FI76798C

FI76798C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara hexahydropyrrolo/2,1-a/isokinolinderivat.

Info

Publication number: FI76798C
Application number: FI842533A
Authority: FI
Inventors: Bruce E Maryanoff
Original assignee: Mcneil Pharmaceutical
Priority date: 1983-06-23
Filing date: 1984-06-21
Publication date: 1988-12-12
Also published as: DK305184D0; AU563990B2; FI842533A; NO842345L; DK305184A; NZ208480A; NO164474C; KR850000440A; AU2977784A; EP0130069B1; ZA844402B; JPS6069082A; ES533657A0; SG44391G; KR910002564B1; ES8602676A1; DE3483735D1; EP0130069A3; FI76798B; ATE59041T1

Description

1 76798

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten heksahydro-pyrrolo/2,l-a7isokinoliini-johdannaisten valmistamiseksi

Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti 5 käyttökelpoisten, kaavan (I) mukaisten heksahydropyrro-lo£2,l-.a/.isokinoliinijohdannaisten sekä niiden diastereo-meerien ja ei-toksisten, farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi,

R A R

15 jossa kaavassa R^ on vety tai alempi alkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia; R2 on vety, 1-4 hiiliatomia sisältävä alempi alkyyli, fluori, hydroksi tai alempi alkoksi, jossa on 1-4 hii-20 1iatornia;

Rg ja R7 ovat joko samanlaisia tai erilaisia ollen vetyjä, 1-4 hiiliatomia sisältäviä alempia alkyylejä, 1-4 hiiliatomia sisältäviä alempia alkokseja, hydrokseja tai halogeeneja tai yhdessä muodostavat metyleenidiok-25 sidin; ja A on kaavan (1) tai (3) mukainen ryhmä: ’ΐ>- O”2'· 30 (1) (3) jolloin kaavan (1) mukaisessa bentseenirenkaassa Rg ja Rg merkitsevät vetyä, 1-4 hiiliatomia sisältävää perfluori-(alempi)-alkyyliä, hydroksia, 1-4 hiiliatomia sisältävää alempaa alkoksia, 1-5 hiiliatomia sisältävää alempi-35 asyyliaminoa, bentsoyyliaminoa, syanoa, karboksiamidoa, 2 76798 1-5 hiiliatomia sisältävää alempaa alkyylitioa, 1-4 hiiliatomia sisältävää alempi-alkyylisulfonyyliä, nitroa, aminoa, alempialkyyli- tai di(alempi)alkyyli-aminoa, joissa on 1-4 hiiliatomia kussakin alkyylissä, tai ha-5 logeenia; ja jolloin kaavan (3) mukaisessa sykloalkyylirenkaassa n=0-2, ja kaavojen (1) ja (3) mukaiset ryhmät voivat olla liittyneinä mistä tahansa renkaan hiiliatomista.

Kaavojen (1) ja (3) mukaiset ryhmät voivat olla 10 kiinnittyneitä muuhun molekyyliin mistä tahansa hiili-atomistaan .

Tässä käytetyillä ilmaisuilla "alempi alkyyli", "alempi alkoksi", "alempi alkyylitio", "alempi alkyyli-sulfonyyli" ja "perfluori(alempi)alkyyli" viitataan 15 suoraketjuisiin tai haaroittuneisiin hiilirunkoihin, joissa on edellä ilmoitettu määrä hiiliatomeja. Termi halogeeni tarkoittaa fluoria, klooria, bromia ja jodia.

Kukin kaavan I mukainen yhdiste käsittää diastereo-meerisiä muotoja, ts. enantiomeeripareja. Diastereomee-20 rit eristettyinä puhtaissa muodoissaan voivat olla biologiselta aktiivisuudeltaan erilaisia. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat arvokkaita terapeuttisia aineita, koska niillä on psykotrooppista aktiivisuutta, erityisesti depressiota vähentävää aktiivisuutta.

25 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden erilaiset dia- stereomeerit on tässä erotettu käyttämällä nimeämistapaa, jota suosittelee Chemical Abstracts esittäen fuusioituneen rengasyhdisteen diastereomeerien suhteelliset konf iguraatiot (o<//3 nimeäminen) . Tällöin stereo-30 keskus, joka vastaa rengassysteemin pienimmän numeron atomia (numeroitu sopimuksen mukaisesti), merkitään ojilla ja jäljelle jääneet stereokeskukset nimetään :ksifi:ksi ensimmäiseksi merkityn keskuksen mukaisesti. Esimerkiksi: ti 3 76798 s ύχ οχ οχ

ι L

6«i,10bo( 6°<, 10b/3 5<X,6/M0bfl

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, että i) pelkistetään kaavan (IV-A) mukainen laktaami 10 r6 A R2 tai ii) pelkistetään kaavan (XIV-A) mukainen laktaami A Ra r7 «xiv-a, 25 tai iii) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa 1*2 on vety, syklisoidaan kaavan (XVII-A) mukainen aminoalkoholi

HO A

(XVII-A)

R’ »n.—J

35 4 76798 tai iv) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa on vety, pelkistetään kaavan (XIX-A) mukainen iminiumsuola A R0 5 R6 \ / 2 L· jl JL© Θ i X ' (xix-A)

R7X 1_J

10 jossa X^ on anioni, tai v) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa on muu kuin vety, annetaan edellä mainitun kaavan (XIX-A) mukaisen iminiumsuolan reagoida R^-15 Grignard-yhdisteen kanssa, minkä jälkeen haluttaessa 1) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R2 on alkoksi, alkyloidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R2 on hydroksi, tai 2) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa A on syanofenyy-20 li, kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa A on bromi-fenyyli, käsitellään kuparisyanidilla ja tetrakistri-fenyylifosfiinipalladiumilla, tai 3) sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa A on karbamoyylifenyyli, kaavan (I) mukaista yhdistettä, 25 jossa A on syanofenyyli, käsitellään vahvalla emäksellä, kuten KOH:lla. Seuraavassa on esitetty kaaviomaisesti muutamia esimerkkejä tärkeistä synteettisistä menetelmistä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi. Yksinkertaisuuden vuoksi synteesit on esitetty ilman 30 alifaattisissa ketjuissa tai aromaattisissa renkaissa olevia substituentteja, mutta tätä ei tule pitää synteettisen prosessin aluetta rajoittavana.

Kaavan (I) R^-, R2-, R6“ 3a R7”ryhmät ovat seu-ravissa synteesireiteissä esim. vetyjä tai metyylejä.

35 Kuitenkin näillä ryhmillä voi olla myös muita merki-

II

5 76798 tyksiä lähtöaineen valinnasta riippuen. Esimerkiksi korvattaessa difenyylietyyliamiini di-(para-tolyyli)-etyyliamiinilla (yhdiste II) synteesireitissä (A) saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Rg on 9-me-5 tyyli ja A on para-tolyyli.

(A) Keto-happo, asyyli-iminium-ioni -reitti 10 f U) *"\ (c6h5)2chch2nh2 - ίζ -> JC+ QT]

TT ’n ' n n 3 pr Y

11 V 0 0 0 ch3\ / \-m CHjCCHjCHjCOjCjHj l [H] 15 Δ (i > 6o, 10ba\ C6H5

X* * 6β· 10b6J

Kj

20 (B) Imldi, asvyli-iminium-ioni-reitti IV

°-\ f~\ (C6ViCHCYH*-2-* ϋφ? °<h>° 11 v o «VVWi 25 vi -O· wO·

CH CH(C H ϊ I

2 652 ch2ch(c6h5>2 30 m · VII: 1-1-' ?6h5 c?i 0¾ ^ 00.

35 ^O- x n 6 76798 (C) Mantelihappo-reitti:

OH

5 H «“c6h5

P u u OH I

6 ^ ' A CH^"v

VJ * c6h5chco2h —-> 6 5\_J

XI XII XIII

10 C6h5 C6H5 oc^ —^· COv XIV _

15 X

iD) Stvreenihappo-reltti 20 oh Η ™ΛΗ5 c‘“50 *

XI XVI XVII

25 Οόν

X

30

II

7 76798 (E) butyrolaktoni-reitti: 0=0 2

II ____> (C6H5) 2CHCH2NHCCH2CH2CH2OH

5 xym 1) P0C13 / 2) OHCr03 · pyr 3) * VII (-» IX->X) 10 . »rrS · C1 CH3M9Br ) iv

15 XIX

Ketohapporeitti (A) käsittää aryylietyyliamiinin, kuten yhdisteen (II) kondensoinnin (a)-angelikalaktonin (tai sen johdannaisen) kanssa inertissä liuottimessa, kuten metyleenikloridissa tai etyyliasetaatissa noin 20 huoneen lämpötilassa tai (b) levuliinihapon seka-anhyd-ridin (tai sen johdannaisen) kanssa inertissä liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, etyylieeterissä tai tolueenissa noin 0°C:ssa tai c) levuliinihapon yksinkertaisen esterin (tai sen johdannaisen) kanssa ilman liuo-25 tinta korotetussa lämpötilassa noin 175-225°C:ssa.

Addukti (ei esitetty) syklisoidaan sitten happokataly-saattorin avulla laktaamivälituotteeksi III. Happokata-lysaattorin pitää olla vahva, kun syklisointi tapahtuu aromaattisessa renkaassa, jossa ei ole tehokasta elek-30 troneja luovuttavaa substituenttia (esim. metoksi) or-to- tai para-asemassa renkaan sulkeutusmispaikkaan nähden: esim. polyfosforihappo, nestemäinen vetyfluoridi, pyridiniumpolyvetyfluoridi tai trifluorimetaanisulfo-nihappo. Kun elektroneja luovuttava ryhmä on läsnä 35 sopivassa orientaatiossa, voidaan syklisointi saada ai- 8 76798 kaan vähemmän happamalla katalysaattorilla, esim. eta-nolipitoisella vetykloridilla tai trifluorietikkahapolla ja syklisoituminen tapahtuu edullisesti renkaassa, jossa on suurempi aktiivisuus kilpailutilanteessa. Lopullinen 5 tuote IV saadaan sitten pelkistämällä amidiryhmä käyttäen alumiini- tai boorihydridiä, kuten litiumalumii-nihydridiä tai boraanitetrahydrofuraania.

Imidireitti (B) on analoginen ketohapporeitin kanssa, mutta sen avulla saadaan 10b-substituoituja 10 johdannaisia. Tämä reitti käsittää aryylietyyliamiinin II reaktion sukkiinianhydridin V itai sen johdannainen) kanssa inertissä liuottimessa, kuten metyleenikloridissa, etyyliasetaatissa tai tetrahdyrofuraanissa noin ympäristön lämpötilassa. Amidihappovälituote (ei esitetty) muu-15 tetaan sukkinimidiksi VI kuumentamalla ilman liuotinta 150-200°C:ssa tai lisäämällä asetyylikloridia alkuperäiseen liuokseen ja kuumentamalla 40-70°C:ssa. Sukkin-imidi pelkistetään sitten natriumboorihydridillä etanolissa, kuten on kuvannut Speckamp (J.C. Hubert, et ai., 20 Tetrahedron, 31,1437 (1975), tai di-isobutyylialumiini-hydridin avulla, kuten on kuvannut Hart (D.J. Hart ja K. Kanai. J. Org.Chem., 47,1555 (1982)). Voidaan käyttää joko hydroksi- tai etoksiyhdisteitä VII tai VIII happokatalysoidussa syklisoinnissa, kuten on edellä 25 esitetty ketohapporeitissä, jolloin saadaan laktaami IX. Laktaami pelkistetään sitten halutuksi amiiniksi X kuten on edellä esitetty ketohapporeitissä.

Mantelihapporeitti (C) käsittää 2-aryylipyrroli-diinin XI termisen kondensoinnin (140-170°C) manteli-30 hapon XII kanssa poistaen jatkuvasti vettä, jolloin saadaan manteliamidi XIII. Manteliamidi syklisoidaan laktaamiksi XIV vahvalla happokatalysaattorilla, kuten polyfosforihapolla, rikkihapolla tai nestemäisellä fluorivedyllä. Laktaami pelkistetään edullisesti 35 Lewis-happo-tyyppisellä hydridireagenssilla kuten boraani-tetrahydrofuraanilla, jolloin saadaan haluttu amiini X.

Il 9 76798

Styreenioksidireitti (D) käsittää 2-aryylipyrro-lidiinin XI kondensoinnin styreenioksidin XVI kanssa kuumentamalla palautusjäähdyttäen etanolissa tai sul-folaanissa 140-170°C:ssa, jolloin saadaan aminoalko-5 holi XVII. Aminoalkoholi syklisoidaan kuumentamalla happaman katalysaattorin, kuten polyfosforihapon, 48-% bromivetyhapon tai rikkihapon kanssa, jolloin saadaan haluttu amiini X.

Butyrolaktonireitti (E) perustuu aryylietyyli-10 amiinin II reaktioon butyrolaktonin (tai sen johdannaisen) kanssa ilman liuotinta noin 100°C:ssa, jolloin saadaan amidoalkoholi XVIII. Amidoalkoholi voidaan muuttaa imidireitin avainvälituotteeksi VII, joka voidaan muuttaa kaavan (I) yhdisteiksi varovasti hapet-15 tamalla kroraitrioksidilla pyridiinissä. Vaihtoehtoisesti amidoalkoholi voidaan muuttaa iminiumsuolan XIX muotoon fosforioksikloridilla tolueenissa 110°C:ssa, jonka jälkeen käsitellään tolueeniin liukenematon aine natriumhydroksidin vesiliuoksella ja kuumennetaan to-20 lueeniliuoksessa. Iminiumsuola voidaan pelkistää halutuksi amiiniksi X NaBH^xn tai LiAlH^:n avulla. Iminiumsuolan voidaan antaa reagoida myös organometallisen rea-genssin, kuten organolitium- tai organomagnesiumyhdis-teen (Grignard) kanssa, jolloin saadaan 10b-substituoi-25 tuja kaavan (I) mukaisia amiineja. Esimerkiksi Grignard-reaktio metyylimagnesiumbromidin kanssa eetterissä tai tetrahydrofuraanissa antaa kaavan I 10b-metyyli-yhdisteen IV.

Reittien (A)-(E) syklisointireaktioilla saadaan 30 diastereomeerien seoksia. Tietyissä tapauksissa saattavat tuoteseokset sisältää erittäin suuria määriä spesifisiä diastereomeerejä. Diastereomeerit voidaan erottaa ja puhdistaa orgaanisen kemian asiantuntijoiden tuntemilla standardimenetelmillä kuten fraktiointikiteytyk-35 sellä tai vapaiden emästen nestekromatografialla tai 10 76798 happoadditiosuolojen fraktiointikiteytyksellä. Diastereo-meerit voidaan muuttaa toisikseen emäs-indusoidulla protonien vaihdolla asemissa 6 ja/tai 10b. Erityisesti kuumentamalla 1-1000 tuntia kaavan (I) mukaisiin yhdistei-5 siin liittyviä laktaamidiastereomeerejä, joissa on protoneja asemassa 6 ja/tai 10b, dimetyylisulfoksidin vesiliuoksella noin 100-15£)°C: ssa alkalimetallikarbonaatin, esimerkiksi K^CC^tn läsnäollessa, voidaan saada diastereo-meerien tasapainoseoksia. Myös kuumentamalla 1-60 tuntia 10 kaavan (I) mukaisia amiinidiastereomeereja, joissa on protoneja asemassa 6 ja/tai 10b, dimetyylisulfoksidin vesiliuoksessa noin 80-150°C:ssa alkalimetallihydrok-sidin, kuten NaOH:n läsnäollessa, voidaan saada diaste-reomeerien tasapainoseoksia. Tällaisilla tasapainotus-15 menetelmillä voidaan lisätä vähäisten diastereomeerien osuuksia verrattuna alkuperäisiin syklisoinnissa saatuihin tuoteseoksiin. Sopivissa olosuhteissa tasapai-notusmenetelmä voi muuttaa suhteellista konfiguraatiota 6-stereokeskuksen välillä suhteessa 2-, 5- ja 10b-20 stereokeskuksiin yleisen kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä, joissa on protoni 6-asemassa, 10b-stereokeskuksen välillä suhteeessa 2-, 5- ja 6-stereokeskuksiin kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä, joissa on protoni 10b-ase-massa, mutta ei 2- ja 5-stereokeskuksien välillä kaa-25 van (I) mukaisissa yhdisteissä.

Toinen menetelmä alkuperäisen diastereomeerisen koostumuksen muuttamiseksi kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä, joissa on protoni 10b-asemassa, käsittää hapetuksen elohopea-asetaatilla, jonka jälkeen suori-30 tetaan välituoteiminiumsuolan XVIII suora pelkistäminen NaBH^illä tai katalyyttisellä hydrogenoinnilla (katso reitti (E)). Myös iminiumsuola voidaan isomeri-soida enamiiniksi XXI ja pelkistää katalyyttisellä hydrogenoinnilla platinoksidin avulla.

Il U 76798 ?6K5 j"6H5 ?6H5 fyS;1 s Xj

HsV \ / 3) HI XX XXI

Xa CBJ H2/Pt02

* C6H5 V

0¾..^ 15 X*>

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa ja käyttää vapaan emäksen muodossa. Yhdisteitä voidaan käyttää myös farmaseuttisesti hyväksyttävinä epäorgaanisten ja orgaanisten happojen ei-toksisina happoaddi-20 tiosuoloina, tällaisia happoja ovat esimerkiksi halo-geenihapot, esim. HC1, HBr, HI, rikkihappo, maleiini-happo, heksamiinihappo, perkloorihappo, fumaarihappo, sakkariini ja vastaavat.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa A on hyd-25 roksifenyyli, valmistettiin yleisesti vastaavista metok-sijohdannaisista standardimetyloinnilla käyttämällä 48-% HBr etikkahapossa 100-130°C:ssa tai BB^sa metylee-nikloridissa -78 - -20°C:ssa. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa A on aminofenyyli, saatiin vastaavista 30 nitrofenyyliyhdisteistä pelkistämällä nitroyhdiste vedyllä katalysaattorin, kuten PtC^Jn läsnäollessa etanolissa.Aminofenyylijohdannaisesta voidaan valmistaa yhdiste, jossa Rg tai R<j on alempiasyyliamino tai bentsoyyliamino, antamalla halutun alkanoyylikloridin 35 tai bentsoyylikloridin reagoida esimerkeissä esitetyllä tavalla. Asyyliaminojohdannainen voidaan pelkistää 12 76798 BHgslla, jolloin saadaan yhdiste, jossa Rg tai Rg on alkyyliamino, esim. pelkistämällä yhdiste, jossa A on asetyyliaminolla (CH3CONH-) substituoitu fenyyli, yhdisteeksi, jossa A on etyyliaminofenyyli. Sellaiset 5 kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa A on syanolla substituoitu fenyyli, voidaan saada pelkistämällä vastava bromiyhdiste kuparisyanidilla tetrakistrifenyy-lifosfiinipalladiumin kanssa ja syanotuotteesta voidaan valmistaa vastaava karboksiamidi esim. Rg = -CONH2» 10 antamalla sen reagoida vahvan emäksen, kuten kalium-hydroksidin kanssa.

Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on käyttökelpoinen biologinen vaikutus keskushermostosysteemiin. Tarkemmin sanottuna kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä 15 on lämminverisillä eläimillä depressiota vähentävä vaikutus. Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä voi käyttökelpoinen depressiota ehkäisevä aktiivisuus liittyä tiettyihin diastereomeereihin.

R1 R4 1 AR4 25 XXII R5 XXIII R5

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden käyttökelpoisuus perustuu standardikokeeseen, jolla testataan depressiota ehkäiseviä aineita tutkimalla yhdisteiden aiheuttamaa tetrabenatsiinin (TBZ) depressiovaikutuksen antagonis-30 tista vaikutusta. Tämä on "klassinen" tetrabenatsiini-antagonismimenetelmä, joka on kuvattu US-patenttijulkaisussa 3 787 577. Tässä kokeessa hiiriin injektoidaan testiyhdistettä, ja 30 minuutin kuluttua injektoidaan 32 mg/kg i.p. TBZ:a, lääkeainetta, joka vähentää taval-35 lista tutkimusaktiivisuutta ja indusoi ptoosin. 30 mill 13 76798 nuutin kuluttua hiiret testataan kahden parametrin suhteen: normaalin tutkimusaktiivisuuden esiintymisen suhteen (EA) ja ptoosin palautumisen suhteen (Pt). Hiirien kontrolliryhmälle annetaan vain 32 mg/kg i.p. TBZ:a. Kaa-5 van (I) mukaisten uusien yhdisteiden biologinen aktiivisuus voidaan ymmärtää muutamien edustavien, kyseistä keksintöä rajoittamattomien esimerkkien avulla, jotka on esitetty taulukoissa I ja II.

Taulukossa I on luettelot testatuista yhdisteistä 10 ja siinä annetaan yhdisteen numero, rakennekaava, HX- tai happoadditiosuolamuoto, jona yhdiste testattiin, testitulokset ja sisäinen koodinumero (McN No.). Taulukossa II annetaan erilaisten taulukon I yhdisteiden nimet.

14 76798 I 5 •π ω ω i « ^

. -3 CU W <Ό τ X

Ώ Ή S3 ·' ·~ ιΛ .» ..

r-, ' ® <ν o in r~ fj η, «*> N r» (N vo in

£ · 1 »I I I I

t/l n 10 m O i—i <T< in·-* min — o en Γ' n φ co vo r^tn

CO i—i vo ·—i in i—I O' n ·—IIN

't —· rl·'-' m -- in—-

O

~· f' · en k q, _ O cc n o · oo · \ .

Θιη -h o o rs o — m \ rt · — ,, ^s "T o r- n E ™ **> ^ oo e | e: o s o I f I t | ä I 3 3 ^ J9 a a u »j m s § cc m K q_j iq 2- S* I o-dS o-d? »ρ-cp odp °1$

£ SS

ή ^ 6 > > m S > X m X >

2 h X X X

X X

II

is 767 9 8 + Έ *£ Ο.

H n. m n, —v # *5: \ s §2 2 2 2 • -H ' Q rH ·*» ·*» *» ·*· z tM (n m —i o

·' <n r-~ σ' oo (N

Ό Q I 1 1 1 1

g. O' O' rf O' CM O .-I O' rt (N

(/) θ' <N in ID O' O' <N Is· Tf O

—· (N —I (S (N n^H CO (N

m *— m — in — m in

m O

* 1-1 OO O' * ^ m · m · o ·

Q -H · <h x in O

W r~ n r**· io ^ -5. <-t Ό C 00

rtj . C

W -H

o c

0 D

01 P- (0 * 5 '5 a ϊ & £ 3 £ s 2 = = I = I s tH ^ IO"^? O-G? “O-^^ =00? K>0? δ 5

M M X X M

^ W W M X X

Ä > *“* X X X

Λ X > X X

X X

X

ie 76798 + -H ^ ^ ^

£ Σ ^ B cT

.5¾ Σ « ·' = S H .. .. Ό ' S * ^ CO o 2 · "f 'fr 00 ^ g il G _ I I I i ,

Sw * Z 2 ί £ ® * * * i- ^ ^ Ύ ** * ΓΟ «f λ\ιλ 2w 'T? Μ n^H ro (n n n ^ w ui— m «— uo >— inw JS o *. -i 3 s

w~ « ° C o Z

SS ^ °. * « '

p> m t- CO M

w e

H

O

c o a, j· a O <ö V· 1—1 1_| Λ . , s g ® ^ ä £

= = id = E

d >w |-o$ fo^? cj^? -bo? ·ογ5? • M m > >-* § x a a I >

* g s x S

II

17 76798 +_ a s c ^ ^ — •H s w s 3 * ~ ~

3 ·' ·> K CV CV

. -Η Ό Ό

0 '—' ·» ·» »S

2 00 O' CN i—ι io 5, *; ^ <N Ή O' Tt

Ό D - 1 1 I I I

S . Όνο· (N Γ' O O' < UI n- T}· V) »-< Ό <Ί 00 O O' CO O' ’—' T fN «ΐ CM ^ffN rj· >H rr nj in·-' in'— in'— in'— in'— _ in * T Ή 00 Γ~ O' r-\

0&; * ^ <—I C .H

m · co o o · D -Η · ^ <3· CC c W ^ r-l ,-M ^ N o' ^ * ° ΓΩ 5, 0 * r* . . Γ-Ι

P> « O .¾ CC

a · ο -π -h w coo c c

O

a Λ (fl rl

VI

Vi Vi Vi g Vi £$ O CO CO g ffl

E C B g C

Ή j 8^>g? !'Og? *£>o? £>g? sT* u

M m X B M

Λ M M Μ ν' ' S > M x * 5 z x > x * xxx

X X

X

ie 76798

E

r+ f0"* £3

.13 m ^ t2 /-N V

-p ω cl ω < c, g S S W - Σ 6l Ό 2 ♦-» »« ·« i«

.» Tf (N m Γ' vO

52 · co <-t in m cm

£1 £ I I I I I

A ,ή <H CM VO <H CO CM voin «H <J\ ci cm cc co "-1 σ> in mm cc *-<

r» ι-l m CM CM *1" CM φ M

vr —- in ^ in ·— m ^ —- v —

* · O O

S® m m VO

Q-h r- O -4 m -—· m · o cu in in N+J O \ df> <-> eP I-*

Er o m r- m cm ^ gj- >-t m mm m o cm

O

o.

a <a js

•H

X c >1 Jh Ui M

K CO CC CO CC

H X E 30 E

Ui O P

! --o^ bg? fbg? ®i=P

u

M M > > M

• M M M J > fi ^ H J X 2 z X J X x

X

II

19 76798 + £ — Έ \ w .5 s >

-P G

Q — ~ 3 W Ό -O, • *H »r* g -4 ·* in .» <n •tf m o 2 · in n oo ir U G I I I i ** · in m voc co o r~ u· "i o m in es in CD CO ·&

idm tn cm m.-· iO (N

in —- m w in —- in in * 10 * · M en oa · if ίο rVk <0 E -O. ϋ O C m x \ \ v.

¢0 4-) CC *3* <M M

g (X

E"1 04 f-4 fH 10 S ' e (0 ie

Ai X £ p i-4 p

s -H CC U CO

te s x sr r-t

•H

0) <u m _ 44 u. /— I Q-p? b-p? *<KX- 0 'k—' '—f \—J u.

» S»-» μ x p;

MMM > M J

o > X

X G

X

20 7 6 7 9 8 rö

O

P

(Ω

<D

+ -PH

-p Ci H

H CU H H

p \ H H ^ § = CU <« • -H ·« S J, O >—i ·' in ? -ro 2 O <N ro · , ^ w ro σ» £ ^

l<r 7 7 7 Ϊ J

in ^ O O ro rs O ' — O -h in ro o & w> Γ" IN nj <M VO,-! CL, Pl

m w m >— m — X

•H

W - +J >

CN *H M

• fO

4c **"T rH Q* ^ OQ > «N \ “ m · ° ro o D -H VO Tf -HO) ω o -m i-t

N+J ® Λ m «a X!H

™ *. 5 * a- s o· c s ,,¾ •h -p g

o p -H

G p CO

(1) OJ

ε

(Ö <D

P rH

(0 Ή :.¾ •ro G Ή •H d X V4 ^4 _i ^ £ S CD CC O ^

E rn o- P

x ^ 3 CT

X M

tr tr M &

Cn :nj S ω en

:rd -H

in o

QJ -H H

« p /^1 /"*» /^| M M

* OOc Or Q*1® 13 y y ^ V y te <a 3 *

. P O

tn 3 •h e 3 fl ε i-H MÖ

S 'H H

Ä ^ M M O >,

1—1 M M in P

P! M Q <U

P W -H

1 * P

II

21 76798

•H

I—) O - -

UI -h -H

•Q 4-> C

td -p (O ai td «o 1-1

Il (0 -P v rH

4-1 (1) M Ή

W 01 £ > P

w 01 -H J O

(0 Vh X W

C -P O V4 H i—I O · * 3 4-> >1 rH (d > Ai

O >, Ai rH X O

3 4) Ή rH X P

H 0) fl 0) Λ · rH Q) Q) -p ·Ρ

Il II 4J H β M

C VI rH Id M

<V i< O 3 Ή Λ dl tn m s-t 0) +-> u)

Ai 0) -P Ai -P

·*· ή cu to id £4 •P -rH C ·Ρ rH · *rd

>1 M O CO P

αι αι P ai λ <d 4-1

4-1 -P O) -n >1 X -H

•h 4-> tn o P

Ai dl rd 4J C C «3 c ai οι ή 01 m ai -h n -h -h ai £

ai rH 4-> 4-1 P

i-H >1 o -h 4-» tn c rH >, < ρ ai -h (d ai -p -P ρ Ό -h

Ό ai ·~ a: -p p E

3 "p ai p >1 ai 3 II rH a o a; •h tn 3 3 o ·- W -H UI -n ai

-v W P (S P

h -p s -p a? a’ U) ·' -rl 2 -H rH 4-1

O -rl C tn rH K

Π rH O ® >1 -H

Id O P rH >1 P C

p c ai rH o <d rd tn rd «3 to -n

Il ä id tn c P P

0 to ns 3 id Ό p il <d Ai in ^ CU H -P 01 1 < tn ai P o U γη rd tn a Ai O ·' :rd Ή -h o n -P :rd UH E A! • tn · CU <d ns CU Ai dl ~ P rd r- • > ·Ρ >1 O' 4-> Id

tn ·' c -P O Ai X

•H II Id 4-> rH Id M

C <—I rd 01 1—1'—I

rd O !2 Ρ P id ai

Ή C >1 -P 4-> H rH

o as ·« cu tn to m <h 3 4-> -p o ai -P h ai tn ai h p p > ai OEOTSCAiXP •p μ c >< o ai X tn -P S rd X! Ό -p P 4-1 Id -P :rd C Ό

'O.^ppaimaiÄ <Ö-pA4.|Ja)fiCJ>l id -n 1 ai -P ai 4J

ooppccntntn cu c ai 4-> -p -p

CU rd II II Ai C Ό -P

rd -P ιΰ :o Λ tn X! 0) « H « K >H ^ 4- H— 4— 22 76798

McN Taulukko II

No._^0*_Yhdisteen nimi_ IVb 4803 /6^, 10b/5/-1,2,3,5,6,10b-heksahydro- hydro-10b-metyyli-6-fenyylipyrrolo-^ fl,1-a^isokinoliini

Xb 4612-Z 10b^/-1,2,3,5,6,10b-heksahydro- 6-fenyyli-pyrrolo/2,l-a7 isokinoliini XXIV 5531 6^ (3,4-dikloorifenyyli) -1,2,3,5,6,10bo4r heksahydro-pyrrolo^2,l-a^isokinoliini -^q XXV 4985 l,2,3,5,6,10b/$-heksahydro-6-metyyli- 6oC-f enyyli pyrrol o/5, 1-^isokinoliini XXVI 5175 10b/ft/-1,2,3,5,6,10b-heksahydro- 8.9- dihydroksi-6-fenyylipyrrolo^2,1-a/-isokinoliini 15 XXVII 5199 , 2,3,5,6,10b-heksahydro- 8.9- dimetoksi-6-fenyylipyrrolo/5,1-a^-isokinoliini XXVIII 5254 10b^-6-sykloheksyyli-l, 2,3,5,6,10b- heksahydropyrrolo/2 ,l-a^isokinoliini 20 XXIX 5292 10b/$J>-6-(4-kloorifenyyli )-1,2,3,5,6, - 10b-heksahydropyrrolo£!>, l-a^isokinoliini XXX 5321 6®4r (4-kloorifenyyli) -1,2,3,5,6,10b«£· heksahydropyrrolo^2,l-a7isokinoliini XXXI 5344 1,2,3,5,6,10t^-heksahydro-6o^-(4-metoksi- 25 fenyyli)pyrrolo£2,l-a/isokinoliini XXXII 4914 10b/5/-9-kloori-6- (4-kloori-fenyy- li)-1,2,3,5,6,10b-heksahydropyrrolo-, isokinoliini XXXIII 5346 1,2,3,5,6,101^ -heksahydr0-6^.- (4- 30 metoksifenyyli)pyrrolo^2,1-a/isokinoliini XXXIV 5335 1,2,3,5,6,10b-heksahydro-6-fenyyli- pyrrolo^S,l-a7isokinoliini-6-oli XXXV 5375 4-(1,2,3,5,6,10b^-heksahydro-pyrrolo- , l-^isokinoliini-6"<-yyli) bentseeni-35 1,2-dioli

II

23 7 6 7 9 8

Taulukko II (jatkuu)

No. McN

_No._Yhdisteen nimi_ XXXVI 5397 4-(1,2,3,5,6,lObdfcheksahydro-pyrrolo- 5 , l-a7isokinoliini-6p4ryyli) fenoli XXXVII 5416 4-(1,2,3,5,6, lObb^-heksahydropyrrolo- ζ2,l-a7isokinoliini-6o£yyli)-1,2-bent-seenidioli XXXVIII 5462 1,2,3,5,6,10b/2»-heksahydro-5<- (4- nitrofenvyli)-pyrrolo^2,l-a7isokinoliini XXXIX 5480 1,2,3,5,6,10bo±-heksahydro-9-metoksi-6*ir fenyylipyrrolo^S,l-a?isokinoliini XL 5494 l,2,3,5,6,10b/5-heksahydro-6*C-(3- metoksifenyyli)pyrrolo^,l-a7 isokinoliini 15 XLI 5497 3-(1,2,3,5,6,10b/£ -heksahydropyrrolo- ζϊ, l-a7isokinoliini-6o£-yyli) fenoli XLII 4721 10fc^-9-kloori-6-(4-kloorifenyyli) - 1,2,3,5,6,10b-heksahydropyrrolo^2,l-a7-20 isokinoliini XLIII 5386 1,2,3,5,6,10b-heksahydro-6-fenyyli- pyrrolo^2,l-a7isokinoliini-6-oli XLIV 5498 3-(1,2,3,5,6,10b®fc-heksahydropyrrolo- , l-a7isokinoliini-6o^-yyli) fenoli 25 XLV 5426 1,2,3,5,6 , lOb^ -heksahydro-6c«fc- (3,4- dimetoksifenyyli)pyrrolo^2,l-a7isoki-noliini XLVI 4981 l,2,3,5,6,10bg£-heksahydro-6-metyyli- 6o£*fenyylipyrrolo^2 isokinoliini 30 XLVII 5605 1,2,3,5,6,10by3-heksahydro-7-metoksi- 6et"fenyylipyrrolo^2, l-a7isokinoliini XLVIII 5556 4-(1,2,3,5,6,10b«^heksahydropyrrolo- , l-a7isokinolin-6e^-yyli) bentseeni-amiini ..

35 24 7 6 7 9 8

Taulukko II (jatkuu)

McN

NO’_No._yhdisteen nimi__ XLIX 5558 l,2,3,5,6,10b/^-heksahydro-6*^-^'(3- trifluorimetyyli)fenyyli^-pyrrolo-ζ2,l-a^isokinoliini L 5687 9-fluori-6·^ (4-fluorifenyyli)-1,2,3,5,- 6,10b-heksahydro-10ty3 -metyylipyrrolo-ζ2, l-a^isokinoliini LI 5707 10b^./-6-(2-kloor if enyyli) - 1,2,3,5,6,10b-heksahydropyrrolo-^2, l-a^isokinoliini LII 5250 1,2,3,5,6,10b«fcrheksahydro-5«£*f enyyli- ^ pyrrolo/5,1-a^isokinoliini LIU 5603 6*4-fluori-1,2,3,5,6,10^-heksahydro- 6-fenyylipyrrolo^S,1-a? isokinoliini

Muita spesifisiä yhdisteitä, joita voidaan valmistaa, ovat: 20 LIV 1,2,3,5,6,10b-heksahydro-6ofc" (4-nitrofenyyli)-pyrrolo- Q.2, l-a7isokinoliini; LV ^6e(, 10b^7“6~ (4-bromifenyyli) -1,2,3,5,6,10b-heksa-hydropyrrolo^,l-a^isokinoliini; ja LVI 1,2,3,5,6,10b/6-heksahydro-6 (4-metyylitiofenyyli)- 25 pyrrolo/^,l-a^isokinoliini.

Yhdiste LVI valmistettiin menetelmällä (E) ja erotettiin kiteyttämällä metanoli/etanolista perkloraat-tina, sp. 202-203,5°C. Edullisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat yhdisteet XLIX, LI ja LVI. Yleisesti 30 10b^-yhdisteillä on suurempi aktiivisuus kuin vastaavilla 10bd(-yhdisteillä.

Farmaseuttisia tarkoituksia Varten kaavan (I) mukaisia yhdisteitä annostellaan lämminverisille eläimille suolen kautta tai ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti ak-35 tiivisina aineina tavallisissa annosyksiköissä, joissa.on pääasiassa inerttiä farmaseuttista kantaja-ainetta ja yksi

II

25 7 6 7 9 8 tehokas annos (1-500 mg) aktiivista aineosaa, kuten esimerkiksi tabletteina, päällystettyinä pillereinä, kapseleina, levyinä, jauheina, liuoksina, suspensioina, emulsioina, siirappeina, peräpuikkoina ja vastaavina. Päi-5 vittäinen ihmisen hoidossa käytettävä annos on noin 10-2000 mg kaavan (I) mukaista yhdistettä esim. 200-500 mg keskimääräiselle ihmiselle. Tietenkin tarkka annos vaihtelee valitun spesifisen yhdisteen aktiivisuuden mukaisesti ja potilaan painon ja tarpeen mukai-10 sesti. Tällainen annos voidaan jakaa 2-4 päivittäiseen annokseen.

Keksintöä voidaan ymmärtää paremmin seuraavien esimerkkien avulla, esimerkit esittävät yhdisteiden valmistamista keksinnön mukaisesti. Nämä esimerkit 15 ovat esitetty valaisemaan keksintöä, niitä ei ole tarkoitettu rajoittamaan keksintöä.

Seuraavat yhdisteet (4), (5) ja (6) on esitetty esimerkeissä 1 ja 2.

v-L OCH^ a: 6c<, 10bo( CH30^ b:

25C»3° HC1 \j \J

4 5 4 30 Esimerkki 1 - Välituotelaktaamit

Seuraavat menettelytavat (A)-reitille viittaavat alareitteihin (a), (b) ja (c), jotka on esitetty edellä.

Yleinen menettelytapa A/(a). Kaaviokuvassa esitetty enelaktoni (0,11 mol) esim. <?(-angelikalaktoni, 35 10 ml:ssa metyleenikloridia yhdistetään aryylietyyli- 26 7679 8 amiinin esim. difenyylietyyliamiinin kanssa kuten on kuvattu edellä reitissä (A) (0,10 mol) 30 mlsssa mety- leenikloridia ja annetaan seisoa 30 minuuttia. Liuos haihdutetaan vakuumissa öljyksi, joka yhdistetään PPA:n 5 kanssa (200 g) ja kuumennetaan höyrykylvyssä neljä tuntia. Reaktioseos kaadetaan veteen ja uutetaan mety-leenikloridilla. Orgaaninen faasi pestään kerran vedellä, kerran kyllästetyllä NaCl:llä ja kuivataan (MgSO^). Haihduttamalla vakuumissa saadaan laktaami.

1 o Esimerkki A (a) . 1,5,6,10b-tetrahydro-10be(-metyyli- 6°(-fenyylipyrrolo£2, l-ä7isokinolin-3- (2H) -oni (Ula) .

Yhdistettiin 2,2-difenyylietyyliamiin (6,0 g, 0,03 mol) ja ^-angelikalaktoni (3,24 g, 0,033 mol) yleisen menetelmän mukaisesti. Näin saatiin diastereo-15 meeristen laktaamien lila ja Illb seos (94/6, GLC) . Uudelleen kiteyttämällä etyyliasetaatti/petrolieette-ristä saatiin valkea, kiteinen lila, sp. 135-136°C. Yleinen menettelytapa A/(b).

Yhdistetään ketohappo (0,1 mol) ja kuiva tri-20 etyyliamiini (10,2 g, 0,10 mol) 50 mlsssa metyleeni-kloridia ja jäähdytetään 0°Cseen. Lisätään etyylikloo-riformaattia (11,3 g, 0,10 mol) 25 mlsssa metyleeni-kloridia hitaasti 0° - 5°Csssa, sekoitetaan 0°C s ssa kaksi tuntia ja sitten 10°Csssa yksi tunti. Lisätään 25 2-aryylietyyliamiinia (0,10 mol) 50 mlsssa metyleeni-kloridia seokseen 5°Csssa ja seosta sekoitetaan yön yli ympäristön lämpötilassa. Lisätään vettä (50 ml) ja seosta sekoitetaan kaksi tuntia. Orgaaninen faasi erotetaan ja pestään kerran 5 % HClsllä, kerran 5 % 30 Na2C03:Ha ja kuivataan (Na2S04). Liuos suodatetaan ja haihdutetaan vakuumissa, jolloin saadaan raaka ketoamidi. Tähän raakatuotteeseen lisätään PPA (noin 100 g) ja seosta sekoitetaan höyryhauteessa 20 tuntia. Seos kaadetaan veteen ja uutetaan kloroformilla. Or-35 gaaninen faasi pestään kerran H20:lla, kerran 5 % 27 7 6 7 9 8

Na2C03:lla ja kuivataan (CaC^). Haihduttamalla vakuu-missa saadaan raakalaktaami.

Esimerkki a/ (b) . 1/5,6,10b-tetrahydro-10X-metyyli-6o(-fenyylipvrroloZ!2/ l-aL7isokinolin-3 (2H)-oni (lila) .

5 Seuraten edellä esitettyä menetelmää annettiin levuliinihapon (11,8 g, 0,10 mol) reagoida 2,2-dife-nyylietyyliamiinin (19,7 g, 0,10 mol) kanssa, jolloin saatiin raakalaktaamien lila ja Illb seos (16/1, GLC) . Sieos uudelleen kiteytettiin etyyliasetaatti/hek-10 saanista, jolloin saatiin kiteinen yhdiste lila, sp.

177,5-179°C.

Yleinen menettelytapa A/(c).

Yhdistetään ketoesteri (0,10 mol) ja aryylietyy-liamiini (0,10 mol) ja kuumennetaan 130-180°C:ssa 24 tun-15 tia. Jäännösvesi tai etanoli poistetaan vakuumissa. Tämä jäännös yhdistetään PPA:n (200 ml) kanssa ja kuu-menentaan höyryhauteella 24 tuntia. Lisätään vettä (750 ml) ja suodatetaan kiinteä laktaami tai uutetaan. Esimerkki A/ (c). 1,5,6,lOb-tetrahydro-lOboC-metyyli-e^-20 fenyylipyrrolo/5,l-a7isokinolin-3(2H)-oni (lila).

Annetaan 2,2-difenyylietyyliamiini (19,7 g, 0,1 mol) reagoida etyylilevelunaatin (14,6 g, 0,10 mol) kanssa yleisen menetelmän mukaisesti, jolloin saadaan laktaamien Ha ja Illb seos (noin 15/1) .

25 Yleinen menettelytapa B.

Lisätään hitaasti aryylietyyliamiinia (0,10 mol) 100 ml:ssa kuivaa THF sukkiinianhydridiin (0,105 mol) 100 ml:ssa kuivaa THF 0°C:ssa. (Käytettiin myös mety-leenikloridia.) Reaktioseosta sekoitettiin ympäristön 30 lämpötilassa yksi tunti ja haihdutettiin sitten vakuumissa, jolloin saatiin amidihappo. Amidihapon syk-lisointi amidiksi suoritettiin joko (a) kuumentamalla sitä ilman liuotinta 170°C:ssa neljä tuntia tai (b) yhdistämällä se 25 ml:n kanssa asetyylikloridia (AcCl) 100 ml:ssa etyyliasetaattia ja kuumentamalla liuosta 28 7 679 8 palautusjäähdyttäen kymmenen tuntia. Imidi voidaan kiteyttää uudelleen ennen käyttöä. Saatu imidi sekoitetaan 100 ml:n kanssa vedetöntä etanolia, jäähdytetään -10°C:een jää/metanoli -kylvyssä ja sekoitetaan tehokkaasti. Li-5 sätään NaBH^ (0,40 mol) ja sen jälkeen 15 tippaa CH3SO3H. Lämpötila pidetään -10°C - 0°C:ssa tehokkaasti sekoittaen ja lisätään joka 15 minuutti viisi tippaa 2N etanolipitoista CI^SC^Hita. Viiden tunnin kuluttua lisätään 2N CH3SO3H nopeammin säilyttäen lämpötila 10 0°C:ssa kunnes pH on vähemmän kuin kolme. Tämän lisäyksen aikana lisätään 200 ml etanolia ohentamaan vaahtoavaa reaktioliuosta. Tämän jälkeen reaktioseosta sekoitetaan 16 tuntia ympäristön lämpötilassa. Reaktio-seosta käsitellään vedellä ja metyleenikloridilla. Or-15 gaaninen liuos erotetaan, pestään kerran vedellä ja kerran kyllästetyllä NaCl:lla ja kuivataan (MgSO^). Haihduttamalla vakuumissa saadaan etoksipyrrolidinoni.

Tämä esteri yhdistetään PPA:n kanssa (100 ml) ja kuumennetaan höyrykylvyssä kuusi tuntia (käytettäessä 20 palautusjäähdytystä voidaan käyttää etanolipitoista HCl:a PPAtn tilalla syklisoitaessa elektronirikkaita aromaattisia ryhmiä). Reaktioseos kaadetaan veteen ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen kerros erotetaan ja pestään kerran vedellä, kerran kylläs-25 tetyllä NaClrlla, kuivataan (MgSO^) ja haihdutetaan vakuumissa, jolloin saadaan raakalaktaami.

Esimerkki Bl. 1,5,6,10b0(-tetrahydro-6^-fenyylipyrrolo-[2, l-3L7isokinolin-3 (2H) -oni (IXa) .

Seuraten yleistä menettelytapaa yhdistettiin 30 2,2-difenyylietyyliamiini (19,7 g, 0,10 mol) ja suk- kiinianhydridi (10,6 g, 0,105 mol, 99 % analyysi) ja kuumennettiin 175°C:ssa, jolloin saatiin imidi. Pelkistämisen ja PPArlla syklisoinnin jälkeen saatiin valkeat kiinteät laktaamit IXa ja IXb (93/7, GLC).

35 Uudelleen kiteyttämällä etyyliasetaatti/metanolista saatiin valkea kiteinen IXa, sp. 204,5-205,5°C.

11 29 76798

Esimerkki B2. 1,5,6,10bX-tetrahydro-8,9-dimetoksi-6c<-fenyvlipyrroloZ2fl-a7isokinolin-3(2H)-oni (4a).

Yleisen menettelytavan mukaisesti yhdistettiin 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-2-fenetyyliamiini (35 g, 0,1 mol) 5 ja sukkiinianhydridi (14,3 g, 0,431 mol) ja kuumennettiin 175°C:ssa. Raaka imidi kiteytettiin uudelleen me-tanolista, jolloin saatiin puhdistettu imidi. Imidima-teriaali (15,0 g, 0,4 mol) pelkistettiin tavallisella tavalla, jolloin saatiin etoksipyrrolidinoni, joka liuo-10 tettiin 100 ml:aan etanolia. Kaksikymmentä tippaa eet-teripitoista HCl:a lisättiin ja reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen. Joka kymmenes minuutti seu-raavien 30 minuutin aikana lisättiin eetteripitoista HCl:a reaktioliuokseen. Reaktioseos haihdutettiin va-15 kuumissa, jolloin saatiin laktaamien 4a ja 4b öljyinen seos (9/l,GLC). Seos kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin valkea kiteinen laktaami 4a, sp. 140-141°C.

Yleinen menettelytapa C.

20 Yhdistetään mantelihappoa (0,10 mol) 2-aryyli- pyrrolidiinin (0,10 mol) kanssa ksyleenissä (300 ml) ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen Dean-Stark-loukun alla 45 tuntia. Liuos haihdutettiin vakuumissa öljyksi, joka yhdistettiin PPA:n kanssa (20 g) ja kuumennettiin 25 100°C:ssa satunnaisesti sekoittaen tunnin ajan. Seos kaadetaan jääveteen (400 ml) ja uutetaan metyleeniklo-ridilla. Orgaaninen kerros pestään kyllästetyllä NaClslla, kuivataan (MgSO^) ja haihdutetaan vakuumissa, jolloin saadaan raakalaktaami.

30 Esimerkki C. 1,2,3,lQb-tetrahydro-6-(4-metoksifenyyli)-pyrrolo/2,l-a7isokinolin-5(6H)-oni (6).

Annettiin 4-metoksimantelihapon (26 g, 0,133 mol) reagoida 2-fenyylipyrrolidiinin (21 g, 0,143 mol) kanssa, jolloin saatiin ruskea öljy, joka yhdistettiin 35 PPA:n kanssa (300 g) ja kuumennettiin 100°C:ssa. Näin 30 76798 saatiin haluttuja laktaameja lähes 3:2 diastereomeerien seoksena (6a:6b), jotka erotettiin käyttäen HPLCstä.

Yleinen menettelytapa D.

Yhdistetään styreenioksidi (0,10 mol) ja 2-aryy-5 lipyrrolidiini (0,10 mol) vedettömässä etanolissa tai tetrametyleenisulfonissa (100 ml) ja liuosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 2-8 tuntia. Käytettäessä etanolia haihdutetaan liuos vakuumissa öljyksi ja käytettäessä sulfolaania, se laimennetaan vedellä 5-kertai-10 seen tilavuuteen, öljy jaetaan eetterin ja IN HCl:n kesken (1 litra), vesiliuos tehdään alkaaliseksi 50-% NaOHrlla ja uutetaan eetterillä. Eetteriliuos kuivataan (K2CO3) ja haihdutetaan vakuumissa öljyksi, joka yhdistetään polyfosforihapon (250 g) kanssa, kuumenne-15 taan 100°C:ssa 30 minuuttia ja kaadetaan 1 litraan murskattua jäätä. Seos uutetaan Cl^C^slla (4 x 500 ml osissa). Orgaaninen faasi pestään kerran 50 % NaOHzlla, 3 kertaa vedellä, kuivataan (K2CO3) ja haihdutetaan vakuumissa, jolloin saadaan tuotteet.

20 Esimerkki D. 1,2,3,5,6,10b^~heksahydro-6o(-£([3-trifluori-metyyli) fenyyli7pyrroloZ.2,l-a7isokinoliini (XLIX) .

Yhdistettiin m-trifluorimetyylistyreenioksidi (28,0 g, 80 % analyysi, 0,12 mol) ja 2-fenyylipyrroli-diini (19,9 g, 88 % analyysi, 0,12 mol) vedettömässä 25 etanolissa (120 ml) ja käsiteltiin yleisen menettelytavan mukaisesti, jolloin saatiin raaka tuoteseos (3/1 GLC). Isomeeriset amiinit erotetaan preparatii-visella HPLC:lla (kloroformi/etyyliasetaatti, 9:1), jolloin saatiin lopputuote XLIX, joka muutettiin sen 30 HCl-suolaksi.

Esimerkki 2. Laktaamien pelkistäminen

Yleinen menettelytapa Välituotteena saatava laktaami, esim. yhdiste III, IX ja XIV voidaan pelkistää kaavan (I) mukaiseksi 35 yhdisteeksi varovaisesti pelkistämällä boraani-THF:11a.

Il 3i 76798

Laktaami (0/018 mol) liuotetaan THFsiin (40,0 mol) ja lisätään hitaasti boraani-THF:iin (1,0M, 0,05 mol) 0°C:ssa. Liuosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen yksi tunti ja jäähdytetään 0°C:een. Lisätään vettä 5 (10,0 ml) ja sen jälkeen kloorivetyhappoa (12,0 M, 1,50 ml) (molemmat hitaasti). Reaktioseosta sekoitetaan kaksi tuntia ympäristön lämpötilassa. Tislataan THF pois, lisätään 50 ml vettä ja liuosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 15 minuuttia. Liuos jäähdy-10 tetaan jääkylvyssä, tehdään alkaliseksi IN NaOHslla ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi pestään kerran vedellä, kerran kyllästetyllä NaCl:lla ja kuivataan (K2CO3). Liuos haihdutetaan vakuumissa, jolloin saadaan amiini.

15 Esimerkki. O-kloori-e'A- (4-kloorifenyyli) -1,2,3,5,6,10b/8-heksahydropyrrolo£2,1-a/isokinoliini (XXXII).

Yhdistettiin laktaami 5b (6,0 g, 0,018 mol) ja boranai-THF (50,0 ml, 0,05 mol) yleisen menettelytavan mukaisesti. Näin saatiin raaka-amiini XXXII. Perkloraat-20 tisuola valmistettiin metyleenikloridi/2-propanolista. Kiteyttämällä uudelleen metanolista saatiin puhdas amiinisuola XXXII. HCIO^, sp. 242-245°C.

Esimerkki 3 - Tasapainotus

Laktaamien tasapainotus. Yleinen menettelytapa.

25 Laktaami (0,10 mol) liuotetaan 200 ml saan DMSOsa. Lisätään vettä (20 ml) ja ^CO^sa (100 g). Reaktioseosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen (tavallisesti käyttäen öljykylpyä 130°C:ssa) kunnes saavutetaan tasapaino. Tavallisesti tämä vaatii yhdestä kol-30 meen tuntiin kestävän kuumentamisen. Reaktion etenemistä seurataan ottamalla näytteitä, sammuttamalla ne jää-vedessä, uuttamalla metyleenikloridilla ja analysoimalla GLCsllä. Reaktioseos jäähdytetään nopeasti jäähau-teessa ja käsitellään vedellä (500 ml) ja metyleeniklo-35 ridilla (500 ml). Orgaaninen faasi erotetaan, pestään 32 7 6 7 9 8 kolme kertaa vedellä, kerran kyllästetyllä NaCltlla ja kuivataan (MgSO^). Liuos haihdutetaan vakuumissa, jolloin saadaan laktaamien seos, joka tavallisesti erotetaan käyttämällä nestekromatografiaa.

5 Esimerkki. 1,5,6,10bft-tetrahydro-6^(-fenyylipyrrolo/2, l-a7-isokinolLn-3 (2H)-oni (IXb) .

Laktaamien IXa ja IXb raakaseokseen (93/7, GLC) (19,5 g, 0,075 mol) yhdistettiin 150 ml DMSO, 15 ml vettä ja K2CO3 (7,5 g) yleisen menettelytavan mukaises-10 ti. Tasapainossa reaktioseoksesta saatiin laktaamien IXa ja IXb seos (1/1, GLC) (16,0 g, 82 %). Laktaamit erotettiin käyttämällä suuren erotuskyvyn nestekromatografia silikageelikolonnilla. Laktaami IXb kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin valkeita ki-15 teitä, sp. 216,5-132,5°C.

Amiinien tasapainotus. Yleinen menettelytapa.

Liuotetaan amiinia (0,01 mol) 30 ml:aan DMSO:a ja 30 ml:aan 10N NaOH:a (vesiliuos) ja kuumennetaan palautus jäähdyttäen typessä. Kun tasapaino on saavutet-20 tu, reaktioseos jäähdytetään nopeasti jääkylvyssä ja käsitellään vedellä (200 ml) ja metyleenikloridilla (300 ml). Orgaaninen faasi erotetaan ja pestään kolme kertaa vedellä, kerran kyllästetyllä NaCl:lla ja kuivataan (K2CO3). Liuos haihdutetaan vakuumissa, jolloin saa-25 daan amiinien seos.

Esimerkki. 9-kloori-6o(- (4-kloorifenyyli) -1,2,3,5,6,10b^-heksahydropyrrolo£2fl-a7isokinoliini (XXXII).

Yhdiste XLII (0,50 g, 1,57 mmol) liuotettiin 5,0 ml:aan DMSO:a ja 5,0 ml:aan 10N NaOH:a ja kuumennet-30 tiin palautusjäähdyttäen typessä. Tunnin kuluttua reaktio lopetettiin ja saatiin amiinien XLII ja XXXII seos (2/1,GLC), joka erotettiin nestekromatografiällä. Per-kloraattisuola saatiin samalla tavalla kuin esimerkissä II.

11 33 76798

Esimerkki 4 1,2,3,5/ 6,10b-heksahydro-6-fenyylipyrrolo£2, l-.£7isoki-nolin-6-oli (XLIII) 1,2,3,10b-tetrahydro-6-fenyylipyrrolo£2", l-j£7 iso-5 kinolin-5(6H)-onin (XIV) (25,0 g, 0,095 mol) liuos liuotettiin 500 ml:aan kuivaa THF:a typpikehässä ja jäähdytettiin 5°C:een. Lisättiin natriumheksametyylidisilatsi-dia (33,0 g, 0,18 mol) ja liuosta sekoitettiin voimakkaasti samalla kun kuivaa C>2:a laskettiin liuokseen 10 1,5 tunnin aikana. Liuos haihdutettiin vakuumissa öl jyksi, joka jaettiin natriumsulfiittia (50 g, 0,40 mol) sisältävän veden (1,0 litraa) ja metyleenikloridin kesken. Orgaaninen kerros pestiin kerran vedellä, kerran kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä 15 magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin raa'at hydroksilaktaamit (26 g, 98 %).

Nämä hydroksilaktaamit erotettiin käyttämällä suuren erotuskyvyn nestekromatografia (silikageelikolonneilla). Laktaami (3,9 g, 0,014 mol) kuivassa THF:ssä (75 ml) 20 lisättiin hitaasti IM HBj.THFsiin (55 ml, 0,055 mol) jäähdyttäen jäähauteessa. Liuosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen 1 tunti typessä ja jäähdytettiin sitten 5°C:een. Metanolia (50 ml) lisättiin hitaasti ja liuosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 30 minuuttia 25 ja haihdutettiin sitten vakuumissa, jolloin saatiin öljyinen tuote. Hydrobromidisuola valmistettiin meta-nolin ja 2-propanolin seoksessa, valkea kiinteä aine, sp. 211-212°C.

Esimerkki 5 30 6-fluori-l,2,3,5,6,10b-heksahydro-6-fenyylipyrroloZ7,1-Ä7-isokinoliini

Lisättiin liuos, jossa on 1,2,3,5,6,10b-heksahyd-ro-6-hydroksi-6-fenyylipyrrolo£2,l-i7 isokinolin-5-onia (valmistettu kuten on esitetty hydroksilaktaamin valmis-35 tuksessa esimerkissä IV) (39,0 g, 0,14 mol) kuivassa metv- 34 7 6 7 9 8 leenikloridissa (100 ml), tipoittain 45 minuutin aikana dietyyliaminosulfotrifluoridin kylmään liuokseen(-78°C) kuivassa metyleenikloridissa (70 ml) typpikehässä.

Liuosta sekoitettiin-70°C:ssa 10 minuuttia ja liuoksen 5 annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan 1 tunnin aikana. Liuos jäähdytettiin 5°C:een ja lisättiin varovasti vettä (200 ml). Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin kerran vedellä, kerran kyllästetyllä suolaliuoksella, kuviattiin (K2CO3) ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin 10 saatiin keltainen kiinteä aine (38 g, 97 %). Isomeeri- set fluoriamiinit erotettiin käyttämällä suuren suorituskyvyn nestekromatografia silikageelikolonneilla. Fluo-rilaktaami (12,8 g, 0,045 mol) kuivassa THFsssa (200 ml) lisättiin hitaasti IM BH3.THF:iin (190 ml, 0,19 mol) 15 5°C:ssa<Liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1 tunti ja jäähdytettiin sitten 5°C:een. Lisättiin meta-nolia (200 ml) hitaasti ja sekoitettiin ympäristönlämpö-tilassa 2 tuntia. Liuosta kuumennettiin höyryhauteella 15 minuuttia ja haihdutettiin sitten vakuumissa öljyk-20 si. Tämä öljy jaettiin IN suolahapon (500 ml) ja eetterin (200 ml) kesken. Vesiliuos tehtiin emäksiseksi 10-% natriumhydroksidilla ja uutettiin metyleeniklo-ridilla. Orgaaninen liuos pestiin kerran vedellä, kerran kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin (K2CO3) 25 ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin öljyinen tuote (9,3 g, 77 %). Tämä muutettiin sen hydrokloridi-suolaksi, valkeaksi kiinteäksi aineeksi, sp. 192-193°C, kiteyttämällä uudelleen 2-propanolista.

Esimerkki 6 30 ZjSo(10bsZ/-6- (4-aminofenyyli) -1,2,3,5,6,10b-heksahydro-pyrrolo/^,la-i/isokinoliini Käsitellään 24,2 g nitroyhdistettä l,2,3,5,6,10bo(-heksahydro-6o(- (4-nitrofenyyli) pyrrolo£2,1-^7 isokinoliini (LIV) 600 ml:ssa etanolia 2,5 g:11a Pt02 ja lämmi-35 tetään substraatin liuottamista varten, mikäli se on

II

35 7 6 7 9 8 tarpeellista. Seos hydrogenoidaan 310 kPa:n paineessa noin 45 minuutin ajan. Suodatusapuainetta (3 g) lisätään ja reaktioseos suodatetaan. Liuos haihdutetaan väriltään vaalean nahkanruskeaksi siirapiksi, joka mahdollises-5 ti kiteytyy pitempään seisotettaessa. Monohydrobromidi-suola, joka on valmistettu 2-propanolissa 48-% HBr:n kanssa, uudelleen kiteytetään metanolista, jolloin saadaan vaalean nahkanruskeita lehtisiä, sp. 252-258°C. Esimerkki 7 10 ΖΒο410^7-6- (4-asetyyliaminofenyyli) -1,2,3,5,6,10b-heksa- hydropyrrolo^J, 1-hJ isokinoliini.

Esimerkin 6 aniliinituotteeseen (2 g) 15 mlrssa kuivaa CH2CI2 lisättiin hitaasti 650 mg asetyyliklori-dia 5ml:ssa CH2CI2 samalla sekoittaen. 16 tunnin kulut-15 tua asetyylikloridireaktioseos tehtiin emäksiseksi IN NaOH:n vesiliuoksella ja orgaaninen faasi erotettiin. Vesifaasi uutettiin ja yhdistetyt Ct^C^-liuokset kuivattiin (Na2S0^) ja konsentroitiin nahkanruskeaksi kiinteäksi aineeksi. Uudelleen kiteyttämällä etyyliase-20 taatista saatiin nahkanruskeita lehtisiä, sp. 175-178°C.

Esimerkki 8 /7>o(f 10b^-6- H-bentosyyliaminofenyylij-l^yS^ye/lOb-heksahydropyrroloZJ,l-ä7isokinoliini.

25 2,0 g:aan esimerkin 6 aniliinituotetta 15 ml:ssa kuivaa CH2CI2 lisättiin hitaasti 1,10 g bentsoyyliklori-dia 5 ml:ssa CH2CI2 samalla sekoittaen. 16 tunnin kuluttua bentosyylikloridireaktioseoslaimennettiin kuivalla eetterillä, jäähdytettiin 0°C:een ja suodatet-30 tiin, jolloin saatiin harmaa kiinteä aine. Kiinteä aine uudelleen kiteyttiin metanolista, jolloin saatiin valkoinen pulveri, sp. 261-274°C.

Esimerkki 9

Zjw,10bg£7-6- (4-etyyliaminofenyyli) -1,2,3,5,6,10b-heksahyd-35 ropyrrolo/J?, l-a7 isokinoliini.

2,6 g:aan esimerkissä 7 tuotettua amidia 20 mlrssa 36 7 6 7 9 8 kuivaa THF:a lisättiin hitaasti 30 ml LM BH3-THF 5°C:ssa ineritssä ilmakehässä. Reaktioseosta lämmitettiin palautus jäähdyttäen 1 tunti, jäähdytettiin jäissä ja käsiteltiin 6 ml:11a H2O ja sitten 9 ml:11a 12N HC1. THF tis-5 lättiin pois ja reaktioseosta refluksoitiin lisää 10 minuuttia. Liuos jäähdytettiin jäähauteessa ja lisättiin 3N NaOH kunnes pH oli suurempi kuin 11 ja sitten uutettiin metyleenikloridillä. Orgaaninen kerros kuivattiin (K2CO3) ja haihdutettiin vakuumissa öljyksi. Fumaraat-10 tisuola valmistettiin metanoli/2-propanolista, jolloin saatiin valkea kiteinen aine (1,95 g), sp. 170-172°C. Esimerkki 10 ZBoi,10bffi-6-(4-syanofenyyli)-1,2,3,5,6,10b-heksahydro-pyrrolo/2,1-ä? isokinoliini.

15 35,2 g (0,107 mol) bromidia, /6o<, 10bo<7- ja /6^,lOhffi- 6-(4-bromifenyyli)-1,2,3,5,6,10b-heksahydropyrrolo£2,1-57-isokinoliiniseosta, joka on tuotettu styreeni-oksidi-reittiä (D), 19,21 g (0,215 mol) kuparisyanidia ja 1,0 g tetrakistrifenyylifosfiinipalladiumia (0) yhdistettiin n 20 10' ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia inertissä ilmakehäs sä. Reaktioseosta lämmitettiin palautusjäähdyttäen 18 tuntia, jäähdytettiin ja jaettiin 1 litran väkevää ammonium-hydroksidia ja 250 ml:n eetteriä välille. Vesiliuos uutettiin useita kertoja eetterillä ja yhdistetyt eette-25 riliuokset pestiin 2 kertaa ammoniumhydroksidilla, 2 kertaa vedellä, 3 kertaa kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin (K2CO3) ja haihdutettiin vakuumissa öljymäi-seksi tuotteeksi (22,6 g, 77 %) . c<- ja/^-isomeerit erotettiin prepratiivisella HPLC:llä ja eristettiin lObfi-30 isomeeri. Uudelleen kiteytettiin 10b/i>-HCl-suola metano-lista, jolloin saatiin valkea kiinteä aine, sp. 271-276°C.

Esimerkki 11 /6c<, 10bg7-6- (4-karboksiamidofenyyli) -1,2,3,5,6,10b-heksa-35 hydropyrroloZ2,1--Ä7 isokinoliini.

200 mg esimerkissä 10 valmistettua öljyistä syano- 11 37 7 6 7 9 8 yhdistettä 10bo<- ja 10b£-isomeerien seoksena yhdistettiin 150 mg:n kanssa KOH 1 ml:ssa t-butanolia ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 30 minuuttia. Jäähdytetty liuos uutettiin metyleenikloridin ja kyllästetyn NaClsn kesken. Or-5 gaaninen faasi kuivattiin (K2C03) ja haihdutettiin va- kuumissa, jolloin saatiin lasimainen aine. Lasimainen aine käsiteltiin sitten preparatiivisella HPLCrllaoC- ja -isomeerien erottamiseksi, jonka yhteydessä eristettiin 10b^-isomeeri.

10 Esimerkki 12 35 g kaavan (XIXA) mukaista yhdistettä, jossa R2,

Rg ja R7 ovat vetyjä, A on fenyyli ja X1 on jodi-anioni, uutettiin 700 ml:11a dietyylieetteriä ja 250 ml:11a 2-% NaOH:ta. Eeetterikerros pestiin suolavedellä, kuivat-15 tiin Na2C03:lla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 21,58 g enamiinia. Enamiini liuotettiin 200 ml:aan kuumaa etanolia, ja lisättiin 10 ml trietyyliamiinia.

Liuos jäähdytettiin jäähauteessa, ja lisättiin 1,5 g Pt02 20 ml:ssa etanolia. Pt02 oli aktivoitu ravistele-20 maila sitä vedyssä. Liuos sijoitettiin sitten Parr- hydrogenointilaitteistoon ja vetyä lisättiin hydrogenoin-tia varten, joka kesti noin 1,5 tuntia. Pt02 suodatettiin ja liuos haihdutettiin, jolloin saatiin 21,24 g kaavan (I) mukaista tuotetta, jossa R2, Rg ja R7 ovat vetyjä 25 ja A on fenyyli. Puhdistus suoritettiin korkeapaine-neste kromatografisesti .

Esimerkki 13 6-(4-kloorifenyyli)-1,2,3,5,6,lOb-heksahydro-lOb-mer· tyylipyrrolo>L2, l-£? isokinoliini 30 6^-(4-kloorifenyyli)-1,2,3,5,6,10b-heksahydro- pyrrolo/J,l-ä7isokinoliinin lOboIr ja lOb/ä-isomeerien seos (19,5 g, 0,069 mol) lietettiin 300 ml:aan 5-% etikka-happoa, ja lisättiin merkuriasetäattia (111 g, 0,35 mol) 700 ml:ssa 5-% etikkahappoa. Liuosta sekoitettiin 35 100°C:ssa 2 tuntia, jäähdytettiin jäähauteessa ja suo- 3β 76798 datettiin. Tioasetamidia (45 g, 0,60 mol) lisättiin suo-dokseen ja seosta kuumennettiin 100°C:ssa 45 minuuttia, jäähdytettiin jäähauteessa, suodatettiin ja käsiteltiin 50 ml:lla 48-% jodivetyä. Seoksen annettiin seistä 0°C:ssa 5 48 tuntia, ja sen jälkeen otettiin talteen 16,1 g keltais ta kiinteää iminiumjodidisuolaa ja tämä kuivattiin. Suola suspendoitiin 400 ml:aan kuivaa THF:ää -70°C:ssa ja lisättiin metyylimagnesiumbromidia eetterissä (2,85-mol, 18 ml, 0,050 moolia). Liuosta sekoitettiin -70°C:ssa 10 tunnin ajan, sen jälkeen huoneen lämpötilassa 3 tuntia, ja sen jälkeen se kaadettiin 200 ml:aan kylmää 5-% H2SO4. Sitten liuos tehtiin alkaliseksi 10-% NaOHrlla ja uutettiin metyleenikloridillä. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja suolavedellä, kuivattiin ja haihdutet-15 tiin, jolloin saatiin raaka otsikon mukainen tuote lObcrfr ja 10b/^-isomeerien seoksena, jotka erotettiin kiteyttämällä fumaraattisuolana 2-propanolista, 10b^-suolan sulamispiste oli 145-150°C ja se kiteytyi ensin. Suodoksesta eristettiin 10bX-isomeeri perkloraattisuo-20 lana, sp. 244-246°C.

Il

Claims

39 7 6 7 9 8

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, kaavan (I) mukaisten heksahydropyrrolo£j>,l-ä7isokinoliinijoh-5 dannaisten sekä niiden diastereomeerien ja ei-toksisten, farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, ~ K6 A R2 15 jossa kaavassa on vety tai alempi alkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia; R2 on vety, 1-4 hiiliatomia sisältävä alempi alkyyli, fluori, hydroksi, tai alempi alkoksi, jossa on 1-4 hiiliatomia; Rg ja R^ ovat joko samanlaisia tai erilaisia ollen vetyjä, 20 1-4 hiiliatomia sisältäviä alempia alkyylejä, 1-4 hiili- atomia sisältäviä alempia alkokseja, hydrokseja tai halogeeneja tai yhdessä muodostavat metyleenidioksidin; ja A on jokin kaavan (1) tai (3) mukainen ryhmä, s o· (1) (3) 30 jolloin kaavan (1) mukaisessa bentseenirenkaassa Rg ja RQ merkitsevät vetyä, 1-4 hiiliatomia sisältävää perfluori-(alempi)alkyyliä, hydroksia, 1-4 hiiliatomia sisältävää alempaa alkoksia, 1-5 hiiliatomia sisältävää alempi-asyyliaminoa, bentsoyyliaminoa, syanoa, karboksiamidoa, 35 1-5 hiiliatomia sisältävää alempaa alkyylitioa, 1-4 hii liatomia sisältävää alempi-alkyylisulfonyyliä, nitroa, ami-noa, alempi*alkyyli- tai di(alempi)alkyyliaminoa, joissa on 40 76798 1-4 hiiliatomia kussakin alkyylissä, tai halogeenia; ja jolloin kaavan (3) mukaisessa sykloalkyylirenkaassa n = 0-2, ja kaavojen (1) ja (3) mukaiset ryhmät voivat olla liittyneinä mistä tahansa renkaan hiiliatomista, 5 tunnettu siitä, että i) pelkistetään kaavan (IV-A) mukainen laktaami r7 / r \___ (IV-A) tai 15 ii) pelkistetään kaavan (XIV-A) mukainen laktaami R6 A R2 L II ' (XIV-A) tai iii) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamisek-25 si, joissa Rj on vety, syklisoidaan kaavan (XVII-A) mukainen aminoalkoholi Rfi H9 A " tai iv) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamisek-35 si, joissa R^ on vety, pelkistetään kaavan (XIX-A) mukainen iminiumsuola II 4i 76798 R A R2 R X® (XIX-A) jossa X^ on anioni, tai v) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R^ on muu kuin vety, annetaan edellä mainitun kaavan 10 (XIX-A) mukaisen iminiumsuolan reagoida R^-Grignard-yhdis-teen kanssa, minkä jälkeen haluttaessa 1. kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R2 on alkoksi, alkyloidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R2 on hydroksi, tai 15 2) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa A on syanofenyyli, kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa A on bromifenyyli, käsitellään kuparisyanidilla ja tetrakistrifenyylifosfiinipalladiumilla, tai 3. sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden val-20 mistamiseksi, joissa A on karbamoyylifenyyli, kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa A on syanofenyyli, käsitellään vahvalla emäksellä, kuten K0H:lla.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1,2,3,5,6,10bβ -heksa- 25 hydro-6o(-/T3-trifluorimetyyli)fenyylx7pyrrolo£T, l-£7iso-kinoliinin vapaa emäs tai happoadditiosuola.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 10hyö/-6- (2-kloori-fenyyli)-1,2,3,5,6,10b-heksahydropyrrolo/2,l-ä7isokinolii- 30 nin vapaa emäs tai happoadditiosuola.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1,2,3,5,6,lObyö -heksa-hydro-öo^- (4-metyylitiofenyyli) -pyrrolo./2, l-a?isokinolii-nin vapaa emäs tai happoadditiosuola. 42 76798