、または−CH(OH)CH)、およびC−C、好ましくはC−Cハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)から独立して選択される、少なくとも1個の置換基(例えば、1個、2個、もしくは3個の置換基)で、所望により置換されている}
(iii)C−Cアルキル [ここで、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素)、アミノ(−NH)、ヒドロキシル、C−C、好ましくはC−Cハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、カルボキシル、C−C、好ましくはC−Cアルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、またはn−ブトキシ)、C−C、好ましくはC−Cアルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニル)、C−C、好ましくはC−Cアルキルカルボニルアミノ(例えば、メチルカルボニルアミノ、またはエチルカルボニルアミノ)、および所望により窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される、少なくとも1個の環ヘテロ原子(例えば、1個、2個、3個、もしくは4個の環ヘテロ原子)を含み、かつ所望により架橋基をさらに含む、3員環から6員環の飽和もしくは不飽和環(その例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラゾリル、ピリミジニル、チエニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、およびその何れか2つ以上の組み合わせを含む){該環は、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素)、ヒドロキシル、オキソ(=O)、C−C、好ましくはC−Cアルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、またはn−ヘキシル)、C−C、好ましくはC−Cヒドロキシアルキル(例えば−CHOH、−CHCHOH、−CHCHCHOH、または−CH(OH)CH)、およびC−C、好ましくはC−Cハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)から独立して選択される、少なくとも1個の置換基(例えば、1個、2個、もしくは3個の置換基)で、所望により置換されている}から独立して選択される、少なくとも1個の置換基(例えば、1個、2個、3個、もしくは4個の置換基)によって、所望により置換されている] または
(iv) C−C、好ましくはC−Cアルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル、またはエチルスルホニル)であるか、または
11とR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により環窒素原子、環酸素原子、または環硫黄原子をさらに含む、4員環から7員環の飽和複素環式環(例えばピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニル)を形成し、そして所望によりベンゼン環に縮合して8員環から11員環の環系(例えば、ジヒドロイソキノリニル、またはジヒドロイソインドリル)を形成し、該複素環式環もしくは環系は、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素)、ヒドロキシル、アミド(−CONH)、C−C、好ましくはC−Cアルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、またはn−ヘキシル)、C−C、好ましくはC−Cヒドロキシアルキル(例えば、−CHOH、−CHCHOH、−CHCHCHOH、または−CH(OH)CH)、C−C、好ましくはC−Cアルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、またはn−ブトキシ)、C−C、好ましくはC−Cアルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニル)、C−C、好ましくはC−Cハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、C−C、好ましくはC−Cアルキルアミノ(例えば、メチルアミノ、またはエチルアミノ)、ジ−C−C、好ましくはC−Cアルキルアミノ(例えばジメチルアミノ)、C−C、好ましくはC−Cアルキルカルボニル(例えば、メチルカルボニル、またはエチルカルボニル)、C−C、好ましくはC−Cアルキルカルボニルアミノ(例えば、メチルカルボニルアミノ、またはエチルカルボニルアミノ)、C−C、好ましくはC−Cアルキルアミノカルボニル(例えば、メチルアミノカルボニル、またはエチルアミノカルボニル)、ジ−C−C、好ましくはC−Cアルキルアミノカルボニル(例えばジメチルアミノカルボニル)、フェニル、ハロフェニル(例えばフルオロフェニルまたはクロロフェニル)、フェニルカルボニル、フェニルカルボニルオキシ、およびヒドロキシジフェニルメチルから独立して選択される、少なくとも1個の置換基(例えば、1個、2個、3個、もしくは4個の置換基)で、所望により置換されている。
本発明の具体的態様において、R11および/またはR12は、所望により窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される、少なくとも1個の環ヘテロ原子(例えば、1個、2個、3個、もしくは4個の環ヘテロ原子)を含み、かつ所望によりさらに架橋基を含む、3員環から6員環の飽和もしくは不飽和環{該環は、ヒドロキシル、C−C、好ましくはC−Cアルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、1,1−ジメチルプロピル、またはn−ヘキシル)、およびC−C、好ましくはC−Cヒドロキシアルキル(例えば−CHOH、−CHCHOH、−CHCHCHOH、または−CH(OH)CH)から独立して選択される、少なくとも1個の置換基(例えば、1個、2個、もしくは3個の置換基)で、所望により置換されている}を表す。
本発明のさらに具体的態様において、R11および/またはR12は、所望により少なくとも1個の環窒素原子を含み、かつ所望により架橋基をさらに含む、3員環から6員環の飽和もしくは不飽和環(特に、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、フェニル、ピロリジニル、およびテトラゾリル)を表し、該環は、ヒドロキシル、C−Cアルキル、およびC−Cヒドロキシアルキルから独立して選択される、少なくとも1個の置換基(例えば、1個、2個、もしくは3個の置換基)で、所望により置換されている。
本発明の具体的態様において、R11および/またはR12は、アミノ、ヒドロキシル、C−C、好ましくはC−Cアルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、またはn−ブトキシ)、C−C、好ましくはC−Cアルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル、またはエトキシカルボニル)、C−C、好ましくはC−Cアルキルカルボニルアミノ(例えばメチルカルボニルアミノまたはエチルカルボニルアミノ)、および 所望により窒素および酸素から独立して選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子(例えば1個、2個、3個、もしくは4個の環ヘテロ原子)を含み、かつ所望により架橋基をさらに含む、3員環から6員環の飽和もしくは不飽和環{該環は、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素)、ヒドロキシル、オキソ、C−C、好ましくはC−Cアルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、またはn−ヘキシル)、C−C、好ましくはC−Cヒドロキシアルキル(例えば、−CHOH、−CHCHOH、−CHCHCHOH、または−CH(OH)CH)、およびC−C6、好ましくはC−Cハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)から独立して選択される、少なくとも1個の置換基(例えば、1個、2個、もしくは3個の置換基)で、所望により置換されている}から独立して選択される、少なくとも1個の置換基(例えば、1個、2個、3個、もしくは4個の置換基)によって、所望により置換されている、C−Cアルキルを表す。
本発明の別の具体的態様において、R11および/またはR12は、アミノ、ヒドロキシル、C−Cアルコキシ、C−Cアルコキシカルボニル、C−Cアルキルカルボニルアミノ、および 所望により窒素および酸素から選択される1個もしくは2個の環ヘテロ原子を含み、かつ所望により架橋基をさらに含む3員環から6員環の飽和もしくは不飽和環(特に、シクロプロピル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、フェニル、またはテトラヒドロフラニル){該環は、オキソ(例えば2,5−ジオキソイミダゾリジニル環を形成する)、およびC−Cアルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基(例えば、1個、2個、または3個の置換基)で、所望により置換されている}から独立して選択される、少なくとも1個の置換基(例えば、1個、2個、3個、もしくは4個の置換基)によって、所望により置換されているC−Cアルキルを表す。
本発明の具体的態様において、R11とR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により環窒素原子、環酸素原子、または環硫黄原子をさらに含む4員環から7員環の飽和複素環式環(例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニル)を形成し、そして所望によりベンゼン環に縮合して、8員環から11員環の環系(例えば、ジヒドロイソキノリニル、またはジヒドロイソインドリル)を形成し、該複素環式環もしくは環系は、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素)、ヒドロキシル、アミド、C−C、好ましくはC−Cアルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、またはn−ヘキシル)、C−C、好ましくはC−Cヒドロキシアルキル(例えば、−CHOH、−CHCHOH、−CHCHCHOH、または−CH(OH)CH)、C−C、好ましくはC−Cアルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、またはn−ブトキシ)、C−C、好ましくはC−Cアルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニル)、C−C6、好ましくはC−Cハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、ジ−C−C、好ましくはC−Cアルキルアミノ(例えばジメチルアミノ)、C−C、好ましくはC−Cアルキルカルボニルアミノ(例えば、メチルカルボニルアミノ、またはエチルカルボニルアミノ)、ジ−C−C、好ましくはC−Cアルキルアミノカルボニル(例えばジメチルアミノカルボニル)、フェニル、ハロフェニル(例えば、フルオロフェニル、またはクロロフェニル)、フェニルカルボニルオキシ、およびヒドロキシジフェニルメチルから独立して選択される、少なくとも1個の置換基(例えば1個、2個、3個、もしくは4個の置換基)で、所望により置換されている。
本発明の具体的態様において、R11とR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により環窒素原子、環酸素原子、または環硫黄原子をさらに含む、5員環から6員環の飽和複素環式環を形成し、そして所望によりベンゼン環に縮合して、9員環から10員環の環系を形成し、該複素環式環もしくは環系は、フッ素、ヒドロキシル、アミド、C−Cアルキル、C−Cヒドロキシアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cアルコキシカルボニル、C−Cハロアルキル、ジ−C−Cアルキルアミノ、C−Cアルキルカルボニルアミノ、ジ−C−Cアルキルアミノカルボニル、フェニル、クロロフェニル、フェニルカルボニルオキシ、およびヒドロキシジフェニルメチルから独立して選択される、1個もしくは2個の置換基で、所望により置換されている。
本発明の別の具体的態様において、R11とR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロイソキノリニル、およびジヒドロイソインドリルから選択される複素環式環もしくは環系を形成し、該複素環式環もしくは環系は、所望によりフッ素、ヒドロキシル、アミド、メチル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、メトキシ、メトキシカルボニル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノ、メチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノカルボニル、フェニル、クロロフェニル、フェニルカルボニルオキシ、およびヒドロキシジフェニルメチルから独立して選択される、1個もしくは2個の置換基で置換されている。
12aは、水素原子、またはC−C、好ましくはC−Cアルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、またはn−ヘキシル)を表す。
本発明の具体的態様において、R12aは、水素原子またはメチルを表す。
13は、C−C、好ましくはC−Cアルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、またはn−ヘキシル)、アミノ、またはフェニルを表す。
本発明の具体的態様において:
それぞれのRは、独立して、ハロゲンまたはC−Cアルキルを表し;
XおよびYの何れか一方が結合を表し、XおよびYの他方が酸素原子を表し、そしてZは−CH−を表すか、または
Xは−CH−を表し、Yは酸素原子を表し、そしてZは結合を表し;
、R、R、およびRは、それぞれ、水素原子を表し;そして
は、水素原子またはC−Cアルキルを表し;
tは、1または2であり;そして
それぞれのRは、独立して、ヒドロキシル(例えばRに対してパラ位)、またはハロゲン(例えばRに対してパラ位、または−O−に対してパラ位の何れか)を表す。
本発明の具体的態様において:
mは0または1であり;
それぞれのRは、独立して、フッ素、塩素、メチル、またはトリフルオロメチルを表し;
Xは、結合、−CH−、−O−、または−C(O)−を表し、かつYは、結合、−CH−、−O−、または−C(O)−を表すか、または
XとYは、一緒になって、−CH=C(CH)−を表すかの何れかであり;そして
Zは、結合、−O−、または−CH−を表し;
ただし、何れの場合も、X、Y、およびZの1つのみが結合を表し得;そして
ただし、XとYは、同時に共に−O−または−C(O)−を表すことはなく;
nは、0または1であり;
は、フッ素を表し;
qは、0または1であり;
は、−NHC(O)R10、−C(O)NR1112、または−COOR12aを表し;
、R、R、R、およびRは、それぞれ独立して水素原子またはメチルを表し;
tは、0、1、または2であり;
それぞれのRは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、メチル、メトキシ、メトキシカルボニル、またはトリフルオロメチルを表し;
10は、メチル、シクロペンチル、フェニル、または−NR1415を表し;
11とR12は、それぞれ独立して
(i) 水素原子、
(ii) 所望により少なくとも1個の環窒素原子を含み、かつ所望により架橋基をさらに含む、3員環から6員環の飽和もしくは不飽和環(該環は、ヒドロキシル、C−Cアルキル、およびC−Cヒドロキシアルキルから選択される少なくとも1個の置換基で、所望により置換されている)、
(iii) アミノ、ヒドロキシル、C−Cアルコキシ、C−Cアルコキシカルボニル、C−Cアルキルカルボニルアミノ、および所望により窒素および酸素から選択される1個もしくは2個の環ヘテロ原子を含み、かつ所望により架橋基をさらに含む、3員環から6員環の飽和もしくは不飽和環(該環は、オキソおよびC−Cアルキルから選択される、少なくとも1個の置換基で、所望により置換されている)から選択される、少なくとも1個の置換基によって、所望により置換されているC−Cアルキル、または
(iv) メチルスルホニル、
を表すか、または
11とR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により環窒素原子、環酸素原子、または環硫黄原子をさらに含む5員環から6員環の飽和複素環式環を形成し、所望によりベンゼン環に縮合し、9員環から10員環の環系を形成し、該複素環式環もしくは環系は、フッ素、ヒドロキシル、アミド、C−Cアルキル、C−Cヒドロキシアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cアルコキシカルボニル、C−Cハロアルキル、ジ−C−Cアルキルアミノ、C−Cアルキルカルボニルアミノ、ジ−C−Cアルキルアミノカルボニル、フェニル、クロロフェニル、フェニルカルボニルオキシ、およびヒドロキシジフェニルメチルから独立して選択される、1個もしくは2個の置換基で、所望により置換されており;
12aは、水素原子またはメチルを表し;そして
14とR15は、それぞれ独立して、水素原子、またはC−Cアルキルスルホニルを表すか、または
14とR15は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により少なくとも1個のヒドロキシルによって置換されている、5員環から6員環の飽和複素環式環を形成する。
本発明の具体的態様において:
mは、0または1であり;
はハロゲンを表し;
Xは、結合、−CH−、−O−、または−C(O)−を表し、かつYは、結合、−CH−、−O−、または−C(O)−を表すか、または
XとYは、一緒になって、−CH=C(CH)−を表すかの何れかであり;そして
Zは、結合、−O−、または−CH−を表し;
ただし、何れの場合も、X、Y、およびZの1つのみが結合を表し得;
ただし、XとYは、同時に共に−O−または−C(O)−を表すことはなく;
nは0であり;
qは、0または1であり;
は、−NHC(O)R10、−C(O)NR1112、または−COOR12aを表し;
、R、R、R、およびRは、それぞれ独立して、水素原子またはメチルを表し;
tは、0または1であり;
は、ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、またはトリフルオロメチルを表し;
10はメチルを表し;
11とR12は、それぞれ独立して、水素、メチル、シクロプロピル、ヒドロキシエチル、またはアミノエチルを表すか、または
11とR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニルを形成するか、またはヒドロキシルによって置換されているピペリジニルを形成する;そして
12aは、水素原子を表す。
本発明の化合物の例は、
N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド;
N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−フルオロフェニル)アセトアミド;
N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−メトキシフェニル)アセトアミド;
N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド;
N−[2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−シクロプロピルベンズアミド;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−シクロプロピル−4−フルオロベンズアミド;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−シクロプロピル−4−メトキシベンズアミド;
N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩;
N−(5−クロロ−2−{[(2S)−3−(6−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド;
N−(2−{[(2S)−3−(6−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−フルオロフェニル)アセトアミド;
N−(2−{[(2S)−3−(6−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド;
N−(2−{[(2S)−3−(6−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−メトキシフェニル)アセトアミド;
2−{[(2S)−3−(6−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−シクロプロピル−4−フルオロベンズアミド;
N−(2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]フェニル)アセトアミド;
N−(4−クロロ−2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(3−オキソ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド;
N−シクロプロピル−2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}ベンズアミド;
N−(4−クロロ−2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド;
N−(5−クロロ−2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド;
N−(2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3−(1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}−4−メトキシフェニル)アセトアミド;
N−[2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド;
N−(2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(2−メチル−1'H−スピロ[インデン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド;
N−(2−{[(2S)−3−(2,3−ジヒドロ−1'H−スピロ[インデン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド;
N−(2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(2−オキソ−1'H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−シクロプロピル−4−ヒドロキシベンズアミド;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]オキシ}−N−シクロプロピル−4−ヒドロキシベンズアミド;
N−(4−ヒドロキシ−2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(1'H,4H−スピロ[クロメン−3,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−メチルベンズアミド (トリフルオロ酢酸塩);
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシ]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−メチルベンズアミド;
N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩;
N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩;
N−(4−ヒドロキシ−2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(1'H−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩;
N−(4−ヒドロキシ−2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3−(1'H−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩;
N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド;
N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−メチルベンズアミド;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシ−2−メトキシプロピル]オキシ}−N−シクロプロピル−4−ヒドロキシベンズアミド;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド;
N−(2−アミノエチル)−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンズアミド;
2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−メチルベンズアミド;
N−(2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド;
N−(2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド;
N−[2−({(2S)−3[(2S)−5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,3'−ピロリジン]−1'−イル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセトアミド;
N−[2−({(2S)−3[(2R)−5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,3'−ピロリジン]−1'−イル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセトアミド;
N−[2−({(2S)−3−[(2S)−5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,3'−ピロリジン]−1'−イル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)−4−メトキシフェニル]アセトアミド;
N−[2−({(2S)−3−[(2R)−5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,3'−ピロリジン]−1'−イル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)−4−メトキシフェニル]アセトアミド;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,3'−ピロリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−メチルベンズアミド;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ安息香酸 (トリフルオロ酢酸塩);
3(S)−1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−3−オール;
3(R)−1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−3−オール;
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェノール;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−メチルベンズアミド トリフルオロ酢酸塩;
N−(2−{[(2S)−3−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1'H−スピロ[クロメン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩;
N−(2−{[(2S)−3−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1'H−スピロ[クロメン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−フルオロフェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩;
2−{[(2S)−3−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1'H−スピロ[クロメン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−メチルベンズアミド トリフルオロ酢酸塩;
N−(2−{[(2S)−3−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1'H−スピロ[クロメン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩;
N−(2−{[(2S)−3−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1'H−スピロ[クロメン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩;
N−[2−({(2S)−3−[(2R)−5−クロロ−1''H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,3'−ピロリジン]−1'−イル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)−4−ヒドロキシフェニル]アセトアミド;
N−[2−({(2S)−3−[(2S)−5−クロロ−1''H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,3'−ピロリジン]−1'−イル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)−4−ヒドロキシフェニル]アセトアミド;
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェノール;
1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−4−オール;
(3S)−1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}ベンゾイル)ピロリジン−3−オール;
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−(ピペリジン−1−イルカルボニル)フェノール;
(3S)−1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−3−オール;
1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−4−オール;
N−[4−ヒドロキシ−2−({(2S)−2−ヒドロキシ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル]プロピル}オキシ)フェニル]アセトアミド;
(3S)−1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−3−イル 安息香酸エステル;
(3S)−1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−フルオロベンゾイル)ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[4−ヒドロキシ−2−({(2S)−2−ヒドロキシ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル]プロピル}オキシ)ベンゾイル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−(4−フルオロ−2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}ベンゾイル)ピロリジン−3−オール;
4−フルオロ−2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}安息香酸 (塩酸塩);
(3S)−1−(4−フルオロ−2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}ベンゾイル)ピロリジン−3−オール;
N−[(3S)−1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−3−イル]アセトアミド;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−メチル安息香酸 塩酸塩;
(3S)−1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ]}−4−メチルベンゾイル)ピロリジン−3−オール;
2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−メチル安息香酸 塩酸塩;
(2S)−1−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−3−(2−{[2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]カルボニル}−5−メチルフェノキシ)プロパン−2−オール;
(3S)−1−(2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−メチルベンゾイル)ピロリジン−3−オール;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−{[(4R)−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル]メチル}−4−ヒドロキシベンズアミド;
1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−3−オール;
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}フェノール;
N−[2−(アセチルアミノ)エチル]−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンズアミド;
N−(5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−メトキシフェニル)アセトアミド;
(3S)−N−(5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド;
(3S)−N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド;
N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキサミド;
N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)ウレア トリフルオロ酢酸塩;
N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)ウレア トリフルオロ酢酸塩;
N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−フルオロフェニル)ウレア トリフルオロ酢酸塩;
N−{[(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アミノ]カルボニル}メタンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩;
(4S)−2−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)イソオキサゾリジン−4−オール トリフルオロ酢酸塩;
(4R)−2−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)イソオキサゾリジン−4−オール トリフルオロ酢酸塩;
(4S)−2−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)−4−メチルイソオキサゾリジン−4−オール トリフルオロ酢酸塩;
(4R)−2−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)−4−メチルイソオキサゾリジン−4−オール トリフルオロ酢酸塩;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−(メチルスルホニル)ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−1H−テトラゾール−5−イルベンズアミド ビス(トリフルオロ酢酸塩);
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]カルボニル}フェノール ビス(トリフルオロ酢酸塩);
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]カルボニル}フェノール ビス(トリフルオロ酢酸塩);
(3S)−1−(5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−3−オール トリフルオロ酢酸塩;
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[(3S)−3−メトキシピロリジン−1−イル]カルボニル}フェノール トリフルオロ酢酸塩;
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}フェノール トリフルオロ酢酸塩;
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}フェノール トリフルオロ酢酸塩;
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}フェノール トリフルオロ酢酸塩;
1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)−D−プロリンアミド トリフルオロ酢酸塩;
N−(4−ヒドロキシ−2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩;
N−(4−ヒドロキシ−2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(5−メチル−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩;
N−(5−クロロ−2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}−4−メトキシフェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩;
N−(5−クロロ−4−ヒドロキシ−2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩;
(3S)−N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−メトキシフェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩;
(3S)−N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩;
(3S)−1−(4−ヒドロキシ−2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}ベンゾイル)ピロリジン−3−オール トリフルオロ酢酸塩;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−5−メチル安息香酸 塩酸塩;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−メトキシ安息香酸 塩酸塩;
(3S)−1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−5−メチルベンゾイル)ピロリジン−3−オール トリフルオロ酢酸塩;
(3S)−1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−メトキシベンゾイル)ピロリジン−3−オール トリフルオロ酢酸塩;
5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}安息香酸 塩酸塩;
(3S)−1−(5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}ベンゾイル)ピロリジン−3−オール トリフルオロ酢酸塩;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−5−フルオロ安息香酸 塩酸塩;
(3S)−1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−5−フルオロベンゾイル)ピロリジン−3−オール トリフルオロ酢酸塩;
N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)ピロリジン−1−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩;
4−(アセチルアミノ)−3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}安息香酸メチル トリフルオロ酢酸塩;
4−(アセチルアミノ)−3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}安息香酸 トリフルオロ酢酸塩;
N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−3'−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシプロピル)ベンズアミド;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)ベンズアミド;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−シクロペンチル−4−ヒドロキシベンズアミド;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(2−メトキシエチル)ベンズアミド;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド;
N−(tert−ブチル)−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンズアミド;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ベンズアミド;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−イソブチルベンズアミド;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ベンズアミド;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−ヒドロキシベンズアミド;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルベンズアミド;
メチル N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)セリナート;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−(1−エチルプロピル)−4−ヒドロキシベンズアミド;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)ベンズアミド;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−[1−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルプロピル]ベンズアミド;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−{[(1S,2R,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−イル]メチル}−4−ヒドロキシベンズアミド;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−[1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピル]ベンズアミド;
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}フェノール;
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}フェノール;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−[5−(1,1−ジメチルプロピル)−2−ヒドロキシフェニル]−4−ヒドロキシベンズアミド;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−[3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]ベンズアミド;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−(シクロプロピルメチル)−4−ヒドロキシベンズアミド;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−ピロリジン−1−イルベンズアミド;
N−[(1R,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンズアミド;
4−(4−クロロフェニル)−1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−4−オール;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)ベンズアミド;
1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)−4−フェニルピペリジン−4−オール;
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イルカルボニル)フェノール;
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}フェノール;
1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)−N,N−ジメチルプロリンアミド;
メチル (4R)−1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)−4−ヒドロキシプロリナート;
(3R)−1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−3−オール;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシシクロヘキシル)ベンズアミド;
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−フェニルピペリジン−1−イル)カルボニル]フェノール;
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニル)フェノール;
1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−3−オール;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−(シクロプロピルメチル)−4−ヒドロキシ−N−プロピルベンズアミド;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N,N−ジイソブチルベンズアミド;
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−(1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イルカルボニル)フェノール;
N−(2−tert−ブトキシエチル)−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−イソブチルベンズアミド;
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−フルオロピペリジン−1−イル)カルボニル]フェノール;
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)カルボニル]フェノール;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−フェニルベンズアミド;
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−({(2R)−2−[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]ピロリジン−1−イル}カルボニル)フェノール;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルベンズアミド;
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェノール;
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}フェノール;
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}フェノール;
4−(4−クロロフェニル)−1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−4−オール;
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}フェノール;
1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)−4−フェニルピペリジン−4−オール;
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イルカルボニル)フェノール;
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}フェノール;
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]カルボニル}フェノール;
1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)−N,N−ジメチルプロリンアミド;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−シクロヘキシル−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド;
メチル (4R)−1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)−4−ヒドロキシプロリナート;
(3R)−1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−3−オール;
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−フェニルピペリジン−1−イル)カルボニル]フェノール;
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニル)フェノール;
1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−3−オール;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−(シクロプロピルメチル)−4−ヒドロキシ−N−プロピルベンズアミド;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N,N−ジイソブチルベンズアミド;
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−(1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イルカルボニル)フェノール;
N−(2−tert−ブトキシエチル)−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−イソブチルベンズアミド;
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−フルオロピペリジン−1−イル)カルボニル]フェノール;
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)カルボニル]フェノール;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシプロピル)ベンズアミド;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)ベンズアミド;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−シクロペンチル−4−ヒドロキシベンズアミド;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(2−メトキシエチル)ベンズアミド;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ベンズアミド;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−イソブチルベンズアミド;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ベンズアミド;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−ヒドロキシベンズアミド;
メチル N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)セリナート;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−(1−エチルプロピル)−4−ヒドロキシベンズアミド;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)ベンズアミド;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−[1−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルプロピル]ベンズアミド;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−[1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピル]ベンズアミド;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−[3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]ベンズアミド;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−(シクロプロピルメチル)−4−ヒドロキシベンズアミド;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−ピロリジン−1−イルベンズアミド;
N−[(1R,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンズアミド;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)ベンズアミド;
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシシクロヘキシル)ベンズアミド;
1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−3−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩;
1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)−L−プロリンアミド トリフルオロ酢酸塩;
2−クロロ−5−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]カルボニル}フェノール ビス(トリフルオロ酢酸塩);
2−クロロ−5−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[(3R)−3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}フェノール トリフルオロ酢酸塩;
2−クロロ−5−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[(3S)−3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}フェノール トリフルオロ酢酸塩;
2−クロロ−5−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェノール トリフルオロ酢酸塩;
N−(2−{[(2R)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−メトキシフェニル)アセトアミド;
2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}安息香酸メチル;
2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}安息香酸 (塩酸塩);
(3S)−1−(2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}ベンゾイル)ピロリジン−3−オール;
3−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェノール;
N−(4−フルオロ−2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド;
N−{5−クロロ−2−[3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロポキシ]−4−ヒドロキシフェニル}シクロペンタンカルボキサミド;
N−{5−クロロ−2−[3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロポキシ]−4−ヒドロキシフェニル}シクロペンタンカルボキサミド;
N−{5−クロロ−4−ヒドロキシ−2−[2−ヒドロキシ−3−(1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロポキシ]フェニル}シクロペンタンカルボキサミド;
N−(5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩;
N−(5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩;
N−(5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)ウレア トリフルオロ酢酸塩;
N−(5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)ウレア トリフルオロ酢酸塩;
N−(5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)ウレア;
N−(5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)ウレア;
N−(2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)ウレア;
N−(2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}フェニル)ウレア;
N−(4−フルオロ−2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)ウレア;
N−(4−フルオロ−2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}フェニル)ウレア;
およびこれらの何れか1つの薬学的に許容される塩および溶媒和物を含む。
本発明は、さらに、上記で定義した通りの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を製造する方法であって、
(a) 式(II):
Figure 2005537255
[式中、m、R、n、R、q、X、Y、およびZは、式(I)で定義した通りである]の化合物を、式(III):
Figure 2005537255
[式中、R、R、R、R、R、R、t、およびRは、式(I)で定義した通りである]の化合物と反応させること;または
(b)式(IV):
Figure 2005537255
[式中、m、R、n、R、q、X、Y、Z、R、R、R、R、およびRは、式(I)で定義した通りである]の化合物を、式(V):
Figure 2005537255
[式中、R、t、およびRは、式(I)で定義した通りである]の化合物と、適切な塩基の存在下で反応させること;または
(c)Rが−NHC(O)R10を表す場合、
式(VI):
Figure 2005537255
[式中、m、R、n、R、q、X、Y、Z、R、R、R、R、R、t、およびRは、式(I)で定義した通りである]の化合物を、式(VII):
Figure 2005537255
[式中、Lは脱離基(例えばヒドロキシル基、またはハロゲン原子、例えば塩素)を表し、そしてR10は式(I)で定義した通りである]の化合物と反応させること;または
(d)Rが−C(O)NR1112を表す場合、
式(VIII):
Figure 2005537255
[式中、Lは、脱離基(例えばヒドロキシル基、またはハロゲン原子、例えば塩素)を表し、そしてm、R、n、R、q、X、Y、Z、R、R、R、R、R、t、およびRは、式(I)で定義した通りである]の化合物を、
式(IX):NHR1112
[式中、R11とR12は、式(I)で定義した通りである]の化合物と反応させること;または
(e)Rが−NHC(O)R10を表し、R10が−NR1415を表し、そしてR14とR15が共に水素を表す場合、
上記の(c)で定義した通りの式(VI)の化合物を、シアン酸カリウムと反応させること;
そして、所望により、(a)、(b)、(c)、(d)、または(e)の後に、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を形成すること;
を含む方法を提供する。
本発明の方法は、便宜的に、溶媒中で、例えば有機溶媒中、例えばアルコール(例えばメタノールまたはエタノール)、炭化水素(例えばトルエン)、またはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノン、またはアセトニトリル中で、例えば0℃以上の温度で、例えば0、5、10、15、または20℃から100、110、または120℃の範囲の温度で行われ得る。
式(II)の特定の化合物は新規である。従って、本発明は、さらに、式(IIA):
Figure 2005537255
[式中、
1aは、フッ素、塩素、メチル、およびトリフルオロメチルから選択され;
sは、1または2であり;
qは、0または1であり;
wは、0または1であり;そして
2aはフッ素である]の中間体化合物を提供する。
式(IIA)の特定の例は、
5−フルオロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン];
Figure 2005537255
5−メチル−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン];
Figure 2005537255
5−(トリフルオロメチル)−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン];
Figure 2005537255
5−クロロ−3'−フルオロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン];
Figure 2005537255
5−クロロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,3'−ピロリジン];および
Figure 2005537255
6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,4'−ピペリジン];
Figure 2005537255
を含む。
式(II)の別の化合物および式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、および(IX)の化合物は、市販されているか、文献で知られているか、または既知の方法を用いて製造され得る。
例えば、式(II)[式中、mは1であり、Rは塩素またはフッ素であり、nは0であり、qは1であり、XおよびYの一方が結合を表し、そしてXおよびYの他方が酸素原子を表し、そしてZがCHを表す]の化合物は、下記の反応スキームに従って製造され得る。ここで、DMFはジメチルホルムアミドを表し、EtOHはエタノールを表し、DMEは1,2−ジメトキシエタンを表し、i−Prはイソプロピルを表し、THFはテトラヒドロフランを表し、KOtBuはカリウム tert−ブトキシドを表し、そしてHOAcは酢酸を表す。
(A)
Figure 2005537255
(B)
Figure 2005537255
(C)
Figure 2005537255
(D)
Figure 2005537255
式(II)[式中、mは1であり、Rは塩素であり、nは0であり、qは1であり、XはCHを表し、Yは酸素原子を表し、そしてZは結合を表す]の化合物は、下記の反応スキームに従って製造され得る。ここで、THFはテトラヒドロフランを表す。
(E)
Figure 2005537255
(F)
Figure 2005537255
式(II)[式中、mは1であり、Rは塩素であり、nは0であり、qは0であり、XおよびYの一方が結合を表し、XおよびYの他方が酸素原子を表し、そしてZはCHを表す]の化合物は、下記の反応スキームに従って製造され得る。ここで、DMFはジメチルホルムアミドを表し、そしてEtOHはエタノールを表す。
(G)
Figure 2005537255
式(II)[式中、mは1であり、Rはメチルであり、nは0であり、qは1であり、XおよびYの一方が結合を表し、XおよびYの他方が酸素原子を表し、そしてZはCHを表す]の化合物は、下記の反応スキームに従って製造され得る。ここでDMSOはジメチルスルホキシドを表す。
(H)
Figure 2005537255
上記の反応経路(C)、(D)、および(H)は、新規である。
従って、本発明は、さらに、sが1である上記で定義した通りの式(IIA)の化合物を製造する方法であって、式(XX):
Figure 2005537255
[式中、Lは適切な脱離基(例えば電子吸引基(例えばハロゲン原子))、またはアルコキシ、特にメトキシを表し、Lは適切な脱離基(例えばハロゲン原子)を表し、そしてR1aは式(IIA)で定義した通りである]の化合物を、式(XXII):
Figure 2005537255
[式中、R20は保護基(例えばベンジルまたは−C(O)−O−R21(ここでR21はアルキル(例えばC−Cアルキル、特にtert−ブチル)、またはアリール(例えばフェニル)を表す)を表し、そしてq、w、およびR2aは式(IIA)で定義した通りである]の化合物と反応させ、式(XXIV):
Figure 2005537255
の化合物を形成し、次に環化反応し、それから保護基R20を除去することを含む方法を提供する。
本発明の方法において、試薬中の特定の官能基(例えばヒドロキシルまたはアミノ)が、保護基によって保護される必要があり得ることは当業者が認識するところである。従って、式(I)の化合物の製造は、適切な段階で、1個以上の保護基を除去することを含み得る。
官能基の保護および脱保護は、'Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) および 'Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)に記載されている。
上記の式(I)の化合物は、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に、好ましくは酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、またはp−トルエンスルホン酸塩に変換され得る。
式(I)の化合物は、立体異性体の形態で存在し得る。本発明は、式(I)の化合物の全ての幾何異性体および光学異性体(アトロープ異性体を含む)、およびラセミ体を含むそれらの混合物の使用を含む。互変異性体およびそれらの混合物もまた、本発明の態様を形成する。エナンチオマーとして純粋な形態が特に望ましい。
式(I)の化合物は、医薬としての、特にケモカイン受容体(特にMIP−1αケモカイン受容体)のモジュレーターとしての活性を有し、そして自己免疫性、炎症性、増殖性、および過剰増殖性疾患、および移植された器官もしくは組織の拒絶反応および後天性免疫不全症候群(AIDS)を含む免疫介在疾患の処置に用いられ得る。
これらの状態の例は、
(1)[呼吸管]
以下を含む気道疾患:
慢性閉塞性肺疾患(COPD)、例えば不可逆性COPD;
喘息、例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、および塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息、および気道過剰応答);
気管支炎;
急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、および乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、および薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎;
クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎、および偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎、および腺病性鼻炎;
神経性鼻炎(枯草熱)を含む季節性鼻炎、および血管運動神経性鼻炎;
サルコイドーシス、
農夫肺および関連疾患、
類肺繊維症(fibroid lung)、および特発性間質性肺炎;
(2)[骨および関節]
リウマチ性関節炎、血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、およびライター病を含む)、ベーチェット病、シェーグレン症候群、および全身性硬化症;
(3)[皮膚]
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎およびその他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、
扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、
蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、
ブドウ膜炎、円形脱毛症、および春季結膜炎;
(4)[胃腸管]
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、
腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎、および湿疹);
(5)[その他の組織および全身性疾患]
多発性硬化症、アテローム硬化症、後天性免疫不全症候群(AIDS)、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、タイプI型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、過剰IgE症候群、らい腫性らい、セザリー症候群、および特発性血小板減少性紫斑;
(6)[同種移植片拒絶反応]
例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚、および角膜移植後の急性および慢性の拒絶反応;および
慢性移植片対宿主病;
(7)癌、特に非肺小細胞癌(NSCLC)、および扁平上皮肉腫;
(8)血管新生がケモカインレベルの上昇と関連する疾患;および
(9)嚢胞性線維症、卒中、心臓、脳、末梢肢における再灌流傷害、および敗血症;
を含む。
従って、本発明は、治療に使用するための、上記で定義した通りの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における、上記で定義した通りの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本明細書の内容において、“治療”という用語はまた、特定の記載に反しない限り、“予防”を含む。“治療の”および“治療上”という用語は、それに従って解釈される。
本発明はまた、炎症性疾患を処置する方法であって、該処置が必要な患者に、上記で定義した通りの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を治療上効果的な量で投与することを含む方法を提供する。
本発明は、さらに、気道疾患を処置する方法であって、該処置が必要な患者に、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、治療上効果的な量で投与することを含む方法を提供する。
上記の治療上の使用において、投与される用量は、用いられる化合物、投与方法、望ましい処置、および適応される疾患に伴って、当然に変化する。式(I)の化合物の1日の用量は、0.001mg/kgから30mg/kgの範囲であり得る。
式(I)の化合物およびその薬学的に許容される塩および溶媒和物は、それ自身で用いられ得るが、一般的には、式(I)の化合物/塩/溶媒和物(活性成分)が薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と組み合わされている医薬組成物の形態で投与される。投与方法に依存して、医薬組成物は、好ましくは0.05から99%w(重量%)、より好ましくは0.05から80%w、いっそうより好ましくは0.10から70%w、そしてさらにより好ましくは0.10から50%wの、活性成分を含む。全ての重量%は全組成物に基づく。
本発明はまた、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と組み合わされている、上記で定義した通りの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
本発明は、さらに、本発明の医薬組成物の製造方法であって、上記で定義した通りの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と混合することを含む方法を提供する。
医薬組成物は、例えばクリーム、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカンエアゾール、および乾燥粉末製剤の形態で、局所に(例えば皮膚に、または肺および/または気道に);
または例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、粉剤、または顆粒の形態で、経口投与によって;または溶液もしくは懸濁液の形態で、非経腸投与によって;または皮下投与によって;または坐剤の形態で直腸投与によって;または経皮で、全身に投与され得る。
本発明を、さらに、下記の例示的な実施例に記載することによって説明している。ここで、H−NMRスペクトルは、Varian Unity Inova 400 で記録した。クロロホルム−d(δH 7.27 ppm)、アセトン−dH 2.05 ppm)、DMSO−dH 2.50 ppm)、またはメタノール−dH 4.87 ppm)の中心の溶媒ピークを、内部標準として用いた。低分解能質量スペクトルおよび積算質量決定は、APCI /ESI ionisation chambers を備えた Hewlett-Packard 1100 LC-MS system で記録した。全ての溶媒および市販の試薬は、研究室グレードであり、購入品をそのまま用いた。化合物に用いた命名は、ACD/IUPAC Name Pro によって行った。実施例で用いた略号または用語は、下記の意味を有する。
Figure 2005537255
SELECTFLUOR(商標):フッ素化試薬(Aldrich)
化合物名:[1−(クロロメチル)−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン ビス(テトラフルオロボレート)]
PS−カルボジイミド:樹脂結合カップリング試薬
化合物名:N−シクロヘキシルカルボジイミド−N'−プロピルオキシメチル ポリスチレン
実施例
中間体化合物:5−クロロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]
方法A:この化合物を、Effland, R. C; Gardner, B. A; Strupczewski, J., J. Heterocyclic Chem., 1981, 18, 811-814 によって記載されたように製造した。
方法B
Figure 2005537255
i) 1−オキサ−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチル エステル
カリウム t−ブトキシド(31g)を、1,2−ジメトキシエタン(250ml)中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム(60.8g)の懸濁液に、撹拌しながら、20℃で加えた。1時間後、混合物を、少しずつ、30分に渡って、1,2−ジメトキシエタン(50ml)中の4−オキソ−1−ピペリジンカルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル(50g)の溶液に、撹拌しながら、0℃で加えた。さらに2時間後、水(500ml)を加え、混合物をtert−ブチル メチル エーテル(2×500ml)で抽出した。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(250ml)で別々に洗浄し、合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。油状残渣をトルエン(100ml)で共蒸発し、副題化合物を固体として得た(43.25g, 81%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.46 (9H, s), 1.43-1.48 (2H, m), 1.75-1.84 (2H, m), 2.69 (2H, s), 3.38-3.47 (2H, m), 3.70-3.75 (2H, m).
(ii) 5−クロロスピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−カルボン酸, 1,1−ジメチル エステル
テトラヒドロフラン中の塩化 イソプロピルマグネシウム(2M, 106.6ml)の溶液を、15分に渡って、無水テトラヒドロフラン(250ml)中の2−ブロモ−4−クロロ−1−フルオロベンゼン(42.5g)の溶液に、撹拌しながら、0℃で窒素下で滴下した。さらに15分後、無水テトラヒドロフラン(50ml)中の1−オキサ−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチル エステル(43.2g)の溶液を加え、次に臭化 銅(I)ジメチルスルフィド錯体(0.4g)を加えた。混合物を40℃で18時間撹拌し、20℃まで冷却し、水(300ml)で希釈し、tert−ブチル メチル エーテル(2×300ml)で抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。油状残渣を1,2−ジメトキシプロパン(200ml)に溶解した。カリウム tert−ブトキシド(22.8g)を加え、混合物を40℃で16時間、次に50℃で24時間撹拌した。さらにカリウム tert−ブトキシド(5.7g)を加え、撹拌を50℃で2時間、次に55℃で4時間続けた。水(500ml)を加え、混合物をtert−ブチル メチル エーテル(2×300ml)で抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、副題化合物を油状物として得た(47.45g, 67%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.47 (9h, s), 1.67 (2H, td), 1.85-1.93 (2H, m), 2.94 (2H, s), 3.39 (2H, td), 3.65-3.80 (2H, m), 6.67 (1H, d), 7.06 (1H, d), 7.10 (1H, s).
iii) 5−クロロスピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]
濃塩酸(23ml)を、テトラヒドロフラン(230ml)中の5−クロロスピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−カルボン酸, 1,1−ジメチル エステル(46.43g)の溶液に加えた。混合物を50℃で6時間撹拌し、20℃まで冷却し、水(230ml)で希釈し、tert−ブチル メチル エーテル(2×230ml)で抽出した。水相を、50%(wt)の水酸化ナトリウム溶液を添加することによって、pH>10に調節し、tert−ブチル メチル エーテル(3×300ml)で抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。油状残渣をテトラヒドロフラン(240ml)に溶解し、濃塩酸(12ml)を加え、混合物を20℃で16時間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水(100ml)に溶解した。溶液を50%(wt)の水酸化ナトリウム溶液を添加することによって、pH>10に調節し、tert−ブチル メチル エーテル(3×100ml)で抽出し、表題化合物を固体として得た(13.3g, 45%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.69-1.76 (2H, m), 1.83-1.87 (2H, m), 2.78-2.84 (2H, m), 2.98-3.03 (4H, m), 6.65 (1H, d), 7.04 (1H, d), 7.13 (1H, s).
APCI-MS: m/z 224/6 [M+H]+.
中間体化合物:5−フルオロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]
方法A
i)1'−ベンジル−5−フルオロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]
窒素下で、ジエチルエーテル(7ml)中のマグネシウム片(763mg)の懸濁液に、撹拌しながら、ヨウ素の結晶を加え、次に0.4mlの2−(ブロモメチル)−1,4−ジフルオロベンゼンを加えた。反応混合物の高密度ヒートガン加熱を開始し、ジエチルエーテル(7ml)中の2−(ブロモメチル)−1,4−ジフルオロベンゼン(5.0g, 24.25mol)を、穏やかに還流し続けながら、ゆっくりと加えた。添加完了後、反応混合物を、100分間還流しながら撹拌し、室温まで冷却した。この反応混合物に、ジエチルエーテル(12ml)中の1−ベンジルピペリジン−4−オン(4.57g, 24.25mmol)の溶液を、勢いよく撹拌しながら滴下した。添加完了後、反応混合物を室温で終夜放置した。NHCl水溶液を加え、加水分解が完了するまで室温で撹拌し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をHOで洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、シリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜1%メタノール, 0.2%NHOH)によって精製し、大量の未知の不純物を含む中間体:1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロベンジル)ピペリジン−4−オール(2.74g)を得た。トルエン(10ml)中のNaH(55%, 1.12g, 26.0mmol)の懸濁液に、トルエン(15ml)中の1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロベンジル)ピペリジン−4−オールの溶液を、ゆっくりと加えた。添加完了後、反応混合物を110℃(前もって加熱した油浴中)で撹拌し、5分後、DMF(9ml)を加え、撹拌を還流温度で2時間続けた。反応混合物を室温まで冷却し、HO(20ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜1.5%メタノール, 0.2% NHOH)によって精製し、副題化合物を得た(190mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.39-7.26 (m, 5H); 6.88-6.76 (m, 2H); 6.67 (dd, J = 4.2, 8.7 Hz, 1H); 3.59 (s, 2H); 2.99 (s, 2H); 2.68-2.47 (m, 4H); 2.03-1.94 (m, 2H); 1.86-1.76 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 298(MH+).
(ii) 5−フルオロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]
クロロ蟻酸エチル(65.6mg, 0.604mmol)を、トルエン(2ml)中の1'−ベンジル−5−フルオロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン](150mg, 0.504mmol)の溶液に加え、反応混合物を終夜還流した。反応混合物を室温まで冷却し、トルエンの添加によって希釈し、水性NaHCOで、そしてHOで連続して洗浄した。有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をエタノール(3.5ml)に溶解し、水性KOH(800mg, 0.8mlのHO中KOH)を加え、反応混合物を還流温度で終夜撹拌し、室温まで冷却し、エタノールを真空で除去した。水層をEtOで抽出し、合わせたエーテル層を3Nの水性HClで洗浄した。合わせた水層を水性NaOHの添加によってpH 10にした。塩基性溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をHOで洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をHPLC(HO中10〜55%CHCN, 0.1%NHOH)によって精製し、表題化合物を得た(49mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 6.92-6.87 (m, 1H); 6.81-6.75 (m, 1H); 6.64 (dd, J = 4.2, 8.7 Hz, 1H); 3.08-2.98 (m, 4H); 2.89-2.81 (m, 2H); 1.91-1.83 (m, 2H); 1.78-1.71 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 208(MH+).
方法B
Figure 2005537255
(i) 4−[(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボン酸, 1,1−ジメチルエチル エステル
テトラヒドロフラン中の塩化 イソプロピルマグネシウム(2M, 130ml)の溶液を、30分に渡って、無水テトラヒドロフラン(400ml)中の2−ブロモ−4−フルオロアニソール(34.2ml)の溶液に、撹拌しながら、30℃で窒素下で滴下した。30℃でさらに16時間後、臭化 銅(I)−ジメチルスルフィド錯体(0.4g)を加え、次に無水テトラヒドロフラン(110ml)中の1−オキサ−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチル エステル (56.2g)の溶液を加えた。30℃でさらに3時間後、溶液を20℃まで冷却し、水(600ml)で希釈し、tert−ブチル メチル エーテル(600ml)で、次に酢酸エチル(600ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、粗製の副題化合物を固体として得た(86g)。
APCI-MS: m/z 240 [M+H-(CH3)2CCH2-CO2]+.
(ii) 5−フルオロスピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン] 塩酸塩
臭化水素酸(48%, 60ml)を、酢酸(300ml)中の粗製の4−[(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボン酸, 1,1−ジメチルエチル エステルの溶液に加えた。混合物を5時間還流した。さらに臭化水素酸(48%, 60ml)を加え、還流を24時間続けた。混合物を室温まで冷却し、水(2L)に加え、tert−ブチル メチル エーテル(2×500ml)で抽出した。水相を、50%(wt)の水酸化ナトリウム溶液の添加によってpH>10に調節し、tert−ブチル メチル エーテル(2L+1L)で抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。油状残渣をテトラヒドロフラン(200ml)に溶解し、濃塩酸(13ml)を加え、溶液を減圧下で蒸発させた。固体残渣を、テトラヒドロフラン/tert−ブチル メチル エーテル(4:1, 500ml)から結晶化し、表題化合物を得た(20.0g, 全収率31%)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 1.86-1.98 (2H, m), 2.03-2.07 (2H, m), 3.05 (2H, s), 3.16-3.27 (4H, m), 6.61 (1H, dd), 6.74 (1H, dt), 6.81 (1H, dd).
APCI-MS: m/z 208 [M+H]+.
中間体化合物:3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]
この化合物を、Effland, R. C; Gardner, B. A; Strupczewski, J., J. Heterocyclic Chem., 1981, 18, 811-814 に記載した通りに製造した。
中間体化合物:5−メチル−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]
Figure 2005537255
(i) 6−ベンジル−1−オキサ−6−アザスピロ[2.5]オクタン
水素化ナトリウム(鉱物油中55%懸濁液, 1.57g, 35mmol)をヘプタンで洗浄し、窒素気流中で乾燥し、乾燥DMSO(10ml)に懸濁した。DMSO(45ml)中のヨウ化 トリメチルスルホキソニウム(4.8g, 22mmol)の溶液を、窒素下で滴下した。20分間撹拌した後、1−ベンジルピペリジン−4−オン(3.78g, 20mmol)の溶液を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、氷(200g)上に注ぎ、ジクロロメタン(2×200ml)で抽出した。合わせた抽出物を水(3×100ml)で洗浄し、NaSOで乾燥した。溶媒を真空で除去した。残渣をジエチルエーテルに溶解し、不溶性物質を濾過によって除去した。溶媒を蒸発させ、薄黄色の油状物を得た(2.95g, 73%)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.2 - 7.4 (m, 5H); 3.57 (s, 2H); 2.5 - 2.7 (m, 4H); 1.85 (m, 2H); 1.55 (m, 2H).
(ii) 1−ベンジル−4−(2−フルオロ−5−メチルベンジル)ピペリジン−4−オール
THF(15ml)中の2−ブロモ−1−フルオロ−4−メチルベンゼン(0.76g, 4mmol)の溶液に、−70℃で、Ar下で、n−BuLiの溶液(ヘキサン中1.6M, 2.5ml, 4mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を−70℃で1時間撹拌し、次にBFEtO(0.5ml, 4mmol)を加えた。−70℃で20分間撹拌した後、乾燥THF(5ml)中の6−ベンジル−1−オキサ−6−アザスピロ[2.5]オクタン(0.41g, 2mmol)の溶液を滴下した。撹拌を−70℃で2時間続け、次に反応混合物を飽和NHCl水溶液(20ml)でクエンチした。層を分離し、水層をTHFで抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥した。溶媒を真空で除去した。ジエチルエーテル(50ml)を残渣に加え、次にEtO(5ml)中2MのHClを加えた。沈殿物を集め、EtOで洗浄し、最少量のメタノール(約5ml)に溶解した。水(50ml)を加え、そして2M 水性NaOHの添加によって、pHを10に調節した。混合物を酢酸エチル(2×25ml)で抽出し、合わせた有機抽出物をNaSOで乾燥した。溶媒を蒸発し、褐色がかった油状物を得た。
APCI-MS: m/z 314 [M+H]+.
(iii) 1'−ベンジル−5−メチル−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]
トルエン(10ml)中のNaHの懸濁液(鉱物油中55%, 200mg, 5mmol)の懸濁液に、トルエン(15ml)中の粗製の1−ベンジル−4−(2−フルオロ−5−メチルベンジル)ピペリジン−4−オールの溶液にゆっくりと加えた。添加完了後、反応混合物を110℃に加熱し、5分間撹拌した。DMF(9ml)を加え、撹拌を還流温度で10時間続けた。反応混合物を室温まで冷却し、水(50ml)に注ぎ、酢酸エチル(2×25ml)で抽出した。有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘプタン)によって精製し、副題化合物を得た(240mg, 41%)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.2 - 7.4 (m, 5H); 6.8 - 6.9 (m, 2H); 6.64 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 3.54 (s, 2H); 2.91 (s, 2H); 2.4 - 2.7 (m, 4H); 2.24 (s, 3H); 1.92 (m, 2H); 1.78 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 294 [M+H]+.
(iv) 5−メチル−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]
ジクロロメタン(3ml)中の1'−ベンジル−5−メチル−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン](0.12g, 0.41mol)の溶液に、クロロ蟻酸 1−クロロエチル(87mg, 0.61mmol)を加えた。溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空で除去した。残渣をメタノール(3ml)に溶解し、溶液を70℃で2時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで処理した。形成した沈殿物を濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄し、メタノール(1ml)に溶解した。水(25ml)を加え、2M 水性NaOHの添加によって、pHを10に調節した。混合物をジクロロメタン(2×25ml)で抽出し、合わせた有機抽出物をNaSOで乾燥した。溶媒を蒸発させ、褐色がかった油状物を得た(64mg, 77%)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.95 (s, 1H); 6.90 (d, J = 8 Hz, 1 H); 6.64 (d, J = 8 Hz, 1 H); 3.11 (m, 2H); 2.95 (s, 2H); 2.85 (m, 2H); 2.26 (s, 3H); 1.88 (m, 2H); 1.72 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 204 [M+H]+.
中間体化合物:5−(トリフルオロメチル)−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]
(i)1−ベンジル−4−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペリジン−4−オール
アルゴン下で、EtO(5ml)中のMg片(308mg)の懸濁液に、撹拌しながら、ヨウ素の結晶を加え、次に0.3mlの2−(ブロモメチル)−1−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンを加えた。反応を高密度ヒートガンで開始させ、次にEtO(5ml)中の2−(ブロモメチル)−1−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(2.5g, 9.73mmol)をゆっくりと(還流しながら)加えた。添加完了後、反応混合物を50分間還流し、室温まで冷却した。EtO(10ml)中の1−ベンジルピペリジン−4−オン(1.84g, 9.73mmol)の溶液を、勢いよく撹拌しながらゆっくりと加えた。添加完了後、反応混合物を室温で50分間放置し、飽和NHCl水溶液を加え、そして加水分解が終了するまで室温で撹拌し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜1%メタノール, 0.2%NHOH)によって精製し、副題化合物を得た(720mg)。
APCI-MS: m/z 368 (MH+).
(ii) 1'−ベンジル−5−(トリフルオロメチル)−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]
トルエン(4ml)中のNaH(55%)(127mg, 2.91mmol)の懸濁液に、トルエン(5ml)中の1−ベンジル−4−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペリジン−4 (715mg, 1.94mmol)の溶液を、室温でゆっくりと加えた。添加完了後、反応混合物を110℃で5分間撹拌し、次にDMF(3ml)を加え、反応混合物を還流温度で40分間撹拌し、室温まで冷却し、HO(3ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜1%メタノール, 0.2%NHOH)によって精製し、副題化合物を得た(380mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.45-7.23 (m, 6H); 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 3.60 (s, 2H); 3.02 (s, 2H); 2.70-2.45 (m, 4H); 2.00 (m, 2H); 1.85 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 348 (MH+).
(iii) 5−(トリフルオロメチル)−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]
トルエン(3ml)中の1'−ベンジル−5−(トリフルオロメチル)−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン](280mg, 0.806mmol)の溶液に、クロロ蟻酸エチル(0.093ml, 0.967mmol)を加え、反応混合物を還流温度で終夜撹拌し、室温まで冷却し、トルエンの添加によって希釈し、水性NaHCOで、そして水で、連続して洗浄した。有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をエタノール(4ml)に溶解し、水性KOH(1.2mlのHO中1.14gのKOH)を加え、反応混合物を終夜還流し、室温まで冷却し、エタノールを真空で除去した。水層をEtOで抽出し、合わせたエーテル層を3Nの水性HClで洗浄した。合わせた酸性の層を、水性NaOHの添加によってpH 10にした。塩基性溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜2%メタノール, 0.2%NHOH)によって精製し、副題化合物を得た(156mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.29 (s, 1H); 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 3.10-3.00 (m, 4H); 2.89-2.81 (m, 2H); 1.94-1.86 (m, 2H); 1.82-1.74 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 258 (MH+).
中間体化合物:5−クロロ−3'−フルオロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]
Figure 2005537255
(i) tert−ブチル 4−[(トリメチルシリル)オキシ]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸エステル
アルゴン下で、DMF中のtert−ブチル 4−オキソピペリジン−1−カルボン酸エステル(10.13g, 50.84mmol)の溶液に、TMSCl(7.74ml, 61.27mmol)を加え、次にEtN(17ml)を加えた。混合物を80℃で終夜撹拌した。溶液を環境温度まで冷却し、次にヘプタンで希釈し、濃NaHCO水溶液で、そして水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーによる精製(EtOAc:石油エーテル 40−60 1:9)で、9.6g(69%)の油状物を得た。それを放置すると固化した。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4.79(m, 1H); 3.87(m, 2H); 3,52(t, J = 5,8 Hz, 2H); 2.11(m, 2H); 1.47(s, 9H); 0.19(s, 9H).
APCI-MS: m/z 272 (M+H)+.
(ii) tert−ブチル 3−フルオロ−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸エステル
アルゴン下で、CHCN中のtert−ブチル 4−[(トリメチルシリル)オキシ]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸エステル(9.52g, 35.07mmol)の溶液に、セレクトフルオール(selectfluor)試薬(13.7g, 38.6mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(1000ml)で希釈し、希釈塩水で、そして水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーによる精製(MeOH:EtOAc, 0:1から2:98)で、5.35g(70%)の油状物を得た。それを放置して固化させた。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4.73 - 4.94 (m, 1H), 4.14 - 4.23 (m, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 2.49 - 2.66 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
APCI-MS: m/z 218 (M+H)+.
(iii) tert−ブチル 4−(5−クロロ−2−フルオロベンジル)−3−フルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸エステル
エーテルに浸した削状マグネシウムに、少量のジエチルエーテル中の2−(ブロモメチル)−4−クロロ−1−フルオロベンゼンの溶液を加え、反応を高密度ヒートガンで開始させた。還流している混合物に、還流したまま、残りの溶液(150ml)を滴下した。全ての溶液を加えた後、還流を止めるまで混合物を撹拌した。ジエチルエーテル(50ml)中のtert−ブチル 3−フルオロ−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸エステルの溶液を、ゆっくりと加えた。得られた混合物をさらに4s間室温で撹拌し、それを飽和塩化アンモニウム水溶液(125m)をゆっくりと添加することによってクエンチした。それをEtOAc(2×150mml)で抽出し、塩水で、そして水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルで精製(ヘプタン−EtO 4:1〜2:1)し、1.61g(18%)の副題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3 300 MHz): δ 6.74 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.10 - 7.14 (m, 1H), 4.85 - 5.02 (m, 1H), 3.78 - 3.88 (m, 2H), 3.50 (m, 2H) 2.74 (s, 2H), 1.63 - 1.67 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
APCI-MS: m/z 362 (M+H)+.
(iv) tert−ブチル 5−クロロ−3'−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−カルボン酸エステル
ベンゼン(30ml)中のNaH(鉱物油中60%, 1.38g, 4.35mmol)の懸濁液に、ベンゼン(50mml)中のtert−ブチル 4−(5−クロロ−2−フルオロベンジル)−3−フルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸エステルの溶液を加え、混合物を還流した。DMF(20mml)を加え、還流を6時間続けた。混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をSiOのクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘプタン)によって精製し、生成物を得た(10mg, 26%)。
APCI-MS m/z 342 [M+H]+.
(v) 5−クロロ−3'−フルオロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]
DCM/TFA(20ml, 5:2)中の、tert−ブチル 5−クロロ−3'−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−カルボン酸エステルの溶液を、室温で2時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO水溶液で、そして水で洗浄した。有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮し、表題化合物を得た(60mg)。
APCI-MS m/z 242 [M+H]+.
中間体化合物:4H−スピロ[クロメン−3,4'−ピペリジン]
Figure 2005537255
(i) 1−ベンジル−4−(2−フルオロベンジル)ピペリジン−4−カルボン酸エチル
1−ベンジルピペリジン−4−カルボン酸エチル(2.47g, 10mmol)を、テトラヒドロフラン(20ml)に溶解し、−78℃まで冷却した。ビス(トリメチルシリル)アミド リチウム(11ml, テトラヒドロフラン中1.0M)をゆっくりと加え、30分間撹拌した。5mlのテトラヒドロフラン中の、臭化 2−フルオロ−ベンジル(1.34ml, 11mmol)をゆっくりと加えた。得られた溶液を室温にし、終夜撹拌した。反応物を塩化アンモニウム(飽和水溶液)でクエンチし、水と酢酸エチルの層間に分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の物質をシリカで精製(ヘプタン/酢酸エチル)し、2.7g(77%)の副題化合物を無色の油状物として得た。
APCI-MS: m/z 356 [MH+].
(ii) [1−ベンジル−4−(2−フルオロベンジル)ピペリジン−4−イル]メタノール
ジエチルエーテル中の、1−ベンジル−4−(2−フルオロベンジル)ピペリジン−4−カルボン酸エチル(1.85g, 5.2mmol)の溶液を、撹拌しながら、氷/塩化ナトリウム上で冷却した。水素化 アルミニウム リチウム(5.8ml, ジエチルエーテル中1.0M)を滴下した。室温で2時間撹拌した後、混合物を氷で再度冷却し、水/水酸化ナトリウム(10%)でクエンチし、室温で1時間撹拌した。固体を濾過して取り、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の物質をシリカで精製(ジクロロメタン/エタノール)し、1.0g(61%)の副題化合物を得た。
APCI-MS: m/z 314 [MH+].
(iii) 1'−ベンジル−4H−スピロ[クロメン−3,4'−ピペリジン]
水素化ナトリウム(350mg, 7.0mmol, 油中50%分散)を、窒素雰囲気下で、ヘプタンで3回洗浄し、次にテトラヒドロフラン(50ml)に溶解した。テトラヒドロフラン(30ml)中の、[1−ベンジル−4−(2−フルオロベンジル)ピペリジン−4−イル]メタノール(1g, 3.2mmol)の溶液を加え、得られた混合物を3時間還流した。冷却した溶液を水と酢酸エチルの層間に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカで精製(ジクロロメタン/メタノール)し、0.83g(89%)の副題化合物を得た。
APCI-MS: m/z 294 [MH+].
(iv) 4H−スピロ[クロメン−3,4'−ピペリジン]
1'−ベンジル−4H−スピロ[クロメン−3,4'−ピペリジン](800mg, 2.7mmol)を、メタノール(100ml)に溶解した。酢酸(5ml)およびパラジウム/活性炭(触媒量, 10%)を加えた。Parr apparatus で35psiで18時間反応させ、次に濾過し、蒸発させ、C18でHPLC精製(アセトニトリル/水)し、500mg(92%)の表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.86 (1H, bs); 7.10-7.05 (2H, m); 6.85 (1H, dt); 6.76 (1H, d); 3.93 (2H, s); 3.15-3.01 (4H, m); 2.71 (2H, s); 1.66-1.51 (4H, m).
APCI-MS: m/z 204 [MH+].
中間体化合物:6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,4'−ピペリジン]
Figure 2005537255
(i) 1'−ベンジル−6−クロロスピロ[クロメン−2,4'−ピペリジン]−4(3H)−オン
メタノール(2ml)中の、1−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)エタノン(1.7g, 10mmol)と、1−ベンジルピペリジン−4−オン(2.08g, 11mmol)と、ピロリジン(1.07g, 15mmol)の溶液を、70℃で3時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水(20ml)に注ぎ、酢酸エチル(50ml)で抽出した。有機層を、1N 水性HCl(2×50ml)で、2N NaOH水溶液(50ml)で、そして水で洗浄した。NaSOで乾燥し、溶媒を蒸発させ、副題化合物を橙色の油状物として得た(2.61g, 77%)。
APCI-MS: m/z 342 [M+H]+.
(ii) 1'−ベンジル−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,4'−ピペリジン]
ジクロロメタン(75ml)のAlCl(3.04g, 22.8mmol)の懸濁液に、撹拌しながら、tert−ブチルアミン−ボラン(1:1)(3.98g, 45.8mmol)を0℃で加え、撹拌をこの温度で15分間続け、澄明な溶液を得た。ジクロロメタン(15ml)中の、1'−ベンジル−6−クロロスピロ[クロメン−2,4'−ピペリジン]−4(3H)−オン(2.61g, 7.6mmol)の溶液を滴下した。撹拌を0℃で2時間、室温で3時間続けた。0.1N 水性HClを滴下することによって、反応混合物をクエンチした。気体の発生が止まった後、層を分離した。有機層を0.1N HCl(2×50ml)で、そして塩水(50ml)で洗浄し、NaSOで乾燥した。溶媒を真空で除去し、副題化合物を無色の固体として得た(1.63g, 65%)。
APCI-MS: m/z 328 [M+H]+.
(iii) 6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,4'−ピペリジン] 塩酸塩
トルエン(5ml)中の、1'−ベンジル−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,4'−ピペリジン](1.63g, 5.0mmol)と、クロロ蟻酸 1−クロロエチル(1.07g, 7.5mmol)の溶液を、終夜還流した。溶媒を真空で除去し、油状残渣をメタノール(10ml)に溶解し、終夜還流した。溶媒を真空で除去し、残渣をジエチルエーテル(50ml)で処理した。白色の沈殿物を濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、副題化合物を白色の粉末として得た(0.58g, 49%)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.07 (d, J = 10.0 Hz, 2H); 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 3.2 - 3.5 (m, 4H); 2.77 (t, J = 6.6 Hz, 2H); 1.9 - 2.2 (m, 4H); 1.88 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
APCI-MS: m/z 238 [M+H]+.
中間体化合物:6−クロロ−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]
(i) 1'−ベンジル−6−クロロ−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−3−オン
テトラヒドロフラン(THF)(15ml)中の、2−ブロモ−4−クロロ安息香酸(2.35g, 10.0mmol)の溶液に、ヘキサン中1.6Mのn−ブチルリチウムの溶液(Parham, W.E; Egberg, D. C; Sayed, Y. A; Thraikill, R. W; Keyser, G. E; William, M. N; Montgomery, M. C; Jones, L. D., J. Org. Chem., 1976, 41, 2628-2633)(20ml, 32.0mmol)を、−78℃で、窒素下でゆっくりと加えた。添加完了後、反応混合物を−78℃で3時間撹拌した。THF(10ml)中の、1−ベンジルピペリジン−4−オン(3.78g, 20.0mmol)の溶液を、反応混合物に−78℃でゆっくりと加えた。添加完了後、反応物の温度を室温まで上げ、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を、水(HO)(60ml)とジエチルエーテル(60ml)の混合物に注ぎ、層を分離した。水層をジエチルエーテル(2×20ml)で抽出した。水層を6M 水性HClでpH 2まで酸性にし、1時間沸騰し、0℃に冷却し、水性水酸化ナトリウム(NaOH)(6M)を添加することによって、pHを10に調節し、トリクロロメタン(CHCl)で手早く抽出した。有機層をHOで洗浄し、硫酸ナトリウム(NaSO)で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、副題化合物を得た(1.22g)。それは、次の段階のために十分純粋であった。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 7.51 (dd, J = 1.7, 8.2 Hz, 1H); 7.45-7.25 (m, 6H); 3.67 (s, 2H); 3.00 (br.d; J = 9.4 Hz, 2H); 2.61 (br.t, J = 11.2 Hz, 2H); 2.32 (br, s, 2H); 1.74 (d, J = 12.2 Hz, 2H).
APCI-MS: m/z 328(MH+).
(ii) 1'−ベンジル−6−クロロ−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]
THF(15ml)中の、1'−ベンジル−6−クロロ−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−3−オン(1.1g, 3.35mmol)の溶液に、THF中の1Mのボラン錯体の溶液(Marxer, A; Rodriguez, H. R; McKenna, J. M; Tsai, H. M., J. Org. Chem., 1975, 40, 1427-1430)(7ml, 7.0mmol)を、0℃でゆっくりと加えた。添加完了後、反応混合物を室温で30分間保ち、次に終夜還流し続け、0℃に冷却し、6M 水性塩酸(HCl)(3.5ml)をゆっくりと加えた。反応混合物を5時間還流し続け、そして0℃まで冷却し、水性NaOH(6M)の添加によって、反応混合物のpHを10に調節した。全体を酢酸エチルで抽出した。有機層をHOで洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、シリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー(石油エーテル中0〜30%酢酸エチル)によって精製し、副題化合物を得た(900mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.44-7.22 (m, 6H); 7.18 (m, 2H); 5.03 (s, 2H); 3.60 (s, 2H)2.87 (br.d, J = 10.5 Hz, 2H); 2.45 (br.t, J = 11.2 Hz, 2H); 2.00 (br.s, 2H); 1.79 (d, J = 11.2 Hz, 2H).
APCI-MS: m/z 314(MH+).
(iii) 6−クロロ−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]
ジクロロメタン(CHCl)(8ml)中の、1'−ベンジル−6−クロロ−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン](850mg, 2.7mmol)の溶液に、クロロ蟻酸クロロエチル(Yang, B. V; o'Rourke, D; Li, J., Synlett, 1993, 195-196)(772mg, 5.4mmol)を、0℃でゆっくりと加えた。添加完了後、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。揮発成分を真空で除去し、残渣をメタノール(10ml)に溶解し、40分間還流し続けた。揮発成分を真空で除去し、残渣を、シリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜6%メタノール, 0.2% 水酸化アンモニウム(NHOH))によって精製し、表題化合物を得て(170mg)、1'−ベンジル−6−クロロ−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]を回収した(200mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.29-7.21 (m, 3H); 5.00 (s, 2H); 2.99 (m, 4H); 1.90-181 (m, 2H); 1.70 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 224(MH+).
中間体化合物:5−フルオロ−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]
(iv) 1'−ベンジル−5−フルオロ−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−3−オン
この反応を、上記の(i)に記載のように、2−ブロモ−5−フルオロ安息香酸(2.19g, 10.0mmol)と、1−ベンジルピペリジン−4−オン(3.78g, 20.0mmol)と、n−ブチル リチウム(n−BuLi)(20ml)と、THF(20ml)を用いて行い、副題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.58-7.23 (m, 8H); 3.68 (s, 2H); 2.98 (m, 2H); 2.59 (m, 2H); 2.28 (m, 2H); 1.74 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 312(MH+).
(v) 1'−ベンジル−5−フルオロ−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]
この反応を、上記の(ii)に記載のように、1'−ベンジル−5−フルオロ−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−3−オン(200mg, 0.642mmol)と、ボラン−THF錯体1M溶液(1,34ml, 1.34mmol)と、THF(3ml)を用いて行い、副題化合物を得た(148mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.41-7.27 (m, 5H); 7.08 (dd, J = 4.8, 8.3 Hz, 1H); 6.97 (m, 1H); 6.89 (m, 1H); 5.08 (s, 2H); 3.60 (s, 2H); 2.87 (m, 2H); 2.46 (m, 2H); 1.97 (m, 2H); 1.88 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 298(MH+).
(vi) 5−フルオロ−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]
この反応を、上記の(iii)に記載のように、1'−ベンジル−5−フルオロ−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン](145mg, 0.487mmol)と、クロロ蟻酸クロロエチル(0.07ml)を用いて行い、表題化合物を得た。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.18 (dd, J = 4.9, 8.1 Hz, 1H); 7.03-6.96 (m, 2H); 5.01 (s, 2H); 3.09-2.93 (m, 4H); 1.91-1.81 (m, 2H); 1.73-1.66 (m 2H).
APCI-MS: m/z 208(MH+).
中間体化合物:[(2S)−2−メチルオキシラン−2−イル]メチル 3−ニトロベンゼンスルホン酸エステル
Eriksson, T.; Klingstedt, T.; Mussie, T. による、国際公開番号 WO 01/98273 に記載のように製造した。
実施例1
N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド
ステップI:
N−{2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]フェニル}アセトアミド
N−(2−ヒドロキシフェニル)アセトアミド(1.51g、10mmol)、(2S)−オキシラン−2−イルメチル−3−ニトロベンゼンスルホネート(2.59g、10mmol)および炭酸セシウム(CsCO)(3.9g、12mmol)の、ジメチルホルムアミド(DMF)(30mL)中の混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルとHOに分配した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して副題化合物を得た(1.34g)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.40 (m, 1H); 7.90 (br.,s, 1H); 7.05 (m, 2H); 6.92 (m, 1H); 4.37 (dd, J = 2.5, 11.3 Hz, 1H); 3.98 (dd, J = 5.9, 11.3 Hz, 1H); 3.40 (m, 1H); 2.97 (t, J = 4.8 Hz, 1H); 2.81 (dd, J = 2.7, 4.8 Hz, 1H); 2.20 (s, 3H).
ステップII:
N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド
5−クロロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン](36mg、0.16mmol)およびN−{2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]フェニル}アセトアミド(33mg、0.16mmol)のエタノール(3mL)中の混合物を80℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0.2%水酸化アンモニウム含有ジクロロメタン中0−3%メタノール)で精製し、表題化合物を得た(25mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H); 7.22 (m, 1H); 7.13 (m, 2H); 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 6.98 (m, 1H); 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 4.49 (m, 1H); 4.08 (d, J = 4.8 Hz, 2H); 3.70 (m, 2H); 3.43 (m, 4H); 3.12 (s, 2H); 2.20 (m, 7H).
APCI-MS: m/z 433 (MH+).
実施例2
N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−フルオロフェニル)アセトアミド
ステップI:
N−(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)アセトアミド
5−フルオロ−2−ニトロフェノール(5g、31.8mmol)、酢酸無水物(4.86g、47.7mmol)および白金炭素(5%、200mg)のメタノール中の混合物を35psiで3時間水素化した。触媒を濾取し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して副題化合物を得た(4.7g)。
1H-NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.56-7.51 (m, 1H); 6.61-6.50 (m, 2H); 2.15 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 170 (MH+).
ステップII:
N−{4−フルオロ−2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]フェニル}アセトアミド
N−(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)アセトアミド(1.69g、10.0mmol)、(2S)−オキシラン−2−イルメチル−3−ニトロベンゼンスルホネート(2.59g、10.0mmol)およびCsCO(4.87g、15.0mmol)のDMF(15mL)中の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルとHOに分配した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、副題化合物を得た(1.35g)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.33-8.29 (m, 1H); 7.71 (br. S, 1H), 6.74-6.66 (m, 2H); 4.39-4.36 (m, 1H); 3.95-3.90 (m, 1H); 3.41-3.39 (m, 1H); 2.99-2.97 (m, 1H); 2.80-2.79 (m, 1H).
APCI-MS: m/z 226 (MH+).
ステップIII:
N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−フルオロフェニル)アセトアミド
5−クロロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン](45mg、0.201mmol)およびN−{4−フルオロ−2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]フェニル}アセトアミド(45.3mg、0.201mmol)のエタノール(3mL)中の混合物を80℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−3%メタノール、0.2%NHOH)で精製し、表題化合物を得た(33mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.52 (s, 1H); 8.20 (dd, J = 6.4, 8.9 Hz, 1H); 7.18 (s, 1H); 7.13 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H); 6.74 (dd, J = 2.6, 8.6 Hz, 1H); 6.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 6.59 (dd, J = 2.6, 9.8 Hz, 1H); 4.48 (m, 1H); 4.17 (dd, J = 3.7, 9.8 Hz, 1H); 4.00 (dd, J = 2.2, 9.8 Hz, 1H); 3.79 (m, 2H); 3.59 (br.d, J = 11.7 Hz, 1H); 3.38 (m, 1H); 3.27 (m, 1H); 3.12 (s, 2H); 3.05 (m, 1H); 2.48 (m, 1H); 2.37 (m, 1H); 2.24 (s, 3H); 2.17 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 451 (MH+).
実施例3
N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−メトキシフェニル)アセトアミド
ステップI:
N−(2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)アセトアミド
THF(1.5L)に溶解した2−ニトロ−5−メトキシフェノール(3−メトキシフェノールから製造、R. J. Maleski, Synthetic Communications, 1993, 23, 343-348)(48.5g、0.287mol)を、環境温度で一晩、20.3Lの水素が消費されるまで10%パラジウム炭素で水素化した。濾過および蒸発後、残渣を脱気水(1.7L)に懸濁し、酢酸無水物(42.5mL)を撹拌しながら添加した。混合物を60℃で1時間加熱し、次いで室温に冷却した。揮発物を真空で除去し、固体を水で徹底的に洗浄し、真空で乾燥させて赤レンガ色結晶を得た(41.7g、80%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.98 (s, 1H); 7.34 (br.s, 1H); 6,81 (d, 1H); 6.58 (d, 1H); 6.44 (dd, 1H); 3.78 (s, 3H); 2,26 (s, 3H).
ステップII:
N−{4−メトキシ−2[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]フェニル}アセトアミド
N−(2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)アセトアミド(18.12g、0.1mol)および(2S)−オキシラン−2−イルメチル−3−ニトロベンゼンスルホネート(25.92g、0.1mol)を乾燥DMF(75mL)に溶解し、窒素(N)下、氷浴上で撹拌した。炭酸セシウム(35.8g、0.11mol)を添加し、Nでの撹拌を環境温度で一晩続けた。混合物を酢酸エチル(1L)および水(250mL)に注いだ。有機相を水(3×250mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過して真空で濃縮し、オレンジ色固体粗生成物(29g)を得、それをエタノール(100mL)から再結晶し、エーテルで洗浄し、白色結晶を得た。より白色の結晶が、母液から、蒸発および2−プロパノールからの再結晶後に得られた。総収量15g(63%)。
1H-NMR (CDCl3): δ 8.22 (d, 1H); 7.64 (bs, 1H); 6.53 (dd, 1H); 6.50 (d, 1H); 4.34 (dd, 1H); 3.92 (dd, 1H); 3.79 (s, 3H); 3.38 (m, 1H); 2.96 (t, 1H); 2.78 (dd, 1H); 2.20 (s, 3H)
ステップIII:
N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−メトキシフェニル)アセトアミド
5−クロロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン](200mg、0.894mmol)およびN−{4−メトキシ−2[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]フェニル}アセトアミド(212mg、0.894mmol)のエタノール(5mL)中の混合物を80℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−2%メタノール、0.2%NHOH)で精製し、表題化合物を得た(400mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.13 (m, 1H); 7.04 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H); 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.61 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 6.51 (dd, J = 2.7, 8.8 Hz, 1H); 4.17 (m, 1H); 4.08 (dd, J = 3.4, 10.0 Hz, 1H); 3.98 (dd, J = 6.3, 9.9 Hz, 1H); 3.79 (s, 3H); 3.03 (s, 2H); 2.72 (m, 4H); 2.62 (m, 2H); 2.15 (s, 3H); 1.95 (m, 2H); 1.84 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 461 (MH+).
実施例4
N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド
N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−メトキシフェニル)アセトアミド(380mg、0.82mmol)のジクロロメタン(8mL)冷(0℃)溶液に、ジクロロメタン(2.47mL、2.47mmol)中のホウ素三臭化物(BBr)の1M溶液をゆっくり添加した。添加が終了した後、氷浴を除き、反応混合物を室温で2時間30分撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、メタノール(2mL)を、撹拌しながら10分にわたり添加した。揮発物を真空で除去した。残渣を大量の酢酸エチルに溶解し、水性炭酸水素ナトリウム(NaHCO)溶液および水で連続的に洗浄した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−3%メタノール、0.2%NHOH)で精製し、表題化合物を得た(155mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.14 (m, 1H); 7.04 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H); 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 6.32 (dd, J = 2.5, 8.6 Hz, 1H); 4.17 (m, 1H); 4.06 (dd, J = 3.4, 9.8 Hz, 1H); 3.93 (dd, J = 6.2, 9.8 Hz, 1H); 3.03 (s, 2H); 2.70 (m, 4H); 2.59 (m, 2H); 2.13 (s, 3H); 1.95 (m, 2H); 1.84 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 447 (MH+).
実施例5
N−[2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
ステップI:
N−[2−{[(2S)−2−メチルオキシラン−2−イル]メトキシ}−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェノール(310mg、1.5mmol)、パラジウム炭素(10%、125mg)および酢酸無水物(306.3mg、3.0mmol)のメタノール中の溶液を、2時間、大気圧で水素化した。触媒を濾取し、濾液を真空で濃縮して、粗N−[2−ヒドロキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド(331mg)を得た。N−[2−ヒドロキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミドの一部(219.16mg、1.0mmol)を[(2S)−2−メチルオキシラン−2−イル]メチル3−ニトロベンゼンスルホネート(273.27mg、1.0mmol)で、CsCO(406.25mg、1.25mmol)のDMF(5mL)溶液の存在下、室温で5時間処理した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0−40%酢酸エチル)で精製し、副題化合物を得た(230mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.86 (s, 1H); 8.00 (br.s, 1H); 7.29 (m, 1H); 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 4.23 (d, J = 11.0 Hz, 1H); 4.04 (d, J = 11.03 Hz, 1H) 2.93 (m, 1H); 2.81 (d, J = 4.6 Hz, 1H); 2.22 (s, 31H); 1.42 (s, 3H).
ステップII:
N−[2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
5−クロロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン](35mg、0.155mmol)およびN−[2−{[(2S)−2−メチルオキシラン−2−イル]メトキシ}−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド(45mg、0.155mmol)のエタノール(2mL)中の混合物を80℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−1.5%メタノール、0.2%NHOH)で精製し、表題化合物を得た(28mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H); 7.40 (dd, J = 1.4, 8.7 Hz, 1H); 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.13 (m, 1H); 7.03 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H); 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 4.13 (d, J = 9.3 Hz, 1H); 3.98 (d, J = 9.3 Hz, 1H); 2.99 (s, 2H); 2.78 (m, 1H); 2.68 (m, 3H); 2.58 (m, 1H); 2.22 (s, 3H); 1.88 (m, 2H); 1.78 (m, 2H); 1.32 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 513 (MH+).
実施例6
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−シクロプロピルベンズアミド
ステップI:
N−シクロプロピル−2−ヒドロキシベンズアミド
サリチル酸メチル(4.36g、28.69mmol)およびシクロプロピルアミン(1.64g)の混合物を、密閉試験管中、80−100℃で3時間加熱した。さらに0.5gのシクロプロピルアミンを添加し、70℃で一晩加熱した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して副題化合物を得た(2.71g)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 12.40 (s, 1H); 7.40 (m, 1H); 7.38 (m, 1H); 7.01 (m, 1H); 6.81 (m, 1H); 6.48 (br.s, 1H); 2.85 (m, 1H); 0.98 (m, 2H); 0.82 (m, 2H).
ステップII:
N−シクロプロピル−2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]ベンズアミド
N−シクロプロピル−2−ヒドロキシベンズアミド(270mg、1.52mmol)、(2S)−オキシラン−2−イルメチル−3−ニトロベンゼンスルホネート(378mg、1.68mmol)および炭酸セシウム(645mg、1.98mmol)のDMF(4mL)中の混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル中40%ヘプタン)で精製し、副題化合物を得た(354mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.22 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H); 7.95 (br.s, 1H); 7.42 (m, 1H); 7.10 (m, 1H); 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 4.44 (dd, J = 2.5, 10.7 Hz, 1H); 4.08 (dd, J = 5.1, 10.8 Hz, 1H); 3.40 (m, 1H); 3.04-2.95 (m, 2H); 2.83 (dd, J = 2.7, 4.5 Hz, 1H); 0.86 (m, 2H); 0.65 (m, 2H).
ステップIII:
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−シクロプロピルベンズアミド
5−クロロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン](9mg、0.04mmol)およびN−シクロプロピル−2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]ベンズアミド(9.4mg、0.4mmol)のエタノール(1.5mL)中の混合物を80℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−1.5%メタノール、0.2%NHOH)で精製し、表題化合物を得た(7mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.92 (m, 1H); 7.47 (m, 1H); 7.13 (m, 2H); 7.05 (m, 2H); 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 4.23 (dd, J = 3.0, 9.4 Hz, 1H); 4.16 (m, 1H); 4.09 (dd, J = 5.5, 9.4 Hz, 1H); 3.03 (s, 2H); 2.93 (m, 1H); 2.70 (br. S, 4H); 2.60 (d, J = 6.3 Hz, 1H); 1.96 (m, 2H); 1.85 (m, 2H); 0.81 (m, 2H); 0.69 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 457 (MH+).
実施例7
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−シクロプロピル−4−フルオロベンズアミド
ステップI:
N−シクロプロピル−4−フルオロ−2−ヒドロキシベンズアミド
4−フルオロ−2−ヒドロキシ安息香酸メチル(510mg、3.0mmol)のシクロプロピルアミン(5mL)中の懸濁液を室温で一晩撹拌し、そのとき透明溶液となった。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0−30%酢酸エチル)で精製し、副題化合物を得た(493mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 12.65 (s, 1H); 7.28 (m, 1H); 6.69 (dd, J = 2.6, 10.4 Hz, 1H); 6.56 (ddd, J = 2.6, 8.0, 10.4 Hz, 1H); 6.30 (br. S, 1H); 2.88 (m, 1H); 0.98 (m, 2H); 0.66 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 196 (MH+).
ステップII:
N−シクロプロピル−4−フルオロ−2−(オキシラン−2−イルメトキシ)ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−フルオロ−2−ヒドロキシベンズアミド(195mg、1.0mmol)、(2S)−オキシラン−2−イルメチル3−ニトロベンゼンスルホネート(259mg、1.0mmol)およびCsCO(390mg、1.2mmol)のDMF(5mL)中の混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0−30%酢酸エチル)で精製し、副題化合物を得た(150mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.24 (dd, J = 7.0, 8.8 Hz, 1H); 7.80 (br. s, 1H); 6.82 (ddd, J = 2.3, 7.6, 10.2 Hz, 1H); 6.66 (dd, J = 2.3, 10.2 Hz, 1H); 4.45 (dd, J = 2.4, 10.7 Hz, 1H); 4.05 (dd, J = 5.1, 10.7 Hz, 1H); 3.40 (m, 1H); 3.00 (m, 2H); 2.84 (dd, J = 2.6, 4.8 Hz, 1H); 0.86 (m, 2H); 0.65 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 252 (MH+).
ステップIII:
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−シクロプロピル−4−フルオロベンズアミド
5−クロロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン](30mg、0.134mmol)およびN−シクロプロピル−4−フルオロ−2−(オキシラン−2−イルメトキシ)ベンズアミド(33.6mg、0.134mmol)のエタノール(2mL)中の混合物を80℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−2%メタノール、0.2%NHOH)で精製し、表題化合物を得た(36mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.97 (dd, J = 6.9, 8.7 Hz, 1H); 7.14 (m, 1H); 7.05 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H); 6.96 (dd, J = 2.4, 10.4 Hz, 1H); 6.82 (ddd, J = 2.4, 8.0, 10.4 Hz, 1H); 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 4.24 (dd, J = 3.0, 9.4 Hz, 1H); 4.17 (m, 1H); 4.10 (dd, J = 5.5, 9.4 Hz, 1H); 3.05 (s, 2H); 2.82 (m, 1H); 2.71 (br. s, 4H); 2.60 (d, J = 6.3 Hz, 2H); 1.99 (m, 2H); 1.88 (m, 2H); 0.83 (m, 2H); 0.58 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 252 (MH+).
実施例8
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−シクロプロピル−4−メトキシベンズアミド
ステップI:
N−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアミド
2−ヒドロキシ−4−メトキシ安息香酸メチル(5.1g、28.0mmol)のシクロプロピルアミン(24mL)中の懸濁液を室温で5日間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0−60%酢酸エチル)で精製し、副題化合物を得た(1.8g)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 6.42 (m, 2H); 3.80 (s, 3H); 2.80 (m, 1H); 0.80 (m, 2H); 0.62 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 208 (MH+)
ステップII:
N−シクロプロピル−4−メトキシ−2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]ベンズアミド
N−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアミド(700mg、3.38mmol)、(2S)−オキシラン−2−イルメチル3−ニトロベンゼンスルホネート(876mg、3.38mmol)およびCsCO(1.31g、4.05mmol)のDMF(12mL)中の混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0−80%酢酸エチル)で精製し、副題化合物を得た(1.0g)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.85 (br.s, 1H). 6.63 (dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1H); 6.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H); 4.42 (dd, J = 2.5, 10.8 Hz, 1H); 4.05 (dd, J = 5.2, 10.8 Hz, 1H); 3.82 (s, 3H); 3.40 (m, 1H); 3.00 (m, 2H); 2.83 (dd, J = 2.6, 4.8 Hz, 1H); 0.88 (m, 2H); 0.68 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 264 (MH+).
ステップIII:
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−シクロプロピル−4−メトキシベンズアミド
5−クロロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン](100mg、0.447mmol)およびN−シクロプロピル−4−メトキシ−2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]ベンズアミド(117.7mg、0.447mmol)のエタノール(3mL)中の混合物を80℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−1.5%メタノール、0.2%NHOH)で精製し、表題化合物を得た(145mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.18 (m, 2H); 7.12 (m, 1H); 7.09 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H); 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.63 (dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1H); 6.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H); 4.19 (dd, J = 3.3, 9.4 Hz, 1H); 4.13 (m, 1H); 3.97 (dd, J = 5.0, 9.4 Hz, 1H); 3.88 (s, 3H); 3.02 (m, 3H); 2.92 (m, 1H); 2.81 (m, 1H); 2.63 (m, 3H); 2.53 (dd, J = 3.6, 12.4 Hz, 1H); 2.04 (m, 2H); 1.88 (m, 2H); 0.85 (m, 2H); 0.06 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 487 (MH+).
実施例9
N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩
ステップI:
2−メチル−1,3−ベンゾキサゾール−6−オール
1−(2,4−ジヒドロキシフェニル)エタノン(20g、131mmol)のピリジン(80mL)中の撹拌した溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(9.1g、131mmol)を、15分にわたり、少しずつ室温で添加した。反応混合物を20時間撹拌し、次に水(600mL)で希釈し、酢酸エチル(2×250mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×250mL)および5%水性HCl(250mL)で洗浄した。溶媒を真空で除去した。水(200mL)を得られた残渣に添加し、次に真空で濃縮し、次にトルエン(200mL)を添加し、真空で濃縮した。残渣をアセトニトリル(150mL)およびジメチルアセトアミド(25mL)の混合物に溶解した。溶液を5℃に冷却し、オキシ塩化リン(20.4g、12.2mL、133mmol)を滴下し、温度が10℃を超えないようにした。添加終了後、反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いでそれをゆっくり炭酸ナトリウム(55g)および氷(約800g)の混合物に注いだ。氷が溶けた後、得られたスラリーを濾過し、回収した固体を水(2×150mL)で洗浄した。生成物を真空で乾燥させて黄色粉末を得た(14.4g、97mmol、76%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.68 (br. s, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H).
ステップII:
2−メチル−1,3−ベンゾキサゾール−6−イルベンゾエート
2−メチル−1,3−ベンゾキサゾール−6−オール(2.99g、20mmol)のジクロロメタン(50mL)中の撹拌した溶液に、トリエチルアミン(4.05g、5.58mL、40mmol)を添加した。塩化ベンゾイル(3.09g、2.56mL、22mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液を約10分にわたり滴下した。反応混合物を室温で2.5時間撹拌し、続いて水(2×50mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、無色固体として副題化合物を得た(5.05g、20mmol)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.22 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 2.65 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 254 [MH+].
ステップIII:
4−(アセチルアミノ)−3−ヒドロキシフェニルベンゾエート
2−メチル−1,3−ベンゾキサゾール−6−イルベンゾエート(5.05g、20mmol)のTHF(100mL)溶液に、トリフルオロ酢酸/水(4ml/10mL)の混合物を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次に飽和水性NaHCO(150mL)を添加した。混合物を酢酸エチル(150mL)で抽出し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して副題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, アセトン-d6): δ 9.76 (br.s, 1H), 9.32 (br.s, 1H), 8.15 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 2.20 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 272 [MH+].
ステップIV:
4−(アセチルアミノ)−3−{[(2S)−2−メチルオキシラン−2−イル]メトキシ}フェニルベンゾエート
本化合物は、4−(アセチルアミノ)−3−ヒドロキシフェニルベンゾエート(2.71g、10mmol)および[(2S)−2−メチルオキシラン−2−イル]メチル3−ニトロベンゼンスルホネートから、標準法を使用して、1−メチルピロリジン−2−オンを溶媒として使用して製造した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘプタン)により、副題化合物を無色固体として得た(1.31g、3.9mmol、39%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.41 (d, 1H), 8.18 (m, 2H), 7.91 (br.s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 6.83 (m, 1H), 4.15 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.48 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 342 [MH+].
ステップV:
N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩
5−クロロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン](20.0mg、0.09mmol)および4−(アセチルアミノ)−3−{[(2S)−2−メチルオキシラン−2−イル]メトキシ}フェニルベンゾエート(30.5mg、0.09mmol)のメタノール(2mL)溶液を、3時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、1滴の20%NaOHのエタノール溶液を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。残渣をHPLC(“Kromasil”カラム;溶離液:[アセトニトリル+0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)/水+0.1%TFA])で精製し、無色固体を得た(41mg、0.07mmol、79%)。
1H-NMR (400 MHz, アセトン-d6): δ 8.67 (br. s, 1H), 7.71 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 2.6, 8.6 Hz, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.97 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.92 (br.s, 1H), 3.82 (br. s, 1H), 3.70 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.52 (m, 3H), 2.1 − 2.5 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.51 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 461 [MH+].
実施例10
N−(5−クロロ−2−{[(2S)−3−(6−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド
ステップI:
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)アセトアミド
2−アミノ−4−クロロフェノール(1.43g、10.0mmol)のメタノール中の懸濁液に酢酸無水物(0.945mL、10.0mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、副題化合物を得た(1.5g)。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.20 (br.s, 1H); 9.21 (s, 1H); 8.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H); 6.94 (dd, J = 2.6, 8.7 Hz, 1H); 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 2.02 (s, 3H).
ステップII:
N−{5−クロロ−2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]フェニル}アセトアミド
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)アセトアミド(500mg、2.69mmol)、(2S)−オキシラン−2−イルメチル3−ニトロベンゼンスルホネート(697mg、2.69mmol)およびCsCO(1.04g、3.22mmol)のDMF(10mL)中の混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0−50%酢酸エチル)で精製し、副題化合物を得た(600mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H); 7.93 (br.s, 1H); 6.98 (dd, J = 2.3, 8.7 Hz, 1H); 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 4.36 (dd, J = 2.4, 11.3 Hz, 1H); 3.94 (dd, J = 6.1, 11.3 Hz, 1H); 3.39 (m, 1H); 2.98 (m, 1H); 2.81 (dd, J = 2.7, 4.8 Hz, 1H); 2.22 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 242 (MH+).
ステップIII:
N−(5−クロロ−2−{[(2S)−3−(6−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド
6−クロロ−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン](26mg、0.116mmol)およびN−{5−クロロ−2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]フェニル}アセトアミド(28mg、0.116mmol)のエタノール(3mL)中の混合物を80℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−2%メタノール、0.2%NHOH)で精製し、表題化合物を得た(28mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 7.30-7.20 (m,. 3H); 7.10-7.00 (m, 2H); 5.02 (s, 2H); 4.23 (m, 1H); 4.14 (dd, J = 3.1, 9.9 Hz, 1H); 3.99 (dd, J = 6.5, 9.9 Hz, 1H); 2.93 (m, 2H); 2.63 (d, J = 6.3 Hz, 2H); 2.55 (m, 2H); 2.21 (s, 3H); 2.00 (m, 2H); 1.73 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 467 (MH+).
実施例11
N−(2−{[(2S)−3−(6−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−フルオロフェニル)アセトアミド
6−クロロ−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン](30mg、0.134mmol)およびN−{4−フルオロ−2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]フェニル}アセトアミド(30mg、0.134mmol)のエタノール(3mL)中の混合物を80℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−1%メタノール、0.2%NHOH)で精製し、表題化合物を得た(40mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.90 (dd, J = 6.2, 8.9 Hz, 1H); 7.29-7.20 (m, 3H); 6.89 (dd, J = 2.7, 10.5 Hz, 1H); 6.67 (m, 1H); 5.02 (s, 2H); 4.23 (m, 1H); 4.13 (dd, J = 3.1, 9.9 Hz, 1H); 4.01 (dd, J = 6.3, 9.9 Hz, 1H); 2.93 (m, 2H); 2.69-2.50 (m, 4H); 2.20 (s, 3H); 2.00 (m, 2H); 1.73 (br.d, J = 13.5 Hz, 2H).
APCI-MS: m/z 451(MH+).
実施例12
N−(2−{[(2S)−3−(6−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド
6−クロロ−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン](25mg、0.111mmol)およびN−{2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]フェニル}アセトアミド(23mg、0.111mmol)のエタノール(2mL)中の混合物を80℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−1%メタノール、0.2%NHOH)で精製し、表題化合物を得た(20mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.00 (dd, J = 1.3, 8.0 Hz, 1H); 7.30-7.20 (m, 3H); 7.12-7.05 (m, 2H); 6.93 (m, 1H); 5.01 (s, 2H); 4.22 (m, 1H); 4.14 (dd, J = 3.3, 9.9 Hz, 1H); 4.00 (dd, J = 6.4, 9.9 Hz, 1H); 2.94 (m, 2H); 2.69-2.52 (m, 4H); 2.20 (s, 3H); 2.01 (m, 2H); 1.74 (br.d, J = 13.5 Hz, 2H).
APCI-MS: m/z 433(MH+).
実施例13
N−(2−{[(2S)−3−(6−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−メトキシフェニル)アセトアミド
6−クロロ−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン](46mg、0.205mmol)およびN−{4−メトキシ−2[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]フェニル}アセトアミド(48.6mg、0.205mmol)のエタノール(2mL)中の混合物を80℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−1.5%メタノール、0.2%NHOH)で精製し、表題化合物を得た(80mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.29-7.20 (m, 3H); 6.64 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 6.51 (dd, J = 2.7, 8.9 Hz, 1H); 5.02 (s, 2H); 4.44 (m, 1H); 4.12 (dd, J = 3.3, 10.0 Hz, 1H); 3.98 (dd, J = 6.2, 10.0 Hz, 1H); 3.80 (s, 3H); 2.96 (m, 2H); 2.68-2.50 (m, 4H); 2.18 (s, 3H); 2.00 (m, 2H); 1.74 (br.d, J = 13.2 Hz, 2H).
APCI-MS: m/z 461(MH+).
実施例14
2−{[(2S)−3−(6−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−シクロプロピル−4−フルオロベンズアミド
6−クロロ−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン](25mg、0.111mmol)およびN−シクロプロピル−4−フルオロ−2−(オキシラン−2−イルメトキシ)ベンズアミド(28mg、0.111mmol)のエタノール中の混合物を80℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−1%メタノール、0.2%NHOH)で精製し、表題化合物を得た(32mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.98 (dd, J = 6.9, 8.8 Hz, 1H); 7.29-7.20 (m, 3H); 6.98 (dd, J = 2.4, 10.8 Hz, 1H); 6.82 (ddd, J = 2.4, 8.0, 8.8 Hz, 1H); 5.01 (s, 2H); 4.25 (dd, J = 3.1, 9.4 Hz, 1H); 4.19 (m, 1H); 4.11 (dd, J = 5.5, 9.4 Hz, 1H); 2.92 (m, 3H); 2.59 (m, 4H); 2.01 (m, 2H); 1.73 (m, 2H); 0.80 (m, 2H); 0.69 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 477(MH+).
実施例15
N−(2{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]フェニル)アセトアミド
5−フルオロ−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン](15mg、0.072mmol)およびN−{2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]フェニル}アセトアミド(15mg、0.072mmol)のエタノール(1.5mL)中の混合物を80℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−2%メタノール、0.2%NHOH)で精製し、表題化合物を得た(9mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.99 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H); 7.18 (dd, J = 4.9, 8.0 Hz, 1H); 7.11-6.90 (m, 5H); 5.00 (s, 2H); 4.27 (m, 1H); 4.13 (dd, J = 3.2, 9.9 Hz, 1H); 3.99 (dd, J = 6.4, 9.9 Hz, 1H); 2.99 (m, 2H); 2.72-2.52 (m, 4H); 2.20 (s, 3H); 2.02 (m, 2H); 1.73 (br.d, J = 13.6 Hz, 2H).
APCI-MS: m/z 415(MH+).
実施例16
N−(4−クロロ−2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(3−オキソ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド
ステップI:
N−(4−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)アセトアミド
2−アミノ−5−クロロフェノール(1.01g、7.0mmol)のメタノール(10mL)中の懸濁液に、酢酸無水物(1.08g、10.55mmol)を添加し、反応混合物を室温で30分撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル5:2)で精製し、副題化合物を得た(1.19g)。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.29 (br.s, 1H); 9.26 (br.s, 1H); 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 6.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 6.80 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H); 2.12 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 186(MH+).
ステップII:
N−{4−クロロ−2−[(2S)−オキシラン−2イルメトキシ]フェニル}アセトアミド
(2S)−オキシラン−2−イルメチル3−ニトロベンゼンスルホネート(3.37g、13.25mmol)、N(4−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)アセトアミド(2.46g、17.23mmol)およびCsCO(6.48g、19.88mmol)の混合物に、DMF(20mL)を0℃で添加し、反応混合物を0℃で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル3:2)で精製し、副題化合物を得た(2.36g)。
1H-NMR (CD3COCD3, 400 MHz): δ 8.67 (br.s, 1H); 8.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H); 6.95 (dd, J = 2.2, 8.7 Hz, 1H); 4.46 (dd, J = 2.3, 11.5 Hz, 1H); 3.94 (dd, J = 6.6, 11.5 Hz, 1H); 3.34 (m, 1H); 2.87 (dd, J = 4.3, 5.0 Hz, 1H); 2.73 (dd, J = 2.7, 5.0 Hz, 1H); 2.18 (s, 3H).
ステップIII
N−(4−クロロ−2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(3−オキソ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド
3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−3−オン(Marxer, A; Rodriguez, H. R; McKenna, J. M; Tsai, H. M., J. Org. Chem., 1975, 40, 1427-1433)(61mg、0.3mmol)およびN−{4−クロロ−2−[(2S)−オキシラン−2イルメトキシ]フェニル}アセトアミド(72.5mg、0.3mmol)のエタノール(3mL)中の混合物を80℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−1.5%メタノール、0.2%NHOH)で精製し、表題化合物を得た(40mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 7.84 (m, 2H); 7.71-7.61 (m, 2H); 7.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.00 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H); 4.58 (m, 1H); 4.13 (m, 2H); 3.86 (m, 2H); 3.65-3.45 (m, 4H); 2.64 (m, 2H); 2.20 (s, 3H); 2.06 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 445(MH+).
実施例17
N−シクロプロピル−2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}ベンズアミド
3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン](Marxer, A; Rodriguez, H. R; McKenna, J. M; Tsai, H. M., J. Org. Chem., 1975, 40, 1427-1433)(46.5mg、0.246mmol)およびN−シクロプロピル−2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]ベンズアミド(57.4mg、0.246mmol)のエタノール(3mL)中の混合物を80℃で一晩撹拌し続けた。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−2%メタノール、0.2%NHOH)で精製し、表題化合物を得た(55mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H); 8.20 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H); 7.40 (m, 1H); 7.30 (m, 2H); 7.23 (m, 1H); 7.18 (m, 1H); 7.08 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 5.10 (s, 2H); 4.20 (m, 2H); 4.00 (dd, J = 5.0, 9.3 Hz, 1H); 3.02 (m, 2H); 2.85 (m, 2H); 2.69 (m, 1H); 2.58 (m, 2H); 2.02 (m, 2H); 1.82 (d, 2H); 0.85 (m, 2H); 0.63 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 423(MH+).
実施例18
N−(4−クロロ−2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド
3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン](38mg、0.2mmol)およびN−{4−クロロ−2−[(2S)−オキシラン−2イルメトキシ]フェニル}アセトアミド(48.3mmol)のエタノール(3mL)中の混合物を80℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−1.5%メタノール、0.2%NHOH)で精製し、表題化合物を得た(35mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.29-7.18 (m, 4H); 7.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 6.94 (dd, J = 2.2, 8.7 Hz, 1H); 5.08 (s, 2H); 4.26 (m, 1H); 4.16 (dd, J = 3.0, 10.0 Hz, 1H); 4.01 (dd, J = 6.4, 9.9 Hz, 1H); 2.97 (m, 2H); 2.69-2.52 (m, 4H); 2.19 (s, 3H); 2.07 (m, 2H); 1.73 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 433(MH+).
実施例19
N−(5−クロロ−2{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド
3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン](63mg、0.33mmol)およびN−{5−クロロ−2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]フェニル}アセトアミド(80mg、0.33mmol)のエタノール(5mL)中の混合物を77℃で4時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中0−3%メタノール)で精製し、表題化合物を得た(77mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.50 (m, 1H); 7.31 (m, 3H); 7.18 (m, 1H); 6.98 (m, 1H); 6.83 (m, 1H); 5.10 (s, 2H); 4.10 (m, 1H); 4.03 (dd, 1H); 3.91 (dd, 1H); 2.97 (m, 1H); 2.76 (m, 2H); 2.60-2.43 (m, 3H); 2.20 (s, 3H); 2.05-1.89 (m, 2H); 1.60 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 431(MH+).
実施例20
N−(2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3−(1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}−4−メトキシフェニル)アセトアミド
ステップI:
[(2S)−2−メチルオキシラニル]メチル3−ニトロベンゼンスルホネート
オーブン乾燥した1000mL三口フラスコに、粉末活性化モレキュラー・シーブ(8.0g、4Å)およびCHCl(440mL)を入れ、D−(−)−ジイソプロピルタートレート(4mL、14.2mmol)および2−メチル−2−プロペン−1−オール(20mL、240mmol)を添加し、混合物を−20℃に冷却した。チタンテトライソプロポキシド(3.5mL、11.9mmol)を数mLのCHClと共に添加し、混合物を−20℃で30分撹拌した。クメンヒドロペルオキシド(75mL、430mmol)を1.5時間にわたり、温度を−20℃に維持しながら滴下した。混合物をその温度で一晩撹拌した。トリメチルホスファイト(40mL、340mmol)を、5時間にわたり、温度を−20℃に維持しながら滴下した。トリエチルアミン(50mL、360mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)(3.48g、28.5mmol)、続いて塩化 3−ニトロベンゼンスルホニル(47g、212mmol)のCHCl(400mL)溶液を添加した。温度を−10℃に上げ、混合物をその温度で一晩撹拌した。外部の冷却容器を除いた後、反応混合物をセライトで濾過した。有機相を10%酒石酸(500mL)、飽和NaHCO(300mL)および塩水(300mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥させ、真空で濃縮して150gの黄色油状物を得た。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中0−50%酢酸エチル)で精製し、副題化合物を得た(48.8g)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.79-8.75 (m, 1H); 8.52 (ddd, J = 1.1, 2.3, 8.3 Hz, 1H); 8.25 (ddd, J = 1.1, 1.8, 7.8 Hz, 1H); 7.81 (t, J = 8.5 Hz, 1H); 4.28 (d, J = 11.3 Hz, 1H); 4.05 (d, J = 11.3 Hz, 1H); 2.73 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 2.67 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 1.56 (s, 3H).
ステップII:
N−(4−メトキシ−2−{[(2S)−2−メチルオキシラン−2−イル]メトキシ}フェニル)アセトアミド
[(2S)−2−メチルオキシラン−2−イル]メチル3−ニトロベンゼンスルホネート(2.04g、7.46mmol)、N−(2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)アセトアミド((1.04g、5.74mmol)およびCsCO(2.80g、8.61mmol)のDMF(12mL)中の混合物を室温で一晩撹拌し続けた。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン1:1)で精製し、副題化合物を得た(1.19g)。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.72 (br.s, 1H); 6.52 (m, 2H); 4.12 (d, J = 11.0 Hz, 1H); 3.98 (d, J = 11.0 Hz, 1H); 3.77 (s, 3H); 2.91 (d, J = 4.7 Hz, 1H); 2.77 (d, J = 4.7 Hz, 1H); 2.20 (s, 3H); 1.48 (s, 3H).
ステップIII:
N−(2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3−(1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}−4−メトキシフェニル)アセトアミド
3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン](57mg、0.3mmol)およびN−(4−メトキシ−2−{[(2S)−2−メチルオキシラン−2−イル]メトキシ}フェニル)アセトアミド(75.4mg、0.3mmol)のエタノール(3mL)中の混合物を80℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−1.5%メタノール、0.2%NHOH)で精製し、表題化合物を得た(70mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.28-7.15 (m, 4H); 6.61 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 6.50 (dd, J = 2.7, 8.8 Hz, 1H); 5.10 (s, 2H); 3.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 3.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 3.79 (s, 3H); 2.88 (m, 2H); 2.73-2.53 (m, 4H); 2.16 (s, 3H); 2.00 (m, 2H); 1.63 (m, 2H); 1.31 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 441(MH+).
実施例21
N−[2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
ステップI:
N−[2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
N−[2−ヒドロキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド(282mg、1.28mmol)、(2S)−オキシラン−2−イルメチル−3−ニトロベンゼンスルホネート(331.5mg、1.28mmol)およびCsCO(487.5mg、1.28mmol)のDMF(5mL)中の混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0−40%酢酸エチル)で精製し、副題化合物を得た(150mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.72 (br.s, 1H); 7.90 (br.s, 1H); 7.31 (m, 1H); 6.97 (d, 1H); 4.46 (dd, J = 2.4, 11.3 Hz, 1H); 4.00 (dd, J = 6.3, 11.3 Hz, 1H); 3.44 (m, 1H); 3.00 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 2.80 (dd, J = 2.7, 4.8 Hz, 1H); 2.25 (s, 3H).
ステップII:
N−[2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン](47.3mg、0.25mmol)およびN−[2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド(69mg、0.25mmol)のエタノール(3mL)中の混合物を80℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−1.5%メタノール、0.2%NHOH)で精製し、表題化合物を得た(38mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.49 (d, 1H); 7.39 (dd, 1H); 7.30-7.17 (m, 5H); 5.08 (s, 2H); 4.28 (m, 2H); 4.10 (dd, J = 6.5, 9.8 Hz, 1H); 2.98 (m, 2H); 2.68-2.53 (m, 4H); 2.22 (s, 3H); 2.02 (m, 2H); 1.73 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 465(MH+).
実施例22
N−(2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(2−メチル−1'H−スピロ[インデン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド
2−メチルスピロ[インデン−1,4'−ピペリジン](Efange, S. M. N; Khare, A. B; Foulon, C; Akella, S. K; Parsons, S. M., J. Med. Chem., 1994, 37, 2574-2582)(82.5mg、0.35mmol)およびN−{2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]フェニル}アセトアミド(72.5mg、0.35mmol)のエタノール(3mL)中の混合物を80℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−2%メタノール、0.2%NHOH)で精製し、表題化合物を得た(80mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.84 (m, 2H); 7.28 (m, 2H); 7.16 (m, 2H); 7.07 (m, 1H); 6.98 (m, 1H); 6.53 (br.s, 1H); 4.58 (m, 1H); 4.14 (m, 2H); 3.90-3.49 (m, 6H); 2.45 (m, 2H); 2.19 (s, 3H); 1.99 (s, 3H); 1.40 (br.t, J = 14.0 Hz, 2H).
APCI-MS: m/z 407(MH+).
実施例23
N−(2−{[(2S)−3−(2,3−ジヒドロ−1'H−スピロ[インデン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド
2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4'−ピペリジン](Efange, S. M. N; Khare, A. B; Foulon, C; Akella, S. K; Parsons, S. M., J. Med. Chem., 1994, 37, 2574-2582; Chambers, M. S; Baker, R; Billington, D. C; Knight, A. K; Middlemiss, D. N; Wong, E. H. F., J. Med. Chem., 1992, 35, 2033-2039)(78.3mg、0.35mmol)およびN−{2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]フェニル}アセトアミド(72.5mg、0.35mmol)のエタノール(3mL)中の混合物を80℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−2%メタノール、0.2%NHOH)で精製し、表題化合物を得た(65mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.82 (m, 1H); 7.26-7.12 (m, 5H); 7.06 (m, 1H); 6.98 (m, 1H); 4.50 (m, 1H); 4.10 (d, 2H); 3.72 (m, 2H); 3.45-3.22 (m, 5H); 2.99 (t, J = 7.3 Hz, 2H); 2.33-2.13 (m, 6H); 1.82 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 395(MH+).
実施例24
N−(2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(2−オキソ−1'H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド
スピロ[1−ベンゾフラン−3,4'−ピペリジン]−2−オン(80mg、0.28mmol)およびN−{2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]フェニル}アセトアミド(60mg、0.28mmol)のエタノール(2mL)中の混合物を80℃で一晩撹拌し続けた。揮発物を真空で除去し、残渣を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で精製し、表題化合物を得た(65mg)。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.03 (br.s, 1H); 7.95-7.90 (m, 1H); 7.44-7.39 (m, 1H); 7.32-7.24 (m, 3H); 7.05 (m, 2H); 6.94 (m, 1H); 6.09 (br.s, 1H); 4.41 (m, 1H); 4.07-3.91 (m, 2H); 3.74-3.36 (m, 8H); 2.31-2.22 (m, 2H); 2.11 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 411(MH+).
実施例25
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−シクロプロピル−4−ヒドロキシベンズアミド
ステップI:
2−ヒドロキシ−4−(トリチルオキシ)安息香酸メチル
2,4−ジヒドロキシ安息香酸メチル(388mg、2.0mmol)のジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、トリエチルアミン、EtN(0.556mL、4.0mmol)、続いて塩化トリチル(557.5mg、2.0mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)(20mg)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し続け、氷水の混合物に注ぎ、白色沈殿を濾過により回収した。この沈殿をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0−5%酢酸エチル)に付し、副題化合物を得た(350mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 10.65 (s, 1H); 7.58-7.22 (m, 16H); 6.38 (m, 2H); 3.89 (s, 3H).
ステップII:
N−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−4−(トリチルオキシ)ベンズアミド
2−ヒドロキシ−4−(トリチルオキシ)安息香酸メチル(340mg、0.83mmol)をシクロプロピルアミン(3mL)に溶解し、室温に1週間放置した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0−20%酢酸エチル)で精製し、副題化合物を得た(210mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 12.30 (s, 1H); 7.48 (m, 6H); 7.35-7.22 (m, 9H); 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 6.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 6.24 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H); 6.08 (br. S, 1H); 2.80 (m, 1H); 0.85 (m, 2H); 0.60 (m, 2H).
ステップIII:
N−シクロプロピル−2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]−4−(トリチルオキシ)ベンズアミド
(2S)−オキシラン−2−イルメチル−3−ニトロベンゼンスルホネート(119mg、0.459mmol)、N−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−4−(トリチルオキシ)ベンズアミド(200mg、0.459mmol)および炭酸セシウムCsCO(186.2mg、0.573mmol)のジメチルホルムアミド(3mL)中の混合物を、室温で一晩撹拌し続けた。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を硫酸ナトリウムNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0−40%酢酸エチル)で精製し、副題化合物を得た(160mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.04 (s, 1H); 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.73 (br.d, J = 3.0 Hz, 1H); 7.46-7.39 (m, 5H); 7.34-7.23 (m, 9H); 6.44 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H); 6.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 4.03 (dd, J = 2.7, 10.8 Hz, 1H); 3.68 (dd, J = 5.0, 10.8 Hz, 1H); 3.23 (m, 1H); 2.88 (m, 2H); 2.70 (dd, J = 2.7, 4.9 Hz, 1H); 0.80 (m, 2H); 0.58 (m, 2H).
ステップIV:
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−シクロプロピル−4−ヒドロキシベンズアミド
N−シクロプロピル−2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]−4−(トリチルオキシ)ベンズアミド(152mg、0.307mmol)および5−クロロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン](69mg、0.307mmol)のエタノール(3mL)中の混合物を、80℃で一晩撹拌し続けた。揮発物を真空で除去し、残渣を80%水性酢酸(10mL)で90分還流して処理した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−3%メタノール、0.2%NHOH)で精製し、表題化合物を得た(75mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.13 (m, 1H); 6.94 (dd, J = 2.3, 8.4 Hz, 1H); 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 6.51-6.45 (m, 2H); 4.21-4.13 (m, 2H); 4.08-4.02 (m, 1H); 3.01 (s, 2H); 2.90 (m, 1H); 2.75 (br.s, 4H); 2.58 (d, J = 6.2 Hz, 2H); 1.98 (m, 2H); 1.88 (m, 2H); 0.80 (m, 2H); 0.65 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 473(MH+).
実施例26
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]オキシ}−N−シクロプロピル−4−ヒドロキシベンズアミド
ステップI:
N−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ベンズアミド
2−ヒドロキシ−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸メチル(Percec, V; Tomazos, D. J. Mater. Chem. 1993, 3, 643-650)(530mg、1.83mmol)をシクロプロピルアミン(3mL)に溶解し、室温に1週間放置した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0−40%酢酸エチル)で精製し、副題化合物を得た(407mg)。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.20 (br.s, 1H); 8.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.38-7.33 (m, 2H); 6.96-6.92 (m, 2H); 6.49-6.45 (m, 2H); 5.00 (s, 2H); 3.79 (s, 3H); 2.80 (m, 1H); 0.78 (m, 2H); 0.58 (m, 2H).
ステップII:
[(2S)−2−メチルオキシラニル]メチル3−ニトロベンゼンスルホネート
オーブン乾燥した1000mL三口フラスコに、粉末活性化モレキュラー・シーブ(8.0g、4Å)およびジクロロメタンを入れ、CHCl(440mL)、D−(−)−ジイソプロピルタートレート(4mL、14.2mmol)および2−メチル−2−プロペン−1−オール(20mL、240mmol)を添加し、混合物を−20℃に冷却した。チタンテトライソプロポキシド(3.5mL、11.9mmol)を数mLのジクロロメタンと添加し、混合物を−20℃で30分撹拌した。クメンヒドロペルオキシド(75mL、430mmol)を1.5時間にわたり、温度を−20℃に維持しながら滴下した。混合物をその温度で一晩撹拌した。トリメチルホスファイト(40mL、340mmol)を、5時間にわたり、温度を−20℃に維持しながら滴下した。トリエチルアミン(50mL、360mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)(3.48g、28.5mmol)、続いて塩化 3−ニトロベンゼンスルホニル(47g、212mmol)のジクロロメタン(400mL)溶液を添加した。温度を−10℃に上げ、混合物をその温度で一晩撹拌した。外部の冷却容器を除いた後、反応混合物をセライトで濾過した。有機相を10%酒石酸(500mL)、飽和炭酸水素ナトリウムNaHCO(300mL)および塩水(300mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムMgSOで乾燥させ、真空で濃縮して150gの黄色油状物を得た。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中0−50%酢酸エチル)で精製し、副題化合物を得た(48.8g)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.79-8.75 (m, 1H); 8.52 (ddd, J = 1.1, 2.3, 8.3 Hz, 1H); 8.25 (ddd, J = 1.1, 1.8, 7.8 Hz, 1H); 7.81 (t, J = 8.5 Hz, 1H); 4.28 (d, J = 11.3 Hz, 1H); 4.05 (d, J = 11.3 Hz, 1H); 2.73 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 2.67 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 1.56 (s, 3H).
ステップIII:
N−シクロプロピル−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−2−{[(2S)−2−メチル(methl)オキシラン−2−イル]メトキシ}ベンズアミド
[(2S)−2−メチルオキシラン−2−イル]メチル3−ニトロベンゼンスルホネート(218mg、0.797mmol)、N−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ベンズアミド(250mg、0.797mmol)および炭酸セシウムCsCO(311mg、0.956mmol)のジメチルホルムアミド(5mL)中の混合物を室温で一晩撹拌し続けた。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を硫酸ナトリウムNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0−40%酢酸エチル)で精製し、副題化合物を得た(260mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.90 (d, J = 3.0 Hz, 1H); 7.38-7.33 (m, 2H); 6.96-6.92 (m, 2H); 6.70 (dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1H); 6.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H); 5.02 (s, 2H); 4.14 (d, J = 10.3 Hz, 1H); 4.06 (d, J = 10.3 Hz, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.04-2.98 (m, 1H); 2.94 (d, J = 4.7 Hz, 1H); 2.87 (d, J = 4.7 Hz, 1H); 1.50 (s, 3H); 0.86 (m, 2H); 0.65 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 384(MH+).
ステップIV:
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]オキシ}−N−シクロプロピル−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ベンズアミド
5−クロロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン](70mg、0.313mmol)およびN−シクロプロピル−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−2−{[(2S)−2−メチル(methl)オキシラン−2−イル]メトキシ}ベンズアミド(120mg、0.313mmol)のエタノール(3mL)中の混合物を80℃で6時間撹拌し続けた。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−1%メタノール、0.2%水酸化アンモニウム、NHOH)で精製し、副題化合物を得た(100mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.22-8.15 (m, 2H); 7.39-7.34 (m, 2H); 7.13-7.06 (m, 2H); 6.97-6.92 (m, 2H); 6.72-6.66 (m, 2H); 6.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H); 5.08 (s, 2H); 3.88 (s, 3H); 3.05 (m, 1H); 2.99 (s, 2H); 2.90 (m, 2H); 2.75 (m, 1H); 2.66 (d, J = 13.8 Hz, 1H); 2.64 (m, 1H); 2.49 (d, J = 13.8 Hz, 1H); 1.99 (m, 2H); 1.82 (m, 2H); 1.60 (br.s, 2H); 1.33 (s, 3H); 0.86 (m, 2H); 0.65 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 607(MH+).
ステップV:
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]オキシ}−N−シクロプロピル−4−ヒドロキシベンズアミド
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]オキシ}−N−シクロプロピル−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ベンズアミド(80mg、0.131mmol)を、10%トリフルオロ酢酸のジクロロメタン(10mL)溶液で、室温で15分処理した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−2%メタノール、0.2%水酸化アンモニウム、NHOH)で精製し、表題化合物を得た(40mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.83 (m, 1H); 7.12 (m, 1H); 7.03 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H); 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.49-6.45 (m, 2H); 4.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 3.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 2.99 (s, 2H); 2.92 (m, 1H); 2.79 (m, 2H); 2.66 (m, 2H); 2.58 (d, J = 13.9 Hz, 1H); 2.50 (d, J = 13.9 Hz, 1H); 1.93-1.75 (m, 4H); 1.31 (s, 3H); .80 (m, 2H); 0.68 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 487(MH+).
実施例27
N−(4−ヒドロキシ−2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(1'H,4H−スピロ[クロメン−3,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド
ステップI
(1Z)−1−(2,4−ジヒドロキシフェニル)エタノンオキシム
1−(2,4−ジヒドロキシフェニル)エタノン(4.5g、29.6mmol)をピリジン(17mL)に溶解した。ヒドロキシルアミン塩酸塩(2.1g、29.6mmol)を、少量ずつ、10分にわたり添加した。室温で一晩撹拌した後、黄緑色がかった溶液を水と酢酸エチルに分配した。有機相を2回水で、1回0.2M塩酸で洗浄し、最後に濃縮した。油状残渣を水で処理し、蒸発させて白色半固体残渣を得、それをトルエンで処理し、蒸発させて表題化合物を白色固体として得た(4.8g、98%)。
ステップII
2−メチル−1,3−ベンゾキサゾール−6−オール
冷却(5℃)した(1Z)−1−(2,4−ジヒドロキシフェニル)エタノンオキシム(9.7g、57.7mmol)のアセトニトリル(65mL)溶液に、ジメチルアセトアミド(11mL)およびオキシ塩化リン(5.6mL、60.3mmol)を滴下した。温度を添加中、10℃を超えないようにした。1時間室温で撹拌後、黄色スラリーを炭酸水素ナトリウムおよび氷の混合物に注いだ。得られた沈殿を濾取し、乾燥させ、表題化合物6.3g(73%)を得た。
ステップIII
2−メチル−1,3−ベンゾキサゾール−6−イルアセテート
2−メチル−1,3−ベンゾキサゾール−6−オール(7.1g、47.8mmol)のテトラヒドロフラン中のスラリーを10℃に冷却し、トリエチルアミン(5.8mL、81.3mmol)を一度に、続いて塩化アセチル(11.3mL、81.6mmol)を少しずつ添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機相を2回水で洗浄し、濃縮して表題化合物をベージュ色固体として得た(8.2g、90%)。
ステップIV
4−(アセチルアミノ)−3−ヒドロキシフェニルアセテート
2−メチル−1,3−ベンゾキサゾール−6−イルアセテート(8.1g、42.3mmol)をテトラヒドロフラン(60mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(4mL、53.2mmol)を添加した。明褐色溶液を室温で一晩撹拌した。炭酸水素ナトリウム(水性、飽和)を添加し、溶液を2回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を濃縮して、表題化合物をベージュ色固体として得た(8.0g、91%)。
ステップV
4−(アセチルアミノ)−3−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]フェニルアセテート
4−(アセチルアミノ)−3−ヒドロキシフェニルアセテート(669mg、3.2mmol)、(2S)−オキシラン−2−イルメチル3−ニトロベンゼンスルホネート(748mg、2.9mol)および炭酸セシウム(1.05g、3.2mmol)の1−メチル−ピロリジノン(10mL)溶液を、一晩室温で撹拌し、次いで水と酢酸エチルに分配した。有機相を2回水で洗浄し、濃縮して黄色油状物を得、それをメタノール/ジエチルエーテル1/2に懸濁した。沈殿したベージュ色固体を濾取し、乾燥して表題化合物を得た(296mg、38%)。
ステップVI
N−(4−ヒドロキシ−2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(1'H,4H−スピロ[クロメン−3,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド
4−(アセチルアミノ)−3−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]フェニルアセテート(56mg、0.21mmol)および4H−スピロ[クロメン−3,4'−ピペリジン](43mg、0.21mmol)のメタノール(1mL)溶液を一晩60℃で撹拌し、次いで濃縮した。ダークグレイ色残渣をC18のHPLC(“Kromasil”カラム、5μm、アセトニトリル/水10/90から60/40、20分にわたり、0.1%トリフルオロ酢酸)で精製し、表題化合物(39mg、33%)のトリフルオロ酢酸塩を得た。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz, ) δ: 11.27 (1H, bs); 8.52 (1H, bs); 7.95 (1H, d); 7.10 (2H, t); 6.86 (1H, t); 6.78 (1H,d); 6.53 (1H, d); 6.40 (1H, dd); 4.55-4.48 (1H, m); 4.21 (1H, s); 4.09-4.01 (2H, m); 3.91 (1H, s); 3.83-3.65 (2H, m); 3.65-3.49 (2H, m); 3.49-3.35 (2H, m); 3.00 (1H, s); 2.70 (1H, s); 2.08 (3H, s); 2.02-1.74 (4H, m)
APCI-MS: m/z 427 [MH+]
実施例28
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−メチルベンズアミド(トリフルオロ酢酸塩)
ステップI:
2−ヒドロキシ−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−N−メチルベンズアミド
2−ヒドロキシ−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸メチル(500mg、1.73mmol)のメタノール(15mL)中の懸濁液に、水性40%メチルアミン(3mL)を0℃でゆっくり添加した。添加が終了した後、反応混合物を室温で2日間撹拌し続けた。揮発物を真空で除去し、副題化合物を得た(500mg)。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.20 (br.s, 1H); 8.60 (m, 1H); 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.35 (m, 2H); 6.96-6.92 (m, 2H); 6.50 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H); 6.42 (d, J = 2.6 Hz, 1H)5.04 (s, 2H); 3.76 (s, 3H); 2.79 d, J = 4.6 Hz, 3H).
APCI-MS: m/z 288(MH+).
ステップII:
4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−N−メチル−2−{[(2S)−2−メチルオキシラン−2−イル]メトキシ}ベンズアミド
[(2S)−2−メチルオキシラン−2−イル]メチル3−ニトロベンゼンスルホネート(133mg、0.487mmol)、2−ヒドロキシ−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−N−メチルベンズアミド(140mg、0.487mmol)および炭酸セシウムCsCO(198mg、0.608mmol)のジメチルホルムアミド(5mL)中の混合物を、室温で一晩撹拌し続けた。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を硫酸ナトリウムNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0−60%酢酸エチル)で精製し、副題化合物を得た(130mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.82 (m, 1H); 7.37 (m, 2H); 6.97-6.92 (m, 2H); 6.71 (dd J = 2.3, 8.8 Hz, 1H); 6.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H); 5.01 (s, 2H); 4.18 (d, J = 10.5 Hz, 1H); 4.10 (d, J = 10.5 Hz, 1H); 3.85 (s, 3H); 3.02 (d, J = 4.9 Hz, 3H); 2.97 (d, J = 4.6 Hz, 1H); 2.80 (d, J = 4.6 Hz, 1H); 1.50 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 358(MH+).
ステップIII:
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−N−メチルベンズアミド
5−クロロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン](70mg、0.313mmol)および4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−N−メチル−2−{[(2S)−2−メチルオキシラン−2−イル]メトキシ}ベンズアミド(112mg、0.313mmol)のエタノール(2mL)中の混合物を80℃で4.5時間撹拌し続けた。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−1.5%メタノール、0.2%水酸化アンモニウム、NHOH)で精製し、副題化合物を得た(135mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 8.12 (m, 1H); 7.39-7.35 (m, 2H); 7.12 (m, 2H); 7.08 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H); 6.97-6.92 (m, 2H); 6.72-6.66 (m, 2H); 6.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H); 5.05 (s, 2H); 3.90 (m, 2H); 3.82 (s, 3H); 3.0 (d, J = 4.9 Hz, 3H); 2.98 (s, 2H); 2.94-2.84 (m, 2H); 2.73 (m, 1H); 2.69 (d, J = 13.9 Hz, 1H); 2.63 (m, 1H); 2.49 (d, J = 13.9 Hz, 1H); 1.99 (m, 2H); 1.82 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 581(MH+).
ステップIV:
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−メチルベンズアミド(トリフルオロ酢酸塩)
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−N−メチルベンズアミド(125mg、0.215mmol)を10%トリフルオロ酢酸のジクロロメタン(10mL)溶液で、室温で20分処理した。揮発物を真空で除去し、残渣をHPLC(アセトニトリル/水(CHCN/HO)、0.1%トリフルオロ酢酸)で精製し、表題化合物を得た(50mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.52-7.47 (m, 1H); 7.20 /br.s, 1H); 7.10 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H); 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.52 (br.s, 1H); 6.49 (dd, J = 2.1, 8.5 Hz, 1H); 4.20 (m, 2H); 4.00 (m, 1H); 3.62-3.35 (m, 4H); 3.18 (2xs, 2H); 3.90 (2xs, 3H); 2.60 (m, 2H); 2.32-2.05 (m, 3H); 1.39 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 461(MH+).
実施例29
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシ]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−メチルベンズアミド
ステップI:
4−[4−メトキシベンジル)オキシ]−N−メチル−2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]ベンズアミド
(2S)−オキシラン−2−イルメチル3−ニトロベンゼンスルホネート(151mg、0.584mmol)、2−ヒドロキシ−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸メチル(168mg、0.584mmol)および炭酸セシウムCsCO(228mg、0.70mmol)のジメチルホルムアミド(4mL)中の混合物を室温で一晩撹拌し続けた。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を硫酸ナトリウムNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0−90%酢酸エチル)で精製し、副題化合物を得た(150mg)。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.90 (m, 1H); 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 6.96-6.91 (m, 2H); 6.74 (d, J = 2.3 Hz, 1H); 6.68 (dd, J = 2.3, 8.7 Hz, 1H); 5.08 (s, 2H); 4.48 (dd, J = 2.5, 11.5 Hz, 1H); 4.04 (dd, J = 6.0, 11.5 Hz, 1H); 3.78 (s, 3H); 3.45 (m, 1H); 2.86 (t, J = 4.9 Hz, 1H); 2.79 (d, J = 4.7 Hz, 3H); 2.73 (dd, J = 2.7, 5.0 Hz, 1H).
APCI-MS: m/z 344(MH+).
ステップII:
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−N−メチルベンズアミド
5−クロロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン](70mg、0.313mmol)および4−[4−メトキシベンジル)オキシ]−N−メチル−2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]ベンズアミド(107.5mg、0.313mmol)のエタノール(3mL)中の混合物を80℃で6時間撹拌し続けた。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−1%メタノール、0.2%水酸化アンモニウム、NHOH)で精製し、副題化合物を得た(122mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 8.10 (m, 1H); 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H); 7.14 (br.s, 1H); 7.08 (m, 1H); 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H); 6.70 (m, 2H); 6.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H); 5.08 (s, 2H); 4.22-4.12 (m, 2H); 3.98 (dd, J = 5.3, 9.3 Hz, 1H); 3.85 (s, 3H); 3.01 (s, 2H); 3.00 (d, J = 4.8 Hz, 3H); 2.95-2.87 (m, 1H); 2.80 (m, 1H); 2.65-2.50 (m, 4H); 2.01 (m, 2H); 1.82 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 567(MH+).
ステップIII:
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシ]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−メチルベンズアミド
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−N−メチルベンズアミド(110mg、0.194mmol)を、10%トリフルオロ酢酸のジクロロメタン(10mL)溶液で、室温で20分処理した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−3%メタノール、0.2%水酸化アンモニウム、NHOH)で精製し、表題化合物を得た(45mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.13 (m, 1H); 7.04 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H); 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 6.48 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H); 4.25-4.17 (m, 2H); 4.05 (m, 1H); 3.02 (s, 2H); 2.92 (s, 3H); 2.70 (br.s, 4H); 2.60 (d, J = 6.2 Hz, 2H); 1.94 (m, 2H); 1.84 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 447(MH+).
実施例30
N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩
ステップI:
5−クロロ−1'H−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4'−ピペリジン]−1'−カルボン酸エチル
4−オキソピペリジン−1−カルボン酸エチル(1.71g、10mmol)、4−クロロベンゼン−1,2−ジオール(1.73g、12mmol)、触媒量の4−メチルベンゼンスルホン酸水和物の乾燥トルエン(30ml)中の混合物を、水分離器を用いて7時間還流した。冷却後、反応混合物を2N水酸化ナトリウム(2×25ml)で洗浄し、溶媒を真空で除去した。残った半固体生成物のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル、2:1)により、5−クロロ−1'H−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4'−ピペリジン]−1'−カルボン酸エチルを無色結晶として得た(0.43g、15%)。
APCI-MS: m/z 298 [MH+].
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 6.77 (m, 2H), 6.67 (m, 1H), 4.16 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.67 (t, 4H, J = 5.7 Hz), 1.98 (t, 4H, J = 5.7 Hz), 1.28 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
ステップII:
5−クロロスピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4'−ピペリジン]
5−クロロ−1'H−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4'−ピペリジン]−1'−カルボン酸エチル(0.43g、1.45mmol)をエタノール(5ml)および水(0.4ml)に溶解した。水酸化ナトリウム(0.2g)を添加し、続いて2日間還流した。冷却後、溶液を真空で濃縮して、10%HClでpH<1まで酸性化した。ガスの発生が終わった後、溶液を飽和水性炭酸水素ナトリウムNaHCOの添加によりアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出した。硫酸ナトリウムNaSOでの乾燥、溶媒の蒸発により、無色固体(0.28g、1.2mol、86%)を得た。
APCI-MS: m/z 226 [MH+].
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 6.6 − 6.9 (m, 3H), 3.06 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 1.99 (t, 4H, J = 5.2 Hz).
ステップIII:
N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩
5−クロロスピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4'−ピペリジン](45mg、0.2mmol)および4−(アセチルアミノ)−3−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]フェニルアセテート(53mg、0.2mmol)のメタノール(5ml)溶液を15時間還流した。溶媒を減圧下で留去した。残渣を分取HPLC(“Kromasil”カラム;溶離液:[アセトニトリル+0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)/水+0.1%TFA])で精製し、表題化合物(37mg、0.07mmol、33%)を無色固体として得た。
APCI-MS: m/z 449 [MH+].
1H-NMR (400MHz, アセトン-d6): δ 8.47 (br. s, 1H), 7.93 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.8 − 7.0 (m, 3H), 6.53 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 6.41 (dd, 1H, J = 2.6 Hz, J = 8.7 Hz), 4.54 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 2.51 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 2.06 (m, 4H).
実施例31
N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、実施例9に記載のように、5−クロロスピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4'−ピペリジン](45mg、0.2mmol)および4−(アセチルアミノ)−3−{[(2S)−2−メチルオキシラン−2−イル]メトキシ}フェニルベンゾエート(68mg、0.2mmol)から、無色固体として製造した(30mg、0.05mmol、26%)。
APCI-MS: m/z 463 [MH+].
1H-NMR (400MHz, アセトン-d6): δ 8.59 (br. s, 1H), 7.73 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.8 − 7.0 (m, 3H), 6.58 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 6.42 (dd, 1H, J = 2.6 Hz, J = 8.7 Hz), 4.42 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 3.97 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 3.71 (d, 1H, J = 14 Hz), 3.54 (d, 1H, J = 14 Hz), 2.52 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 2.06 (m, 4H), 1.51 (s, 3H).
実施例32
N−(4−ヒドロキシ−2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(1'H−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4'−ピペリジン](E. K. Moltzen, J. Perrengaard, E. Meier, J. Med. Chem. 1995, 38(11), 2009 - 2007)(38mg、0.2mmol)から、実施例30に記載のように製造した。収率78mg、0.15mmol、74%。
APCI-MS: m/z 415 [MH+].
1H-NMR (400MHz, アセトン-d6): δ 7.90 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.87 (s, 4H), 6.53 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 6.75 (dd, 1H, J = 2.6 Hz, , J = 8.7 Hz), 4.56 (m, 1H, ), 4.08 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 2.46 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 2.07 (m, 4H).
実施例33
N−(4−ヒドロキシ−2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3−(1'H−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩
表題化合物をスピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4'−ピペリジン](38mg、0.2mmol)から、実施例9に記載のように製造した。収率88mg、0.16mmol、81%。
APCI-MS: m/z 429 [MH+].
1H-NMR (400MHz, アセトン-d6): δ 7.68 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.86 (s, 4H), 6.60 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 6.43 (dd, 1H, J = 2.6 Hz, J = 8.7 Hz), 4.06 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 3.98 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 4.03 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 3.77 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 3.60 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 2.51 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 2.08 (m, 4H), 1.52 (s, 3H).
中間体化合物:5−クロロ−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]
ステップI:
1'−ベンジル−5−クロロ−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−3−オン
2−ブロモ−5−クロロ安息香酸(2.35g、10.0mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(15mL)溶液に、n−ブチルリチウム(20mL、32.0mmol)のヘキサン中1.6M溶液を、−78℃で窒素下添加した。添加が終了した後、反応混合物を−78℃で3時間撹拌し続けた。次いで、1−ベンジルピペリジン−4−オン(3.78g、20.0mmol)のTHF(10mL)溶液を、反応混合物に−78℃でゆっくり添加した。添加が終了した後、反応温度を室温に上げ、反応混合物を室温で一晩撹拌し続けた。反応混合物を水(60mL)およびジエチルエーテル(60mL)の混合物に注ぎ、層を分離させた。水性層をジエチルエーテル(2×20mL)で抽出した。水性層を水性6M塩酸(HCl)でpH2に酸性化し、1時間沸騰させ、0℃に冷却し、pHを10.0に水性水酸化ナトリウム(NaOH)(6M)の添加により合わせ、直ぐにトリクロロメタン(CHCl)で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム(NaSO)で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して副題化合物を得(1.22g)、それは次段階のために十分純粋であった。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.85 (m, 1H); 7.65 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H); 7.41-7.26-1.69 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 328(MH+).
ステップII:
1'−ベンジル−5−クロロ−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]
1'−ベンジル−5−クロロ−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−3−オン(1.1g、3.35mmol)のTHF(12mL)溶液に、THF中ボラン錯体の1M溶液(7mL、7.0mmol)を、ゆっくり0℃で添加した。添加が終了した後、反応混合物を室温に30分放置し、次いで一晩還流させ、0℃に冷却し、6M水性HCl(3.5mL)をゆっくり添加した。反応混合物を5時間還流し続け、0℃に冷却し、反応混合物のpHを水性NaOH(6M)の添加により10に調節し、全体を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム(NaSO)で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0−30%酢酸エチル)で精製し、副題化合物を得た(1.0g)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.40-7.06 (m, 8H); 5.03 (s, 2H); 3.60 (s, 2H), 2.87 (m, 2H); 2.45 (m, 2H); 1.95 (m, 2H); 1.80 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 314(MH+).
ステップIII:
5−クロロ−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]
1'−ベンジル−5−クロロ−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン](950mg、3.02mmol)のジクロロメタン(CHCl)(6mL)溶液に、クロロエチルクロロホルメート(560.6mg、3.92mmol)をゆっくり0℃で添加した。添加が終了した後、反応混合物を0℃で25分撹拌し続けた。揮発物を真空で除去し、残渣をメタノール(6mL)に溶解し、40分還流し続けた。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−5%メタノール、0.2%水酸化アンモニウム、NHOH)で精製し、表題化合物(300mg)および1'−ベンジル−5−クロロ−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]を回収した(320mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.28-7.24 (m, 2H); 7.18-7.13 (m, 1H); 5.00 (s, 2H); 2.95 (m, 4H); 1.90-1.77 (m, 2H); 1.72-1.63 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 224(MH+).
中間体化合物:5−フルオロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]
ステップI:
1'−ベンジル−5−フルオロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]
マグネシウムストリップ(763mg)のジエチルエーテル(7mL)中の撹拌した懸濁液に、ヨウ素の結晶、続いて0.4mLの2−(ブロモメチル)−1,4−ジフルオロベンゼンを窒素下添加した。反応を強力なヒートガンで開始させ、次いで2−(ブロモメチル)−1,4−ジフルオロベンゼン(5.0g、24.25mmol)のジエチルエーテル(7mL)溶液を穏やかな還流が維持される速度で添加した。添加が終了した後、反応混合物を100分撹拌し続け、室温に冷却した。この反応混合物に、1−ベンジルピペリジン−4−オン(4.57g、24.25mmol)のジエチルエーテル(12mL)溶液を激しく撹拌しながら滴下した。添加が終了した後、白色ケーキが形成され、それを一晩、室温で放置した。ケーキを水性塩化アンモニウム(NHCl)溶液での処理により加水分解し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム(NaSO)で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−1%メタノール、0.1%水酸化アンモニウム、NHOH)で精製し、大量の不純物を含む中間体化合物1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロベンジル)ピペリジン−4−オール(2.74g)を得た。水素化ナトリウム(NaH)(55%、1.12g、26.0mmol)のトルエン(10mL)中の懸濁液に、1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロベンジル)ピペリジン−4−オールのトルエン(15mL)溶液をゆっくり添加した。添加が終了した後、反応混合物を110℃(予熱した油浴中)で撹拌し続け、5分後ジメチルホルムアミド(9mL)を添加し、撹拌を還流温度で2時間続けた。反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム(NaSO)で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−1.5%メタノール、0.1%水酸化アンモニウム、NHOH)で精製し、副題化合物を得た(190mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.39-7.26 (m, 5H); 6.88-6.76 (m, 2H); 6.67 (dd, J = 4.2, 8.7 Hz, 1H); 3.59 (s, 2H); 2.99 (s, 2H); 2.68-2.47 (m, 4H); 2.03-1.94 8M, 2H); 1.86-1.76 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 298(MH+).
ステップII:
5−フルオロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]
エチルクロロホルメート(65.6mg、0.604mmol)を、1'−ベンジル−5−フルオロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン](150mg、0.504mmol)のトルエン(2mL)溶液に添加し、反応混合物を一晩還流した。反応混合物を室温に冷却し、トルエンを添加して希釈し、連続的に水性炭酸水素ナトリウム(NaHCO)および水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム(NaSO)で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をエタノール(3.5mL)に溶解し、水性水酸化カリウム(KOH)(0.8mL水中800mgKOH)を添加し、反応混合物を一晩撹拌し続け、室温に冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で十分に洗浄し、硫酸ナトリウム(NaSO)で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をHPLC(0.1%水酸化アンモニウムNHOH含有水中10%アセトニトリル(CHCN)−55%CHCN)で精製し、表題化合物を得た(49mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 6.92-6.87 (m, 1H); 6.81-6.75 (m, 1H); 6.64 (dd, J = 4.2, 8.7 Hz, 1H); 3.08-2.98 (m, 4H); 2.89-2.81 (m, 2H); 1.92-1.83 (m, 2H); 1.78-1.71 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 208(MH+).
中間体化合物:5−クロロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,3'−ピロリジン]
ステップI:
1−ベンジル−3−(5−クロロ−2−フルオロベンジル)ピロリジン−3−オール
マグネシウムストリップ(1.39g、57.06mmol)のジエチルエーテル(10mL)中の撹拌した懸濁液に、ヨウ素の結晶、続いて0.5mLの2−(ブロモメチル)−4−クロロ−1−フルオロベンゼンを窒素下に添加した。反応を強力なヒートガンで開始させ、次いで2−(ブロモメチル)−4−クロロ−1−フルオロベンゼン(12.75g、57.06mmol)のジエチルエーテルを、穏やかな還流が維持される速度で添加した。添加が終了した後、反応混合物を3.5時間撹拌し続け、室温に冷却し、1−ベンジルピロリジン−3−オン(10.0g、57.06mmol)のジエチルエーテル(20mL)溶液を激しく撹拌しながら滴下した。添加が終了した後、反応混合物を一晩室温に放置した。この反応混合物を水性塩化アンモニウム(NHCl)溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム(NaSO)で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−2%メタノール、0.2%水酸化アンモニウム、NHOH)で精製し、副題化合物を得た(650mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.39-7.23 (m, 6H); 7.21-7.15 (m, 1H); 6.98 (t, J = 9.0 Hz, 1H); 3.68 (d, J = 13.0 Hz, 1H); 3.63 (d, J = 13.0 Hz, 1H); 3.01-2.89 (m, 3H); 2.65 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 2.42-2.34 (m, 2H); 2.07-1.98 (m, 1H); 1.88-1.75 (m, 1H); 1.64 (br.s, 1H).
APCI-MS: m/z 320(MH+).
ステップII:
1'−ベンジル−5−クロロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,3'−ピロリジン]
水素化ナトリウム(NaH)(55%、612mg、14.0mmol)のトルエン(10mL)中の懸濁液に、1−ベンジル−3−(5−クロロ−2−フルオロベンジル)ピロリジン−3−オール(1.3g、4.06mmol)のトルエン(20mL)溶液を添加し、反応混合物を還流温度で撹拌し続け、5分後ジメチルホルムアミド(10mL)を添加し、反応混合物を90分還流し、室温に冷却し、水(20mL)を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム(NaSO)で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−1.5%メタノール、0.2%水酸化アンモニウム、NHOH)で精製し、副題化合物を得た(560mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.39-7.24 (m, 5H); 7.10 (s, 1H); 7.06 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H); 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 3.73 (d, J = 13.0 Hz, 1H); 3.70 (d, J = 13.0 Hz, 1H); 3.24 (d, J = 16.0 Hz, 1H); 3.20 (d, J = 16.0 Hz, 1H); 2.99 (d, J = 10.4 Hz, 1H); 2.95-2.88 (m, 1H); 2.74-2.64 (m, 2H); 2.43-2.34 (m, 1H); 2.11-2,02 (m, 1H).
APCI-MS: m/z 300(MH+).
ステップIII:
5−クロロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,3'−ピロリジン]
実験法は、対応するピペリジン誘導体に関して上記と同じであり、1'−ベンジル−5−クロロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,3'−ピロリジン](555mg、1.85mmol)、クロロギ酸エチル(261mg、2.4mmol)、トルエン(5mL)、水酸化カリウム(KOH)(3.0g)、水(3mL)およびエタノール(6mL)を使用し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−2%メタノール、0.2%水酸化アンモニウム、NHOH)後、表題化合物を得た(240mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.13 (s, 1H); 7.08 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H); 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 3.32-3.16 (m, 4H); 3.07 (ddd, J = 4.8, 9.1, 11.2 Hz, 1H); 2.80 (d, J =12.3 Hz, 1H); 2.33-2.24 (m, 1H); 1.93 (ddd, J = 7.3, 9.1, 13.7 Hz, 1H).
APCI-MS: m/z 210(MH+).
実施例34
N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド
5−クロロ−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン](29.3mg、0.131mmol)および4−(アセチルアミノ)−3−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]フェニルアセテート(35mg、0.131mmol)のエタノール(1.5mL)中の混合物を80℃で一晩撹拌し続けた。揮発物を真空で除去し、残渣をHPLC(水中アセトニトリル(CHCN)10−55%、0.1%トリフルオロ酢酸、CFCOOH)で精製し、表題化合物を得た(35mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.36 (m, 3H); 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 6.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 6.40 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H); 5.10 (s, 2H); 4.48 (m, 1H); 4.05 (d, J = 4.6 Hz, 2H); 3.78-3.63 (m, 2H); 3.56-3.35 (m, 4H); 2.40-2.21 (m, 2H); 2.13 (s, 3H); 2.08-1.95 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 447(MH+).
実施例35
N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド
5−クロロ−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン](35mg、0.156mmol)およびN−{2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]フェニル}アセトアミド(32.3mg、0.156mmol)のエタノール(1.5mL)中の混合物を80℃で一晩撹拌し続けた。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−1%メタノール、0.1%水酸化アンモニウム、NHOH)で精製し、表題化合物を得た(45mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.99 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, 1H); 7.29-7.25 (m, 2H); 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.12-7.01 (m, 2H); 6.96-6.91 (m, 1H); 5.00 (s, 2H); 4.25 (m, 1H); 4.13 (dd, J = 3.2, 9.9 Hz, 1H); 3.99 (dd, J = 6.4, 9.9 Hz, 1H); 3.00-2.89 (m, 2H); 2.67-2.50 (m, 4H); 2.20 (s, 3H); 2.08-1.96 (m, 2H); 1.73 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 431(MH+).
実施例36
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−メチルベンズアミド
ステップI:
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−N−メチルベンズアミド
5−クロロ−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン](26mg、0.116mmol)および4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−N−メチル−2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]ベンズアミド(40mg、0.116mmol)のエタノール(2mL)中の混合物を80℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−1%メタノール、0.1%水酸化アンモニウム、NHOH)で精製し、副題化合物を得た(50mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 78.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 8.14 (m, 1H); 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H); 7.28 (m, 2H); 7.22 (s, 1H); 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 6.97-6.92 (m, 2H); 6.71 (dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1H); 6.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H); 5.08 (s, 2H); 5.05 (s, 2H); 4.25-4.15 (m, 2H); 3.85 (s, 3H); 3.00 (m, 4H); 2.88-2.75 (m, 2H); 2.66-2.46 (m, 3H); 2.06-1.90 (m, 2H); 1.82 (d, J = 12.9 Hz, 2H).
APCI-MS: m/z 567(MH+).
ステップII:
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−メチルベンズアミド
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−N−メチルベンズアミド(45mg、0.079mmol)を、10%トリフルオロ酢酸(CFCOOH)のジクロロメタン(CHCl)(3mL)溶液で、25分、室温で処理した。揮発物を真空で除去し、残渣をHPLC(水中10−45%アセトニトリル(CHCN)、0.1%水酸化アンモニウム、NHOH)で精製し、表題化合物を得た(17mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.30-7.25 (m, 2H); 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 6.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 6.48 (dd, J = 2.2, 8.7 Hz, 1H); 5.05 (s, 2H); 4.26-4.19 (m, 2H); 4.09-4.04 (m, 1H); 2.98-2.87 (m, 5H); 2.64-2.50 (m, 4H); 2.09-1.97 (m, 2H); 1.73 (d, J = 13.2 Hz, 2H).
APCI-MS: m/z 447(MH+).
実施例37
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシ−2−メトキシプロピル]オキシ}−N−シクロプロピル−4−ヒドロキシベンズアミド
ステップI:
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]オキシ}−N−シクロプロピル−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ベンズアミド
5−クロロ−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン](40mg、0.178mmol)およびN−シクロプロピル−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−2−{[(2S)−2−メチルオキシラン−2−イル]メトキシ}ベンズアミド(68mg、0.178mmol)のエタノール(2mL)中の混合物を80℃で6時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−0.9%メタノール、0.1%水酸化アンモニウム、NHOH)で精製し、副題化合物を得た(45mg)。
1H-NMR (CDCl3), 400 MHz): δ 8.21 (br.s, 1H); 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 2H)7.27 (m, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 6.92 (m, 2H); 6.70 (dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1H); 6.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H); 5.03 (s, 2H); 5.01 (s, 2H); 3.86 (s, 2H); 2.85 (s, 3H); 3.05 (m, 1H); 2.91-2.80 (m, 3H); 2.75 (m, 1H); 2.67 (d, J = 13.9 Hz, 1H); 2.50 (d, J = 13.9 Hz, 1H); 1.95 (m, 2H); 1.75 (m, 2H); 1.30 (s, 3H); 0.83 (m, 2H); 0.62 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 607(MH+).
ステップII:
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシ−2−メトキシプロピル]オキシ}−N−シクロプロピル−4−ヒドロキシベンズアミド
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]オキシ}−N−シクロプロピル−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ベンズアミド(40mg、0.065mmol)を、10%トリフルオロ酢酸(CFCOOH)(3mL)で25分、室温で処理した。揮発物を真空で除去し、残渣をHPLC(水中10−55%アセトニトリル(CHCN)、0.1%水酸化アンモニウム、NHOH)で精製し、表題化合物を得た(30mg)。
1H-NMR (CD3OD), 400 MHz): δ 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.25 (m, 2H); 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 6.45 (m, 2H); 5.00 (s, 2H); 4.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 3.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 2.93 (m, 1H); 2.88 (m, 2H); 2.74-2.49 (m, 4H); 1.99 (m, 2H); 1.62 (m, 2H); 1.31 (s, 3H); 0.79 (m, 2H); 0.65 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 487(MH+).
実施例38
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド
ステップI:
メチル−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]ベンゾエート
2(S)−オキシラン−2−イルメチル3−ニトロベンゼンスルホネート(518mg、2.0mmol)、2−ヒドロキシ−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸メチル(576.6mg、2.0mmol)および炭酸セシウム(CsCO)(812.5mg、2.5mmol)のジメチルホルムアミド(10mL)中の混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を硫酸ナトリウムNaSOで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0−30%酢酸エチル)で精製し、副題化合物を得た(600mg)。
1H-NMR (CDCl3), 400 MHz): δ 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.39-7.34 (m, 2H); 6.97-6.92 (m, 2H); 6.61 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H); 6.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 5.04 (s, 2H); 4.31 (dd, J = 2.9, 11.1 Hz, 1H); 4.07 (dd, J = 4.8, 11.1 Hz, 1H); 3.88 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 3.40 (m, 1H); 2.92 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 345(MH+).
ステップII:
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸メチル
5−クロロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン](150mg、0.67mmol)および−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]安息香酸メチル(230.5mg、0.67mmol)のエタノール(3mL)中の混合物を80℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−3%メタノール)で精製し、副題化合物を得た(370mg)。
1H-NMR (CDCl3), 400 MHz): δ 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.40-7.35 (m, 2H); 7.12 (m, 1H); 7.07 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H); 6.98-6.93 (m, 2H); 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 6.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 6.60 (s, 1H); 5.06 (s, 2H); 4.19 (m, 2H); 4.03 (m, 1H); 3.89 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 3.00 (s, 2H); 2.80 (m, 1H); 2.73-2.58 (m, 5H); 2.00 (m, 2H); 1.82 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 568(MH+).
ステップIII:
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ベンズアミド
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸メチル(60mg、0.105mmol)および2−アミノエタノール(0.256mL、4.2mmol)のメタノール(2mL)中の混合物を72時間還流した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−3%メタノール、0.2%水酸化アンモニウム、NHOH)で精製し、副題化合物を得た(30mg)。
1H-NMR (CDCl3), 400 MHz): δ 8.49 (t, J = 5.4 Hz, 1H); 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.40-7.35 (m, 2H); 7.12 (s, 1H); 7.09 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H); 6.98-6.93 (m, 2H); 6.72 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H); 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 5.06 (s, 2H); 4.21 (m, 2H); 3.94 (dd, J = 7.2, 10.1 Hz, 1H); 3.85 (s, 3H); 3.83 (d, J = 4.8 Hz, 2H); 3.70 (m, 1H); 3.60 (m, 1H); 3.00 (s, 2H); 2.91-2.76 (m, 2H); 2.68-2.53 (m, 4H); 2.00 (m, 2H); 1.80 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 597(MH+).
ステップIV:
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ベンズアミド(27mg、0.045mmol)を10%トリフルオロ酢酸(CFCOOH)のジクロロメタン(CHCl)(3mL)溶液で、30分、室温で処理した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−4%メタノール、0.2%水酸化アンモニウム、NHOH)で精製し、表題化合物を得た(16mg)。
1H-NMR (CD3OD), 400 MHz): δ 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.13 (m, 1H); 7.19 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H); 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 6.49 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H); 4.27-4.17 (m, 2H); 4.06 (dd, J = 5.9, 9.4 Hz, 1H); 3.73 (t, J = 5.6 Hz, 2H); 3.53 (m, 2H); 3.00 (s, 2H); 2.70 (m, 4H); 2.62 (d, J = 6.4 Hz, 2H); 1.95 (m, 2H); 1.84 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 477(MH+).
実施例39
N−(2−アミノエチル)−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンズアミド
ステップI:
N−(2−アミノエチル)−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ベンズアミド
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾエート(50mg、0.084mmol)およびN,N−カルボニルジイミダゾール(14mg、0.084mmol)のジメチルホルムアミド(3mL)中の混合物を室温で1時間撹拌し続けた。次いで、エチレンジアミン(11mg、0.168mmol)を添加し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を硫酸ナトリウムNaSOで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−3%メタノール、0.2%水酸化アンモニウム、NHOH)で精製し、副題化合物を得た(22mg)。
1H-NMR (CD3OD), 400 MHz): δ 7.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.45 (m, 2H); 7.12 (s, 1H); 7.04(dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H); 6.95-6.90 (m, 2H); 6.73 (s, 1H); 6.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 5.08 (s, 2H); 4.27 (dd, J = 2.7, 9.7 Hz, 1H); 4.23-4.15 (m, 1H); 4.05 (dd, J = 6.6, 9.8 Hz, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.48 (t, J = 5.9 Hz, 2H); 2.96 (s, 2H); 2.86 (t, J = 6.1 Hz, 2H); 2.68 (m, 4H); 2.56 (d, J = 6.4 Hz, 2H); 1.90 (m, 2H); 1.80 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 596(MH+).
ステップII:
N−(2−アミノエチル)−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンズアミド
N−(2−アミノエチル)−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ベンズアミド((22mg、0.037mmol)を、10%トリフルオロ酢酸(CFCOOH)のジクロロメタン(2mL)溶液で20分、室温で処理した。揮発物を真空で除去し、残渣をHPLC(水中10−60%アセトニトリル(CHCN)、0.1%水酸化アンモニウム、NHOH)で精製し、表題化合物を得た(8mg)。
1H-NMR (CD3OD), 400 MHz): δ 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.14 (m, 1H); 7.04 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H); 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 6.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H); 6.47 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H); 4.27-4.19 (m, 2H); 4.04 (m, 1H); 3.50 (t, J = 6.0 Hz, 2H); 3.02 (s, 2H); 2.90 (t, J = 6.0 Hz, 2H); 2.69 (m, 4H); 2.60 (d, J = 6.2 Hz, 2H); 1.94 (m, 2H); 1.84 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 476(MH+).
実施例40
2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−メチルベンズアミド
ステップI:
2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−N−メチルベンズアミド
5−フルオロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン](20mg、0.096mmol)および4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−N−メチル−2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]ベンズアミド(34.3mg、0.099mmol)のエタノール(2mL)中の混合物を80℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−0.8%メタノール、0.1%水酸化アンモニウム、NHOH)で精製し、副題化合物を得た(36mg)。
1H-NMR (CDCl3), 400 MHz): δ 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 8.10 (m, 1H); 7.36 (m, 2H); 6.96-6.91 (m, 2H); 6.89-6.77 (m, 2H); 7.72-6.64 (m, 2H); 6.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H); 5.00 (s, 2H); 4.20-4.10 (m, 2H); 3.96 (dd, J = 5.4, 9.4 Hz, 1H); 3.83 (s, 3H); 3.01 (s, 3H); 3.00 (s, 2H); 2.90 (m, 1H); 2.80 (m, 1H); 2.64-2.50 (m, 4H); 2.00 (m, 2H); 1.83 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 551(MH+).
ステップII:
2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−メチルベンズアミド
2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−N−メチルベンズアミド(32mg、0.058mmol)を、10%トリフルオロ酢酸(CFCOOH)のジクロロメタン(2.5mL)溶液で20分、室温で処理した。揮発物を真空で除去し、残渣をHPLC(水中10−50%アセトニトリル(CHCN)、0.1%水酸化アンモニウム、NHOH)で精製し、表題化合物を得た(11mg)。
1H-NMR (CDCl3), 400 MHz): δ 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 6.50 (dd, J = 2.7, 8.1 Hz, 1H); 6.81-6.74 (m, 1H); 6.62 (dd, J = 4.2, 8.7 Hz, 1H); 6.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 6.48 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H); 4.24-4.17 (m, 2H); 4.08-4.02 (m, 1H); 3.01 (s, 2H); 2.92 (s, 3H); 2.77-2.63 (m, 4H); 2.60 (d, J = 6.2 Hz, 2H); 1.94 (m, 2H); 1.84 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 431(MH+).
実施例41
N−(2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド
5−フルオロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン](20mg、0.096mmol)および4−(アセチルアミノ)−3−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]フェニルアセテート(25.5mg、0.096mmol)のエタノール(2mL)中の混合物を80℃で週末にわたり撹拌し続けた。揮発物を真空で除去し、残渣をHPLC(水中10−35%アセトニトリル(CHCN)、0.1%水酸化アンモニウム、NHOH)で精製し、表題化合物を得た(14mg)。
1H-NMR (CD3OD), 400 MHz): δ 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 6.90 (m, 1H); 6.81-6.74 (m, 1H); 6.63 (dd, J = 4.2, 8.7 Hz, 1H); 6.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 6.36 (dd, J = 2.6, 8.7 Hz, 1H); 4.18 (m, 1H); 4.05 (dd, J = 3.4, 9.8 Hz, 1H); 3.93 (dd, J = 6.2, 9.8 Hz, 1H); 3.01 (s, 2H); 2.70 (m, 4H); 2.61 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 2.14 (s, 3H); 1.96 (m, 2H); 1.85 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 431(MH+).
実施例42
N−(2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド
5−フルオロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン](8mg、0.038mmol)およびN−{2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]フェニル}アセトアミド(8mg、0.038mmol)のエタノール(1.5mL)中の混合物を80℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をHPLC(水中10−70%アセトニトリル(CHCN)、0.1%水酸化アンモニウム、NHOH)で精製し、表題化合物を得た(11mg)。
1H-NMR (CD3OD), 400 MHz): δ 7.99 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H); 7.08 (m, 1H); 7.03 (m, 1H); 6.94 (m, 1H); 6.90 (m, 1H); 6.77 (m, 1H); 6.63 (dd, J = 4.2, 8.8 Hz, 1H); 4.19 (m, 1H); 4.12 (dd, J = 3.2, 9.9 Hz, 1H); 3.98 (dd, J = 6.4, 9.9 Hz, 1H); 3.05 (s, 2H); 2.70 (m, 4H); 2.62 (m, 2H); 2.19 (s, 3H); 1.94 (m, 2H); 1.85 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 415(MH+).
実施例43
N−[2−({(2S)−3[(2S)−5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,3'−ピロリジン]−1'−イル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセトアミド
5−クロロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,3'−ピロリジン](34.5mg、0.167mmol)およびN−{2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]フェニル}アセトアミド(35mg、0.167mmol)のエタノール(1.5mL)中の混合物を80℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン(CHCl)中0−1%メタノール(CHOH)、0.2%水酸化アンモニウム、NHOH)で精製し、2つの異性体の混合物を得た(55mg)。この混合物をキラルHPLCに付し、表題化合物(17mg)および他の異性体(14mg)を得た。
1H-NMR (CD3OD), 400 MHz): δ 7.99 (dd, J = 1.4, 8.0 Hz, 1H); 7.15 (m, 1H); 7.11-7.01 (m, 3H); 6.93 (m, 1H); 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 4.18-4.11 (m, 2H); 3.99 (dd, J = 7.0, 10.6 Hz, 1H); 3.25 (m, 2H); 3.11 (d, J = 10.8 Hz, 1H); 3.00 (m, 1H); 2.86-2.69 (m, 4H); 2.33-2.25 (m, 1H); 2.18 (s, 3H); 2.13-2.05 (m, 1H).
APCI-MS: m/z 417(MH+).
実施例44
N−[2−({(2S)−3[(2R)−5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,3'−ピロリジン]−1'−イル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセトアミド
1H-NMR (CD3OD), 400 MHz): δ 7.99 (dd, J = 1.4, 8.0 Hz, 1H); 7.15 (m, 1H); 7.11-7.01 (m, 3H); 6.93 (m, 1H); 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 4.18-4.11 (m, 2H); 3.99 (dd, J = 7.0, 10.6 Hz, 1H); 3.25 (m, 2H); 3.11 (d, J = 10.8 Hz, 1H); 3.00 (m, 1H); 2.86-2.69 (m, 4H); 2.33-2.25 (m, 1H); 2.18 (s, 3H); 2.13-2.05 (m, 1H).
APCI-MS: m/z 417(MH+).
実施例45
N−[2−({(2S)−3−[(2S)−5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,3'−ピロリジン]−1'−イル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)−4−メトキシフェニル]アセトアミド
5−クロロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,3'−ピロリジン](60mg、0.286mmol)およびN−{4−メトキシ−2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]フェニル}アセトアミド(68mg、0.286mmol)のエタノール(2mL)中の混合物を80℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン(CHCl)中0−1%メタノール(CHOH)、0.2%水酸化アンモニウム、NHOH)で精製し、2つの異性体の混合物を得、これをキラルHPLCに付し、表題化合物(35mg)および他の異性体(35mg)を得た。
1H-NMR (CD3OD), 400 MHz): δ 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.14 (m, 1H); 7.04 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H); 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 6.49 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H); 4.15-4.06 (m, 2H); 3.96 (dd, J = 6.2, 9.8 Hz, 1H); 3.79 (s, 3H); 3.25 (m, 2H); 3.11 (dd, J = 10.7, 15.9 Hz, 1H); 2.99 (m, 1H); 2.85-2.64 (m, 4H); 2.25 (m, 1H); 2.13 (s, 3H); 2.08 (m, 1H).
APCI-MS: m/z 447(MH+).
実施例46
N−[2−({(2S)−3−[(2R)−5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,3'−ピロリジン]−1'−イル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)−4−メトキシフェニル]アセトアミド
1H-NMR (CD3OD), 400 MHz): δ 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.14 (m, 1H); 7.04 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H); 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 6.49 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H); 4.15-4.06 (m, 2H); 3.96 (dd, J = 6.2, 9.8 Hz, 1H); 3.79 (s, 3H); 3.25 (m, 2H); 3.11 (dd, J = 10.7, 15.9 Hz, 1H); 2.99 (m, 1H); 2.85-2.64 (m, 4H); 2.25 (m, 1H); 2.13 (s, 3H); 2.08 (m, 1H).
APCI-MS: m/z 447(MH+).
実施例47
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,3'−ピロリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−メチルベンズアミド
ステップI:
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,3'−ピロリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−N−メチルベンズアミド
5−クロロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,3'−ピロリジン](80mg、0.381mmol)および4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−N−メチル−2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]ベンズアミド(130.8mg、0.381mmol)のエタノール(3mL)中の混合物を80℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−1%メタノール、0.2%水酸化アンモニウム、NHOH)で精製し、副題化合物を得た(165mg)。
1H-NMR (CDCl3), 400 MHz): δ 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 8.04 (m, 1H); 7.36 (m, 2H); 7.13 (br,s, 1H); 7.09 (m, 1H); 6.93 (m, 2H); 6.72-6.66 (m, 2H); 6.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 5.05 (s, 2H); 4.17 (dd, J = 3.2, 9.5 Hz, 1H); 4.09 (m, 1H); 3.98 (dd, J = 5.7, 9.5 Hz, 1H); 3.83 (s, 3H); 3.30-2.83 (m, 9H); 2.72 (m, 1H); 2.60 (dd, J = 3.4, 12.1 Hz, 1H); 2.34 (m, 2H); 2.08 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 553(MH+).
ステップII:
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,3'−ピロリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−メチルベンズアミド
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,3'−ピロリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−N−メチルベンズアミド(160mg、0.289mmol)を、10%トリフルオロ酢酸(CFCOOH)のジクロロメタン(CHCl)溶液で、25分、室温で処理した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン(CHCl)中0−3%メタノール(CHOH)、0.2%水酸化アンモニウム、NHOH)で精製し、表題化合物を得た(80mg)。
APCI-MS: m/z 433(MH+).
実施例48
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾエート(トリフルオロ酢酸塩)
ステップI:
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル]ベンゾエート
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸メチル(150mg、0.264mmol)のエタノール(2mL)溶液に、水酸化カリウム(KOH)(水0.77mL中KOH770mg)を添加し、反応混合物を一晩還流温度で撹拌し、0℃に冷却し、pHを水性塩酸(HCl)の添加により2.0に調節した。全体を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮し、副題化合物を得た(145mg)。
1H-NMR (CD3OD), 400 MHz): δ 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.35 (m, 2H); 7.19 (m, 1H); 7.09 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H); 6.93 (m, 2H); 6.75-6.65 (m, 3H); 5.09 (s, 2H); 4.40 (m, 1H); 4.24 (dd, J = 4.0, 9.3 Hz, 1H); 4.06 (dd, J = 5.5, 9.3 Hz, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.70-3.53 (m, 2H); 3.51-3.35 (m, 4H); 3.14 (s, 2H); 2.33 (m, 2H); 2.12 (d, J = 14.8 Hz, 2H).
APCI-MS: m/z 554(MH+).
ステップII:
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾエート(トリフルオロ酢酸塩)
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル]ベンゾエート(31mg、0.052mmol)を10%トリフルオロ酢酸(CFCOOH)のジクロロメタン(CHCl)(2mL)溶液で、室温で20分処理した。揮発物を真空で除去し、残渣をHPLC(水中10−55%アセトニトリル(CHCN)、0.1%トリフルオロ酢酸(CFCOOH))で精製し、表題化合物を得た(15mg)。
APCI-MS: m/z 434(MH+).
実施例49
3(S)−1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−3−オール
ステップI:
(3S)−1−{2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル}ピロリジン−3−オール
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾエート(100mg、0.169mmol)およびN,N−カルボニルジイミダゾール(30mg、0.186mmol)のジメチルホルムアミド(3mL)中の混合物を室温で1時間撹拌した。次いで(3S)−ピロリジン−3−オール(76.3mg、0.845mmol)を添加し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を硫酸ナトリウムNaSOで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−2.5%メタノール、0.2%水酸化アンモニウム、NHOH)で精製し、副題化合物を得た(55mg)。
APCI-MS: m/z 623(MH+).
ステップII:
3(S)−1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−3−オール
(3S)−1−{2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル}ピロリジン−3−オール(50mg、0.08mmol)を10%トリフルオロ酢酸(CFCOOH)のジクロロメタン(CHCl)(3mL)溶液で、室温で20分処理した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン(CHCl)中0−4.5%メタノール(CHOH)、0.2%水酸化アンモニウム、NHOH)で精製し、表題化合物を得た(25mg)。
1H-NMR (CD3OD), 400 MHz): δ 7.13 (m, 1H); 7.08 (dd, J = 2.5, 8.2 Hz, 1H); 7.03 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H); 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 6.49 (m, 1H); 6.44 (m, 1H); 4.48 (m, 0.5 H); 4.35 (m, 0.5H); 4.10 (m, 1H); 4.03 (m, 1H); 3.96 (dd, J = 5.6, 9.7 Hz, 1H); 3.67 (m, 1H); 3.62-3.50 (m, 2H); 3.30 (m, 1H); 3.00 (s, 2H); 2.78-2.52 (m, 6H); 2.12-1.77 (m, 6H).
APCI-MS: m/z 503(MH+).
実施例50
3(R)−1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−3−オール
ステップI:
(3R)−1−{2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル}ピロリジン−3−オール
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾエート(60mg、0.101mmol)およびN,N−カルボニルジイミダゾール(17.5mg、0.108mmol)のジメチルホルムアミド(3mL)溶液を室温で1時間撹拌した。次いで、(3R)−ピロリジン−3−オール(47mg、0.540mmol)を添加し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を硫酸ナトリウムNaSOで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−3%メタノール、0.2%水酸化アンモニウム、NHOH)で精製し、副題化合物を得た(64mg)。
APCI-MS: m/z 623(MH+).
ステップII:
3(R)−1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−3−オール
(3R)−1−{2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル}ピロリジン−3−オール(60mg、0.096mmol)を、10%トリフルオロ酢酸(CFCOOH)のジクロロメタン(CHCl)(3mL)溶液で、室温で20分処理した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン(CHCl)中0−5%メタノール(CHOH)、0.2%水酸化アンモニウム、NHOH)で精製し、表題化合物を得た(8mg)。
1H-NMR (CD3OD), 400 MHz): δ 7.13 (m, 1H); 7.08 (dd, J = 2.5, 8.2 Hz, 1H); 7.03 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H); 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 6.49 (m, 1H); 6.44 (m, 1H); 4.48 (m, 0.5 H); 4.35 (m, 0.5H); 4.10 (m, 1H); 4.03 (m, 1H); 3.96 (dd, J = 5.6, 9.7 Hz, 1H); 3.67 (m, 1H); 3.62-3.50 (m, 2H); 3.30 (m, 1H); 3.00 (s, 2H); 2.78-2.52 (m, 6H); 2.12-1.77 (m, 6H).
APCI-MS: m/z 503(MH+).
実施例51
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェノール
ステップI:
(2S)−1−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−3−[5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−2−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェノキシ]プロパン−2−オール
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ安息香酸(100mg、0.169mmol)およびN,N−カルボニルジイミダゾール(35mg、0.215mmol)のジメチルホルムアミド(3mL)溶液を室温で1時間撹拌した。次いで、モルホリン(250mg、2.86mmol)を添加し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、NaSO、濾過し、真空で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−1.5%メタノール、0.2%水酸化アンモニウム、NHOH)で精製し、副題化合物を得た(58mg)。
APCI-MS: m/z 623 (MH+).
ステップII:
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェノール
(2S)−1−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−3−[5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−2−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェノキシ]プロパン−2−オール(55mg、0.088mmol)を10%トリフルオロ酢酸(CFCOOH)のジクロロメタン(CHCl)(3mL)溶液で25分、室温で処理した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン(CHCl)中0−3%メタノール(CHOH)、0.2%水酸化アンモニウム、NHOH)で精製し、表題化合物を得た(24mg)。
1H-NMR (CD3OD), 400 MHz): δ 7.13 (m, 1H); 7.07-7.01 (m, 2H); 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H); 6.45 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H); 4.15-3.92 (m, 3H); 3.87-3.37 (m, 8H); 3.00 (s, 2H); 2.78-2.49 (m, 6H); 1.94 (m, 2H); 1.83 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 503(MH+).
実施例52
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−メチルベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
ステップI:
2−ヒドロキシ−N−メチルベンズアミド
サリチル酸メチル(5.16mL、40mmol)のメタノール(10mL)溶液を水性40%メチルアミン(18.1mL、210mmol)に0℃で滴下した。添加が終了した後、反応混合物室温で一晩撹拌し続けた。揮発物を真空で除去し、副題化合物を得た(5.48g)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.70 (dd, J = 1.5, 7.9 Hz, 1H); 7.38-7.32 (, 2H); 6.90-6.83 (m, 2H); 2.85 (s, 3H).
ステップII:
N−メチル−2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]ベンズアミド
(2S)−オキシラン−2−イルメチル−3−ニトロベンゼンスルホネート(388.5mg、1.50mmol)、2−ヒドロキシ−N−メチルベンズアミド(226.5mg、1.50mmol)および炭酸セシウム(586mg、1.80mmol)のジメチルホルムアミド(6mL)中の混合物を室温で一晩撹拌し続けた。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機相を硫酸ナトリウムNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0−50%酢酸エチル)で精製し、副題化合物を得た(284mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.39 (m, 1H); 7.90 (br.s, 1H); 7.06-6.98 (m, 2H); 6.95-6.89 (m, 1H); 4.38 (dd, J = 2.5, 11.4 Hz, 1H); 3.98 (dd, J = 6.0, 11.4 Hz, 1H); 3.40 (m, 1H); 2.97 (t, J = 5.0 Hz, 1H); 2.81 (dd, J = 2.7, 4.8 Hz, 1H); 2.21 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 208 (MH+).
ステップIII:
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−メチルベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
5−クロロスピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4'−ピペリジン](22.5mg、0.1mmol)およびN−メチル−2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]ベンズアミド(20.7mg、0.1mmol)のエタノール(2mL)中の混合物を80℃で一晩撹拌し続けた。揮発物を真空で除去し、残渣を分取HPLC(溶離液:[アセトニトリル/水+0.1%TFA])で精製し、表題化合物を無色固体として(28mg、51%)得た。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 7.94 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.46 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 - 6.86 (m, 3H), 4.73 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.71 (dd, J = 13.4, 2.9 Hz, 2H), 3.58 (dd, J = 13.4, 9.5 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.55 (br. s, 4H), 2.08 (m, 2H, 溶媒のシグナルに覆われている).
APCI-MS: m/z 433 (MH+).
実施例53
N−(2−{[(2S)−3−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1'H−スピロ[クロメン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩
6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,4'−ピペリジン](23.8mg、0.1mmol)およびN−{2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]フェニル}アセトアミド(20.7mg、0.1mmol)のエタノール(3mL)中の混合物を80℃で一晩撹拌し続けた。揮発物を真空で除去し、残渣を分取HPLC(溶離液:[アセトニトリル/水+0.1%TFA])で精製し、表題化合物を無色固体として(40mg、71%)得た。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 8.74 (br. s, 1H), 8.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 6.97 - 6.85 (m, 2H), 4.54 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.81 - 3.43 (m, 6H), 2.88 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.24 − 2.09 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.08 (m, 2H, 溶媒のシグナルに覆われている), 1.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H)
APCI-MS: m/z 445 (MH+).
実施例54
N−(2−{[(2S)−3−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1'H−スピロ[クロメン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−フルオロフェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩
実施例53に記載のように、N−{4−フルオロ−2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]フェニル}アセトアミドを使用して製造した。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 8.69 (br. s, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.69 (td, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.80 - 3.44 (m, 6H), 2.88 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.29 − 2.05 (m, 4H, 溶媒のシグナルに覆われている), 2.12 (s, 3H), 1.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H)
APCI-MS: m/z 463 (MH+).
実施例55
2−{[(2S)−3−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1'H−スピロ[クロメン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−メチルベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
実施例53に記載のように、N−メチル−2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]ベンズアミドを使用して製造した。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 8.08 (br. s, 1H), 7.96 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 8.3, 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 4H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.60 - 3.45 (m, 4H), 2.91 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.87 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.24 (td, J = 14.5, 4.3 Hz, 2H), 2.11- 2.05 (m, 2H, 溶媒のシグナルに覆われている), 1.92 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 445 (MH+).
実施例56
N−(2−{[(2S)−3−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1'H−スピロ[クロメン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩
6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,4'−ピペリジン]から、実施例27に記載のように製造した。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.83 - 3.41 (m, 6H), 2.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.27 - 2.08 (m, 4H, 溶媒のシグナルに覆われている), 2.08 (s, 3H), 1.93 (t, J = 6.7 Hz, 2H).
APCI-MS: m/z 461 (MH+).
実施例57
N−(2−{[(2S)−3−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1'H−スピロ[クロメン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩
6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,4'−ピペリジン]から、実施例9に記載のように製造した。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 7.72 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 22.2, 9.3 Hz, 2H), 3.91 - 3.46 (m, 6H), 2.85 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H, 溶媒のシグナルに覆われている), 2.07 (m, 2H, 溶媒のシグナルに覆われている), 1.90 (s, 28H), 1.50 (s, 3H)
APCI-MS: m/z 475 (MH+).
実施例58
N−[2−({(2S)−3−[(2R)−5−クロロ−1"H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,3'−ピロリジン]−1'−イル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)−4−ヒドロキシフェニル]アセトアミド
N−[2−({(2S)−3−[(2R)−5−クロロ−1"H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,3'−ピロリジン]−1'−イル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)−4−メトキシフェニル]アセトアミド(30mg、0.067mmol)のCHCl(1.5mL)中の冷溶液(氷水浴)に、CHCl(0.2mL)中のBBrの1M溶液をゆっくり添加した。添加が終了した後、反応混合物を0℃で3時間撹拌した。メタノール(0.2mL)添加後、撹拌をさらに10分続けた。揮発物を真空で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、連続的に水性NaHCO溶液およびHOで洗浄した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をHPLC(0.1%NHOH存在下のHO中10−60%CHCN)で精製し、表題化合物を得た(14mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.15 (br.s, 1H); 7.05 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H); 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 6.36 (dd, J = 2.5, 8.7 Hz, 1H); 4.14-4.08 (m, 1H); 4.05 (dd, J = 3.5, 9.7 Hz, 1H); 3.92 (dd, J = 6.2, 9.7 Hz, 1H); 3.25 (m, 2H); 3.09 (d, J = 10.6 Hz, 1H); 3.02 (2.92 (m, 1H); 2.86-2.75 (m, 3H); 2.69 (dd, J = 7.3, 12.2 Hz, 1H); 2.32-2.24 (m, 1H); 2.13-2.05 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 433(MH+).
実施例59
N−[2−({(2S)−3−[(2S)−5−クロロ−1"H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,3'−ピロリジン]−1'−イル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)−4−ヒドロキシフェニル]アセトアミド
N−[2−({(2S)−3−[(2S)−5−クロロ−1"H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,3'−ピロリジン]−1'−イル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)−4−メトキシフェニル]アセトアミド(30mg、0.067mmol)のCHCl(1.5mL)中の冷溶液(氷水浴)に、CHCl(0.2mL)中のBBrの1M溶液をゆっくり添加した。添加が終了した後、反応混合物を0℃で3時間撹拌した。メタノール(0.2mL)添加後、撹拌をさらに10分続けた。揮発物を真空で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、連続的に水性NaHCO溶液およびHOで洗浄した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をHPLC(0.1%NHOH存在下HO中10−60%CHCN)で精製し、表題化合物を得た(15mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.15 (m, 1H); 7.05 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H); 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 6.36 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H); 4.14-4.07 (m, 1H); 4.04 (dd, J = 3.7, 9.9 Hz, 1H); 3.93 (dd, J = 6.1, 9.9 Hz, 1H); 3.25 (m, 2H); 3.13 (d, J = 10.7 Hz, 1H); 3.03-2.96 (m, 1H); 2.82-2.73 (m, 3H); 3.93 (dd, J = 6.1, 9.9 Hz, 1H); 2.32-2.24 (m, 1H); 2.14-2.05 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 433(MH+).
実施例60
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェノール
ステップI
(2S)−1−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−3−[5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−2−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェノキシ]プロパン−2−オール
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル]ベンゾエート(塩酸塩)(100mg、0.169mmol)およびN,N−カルボニルジイミダゾール(27.5mg、0.169mmol)のDMF(3mL)中の混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、ピロリジン(120mg、1.69mmol)のDMF(1mL)溶液を添加し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−1%メタノール、0.2%NHOH)で精製し、副題化合物を得た(38mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.39-7.34 (m, 2H); 7.27-7.20 (m, 1H); 7.13 (m, 1H); 7.05 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H); 6.95 (m, 1H); 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 6.64-6.59 (m, 2H); 4.13-3.98 (m, 3H); 3.87 (s, 3H); 3.64 (t, J = 6.9 Hz, 2H); 3.38 (m, 2H); 3.00 (s, 2H); 2.80 (m, 1H); 2.73-2.49 (m, 5H); 2.03-1.76 (m, 8H).
APCI-MS: m/z 607(MH+).
ステップII
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェノール
(2S)−1−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−3−[5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−2−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェノキシ]プロパン−2−オール(35mg、0.057mmol)を10%CFCOHのCHCl(3mL)溶液で、室温で25分処理した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−3%メタノール、0.2%NHOH)で精製し、表題化合物を得た(20mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.09 (m, 1H); 7.04-6.97 (m, 2H); 6.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 6.39 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H); 4.09-4.02 (m, 1H); 3.97 (dd, J = 4.3, 9.7 Hz, 1H); 3.91 (dd, J = 5.7, 9.7 Hz, 1H); 3.51 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 3.30 (m, 2H); 2.99 (s, 2H); 2.74-2.46 (m, 6H); 1.98-1.74 (m, 8H).
APCI-MS: m/z 487(MH+).
実施例61
1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−4−オール
ステップI
1−{2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル}ピペリジン−4−オール
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル]安息香酸(塩酸塩)(100mg、0.169mmol)およびN,N−カルボニルジイミダゾール(27.5mg、0.169mmol)のDMF(3mL)中の混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、ピペリジン−4−オール(20.5mg、0.202mmol)のDMF溶液を添加し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−2%メタノール、0.2%NHOH)で精製し、副題化合物を得た(50mg)。
APCI-MS: m/z 637(MH+).
ステップII
1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−4−オール
1−{2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル}ピペリジン−4−オール(45mg、0.07mmol)を10%CFCOHのCHCl(3mL)溶液で、25分、室温で処理した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−4.5%メタノール、0.2%NHOH)で精製し、表題化合物を得た(20mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.09 (m, 1H); 7.02-6.92 (m, 2H); 6.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.47-6.37 (m, 2H); 4.21-3.78 (m, 4H); 3.58-3.03 (m, 4H); 3.00 (s, 2H); 2.76-2.44 (m, 6H); 1.96-1.22 (m, 8H).
APCI-MS: m/z 637(MH+).
実施例62
(3S)−1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}ベンゾイル)ピロリジン−3−オール
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル]安息香酸(塩酸塩)(60mg、0.132mmol)およびN,N−カルボニルジイミダゾール(30mg、0.184mmol)のDMF(1.5mL)中の混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、3(S)−ピロリジン−3−オール(57.5mg、0.66mmol)のDMF(1mL)溶液を添加し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−2.5%メタノール、0.2%NHOH)で精製し、表題化合物を得た(13mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.45-7.39 (m, 1H); 7.26 (br. d, J = 7.2 Hz, 1H); 7.15-7.09 (m, 2H); 7.08-7.01 (m, 2H); 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 4.50 (m, 0.5 H); 4.38 (m, 0.5H); 4.17-3.98 (m, 3H); 3.77-3.42 (m, 3H); 3.25 (m, 1H); 3.02 (s, 2H); 2.77-2.52 (m, 6H); 2.14-1.77 (m, 6H).
APCI-MS: m/z 487(MH+).
実施例63
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−(ピペリジン−1−イルカルボニル)フェノール
ステップI
(2S)−1−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−3−[5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−2−(ピペリジン−1−イルカルボニル)フェノキシ]プロパン−2−オール
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル]安息香酸(塩酸塩)(100mg、0.169mmol)およびN,N−カルボニルジイミダゾール(41mg、0.253mmol)のDMF(1.5mL)中の混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、ピペリジン(144mg、1.79mmol)のDMF溶液を添加し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−1%メタノール、0.2%NHOH)で精製し、副題化合物を得た(24mg)。
APCI-MS: m/z 621(MH+).
ステップII
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−(ピペリジン−1−イルカルボニル)フェノール
(2S)−1−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−3−[5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−2−(ピペリジン−1−イルカルボニル)フェノキシ]プロパン−2−オール(23mg、0.037mmol)を10%CFCOHのCHCl(3mL)溶液で、室温で30分処理した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−2.5%メタノール、0.2%NHOH)で精製し、表題化合物を得た(10mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.13 (m, 1H); 7.03 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H); 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H); 6.44 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H); 4.10 (m, 1H); 4.07-3.93 (m, 2H); 3.80 (m, 1H); 3.58 (m, 1H); 3.30 (m, 2H, メタノールのピーク中); 3.00 (s, 2H); 2.78-2.51 (m, 6H); 1.98-1.80 (m, 4H); 1.75-1.40 (m, 6H).
APCI-MS: m/z 503(MH+).
実施例64
(3S)−1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−3−オール
ステップI
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸メチル
5−クロロ−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン](195mg、0.87mmol)および4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]安息香酸メチル(300mg、0.87mmol)のエタノール(4mL)中の混合物を80℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−2%メタノール、0.2%NHOH)で精製し、副題化合物を得た(450mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.89-7.85 M, 1H); 7.39-7.35 (m, 2H); 7.26 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H); 7.20 (br,s, 1H); 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 6.97-6.93 (m, 2H); 6.64-6.59 (m, 2H); 5.08 (s, 4H); 4.24-4.15 (m, 2H); 4.03 (dd, J = 5.8, 9.0 Hz, 1H); 3.88 (s, 3H); 3.84 (s, 3H); 2.98-2.85 (m, 2H); 2.75-2.46 (m, 4H); 2.03-1.90 (m, 2H); 1.77 (br, d, J = 13.5 Hz, 2H).
APCI-MS: m/z 570(MH+).
ステップII
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸(塩酸塩)
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸メチル(450mg、0.792mmol)をエタノール(6mL)に加えた。水性KOH(2.3mLのHO中2.31gmのKOH)を添加し、反応混合物を一晩還流し、0℃に冷却し、pHを水性HClの添加により2.0に合わせ、酢酸エチルで抽出した。有機層をHOで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮し、副題化合物を得た(370mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.97-7.93 (m, 1H); 7.39-7.32 (m, 5H); 6.96-6.91 (m, 2H); 6.75-6.70 (m, 2H); 5.10 (s, 4H); 4.48-4.42 (m, 1H); 4.30 (dd, J = 4.0, 9.5 Hz, 1H); 4.11 (dd, J = 5.3, 9.5 Hz, 1H); 3.81 (s, 3H); 3.80-3.42 (m, 6H); 2.55-2.41 (m, 2H); 1.98-1.88 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 554(MH+).
ステップIII
(3S)−1−{2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'ピペリジン(pipwridin)]−1'−イル)−2ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル}ピロリジン−3−オール
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸(塩酸塩)(150mg、0.254mmol)およびN,N−カルボニルジイミダゾール(54mg、0.33mmol)のDMF(4mL)中の混合物を室温で1時間撹拌し、(3S)−ピロリジン−3−オール(111mg、1.27mmol)のDMF(1.5mL)溶液を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチルと水に分配した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−2%メタノール、0.2%NHOH)で精製し、副題化合物を得た(100mg)。
APCI-MS: m/z 623(MH+).
ステップIV
(3S)−1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−3−オール
(3S)−1−{2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル}ピロリジン−3−オール(95mg、0.152mmol)を10%CFCOHのCHCl(4mL)溶液で、室温で25分処理した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−5%メタノール、0.2%NHOH)で精製し、表題化合物を得た(34mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.31-7.27 (m, 2H); 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 6.52 (t, J = 2.5 Hz, 1H); 6.46 (dt, J = 2.0 Hz, 1H); 5.02 (s, 2H); 4.49 (m, 0.5 H); 4.38 (m, 0.5 H); 4.20 (m, 1H); 4.08-3.98 (m, 2H); 3.73-3.49 (m, 3H); 3.30 (m, 1H); 3.12 (br.s, 2H); 2.95-2.70 (m, 4H); 2.18-1.75 (m, 6H).
APCI-MS: m/z 503(MH+).
実施例65
1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−4−オール
ステップI
1−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル}ピペリジン−4−オール
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸(塩酸塩)(150mg、0.254mmol)およびN,N−カルボニルジイミダゾール(54mg、0.33mmol)のDMF(4mL)中の混合物を室温で1時間撹拌し、ピペリジン−4−オール(77mg、0.762mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチルと水に分配した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−2.5%メタノール、0.2%NHOH)で精製し、副題化合物を得た(70mg)。
APCI-MS: m/z 637(MH+).
ステップII
1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−4−オール
1−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル}ピペリジン−4−オール(65mg、0.102mmol)を10%CFCOHのジクロロメタン(3mL)溶液で25分、室温で処理した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−5%メタノール、0.2%NHOH)で精製し、表題化合物を得た(26mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.30-7.25 (m, 2H); 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.07-6.98 (m, 1H); 6.53 (br.s, 1H); 6.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 5.01 (s, 2H); 4.30-3.70 (m, 5H); 3.62-3.10 (m, 3H); 3.00 (br.s, 2H); 2.73-2.50 (m, 4H); 2.10-1.32 (m, 8H).
APCI-MS: m/z 517(MH+).
実施例66
N−[4−ヒドロキシ−2−({(2S)−2−ヒドロキシ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル]プロピル}オキシ)フェニル]アセトアミド
4−(アセチルアミノ)−3−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]フェニルアセテート(41mg、0.155mmol)および5−(トリフルオロメチル)−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン](40mg、0.155mmol)のエタノール(2mL)中の混合物を80℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−2.5%メタノール、0.2%NHOH)で精製し、表題化合物を得た(54mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.45 (s, 1H); 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 6.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 6.46 (dd, J = 2.6, 8.7 Hz, 1H); 4.20-4.14 (m, 1H); 4.05 (dd, J = 3.5, 9.9 Hz, 1H); 3.93 (dd, J = 6.2, 9.9 Hz, 1H); 3.08 (s, 2H); 2.80-2.55 (m, 6H); 2.13 (s, 3H); 2.02-1.83 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 481 (MH+).
実施例67
(3S)−1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−3−イルベンゾエート
ステップI
(3S)−3−(ベンゾイルオキシ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
(3S)−ピロリジン−3−オール(0.87g、10.0mmol)のTHF(20mL)溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(2.18g、10.0mmol)のTHF(10mL)溶液を室温で添加した。添加が終了した後、反応混合物を一晩室温で撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−2.5%メタノール)で精製し、中間体(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを得た。(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(900mg、4.8mmol)のCHCl(6mL)溶液に、EtN(699mg、6.91mmol)、続いて塩化ベンゾイル(809mg、5.76mmol)を0℃で添加した。添加が終了した後、反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物をCHClとHOに分配した。有機層を連続的に水性NaHCOおよび水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−1%メタノール)で精製し、副題化合物を得た(642mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.03 (d, J = 7.3 Hz, 2H); 7.59 (t, J = 7.3 Hz, 1H); 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 2H); 5.58 (m, 1H); 3.75-3.45 (m, 4H); 2.20 (s, 2H); 1.50 (s, 9H).
APCI-MS: m/z 192 (MH+-Boc).
ステップII
(3S)−ピロリジン−3−イル−ベンゾエート(トリフルオロ酢酸塩)
(3S)−3−(ベンゾイルオキシ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(635mg、2.18mmol)を20%CFCOHのCHCl(20mL)溶液で、一晩、室温で処理した。揮発物を真空で除去し、副題化合物を得た(800mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.29 (brd, 2H); 8.06 (m, 2H); 7.64-7.59 (m, 1H); 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 2H); 5.70 (m, 1H); 3.72-3.50 (m, 4H); 2.40 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 192 (MH+).
ステップIII
(3S)−1−{2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H.3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル}ピロリジン−3−イル−ベンゾエート
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル]安息香酸(塩酸塩)(218mg、0.369mmol)およびN,N−カルボニルジイミダゾール(77.5mg、0.478mmol)のDMF(3mL)中の混合物を室温で50分撹拌した。次いで、(3S)−ピロリジン−3−イル−ベンゾエート(トリフルオロ酢酸塩)(225mg、0.738mmol)のDMF(1mL)溶液、続いてEtN(0.102mL、0.738mmol)を添加し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−2.5%メタノール)で精製し、副題化合物を得た(140mg)。
APCI-MS: m/z 727 (MH+).
ステップIV
(3S)−1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−3−イルベンゾエート
(3S)−1−{2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H.3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル}ピロリジン−3−イル−ベンゾエート(135mg、0.185mmol)を10%CFCOHのCHCl(3mL)溶液で35分、室温で処理した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−3.5%メタノール)で精製し、表題化合物を得た(73mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H); 8.00 (d, J = 7.4 Hz, 1H); 7.61-7.56 (m, 1H); 7.52-7.43 (m, 2H); 7.17-7.04 (m, 3H); 6.71 (dd, J = 2.4, 8.5 hz, 1H); 6.56-6.45 (m, 2H); 5.16 (m, 0.5H); 5.50 (m, 0.5 H); 4.45 (m, 1H); 4.05-3.48 (m, 7H); 3.33-2.92 (m, 8H); 2.40-1.95 (m, 5H).
APCI-MS: m/z 607 (MH+).
実施例68
(3S)−1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−フルオロベンゾイル)ピロリジン−3−オール
ステップI
4−フルオロ−2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]安息香酸メチル
4−フルオロ−2−ヒドロキシ安息香酸メチル(456.3mg、1.76mmol)、(2S)−オキシラン−2−イルメチル3−ニトロベンゼンスルホネート(300mg、1.76mmol)およびCsCO(687.4mg、2.11mmol)のDMF(4.5mL)中の混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルとHOに分配し、有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ペトロリウム・スピリット中0−30%酢酸エチル)で精製し、副題化合物を得た(385mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.93-7.85 (m, 1H); 6.77-6.69 (m, 2H); 4.36 (dd, J = 2.6, 11.2 Hz, 1H); 4.08 (dd, J = 4.9, 11.2 Hz, 1H); 3.90 (s, 3H); 3.44 (m, 1H); 2.95 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 227 (MH+).
ステップII
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−フルオロ安息香酸メチル
5−クロロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン](224mg、1.0mmol)、4−フルオロ−2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]安息香酸メチル(226mg、1.0mmol)のエタノール(2mL)中の混合物を80℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−2.5%メタノール)で精製し、副題化合物を得た(290mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.90 (m, 1H); 7.12 (s, 1H); 7.07 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H); 6.77-6.67 (m, 3H); 4.25-4.14 (m, 2H); 4.06 (dd, J = 5.6, 9.0 Hz, 1H); 3.90 (s, 3H); 3.00 (s, 2H); 2.90-2.60 (m, 6H); 2.00 (m, 2H); 1.86 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 452 (MH+).
ステップIII
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−フルオロ安息香酸(塩酸塩)
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−フルオロ安息香酸メチル(286mg、0.635mmol)のTHF(3mL)溶液を、水性KOH(1mLのHO中106mgのKOH)で、室温で7時間処理した。反応混合物を0℃に冷却し、pHを水性HClの添加により2に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層をHOで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮し、副題化合物を得た(250mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.98 (dd, J = 6.9, 8.8 Hz, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.11 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H); 6.97 (dd, J = 2.3, 10.9 Hz, 1H); 6.86-6.79 (m, 1H); 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 4.50-4.43 (m, 1H); 4.27 (dd, J = 4.0, 9.6 Hz, 1H); 4.13 (dd, J = 5.3, 9.6 Hz, 1H); 3.80-3.43 (m, 6H); 3.15 (s, 2H); 2.10 (m, 2H); 2.18 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 436 (MH+).
ステップIV
(3S)−1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−フルオロベンゾイル)ピロリジン−3−オール
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−フルオロ安息香酸(塩酸塩)(200mg、0.423mmol)およびN,N−カルボニルジイミダゾール(89.2mg、0.55mmol)のDMF(3mL)中の混合物を室温で50分撹拌した。次いで、(3S)−ピロリジン−3−オール(184mg、2.11mmol)のDMF(1mL)溶液を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチルとHOに分配した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−2.5%メタノール、0.2%NHOH)で精製し、表題化合物を得た(60mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.28 (m, 1H); 7.13 (s, 1H); 7.07-7.02 (m, 1H); 6.97-6.91 (m, 1H); 6.81-6.75 (m, 1H); 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 4.49 (m, 0.5H); 4.38 (m, 0.5H); 4.16-3.99 (m, 3H); 3.70 (dd, J = 5.2, 9.3 Hz, 1H); 3.64-3.46 (m, 2H); 3.37-3.19 (m, 1H); 3.00 (s, 2H); 2.75-2.52 (m, 6H); 2.14-1.78 (m, 6H).
APCI-MS: m/z 506 (MH+).
実施例69
(3S)−1−[4−ヒドロキシ−2−({(2S)−2−ヒドロキシ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル]プロピル}オキシ)ベンゾイル]ピロリジン−3−オール
ステップI
メチル−2−({(2S)−2−ヒドロキシ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル]プロピル}オキシ)−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾエート
5−(トリフルオロメチル)−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン](107mg、0.416mmol)および4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]安息香酸メチル(143.25mg、0.416mmol)のエタノール(2mL)中の混合物を75℃で週末にわたり撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−2.5%メタノール)で精製し、副題化合物を得た(200mg)。
APCI-MS: m/z 602 (MH+).
ステップII
2−({(2S)−2−ヒドロキシ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル]プロピル}オキシ)−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸(塩酸塩)
メチル−2−({(2S)−2−ヒドロキシ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル]プロピル}オキシ)−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾエート(190mg、0.315mmol)をエタノール(4mL)に取り込み、水性KOH(1mLのHO中918mgのKOH)を添加し、反応混合物を還流温度で一晩撹拌し、0℃に冷却し、pHを水性HClの添加により2に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層をHOで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮し、副題化合物を得た(170mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.52 (s, 1H); 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 6.96-6.88 (m, 3H); 6.75-6.69 (m, 2H); 5.10 (s, 2H); 4.44 (m, 1H); 4.28 (dd, J = 4.0, 9.5 Hz, 1H); 4.11 (dd, J = 5.3, 9.5 Hz, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.77-3.43 (m, 6H); 3.22 (s, 2H); 2.38 (m, 2H); 2.20 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 588 (MH+).
ステップIII
(3S)−1−{2−({(2S)−2−ヒドロキシ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル]プロピル}オキシ)−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル}ピロリジン−3−オール
2−({(2S)−2−ヒドロキシ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル]プロピル}オキシ)−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸(塩酸塩)(150mg、0.24mmol)およびN,N−カルボニルジイミダゾール(47mg、0.288mmol)のDMF(3mL)中の混合物を室温で50分撹拌した。次いで、(3S)−ピロリジン−3−オール(104.5mg、1.2mmol)のDMF(1mL)溶液を添加し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルとHOに分配した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−2.5%メタノール、0.2%NHOH)で精製し、副題化合物を得た(80mg)。
APCI-MS: m/z 657 (MH+).
ステップIV
(3S)−1−[4−ヒドロキシ−2−({(2S)−2−ヒドロキシ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル]プロピル}オキシ)ベンゾイル]ピロリジン−3−オール
(3S)−1−{2−({(2S)−2−ヒドロキシ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル]プロピル}オキシ)−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル}ピロリジン−3−オール(75mg、0.114mmol)を、10%CFCOHのCHCl(3mL)溶液で、20分、室温で処理した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−3%メタノール、0.2%NHOH)で精製し、表題化合物を得た(26mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.45 (s, 1H); 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.09 (dd, J = 2.4. 8.2 Hz, 1H); 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 6.50 (m, 1H); 6.45 (m, 1H); 4.48 (m, 0.5 H); 4.36 (m, 0.5H); 4.15-4.01 (m, 2H); 3.97 (dd, J = 5.6, 9.7 Hz, 1H); 3.72-3.50 (m, 3H); 3.38-3.23 (m, 1H); 3.06 (s, 2H); 2.79-2.52 (m, 6H); 2.12-1.80 (m, 6H).
APCI-MS: m/z 537 (MH+).
実施例70
(3S)−1−(4−フルオロ−2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}ベンゾイル)ピロリジン−3−オール
ステップI
メチル−4−フルオロ−2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}ベンゾエート
3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン](55mg、0.29mmol)および4−フルオロ−2[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]安息香酸メチル(66mg、0.29mmol)のエタノール(1.5mL)中の混合物を78℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−1%メタノール)で精製し、副題化合物を得た(50mg)。
APCI-MS: m/z 416 (MH+).
ステップII
4−フルオロ−2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}安息香酸(塩酸塩)
4−フルオロ−2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}安息香酸メチル(50mg、0.12mmol)をTHF(1.5mL)に溶解した。水性KOH(0.5mLのHO中20mgのKOH)を添加し、反応混合物を室温で24時間撹拌し、0℃に冷却し、pHを水性HClの添加により2に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層をHOで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮し、副題化合物を得た(37mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.96 (dd, J = 6.9, 8.8 Hz, 1H); 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 6.97 (dd, J = 2.4, 11.0 Hz, 1H); 6.88-6.78 (m, 2H); 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 4.43 (m, 1H); 4.27 (dd, J = 4.1, 9.5 Hz, 1H); 4.13 (dd, J = 5.3, 9.5 Hz, 1H); 3.79-3.42 (m, 6H); 3.14 (s, 2H); 2.30 (m, 2H); 2.16 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 402 (MH+).
ステップIII
(3S)−1−(4−フルオロ−2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}ベンゾイル)ピロリジン−3−オール
4−フルオロ−2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}安息香酸(塩酸塩)(35mg、0.079mmol)およびN,N−カルボニルジイミダゾール(15.4mg、0.095mmol)のDMF(1.5mL)中の混合物を室温で45分撹拌し、(3S)−ピロリジン−3−オール(34.4mg、0.395mmol)のDMF(0.5mL)溶液を添加し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルとHOに分配した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−2.5%メタノール、0.2%NHOH)で精製し、表題化合物を得た(15mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.32-7.26 (m, 1H); 7.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H); 6.94 (dt, J = 2.2 Hz, 1H); 6.82-6.75 (m, 2H); 6.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 4.48 (m, 0.5H); 4.38 (m, 0.5H); 4.18-3.98 (m, 3H); 3.70 (dd, J = 5.3, 9.3 Hz, 1H); 3.66-3.46 (m, 2H); 3.37-3.18 (m, 1H); 3.00 (s, 2H); 2.78-2.51 (m, 6H); 2.15-1.78 (m, 6H).
APCI-MS: m/z 471 (MH+).
実施例71
4−フルオロ−2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}安息香酸(塩酸塩)
ステップI
メチル−4−フルオロ−2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}ベンゾエート
5−フルオロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン](50mg、0.241mmol)および4−フルオロ−2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]安息香酸メチル(54.5mg、0.241mmol)のエタノール(1.5mL)中の混合物を77℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−2.5%メタノール)で精製し、副題化合物を得た(80mg)。
APCI-MS: m/z 434 (MH+).
ステップII
4−フルオロ−2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}安息香酸(塩酸塩)
4−フルオロ−2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}安息香酸メチル(80mg、0.184mmol)のTHF(1.5mL)溶液に、水性KOH溶液(0.5mLのHO中31mgのKOH)を添加し、反応混合物を室温で24時間撹拌し、0℃に冷却し、pHを水性HClの添加により2に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層をHOで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を得た(60mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.97 (dd, J = 6.9, 8.7 Hz, 1H); 6.97 (m, 2H); 6.88-6.79 (m, 2H); 6.72 (dd, J = 4.2, 8.8 Hz, 1H); 4.45 (m, 1H); 4.27 (dd, J = 4.1, 9.6 Hz, 1H); 4.13 (dd, J = 5.3, 9.6 Hz, 1H); 3.78-3.42 (m, 6H); 3.14 (s, 2H); 2.30 (m, 2H); 2.16 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 420 (MH+).
実施例72
(3S)−1−(4−フルオロ−2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}ベンゾイル)ピロリジン−3−オール
4−フルオロ−2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}安息香酸(塩酸塩)(50mg、0.109mmol)およびN,N−カルボニルジイミダゾール(21.2mg、0.131mmol)のDMF(1.5mL)中の混合物を室温で1時間撹拌し、(3S)−ピロリジン−3−オール(47.5mg、0.545mmol)のDMF(0.5mL)溶液を添加し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルとHOに分配した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−2.5%メタノール、0.2%NHOH)で精製し、表題化合物を得た(21mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.29 (m, 1H); 6.97-6.87 (m, 2H); 6.82-6.74 (m, 2H); 6.93 (dd, J = 4.1, 8.7 Hz, 1H); 4.48 (m, 0.5H); 4.37 (m, 0.5H); 4.16-3.98 (m, 3H); 3.70 (dd, J = 5.3, 9.4 Hz, 1H); 3.67-3.47 (m, 2H); 3.36-3.18 (m, 1H); 3.05 (s, 2H); 2.78-2.52 (m, 6H); 2.16-1.78 (m, 6H).
APCI-MS: m/z 489 (MH+).
実施例73
N−[(3S)−1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−3−イル]アセトアミド
ステップI
N−((3S)−1−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル}ピロリジン−3−イル)アセトアミド
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル]安息香酸(塩酸塩)(150mg、0.254mmol)およびN,N−カルボニルジイミダゾール(50mg、0.308mmol)のDMF(2mL)中の混合物を室温で50分撹拌した。次いで、N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]アセトアミド(110mg、1.26mmol)のDMF(0.5mL)溶液を添加し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−2%メタノール)で精製し、副題化合物を得た(100mg)。
APCI-MS: m/z 664 (MH+).
ステップII
N−[(3S)−1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−3−イル]アセトアミド
N−((3S)−1−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル}ピロリジン−3−イル)アセトアミド(100mg、0.15mmol)を10%CFCOHのCHCl(3mL)溶液で25分、室温で処理した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−4%メタノール、0.2%NHOH)で精製し、表題化合物を得た(22mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.13 (m, 1H); 7.09 (dd, J = 3.7, 8.2 Hz, 1H); 7.04 (dd, J = 1.7, 8.5 Hz, 1H); 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.50 (t, J = 2.0 Hz, 1H); 6.45 (dt, J = 2.2 Hz, 1H); 4.44 (m, 0.5H); 4.26 (m, 0.5H); 4.16-3.77 (m, 3H); 3.74-3.58 (m, 2H); 3.52-3.14 (m, 2H); 3.00 (s, 2H); 2.77-2.52 (m, 6H); 2.28-2.10 (m, 1H); 1.98-1.78 (m, 8H).
APCI-MS: m/z 545 (MH+).
実施例74
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−メチル安息香酸(塩酸塩)
ステップI
4−メチル−2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]安息香酸メチル
(2S)−オキシラン−2−イルメチル3−ニトロベンゼンスルホネート(777.7mg、3.0mmol)、2−ヒドロキシ−4−メチル安息香酸メチル(498.5mg、3.0mmol)およびCsCO(1.17g、3.6mmol)のDMF(10mL)中の混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルとHOに分配した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ペトロリウム・スピリット中0−20%酢酸エチル)で精製し、副題化合物を得た(500mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 6.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 6.81 (s, 1H); 4.33 (dd, J = 3.0, 11.2 Hz, 1H); 4.12 (dd, J = 4.8, 11.2 Hz, 1H); 3.89 (s, 3H); 3.42 (m, 1H); 2.94 (m, 2H); 2.38 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 223 (MH+).
ステップII
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−メチル安息香酸メチル
5−クロロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン](223.7mg、1.0mmol)および4−メチル−2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]安息香酸メチル(222.24mg、1.0mmol)のエタノール(2mL)中の混合物を80℃で5時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−2%メタノール)で精製し、副題化合物を得た(410mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.13 (s, 1H); 7.08 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H); 6.85 (m, 2H); 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 4.24 (m, 1H); 4.19 (dd, J = 4.3, 9.2 Hz, 1H); 4.08 (dd, J = 6.0, 9.1 Hz, 1H); 3.90 (s, 3H); 3.02 (s, 2H); 2.94-2.67 (m, 6H); 2.40 (s, 3H); 2.06-1.86 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 448 (MH+).
ステップIII
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−メチル安息香酸(塩酸塩)
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−メチル安息香酸メチル(400mg、0.89mmol)をエタノールに取り込み、水性KOH(2.6mLのHO中2.6gのKOH)溶液を添加し、反応混合物を還流温度で5時間撹拌し、0℃に冷却し、pHを水性HClの添加により2に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層をHOで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を得た(330mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.10 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H); 6.98 (s, 1H); 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 4.44 (m, 1H); 4.29 (dd, J = 4.0, 9.5 Hz, 1H); 4.12 (dd, J = 5.4, 9.6 Hz, 1H); 3.78-3.42 (m, 6H); 3.14 (s, 2H); 2.40 (s, 3H); 2.30 )m, 2H); 2.16 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 432 (MH+).
実施例75
(3S)−1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ]}−4−メチルベンゾイル)ピロリジン−3−オール
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−メチル安息香酸(塩酸塩)(150mg、0.32mmol)およびN,N−カルボニルジイミダゾール(65mg、0.4mmol)のDMF(2.5mL)中の混合物を室温で45分撹拌した。次いで、(3S)−ピロリジン−3−オール(139.4mg、1.6mmol)のDMF(0.5mL)溶液を添加し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルとHOに分配した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−2.5%メタノール、0.2%NHOH)で精製し、表題化合物を得た(90mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.13 (m, 2H); 7.04 (dd, J = 2.1, 8.5 Hz, 1H); 6.92 (s, 1H); 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 6.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 4.47 (m, 0.5H); 4.35 (m, 0.5H); 4.17-3.96 (m, 3H); 3.74-3.44 (m, 3H); 3.37-3.18 (m, 1H); 3.00 (s, 2H); 2.77-2.50 (m, 6H); 2.36 (s, 3H); 2.14-1.78 (m, 6H).
APCI-MS: m/z 501 (MH+).
実施例76
2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−メチル安息香酸(塩酸塩)
ステップI
2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−メチル安息香酸メチル
5−フルオロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン](85mg、0.41mmol)および4−メチル−2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]安息香酸メチル(91mg、0.41mmol)のエタノール(2mL)中の混合物を85℃で4.5時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−2.5%メタノール)で精製し、副題化合物を得た(136mg)。
APCI-MS: m/z 430 (MH+).
ステップII
2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−メチル安息香酸(塩酸塩)
2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−メチル安息香酸メチル(133mg、0.309mmol)をエタノール(2.5mL)に取り込み、水性KOH(1mLのHO中902mgのKOH)を添加した。反応混合物を還流温度で5時間撹拌し、0℃に冷却し、pHを水性HClの添加により2に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層をHOで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を得た(50mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 6.96 (m, 2H); 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 6.84 (m, 1H); 6.71 (dd, J = 4.1, 8.7 Hz, 1H); 4.43 (m, 1H); 4.28 (dd, J = 4.0, 9.4 Hz, 1H); 4.11 (dd, J = 5.6, 9.5 Hz, 1H); 3.75-3.40 (m, 6H); 3.14 (s, 2H); 2.39 (s, 3H); 2.32 (m, 2H); 2.14 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 416 (MH+).
実施例77
(2S)−1−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−3−(2−{[2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]カルボニル}−5−メチルフェノキシ)プロパン−2−オール
ステップI
4−(tert−ブチル)2−メチル2,4−モルホリンジカルボキシレート
ヨウ化メチル(9.38mL、150mmol)を4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−モルホリンカルボン酸(14.5g、62.6mmol)および乾燥KCO(17.3g、125mmol)の乾燥DMF(360mL)中の懸濁液に添加した。混合物を一晩室温で撹拌し、セライトで濾過し、濃縮した。残渣をCHClとHOに分配した。有機層をNaSOで乾燥させ濾過し、濃縮し、副題化合物を得た(22g)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.07 (dd, 2H); 3.99 (m, 1H); 3.77 (s, 3H); 3.73 (m, 1H); 3.55 (m, 1H); 3.07 (m, 2H); 1.45 (s, 9H).
ステップII
2−(ヒドロキシメチル)−4−モルホリンカルボン酸tert−ブチル
4−(tert−ブチル)2−メチル2,4−モルホリンジカルボキシレート(62.6mmol)を乾燥THF(100mL)に溶解し、0℃で水素化ホウ素リチウム(2.5g、115mmol)の乾燥THF(100mL)の懸濁液に添加した。添加が終了した後、反応混合物を一晩室温で撹拌した。水(10mL)を添加し、室温で1時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣を酢酸エチルとHOに分配した。有機層を連続的に0.5M水性HCl、飽和水性NaHCOおよびHOで洗浄した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮し、副題化合物を得た(13.3g)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.88 (m, 3H); 3.46-3.42 (m, 4H); 2.93 (m, 1H); 2.75 (m, 1H); 2.09 (m, 1H); 1.46 (s, 9H).
ステップIII
モルホリン−2−イルメチル トリフルオロアセテート(トリフルオロ酢酸塩)
2−(ヒドロキシメチル)−4−モルホリンカルボン酸tert−ブチル(5.13g、23.61mmol)をCFCOH(20mL)のCHCl(50mL)溶液で、室温で3時間処理した。揮発物を真空で除去し、副題化合物を得た(7.6g)。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.25 (br.s, 2H); 3.86 (dd, J = 3.3, 12.6 Hz, 1H); 3.62 (m, 2H); 3.39 (m, 2H); 3.19 (m, 2H); 2.96 (t, J = 11.2 Hz, 1H); 2.76 (t, J = 11.2 Hz, 1H).
ステップIV
(2S)−1−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−3−(2−{[2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]カルボニル}−5−メチルフェノキシ)プロパン−2−オール
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−メチル安息香酸(塩酸塩)(100mg、0.213mmol)およびN,N−カルボニルジイミダゾール(41.5mg、0.255mmol)のDMF(2.5mL)中の混合物を室温で50分撹拌し、モルホリン−2−イルメチル トリフルオロアセテート(トリフルオロ酢酸塩)(347mg、1.06mmol)のDMF(1mL)溶液、続いてEtN(0.3mL)を添加し、反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルとHOに分配した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−2.5%メタノール、0.2%NHOH)で精製し、表題化合物を得た(58mg)。
APCI-MS: m/z 531 (MH+).
実施例78
(3S)−1−(2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−メチルベンゾイル)ピロリジン−3−オール
2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−メチル安息香酸(塩酸塩)(45mg、0.099mmol)およびN,N−カルボニルジイミダゾール(20mg、0.123mmol)のDMF(2mL)中の混合物を室温で50分撹拌し、(3S)−ピロリジン−3−オール(43mg、0.495mmol)のDMF(1mL)溶液を添加し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルとHOに分配した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−2.5%メタノール、0.2%NHOH)で精製し、表題化合物を得た(35mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.14 (dd, J = 1.0, 7.6 Hz, 1H); 6.94-6.84 (m, 3H); 6.77 (m, 1H); 6.62 (dd, J = 4.2, 8.8 Hz, 1H); 4.48 (m, 0.5H); 4.35 (m, 0.5H); 4.16-3.96 (m, 3H); 3.73-3.43 (m, 3H); 3.38-3.18 (m, 1H); 3.00 (s, 2H); 2.76-2.52 (m, 6H); 2.35 (s, 3H); 2.12-1.77 (m, 6H).
APCI-MS: m/z 485 (MH+).
実施例79
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−{[(4R)−2,55−ジオキソイミダゾリジン−4−イル]メチル}−4−ヒドロキシベンズアミド
ステップI
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−{[(4R)−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル]メチル}−4−[(4−メトキシベンジル]オキシ]ベンズアミド
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル]安息香酸(塩酸塩)(125mg、0.211mmol)およびN,N−カルボニルジイミダゾール(43mg、0.264mmol)のDMF(3mL)中の混合物を室温で40分撹拌した。次いで、(5R)−5−(アミノメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン(塩酸塩)(150mg、0.906mmol)、続いてEtN(0.54mL(3.62mmol)を添加し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−2.5%メタノール、0.2%NHOH)で精製し、副題化合物を得た(30mg)。
APCI-MS: m/z 665 (MH+).
ステップII
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−{[(4R)−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル]メチル}−4−ヒドロキシベンズアミド
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−{[(4R)−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル]メチル}−4−[(4−メトキシベンジル]オキシ]ベンズアミド(28mg、0.042mmol)を10%CFCOHのCHCl(3mL)溶液で、室温で25分処理した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−5%メタノール、0.2%NHOH)で精製し、表題化合物を得た(9mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.14 (s, 1H); 7.04 (dd, J = 1.9, 8.3 Hz, 1H); 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.53 (s, 1H); 6.48 (m, 1H); 4.37-4.17 (m, 3H); 4.07 (m, 1H); 3.90-3.64 (m, 2H); 3.03 (s, 2H); 2.85-2.59 (m, 6H); 2.02-1.82 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 545 (MH+).
実施例80
1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−3−オール
ステップI
3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
3−オキソピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(926mg、5.0mmol)をTHF(10mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却し、トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(0.872mL)およびフッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)(176mg、0.557mmol)を添加した。氷浴を除き、反応混合物を一晩室温で撹拌した。飽和水性NHCl溶液(8mL)を添加し、撹拌を続けた。15分後、TBAF(7.5mLのTHF中2.36gのTBAF)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、HOで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ペトロリウム・スピリット中0−40%酢酸エチル)で精製し、副題化合物を得た(800mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.78-3.38 (m, 4H); 2.25 (m, 1H); 2.00 (m, 1H); 1.40 (s, 9H).
ステップII
3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−3−オール(トリフルオロ酢酸塩)
3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(310mg、1.21mmol)を20%CFCOHのCHCl溶液で、4時間室温で処理した。揮発物を真空で除去し、副題化合物を得た(330mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): d 3.72-3.59 (m, 4H); 2.38 (m, 1H); 2.22 (m, 1H).
APCI-MS: m/z 156 (MH+).
ステップIII
1−{2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル}−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−3−オール
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル]安息香酸(塩酸塩)(150mg、0.254mmol)およびN,N−カルボニルジイミダゾール(51.5mg、0.317mmol)のDMF(3mL)中の混合物を室温で40分撹拌した。次いで、(3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−3−オール(トリフルオロ酢酸塩)(326mg、1.21mmol)、EtN(0.337mL、2.42mmol)を添加し、反応混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−2.0%メタノール、0.2%NHOH)で精製し、副題化合物を得た(83mg)。
APCI-MS: m/z 691 (MH+).
ステップIV
1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−3−オール
1−{2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル}−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−3−オール(83mg、0.12mmol)を10%CFCOHのCHCl(3mL)溶液で25分、室温で処理した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−3%メタノール、0.2%NHOH)で精製し、表題化合物を得た(15mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.16-7.09 (m, 2H); 7.05 (m, 1H); 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.50 (s, 1H); 6.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 4.12 (m, 1H); 4.00 (m, 2H); 3.89-3.40 (m, 4H); 3.02 (s, 2H); 2.87-2.60 (m, 6H); 2.35-1.80 (m, 6H).
APCI-MS: m/z 571 (MH+).
実施例81
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}フェノール
ステップI
3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(468mg、1.83mmol)のピリジン(10mL)溶液に、SOCl(1.71mL)を添加し、反応混合物を還流温度で窒素下25分撹拌し、室温に冷却し、HO(20mL)を添加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を希水性HCl、飽和水性NaHCOおよびHOで連続的に洗浄した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をエタノール(10mL)に溶解し、Pd/C(10%)(300mg)を添加し、それを週末にわたり室温で水素化した。触媒を濾過して除去した。濾液を真空で濃縮して副題化合物を得た(100mg)。
APCI-MS: m/z 140 (MH+-Boc).
ステップII
3−(トリフルオロメチル)ピロリジン(トリフルオロ酢酸塩)
3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(100mg、0.42mmol)を20%CFCOHのCHCl溶液で、室温で一晩処理した。揮発物を真空で除去し、副題化合物を得た(106mg)。
APCI-MS: m/z 140 (MH+).
ステップIII
(2S)−1−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−3−(5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−2−{[3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}フェノキシ)プロパン−2−オール
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル]安息香酸(塩酸塩)(177mg、0.3mmol)およびN,N−カルボニルジイミダゾール(61mg、0.375mmol)のDMF(3mL)中の混合物を室温で45分撹拌し、3−(トリフルオロメチル)ピロリジン(トリフルオロ酢酸塩)(106mg、0.42mmol)のDMF(1mL)溶液、続いてEtN(0.17mL、1.2mmol)を添加し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルとHOに分配した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−1%メタノール、0.2%NHOH)で精製し、副題化合物を得た(89mg)。
APCI-MS: m/z 675 (MH+).
ステップIV
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}フェノール
(2S)−1−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−3−(5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−2−{[3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}フェノキシ)プロパン−2−オール(88mg、0.13mmol)を10%CFCOHのCHCl(3mL)溶液で25分、室温で処理した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−3%メタノール、0.2%NHOH)で精製し、表題化合物を得た(22mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.14 (s, 1H); 7.08 (dd, J = 4.3, 8.3 Hz, 1H); 7.05 (m, 1H); 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.51 (m, 1H); 6.46 (m, 1H); 4.15-3.42 (m, 7H); 3.18 (m, 1H); 3.02 (s, 2H); 2.78-2.52 (m, 6H); 2.34-1.80 (m, 6H).
APCI-MS: m/z 555 (MH+).
実施例82
N−[2−(アセチルアミノ)エチル]−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンズアミド
ステップI
N−[2−(アセチルアミノ)エチル]−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ベンズアミド
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル]安息香酸(塩酸塩)(100mg、0.169mmol)およびN,N−カルボニルジイミダゾール(834mg、0.211mmol)のDMF(3mL)中の混合物を室温で45分撹拌し、N−(2−アミノエチル)アセトアミド(86mg、0.845mmol)を添加し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルとHOに分配した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−2%メタノール、0.2%NHOH)で精製し、副題化合物を得た(77mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.38 (t, J = 5.6 Hz, 1H); 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 7.13 (m, 2H); 7.07 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H); 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 6.73-6.65 (m, 3H); 6.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 5.02 (s, 2H); 4.34 (m, 1H); 4.22 (dd, J = 3.0, 9.7 Hz, 1H); 4.00 (dd, J = 6.3, 9.7 Hz, 1H); 3.83 (s, 3H); 3.65 (m, 2H); 3.48 (m, 2H); 3.06-2.67 (m, 8H); 2.08 (m, 4H); 1.97 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 638 (MH+).
ステップII
N−[2−(アセチルアミノ)エチル]−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンズアミド
N−[2−(アセチルアミノ)エチル]−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ベンズアミド(72mg、0.112mmol)を10%CFCOHのCHCl(3mL)溶液で25分、室温で処理した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−3.5%メタノール、0.2%NHOH)で精製し、表題化合物を得た(32mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.14 (s, 1H); 7.04 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H); 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H); 6.49 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H); 4.23 (m, 2H); 4.07 (dd, J = 7.0, 10.7 Hz, 1H); 3.51 (t, J = 6.1 Hz, 2H); 3.39 (t, J = 6.1 Hz, 2H); 3.02 (s, 2H); 2.74 (br. s, 4H); 2.64 (d, J = 6.0 Hz, 2H); 1.99-1.82 (m, 7H).
APCI-MS: m/z 518 (MH+).
実施例83
N−(5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−メトキシフェニル)アセトアミド
ステップI:
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)アセトアミド
本化合物を、Kun Hoe Chung; Kyong Mahn Kim; Jae Nyoung Kim and Eung Kul Ryu, Synth.Comm., 1991, 21 (18&19), 1917-1922に記載のように、N−(2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)アセトアミドを出発物質として使用して製造した。
APCI-MS: m/z 216 [MH+]
ステップII:
N−{5−クロロ−4−メトキシ−2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]フェニル}アセトアミド
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)アセトアミド(227mg、1.05mmol)および炭酸セシウム(376mg、1.25mmol)の1−メチル−2−ピロリジノン(2mL)中のスラリーに、(2S)−オキシラン−2−イルメチル3−ニトロベンゼンスルホネート(301mg、1.16mmol)の2−メチル−2−ピロリジン(2mL)溶液を滴下した。得られた褐色スラリーを、一晩、室温で撹拌した。混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗表題化合物280mg(98%を得た。
APCI-MS: m/z 272 [MH+]
ステップIII:
N−(5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−メトキシフェニル)アセトアミド
N−{5−クロロ−4−メトキシ−2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]フェニル}アセトアミド(101mg、0.37mmol)および5−クロロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン](83.5mg、0.37mmol)のエタノール(10mL)溶液を一晩還流し、次いで濃縮した。粗物質をC18(“Kromasil”カラム、10μm、アセトニトリル/水25/75から50/50、30分で0.1%トリフルオロ酢酸と共に)で精製した。純粋フラクションを集め、凍結乾燥して116mg(51%)の表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H-NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ: 8.36 (1H, s); 7.24 (1H, bs); 7.14 (1H, dd); 6.87 (1H, s); 6.76 (1H, d); 4.59-4.52 (1H, m); 4.25-4.15 (2H, m); 3.89-3.40 (6H, m); 3.88 (3H, s); 3.20 (2H, bs); 2.45-2.19 (4H, m); 2.12 (3H, s).
APCI-MS: m/z 495 [MH+]
実施例84
(3S)−N−(5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド
ステップI:
(3S)−N−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド
5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2(3H)−オン(577mg、0.34mmol)および(3S)−ピロリジン−3−オール(0.6mL、0.74mmol)を90℃で2時間加熱した。得られた赤色固化油状物をシリカ(ジクロロメタン/メタノール)で精製し、表題化合物を得た(768mg、88%)。
APCI-MS: m/z 257 [MH+]
ステップII:
(3S)−N−{5−クロロ−2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]フェニル}−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド
(3S)−N−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド(232mg、0.90mmol)、(2S)−オキシラン−2−イルメチル3−ニトロベンゼンスルホネート(234mg、0.90mmol)および炭酸セシウム(369mg、1.13mmol)のジメチルホルムアミド(9mL)溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を水と酢酸エチルに分配し、有機相を2回水で、および1回塩水で洗浄し、最後に濃縮した。粗物質をC18のHPLC(“Kromasil”カラム、10μm、アセトニトリル/水35/65から85/15、30分)で精製し、表題化合物を得た(82mg、29%)。
APCI-MS: m/z 313 [MH+]
(3S)−N−(5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド
(3S)−N−{5−クロロ−2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]フェニル}−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド(63.2mg、0.20mmol)および5−クロロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン](45.4mg、0.20mmol)のイソプロパノール(8mL)溶液を80℃で一晩撹拌した。濃縮した粗物質をC18のHPLC(“Kromasil”カラム、10μm、アセトニトリル/水50/50から85/15、45分で0.1%トリフルオロ酢酸と共に)で精製した。純粋フラクションを集め、凍結乾燥して表題化合物(83mg、65%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.69 (1H, bs); 9.60 (1H, bs); 8.00 (1H, d); 7.39 (1H, bs); 7.29 (1H, bs); 7.16 (1H, d); 7.06 (1H, d); 7.00 (1H, dd); 6.78 (1H, d);4.41-4.34 (1H, m); 4.32 (1H, bs); 4.09-3.97 (2H, m); 3.62-3.40 (7H, m); 3.36-3.16 (4H, m); 3.10 (2H, s); 2.22-2.03 (3H, m); 2.03-1.90 (1H, m); 1.88-1.79 (1H, m).
APCI-MS: m/z 536 [MH+]
実施例85
(3S)−N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド
表題化合物を、1,3−ベンゾオキサゾール−2(3H)−オンを使用して、実施例84に記載の方法と同様の方法で製造した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.70 (1H, bs); 9.62 (1H, bs); 7.82 (1H, d); 7.36 (1H, s); 7.29 (1H, bs); 7.00 (2H, dt); 6.91 (1H, t); 6.80 (1H, d); 4.41-4.34 (1H, m); 4.32 (1H, bs); 4.09-3.97 (2H, m); 3.62-3.41 (7H, m); 3.35-3.15 (4H, m); 3.10 (2H, s); 2.22-2.03 (3H, m); 2.03-1.90 (1H, m); 1.88-1.79 (1H, m).
APCI-MS: m/z 502 [MH+]
実施例86
N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキサミド
表題化合物を1,3−ベンゾオキサゾール−2(3H)−オンおよび4−ヒドロキシピペリジンを使用して、実施例84に記載の方法と同様の方法で製造した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.67 (1H, bs); 9.60 (1H, bs); 7.81 (1H, s); 7.63 (1H, d); 7.30 (1H, d); 7.15 (1H, d); 7.06-6.98 (2H, m); 6.91 (1H, dt); 6.80 (1H, d); 4.41-4.28 (2H, m); 4.08-3.95 (2H, m); 3.84-3.75 (2H, m); 3.69 (1H, sept); 3.63-3.41 (3H, m); 3.32-3.04 (4H, m); 3.10 (2H, s); 2.22-1.98 (4H, m); 1.80-1.71 (2H, m); 1.41-1.29 (2H, m)
APCI-MS: m/z 516 [MH+]
実施例87
N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)ウレア トリフルオロ酢酸塩
ステップI:
(2S)−3−(2−アミノフェノキシ)−1−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロパン−2−オールビス(塩酸塩)(塩)
N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド(117mg、0.27mmol)を1M塩酸(2mL)中、100℃で2時間撹拌した。溶液を水で希釈し、凍結乾燥して副題化合物を白色無定形固体として得た(112mg)。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 7.49-7.44 (m, 1H); 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H);
7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.21 (bs, 1H); 7.15-7.09 (m, 2H); 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 4.64-4.52 (m, 1H); 4.21 (d, J = 4.8 Hz, 2H); 3.84-3.65 (m, 2H); 3.49 (dd, J = 10.3, 13.1 Hz, 2H); 3.62-3.38 (m, 2H); 3.16 (bs, 2H); 2.33-2.15 (m, 4H)
APCI-MS: m/z 389 (MH+)
ステップII:
N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)ウレア トリフルオロ酢酸塩
(2S)−3−(2−アミノフェノキシ)−1−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロパン−2−オールビス(塩酸塩)(46.2mg、0.1mmol)の酢酸/水(1/1mL)溶液に、シアン酸カリウム(16.2mg、0.2mmol)の水(0.5mL)溶液を添加した。混合物を環境温度で一晩撹拌した。分取HPLCで、0.1%TFA含有アセトニトリル/水を移動相として使用して精製し、凍結乾燥した後表題化合物を白色無定形固体として得た(43mg、78%)。
1H-NMR (400 MHz, アセトン-d6): δ 8.38-8.34 (m, 1H); 7.83 (bs, 1H); 7.25 & 7.21 (s, 1H); 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 6.93-6.81 (m, 3H); 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 5.95 (bs, 2H); 4.60-4.52 (m, 1H); 4.18 (d, J = 9.6 Hz, 1H); 4.07-4.00 (m, 1H); 3.92-3.71 (m, 3H); 3.70-3.40 (m, 3H); 3.30 & 3.22 (s, 2H); 2.44-2.19 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 432 (MH+)
実施例88
N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)ウレア トリフルオロ酢酸塩
ステップI:
4−アミノ−3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェノールビス(トリフルオロ酢酸)(塩)
本化合物は、実施例87のステップIと同様の方法で、N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド(135mg、0.3mmol)および1M塩酸(3mL)から製造した。分取HPLCで0.1%TFA含有アセトニトリル/水を移動相として使用して精製し、凍結乾燥した後、副題化合物を白色無定形固体として得た(150mg)。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 7.21 (bs, 1H); 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.11 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H); 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 6.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 6.49 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H); 4.58-4.49 (m, 1H); 4.13 (d, J = 4.8 Hz, 2H); 3.8-3.6 (m, 2H); 3.6-3.4 (m, 2H); 3.48 (d, J = 13.2 Hz, 1H); 3.45 (d, J = 13.2 Hz, 1H); 3.16 (s, 2H); 2.31-2.17 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 405 (MH+)
ステップII:
N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)ウレア トリフルオロ酢酸塩
本化合物は、実施例87のステップIIと同様の方法で、4−アミノ−3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェノールビス(塩酸塩)(63.3mg、0.1mmol)およびシアン酸カリウム(16.2mg、0.2mmol)から製造した。精製および凍結乾燥後、表題化合物を白色無定形固体として得た(51mg、90%)。
1H-NMR (400 MHz, アセトン-d6): δ 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.60 (s, 1H); 7.25 & 7.21 (s, 1H); 7.14 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H); 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 6.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 6.37 (dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H); 4.57-4.49 (m, 1H); 4.12 (dd, J = 9.7, 2.6 Hz, 1H); 4.01 (dd, J = 9.7, 5.1 Hz, 1H); 3.95-3.65 (m, 3H); 3.62-3.40 (m, 3H); 3.33 & 3.21 (s, 3H); 2.44-2.20 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 448 (MH+)
実施例89
N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−フルオロフェニル)ウレア トリフルオロ酢酸塩
ステップI:
(2S)−1−(2−アミノ−5−フルオロフェノキシ)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロパン−2−オールビス(塩酸塩)(塩)
本副題化合物は、実施例87のステップIと同様の方法で、N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−フルオロフェニル)アセトアミド(150mg、0.27mmol)および1M塩酸(2mL)から製造した。
APCI-MS: m/z 407 (MH+)
ステップII:
N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−フルオロフェニル)ウレア トリフルオロ酢酸塩
ステップIで得た反応溶液を酢酸アンモニウム(200mg)の酢酸(1mL)溶液で緩衝化した。シアン酸カリウム(44mg、0.54mmol)の水(0.5mL)溶液を添加し、混合物を環境温度で一晩撹拌した。反応混合物を、分取HPLCで、0.1%TFA含有アセトニトリル/水を移動相として使用して精製し、凍結乾燥した後、表題化合物を白色無定形固体として得た(105mg)。
1H-NMR (MeOH-d4, 300 MHz): δ 7.70 (dd, J = 8.7, 6.3 Hz, 1H); 7.22-7.19 (m, 1H); 7.11 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H); 6.86 (dd, J = 10.2, 2.7 Hz, 1H); 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 6.69 (ddd, J = 8.4, 8.4, 2.7Hz, 1H); 4.53-4.43 (m, 1H); 4.09 (d, J = 5.1 Hz, 2H); 3.76-3.62 (m, 2H); 3.56-3.34 (m, 4H); 3.21 & 3.14 (s, 2H); 2.30-2.05 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 450 (MH+)
実施例90
N−{[(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アミノ]カルボニル}メタンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
4−ニトロフェニルクロロホルメート(50mg、0.25mmol)のDCM(3mL)溶液に、DMAP(30mg、0.25mmol)を添加した。混合物を5分撹拌後、メタンスルホンアミド(24mg、0.25mmol)およびTEA(25μL、0.25mmol)を添加し、撹拌を1時間続けた。4−アミノ−3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェノール(78mg、0.12mmol)のDCM(2mL)溶液およびTEA(75μL、0.75mmol)を添加し、撹拌を環境温度で続けた。反応は、LCMSでモニターして、2時間後に完了した。溶媒の蒸発後、粗生成物を分取HPLCで、0.1%TFA含有アセトニトリル/水を移動相として使用して精製した。表題化合物を凍結乾燥後に白色無定形固体として得た(7mg)。
1H-NMR (アセトン-d6, 300 MHz): δ 8.32 (bs, 1H); 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.24 (bs, 1H); 7.14 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H); 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 6.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 6.43 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H); 4.61-4.52 (m, 1H); 4.11 (dd, J = 9.5, 3.8 Hz, 1H); 3.98 (dd, J = 9.5, 6.4 Hz, 1H); 4.01-3.78 (m, 2H); 3.65 (d, J = 9.4 Hz, 1H); 3.74-3.42 (m, 4H); 3.27 (s, 3H); 3.30-3.15 (m, 2H); 2.43-2.20 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 526 (MH+)
実施例91
(4S)−2−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)イソキサゾリジン−4−オール トリフルオロ酢酸塩
ステップI:
2−[4−ヒドロキシイソキサゾリジン−2−イル]カルボニル安息香酸(S)−メチル
トリエチルアミン(0.28ml)をN−ヒドロキシフタルイミド(5.00g、30mmol)および(R)−(−)−エピクロロヒドリン(2.40ml、30.6mmol)の無水ジオキサン(10ml)溶液に、窒素下添加した。混合物を50℃で48時間撹拌し、さらに(2R)−2−(クロロメチル)オキシラン(0.24ml)およびトリエチルアミン(0.28ml)を添加し、撹拌を50℃で24時間続けた。メタノール(10ml)およびさらにトリエチルアミン(4.27ml)を添加し、撹拌を50℃で2時間続けた。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(100ml)に溶解し、酢酸エチル(6×100ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルから再結晶し、副題化合物を得た(3.4g)。
1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 3.66 (1H, d, br), 3.79 (1H, d, br), 3.89-3.99 (1H, m), 3.99-4.10 (1H, m), 4.74-4.81 (1H, m), 7.46 (1H, d), 7.49 (1H, t), 7.62 (1H, t), 7.99 (1H, d).
MS(ESI): m/z 252 [M+H]+
ステップII:
(S)−4−イソキサゾリジノール塩酸塩
塩酸(4M、15ml)を2−[4−ヒドロキシイソキサゾリジン−2−イル]カルボニル安息香酸(1.87g、7.4mmol)に添加し、溶液を還流下3時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、プロパン−2−オールから再結晶し副題化合物を白色針状結晶として得た(0.78g)。
1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 3.35 (1H, d), 3.47 (1H, dd), 4.03 (1H, dd), 4.07 (1H, d), 4.78-4.81 (1H, m).
ステップIII:
(4S)−2−{2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル}イソキサゾリジン−4−オール
PS−カルボジイミド(1.28mmol/g)(312mg、0.4mmol)のDCM(5mL)溶液を15分撹拌後、2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸(118mg、0.2mmol)のDCM(2mL)溶液を添加し、撹拌を30分続けた。(S)−4−イソキサゾリジノール塩酸塩(25mg、0.2mmol)およびTEA(70μL、0.5mmol)のDCM(1mL)溶液を添加し、撹拌を環境温度で一晩続けた。反応は、LCMSでモニターして完了した。すべての固体を濾取し、濾液を真空で蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水に分配し、有機相を水で洗浄し、真空で蒸発乾固させて、油状物を得た(93mg)。
APCI-MS: m/z 625 (MH+)
ステップIV:
(4S)−2−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)イソキサゾリジン−4−オール トリフルオロ酢酸塩
(4S)−2−{2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル}イソキサゾリジン−4−オール(93mg、0.15mmol)をTFA/DCM 1/9(10mL)に溶解し、溶液を環境温度で30分撹拌した。溶媒の真空での蒸発後、残渣を分取HPLCで、0.1%TFA含有アセトニトリル/水を移動相として使用して精製した。表題化合物を、凍結乾燥後白色無定形固体として得た(18mg)。
1H-NMR (アセトン-d6, 300 MHz): δ 7.23 (bs, 1H); 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 7.14 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H); 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 6.50 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H); 4.88-4.81 (m, 1H); 4.60-4.48 (m, 1H); 4.15 (dd, J = 9.5,4.5 Hz, 1H); 4.02 (dd, J = 9.5, 6.3 Hz, 1H); 3.97 (dd, J = 11.7, 5.9 Hz, 1H); 3.94-3.87 (m, 2H); 3.86-3.72 (bs, 2H); 3.70 (d, J = 11.7 Hz, 2H); 3.56-3.40 (bs, 2H); 3.41 (dd, J = 13.5, 9.2 Hz, 1H); 3.17 (bs, 2H); 2.48-2.14 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 505 (MH+)
実施例92
(4R)−2−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)イソキサゾリジン−4−オール トリフルオロ酢酸塩
ステップI:
2−[4−ヒドロキシイソキサゾリジン−2−イル]カルボニル安息香酸(R)−メチル
(2S)−2−(クロロメチル)オキシランから、実施例91のステップIに記載の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3 ; 400 MHz): δ 3.66 (1H, d, br), 3.79 (1H, d, br), 3.89-3.99 (1H, m), 3.99-4.10 (1H, m), 4.74-4.81 (1H, m), 7.46 (1H, d), 7.49 (1H, t), 7.62 (1H, t), 7.99 (1H, d).
MS(ESI): m/z 252 [M+H]+
ステップII:
(R)−4−イソキサゾリジノール塩酸塩
2−[4−ヒドロキシイソキサゾリジン−2−イル]カルボニル安息香酸(R)−メチルから、実施例91のステップIIに記載の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 3.35 (1H, d), 3.47 (1H, dd), 4.03 (1H, dd), 4.07 (1H, d), 4.78-4.81 (1H, m).
ステップIII:
(4R)−2−{2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル}イソキサゾリジン−4−オール
副題化合物は、実施例91のステップIIIの化合物と同様の方法で、2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸(118mg、0.2mmol)および(R)−4−イソキサゾリジノール塩酸塩(25mg、0.2mmol)から製造した。
APCI-MS: m/z 625 (MH+)
ステップIV:
(4R)−2−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)イソキサゾリジン−4−オール トリフルオロ酢酸塩
表題化合物をを、実施例91のステップIVの化合物と同様の方法で、(4R)−2−{2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル}イソキサゾリジン−4−オールおよびTFA/DCM 1/9から製造した。精製および凍結乾燥後、表題化合物を白色無定形固体として得た(26mg)。
1H-NMR (アセトン-d6, 300 MHz): δ 7.23 (bs, 1H); 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 7.14 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H); 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 6.50 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H); 4.88-4.81 (m, 1H); 4.60-4.48 (m, 1H); 4.15 (dd, J = 9.5,4.5 Hz, 1H); 4.02 (dd, J = 9.5, 6.3 Hz, 1H); 3.97 (dd, J = 11.7, 5.9 Hz, 1H); 3.94-3.87 (m, 2H); 3.86-3.72 (bs, 2H); 3.70 (d, J = 11.7 Hz, 2H); 3.56-3.40 (bs, 2H); 3.41 (dd, J = 13.5, 9.2 Hz, 1H); 3.17 (bs, 2H); 2.48-2.14 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 505 (MH+)
実施例93
(4S)−2−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)−4−メチルイソキサゾリジン−4−オール トリフルオロ酢酸塩
ステップI:
2−[[(2S)−2−メチルオキシラニル]メトキシ]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
N−ヒドロキシフタルイミド(5.3g、32.5mmol)、[(2S)−2−メチルオキシラン−2−イル]メチル3−ニトロベンゼンスルホネート(5.9g、21.6mmol)およびトリエチルアミン(10.6ml)のジクロロメタン(15ml)中の混合物を、窒素下、環境温度で24時間撹拌した。反応混合物をシリカカラムに注ぎ、ジクロロメタンで溶出して副題化合物を無色固体として得た(3.1g)。
1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 1.63 (3H, s), 2.69 (1H, d), 2.76 (1H, d), 4.17 (1H, d), 4.21 (1H, d), 7.73-7.78 (2H, m), 7.82-7.87 (2H, m).
MS (APCI) 234 [M+H]+
ステップII:
2−[[(2R)−3−クロロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]オキシ]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
2−[[(2S)−2−メチルオキシラニル]メトキシ]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(3.0g、12.9mmol)を濃塩酸(12ml)で処理し、環境温度で2時間撹拌した。混合物を水とジクロロメタンに分配し、有機物を乾燥し、クロマトグラフィー(EtOAc)で精製し、副題化合物を無色固体として得た(3.3g)。
1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 1.29(3H, S), 3.67 (1H, d), 3.76 (1H, d), 4.09 (1H, d), 4.15 (1H, d), 7.86 (4H, s), 5.24 (1H,s).
ステップIII:
2−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソキサゾリジニル]カルボニル]−安息香酸メチルエステル
2−[[(2R)−3−クロロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]オキシ]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(3.3g、12.2mmol)のメタノール(25ml)溶液をトリエチルアミン(3.4ml)で処理し、窒素下、還流温度で1時間加熱した。混合物を濃縮乾燥し、ジクロロメタンからジクロロメタン中5%メタノールで溶出するクロマトグラフィーで精製した。生成物のキラル純度をアセトニトリルから2回再結晶することにより上げ、副題化合物を無色固体として得た(1.92g)。
1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 1.52 (3H, s), 3.59 (1H, d), 3.81 (1H, d), 3.88 (1H, d), 4.04 (1H, s), 4.34 (1H, d), 3.92 (3H, s), 7.45 (1H, d), 7.49 (1H, t), 7.62 (1H, t), 8.00 (1H, d).
HPLC: (9010THIP.M) 50mm chiracel ADカラム, ee >99%
ステップIV:
(4S)−4−メチル−4−イソキサゾリジノール塩酸塩
2−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソキサゾリジニル]カルボニル]−安息香酸メチルエステル(4.9g、19.5mmol)の2N塩酸(30ml)溶液を、窒素下、還流温度で4時間加熱した。冷却後、沈殿を濾過して除去し、液体を真空で濃縮乾燥した。残渣をアセトニトリルでトリチュレートし、副題化合物を白色固体として得た(1.79g)。
1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 1.42 (3H, s), 3.29 (1H, d), 3.41 (1H, dD), 3.87 (1H, d), 4.05 (1H, dd)
ステップV:
(4S)−2−{2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル}−4−メチルイソキサゾリジン−4−オール
副題化合物は、実施例91のステップIIIの化合物と同様の方法で、2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸(118mg、0.2mmol)および(4S)−4−メチル−4−イソキサゾリジノール塩酸塩(28mg、0.2mmol)から製造した。
APCI-MS: m/z 639 (MH+)
ステップVI:
(4S)−2−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)−4−メチルイソキサゾリジン−4−オール トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、実施例91のステップIVの化合物と同様の方法で、(4S)−2−{2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル}−4−メチルイソキサゾリジン−4−オール((4S)−2−{2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル}−4−メチルイソキサゾリジン−4−オールおよびTFA/DCM 1/9からの粗生成物)から製造した。精製および凍結乾燥後、表題化合物を白色無定形固体として得た(33mg)。
1H-NMR (アセトン-d6, 300 MHz): δ 7.23 (bs, 1H); 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 7.14 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H); 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 6.50 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H); 4.59-4.47 (m, 1H); 4.15 (dd, J = 9.8, 5.1 Hz, 1H); 4.06 (dd, J = 9.8, 5.6 Hz, 1H); 3.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 3.86-3.74 (bs, 2H); 3.85 (d, J = 11.2 Hz, 1H); 3.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 3.66 (d, J = 11.2 Hz, 1H); 3.65-3.56 (m, 2H); 3.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 3.55-3.40 (m, 2H); 3.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 3.16 (bs, 2H); 2.48-2.14 (m, 4H); 1.48 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 519(MH+)
実施例94
(4R)−2−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)−4−メチルイソキサゾリジン−4−オール トリフルオロ酢酸塩
ステップI:
2−[[(2R)−2−メチルオキシラニル]メトキシ]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
N−ヒドロキシフタルイミドおよび[(2R)−2−メチルオキシラン−2−イル]メチル3−ニトロベンゼンスルホネート(Chen, J.; Shum, W., Tetrahedron Letters, 1993, 34(48), 7663-6)から、実施例93のステップIの方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 1.63 (3H, s), 2.69 (1H, d), 2.76 (1H, d), 4.17 (1H, d), 4.21 (1H, d), 7.73-7.78 (2H, m), 7.82-7.87 (2H, m).
MS (APCI) 234 [M+H]+
ステップII:
2−[[(2R)−3−クロロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]オキシ]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
2−[[(2R)−2−メチルオキシラニル]メトキシ]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンから、実施例93のステップIIの方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 1.29(3H, S), 3.67 (1H, d), 3.76 (1H, d), 4.09 (1H, d), 4.15 (1H, d), 7.86 (4H, s), 5.24 (1H,s).
ステップIII:
2−[[(4R)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソキサゾリジニル]カルボニル]−安息香酸メチルエステル
2−[[(2R)−3−クロロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]オキシ]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンから、実施例93のステップIIIの方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 1.52 (3H, s), 3.59 (1H, d), 3.81 (1H, d), 3.88 (1H, d), 4.04 (1H, s), 4.34 (1H, d), 3.92 (3H, s), 7.45 (1H, d), 7.49 (1H, t), 7.62 (1H, t), 8.00 (1H, d).
ステップIV:
(4R)−4−メチル−4−イソキサゾリジノール塩酸塩
2−[[(4R)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソキサゾリジニル]カルボニル]−安息香酸メチルエステルから、実施例93のステップIVの方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 1.42 (3H, s), 3.29 (1H, d), 3.41 (1H, dD), 3.87 (1H, d), 4.05 (1H, dd).
ステップV:
(4R)−2−{2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル}−4−メチルイソキサゾリジン−4−オール
副題化合物は、実施例91のステップIIIの化合物と同様の方法で、2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸(118mg、0.2mmol)および(4R)−4−メチル−4−イソキサゾリジノール塩酸塩(28mg、0.2mmol)から製造した。
APCI-MS: m/z 639 (MH+)
ステップVI:
(4R)−2−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)−4−メチルイソキサゾリジン−4−オール トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を実施例91のステップIVの化合物と同様の方法で、(4R)−2−{2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル}−4−メチルイソキサゾリジン−4−オールおよびTFA/DCM 1/9から製造した。精製および凍結乾燥後、表題化合物を白色無定形固体として得た(30mg)。
1H-NMR (アセトン-d6, 300 MHz): δ 7.23 (bs, 1H); 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 7.14 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H); 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 6.50 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H); 4.60-4.48 (m, 1H); 4.15 (dd, J = 9.5, 4.5 Hz, 1H); 4.03 (dd, J = 9.5, 6.3 Hz, 1H); 3.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 3.87-3.72 (bs, 2H); 3.82 (d, J = 10.9 Hz, 1H); 3.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 3.69 (d, J = 10.9 Hz, 1H); 3.66 (bs, 1H); 3.56-3.38 (m, 2H); 3.42 (dd, J = 8.8, 13.5 Hz, 1H); 3.17 (bs, 2H); 2.48-2.14 (m, 4H); 1.48 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 519 (MH+)
実施例95
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−(メチルスルホニル)ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
ステップI:
2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]安息香酸tert−ブチル
サリチル酸tert−ブチル(2.01g、10.3mmol)、(2S)−オキシラン−2−イルメチル3−ニトロベンゼンスルホネート(2.69g、10.4mmol)および炭酸セシウム(4.05g、12.4mmol)のジメチルホルムアミド(20mL)中の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を硫酸ナトリウムNaSOで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル40%、ヘプタン60%)で精製し、副題化合物を得た(2.3g、89%)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.71 (dd, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H); 7.41 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H); (dd, J = 0.8, 7.5 Hz, 1H); 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 4.29 (dd, J = 3.2, 11.0 Hz, 1H); 4.06 (dd, J = 5.2, 11.0 Hz, 1H); 3.42-3.37 (m, 1H); 2.93-2.89 (m, 1H); 2.86-2.83 (m, 1H).
APCI-MS: m/z 251 (MH+)
ステップII:
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}安息香酸tert−ブチル
5−クロロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン](390mg、1.6mmol)および2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]安息香酸tert−ブチル(350mg、1.6mmol)のエタノール中の混合物を一晩還流温度で加熱した。揮発物を真空で除去し、残渣をさらに精製することなく使用した。
APCI-MS: m/z 474 (MH+)
ステップIII:
2−({(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−[(4−メトキシベンジル)オキシ]プロピル}オキシ)安息香酸
水素化ナトリウム(170mg、4.2mmol)のTHF(10mL)中の懸濁液に、アルゴン下、0℃で、2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}安息香酸tert−ブチル(750mg、1.6mmol)のTHF(10mL)溶液および1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼン(250mg、1.6mmol)のTHF(10mL)溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、氷に注ぎ、pHをHCl(aq)で1に調節した。次いで酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム(NaSO)で乾燥させ、揮発物を真空で除去した。残渣をHPLC(アセトニトリル/水、0.025%水酸化アンモニウム)で精製し、副題化合物を得た(91mg)。
APCI-MS: m/z 538 (MH+)
ステップIV:
2−({(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−[(4−メトキシベンジル)オキシ]プロピル}オキシ)−N−(メチルスルホニル)ベンズアミド
2−({(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−[(4−メトキシベンジル)オキシ]プロピル}オキシ)安息香酸(90mg、0.17mmol)、N,N−ジメチルピリジン−4−アミン(22mg、0.18mmol)、メタンスルホンアミド(18mg、0.19mmol)およびN−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N'−エチルカルボジイミド塩酸塩(35mg、0.18mmol)のジクロロメタン(5mL)中の混合物をアルゴン下、室温で一晩撹拌した。混合物を1M HCl(aq)に注ぎ、二つの層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、揮発物を真空で除去し、残渣(117mg)をさらに精製することなく使用した。
APCI-MS: m/z 615 (MH+)
ステップV:
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−(メチルスルホニル)ベンズアミド
2−({(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−[(4−メトキシベンジル)オキシ]プロピル}オキシ)−N−(メチルスルホニル)ベンズアミド(104mg、0.17mmol)を、トリフルオロ酢酸(500μL)およびジクロロメタン(3mL)の混合物中で、室温で1時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をHPLC(アセトニトリル/水、0.025%水酸化アンモニウム)で精製し、副題化合物を得た(31mg、ステップII−Vの総収率3.9%)。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 7.92 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H); 7.62 (dd, J = 1.8, 8.3 Hz, 1H); 7.28-7.22 (m, 2H); 7.19-7.11 (m, 2H); 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 4.76-4.69 (m, 1H); 4.42-4.32 (m, 2H); 3.98-3.44 (m, 6H); 3.42 (s, 3H); 3.19 (br.s, 2H); 2.41-2.19 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 495 (MH+)
ステップVI:
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−(メチルスルホニル)ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−(メチルスルホニル)ベンズアミド(31mg、0.06mmol)をジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸(100μL)を添加した。揮発物を真空で除去し、副題化合物(35mg)を得た。
APCI-MS: m/z 495 (MH+)
実施例96
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−1H−テトラゾール−5−イルベンズアミド ビス(トリフルオロ酢酸塩)
ステップ1:
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}安息香酸塩酸塩
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}安息香酸tert−ブチル(200mg、0.42mmol)および濃水性HCl(3mL)のジクロロメタン(25mL)溶液を室温で48時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、褐色残渣をさらに精製することなく使用した。
APCI-MS: m/z 418 (MH+)
ステップII:
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−1H−テトラゾール−5−イルベンズアミド ビス(トリフルオロ酢酸塩)
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}安息香酸塩酸塩(110mg、0.24mmol)、1H−テトラゾール−5−アミン(27mg、0.26mmol)およびPS−カルボジイミド(850mg、1mmol)をジクロロメタン(10ml)中、室温で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をHPLC(アセトニトリル/水、0.1%トリフルオロ酢酸)で精製し、副題化合物を得た(23mg、ステップI−IIの総収率11%)。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 11.43 (br. s, 1H); 8.03 (dd, J = 1.7, 7.8 Hz, 1H); 7.65 (dd, J = 1.9, 7.1 Hz, 1H); 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1 H); 7.25-7.17 (m, 2H); 7.14 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H); 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 4.85-4.78 (m, 1H); 4.52-4.39 (m, 2H); 3.98-3.76 (m, 2H); 3.75-3.67 (m, 2H); 3.66-3.50 (m, 2H); 3.22 (br. s, 2H); 2.47-2.32 (m, 2H); 2.31-2.20 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 485 (MH+)
実施例97
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]カルボニル}フェノール ビス(トリフルオロ酢酸塩)
ステップI:
(2S)−1−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−3−{2−{[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]カルボニル}−5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]フェノキシ}プロパン−2−オール
PS−カルボジイミド(530mg、0.68mmol)およびジクロロメタン(6mL)の混合物を室温で15分撹拌し、2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸塩酸塩(200mg、0.32mmol)のNMP(1mL)溶液およびジクロロメタン(2mL)を添加し、混合物を30分撹拌し、(3R)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン(48mg、0.42mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、濾液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。揮発物を真空で除去し、残渣をさらに精製することなく使用した。
APCI-MS: m/z 650 (MH+)
ステップII:
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[(3R)−3−イソプロピルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェノール ビス(トリフルオロ酢酸塩)
(2S)−1−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−3−{2−{[(3R)−3−イソプロピルピロリジン−1−イル]カルボニル}−5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]フェノキシ}プロパン−2−オール(前ステップの粗生成物)およびジクロロメタン(3mL)の溶液に、トリフルオロ酢酸(600μL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、揮発物を真空で除去し、残渣をHPLC(アセトニトリル/水、0.1%トリフルオロ酢酸)で精製し、副題化合物(60mg、ステップI−IIの総収率25%)を得た。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 7.22 (s, 1H); 7.15-7.11 (m, 2H); 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.64-6.60 (m, 1H); 6.53-6.49 (m, 1H); 4.63-4.49 (m, 2H); 4.17-3.96 (m, 4H); 3.96-3.72 (m, 4H); 3.71-3.38 (m, 6H); 3.17 (br. s, 2H); 3.00 (br. s, 3H); 2.94 (br. s, 3H); 2.60-2.18 (m, 6H).
APCI-MS: m/z 530 (MH+)
実施例98
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]カルボニル}フェノール ビス(トリフルオロ酢酸塩)
表題化合物を、(3S)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミンを使用し、実施例97に記載のように製造した。
1H-NMR (アセトン-d6, 300 MHz): δ 7.25-7.20 (m, 1H); 7.16-7.11 (m, 2H); 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.63-6.58 (m, 1H); 6.54-6.48 (m, 1H); 4.70-4.52 (m, 1H); 4.20-3.98 (m, 3H); 3.96-3.72 (m, 4H); 3.70-3.36 (m, 6H); 3.17 (bs, 2H); 3.00 (s, 3H); 2.95 (s, 3H); 2.62-2.16 (m, 6H)
APCI-MS: m/z 530 (MH+)
実施例99
(3S)−1−(5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−3−オール トリフルオロ酢酸塩
ステップI:
5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ安息香酸メチル
2,4−ジヒドロキシ安息香酸メチルから、Anderson, W. K., et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 46 - 55に記載の方法により製造した。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 10.85 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 3.95 (s, 3H)
ステップII:
5−クロロ−2−ヒドロキシ−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸メチル
5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ安息香酸メチル(0.41g、2mmol)のアセトン溶液に、1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼン(0.32g、2mmol)およびKCO(0.28g、2mmol)を添加した。反応混合物を還流しながら3日間加熱し、次いで室温に冷却した。無機物質を濾過して除去した。溶媒を真空で蒸留し、残渣をメタノールから再結晶して白色固体を得た(0.37g、60%)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 10.89 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
ステップIII:
5−クロロ−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]安息香酸メチル
5−クロロ−2−ヒドロキシ−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸メチル(0.37g、1.16mmol)、(2S)−オキシラン−2−イルメチル3−ニトロベンゼンスルホネート(0.30g、1.16mmol)および炭酸セシウム(0.45g、1.4mmol)のジメチルホルムアミド(15mL)溶液を一晩室温で撹拌した。混合物を水と酢酸エチルに分配し、有機相を2回水で、および1回塩水で洗浄し、最後に濃縮した。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル/n−ヘプタン)で精製し、表題化合物を得た(0.33、74%)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.91 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 6.7, 2.0 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.14 (m, 2H), 4.33 (dd, J = 11.4, 2.6 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 11.5, 5.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.36 (m, 1H), 2.93 - 2.87 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 379 (MH+)
ステップIV
5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸メチル トリフルオロ酢酸塩
5−クロロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン](100mg、0.45mmol)および5−クロロ−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]安息香酸メチル(170mg、0.45mmol)のエタノール(5mL)溶液を6時間還流した。溶媒を減圧下で留去した。残渣をHPLC(溶離液:[アセトニトリル/水+0.1%TFA])で精製し、無色固体を得た(218mg、67%)。
APCI-MS: m/z 602 (MH+)
ステップV:
5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸塩酸塩
5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸メチル トリフルオロ酢酸塩(220mg、0.3mmol)のエタノール(10mL)中の混合物に、水酸化カリウム(4g)および水(4mL)の溶液を添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、pHを水性HCl(37%)で1に調節し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。揮発物を真空で除去し、副題化合物(180mg)はさらなる精製を必要としなかった。
APCI-MS: m/z 588 (MH+)
ステップVI:
(3S)−1−{5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル}ピロリジン−3−オール トリフルオロ酢酸塩
PS−カルボジイミド(250mg、0.32mmol)およびジクロロメタン(3mL)の混合物を室温で15分撹拌し、5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸塩酸塩(100mg、0.16mmol)のNMP(0.5mL)溶液およびジクロロメタン(1mL)を添加し、混合物を30分撹拌し、(3S)−ピロリジン−3−オール(18mg、0.21mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、濾液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。揮発物を真空で除去し、残渣をHPLC(アセトニトリル/水、0.1%トリフルオロ酢酸)で精製し、副題化合物を得た(45mg)。
APCI-MS: m/z 657 (MH+)
ステップVII:
(3S)−1−(5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−3−オール トリフルオロ酢酸塩
(3S)−1−{5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル}ピロリジン−3−オール トリフルオロ酢酸塩(45mg、0.05mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.3mL)を添加した。混合物を室温で20分撹拌し、揮発物を真空で除去した。残渣をHPLC(アセトニトリル/水、0.1%トリフルオロ酢酸)で精製し、副題化合物を得た(22mg、ステップV−VIIの総収率11%)。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 7.24-7.22 (m, 2H); 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 6.87 (d, J = 13.7 Hz, 1H); 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 4.56-4.46 (m, 2H); 4.44-4.39 (m, 1H); 4.17-4.02 (m, 2H); 3.87-3.72 (m, 2H); 3.70-3.60 (m, 2H); 3.60-3.26 (m, 7H); 3.16 (br. s, 2H); 2.45-2.16 (m, 4H); 2.03-1-80 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 537 (MH+)
実施例100
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[(3S)−3−メトキシピロリジン−1−イル]カルボニル}フェノール トリフルオロ酢酸塩
ステップI:
(2S)−1−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−3−(5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−2−{[(3S)−3−メトキシピロリジン−1−イル]カルボニル}フェノキシ)プロパン−2−オール
PS−カルボジイミド(277mg、0.35mmol)およびジクロロメタン(3mL)の混合物を室温で15分撹拌し、2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸塩酸塩(100mg、0.16mmol)のNMP(0.5mL)溶液およびジクロロメタン(1mL)を添加し、混合物を30分撹拌し、(3S)−3−メトキシピロリジン(27mg、0.27mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、濾液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。揮発物を真空で除去し、残渣をHPLC(アセトニトリル/水、0.025%水酸化アンモニウム)で精製し、副題化合物(35mg)を得た。
APCI-MS: m/z 637 (MH+)
ステップII:
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[(3S)−3−メトキシピロリジン−1−イル]カルボニル}フェノール トリフルオロ酢酸塩
(2S)−1−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−3−(5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−2−{[(3S)−3−メトキシピロリジン−1−イル]カルボニル}フェノキシ)プロパン−2−オール(35mg、0.05mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.3mL)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、揮発物を除去し、残渣をHPLC(アセトニトリル/水、0.1%トリフルオロ酢酸)で精製し、表題化合物25mg(ステップI−IIの総収率25%)を得た。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 7.23 (s, 1H); 7.16-7.10 (m, 2H); 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 6.64-6.61 (m, 1H); 6.52 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H); 4.54-4.45 (m, 1H); 4.17-3.95 (m, 3H); 3.88-3.70 (m, 2H); 3.69-3.60 (m, 2H); 3.60-3.42 (m,4H); 3.40-3.31 (m, 3H); 3.26 (s, 2H); 3.17 (br. s, 2H); 2.46-2.17 (m, 4H); 2.10-1.92 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 517 (MH+)
実施例101
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}フェノール トリフルオロ酢酸塩
ステップI:
(2S)−1−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−3−{2−{[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}−5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]フェノキシ}プロパン−2−オール
PS−カルボジイミド(280mg、0.36mmol)およびジクロロメタン(2.5mL)の混合物を室温で15分撹拌し、2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸塩酸塩(100mg、0.16mmol)のNMP(0.6mL)溶液およびジクロロメタン(1mL)を添加し、混合物を30分撹拌し、(2R)−ピロリジン−2−イルメタノール(30mg、0.30mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濾過した。揮発物を真空で除去し、残渣をHPLC(アセトニトリル/水、0.025%水酸化アンモニウム)で精製し、副題化合物(51mg)を得た。
APCI-MS: m/z 637 (MH+)
ステップII:
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}フェノール トリフルオロ酢酸塩
(2S)−1−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−3−{2−{[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}−5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]フェノキシ}プロパン−2−オール(51mg、0.08mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.3mL)を添加した。混合物を室温で30分撹拌し、揮発物を除去し、残渣をHPLC(アセトニトリル/水、0.1%トリフルオロ酢酸)で精製し、表題化合物20mg(ステップI−IIの総収率20%)を得た。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 7.23 (s, 1H); 7.15-7.10 (m, 2H); 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 6.60-6.57 (m, 1H); 6.50 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H); 4.58-4.48 (m, 1H), 4.32-4.24 (m, 1H); 4.14-4.06 (m, 2H); 3.90-3.60 (m, 4H); 3.60-3.40 (m, 4H); 3.32-3.20 (m, 2H); 3.16 (br. s, 2H); 2.46-2.16 (m, 4H); 1.95-1.66 (m, 2H); 1.35-1.29 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 517 (MH+)
実施例102
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}フェノール トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、実施例101に記載の方法で、(2R)−ピロリジン−2−イルメタノールを使用して製造した。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 7.23 (s, 1H); 7.16-7.05 (m, 2H); 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.64-6.57 (m, 1H); 6.50 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H); 4.60-4.51 (m, 1H), 4.30-4.22 (m, 1H); 4.14-4.10 (m, 2H); 3.90-3.72 (m, 2H); 3.70-3.24 (m, 8H); 3.17 (br. s, 2H); 2.44-2.14 (m, 4H); 1.92-1.68 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 517 (MH+)
実施例103
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}フェノール トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、実施例101に記載の方法で、ピロリジン−3−イルメタノール塩酸塩を使用して製造した。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 7.23 (s, 1H); 7.16-7.08 (m, 2H); 6.80-6.75 (m, 1H); 6.67-6.62 (m, 1H); 6.53-6.48 (m, 1H); 4.52-4.44 (m, 1H), 4.17-4.02 (m, 2H); 3.90-3.10 (m, 15H); 2.50-2.16 (m, 4H); 2.02-1.68 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 517 (MH+)
実施例104
1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)−D−プロリンアミド トリフルオロ酢酸塩
ステップI:
1−{2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル}−D−プロリンアミド
PS−カルボジイミド(280mg、0.36mmol)およびジクロロメタン(2.5mL)の混合物を室温で15分撹拌し、2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸塩酸塩(100mg、0.16mmol)のNMP(0.6mL)溶液およびジクロロメタン(1mL)を添加し、混合物を30分撹拌し、D−プロリンアミド(29mg、0.25mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濾過した。揮発物を真空で除去し、残渣をHPLC(アセトニトリル/水、0.025%水酸化アンモニウム)で精製し、副題化合物(68mg)を得た。
APCI-MS: m/z 650 (MH+)
ステップII:
1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)−D−プロリンアミド トリフルオロ酢酸塩
1−{2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル}−D−プロリンアミド(68mg、0.10mmol)のジクロロメタン溶液に、トリフルオロ酢酸(0.3mL)を添加した。混合物を室温で30分撹拌し、揮発物を除去し、残渣をHPLC(アセトニトリル/水、0.1%トリフルオロ酢酸)で精製し、表題化合物28mg(ステップI−IIの総収率27%)を得た。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz, 2 rotamers): δ 7.23 (s, 1H); 7.22-7.16 and 6.64-6.54 (m, 3H); 7.15-7.10 and 7.06-7.02 (m, 2H); 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 6.53-6.48 and 6.46-6.41 (m, 1H); 4.62-4.47 (m, 2H); 4.16-4.02 (m, 2H); 3.92-3.42 (m, 8H); 3.34-3.22 (m, 2H); 3.16 (br. s, 2H); 2.46-2.14 (m, 4H); 2.12-1.76 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 530 (MH+)
実施例105
N−(4−ヒドロキシ−2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]から、実施例27に記載のように製造した。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 8.52 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.94 - 3.39 (m, 6H), 3.15 (s, 2H), 2.45 - 2.15 (m, 4H), 2.09 (s, 3H)
APCI-MS: m/z 413 (MH+).
実施例106
N−(4−ヒドロキシ−2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(5−メチル−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を5−メチル−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]から、実施例27に記載のように製造した。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 8.56 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.07 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 3.92 - 3.38 (m, 6H), 3.09 (s, 2H), 2.42 - 2.13 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)
APCI-MS: m/z 427 (MH+).
実施例107
N−(5−クロロ−2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}−4−メトキシフェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]から、実施例83に記載のように製造した。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.61 (br. s, 1H), 9.02 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.66 - 3.12 (m, 6H), 3.08 (s, 2H), 2.23 - 1.94 (m, 7H)
APCI-MS: m/z 461 (MH+).
実施例108
N−(5−クロロ−4−ヒドロキシ−2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩
N−(5−クロロ−2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}−4−メトキシフェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩(116mg、0.2mmol)のジクロロメタン(50ml)中の撹拌した溶液に、0℃でBBr(ジクロロメタン中1M、2ml、2mmol)の溶液をアルゴン下加えた。撹拌を0℃で6時間続け、次いで反応混合物をメタノールでクエンチした。溶媒を真空で除去し、残渣をHPLC(溶離液:[アセトニトリル/水+0.1%TFA])で精製し、無色固体を得た(12mg、10%)。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 8.62 (s, 1H), 8.26 (s 1H), 7.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.75 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.93 - 3.19 (m, 8H), 3.16 (s, 2H), 2.43 - 2.15 (m, 4H), 2.11 (s, 3H)
APCI-MS: m/z 447 (MH+).
実施例109
(3S)−N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−メトキシフェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を6−メトキシ−1,3−ベンゾキサゾール−2(3H)−オンを使用して、実施例84に記載のように製造した。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 7.74 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.64 - 3.40 (m, 8H), 3.16 (s, 2H), 2.44 - 2.16 (m, 4H), 2.09 - 1.89 (m, 2H)
APCI-MS: m/z 532 (MH+).
実施例110
(3S)−N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
(3S)−N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−メトキシフェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミドトリフルオロ酢酸(59mg、0.09mmol)のジクロロメタン(50ml)中の撹拌した溶液に、0℃でBBr(ジクロロメタン中1M、1.8ml、1.8mmol)の溶液をアルゴン下添加した。撹拌を0℃で4時間続け、次いで反応混合物をメタノールでクエンチした。溶媒を真空で除去し、残渣をHPLC(溶離液:[アセトニトリル/水+0.1%TFA])で精製し、無色固体を得た(30mg、53%)。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 7.52 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.90 - 3.21 (m, 10H), 3.16 (s, 2H), 2.42 - 2.16 (m, 4H), 2.09 - 1.90 (m, 2H)
APCI-MS: m/z 518 (MH+).
実施例111
(3S)−1−(4−ヒドロキシ−2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}ベンゾイル)ピロリジン−3−オール トリフルオロ酢酸塩
ステップI:
2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸メチル トリフルオロ酢酸塩
3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン](50mg、0.26mmol)およびメチル4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]安息香酸メチル(91mg、0.26mmol)のエタノール(3mL)溶液を6時間還流した。溶媒を減圧下で留去した。残渣をHPLC(溶離液:[アセトニトリル/水+0.1%TFA])で精製し、無色固体を得た(103mg、61%)。
APCI-MS: m/z 534 (MH+)
ステップII:
2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸塩酸塩
2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸メチル トリフルオロ酢酸塩(103mg、0.16mmol)のエタノール(5mL)中の混合物に、10N水性NaOH溶液(1ml)および水(1ml)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、pHを水性HCl(2M)で1に調節し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。揮発物を真空で除去し、副題化合物を得、それをさらに精製することなく使用した。
APCI-MS:m/z 520(MH+)
ステップIII:
(3S)−1−(4−ヒドロキシ−2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}ベンゾイル)ピロリジン−3−オール トリフルオロ酢酸塩
PS−カルボジイミド(250mg、0.32mmol)およびジクロロメタン(5mL)の混合物を室温で15分撹拌し、次いで2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸塩酸塩(89mg、0.16mmol)を添加し、混合物を30分撹拌した。(3S)−ピロリジン−3−オール(14mg、0.16mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液を添加した。混合物を室温で24時間撹拌し、濾過した。トリフルオロ酢酸(ジクロロメタン中10%、5ml)を添加し、撹拌を1時間室温で続けた。揮発物を真空で除去し、残渣をHPLC(アセトニトリル/水、0.1%トリフルオロ酢酸)で精製し、表題化合物(14mg、ステップII−IIIの総収率15%)を得た。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.85 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 6.51 (dt, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.17 - 4.00 (m, 3H), 3.87 - 3.25 (m, 8H), 3.12 (s, 2H), 2.45 - 2.12 (m, 4H), 2.10 - 1.85 (m, 2H)
APCI-MS: m/z 469 (MH+).
実施例112
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−5−メチル安息香酸塩酸塩
ステップI:
5−メチル−2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]安息香酸メチル
2−ヒドロキシ−5−メチル安息香酸メチル(0.166g、1mmol)、(2S)−オキシラン−2−イルメチル3−ニトロベンゼンスルホネート(0.26g、1mmol)および炭酸セシウム(0.39g、1.2mmol)のジメチルホルムアミド(5mL)中の混合物を一晩室温で撹拌した。混合物を水と酢酸エチルに分配し、有機相を2回水で、および1回塩水で洗浄し、最後に濃縮した。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル/n−ヘプタン)で精製し、表題化合物を無色油状物として得た(0.16g、72%)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 11.2, 3.0 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.2, 4.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.30 (s, 3H)
ステップII:
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−5−メチル安息香酸メチル トリフルオロ酢酸塩
5−クロロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン](112mg、0.5mmol)および5−メチル−2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]安息香酸メチル(111mg、0.5mmol)のエタノール(5mL)中の混合物を6時間還流した。溶媒を減圧下で留去した。残渣をHPLC(溶離液:[アセトニトリル/水+0.1%TFA])で精製し、無色固体を得た(153mg、54%)。
APCI-MS: m/z 446 (MH+)
ステップIII:
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−5−メチル安息香酸塩酸塩
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−5−メチル安息香酸メチル トリフルオロ酢酸塩(153mg、0.27mmol)のエタノール(5mL)中の混合物に10N水性NaOH溶液(1ml)および水(1ml)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、pHを水性HCl(2M)で1に調節し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。揮発物を真空で除去し、副題化合物を得た(123mg、96%)。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 7.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.72 (br. s, 2H), 3.67 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.51 (br. s, 2H), 3.43 (dd, J = 13.5, 8.8 Hz, 1H), 3.19 (s, 2H), 2.47 (br. s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.22 (br. s, 2H)
APCI-MS: m/z 423 (MH+)
実施例113
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−メトキシ安息香酸塩酸塩
表題化合物を、2−ヒドロキシ−4−メトキシ安息香酸メチルを使用して、実施例112に記載のように製造した。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.65 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.73 (br. s, 2H), 3.67 (dd, J = 13.4, 1.9 Hz, 1H), 3.58 - 3.45 (m, 2H), 3.41 (dd, J = 13.5, 8.7 Hz, 1H), 3.19 (s, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.24 (br. d, J = 14.0 Hz, 2H)
APCI-MS: m/z 448 (MH+)
実施例114
(3S)−1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−5−メチルベンゾイル)ピロリジン−3−オール トリフルオロ酢酸塩
PS−カルボジイミド(78mg、0.1mmol)およびジクロロメタン(5mL)の混合物を室温で15分撹拌し、次いで2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−5−メチル安息香酸塩酸塩(23mg、0.05mmol)を添加し、混合物を30分撹拌した。(3S)−ピロリジン−3−オール(5mg、0.05mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液を添加した。混合物を室温で24時間撹拌し、濾過した。揮発物を真空で除去し、残渣をHPLC(アセトニトリル/水、0.1%トリフルオロ酢酸)で精製し、表題化合物(6mg、21%)を得た。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 7.17 (s, 2H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 6.99 (dd, J = 8.3, 5.3 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.98 (m, 3H), 3.63 (dd, J = 9.1, 5.4 Hz, 2H), 3.59 - 3.40 (m, 3H), 3.28 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.75 - 2.49 (m, 4H), 2.27 (d, J = 2.2 Hz, 4H).
APCI-MS: m/z 501 (MH+)
実施例115
(3S)−1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−メトキシベンゾイル)ピロリジン−3−オール トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−メトキシ安息香酸塩酸塩から、実施例114に記載のように製造した。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 7.23 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 8.4, 3.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.60 (dt, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 4.51 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.85 - 3.25 (m, 8H), 3.16 (s, 2H), 2.35 (br. s, 2H), 2.21 (br. s, 2H)
APCI-MS: m/z 517 (MH+)
実施例116
5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}安息香酸塩酸塩
表題化合物を、5−クロロ−2−ヒドロキシ安息香酸メチルを使用して、実施例112に記載のように製造した。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 7.81 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.66 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.73 (br. s, 2H), 3.69 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.54 (br. s, 2H), 3.45 (dd, J = 13.5, 8.9 Hz, 1H), 3.20 (s, 2H), 2.46 (br. s, 2H), 2.24 (br. d, J = 12.3 Hz, 2H).
APCI-MS: m/z 452 (MH+)
実施例117
(3S)−1−(5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}ベンゾイル)ピロリジン−3−オール トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}安息香酸塩酸塩から、実施例114に記載のように製造した。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 7.39 (dt, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 4.1, 2.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.53 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 4.23 - 4.06 (m, 3H), 3.76 - 3.14 (m, 12H), 2.33 (br. s, 2H), 2.23 (br. s, 2H)
APCI-MS: m/z 521 (MH+)
実施例118
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−5−フルオロ安息香酸塩酸塩
表題化合物を5−フルオロ−2−ヒドロキシ安息香酸メチルを使用して、実施例112に記載のように製造した。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 7.56 (dd, J = 8.9, 3.2 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.72 (br. s, 2H), 3.68 (br. d, J = 13.1 Hz, 3H), 3.51 (br. s, 1H), 3.41 (dd, J = 13.4, 9.0 Hz, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.53 (br. s, 2H), 2.22 (br. s, 2H).
APCI-MS: m/z 436 (MH+)
実施例119
(3S)−1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−5−フルオロベンゾイル)ピロリジン−3−オール トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を5−フルオロ−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}安息香酸塩酸塩から、実施例114に記載のように製造した。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 7.23 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.51 (m, 2H), 4.41 (m, 1H), 4.19 - 4.04 (m, 3H), 3.70 - 3.13 (m, 12H), 2.32 (br. s, 2H), 2.23 (br. s, 2H)
APCI-MS: m/z 505 (MH+)
実施例120
N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)ピロリジン−1−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を1,3−ベンゾキサゾール−2(3H)−オンおよびピロリジンを使用して、実施例84に記載のように製造した。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 8.14 (m, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.13 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.82 (br. s, 2H), 3.61 (br. d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.55 - 3.42 (m, 8H), 3.18 (s, 2H), 2.35 (br. s, 2H), 2.25 (br. s, 2H), 1.93 (m, 4H)
APCI-MS: m/z 486 (MH+).
実施例121
4−(アセチルアミノ)−3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}安息香酸メチル トリフルオロ酢酸塩
ステップI:
4−(アセチルアミノ)−3−ヒドロキシ安息香酸メチル
3−ヒドロキシ−4−ニトロ安息香酸メチル(0.78g、3.96mmol)のTHF(40ml)溶液と炭素Pd(10%、0.15g)を、大気圧で水素雰囲気下一晩撹拌した。混合物をセライトで濾過した。溶媒を真空で除去した。残渣を水(20ml)に取り込み、酢酸無水物(0.5ml、5.29mmol)を添加した。混合物を65℃で30分激しく撹拌した。室温に冷却後、沈殿を濾過して回収し、水で洗浄し、乾燥した。白色粉末(0.64g、77%)。
ステップII:
4−(アセチルアミノ)−3−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]安息香酸メチル
4−(アセチルアミノ)−3−ヒドロキシ安息香酸メチル(0.209g、1mmol)、(2S)−オキシラン−2−イルメチル3−ニトロベンゼンスルホネート(0.26g、1mmol)および炭酸セシウム(0.39g、1.2mmol)のジメチルホルムアミド(5mL)溶液を一晩室温で撹拌した。混合物を水と酢酸エチルに分配し、有機相を2回水で、および1回塩水で洗浄し、最後に濃縮した。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル/n−ヘプタン)で精製し、副題化合物を無色油状物として得た(96mg、36%)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 11.3, 2.3 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 11.3, 6.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 2.96 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 4.7, 2.6 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H)
APCI-MS: m/z 266 (MH+).
ステップIII:
4−(アセチルアミノ)−3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}安息香酸メチル トリフルオロ酢酸塩
5−クロロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン](81mg、0.36mmol)および4−(アセチルアミノ)−3−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]安息香酸メチル(96mg、0.36mmol)のエタノール(5mL)溶液を5時間還流した。溶媒を減圧下で留去した。残渣をHPLC(溶離液:[アセトニトリル/水+0.1%TFA])で精製し、無色固体を得た(177mg、82%)。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 8.97 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.93 - 3.69 (m, 6H), 3.85 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 2.44 - 2.22 (m, 4H), 2.20 (s, 3H)
APCI-MS: m/z 489 (MH+).
実施例122
4−(アセチルアミノ)−3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}安息香酸 トリフルオロ酢酸塩
4−(アセチルアミノ)−3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}安息香酸メチルトリフルオロ酢酸塩(175mg、0.29mmol)のエタノール(4ml)中の撹拌した溶液に、2M水性NaOH(4ml)を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。次いで、pHをTFAの添加により5に調節した。混合物を真空で濃縮し、HPLC(溶離液:[アセトニトリル/水+0.1%TFA])で精製し、無色固体を得た(114mg、67%)。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 8.96 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.96 - 3.42 (m, 6H), 3.21 (s, 2H), 2.48 - 2.21 (m, 4H), 2.20 (s, 3H)
APCI-MS: m/z 475 (MH+).
実施例123
N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−3'−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド
表題化合物を実施例27に記載のように、5−クロロ−3'−フルオロ−3H−スピロ(1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン)(57.3mg、0.212mmol)および4−{(アセチルアミノ)−3−(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]フェニルアセテート(51.2mg、0.216mmol)から製造し、表題化合物18mg(18%)を得た。
APCI-MS: m/z 465 (M+H)+
実施例124
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシプロピル)ベンズアミド
樹脂結合カルボジイミド(60mg、0.08mmol)をジクロロメタン(0.5mL)中で30分膨張させた。2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸(24.7mg、0.045mmol、1−メチル−2−ピロリジノン中0.3M)を添加し、さらに30分後1−アミノプロパン−2−オール(0.21ml、1−メチル−2−ピロリジノン中0.3M)を添加した。一晩室温で反応させた後、樹脂を濾取し、数回ジクロロメタンで洗浄した。有機層を合わせ、蒸発させた。2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−(2−ヒドロキシプロピル)−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ベンズアミドの粗物質をトリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(1.2mL 70/30)に溶解し、一晩室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた粗物質をC18でアセトニトリル/水0.1%トリフルオロ酢酸を移動相として使用して精製した。純粋フラクションを集め、プールし、蒸発させて表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
APCI-MS m/z: 490 [MH+]
以下の実施例125から166の化合物は、実施例124に記載の方法と同様の方法で製造した。
実施例125
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)ベンズアミド
APCI-MS m/z: 505 [MH+]
実施例126
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−シクロペンチル−4−ヒドロキシベンズアミド
APCI-MS m/z: 501 [MH+]
実施例127
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(2−メトキシエチル)ベンズアミド
APCI-MS m/z: 491 [MH+]
実施例128
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド
APCI-MS m/z: 525 [MH+]
実施例129
N−(tert−ブチル)−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンズアミド
APCI-MS m/z: 489 [MH+]
実施例130
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ベンズアミド
APCI-MS m/z: 491 [MH+]
実施例131
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−イソブチルベンズアミド
APCI-MS m/z: 489 [MH+]
実施例132
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ベンズアミド
APCI-MS m/z: 530 [MH+]
実施例133
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−ヒドロキシベンズアミド
APCI-MS m/z: 507 [MH+]
実施例134
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルベンズアミド
APCI-MS m/z: 491 [MH+]
実施例135
メチルN−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)セリネート(serinate)
APCI-MS m/z: 535 [MH+]
実施例136
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−(1−エチルプロピル)−4−ヒドロキシベンズアミド
APCI-MS m/z: 503 [MH+]
実施例137
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)ベンズアミド
APCI-MS m/z: 517 [MH+]
実施例138
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−[1−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルプロピル]ベンズアミド
APCI-MS m/z: 533 [MH+]
実施例139
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−{[(1S,2R,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−2−イル]メチル}−4−ヒドロキシベンズアミド
APCI-MS m/z: 569 [MH+]
実施例140
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−[1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピル]ベンズアミド
APCI-MS m/z: 519 [MH+]
実施例141
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}フェノール
APCI-MS m/z: 546 [MH+]
実施例142
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}フェノール
APCI-MS m/z: 531 [MH+]
実施例143
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−[5−(1,1−ジメチルプロピル)−2−ヒドロキシフェニル]−4−ヒドロキシベンズアミド
APCI-MS m/z: 595 [MH+]
実施例144
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−[3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]ベンズアミド
APCI-MS m/z: 553 [MH+]
実施例145
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−(シクロプロピルメチル)−4−ヒドロキシベンズアミド
APCI-MS m/z: 487 [MH+]
実施例146
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−ピロリジン−1−イルベンズアミド
APCI-MS m/z: 502 [MH+]
実施例147
N−[(1R,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンズアミド
APCI-MS m/z: 527 [MH+]
実施例148
4−(4−クロロフェニル)−1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−4−オール
APCI-MS m/z: 627 [MH+]
実施例149
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)ベンズアミド
APCI-MS m/z: 553 [MH+]
実施例150
1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)−4−フェニルピペリジン−4−オール
APCI-MS m/z: 593 [MH+]
実施例151
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イルカルボニル)フェノール
APCI-MS m/z: 549 [MH+]
実施例152
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}フェノール
APCI-MS m/z: 531 [MH+]
実施例153
1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)−N,N−ジメチルプロリンアミド
APCI-MS m/z: 558 [MH+]
実施例154
(4R)−1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)−4−ヒドロキシプロリン酸メチル
APCI-MS m/z: 561 [MH+]
実施例155
(3R)−1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−3−オール
APCI-MS m/z: 517 [MH+]
実施例156
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシシクロヘキシル)ベンズアミド
APCI-MS m/z: 531 [MH+]
実施例157
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−フェニルピペリジン−1−イル)カルボニル]フェノール
APCI-MS m/z: 577 [MH+]
実施例158
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニル)フェノール
APCI-MS m/z: 519 [MH+]
実施例159
1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−3−オール
APCI-MS m/z: 517 [MH+]
実施例160
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−(シクロプロピルメチル)−4−ヒドロキシ−N−プロピルベンズアミド
APCI-MS m/z: 529 [MH+]
実施例161
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N,N−ジイソブチルベンズアミド
APCI-MS m/z: 545 [MH+]
実施例162
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−(1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イルカルボニル)フェノール
APCI-MS m/z: 535 [MH+]
実施例163
N−(2−tert−ブトキシエチル)−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−イソブチルベンズアミド
APCI-MS m/z: 589 [MH+]
実施例164
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−フルオロピペリジン−1−イル)カルボニル]フェノール
APCI-MS m/z: 519 [MH+]
実施例165
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)カルボニル]フェノール
APCI-MS m/z: 537 [MH+]
実施例166
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−フェニルベンズアミド
APCI-MS m/z: 493 [MH+]
以下の実施例167から211の化合物は、実施例124に記載のように、6−クロロ−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]を出発物質と使用して製造した。
実施例167
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−({(2R)−2−[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]ピロリジン−1−イル}カルボニル)フェノール
APCI-MS m/z: 669 [MH+]
実施例168
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルベンズアミド
APCI-MS m/z: 491 [MH+]
実施例169
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェノール
APCI-MS m/z: 487 [MH+]
実施例170
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}フェノール
APCI-MS m/z: 546 [MH+]
実施例171
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}フェノール
APCI-MS m/z: 531 [MH+]
実施例172
4−(4−クロロフェニル)−1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−4−オール
APCI-MS m/z: 627 [MH+]
実施例173
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}フェノール
APCI-MS m/z: 531 [MH+]
実施例174
1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)−4−フェニルピペリジン−4−オール
APCI-MS m/z: 593 [MH+]
実施例175
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イルカルボニル)フェノール
APCI-MS m/z: 549 [MH+]
実施例176
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}フェノール
APCI-MS m/z: 531 [MH+]
実施例177
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]カルボニル}フェノール
APCI-MS m/z: 530 [MH+]
実施例178
1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)−N,N−ジメチルプロリンアミド
APCI-MS m/z: 558 [MH+]
実施例179
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−シクロヘキシル−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド
APCI-MS m/z: 559 [MH+]
実施例180
(4R)−1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)−4−ヒドロキシプロリン酸メチル
APCI-MS m/z: 561 [MH+]
実施例181
(3R)−1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−3−オール
APCI-MS m/z: 517 [MH+]
実施例182
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−フェニルピペリジン−1−イル)カルボニル]フェノール
APCI-MS m/z: 577 [MH+]
実施例183
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニル)フェノール
APCI-MS m/z: 519 [MH+]
実施例184
1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−3−オール
APCI-MS m/z: 517 [MH+]
実施例185
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−(シクロプロピルメチル)−4−ヒドロキシ−N−プロピルベンズアミド
APCI-MS m/z: 529 [MH+]
実施例186
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N,N−ジイソブチルベンズアミド
APCI-MS m/z: 545 [MH+]
実施例187
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−(1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イルカルボニル)フェノール
APCI-MS m/z: 535 [MH+]
実施例188
N−(2−tert−ブトキシエチル)−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−イソブチルベンズアミド
APCI-MS m/z: 589 [MH+]
実施例189
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−フルオロピペリジン−1−イル)カルボニル]フェノール
APCI-MS m/z: 519 [MH+]
実施例190
3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)カルボニル]フェノール
APCI-MS m/z: 537 [MH+]
実施例191
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシプロピル)ベンズアミド
APCI-MS m/z: 491 [MH+]
実施例192
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)ベンズアミド
APCI-MS m/z: 505 [MH+]
実施例193
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−シクロペンチル−4−ヒドロキシベンズアミド
APCI-MS m/z: 501 [MH+]
実施例194
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(2−メトキシエチル)ベンズアミド
APCI-MS m/z: 491 [MH+]
実施例195
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド
APCI-MS m/z: 525 [MH+]
実施例196
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ベンズアミド
APCI-MS m/z: 491 [MH+]
実施例197
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−イソブチルベンズアミド
APCI-MS m/z: 489 [MH+]
実施例198
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド
APCI-MS m/z: 477 [MH+]
実施例199
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ベンズアミド
APCI-MS m/z: 531 [MH+]
実施例200
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−ヒドロキシベンズアミド
APCI-MS m/z: 507 [MH+]
実施例201
メチルN−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)セリネート
APCI-MS m/z: 535 [MH+]
実施例202
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−(1−エチルプロピル)−4−ヒドロキシベンズアミド
APCI-MS m/z: 503 [MH+]
実施例203
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)ベンズアミド
APCI-MS m/z: 517 [MH+]
実施例204
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−[1−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルプロピル]ベンズアミド
APCI-MS m/z: 533 [MH+]
実施例205
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−[1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピル]ベンズアミド
APCI-MS m/z: 519 [MH+]
実施例206
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−[3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]ベンズアミド
APCI-MS m/z: 553 [MH+]
実施例207
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−(シクロプロピルメチル)−4−ヒドロキシベンズアミド
APCI-MS m/z: 487 [MH+]
実施例208
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−ピロリジン−1−イルベンズアミド
APCI-MS m/z: 502 [MH+]
実施例209
N−[(1R,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンズアミド
APCI-MS m/z: 527 [MH+]
実施例210
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)ベンズアミド
APCI-MS m/z: 553 [MH+]
実施例211
2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシシクロヘキシル)ベンズアミド
APCI-MS m/z: 531 [MH+]
実施例212
1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−3−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
ステップI:
1−{2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル}ピロリジン−3−カルボキサミド
PS−カルボジイミド(425mg、0.54mmol)およびジクロロメタン(5mL)の混合物を室温で15分撹拌し、2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸塩酸塩(160mg、0.27mmol)のNMP(2.5mL)溶液およびジクロロメタン(2.5mL)を添加した。混合物を30分撹拌し、ピロリジン−3−カルボキサミド塩酸塩(73mg、0.48mmol)およびトリエチルアミン(73μL、52mmol)のジクロロメタン(2.5mL)中の混合物を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濾過した。揮発物を真空で除去し、残渣をHPLC(アセトニトリル/水、0.025%水酸化アンモニウム)で精製し、副題化合物(55mg、収率31%)を得た。
APCI-MS: m/z 650 (MH+)
ステップII:
1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−3−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
1−{2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル}ピロリジン−3−カルボキサミド(55mg、0.084mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.3mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、揮発物を除去し、残渣をHPLC(アセトニトリル/水、0.1%トリフルオロ酢酸)で精製し、23mg(42%)の表題化合物を得た。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 7.28-7.22 (m, 1H); 7.18-7.07 (m, 2H); 6.83-6.75 (m, 1H); 6.67-6.57 (m, 1H); 6.56-6.48 (m, 1H); 4.62-4.46 (m, 1H); 4.21-3.92 (m, 2H); 3.91-3.44 (m, 8H); 3.44-3.26 (m, 2H); 3.26-3.06 (m, 3H); 2.50-2.01 (m, 6H).
APCI-MS: m/z 530 (MH+)
実施例213
1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)−L−プロリンアミド トリフルオロ酢酸塩
ステップI:
1−{2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル}−L−プロリンアミド
PS−カルボジイミド(425mg、0.54mmol)およびジクロロメタン(3mL)の混合物を室温で15分撹拌し、2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸塩酸塩(160mg、0.27mmol)のNMP(1.5mL)溶液およびジクロロメタン(2mL)を添加した。混合物を30分撹拌し、L−プロリンアミド(46mg、0.40mmol)のジクロロメタン(2mL)中の混合物を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濾過した。揮発物を真空で除去し、残渣をHPLC(アセトニトリル/水、0.025%水酸化アンモニウム)で精製し、85mg(48%)の副題化合物を得た。
APCI-MS: m/z 650 (MH+)
ステップII:
1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)−L−プロリンアミド トリフルオロ酢酸塩
1−{2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル}−L−プロリンアミド(85mg、0.13mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.3mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、揮発物を除去し、残渣をHPLC(アセトニトリル/水、0.1%トリフルオロ酢酸)で精製し、37mg(44%)の表題化合物を得た。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 7.23 (s, 1H); 7.19-7.10, 7.06-7.03 and 6.61-6.54 (m, 5H); 6.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 6.53-6.48 and 6.46-6.42 (m, 1H); 4.61-4.55 (m, 1H); 4.55-4.47 (m, 1H); 4.17-4.08 (m, 1H); 4.05-3.94 (m, 1H); 3.88-3.70 (m, 2H); 3.70-3.28 (m, 6H); 3.16 (br. s, 2H); 2.47-2.14 (m, 4H); 2.10-1.77 (m, 4H).化合物は2つの回転異性体の混合物として存在する。
APCI-MS: m/z 530 (MH+)
実施例214
2−クロロ−5−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]カルボニル}フェノール ビス(トリフルオロ酢酸塩)
ステップI:
5−クロロ−2−ヒドロキシ−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸メチル
1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼン(1.53g、9.8mmol)、5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ安息香酸メチル(1.98g、9.8mmol)および炭酸カリウム(1.35g、9.8mmol)のアセトン(15mL)中の混合物を一晩還流した。混合物を濾過し、溶媒を真空で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、塩水で2回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去し、残渣をメタノールからの再結晶により精製した。表題化合物(1.46g、46%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 10.90 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.39 (d, J =8.5 Hz, 2 H); 6.94 (d, J =8.7 Hz, 2H); 6.57 (s, 1H); 5.10 (s, 2H); 3.93 (s, 3H); 3.83 (s, 3H).
ステップII:
5−クロロ−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]安息香酸メチル
5−クロロ−2−ヒドロキシ−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸メチル(1.78g、5.5mmol)、(2S)−オキシラン−2−イルメチル3−ニトロベンゼンスルホネート(1.43g、5.5mmol)および炭酸セシウム(2.15g、6.6mmol)のNMP(15mL)中の混合物を室温で一晩撹拌した。水を混合物に添加し、次いで酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン 10−30%)で精製し、表題化合物(1.66g、79%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.92 (s, 1H); 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H); 6.67 (s, 1H); 5.15 (s, 2H); 4.35 (dd, J = 2.5, 11.5 Hz, 1H); 4.02-3.96 (m, 1H); 3.87 (s, 1H); 3.83 (s, 3H); 3.41-3.35 (m, 1H); 2.95-2.88 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 379 (MH+)
ステップIII:
5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸メチル
5−クロロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン](420mg、1.9mmol)および5−クロロ−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]安息香酸メチル(710mg、1.9mmol)のエタノール(15mL)中の混合物を一晩加熱還流した。溶媒を真空で除去し、残渣はさらなる精製を必要とせず、表題化合物(1.13g、100%)を得た。
APCI-MS: m/z 602 (MH+)
ステップIV:
5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸塩酸塩
5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸メチル(1.13g、1.9mmol)、水酸化カリウム(15g)、水(15mL)およびエタノール(50mL)の混合物を2時間室温で撹拌した。エタノールを真空で除去し、水性塩酸(37%)をpH=1となるまで添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去し、さらなる精製を必要とせず、表題化合物(1.05g、89%)を得た。
APCI-MS: m/z 588 (MH+)
ステップV:
(2S)−1−{4−クロロ−2−{[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]カルボニル}−5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]フェノキシ}−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロパン−2−オール
PS−カルボジイミド(380mg、0.49mmol)およびジクロロメタン(3mL)の混合物を室温で15分撹拌し、5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸塩酸塩(150mg、0.24mmol)のNMP(0.5mL)溶液およびジクロロメタン(2.5mL)を添加した。混合物を30分撹拌し、(3R)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン(56mg、0.49mmol)のジクロロメタン(2.5mL)中の混合物を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濾過した。揮発物を真空で除去し、残渣をHPLC(アセトニトリル/水、0.025%水酸化アンモニウム)で精製し、110mg(67%)の副題化合物を得た。
APCI-MS: m/z 684 (MH+)
ステップVI:
2−クロロ−5−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]カルボニル}フェノール ビス(トリフルオロ酢酸塩)
(2S)−1−{4−クロロ−2−{[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]カルボニル}−5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]フェノキシ}−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロパン−2−オール(110mg、0.16mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.3mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、揮発物を除去し、残渣をHPLC(アセトニトリル/水、0.1%トリフルオロ酢酸)で精製し、45mg(35%)の表題化合物を得た。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz,): δ 7,24-7.21 (m, 2H); 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.07 and 6.98 (m, 1H); 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 4.66-4.50 (m, 1H); 4.20-3.96 (m, 2H); 3.94-3.70 (m, 2H); 3.68-3.46 (m, 4H); 3.44-3.35 (m, 1H); 3.19 (br. s, 2H); 2.97 (s, 3H); 2.93 (s, 3H); 2.58-2.19 (m, 6H)。
化合物は溶液中に2つの回転異性体として存在する。
APCI-MS: m/z 564 (MH+)
実施例215
2−クロロ−5−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[(3R)−3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}フェノール トリフルオロ酢酸塩
ステップI:
(2S)−1−{4−クロロ−2−{[(3R)−3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}−5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]フェノキシ}−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロパン−2−オール
PS−カルボジイミド(380mg、0.49mmol)およびジクロロメタン(3mL)の混合物を室温で15分撹拌し、5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸塩酸塩(150mg、0.24mmol)のNMP(1mL)溶液およびジクロロメタン(2.5mL)を添加した。混合物を30分撹拌し、(3R)−ピロリジン−3−イルメタノール(82mg、0.59mmol)およびトリエチルアミン(85μL、61mmol)のジクロロメタン(2.5mL)中の混合物を添加した。混合物を室温で48時間撹拌し、次いで濾過した。揮発物を真空で除去し、残渣をHPLC(アセトニトリル/水、0.025%水酸化アンモニウム)で精製し、87mg(54%)の副題化合物を得た。
APCI-MS: m/z 671 (MH+)
ステップII:
2−クロロ−5−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[(3R)−3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}フェノール トリフルオロ酢酸塩
(2S)−1−{4−クロロ−2−{[(3R)−3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}−5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]フェノキシ}−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロパン−2−オール(87mg、0.13mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.3mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、揮発物を除去し、残渣をHPLC(アセトニトリル/水、0.1%トリフルオロ酢酸)で精製し、23mg(26%)の表題化合物を得た。
1H-NMR (アセトン-d6, 300 MHz): δ 7,24-7.21 (m, 2H); 7.13 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H); 6.97-6.92 (m, 1H); 6.77 (dd, J = 1.2, 8.6 Hz, 1H); 4.57-4.46 (m, 1H); 4.18-4.04 (m, 2H); 3.92-3.70 (m, 2H); 3.70-3.30 (m, 10H); 3.29-3.12 (m, 3H); 2,52-2.16 (m, 4H); 2.10-1.68 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 551 (MH+)
実施例216
2−クロロ−5−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[(3S)−3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}フェノール トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、(3S)−ピロリジン−3−イルメタノールを使用して、実施例215に記載のように製造した。
を使用して、実施例215に記載のように製造した。
1H-NMR (アセトン-d6, 300 MHz): δ 7,26-7.21 (m, 2H); 7.13 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H); 6.97-6.90 (m, 1H); 6.77 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H); 4.56-4.46 (m, 1H); 4.17-4.03 (m, 2H); 3.92-3.70 (m, 2H); 3.70-3.33 (m, 10H); 3.30-3.22 (m, 1H); 3.17 (br. s, 2H); 2,52-2.16 (m, 4H); 2.10-1.68 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 551 (MH+)
実施例217
2−クロロ−5−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェノール トリフルオロ酢酸塩
ステップI:
5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸メチル
5−フルオロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン](390mg、1.9mmol)および5−クロロ−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]安息香酸メチル(710mg、1.9mmol)のエタノール(15mL)中の混合物を一晩加熱還流した。溶媒を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール0−3%)で精製し、副題化合物を得た。
APCI-MS: m/z 586 (MH+)
ステップII:
5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸塩酸塩
5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸メチル(910mg、1.5mmol)、水酸化カリウム(15g)、水(15mL)およびエタノール(50mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。エタノールを真空で除去し、水性塩酸(37%)をpH=1となるまで添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去し、さらなる精製は必要なかった。0.91g(ステップI−IIの総収率80%)の表題化合物を得た。
APCI-MS: m/z 572 (MH+)
ステップIII:
(2S)−1−[4−クロロ−5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−2−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェノキシ]−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロパン−2−オール
PS−カルボジイミド(380mg、0.49mmol)およびジクロロメタン(3mL)の混合物を室温で15分撹拌し、5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸塩酸塩(150mg、0.25mmol)のNMP(0.5mL)溶液およびジクロロメタン(2.5mL)を添加した。混合物を30分撹拌し、ピロリジン(56mg、0.49mmol)のジクロロメタン(2.5mL)中の混合物を添加した。混合物を室温で48時間撹拌し、次いで濾過した。揮発物を真空で除去し、残渣をHPLC(アセトニトリル/水、0.025%水酸化アンモニウム)で精製し、副題化合物(45mg、収率29%)を得た。
APCI-MS: m/z 625 (MH+)
ステップIV:
2−クロロ−5−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェノール トリフルオロ酢酸塩
(2S)−1−[4−クロロ−5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−2−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェノキシ]−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロパン−2−オール(45mg、0.07mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.3mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、揮発物を除去し、残渣をHPLC(アセトニトリル/水、0.1%トリフルオロ酢酸)で精製し、38mg(87%)の表題化合物を得た。
1H-NMR (アセトン-d6, 300 MHz): δ 7.24 (s, 1H); 7.04-6.98 (m, 1H); 6.97-6.94 (m, 1H); 6.94-6.84 (m, 1H); 6.77-6.72 (m, 1H); 4.56-4.45 (m, 1H); 4.17-4.06 (m, 2H); 3.90-3.69 (m, 2H); 3.60-3.44 (m, 4H); 3.44-3.28 (m, 4H); 3.16 (br. s, 2H); 2.46-2.14 (m, 4H); 2.00-1.82 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 505 (MH+)
実施例218
N−(2−{[(2R)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−メトキシフェニル)アセトアミド
ステップI
(2R)−2−[(5−メトキシ−2−ニトロフェノキシ)メチル]オキシラン
(2S)−オキシラン−2−イルメタノール(296.3mg、4.0mmol)、5−メトキシ−2−ニトロフェノール(676.6mg、4.0mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.05g、4.0mmol)のTHF(10mL)中の混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD、704.6mg、4.0mmol)のTHF(5mL)溶液を室温で滴下した。添加が終了した後、反応混合物を一晩室温で撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ペトロリウム・スピリット中0−40%酢酸エチル)で精製し、副題化合物を得た(650mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 6.55 (dd, J = 2.5, 9.2 Hz, 1H); 4.41 (dd, J = 2.7, 11.3 Hz, 1H); 4.12 (dd, J = 5.0, 11.3 Hz, 1H); 3.90 (s, 3H); 3.41 (m, 1H); 2.93 (m, 2H).
ステップII
N−{4−メトキシ−2−[(2R)−オキシラン−2−イルメトキシ]フェニル}アセトアミド
(2R)−2−[(5−メトキシ−2−ニトロフェノキシ)メチル]オキシラン(620mg、2.75mmol)、Pd炭素(10%)(250mg)、N−エチルジイソプロピルアミン(0.941mL)、酢酸無水物(0.52mL、5.5mmol)の酢酸エチル(25mL)中の混合物を、常圧で40分水素化した。触媒を濾取し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ペトロリウム・スピリット中0−60%酢酸エチル)で精製し、副題化合物を得た(155mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 6.52 (m, 2H); 4.35 (dd, J = 2.5, 11.4 Hz, 1H); 3.93 (dd, J = 6.0, 11.4 Hz, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.40 (m, 1H); 2.96 (t, J = 4.6 Hz, 1H); 2.78 (dd, J = 2.7, 4.8 Hz, 1H).
APCI-MS: m/z 238(MH+).
ステップIII
N−(2−{[(2R)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−メトキシフェニル)アセトアミド
5−フルオロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]塩酸塩(154mg、0.632mmol)、N−{4−メトキシ−2−[(2R)−オキシラン−2−イルメトキシ]フェニル}アセトアミド(150mg、0.632mmol)およびKCO(87mg、0.632mmol)のエタノール(3mL)中の混合物を80℃で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルとHOに分配した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−1.5%メタノール、0.2%NHOH)で精製し、表題化合物を得た(100mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.02 (br.s, 1H); 6.87 (m, 1H); 6.80 (m, 1H); 6.66 (dd, J = 4.2, 8.7 Hz, 1H); 6.56-6.51 (m, 2H); 4.18 (m, 1H); 4.04 (dd, J = 3.3, 10.1 Hz, 1H); 3.96 (dd, J = 5.7, 10.1 Hz, 1H); 3.79 (s, 3H); 3.01 (s, 2H); 2.91 (m, 2H); 2.78-2.57 (m, 4H); 2.20 (s, 3H); 2.07-1.84 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 445(MH+).
実施例219
2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}安息香酸メチル
5−フルオロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン](155.4mg、0.75mmol)および2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]安息香酸メチル(157mg、0.75mmol)のメタノール(4mL)中の混合物を80℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−1%メタノール、0.1%NHOH)で精製し、表題化合物を得た(250mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.83 (dd, J = 1.9, 4.1 Hz, 1H); 7.48 (m, 1H); 7.02 (m, 2H); 6.86 (m, 1H); 6.79 (m, 1H); 6.66 (dd, J = 4.2, 8.7 Hz, 1H); 4.26-4.16 (m, 2H); 4.09 (dd, J = 5.7, 9.2 Hz, 1H); 3.90 (s, 3H); 3.00 (s, 2H); 2.90-2.68 (m, 6H); 2.00 (m, 2H); 1.90 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 416(MH+).
実施例220
2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}安息香酸(塩酸塩)
2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}安息香酸メチル(240mg、0.58mmol)をTHF(4mL)に溶解し、水性KOH(1mLのHO中67mgのKOH)を添加し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物のpHを水性HClの添加により2.0に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層をHOで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を得た(210mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.93 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H); 7.57 (m, 1H); 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H); 6.97 (dd, J = 2.6, 8.1 Hz, 1H); 6.85 (m, 1H); 6.73 (dd, J = 4.2, 8.8 Hz, 1H); 4.46 (m, 1H); 4.31 (dd, J = 4.0, 9.5 Hz, 1H); 4.15 (dd, J = 5.4, 9.5 Hz, 1H); 3.76-3.40 (m, 6H); 3.16 (s, 2H); 2.30 (m, 2H); 2.19 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 403(MH+).
実施例221
(3S)−1−(2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}ベンゾイル)ピロリジン−3−オール
2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}安息香酸(塩酸塩)(200mg、0.456mmol)およびN,N−カルボニルジイミダゾール(89mg、0.548mmol)のDMF(3mL)中の混合物を室温で40分撹拌し、(3S)−ピロリジン−3−オール(199mg、2.28mmol)のDMF(1mL)溶液を添加し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。混合物を酢酸エチルとHOに分配し、有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−2%メタノール、0.2%NHOH)で精製し、表題化合物を得た(96mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.42 (m, 1H); 7.27 (d, J = 7.4 Hz, 1H); 7.11 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H); 7.04 (t, J = 7.4 Hz, 1H); 6.90 (dd, J = 2.5, 8.0 Hz, 1H); 6.78 (m, 1H); 6.63 (dd, J = 4.2, 8.7 Hz, 1H); 4.50 (m, 0.5 H); 4.38 (m, 0.5H); 4.17-4.00 (m, 3H); 3.72 (m 1H); 3.63 (m, 1H); 3.50 (m, 1H); 3.373.18 (m, 1H, メタノールのピークの下側); 3.02 (s, 2H); 2.77-2.54 (m, 6H); 2.18-1.78 (m, 6H).
APCI-MS: m/z 471(MH+).
実施例222
3−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェノール
ステップI
2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸メチル
5−フルオロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン](119mg、0.577mmol)および4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]安息香酸メチル(199mg、0.577mmol)のメタノール(3mL)中の混合物を80℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−1.5%メタノール、0.2%NHOH)で精製し、副題化合物を得た(228mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 6.94 (m, 2H); 6.89-6.77 (m, 2H); 6.66 (dd, J = 4.1, 8.7 Hz, 1H); 6.62-6.57 (m, 2H); 4.28 (m, 1H); 4.12 (dd, J = 4.7, 9.3 Hz, 1H); 4.06 (dd, J = 5.9, 9.3 Hz, 1H); 3.88 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 3.00 (s, 2H); 2.98-2.74 (m, 6H); 2.00 (br,s, 4H).
APCI-MS: m/z 552(MH+).
ステップII
2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸(塩酸塩)
2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸メチル(220mg、0.398mmol)をエタノール(3mL)に取り込み、水性KOH(1mLのHO中224mgのKOH)を添加し、混合物を還流温度で一晩撹拌し、0℃に冷却し、水性HClをpHが2.0になるまで添加し、酢酸エチルで抽出し、HOで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮し、副題化合物を得た(180mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 2H); 6.98-6.91 (m, 3H); 6.83 (m, 1H); 6.74-6.68 (m, 3H); 5.10 (s, 2H); 4.44 (m, 1H); 4.27 (dd, J = 4.0, 9.4 Hz, 1H); 4.10 (dd, J = 5.4, 9.4 Hz, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.77-3.40 (m, 6H); 3.12 (s, 2H); 2.30 (m, 2H); 2.15 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 538(MH+).
ステップIII
(2S)−1−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'イル)−3−[5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−2−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェノキシ]プロパン−2−オール
2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸(塩酸塩)(136mg、0.237mmol)およびN,N−カルボニルジイミダゾール(46mg、0.284mmol)をDMF(3mL)に取り込み、室温で55分撹拌し、ピロリジン(168.5mg、2.37mmol)を添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルとHOに分配した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−1.5%メタノール、0.2%NHOH)で精製し、副題化合物を得た(70mg)。
APCI-MS: m/z 552(MH+).
ステップIV
3−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェノール
(2S)−1−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'イル)−3−[5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−2−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェノキシ]プロパン−2−オール(65mg、0.11mmol)を10%CFCOHのCHCl(3mL)溶液で25分、室温で処理した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−2.5%メタノール、0.2%NHOH)で精製し、表題化合物を得た(28mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 6.90 (dd, J = 2.6, 8.2 Hz, 1H); 6.77 (m, 1H); 6.63 (dd, J = 4.2, 8.7 Hz, 1H); 6.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H); 6.44 (dd, J = 2.1, 8.3 Hz, 1H); 4.10 (m, 1H); 4.03 (dd, J = 4.3, 9.7 Hz, 1H); 3.96 (dd, J = 5.6, 9.7 Hz, 1H);3.56 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 3.34 (m, 2H, メタノールのピーク中);3.01 (s, 2H); 2.70 (br.s, 4H); 2.56 (m, 2H); 2.01-1.78 (m, 8H).
APCI-MS: m/z 471(MH+).
実施例223
N−(4−フルオロ−2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド
表題化合物を、5−フルオロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]を使用して、実施例2に記載のように製造した。
1H-NMR (アセトン-d6, 300 MHz): δ 8.63 (br. s, 1H); 8.26-8.17 (m, 1H); 6.99-6.88 (m, 2H); 6.87-6.76 (m, 1H); 6.74-6.62 (m, 2H); 4.25-4.19 (m, 1H); 4.19-4.09 (m, 1H); 4.07-3.99 (m, 1H); 3.03 (s, 2H); 2.85 (br. s, 1H); 2.78-2.60 (m, 4H); 2.60-2.54 (m, 2H); 2.10 (s, 3H); 1.97-1.76 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 433 (MH+)
実施例224
N−{5−クロロ−2−[3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロポキシ]−4−ヒドロキシフェニル}シクロペンタンカルボキサミド
ステップ1:
5−クロロ−6−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]−1,3−ベンゾキサゾール−2(3H)−オン
5−クロロ−6−ヒドロキシ−1,3−ベンゾキサゾール−2(3H)−オン(0.93g、5mmol)およびイミダゾール(1.00g、15mmol)をジメチルホルムアミド(10mL)に、不活性雰囲気下撹拌しながら溶解した。塩化 トリイソプロピルシリル(1.15g、6mmol)を添加し、得られた溶液を3日間撹拌した。反応混合物を水とヘプタンに分配した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、1.45g(85%)の副題化合物を灰色固体として得た。
APCI-MS: m/z 342 [MH+]
ステップII:
N−{5−クロロ−2−ヒドロキシ−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]フェニル}シクロペンタンカルボキサミド
ブロモ(シクロペンチル)マグネシウム(0.58mL、1.16mmol、ジエチルエーテル中2M)を、不活性雰囲気下、5−クロロ−6−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]−1,3−ベンゾキサゾール−2(3H)−オン(66mg、0.19mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に添加した。一晩、70℃で撹拌した後、溶液を蒸発させ、酢酸エチルに溶解した。有機層を水および1M塩酸で洗浄し、乾燥し、最後に濃縮し、68mg(89%)の副題化合物を褐色固体として得た。
APCI-MS: m/z 412 [MH+]
ステップIII:
N−{5−クロロ−2−(オキシラン−2−イルメトキシ)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]フェニル}−シクロペンタンカルボキサミド
N−{5−クロロ−2−ヒドロキシ−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]フェニル}シクロペンタンカルボキサミド(140mg、0.3mmol)を1,4−ジオキサン(20mL)に溶解した。炭酸セシウム(170mg、0.5mmol)、続いて(2S)−オキシラン−2−イル(y)−メチル3−ニトロベンゼンスルホネート(90mg、0.3mmol)を添加した。一晩室温で撹拌後、混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を水で洗浄し、濃縮した。C18のHPLC(Xterra、5μm、19×50mm;アセトニトリル/水 60/40から100/0、15分)で精製し、25mg(17%)の中間体化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, (CDCl3) δ: 8.45 (1H, s); 7.70 (1H, bs); 6.51 (1H, s); 4.27 (1H, dd); 3.88 (1H, dd); 3.39-3.34 (1H, m); 2.98-2.95 (1H, m); 2.80 (1H, dd); 2.79-2.67 (1H, m); 2.02-1.61 (8H, m); 1.36-1.22 (3H, m); 1.17-1.05 (18H, m)
APCI-MS: m/z 468 [MH+]
ステップIV:
N−{5−クロロ−2−[3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロポキシ]−4−ヒドロキシフェニル}シクロペンタンカルボキサミド
5−クロロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン](11mg、0.05mmol)およびN−{5−クロロ−2−(オキシラン−2−イルメトキシ)−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]フェニル}シクロペンタン−カルボキサミド(25mg、0.05mmol)のイソプロパノール(15mL)溶液を一晩、65℃で撹拌し、次いで濃縮し、34mg(98%)のN−{5−クロロ−2−[3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロポキシ]−4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]フェニル}−シクロペンタンカルボキサミドを明褐色として得、それをジメチルホルムアミド(15mL)および水(1.5mL)に溶解した。炭酸セシウム(32mg、0.10mmol)を添加した。溶液を一晩室温で撹拌し、次いで水と酢酸エチルに分配した。有機層を数回水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をC18のHPLC(Kromasil、5μm、アセトニトリル/水 10/90から60/40、20分)で精製し、表題化合物を得た。
APCI-MS: m/z 535 [MH+]
実施例225
N−{5−クロロ−2−[3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロポキシ]−4−ヒドロキシフェニル}シクロペンタンカルボキサミド
表題化合物を、実施例224に記載のように、5−フルオロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]を使用して製造した。
APCI-MS: m/z 519 [MH+]
実施例226
N−{5−クロロ−4−ヒドロキシ−2−[2−ヒドロキシ−3−(1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロポキシ]フェニル}シクロペンタンカルボキサミド
表題化合物を、実施例224に記載のように、3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]を使用して製造した。
APCI-MS: m/z 501 [MH+]
実施例227
N−(5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
ステップI:
N−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)ベンズアミド
(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)アミン(1.88g、10mmol)およびトリエチルアミン(2.1mL、15mmol)のDCM(50mL)中の撹拌した溶液に、塩化ベンゾイル(1.3mL、11mmol)を冷却しながら滴下した。反応は5以内に完了した。溶液を連続的に1M炭酸水素ナトリウム溶液(10mL)および水(3×10mL)で洗浄し、乾燥し、真空で濃縮して固体を得、それを酢酸エチル(25mL)から再結晶して、パールグレイ色の固体を得た(1.975g、67%)。
APCI-MS: m/z 292 (MH+)
ステップII:
N−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)ベンズアミド
N−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)ベンズアミド(292mg、1mmol)のDCM(10mL)中の撹拌した溶液に、1Mホウ素三臭化物のDCM(3mL、3mmol)溶液を環境温度で滴下した。30分後に沈殿が形成した。撹拌を一晩続けた。混合物をメタノール(5mL)でクエンチし、真空で濃縮して油状物を得、それをさらに精製することなく使用した。
APCI-MS: m/z 264 (MH+)
ステップIII:
4−(ベンゾイルアミノ)−2−クロロ−5−ヒドロキシフェニル安息香酸
粗N−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)ベンズアミド(1mmol)のアセトン(10mL)溶液に、炭酸カリウム(280mg、2mmol)および塩化ベンゾイル(140mg、1mmol)を添加した。混合物を環境温度で一晩撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィーで、DCMおよびメタノールの勾配を使用して精製した。純粋化合物を白色固体として得た(153mg、42%)。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 9.81 (bs, 1H); 9.39 (bs, 1H); 8.21 (d, J = 7.3 Hz, 2H); 8.16 (s, 1H); 8.06 (d, J = 7.3 Hz, 2H); 7.77 (t, J = 7.6 Hz, 1H); 7.68-7.55 (m, 5H); 7.07 (s, 1H)
APCI-MS: m/z 368 (MH+)
ステップIV:
4−(ベンゾイルアミノ)−2−クロロ−5−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]フェニル安息香酸
4−(ベンゾイルアミノ)−2−クロロ−5−ヒドロキシフェニル安息香酸(103mg、0.28mmol)および[(2S)−2−メチルオキシラン−2−イル]メチル3−ニトロベンゼンスルホネート(73mg、0.28mmol)のDMF(3mL)中の撹拌した溶液に、炭酸セシウム(98mg、0.3mmol)を添加した。環境温度で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、水と酢酸エチルに分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、真空で濃縮して白色固体を得た(117mg、98%)。この固体をさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 9.06 (bs, 1H); 8.66 (s, 1H); 8.22 (d, J = 7.5 Hz, 2H); 8.02 (d, J = 7.5 Hz, 2H); 7.77 (t, J = 7.7 Hz, 1H); 7.64 (t, J = 7.7 Hz, 2H); 7.57 (t, J = 7.7 Hz, 2H); 7.30 (s, 1H); 4.57 (dd, J = 2.4, 11.5 Hz, 1H); 4.11 (dd, J = 6.2, 11.5 Hz, 1H); 3.49-3.43 (m, 1H); 2.90-2.87 (m, 1H); 2.81-2.78 (m, 2H)
APCI-MS: m/z 424 (MH+)
ステップV:
N−(5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
5−クロロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン(29mg、0.13mmol)および4−(ベンゾイルアミノ)−2−クロロ−5−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]フェニル安息香酸(55mg、0.13mmol)のエタノール(3mL)溶液を80℃で2時間撹拌した。1M NaOH(0.15mL、0.15mmol)を添加し、撹拌を80℃で1時間続けた。溶媒を真空で蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、DCMおよびメタノールの勾配)で精製して油状物を得(32mg)、それを酢酸に溶解し、TFAで酸性にした。凍結乾燥後、表題化合物を無定形固体として得た(36mg、42%)。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 9.01 (s, 1H); 8.95 (bs, 1H); 8.24 (s, 1H); 8.23 (s, 1H); 8.03-7.98 (m, 2H); 7.59-7.49 (m, 3H); 7.24-7.22 (m, 1H); 7.14 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H); 6.92 (s, 1H); 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 4.66-4.58 (m, 1H); 4.21-4.12 (m, 2H); 3.80-3.53 (m, 3H); 3.53-3.36 (m, 3H); 3.17 (s, 2H); 2.38-2.16 (m, 4H)
APCI-MS: m/z 543 (MH+)
実施例228
N−(5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
本化合物は、5−フルオロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]から、実施例227に記載のように製造した。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 9.02 (bs, 2H); 8.23 (s, 1H); 8.22 (s, 1H); 8.01 (d, J = 7.3 Hz, 2H); 7.59-7.49 (m, 3H); 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 6.94 (s, 1H); 6.88 (ddd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H); 6.73 (dd, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H); 4.69-4.59 (m, 1H); 4.21-4.12 (m, 2H); 3.86-3.57 (m, 3H); 3.57-3.36 (m, 3H); 3.17 (s, 2H); 2.40-2.14 (m, 4H)
APCI-MS: m/z 527 (MH+)
実施例229
N−(5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)ウレア トリフルオロ酢酸塩
ステップI:
5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイルアジド
5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸塩酸塩(235mg、0.4mmol)のDCM(10mL)中の撹拌したスラリーに、トリエチルアミン(60uL、0.4mL)を添加し、溶液を得た。溶液にジフェニルホスホリルアジド(90μL、0.4mmol)およびトリエチルアミン(60μL、0.4mmol)を添加した。混合物を環境温度で一晩撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、DCM)で精製し、副題化合物を不純な無色油状物として得(235mg)、それをさらに精製することなく次ステップに使用した。
APCI-MS: m/z 585 (MH+, イソシアネート)
ステップII:
N−(5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)ウレア トリフルオロ酢酸塩
粗5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイルアジド(235mg、<0.4mmol)をトルエン(3mL)に溶解し、撹拌しながら3時間加熱した。黄色溶液を環境温度に冷却し、0.5Mアンモニアのジオキサン(1.6mL、0.8mmol)溶液を添加し、混合物を一晩放置した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を10%TFAのDCM(5mL)溶液に溶解し、1時間放置した。溶媒を真空で蒸発させ、濃い色の残渣を分取HPLCで、0.1%TFA含有アセトニトリル/水を移動相として使用して精製した。凍結乾燥後、表題化合物を白色無定形固体として得た(6mg、2.5%)。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 8.35 (s, 1H), 7.70 (br. s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.92 (br. s, 2H), 4.54 (m, 1H), 4.14 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 9.4, 5.1 Hz, 1H), 3.95 - 3.65 (m, 2H), 3.60 - 3.39 (m, 4H), 3.21 (s, 2H), 2.43 - 2.18 (m, 4H)
APCI-MS: m/z 482 (MH+)
実施例230
N−(5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)ウレア トリフルオロ酢酸塩
化合物を、5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4メトキシベンジル)オキシ]−安息香酸から、実施例229に記載の方法で製造した。
APCI-MS: m/z 466 (MH+)
実施例231
N−(5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)ウレア
ステップI:
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)ウレア
2−アミノ−4−クロロフェノール(1.3g、8.9mmol)を1M HCl(10mL)に溶解した。酢酸アンモニウムを溶液に添加し、pHを5に調節した。撹拌混合物をシアン酸カリウム(0.80mg、9.8mmol)の水中の懸濁液で処理し、次いで一晩、室温に維持した。水を蒸発により除去し、残渣を水から再結晶し、ピンク色沈殿を得た(0.9g、55%)。
APCI-MS: m/z 187 [MH+]
ステップII:
N−{5−クロロ−2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]フェニル}ウレア
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)ウレア(0.9g、4.9mmol)および(2S)−オキシラン−2−イルメチル3−ニトロベンゼンスルホネート(1.0g、3.8mmol)のジメチルホルムアミド溶液を窒素下撹拌した。炭酸セシウム(1.9g、5.7mmol)を混合物に添加し、反応物を窒素下、室温で一晩撹拌した。混合物を水とジクロロメタンに分配し、有機相を水で洗浄した。乾燥、濾過および溶媒の除去後、0.48g(52%)の副題化合物を得た。
APCI-MS: m/z 243 [MH+].
ステップIII:
N−(5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)ウレア
N−{5−クロロ−2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]フェニル}ウレア(0.48g、2.0mmol)および5−フルオロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン](0.49g、2.0mmol)を3mLエタノールに溶解した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。エタノールを蒸発により除去し、混合物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)およびC18のHPLC(Xterra)で精製し、35mg(39%)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.18 (d, J = 2.6 Hz, 1H); 7.92 (s, 1H); 7.07-6.97 (m, 2H); 6.91-6.84 (m, 2H); 6.73-6.68 (m, 1H); 6.33 (s, 2H); 4.88 (br.s, 1H); 4.15-3.98 (m, 2H); 3.97-3.85 (m, 1H); 3.00 (s, 2H); 2.76-2.30 (br.m, 6H, 部分的に溶媒のシグナルに覆われている); 1.94-1.65 (br.m, 4H).
APCI-MS: m/z 450 [MH+]
実施例232
N−(5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)ウレア
表題化合物を、5−クロロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]を使用して、実施例231に記載のように製造した。
APCI-MS: m/z 466 [MH+]
実施例233
N−(2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)ウレア
表題化合物を2−アミノフェノールから、実施例231に記載のように製造した。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.08-8.01 (m, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.08-7.03 (m, 1H); 7.00-6.95 (m, 1H); 6.92-6.80 (m, 3H); 6.75-6.69 (m, 1H); 6.16 (s, 2H); 4.90 (br.s, 1H); 4.20-4.00 (br.m, 2H); 3.97-3.86 (m, 1H); 3.02 (s, 2H); 2.86-2.35 (br.m, 6H, 部分的に溶媒のシグナルに覆われている); 2.02-1.67 (br.m, 4H).
APCI-MS: m/z 416.2 [MH+]
実施例234
N−(2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}フェニル)ウレア
表題化合物を2−アミノフェノールおよび3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]から、実施例231に記載のように製造した。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 8.25-8.21 (m, 1H); 7.81 (br.s, 1H); 7.17-7.13 (m, 1H); 7.10-7.04 (m, 1H); 7.02-6.96 (m, 1H); 6.92-6.84 (m, 2H); 6.81-6.75 (m, 1H); 6.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 5.60 (br.s, 2H); 4.18-4.09 (m, 2H); 4.02-3.94 (m, 1H); 3.01 (s, 2H); 2.82-2.53 (m, 6H, 部分的に溶媒のシグナルに覆われている); 1.95-1.77 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 398 [MH+]
実施例235
N−(4−フルオロ−2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)ウレア
表題化合物を2−アミノ−5−フルオロフェノールおよび5−フルオロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]から、実施例231に記載のように製造した。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 8.17 (dd, J = 9.0, 6.4 Hz, 1H); 7.75 (br.s, 1H); 6.97-6.92 (m, 1H); 6.87-6.79 (m, 2H); 6.69-6.60 (m, 2H); 5.68 (br.s, 2H); 4.21-4.12 (m, 2H); 4.06-3.97 (m, 1H); 3.04 (s, 2H); 2.81-2.55 (m, 6H, 部分的に溶媒のシグナルに覆われている); 1.97-1.79 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 434.2 [MH+]
実施例236
N−(4−フルオロ−2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}フェニル)ウレア
表題化合物を2−アミノ−5−フルオロフェノールおよび3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]から、実施例231に記載の方法で製造した。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 8.21-8.15 (m, 1H); 7.71 (br.s, 1H); 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.07 (t, J = 7.7 Hz, 1H); 6.88-6.82 (m, 1H); 6.79 (t, J = 7.4 Hz, 1H); 6.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 6.67-6.60 (m, 1H); 5.64 (br.s, 2H); 4.22-4.11 (m, 3H); 4.05-4.00 (m, 1H); 3.02 (s, 2H); 2.90-2.57 (m, 6H, 部分的に溶媒のシグナルに覆われている); 1.97-1.79 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 416.2 [MH+]
THP−1走化性アッセイ
まえおき
該アッセイは、ヒトの単球細胞株THP−1におけるMIP−1αケモカインによって誘発される走化性応答を測定した。実施例の化合物を標準濃度のMIP−1αケモカインに対する走化性応答を抑制する能力で評価した。
方法
THP−1細胞の培養
細胞を冷凍したアリコートから37℃で素早く解凍し、抗生物質を含まないGlutamaxと10%熱不活性化ウシ胎児血清を加えた5mlのRPMI−1640培地(RPMI+10%HIFCS)を含む25cmのフラスコ中に再度懸濁した。3日後、培地を捨て、新しい培地に取り換えた。
THP−1細胞を、慣例の方法で、10%熱不活性化ウシ胎児血清とglutamaxを加えた抗生物質を含まないRPMI−1640培地中で培養する。細胞の最適な成長には、細胞を3日毎に継代すること、および継代培養の最小密度が4×10細胞/mlであることを要する。
走化性アッセイ
細胞をフラスコから取り、RPMI+10%HIFCS+glutamax中で遠心することにより洗浄した。次に、細胞を2×10細胞/mlで、calcein-AM(1mlとしたとき最終濃度5×10−6Mとなるストック溶液5μl)を加えた新しい培地(RPMI+10%HIFCS+glutamax)中で再度懸濁した。穏やかに混合した後、細胞を、COインキュベーター中、37℃で30分間インキュベートした。次に細胞を培地で50mlに希釈し、400×gで遠心することによって、2回洗浄した。次に、ラベルされた細胞を、1×10細胞/mlの細胞濃度で再度懸濁し、等容積のMIP−1αアンタゴニスト(10−10Mから10−6Mの最終濃度)で、加湿COインキュベーター中、37℃で30分間インキュベートした。
走化性を、8μmのフィルターを用いたNeuroprobe 96-well chemotaxis plates(cat no. 101-8)を用いて行った。様々な濃度のアンタゴニストもしくはビークルを加えた30μlの化学誘引物質を、プレートの下のウェルにトリプリケートで加えた。次にフィルターを注意深く上に置き、アンタゴニストの対応する濃度もしくはビークルでプレインキュベートした25μlの細胞を、フィルター表面に加えた。次に、プレートを加湿COインキュベーター中、37℃で2時間インキュベートした。表面上に残った細胞を吸着させることによって除き、プレート全体を2000rpmで10分間遠心した。次にフィルターを除き、下のウェルに移動した細胞を、calcein-AMを伴う細胞の蛍光によって定量した。次に細胞の移動を、ブランクの値を引いた後、蛍光単位で表した。値は、その蛍光強度を既知の数のラベルされた細胞の蛍光強度と比較することによって、%移動度に標準化した。アンタゴニストの効果を、移動した細胞の数をビークルと比較した場合の%阻害として計算した。

Claims (22)

  1. 式(I):
    Figure 2005537255
    [式中、
    mは、0、1、2、3、または4であり;
    それぞれのRは、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cアルコキシ、またはスルホンアミドを表し;
    Xは、結合、−CH−、−O−、または−C(O)−を表し、
    かつYは、結合、−CH−、−O−、または−C(O)−を表すか、
    または
    XとYは、一緒になって、−CH=C(CH)−、または−C(CH)=CH−を表すかの何れかであり;そして
    Zは、結合、−O−、−NH−、または−CH−を表し;
    ただし、何れの場合も、X、Y、およびZのうちの1つのみが結合を表し得、そして
    ただし、XとYは、同時に共に−O−または−C(O)−を表すことはなく;
    nは、0、1、または2であり;
    それぞれのRは、独立して、ハロゲン、またはC−Cアルキルを表し;
    qは、0、または1であり;
    は、−NHC(O)R10、−C(O)NR1112、または−COOR12aを表し;
    、R、R、R、およびRは、それぞれ独立して、水素原子、またはC−Cアルキルを表し;
    tは、0、1、または2であり;
    それぞれのRは、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、C−Cアルコキシ、C−Cアルコキシカルボニル、C−Cハロアルキル、または所望によりカルボキシルおよびC−Cアルコキシカルボニルから選択される少なくとも1個の置換基によって置換されているC−Cアルキルを表し;
    10は、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cシクロアルキル、アダマンチル、C−Cシクロアルケニル、フェニル、または 窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む飽和または不飽和の5員環から10員環の複素環式環系{それぞれは、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、カルボキシル、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cアルキルチオ、C−Cアルキルカルボニル、C−Cアルコキシカルボニル、フェニル、およびNHC(O)−R13から独立して選択される、1個以上の置換基によって、所望により置換されている}を表すか、または
    10は、−NR1415または−O−R16を表し;
    11とR12は、それぞれ独立して、
    (i) 水素原子、
    (ii) 所望により窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含み、かつ所望により架橋基をさらに含む、3員環から6員環の飽和もしくは不飽和環{該環は、ハロゲン、ヒドロキシル、C−Cアルキル、C−Cヒドロキシアルキル、およびC−Cハロアルキルから選択される、少なくとも1個の置換基で、所望により置換されている}、
    (iii) ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、C−Cハロアルキル、カルボキシル、C−Cアルコキシ、C−Cアルコキシカルボニル、C−Cアルキルカルボニルアミノ、および3員環から6員環の飽和もしくは不飽和環{所望により窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含み、かつ所望によりさらに架橋基を含み、また該環は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ(=O)、C−Cアルキル、C−Cヒドロキシアルキル、およびC−Cハロアルキルから選択される、少なくとも1個の置換基で、所望により置換されている}から選択される少なくとも1個の置換基によって、所望により置換されているC−Cアルキル、または
    (iv) C−Cアルキルスルホニル、
    を表すか、または
    11とR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により環窒素原子、環酸素原子、または環硫黄原子をさらに含み、かつ所望によりベンゼン環に縮合して8員環から11員環系を形成する4員環から7員環の飽和複素環式環を形成し、
    複素環式環または環系は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミド、C−Cアルキル、C−Cヒドロキシアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cアルコキシカルボニル、C−Cハロアルキル、C−Cアルキルアミノ、ジ−C−Cアルキルアミノ、C−Cアルキルカルボニル、C−Cアルキルカルボニルアミノ、C−Cアルキルアミノカルボニル、ジ−C−Cアルキルアミノカルボニル、フェニル、ハロフェニル、フェニルカルボニル、フェニルカルボニルオキシ、およびヒドロキシジフェニルメチルから選択される、少なくとも1個の置換基で、所望により置換されており;
    12aは、水素原子、またはC−Cアルキルを表し;
    13は、C−Cアルキル、アミノ、またはフェニルを表し;
    14とR15は、それぞれ独立して、水素原子、またはC−Cアルキル、C−Cアルキルスルホニル、フェニル、または 窒素、酸素、および硫黄から選択される、少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和の5員環から10員環の複素環式環系を表し、それぞれの基は、所望によりR10に対して上記で定義したように置換されており;
    14とR15は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により環窒素原子、環酸素原子、または環硫黄原子をさらに含む、4員環から7員環の飽和複素環式環を形成し、複素環式環は、所望により少なくとも1個のヒドロキシルによって置換されており;そして
    16は、水素原子、またはC−Cアルキル、フェニル、または 窒素、酸素、および硫黄から選択される、少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和の5員環から10員環の複素環式環系を表し、それぞれの基は、所望によりR10に対して上記で定義したように置換されている]の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  2. mが、0、1、2、3、または4であり;
    それぞれのRが、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、またはスルホンアミドを表し;
    Xが、結合、−CH−、−O−、または−C(O)−を表し、
    かつYが、結合、−CH−、−O−、または−C(O)−を表すか、
    または
    XとYは、一緒になって、−CH=C(CH)−、または−C(CH)=CH−を表すかの何れかであり;そして
    Zは、結合、−O−、−NH−、または−CH−を表し、
    ただし、何れの場合も、X、Y、およびZのうちの1つのみが結合を表し得、そして
    ただし、XとYは、同時に共に−O−または−C(O)−を表すことはなく;
    nが、0、1、または2であり;
    それぞれのRが、独立して、ハロゲンまたはC−Cアルキルを表し;
    qが、0または1であり;
    が、−NHC(O)R10、−C(O)NR1112、または−COOR12aを表し;
    、R、R、R、およびRが、それぞれ独立して、水素原子、またはC−Cアルキルを表し;
    tが、0、1、または2であり;
    それぞれのRが、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルキル、または所望によりカルボキシルおよびC−Cアルコキシカルボニルから選択される少なくとも1個の置換基によって置換されているC−Cアルキルを表し;
    10が、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cシクロアルキル、アダマンチル、C−Cシクロアルケニル、フェニル、または 窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和5員環から10員環の複素環式環系を表し、それぞれは、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、カルボキシル、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cアルキルチオ、C−Cアルキルカルボニル、C−Cアルコキシカルボニル、フェニル、およびNHC(O)−R13から独立して選択される、1個以上の置換基によって、所望により置換されているか、または
    10が、−NR1415、または−O−R16を表し;
    11とR12が、それぞれ独立して、
    (i) 水素原子、
    (ii) 所望により窒素、酸素、および硫黄から選択される、少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む、3員環から6員環の飽和もしくは不飽和環{該環は、ハロゲン、メチル、およびトリフルオロメチルから選択される、少なくとも1個の置換基で、所望により置換されている}、または
    (iii) ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、カルボキシル、C−Cアルコキシカルボニル、および所望により窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む3員環から6員環の飽和もしくは不飽和環{該環は、ハロゲン、メチル、およびトリフルオロメチルから選択される、少なくとも1個の置換基で、所望により置換されている}から選択される、少なくとも1個の置換基によって、所望により置換されているC−Cアルキル、
    を表すか、または
    11とR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により環酸素原子をさらに含む4員環から7員環の飽和複素環式環を形成し、該複素環式環は、ヒドロキシルおよびC−Cアルコキシから選択される少なくとも1個の置換基で、所望により置換されており;
    12aが、水素原子、またはC−Cアルキルを表し;
    13が、C−Cアルキル、アミノ、またはフェニルを表し;
    14とR15が、それぞれ独立して、水素原子、C−Cアルキル、フェニル、または窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和の5員環から10員環の複素環式環系を表し、それぞれの基は、所望によりR10について上記で定義したように置換されるか、または
    14とR15が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4員環から7員環の飽和複素環を形成し;そして
    16が、水素原子、C−Cアルキル、フェニル、または 窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和の5員環から10員環の複素環式環系を表し、それぞれの基は、所望によりR10について上記で定義したように置換されている;
    請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  3. XとYが、下記の表:
    Figure 2005537255
    に示した意味を有する、請求項1または請求項2に記載の化合物。
  4. Zが、結合、−O−、または−CH−を表す、請求項1から3の何れか1項に記載の化合物。
  5. が、−NHC(O)R10、または−C(O)NR1112を表す、請求項1から4の何れか1項に記載の化合物。
  6. tが、0、1、または2である、請求項1から5の何れか1項に記載の化合物。
  7. それぞれのRが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、C−Cアルコキシ、C−Cアルコキシカルボニル、C−Cハロアルキル、またはC−Cアルキルを表す、請求項1から5の何れか1項に記載の化合物。
  8. N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド;
    N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−フルオロフェニル)アセトアミド;
    N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−メトキシフェニル)アセトアミド;
    N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド;
    N−[2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−シクロプロピルベンズアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−シクロプロピル−4−フルオロベンズアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−シクロプロピル−4−メトキシベンズアミド;
    N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩;
    N−(5−クロロ−2−{[(2S)−3−(6−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド;
    N−(2−{[(2S)−3−(6−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−フルオロフェニル)アセトアミド;
    N−(2−{[(2S)−3−(6−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド;
    N−(2−{[(2S)−3−(6−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−メトキシフェニル)アセトアミド;
    2−{[(2S)−3−(6−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−シクロプロピル−4−フルオロベンズアミド;
    N−(2{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]フェニル)アセトアミド;
    N−(4−クロロ−2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(3−オキソ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド;
    N−シクロプロピル−2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}ベンズアミド;
    N−(4−クロロ−2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド;
    N−(5−クロロ−2{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド;
    N−(2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3−(1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}−4−メトキシフェニル)アセトアミド;
    N−[2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド;
    N−(2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(2−メチル−1'H−スピロ[インデン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド;
    N−(2−{[(2S)−3−(2,3−ジヒドロ−1'H−スピロ[インデン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド;
    N−(2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(2−オキソ−1'H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−シクロプロピル−4−ヒドロキシベンズアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]オキシ}−N−シクロプロピル−4−ヒドロキシベンズアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−メチルベンズアミド(トリフルオロ酢酸塩);
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシ]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−メチルベンズアミド;
    N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩;
    N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩;
    N−(4−ヒドロキシ−2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(1'H−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩;
    N−(4−ヒドロキシ−2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3−(1'H−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩;
    N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド;
    N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−メチルベンズアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシ−2−メトキシプロピル]オキシ}−N−シクロプロピル−4−ヒドロキシベンズアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド;
    N−(2−アミノエチル)−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンズアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−メチルベンズアミド;
    N−(2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド;
    N−(2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド;
    N−[2−({(2S)−3−[(2S)−5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,3'−ピロリジン]−1'−イル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセトアミド;
    N−[2−({(2S)−3[(2R)−5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,3'−ピロリジン]−1'−イル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセトアミド;
    N−[2−({(2S)−3−[(2S)−5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,3'−ピロリジン]−1'−イル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)−4−メトキシフェニル]アセトアミド;
    N−[2−({(2S)−3−[(2R)−5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,3'−ピロリジン]−1'−イル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)−4−メトキシフェニル]アセトアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,3'−ピロリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−メチルベンズアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ安息香酸 (トリフルオロ酢酸塩);
    3(S)−1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−3−オール;
    3(R)−1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−3−オール;
    3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェノール;
    およびこれらの何れか1つの薬学的に許容される塩および溶媒和物から選択される請求項1に記載の化合物。
  9. N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド;
    N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−フルオロフェニル)アセトアミド;
    N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−メトキシフェニル)アセトアミド;
    N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド;
    N−[2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−シクロプロピルベンズアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−シクロプロピル−4−フルオロベンズアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−シクロプロピル−4−メトキシベンズアミド;
    N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩;
    N−(5−クロロ−2−{[(2S)−3−(6−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド;
    N−(2−{[(2S)−3−(6−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−フルオロフェニル)アセトアミド;
    N−(2−{[(2S)−3−(6−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド;
    N−(2−{[(2S)−3−(6−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−メトキシフェニル)アセトアミド;
    2−{[(2S)−3−(6−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−シクロプロピル−4−フルオロベンズアミド;
    N−(2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]フェニル)アセトアミド;
    N−(4−クロロ−2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(3−オキソ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド;
    N−シクロプロピル−2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}ベンズアミド;
    N−(4−クロロ−2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド;
    N−(5−クロロ−2{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド;
    N−(2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3−(1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}−4−メトキシフェニル)アセトアミド;
    N−[2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド;
    N−(2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(2−メチル−1'H−スピロ[インデン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド;
    N−(2−{[(2S)−3−(2,3−ジヒドロ−1'H−スピロ[インデン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド;
    N−(2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(2−オキソ−1'H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−シクロプロピル−4−ヒドロキシベンズアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]オキシ}−N−シクロプロピル−4−ヒドロキシベンズアミド;
    N−(4−ヒドロキシ−2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(1'H,4H−スピロ[クロメン−3,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−メチルベンズアミド (トリフルオロ酢酸塩);
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシ]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−メチルベンズアミド;
    N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩;
    N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩;
    N−(4−ヒドロキシ−2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(1'H−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩;
    N−(4−ヒドロキシ−2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3−(1'H−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩;
    N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド;
    N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−メチルベンズアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシ−2−メトキシプロピル]オキシ}−N−シクロプロピル−4−ヒドロキシベンズアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド;
    N−(2−アミノエチル)−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンズアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−メチルベンズアミド;
    N−(2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド;
    N−(2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド;
    N−[2−({(2S)−3−[(2S)−5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,3'−ピロリジン]−1'−イル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセトアミド;
    N−[2−({(2S)−3[(2R)−5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,3'−ピロリジン]−1'−イル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセトアミド;
    N−[2−({(2S)−3−[(2S)−5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,3'−ピロリジン]−1'−イル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)−4−メトキシフェニル]アセトアミド;
    N−[2−({(2S)−3−[(2R)−5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,3'−ピロリジン]−1'−イル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)−4−メトキシフェニル]アセトアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,3'−ピロリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−メチルベンズアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ安息香酸 (トリフルオロ酢酸塩);
    3(S)−1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−3−オール;
    3(R)−1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−3−オール;
    3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェノール;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−メチルベンズアミド トリフルオロ酢酸塩;
    N−(2−{[(2S)−3−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1'H−スピロ[クロメン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩;
    N−(2−{[(2S)−3−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1'H−スピロ[クロメン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−フルオロフェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩;
    2−{[(2S)−3−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1'H−スピロ[クロメン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−メチルベンズアミド トリフルオロ酢酸塩;
    N−(2−{[(2S)−3−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1'H−スピロ[クロメン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩;
    N−(2−{[(2S)−3−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1'H−スピロ[クロメン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩;
    N−[2−({(2S)−3−[(2R)−5−クロロ−1''H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,3'−ピロリジン]−1'−イル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)−4−ヒドロキシフェニル]アセトアミド;
    N−[2−({(2S)−3−[(2S)−5−クロロ−1''H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,3'−ピロリジン]−1'−イル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)−4−ヒドロキシフェニル]アセトアミド;
    3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェノール;
    1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−4−オール;
    (3S)−1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}ベンゾイル)ピロリジン−3−オール;
    3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−(ピペリジン−1−イルカルボニル)フェノール;
    (3S)−1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−3−オール;
    1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−4−オール;
    N−[4−ヒドロキシ−2−({(2S)−2−ヒドロキシ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル]プロピル}オキシ)フェニル]アセトアミド;
    (3S)−1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−3−イル 安息香酸エステル;
    (3S)−1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−フルオロベンゾイル)ピロリジン−3−オール;
    (3S)−1−[4−ヒドロキシ−2−({(2S)−2−ヒドロキシ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル]プロピル}オキシ)ベンゾイル]ピロリジン−3−オール;
    (3S)−1−(4−フルオロ−2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}ベンゾイル)ピロリジン−3−オール;
    4−フルオロ−2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}安息香酸 (塩酸塩);
    (3S)−1−(4−フルオロ−2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}ベンゾイル)ピロリジン−3−オール;
    N−[(3S)−1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−3−イル]アセトアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−メチル安息香酸 塩酸塩;
    (3S)−1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ]}−4−メチルベンゾイル)ピロリジン−3−オール;
    2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−メチル安息香酸 塩酸塩;
    (2S)−1−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−3−(2−{[2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]カルボニル}−5−メチルフェノキシ)プロパン−2−オール;
    (3S)−1−(2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−メチルベンゾイル)ピロリジン−3−オール;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−{[(4R)−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル]メチル}−4−ヒドロキシベンズアミド;
    1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−3−オール;
    3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}フェノール;
    N−[2−(アセチルアミノ)エチル]−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンズアミド;
    N−(5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−メトキシフェニル)アセトアミド;
    (3S)−N−(5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド;
    (3S)−N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド;
    N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキサミド;
    N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)ウレア トリフルオロ酢酸塩;
    N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)ウレア トリフルオロ酢酸塩;
    N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−フルオロフェニル)ウレア トリフルオロ酢酸塩;
    N−{[(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アミノ]カルボニル}メタンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩;
    (4S)−2−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)イソオキサゾリジン−4−オール トリフルオロ酢酸塩;
    (4R)−2−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)イソオキサゾリジン−4−オール トリフルオロ酢酸塩;
    (4S)−2−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)−4−メチルイソオキサゾリジン−4−オール トリフルオロ酢酸塩;
    (4R)−2−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)−4−メチルイソオキサゾリジン−4−オール トリフルオロ酢酸塩;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−(メチルスルホニル)ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−1H−テトラゾール−5−イルベンズアミド ビス(トリフルオロ酢酸塩);
    3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]カルボニル}フェノール ビス(トリフルオロ酢酸塩);
    3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]カルボニル}フェノール ビス(トリフルオロ酢酸塩);
    (3S)−1−(5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−3−オール トリフルオロ酢酸塩;
    3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[(3S)−3−メトキシピロリジン−1−イル]カルボニル}フェノール トリフルオロ酢酸塩;
    3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}フェノール トリフルオロ酢酸塩;
    3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}フェノール トリフルオロ酢酸塩;
    3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}フェノール トリフルオロ酢酸塩;
    1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)−D−プロリンアミド トリフルオロ酢酸塩;
    N−(4−ヒドロキシ−2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩;
    N−(4−ヒドロキシ−2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(5−メチル−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩;
    N−(5−クロロ−2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}−4−メトキシフェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩;
    N−(5−クロロ−4−ヒドロキシ−2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩;
    (3S)−N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−メトキシフェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩;
    (3S)−N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩;
    (3S)−1−(4−ヒドロキシ−2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}ベンゾイル)ピロリジン−3−オール トリフルオロ酢酸塩;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−5−メチル安息香酸 塩酸塩;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−メトキシ安息香酸 塩酸塩;
    (3S)−1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−5−メチルベンゾイル)ピロリジン−3−オール トリフルオロ酢酸塩;
    (3S)−1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−メトキシベンゾイル)ピロリジン−3−オール トリフルオロ酢酸塩;
    5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}安息香酸 塩酸塩;
    (3S)−1−(5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}ベンゾイル)ピロリジン−3−オール トリフルオロ酢酸塩;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−5−フルオロ安息香酸 塩酸塩;
    (3S)−1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−5−フルオロベンゾイル)ピロリジン−3−オール トリフルオロ酢酸塩;
    N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)ピロリジン−1−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩;
    4−(アセチルアミノ)−3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}安息香酸メチル トリフルオロ酢酸塩;
    4−(アセチルアミノ)−3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}安息香酸 トリフルオロ酢酸塩;
    N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−3'−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシプロピル)ベンズアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)ベンズアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−シクロペンチル−4−ヒドロキシベンズアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(2−メトキシエチル)ベンズアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド;
    N−(tert−ブチル)−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンズアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ベンズアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−イソブチルベンズアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ベンズアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−ヒドロキシベンズアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルベンズアミド;
    メチル N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)セリナート;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−(1−エチルプロピル)−4−ヒドロキシベンズアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)ベンズアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−[1−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルプロピル]ベンズアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−{[(1S,2R,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−イル]メチル}−4−ヒドロキシベンズアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−[1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピル]ベンズアミド;
    3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}フェノール;
    3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}フェノール;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−[5−(1,1−ジメチルプロピル)−2−ヒドロキシフェニル]−4−ヒドロキシベンズアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−[3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]ベンズアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−(シクロプロピルメチル)−4−ヒドロキシベンズアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−ピロリジン−1−イルベンズアミド;
    N−[(1R,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンズアミド;
    4−(4−クロロフェニル)−1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−4−オール;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)ベンズアミド;
    1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)−4−フェニルピペリジン−4−オール;
    3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イルカルボニル)フェノール;
    3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}フェノール;
    1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)−N,N−ジメチルプロリンアミド;
    メチル (4R)−1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)−4−ヒドロキシプロリナート;
    (3R)−1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−3−オール;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシシクロヘキシル)ベンズアミド;
    3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−フェニルピペリジン−1−イル)カルボニル]フェノール;
    3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニル)フェノール;
    1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−3−オール;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−(シクロプロピルメチル)−4−ヒドロキシ−N−プロピルベンズアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N,N−ジイソブチルベンズアミド;
    3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−(1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イルカルボニル)フェノール;
    N−(2−tert−ブトキシエチル)−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−イソブチルベンズアミド;
    3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−フルオロピペリジン−1−イル)カルボニル]フェノール;
    3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)カルボニル]フェノール;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−フェニルベンズアミド;
    3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−({(2R)−2−[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]ピロリジン−1−イル}カルボニル)フェノール;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルベンズアミド;
    3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェノール;
    3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}フェノール;
    3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}フェノール;
    4−(4−クロロフェニル)−1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−4−オール;
    3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}フェノール;
    1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)−4−フェニルピペリジン−4−オール;
    3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イルカルボニル)フェノール;
    3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}フェノール;
    3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]カルボニル}フェノール;
    1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)−N,N−ジメチルプロリンアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−シクロヘキシル−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド;
    メチル (4R)−1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)−4−ヒドロキシプロリナート;
    (3R)−1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−3−オール;
    3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−フェニルピペリジン−1−イル)カルボニル]フェノール;
    3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニル)フェノール;
    1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−3−オール;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−(シクロプロピルメチル)−4−ヒドロキシ−N−プロピルベンズアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N,N−ジイソブチルベンズアミド;
    3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−(1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イルカルボニル)フェノール;
    N−(2−tert−ブトキシエチル)−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−イソブチルベンズアミド;
    3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4−フルオロピペリジン−1−イル)カルボニル]フェノール;
    3−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)カルボニル]フェノール;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシプロピル)ベンズアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)ベンズアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−シクロペンチル−4−ヒドロキシベンズアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(2−メトキシエチル)ベンズアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ベンズアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−イソブチルベンズアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ベンズアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−ヒドロキシベンズアミド;
    メチル N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)セリナート;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−(1−エチルプロピル)−4−ヒドロキシベンズアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)ベンズアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−[1−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルプロピル]ベンズアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−[1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピル]ベンズアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−[3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]ベンズアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−N−(シクロプロピルメチル)−4−ヒドロキシベンズアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−ピロリジン−1−イルベンズアミド;
    N−[(1R,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンズアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)ベンズアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシシクロヘキシル)ベンズアミド;
    1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−3−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩;
    1−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシベンゾイル)−L−プロリンアミド トリフルオロ酢酸塩;
    2−クロロ−5−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]カルボニル}フェノール ビス(トリフルオロ酢酸塩);
    2−クロロ−5−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[(3R)−3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}フェノール トリフルオロ酢酸塩;
    2−クロロ−5−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[(3S)−3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}フェノール トリフルオロ酢酸塩;
    2−クロロ−5−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェノール トリフルオロ酢酸塩;
    N−(2−{[(2R)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−メトキシフェニル)アセトアミド;
    2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}安息香酸メチル;
    2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}安息香酸 (塩酸塩);
    (3S)−1−(2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}ベンゾイル)ピロリジン−3−オール;
    3−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェノール;
    N−(4−フルオロ−2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド;
    N−{5−クロロ−2−[3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロポキシ]−4−ヒドロキシフェニル}シクロペンタンカルボキサミド;
    N−{5−クロロ−2−[3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロポキシ]−4−ヒドロキシフェニル}シクロペンタンカルボキサミド;
    N−{5−クロロ−4−ヒドロキシ−2−[2−ヒドロキシ−3−(1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロポキシ]フェニル}シクロペンタンカルボキサミド;
    N−(5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩;
    N−(5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩;
    N−(5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)ウレア トリフルオロ酢酸塩;
    N−(5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)ウレア トリフルオロ酢酸塩;
    N−(5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)ウレア;
    N−(5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)ウレア;
    N−(2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)ウレア;
    N−(2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}フェニル)ウレア;
    N−(4−フルオロ−2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)ウレア;
    N−(4−フルオロ−2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(1'H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)プロピル]オキシ}フェニル)ウレア;
    およびこれらの何れか1つの薬学的に許容される塩および溶媒和物から選択される、請求項1に記載の化合物。
  10. 請求項1に定義した通りの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を製造する方法であって、
    (a) 式(II):
    Figure 2005537255
    [式中、m、R、n、R、q、X、Y、およびZは、式(I)で定義した通りである]の化合物を、式(III):
    Figure 2005537255
    [式中、R、R、R、R、R、R、t、およびRは、式(I)で定義した通りである]の化合物と反応させること;または
    (b)式(IV):
    Figure 2005537255
    [式中、m、R、n、R、q、X、Y、Z、R、R、R、R、およびRは、式(I)で定義した通りである]の化合物を、式(V):
    Figure 2005537255
    [式中、R、t、およびRは、式(I)で定義した通りである]の化合物と、適切な塩基の存在下で反応させること;または
    (c)Rが−NHC(O)R10を表す場合、
    式(VI):
    Figure 2005537255
    [式中、m、R、n、R、q、X、Y、Z、R、R、R、R、R、t、およびRは、式(I)で定義した通りである]の化合物を、式(VII):
    Figure 2005537255
    [式中、Lは脱離基を表し、そしてR10は式(I)で定義した通りである]の化合物と反応させること;または
    (d)Rが−C(O)NR1112を表す場合、
    式(VIII):
    Figure 2005537255
    [式中、Lは、脱離基を表し、そしてm、R、n、R、q、X、Y、Z、R、R、R、R、R、t、およびRは、式(I)で定義した通りである]の化合物を、
    式(IX):NHR1112
    [式中、R11とR12は、式(I)で定義した通りである]の化合物と反応させること;または
    (e)Rが−NHC(O)R10を表し、R10が−NR1415を表し、そしてR14とR15が共に水素を表す場合、
    上記の(c)で定義した通りの式(VI)の化合物を、シアン酸カリウムと反応させること;
    そして、所望により、(a)、(b)、(c)、(d)、または(e)の後に、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を形成すること;
    を含む方法。
  11. 式(IIA):
    Figure 2005537255
    [式中、R1aは、フッ素、塩素、メチル、およびトリフルオロメチルから選択され;
    sは、1または2であり;
    qは、0または1であり;
    wは、0または1であり;そして
    2aがフッ素である]の中間体化合物。
  12. sが1である請求項11に記載の式(IIA)の化合物を製造する方法であって、式(XX):
    Figure 2005537255
    [式中、Lは、適切な脱離基またはアルコキシを表し、Lは、適切な脱離基を表し、そしてR1aは式(IIA)で定義した通りである]の化合物を、式(XXII):
    Figure 2005537255
    [式中、R20は保護基を表し、そしてq、w、およびR2aは、式(IIA)で定義した通りである]の化合物と反応させ、式(XXIV):
    Figure 2005537255
    の化合物を形成し、次に環化反応させ、次に保護基R20を除去する事を含む方法。
  13. 薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と組み合わせた、請求項1から9の何れか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
  14. 請求項1から9の何れか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と混合することを含む、請求項13に記載の医薬組成物の製造方法。
  15. 治療に使用するための、請求項1から9の何れか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  16. ケモカイン受容体活性の調節が有益であるヒトの疾病状態を処置するための医薬の製造における、請求項1から9の何れか1項に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
  17. リウマチ性関節炎の処置に使用するための医薬の製造における、請求項1から9の何れか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
  18. 慢性閉塞性肺疾患の処置に使用するための医薬の製造における、請求項1から9の何れか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
  19. 喘息の処置に使用するための医薬の製造における、請求項1から9の何れか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
  20. 多発性硬化症の処置に使用するための医薬の製造における、請求項1から9の何れか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
  21. 炎症疾患を処置する方法であって、該処置が必要な患者に、請求項1から9の何れか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、治療上効果的な量で投与することを含む方法。
  22. 気道疾患を処置する方法であって、該処置が必要な患者に、請求項1から9の何れか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、治療上効果的な量で投与することを含む方法。
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