HU220617B1 - Eljárás hatóanyag-tartalmú szemcsék oldás nélküli előállítására, az így kapott szemcsék, és ilyen szemcséket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents
Eljárás hatóanyag-tartalmú szemcsék oldás nélküli előállítására, az így kapott szemcsék, és ilyen szemcséket tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HU220617B1 HU220617B1 HU9401412A HU9401412A HU220617B1 HU 220617 B1 HU220617 B1 HU 220617B1 HU 9401412 A HU9401412 A HU 9401412A HU 9401412 A HU9401412 A HU 9401412A HU 220617 B1 HU220617 B1 HU 220617B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- biocompatible polymer
- active ingredient
- carrier phase
- microspheres
- stirring
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás lényegében gömb alakú, oldás nélkülfeldolgozott szemcsék előállítására, amelyek magas olvadáspontú,biokompatibilis polimerbe ágyazott hatóanyagból állnak. A találmányszerint úgy járnak el, hogy a biokompatibilis polimert vagy ahatóanyagot, vagy ezek keverékét – akár szilárd, akár cseppfolyósalakban – keverés közben nem elegyedő, homogén, cseppfolyóshordozófázissal elegyítik, ahol a hordozófázis viszkozitása 25 °Chőmérsékleten 3000–15 000 mPa·s, és a hatóanyag, valamint abiokompatibilis polimer a hordozó homogén, folyékony fázisábanoldhatatlanok; majd a biokompatibilis polimer üvegesedési hőmérsékletefeletti feldolgozási hőmérsékleten a keverést folytatják mindaddig,amíg a biokompatibilis polimerből mikrogömbök alakulnak ki, és ahatóanyag azokba teljesen beágyazódik, és a kívánt mérettartományúmikrogömbök kialakulnak; majd az így kapott mikrogömböket kinyerik. Atalálmány továbbá a fenti eljárással kapott szemcsékre és e szemcsékettartalmazó gyógyászati készítményekre is vonatkozik. A találmányszerinti eljárás és termék előnye, hogy a biokompatibilis polimerhidrofil, illetve hidrofób jellegének megválasztásával a hatóanyagfelszabadulásának üteme szabályozható. ŕ
Description
A találmány tárgya oldás nélküli eljárás olyan szemcsék előállítására, amelyek valamilyen hatóanyagot biológiailag összeegyeztethető (biokompatibilis) polimerrel összekeverve tartalmaznak. A találmány továbbá az így kapott szemcsékre, valamint az ilyen részecskéket tartalmazó gyógyászati készítményekre is vonatkozik.
E leírásban „hatóanyag”-on bármilyen, gyógyászati szempontból hatásos (terápiásán hatásos) anyagot vagy keveréket értünk, amely embernek vagy állatnak betegség diagnózisa, gyógyítása, enyhítése, kezelése vagy megelőzése céljából előnyösen adagolható. „Polimer”en homopolimereket, kopolimereket vagy ezek kombinációját értjük. Végül a „oldószermentesen feldolgozott szemcse” olyan eljárással előállított szemcsét jelent, ahol a szemcsék egyetlen komponensét sem kell valamilyen oldószerben oldani, melyet az adott szemcse elkülönítése előtt el kellene távolítanunk.
Egy vagy több hatóanyagot tartalmazó szemcsék és mikroszemcsék, valamint előállításuk és használatuk gyógyászati készítményekben jól ismert. Ha ilyen mikroszemcsék előállítása egy polimer szuszpendálásával vagy oldásával jár, akkor az így kapott mikrokapszulák általában, legalább nyomokban, a feldolgozásuk során alkalmazott oldószereket is tartalmazzák; ez egyes terápiás használatukat korlátozhatja. Ha az olyan mikroszemcsék előállítása extrúziót (sajtolást) és/vagy őrlést foglal magában, akkor ennek következménye szabálytalan külső felületű szemcsék kialakulása; a külső felületeken a hatóanyag jelenléte, valamint az említett felületek szabálytalansága nem teszi lehetővé a szétesés hatásának pontos szabályzását olyan mikroszemcsék esetében, amelyek célja a hatóanyag hatásos mennyiségének előre meghatározott időtartam alatti felszabadítása.
Néhány eljárás szemcsék előállítására oldószer alkalmazása nélkül, valamint azok extrudálása és/vagy őrlési technológiája jelenleg már ismert. így például a WO 92/21326 számú nemzetközi PCT szabadalmi bejelentésben közölt eljárás szerint egy gyógyszerhatóanyag és biokompatibilis polimerek keverékét úgy alakítjuk át, hogy a keveréket közbenső folyékony fázissá melegítik, majd a folyós fázist kristályokból álló, átmeneti mátrixra öntik; a folyékony fázist hűtéssel szilárd fázissá alakítják, majd a szilárd fázisból a mátrixot mosással eltávolítják. Ennek következtében a szilárd fázis az átmeneti mátrix kristályai szerkezeti lenyomatának formáját veszi fel. Ezért az így kapott szemcsék külső felülete szabálytalan, nyilvánvalóan nem gömb alakú, és a hatóanyag felszabadítása pontos szabályzásához szükséges jellemzőkkel nem rendelkezik.
E. Mathiowitz és R. Langer [J. of Controlled Release 5, 13-22 (1987)] egy másik - úgynevezett forróolvadékos kapszulázási - eljárást vizsgáltak és közöltek; ennek az eljárásnak a során egy hatóanyag és egy megömlesztett polimer keverékét, majd e komponensekkel nem elegyedő oldószerrel képzett szuszpenziót állítanak elő. Az így kapott emulziót stabilizálják, majd addig hűtik, míg a maganyag meg nem szilárdul. Ezen eljárás szerint azonban csak olyan polimer alkalmazható, amelynek olvadáspontja 70-80 °C vagy ennél is alacsonyabb; vagy ha az adott polimer olvadáspontja magasabb, akkor e polimert lágyítószerrel kell kombinálni az olvadáspont olyan hőmérsékletre csökkentése céljából, amelyen az eljárás végrehajtható. Ennek következtében nem kaphatók olyan szemcsék, amelyek csupán a hatóanyagot és egy magas olvadáspontú polimert tartalmazzák, továbbá ha ezt az eljárást magas feldolgozási hőmérsékletre alkalmazzák - tiszta, magas olvadáspontú polimer használata céljából - akkor a komponensek összetapadhatnak, és a hatóanyag lebomlása következhet be. Ezen túlmenően az így kapott mikrogömbök külső felülete granulált, és az alkalmazott polimer alacsony olvadáspontja hátráltathatja a tárolást és a mikrogömbök tartósságát.
A 2 246 514 számú angol szabadalmi leírásban közölt eljárás lehetővé teszi szemcsék előállítását géllel végzett kezeléssel, szokásos, a gyógyszergyártás területén jól ismert technológiával, extrúzióval és őrléssel, valamint a szemcsék lényegében gömb formára alakítását anélkül, hogy a hatóanyag a külső burkolatra jutna. Az így kapott, szárazon, bármely oldószer alkalmazása nélkül feldolgozott szemcséket mikrogömböknek nevezik; ezek a lényegében gömb alakú szemcsék - amelyek külső burkolatán hatóanyag nincsen jelen - lehetővé teszik a hatóanyag hatásos mennyiségének tartós felszabadulását előre meghatározott időn át, a felszabadulás és a szétesés megfelelő szabályzása mellett. Jóllehet ez az ismert eljárás igen kielégítő - mivel a termékek a kiindulóanyaghoz képest lényegesen kedvezőbbek az említett kiindulóanyag hátránya a kisebb tisztasági fok, tekintettel a hatóanyagra - például valamilyen pepiidre - amely az extrúzióval és őrléssel szemben általában bomlékony; az ilyen kezelések a tisztaság szempontjából általában károsító jellegűek, és a tisztasági fok lépésenként körülbelül 1-5%-kal csökken. Figyelembe véve a peptid hatóanyag magas árát és a hatóanyagban lévő bomlástermékek hátrányos következményeit, ez a szempont lényeges.
Továbbá, ha ilyen mikrogömböket sajtolással és őrléssel előállított szemcsékből kapunk, akkor a mikrogömbök magtöltete általában 10% alatti; az eljárás alkalmazható ugyan olyan mikrogömbök előállítására, amelyek magtöltete 10% felett van, ez azonban a feldolgozás során a hatóanyag lényeges veszteségével jár, és az eljárás nem használható 15%-nál nagyobb magtöltetű mikrogömbök előállítására az extrudált rudak töredezése következtében. Bizonyos körülmények között azonban kívánatos lehet 15%-nál nagyobb magtöltetű szemcsék előállítása.
A találmány szerint olyan új eljárást javasolunk szemcsék előállítására, amelynek útján a technika állása szerint leírt technológiai eljárások hátrányai kiküszöbölhetők.
Ellentétben a fentebb idézett angol szabadalomban leírt eljárással, a találmány szerinti eljárást előre előállított szemcsék alkalmazása nélkül hajtjuk végre, kiindulóanyagokként csupán a mikrogömbök alkotórészeit és hordozófázist használunk; technológiai eljárásunk csak hevítést-hűtést, valamint keverést tartalmaz; olyan szokásos technológiai folyamatok, mint a száraz keverés, extrúzió és őrlés többé nem szükségesek. A talál2
HU 220 617 Bl mány szerinti eljárással 1, 5, 10, 15% vagy még magasabb magtöltetű mikrogömbök állíthatók elő.
A találmány szerinti eljárással kapott szemcsék lényegében gömb alakúak, és külső burkolatukon hatóanyag nincsen jelen; szintén mikrogömböknek nevezhetők; továbbá a találmány szerinti szemcsék oldószer nélkül feldolgozott termékek.
A találmány tárgya tehát eljárás lényegében gömb alakú, oldószermentesen feldolgozott szemcsék előállítására, amelyek magas olvadáspontú, biokompatibilis polimerbe ágyazott hatóanyagból állnak. Ez az eljárás abban áll, hogy a biokompatibilis polimert vagy a hatóanyagot vagy ezek keverékét akár szilárd, akár cseppfolyós alakban keverés közben nem elegyedő, homogén, cseppfolyós hordozófázissal elegyítjük, ahol a hordozófázis viszkozitása 25 °C hőmérsékleten 3000-15 000 mPas, és a hatóanyag, valamint a biokompatibilis polimer a hordozó homogén, folyékony fázisában oldhatatlanok; majd a biokompatibilis polimer üvegesedési hőmérséklete feletti feldolgozási hőmérsékleten a keverést folytatjuk mindaddig, amíg a biokompatibilis polimerből mikrogömbök alakulnak ki, és a hatóanyag azokba teljesen beágyazódik, és a kívánt mérettartományú mikrogömbök kialakulnak; majd az így kapott mikrogömböket kinyerjük.
A találmány értelmében a szárazon feldolgozott szemcsék előállítási eljárása a lépések következő sorából állhat:
egy magas olvadáspontú, biokompatibilis polimert tartalmazó fázist keverés közben nem elegyedő, homogén, cseppfolyós hordozófázissal elegyítünk, ahol a hordozófázis viszkozitása 25 °C hőmérsékleten 3000-15 000 mPa-s, és a biokompatibilis polimer a hordozófázisban oldhatatlan;
az így kapott elegyet a biokompatibilis polimer üvegesedési hőmérsékletét meghaladó hőfokra melegítjük keverés közben;
a keverést mindaddig folytatjuk, amíg a biokompatibilis polimerből a kívánt mérettartományú mikrogömbök ki nem alakulnak; majd az elegyhez keverés közben a biokompatibilis polimer üvegesedési hőmérsékletét meghaladó hőmérsékleten hozzáadjuk a hatóanyagot, amely a homogén, folyékony hordozófázisában oldhatatlan; és a keverést folytatjuk, amíg a hatóanyag a mikrogömbökbe teljesen beágyazódik; majd a keverést leállítjuk, és az elegyet lehűtjük; végül az elegyhez kimosásra alkalmas oldószert adunk, amely sem a biokompatibilis polimert, sem a hatóanyagot nem oldja, és ezt követően a kapott mikrogömböket szűréssel és szitálással kinyerjük; végül adott esetben a kapott szemcséket sterilizáljuk.
A találmány egy másik megvalósítási módja szerint az oldószermentesen feldolgozott szemcsék előállítását a következő lépésekben is végezhetjük:
egy, a feldolgozás hőmérsékletén hőstabilis hatóanyagot tartalmazó fázist keverés közben nem elegyedő, homogén, folyékony hordozófázissal elegyítünk, ahol a hordozófázis viszkozitása 25 °C hőmérsékleten 3000-15 000 mPa s, és a hatóanyag a hordozófázisban oldhatatlan;
az így kapott elegyet keverés közben az alkalmazandó magas olvadáspontú biokompatibilis polimer üvegesedési hőmérsékletét meghaladó hőmérsékletre melegítjük; majd az elegyhez keverés közben hozzáadjuk a biokompatibilis polimert, amely polimer a homogén, folyékony hordozófázisban oldhatatlan; és a keverést folytatjuk a biokompatibilis polimer mikrogömbjeinek kialakulásáig, és a hatóanyagnak a biokompatibilis polimer mikrogömbökbe történő beágyazódásáig, ezt követően a keverést leállítjuk, és a keveréket lehűtjük; majd megfelelő, mosásra alkalmas oldószert adunk hozzá, amely sem a biokompatibilis oldószert, sem a hatóanyagot nem oldja, és az így kapott mikrogömböket szűréssel és szitálással kinyerjük; és adott esetben az így kapott szemcséket sterilizáljuk.
A találmány szerinti eljárásnak egy még további foganatosítást módja abban áll, hogy egy magas olvadáspontú, biokompatibilis polimert és egy, a feldolgozás hőmérsékletén hőstabilis hatóanyagot tartalmazó fázist keverés közben, nem elegyedő, homogén, folyékony hordozófázissal összekeverünk, ahol a hordozófázis viszkozitása 25 °C hőmérsékleten 3000-15 000 mPa-s, és a biokompatibilis polimer, valamint a hatóanyag a hordozófázisban oldhatatlanok; az így kapott elegyet keverés közben a biokompatibilis polimer üvegesedési hőmérsékletét meghaladó hőfokra melegítjük;
a keverést folytatjuk a biokompatibilis polimer mikrogömbjeinek kialakulásáig, és a hatóanyagnak a polimer mikrogömbökbe történő beágyazódásáig, majd a keverést megszüntetjük, és az elegyet lehűtjük; végül az elegyhez mosásra alkalmas oldószert adunk, amely sem a biokompatibilis polimert, sem a hatóanyagot nem oldja, és ezt követően az így kapott mikrogömböket szűréssel és szitálással kinyerjük; és adott esetben az így kapott szemcséket sterilizáljuk.
A feldolgozás hőmérsékletének nyilvánvalóan az alkotórészek bomláshőmérsékleténél alacsonyabbnak kell lennie.
A jelen találmány szerint lehetővé válik olyan oldószermentesen feldolgozott szemcsék kialakítása, amelyek lényegében gömb alakúak, hatóanyag és magas olvadáspontú, biokompatibilis polimer keverékéből állnak és a szemcsék külső burkolata hatóanyagtól lényegében mentes.
A találmány révén végül lehetővé válik ilyen szemcséket tartalmazó gyógyászati készítmények megvalósítása.
A találmány szerinti, oldószermentesen feldolgozott szemcsék orális úton vagy befecskendezéssel adagolhatok. Injekciós alkalmazás esetében a szemcsék méretének előnyösen 200 pm-nél kisebbnek kell lennie. Orális adagolási út esetében a szemcsék mérete előnyösen a 0,8 és 5 mm közötti tartományban van.
A hordozófázis legalább egy homo- vagy kopolimert tartalmazhat, és összetétele 100% mennyiségig terjedően ezt tartalmazhatja. A hordozófázis szilikonolaj, befecskendezhető olaj - így például szezámolaj, mo3
HU 220 617 Β1 gyoróolaj vagy ricinusolaj - lehet, melyek megfelelő sűrítőszerrel, például valamilyen sztearáttal sűríthetők.
A hordozófázis hidrofób vagy hidrofil gél lehet. Ha a hatóanyag hidrofil, akkor a gél előnyösen hidrofób, például sűrített olaj lehet; a mikrogömbök úgy nyerhetők ki, hogy a keveréket megfelelő hidrofób kimosóanyaggal, például mirisztinsav-izopropil-észterrel mossuk. Ha a hatóanyag hidrofób, akkor a gél előnyösen hidrofil, például vizes gél lehet; ez esetben a mikrogömböket úgy nyerhetjük ki, hogy a keveréket megfelelő, hidrofil kimosószerrel, például vízzel vagy víz és etanol keverékével mossuk.
Ha azonban hordozófázisként szilikonolajat alkalmazunk, akkor a hatóanyag hidrofób vagy hidrofil jellegének nincs jelentősége, mivel egy ilyen fázisban a legtöbb hatóanyag oldhatatlan.
A találmányban alkalmazott biokompatibilis polimer poliszacharid, cellulóz-polimer [például (hidroximetilj-cellulóz, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz], poli(vinil-pirrolidon) vagy valamilyen polipeptid lehet. Biokompatibilis polimerként továbbá olyan biokompatibilis, vagy biológiai körülmények között lebomló polimert is használhatunk, mint az ε-kaprolakton valamilyen homo- vagy kopolimerje, denaturált fehérje vagy a ciano-akrilsav polialkil-észter polimerek vagy poli(orto-észter)-ek. Másrészt biokompatibilis polimerként biokompatibilis és biológiai felszívódásra képes polimert is alkalmazhatunk, ilyen például a tejsav és glikolsav valamilyen homo- vagy kopolimerje. Továbbá az alkalmazott biokompatibilis polimer magas olvadáspontú, biokompatibilis polimer, amelynek olvadáspontja előnyösen 150 °C felett van.
A hatóanyag hatásos mennyiségének előre meghatározott időn át végbemenő felszabadítására szánt mikrogömbök előállítására olyan biokompatibilis polimert alkalmazunk, amelynek üvegesedési hőmérséklete (Tg) 25 °C és 200 °C, előnyösen 35 °C és 150 °C közötti tartományban van. Előnyös megoldás szerint a biokompatibilis polimer valamilyen biológiai körülmények között felszívódó polimer.
A találmány szerint a hatóanyag szobahőmérsékleten szilárd vagy folyékony állapotban lehet. Ebben az esetben folyékony formán azt értjük, hogy a folyékony forma a hordozófázissal nem elegyedik.
Az eljárás során a mikrogömbök méretével kapcsolatos fő paraméterek a keverés és hőmérséklet körülményei, valamint a hordozófázis viszkozitása.
A keverés a hőmérséklet emelése során fenntartható, vagy megindítható akkor, amidőn a hőmérséklet a biokompatibilis polimer üvegesedése feletti hőmérsékletet elérte. A keverést különböző eszközökkel érhetjük el: például politronnal vagy ultrahang-gerjesztő eszközzel; az ultrahangos eszköz a keverést hevítéssel együtt végzi.
A kiindulóanyagként alkalmazott biokompatibilis polimer szemcsemérete nem kritikus jellegű: a szemcsék mérete körülbelül 300 pm-től körülbelül 5 mm-ig terjedhet; a méretet minden esetben a kívánt méretre kell csökkenteni megfelelő keveréssel és/vagy melegítéssel. 5 mm méretű szemcséket például úgy nyerhetünk, hogy nagy viszkozitású hordozófázist lassan keverünk, míg 300 pm méretű szemcséket úgy kaphatunk, hogy kis viszkozitású hordozófázisban erélyesen keverünk.
A homogén hordozófázis viszkozitása 25 °C hőmérsékleten 3000-15 000 mPa s, előnyösen 5000-12 000 mPa s, még előnyösebben 10 000 mPas lehet.
A komponensek stabilitásától és a különböző paraméterektől függően a hatóanyagnak polimer mátrixba történő gyors beépítése megvalósítható 100 °C feletti hőmérsékleten; a sterilizálás tehát egyidőben történhet. Nyilvánvaló, hogy a polimer mátrix előzetesen is sterilizálható; ha a mátrixot a biokompatibilis polimer üvegesedési hőmérséklete feletti hőfokra melegítjük, akkor ezzel egyidőben a sterilizálás is végbemehet. Ha a gél hidrofil jellegű, akkor a hőmérsékletet úgy kell emelni, hogy a gőzfázist elkerüljük; például úgy, hogy a hordozófázisban lévő polimert autoklávban körülbelül 20 percig körülbelül 120 °C hőmérsékleten melegítjük, majd a megfelelő feldolgozási hőmérsékletre hűtjük. A találmány szerinti eljárással kapott szemcséket szükség esetén bármilyen ismert technológiai eljárással, például radiosterilezéssel sterilizálhatjuk.
A találmányt az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük.
1. példa
E példában megmutatjuk, hogy a találmány szerinti szemcsék külső, homogén burkolatukon hatóanyagot nem tartalmaznak.
Hordozófázis: szilikonolaj (γ=10 000 mPa s 25 °Con)
Biokompatibilis polimer: polilaktid-koglikolid, elnevezése: PLGA, 50/50 (átlagos molekulatömeg-tartománya 40 000-50 000)
Fiktív hatóanyag: kék, hidrofil színezék, közelebbről Blue Patenté V; részecskemérete 10 pm.
A 100 ml szilikonolajat tartalmazó reaktorba adagoljuk a PLGA 50/50 terméket. A PLGA-keveréket keverés közben, szobahőmérsékleten 5 perc alatt diszpergáljuk. A keverést leállítjuk, és az elegyet 110 °C-ra melegítjük. Ekkor a keverést újraindítjuk, és az elegyhez adjuk a kék színezéket. A keverést 30 percig 125 °C hőmérsékleten folytatjuk, miközben a fiktív hatóanyag a száraz mikrogömbökbe ágyazódik. Ekkor a keverést megszüntetjük, és a reakcióelegyet éjszakán át hűtőszekrényben 20 °C-ra hagyjuk lehűlni. Ekkor az elegyet mirisztinsav-izopropil-észterrel mossuk, szűrjük, szárítjuk, s így kék szemcséket kapunk. A mosás során sem a szilikonolaj, sem a mosófolyadék nem színeződött.
Az így kapott szemcséket 200 ml vízben diszpergáljuk. A víz színeződése nem figyelhető meg. Ha a részecskéket diklór-metánban diszpergáljuk, majd vízzel hígítjuk, akkor a víz kékre színeződik.
2. példa
Hordozófázis: szilikonolaj (y=10 000 mPa s 25 °Con)
HU 220 617 Bl
Biokompatibilis polimer: PLGA, 50/50, 200 pm szemcseméretre őrölt
Hatóanyag: D-Trp5 6 LHRH-pamoát; szemcsemérete 5-10 pm.
500 ml szilikonolajat tartalmazó reaktorba keverés közben 5 g PLGA 50/50 terméket adagolunk. A PLGA 50/50 szemcséket az olajban diszpergáljuk, és az elegyet 80-100 °C-ra melegítjük, majd 0,175 g peptidszemcsét adunk hozzá keverés közben. Megfigyelhető a peptidszemcsék fokozatos beágyazódása a polimer szemcséibe és/vagy annak felületére. Az elegyet 20 percig ugyanazon a hőmérsékleten keveijük, majd 125 °Cra hevítjük, ekkor a keverést megszüntetjük, és az elegyet 25 °C-ra hűtjük, 9-szeres térfogatú mirisztinsavizopropil-észterrel mint mosófolyadékkal hígítjuk, és 3 pm mérethatárral szűrjük. így 4,5 g szemcsét kapunk.
3. példa
Hordozófázis: szilikonolaj (γ=5000 mPa ·s 25 °C-on) Biokompatibilis polimer: PLGA, 50/50, 200 pm szemcseméretre őrölt
Hatóanyag: D-Trp6 LHRH-acetát; szemcsemérete
5-10 pm.
500 ml szilikonolajat tartalmazó reaktorba keverés közben 5 g PLGA 50/50 terméket adunk, az utóbbi szemcséit az olajban diszpergáljuk, és a keverést 80-100 °C-ra melegítjük, majd 0,170 g peptidszemcsét adunk hozzá keverés közben. Megfigyelhető a szemcsék fokozatos beágyazódása a polimerszemcsékbe és/vagy annak felületére. Az elegyet azonos hőmérsékleten 20 percig keveijük, majd 125 °C-ra melegítjük, a keverést megszüntetjük, és az elegyet 25 °C-ra hűtjük. Az elegyet 9-szeres térfogatú mirisztinsav-izopropilészterrel, mint mosófolyadékkal kezeljük, és 3 pm mérethatárral szűrjük. így 4,8 g szemcsét kapunk.
4. példa
Hordozófázis: szilikonolaj (γ=10 000 mPas 25 °Con)
Biokompatibilis polimer: PLGA, 50/50, 200 pm szemcseméretre őrölt
Hatóanyag: szomatulin-pamoát; szemcsemérete
5-10 pm.
500 ml szilikonolajat tartalmazó reaktorba keverés közben 5 g PLGA 50/50 terméket adunk, ez utóbbit az olajban diszpergáljuk, és az elegyet 100-200 °C-ra melegítjük, majd 0,980 g peptidszemcsét teszünk hozzá keverés közben. Megfigyelhető a peptidszemcsék fokozatos beágyazódása a polimer szemcséibe és/vagy annak felületére. Az elegyet 30 percig azonos hőmérsékleten keveijük, majd 130 °C-ra melegítjük. Ekkor a keverést megszüntetjük, az elegyet 25 °C-ra hűtjük, 9-szeres térfogatú mirisztinsav-izopropil-észterrel, mint mosófolyadékkal hígítjuk, és 3 pm mérethatárral szüljük. így 5,1 g szemcsét kapunk.
5. példa
Hordozófázis: poli(vinil-piirolidon) K60 vízben (45 tömeg/térfogat%) (γ=10 000 mPas 25 °C-on)
Biokompatibilis polimer: PLGA, 50/50, 200 pm szemcseméretre őrölt
Hatóanyag: szteroid (progeszteron); szemcsemérete 5-10 pm.
500 ml PVP gélt tartalmazó reaktorba keverés közben 8 g PLGA 50/50 terméket adagolunk, az utóbbit a gélben diszpergáljuk, az elegyet 95 °C-ra melegítjük, és 2,44 g szemcsés progeszteront adunk hozzá keverés közben. Megfigyelhető a szteroidszemcsék fokozatos beépülése a polimer szemcséibe és/vagy annak felületére. Az elegyet azonos hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd a szűrést megszüntetjük, az elegyet 25 °C-ra hűtjük, 10-szeres vízzel, mint mosófolyadékkal hígítjuk, és 8 pm mérethatárral szűrjük. így 9,96 g szemcsés terméket kapunk.
6. példa
Hordozófázis: szilikonolaj (γ=10 000 mPa-s 25 °Con)
Biokompatibilis polimer: ε-kaprolakton polimer,
200 pm szemcseméretre őrölt
Hatóanyag: D-Trp6 LHRH-pamoát; szemcsemérete 5-10 pm.
500 ml szilikonolajat tartalmazó reaktorba keverés közben 1 g polimert adunk, ez utóbbi szemcséit az olajban diszpergáljuk, és az elegyet 80 °C-ra melegítjük. Ekkor keverés közben 37 mg peptidszemcsét adunk hozzá. A peptidszemcséknek polimerszemcsékbe ágyazódása és/vagy annak felületére tapadása megfigyelhető. Az elegyet 10 percig 110 °C-on keveijük, majd a keverést megszüntetjük, az elegyet 25 °C-ra hűtjük, 9szeres térfogatú mirisztinsav-izopropil-észterrel, mint mosófolyadékkal hígítjuk, és 3 pm mérethatárral szűrjük. így 0,952 g szemcsés terméket kapunk.
7. példa
Hordozófázis: alumínium-sztearát szezámolajban (4 tömeg/térfogat%-os) (γ=12 5ΟΟ mPa s 25 °C-on)
Biokompatibilis polimer: PLGA 50/50, 200 pm szemcseméretre őrölt
Hatóanyag: triptorelin-pamoát; szemcsemérete
5-10 pm.
500 ml alumínium-sztearátos szezámolajat tartalmazó reaktorba keverés közben 10 g PLGA 50/50-t adagolunk, a PLGA szemcséket a gélben szuszpendáljuk, és az elegyet 120 °C-ra melegítjük. Ekkor 0,638 g szemcsés pepiidet adunk hozzá keverés közben 100 mg szorbitán-zsírsav-észterrel együtt. Megfigyelhető a peptidszemcsék fokozatos beépülése a polimer szemcséibe és/vagy azok felületére. Az elegyet 20 percig 120 °Con keveijük, majd a keverést megszüntetjük, az elegyet 25 °C-ra hűtjük, 20-szoros térfogatú etanollal, mint mosófolyadékkal hígítjuk, és 8 pm mérethatárral szűrjük, így 9,2 g szemcsés terméket kapunk.
8. példa
Hordozófázis: alumínium-sztearát szezámolajban (4 tömeg/térfogat%-os) (γ=12 500 mPa-s 25 °C-on)
HU 220 617 Bl
Biokompatibilis polimer: poli-s-kaprolakton, 200 pm szemcseméretre őrölt
Hatóanyag: triptorelin-pamoát; szemcsemérete
5-10 pm.
500 ml alumínium-sztearátos szezámolajat tartalmazó reaktorba keverés közben 10 g poli-c-kaprolaktont adunk keverés közben. A poli-e-kaprolakton-szemcséket a gélben diszpergáljuk, és a reakcióelegyet 120 °Cra melegítjük. Ekkor 0,638 g peptidszemcsét adunk hozzá és egyidejűleg folyamatos keverés közben 100 mg Span 80-at adagolunk hozzá. Megfigyelhető a peptidszemcsék fokozatos beágyazódása a polimerszemcsékbe és/vagy azoknak a felületére. Az elegyet 30 percig 120 °C-on keveijük, majd a keverést megszüntetjük, az elegyet 25 °C-ra hűtjük, mosófolyadékként 20-szoros térfogatú etanollal hígítjuk, és 8 pm mérethatárral szűrjük. így 8,7 g szemcsés terméket kapunk.
9. példa
Hordozófázis: szilikonolaj (γ=10 000 mPas 25 °Con)
Biokompatibilis polimer: PLGA 75/25, 200 pm szemcseméretre őrölt
Hatóanyag: tiliquinol (antibakteriális anyag); szemcsemérete 5-10 pm.
g PLGA 75/25 terméket és 1,23 g szemcsés tiliquinolt keverés közben 500 ml szilikonolajat tartalmazó reaktorba adagolunk, majd az elegyet 80-100 °C-ra melegítjük. Megfigyelhető a mikrogömbök fokozatos kialakulása, valamint a tiliquinol szemcséinek beágyazódása a mikrogömbökbe. Az elegyet 30 percig azonos hőmérsékleten melegítjük, majd a keverést megszüntetjük, az elegyet 25 °C-ra hűtjük, 9-szeres mirisztinsavizopropil-észterrel, mint mosófolyadékkal hígítjuk, és 8 pm mérethatárral szüljük. így 8,25 g szemcsés terméket kapunk.
10. példa
Hordozófázis: alumínium-sztearát szezámolajban (4 tömeg/térfogat%) (γ= 12 500 mPa-s 25 °C-on)
Biokompatibilis polimer: PLGA 75/25, 200 pm szemcseméretre őrölt
Hatóanyag: tiliquinol (antibakteriális anyag); szemcsemérete 5-10 pm.
2,16 g szemcsés tiliquinolt keverés közben 500 ml, alumínium-sztearátos szezámolajat tartalmazó reaktorba adunk keverés közben. A tiliquinolszemcsék a gélben diszpergálódnak, ekkor az elegyet 120 °Cra melegítjük, keverés közben hozzáadunk 10 g PLGA 75/25 terméket. Megfigyelhető a mikrogömbök fokozatos kialakulása és a tiliquinolszemcsék mikrogömbökbe ágyazódása. Az elegyet azonos hőmérsékleten 25 percig keverjük, majd a keverést leállítjuk, az elegyet 25 °C-ra hűtjük, mosófolyadékként 20szoros térfogatú etanolt adunk hozzá, és 1 mm mérethatárral szűrjük. így 11,3 g szemcsés terméket kapunk.
Claims (15)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás oldás nélkül feldolgozott, lényegében gömb alakú, magas olvadáspontú biokompatibilis polimerbe ágyazott hatóanyagból álló szemcsék előállítására, azzal jellemezve, hogy a biokompatibilis polimert vagy a hatóanyagot, vagy ezek keverékét akár szilárd, akár cseppfolyós alakban keverés közben nem elegyedő, homogén, cseppfolyós hordozófázissal elegyítjük, ahol a hordozófázis viszkozitása 25 °C hőmérsékleten 3000-15 000 mPa-s, és a hatóanyag, valamint a biokompatibilis polimer a hordozó homogén, folyékony fázisában oldhatatlanok; majd a biokompatibilis polimer üvegesedési hőmérséklete feletti feldolgozási hőmérsékleten a keverést folytatjuk mindaddig, amíg a biokompatibilis polimerből mikrogömbök alakulnak ki, és a hatóanyag azokba teljesen beágyazódik, és a kívánt mérettartományú mikrogömbök kialakulnak; majd az így kapott mikrogömböket kinyerjük.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy magas olvadáspontú, biokompatibilis polimert tartalmazó fázist keverés közben nem elegyedő, homogén, cseppfolyós hordozófázissal elegyítünk, ahol a hordozófázis viszkozitása 25 °C hőmérsékleten 3000-15 000 mPa-s, és a biokompatibilis polimer a hordozófázisban oldhatatlan;az így kapott elegyet a biokompatibilis polimer üvegesedési hőmérsékletét meghaladó hőfokra melegítjük keverés közben;a keverést mindaddig folytatjuk, amíg a biokompatibilis polimerből a kívánt mérettartományú mikrogömbök ki nem alakulnak; majd az elegyhez keverés közben a biokompatibilis polimer üvegesedési hőmérsékletét meghaladó hőmérsékleten hozzáadjuk a hatóanyagot, amely a homogén, folyékony hordozó fázisában oldhatatlan; és a keverést folytatjuk, amíg a hatóanyag a mikrogömbökbe teljesen beágyazódik; majd a keverést leállítjuk, és az elegyet lehűtjük; végül az elegyhez kimosásra alkalmas oldószert adunk, amely sem a biokompatibilis polimert, sem a hatóanyagot nem oldja, és ezt követően a kapott mikrogömböket szűréssel és szitálással kinyerjük; végül adott esetben a kapott szemcséket sterilizáljuk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy, a feldolgozás hőmérsékletén hőstabilis hatóanyagot tartalmazó fázist keverés közben nem elegyedő, homogén, folyékony hordozófázissal elegyítünk, ahol a hordozófázis viszkozitása 25 °C hőmérsékleten 3000-15 000 mPa s, és a hatóanyag a hordozófázisban oldhatatlan;az így kapott elegyet keverés közben az alkalmazandó magas olvadáspontú biokompatibilis polimer üvegesedési hőmérsékletét meghaladó hőmérsékletre melegítjük; majdHU 220 617 Bl az elegyhez keverés közben hozzáadjuk a biokompatibilis polimert, amely polimer a homogén, folyékony hordozófázisban oldhatatlan; és a keverést folytatjuk a biokompatibilis polimer mikrogömbjeinek kialakulásáig, és a hatóanyagnak a biokompatibilis polimer mikrogömbökbe történő beágyazódásáig, ezt követően a keverést leállítjuk, és a keveréket lehűtjük; majd megfelelő, mosásra alkalmas oldószert adunk hozzá, amely sem a biokompatibilis oldószert, sem a hatóanyagot nem oldja, és az így kapott mikrogömböket szűréssel és szitálással kinyerjük; és adott esetben az így kapott szemcséket sterilizáljuk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy magas olvadáspontú, biokompatibilis polimert és egy, a feldolgozás hőmérsékletén hőstabilis hatóanyagot tartalmazó fázist keverés közben, nem elegyedő, homogén, folyékony hordozófázissal összekeverünk, ahol a hordozófázis viszkozitása 25 °C hőmérsékleten 3000-15 000 mPa-s, és a biokompatibilis polimer, valamint a hatóanyag a hordozófázisban oldhatatlanok;az így kapott elegyet keverés közben a biokompatibilis polimer üvegesedési hőmérsékletét meghaladó hőfokra melegítjük;a keverést folytatjuk a biokompatibilis polimer mikrogömbjeinek kialakulásáig, és a hatóanyagnak a polimer mikrogömbökbe történő beágyazódásáig, majd a keverést megszüntetjük, és az elegyet lehűtjük; végül az elegyhez mosásra alkalmas oldószert adunk, amely sem a biokompatibilis polimert, sem a hatóanyagot nem oldja, és ezt követően az így kapott mikrogömböket szűréssel és szitálással kinyetjük; és adott esetben az így kapott szemcséket sterilizáljuk.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 25 °C hőmérsékleten,5000-12 000 mPa-s viszkozitású hordozófázist alkalmazunk.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 25 °C hőmérsékleten körülbelül 10 000 mPa-s viszkozitású hordozófázist alkalmazunk.
- 7. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hordozófázisként hidrofób gélt alkalmazunk.
- 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidrofób gélként sűrített olajat alkalmazunk.
- 9. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hordozófázisként hidrofil gélt alkalmazunk.
- 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidrofil gélként vizes gélt alkalmazunk.
- 11. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hordozófázisként szilikonolajat alkalmazunk.
- 12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy biokompatibilis polimerként olyan biológiai körülmények között lebomló polimert alkalmazunk, amelynek üvegesedési hőmérséklete 25 °C és 200 °C között van.
- 13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy biokompatibilis polimerként 150 °C-nál magasabb olvadáspontú, biológiai körülmények között lebomló polimert alkalmazunk.
- 14. Magas olvadáspontú biokompatibilis polimerbe ágyazott hatóanyagból álló, lényegében gömb alakú szemcsék, amelyek külső burkolata hatóanyagtól lényegében mentes, és amelyek az 1 -13. igénypontok bármelyike szerinti eljárással vannak előállítva.
- 15. Gyógyászati készítmény, amely a 14. igénypont szerinti szemcséket a választott adagolási módnak megfelelő, gyógyászati szempontból elfogadható hígítószerrel vagy vivőanyaggal összekeverve tartalmazza.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939310030A GB9310030D0 (en) | 1993-05-15 | 1993-05-15 | Dry processed particles and process for the preparation of the same |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9401412D0 HU9401412D0 (en) | 1994-08-29 |
| HUT67599A HUT67599A (en) | 1995-04-28 |
| HU220617B1 true HU220617B1 (hu) | 2002-03-28 |
Family
ID=10735537
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9401412A HU220617B1 (hu) | 1993-05-15 | 1994-05-06 | Eljárás hatóanyag-tartalmú szemcsék oldás nélküli előállítására, az így kapott szemcsék, és ilyen szemcséket tartalmazó gyógyászati készítmények |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3139913B2 (hu) |
| KR (1) | KR100341261B1 (hu) |
| CN (1) | CN1050534C (hu) |
| AT (1) | AT406017B (hu) |
| AU (1) | AU685094B2 (hu) |
| BE (1) | BE1008323A3 (hu) |
| BR (1) | BR9401968A (hu) |
| CA (1) | CA2123481C (hu) |
| CH (1) | CH688572A5 (hu) |
| DE (1) | DE4416812C2 (hu) |
| DK (1) | DK171454B1 (hu) |
| DZ (1) | DZ1779A1 (hu) |
| ES (1) | ES2097083B1 (hu) |
| FI (1) | FI112915B (hu) |
| FR (1) | FR2705232B1 (hu) |
| GB (2) | GB9310030D0 (hu) |
| GR (1) | GR1002034B (hu) |
| HK (1) | HK1002831A1 (hu) |
| HU (1) | HU220617B1 (hu) |
| IE (1) | IE940392A1 (hu) |
| IN (1) | IN182330B (hu) |
| IT (1) | IT1269508B (hu) |
| LU (1) | LU88482A1 (hu) |
| MA (1) | MA23194A1 (hu) |
| NL (1) | NL9400795A (hu) |
| NO (1) | NO307403B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ260520A (hu) |
| OA (1) | OA09939A (hu) |
| PL (1) | PL175780B1 (hu) |
| PT (1) | PT101518B (hu) |
| RU (1) | RU2125869C1 (hu) |
| SE (1) | SE519004C2 (hu) |
| SG (1) | SG46631A1 (hu) |
| TN (1) | TNSN94046A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA943316B (hu) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ293425B6 (cs) * | 1993-01-06 | 2004-04-14 | Kinerton Limited | Polyester obsahující jednu nebo více volných karboxylových skupin a přípravek tento polyester obsahující |
| EP1203591B1 (en) * | 1993-01-06 | 2007-12-19 | Ipsen Manufacturing Ireland Limited | biodegradable polyesters for forming ionic molecular conjugates with bioactive polypeptides |
| DE19604744A1 (de) | 1996-02-09 | 1997-08-14 | Henkel Kgaa | Technische Di-/Triglyceridgemische |
| IE960308A1 (en) | 1996-04-23 | 1997-11-05 | Kinerton Ltd | Sustained release ionic conjugate |
| DE19617137C1 (de) * | 1996-04-29 | 1997-02-27 | Henkel Kgaa | Verwendung von Copolymerestern für die Herstellung von Mikrosphären |
| US5858531A (en) * | 1996-10-24 | 1999-01-12 | Bio Syntech | Method for preparation of polymer microparticles free of organic solvent traces |
| US6867181B1 (en) | 1997-06-02 | 2005-03-15 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides |
| CA2427938C (en) | 1999-11-15 | 2010-02-16 | Bio Syntech Canada Inc. | Novel temperature-controlled and ph-dependant self-gelling biopolymeric aqueous solution, composition and preparation thereof |
| KR100558119B1 (ko) | 2000-06-16 | 2006-03-10 | 가부시키가이샤 닛폰 쇼쿠바이 | 가교 중합체, 그것의 제조 방법 및 용도 |
| GB0705159D0 (en) * | 2007-03-19 | 2007-04-25 | Prosonix Ltd | Process for making crystals |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3773919A (en) * | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
| IE52535B1 (en) * | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
| CH672887A5 (hu) * | 1987-10-14 | 1990-01-15 | Debiopharm Sa | |
| AU2810189A (en) * | 1987-10-30 | 1989-05-23 | Stolle Research & Development Corporation | Low residual solvent microspheres and microencapsulation process |
| DE3916020C2 (de) * | 1989-05-17 | 1994-06-01 | Burkhard Dr Wichert | Retardierende Mikropartikel aus bioabbaubaren Polyestern; Verfahren zu deren Herstellung unter Verzicht auf toxische Lösungsmittel und diese Mikropartikel enthaltende pharmazentische Zubereitungen |
| JP3191948B2 (ja) * | 1990-04-12 | 2001-07-23 | 塩野義製薬株式会社 | 被覆製剤およびその製造法 |
| JP3116311B2 (ja) * | 1990-06-13 | 2000-12-11 | エーザイ株式会社 | マイクロスフィアの製法 |
| GB9016885D0 (en) * | 1990-08-01 | 1990-09-12 | Scras | Sustained release pharmaceutical compositions |
| GB2246514B (en) * | 1990-08-01 | 1993-12-15 | Scras | Sustained release pharmaceutical compositions and the preparation of particles for use therein |
| SE9003296L (sv) * | 1990-10-16 | 1992-04-17 | Kabi Pharmacia Ab | Foerfarande foer att formulera laekemedel |
| CA2055522A1 (en) * | 1990-12-12 | 1992-06-13 | Masako Andoh | Microspheres for ophthalmic use |
| SE9101603L (sv) * | 1991-05-27 | 1992-09-21 | Bengt Hjalmar Aagerup Med Firm | Metod foer att framstaella reproducerbara partiklar av definierad storlek |
| GB9203689D0 (en) * | 1992-02-20 | 1992-04-08 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
| WO1993017668A1 (en) * | 1992-03-12 | 1993-09-16 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Controlled release acth containing microspheres |
| SE9200858L (sv) * | 1992-03-20 | 1993-09-21 | Kabi Pharmacia Ab | Metod för framställning av pellets med fördröjd frisättning |
| PT644771E (pt) * | 1992-06-11 | 2002-12-31 | Alkermes Inc | Sistema de entrega da droga eritropoietina |
| US5350584A (en) * | 1992-06-26 | 1994-09-27 | Merck & Co., Inc. | Spheronization process using charged resins |
| JP2651320B2 (ja) * | 1992-07-16 | 1997-09-10 | 田辺製薬株式会社 | 徐放性マイクロスフェア製剤の製造方法 |
| FR2693905B1 (fr) * | 1992-07-27 | 1994-09-02 | Rhone Merieux | Procédé de préparation de microsphères pour la libération prolongée de l'hormone LHRH et ses analogues, microsphères et formulations obtenues. |
| GB2273874A (en) * | 1992-12-31 | 1994-07-06 | Pertti Olavi Toermaelae | Preparation of pharmaceuticals in a polymer matrix |
-
1993
- 1993-05-15 GB GB939310030A patent/GB9310030D0/en active Pending
-
1994
- 1994-04-28 GR GR940100215A patent/GR1002034B/el not_active IP Right Cessation
- 1994-05-05 SE SE9401557A patent/SE519004C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1994-05-06 HU HU9401412A patent/HU220617B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-05-09 BE BE9400480A patent/BE1008323A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1994-05-09 CH CH01436/94A patent/CH688572A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1994-05-11 IT ITMI940931A patent/IT1269508B/it active IP Right Grant
- 1994-05-11 ES ES09400996A patent/ES2097083B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-11 AT AT0098794A patent/AT406017B/de not_active IP Right Cessation
- 1994-05-11 OA OA60510A patent/OA09939A/fr unknown
- 1994-05-11 LU LU88482A patent/LU88482A1/fr unknown
- 1994-05-11 FR FR9405782A patent/FR2705232B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-12 IE IE039294A patent/IE940392A1/en not_active IP Right Cessation
- 1994-05-12 CA CA002123481A patent/CA2123481C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-13 CN CN94105512A patent/CN1050534C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-13 PL PL94303441A patent/PL175780B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-05-13 MA MA23503A patent/MA23194A1/fr unknown
- 1994-05-13 DE DE4416812A patent/DE4416812C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-13 TN TNTNSN94046A patent/TNSN94046A1/fr unknown
- 1994-05-13 GB GB9409565A patent/GB2277915B/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-13 SG SG1996006870A patent/SG46631A1/en unknown
- 1994-05-13 FI FI942222A patent/FI112915B/fi active
- 1994-05-13 ZA ZA943316A patent/ZA943316B/xx unknown
- 1994-05-13 BR BR9401968A patent/BR9401968A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-05-13 AU AU63084/94A patent/AU685094B2/en not_active Ceased
- 1994-05-13 IN IN595DE1994 patent/IN182330B/en unknown
- 1994-05-13 JP JP06099745A patent/JP3139913B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-13 PT PT101518A patent/PT101518B/pt not_active IP Right Cessation
- 1994-05-13 NZ NZ260520A patent/NZ260520A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-05-13 NO NO941810A patent/NO307403B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-05-13 DK DK054994A patent/DK171454B1/da not_active IP Right Cessation
- 1994-05-13 RU RU94016386A patent/RU2125869C1/ru active
- 1994-05-14 KR KR1019940010570A patent/KR100341261B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-05-15 DZ DZ940045A patent/DZ1779A1/fr active
- 1994-05-16 NL NL9400795A patent/NL9400795A/nl active Search and Examination
-
1998
- 1998-03-10 HK HK98101938A patent/HK1002831A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2477890C (en) | Immediate release pharmaceutical granule compositions and a continuous process for making them | |
| US6692770B2 (en) | Starch microparticles | |
| AU2001294458B2 (en) | Biodegradable microparticles for controlled release administration, with purified amylopectin-based starch of reduced molecular weight | |
| JPH07504162A (ja) | 新規な薬学的固体分散物 | |
| JPH0632732A (ja) | 徐放性マイクロスフェア製剤の製造方法 | |
| DE102005047561A1 (de) | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung | |
| JP2002514227A (ja) | パロキセチン固体分散体の新規な製造方法 | |
| JP2004510730A (ja) | 非経口的投与可能な制御放出微粒子調製物 | |
| JPH05178740A (ja) | 徐放性組成物およびその製造方法 | |
| US5569467A (en) | Process for the preparation of microballs and microballs thus obtained | |
| AU2001294458A1 (en) | Biodegradable microparticles for controlled release administration, with purified amylopectin-based starch of reduced molecular weight | |
| HU220617B1 (hu) | Eljárás hatóanyag-tartalmú szemcsék oldás nélküli előállítására, az így kapott szemcsék, és ilyen szemcséket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| JP2526589B2 (ja) | ペプチド含有マイクロカプセルおよびその製造法 | |
| US7105181B2 (en) | Microparticles | |
| WO1992004891A1 (en) | Microencapsulated sustained-release preparation and production | |
| CA2477593A1 (en) | Chemical igf-i formulation for the treatment and prevention of neurodegenerative diseases |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |