FI78464B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-benzyl-aminoalkylpyrrolidinoner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-benzyl-aminoalkylpyrrolidinoner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI78464B FI78464B FI843856A FI843856A FI78464B FI 78464 B FI78464 B FI 78464B FI 843856 A FI843856 A FI 843856A FI 843856 A FI843856 A FI 843856A FI 78464 B FI78464 B FI 78464B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- general formula
- pyrrolidin
- benzyl
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 1-bentsyyli- aminoalkyylipyrolidinoneja - Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla 1-benzyl-aminoalkyl-pyrrolidinoner χ 78464
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 1-bentsyyli-aminoalkyylipyrolidinoneja, joiden kaavan I on
RK
N - CH2 V\.
N
HC-Ri »2 jossa
Rl on vety tai metyyliryhmä R2 on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu kerran tai kaksi kertaa alkoksilla, jossa on 1 tai 2 hiiliatomia, fluorilla, kloorilla, bromilla, trifluorimetyylillä, suora-tai haaraketjuisella, alkyylillä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, hydrosilla tai nitrolla, tai pyridyyliryhmä ja R3 ja R4, jotka voiva olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyä tai alkyyliryhmää, jossa on 1 tai 2 hiili-atomia, tai molemmat ryhmät R3 ja R4 muodostavat yhdessä typpi-atomin kanssa tyydytetyn 5- tai 6-renkaan, joka ylimääräisenä heteroatomina voi sisältää 0- tai N-atomin ja joka mahdollisesti voi olla substituoitu metyylillä, tai imidatsolirenkaan, ja aminoalkyyliryhmä on 4- tai 5-asemassa, edellyttäen, että kun R^ on metyyli, R2 on fenyyli ja amino-metyyliryhmä on 5-asemassa, niin R3 ja R4 eivät molemmat tarkoita vetyä ja näiden happoadditiosuoloja.
2 78464
Uusilla yhdisteillä on mahdollista vaikuttaa lyhytaikaismuistin rajoittumista vastaan, jota tapahtuu muskariinikolinergisten antagonistien antamisen jälkeen, ja niillä on sitä paitsi selvä hypoksian vastainen aktiivisuus.
Kirjallisuudessa, kts. B.J.R. Nicolaus, Drug Development Res. 2, 464 (1982), P.L. Paytasch, J. Amer. Chem. Soc. 72, 1415 (1950), on jo kuvattu rakenteellisesti samankaltaisesti muodostettuina nootrooppeina l-karbamoyyli-metyylipyrrolidin-2-oni (pirasetami), l-(p-metoksibentoyyli)-pyrrolidin-2-oni (anirasetami) ja 1-karba-moyylimetyyli-4-hydroksi-pyrrolidin-2-oni (oksirasetami).
Nyttemmin on havaittu, että aminometyyliryhmän liittäminen pyrro-lidinonimolekyyliin parantaa oleellisesti vaikutusta verrattuna tunnettuihin aineisiin.
Chemical Abstracts voi. 89 (1978) 109080q käsitellään japanilaista patenttihakemusta 119300/76, joka kuvaa 1-(^X-metyyli-bentsyyli)-5-aminometyyli-pyrrolidin-2-onia. Yhdiste kuvataan ainoastaan välituotteena mainitsematta mitään yhdisteen farma-kolgisista ominaisuuksista.
Yleiskaavassa I "alkyyli" tarkoittaa suoraketjuista tai haarautunutta 1-4-hiiliatomista alkyyliryhmää ja "alkoksi" 1-2-hiili-atomista ryhmää; ryhmän R2 yhteydessä mainittu pyridyylirengas voi olla liittynyt metyleenisiltaan 2-, 3- tai 4-asemassa.
Yleiskaavan I mukaiset lopputuotteet voidaan haluttaessa muuntaa tavanomaisilla menetelmillä fysiologisesti vaarattomiksi happo-additiosuoloikseen.
Happoina sopivat tähän tarkoitukseen sekä epäorgaaniset hapot, kuten halogeenivetyhapot, rikkihappo, fosforihappo ja aminosul-fonihappo että myös orgaaniset hapot, kuten muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo, maitohappo, glykolihappo, glukoni- 3 78464 happo, maleiinihappo, fumaarihappo, meripihkahappo, viinihappo, bentsoehappo, salisyylihappo, sitruunahappo, askorbiinihappo, p-tolueenisulfonihappo tai oksietaanisulfonihappo.
Parhaina pidettyjä yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa Ri on vety, R2 on mahdollisesti fluorilla, kloorilla, metyylillä tai nietoksilla o- tai p-asemassa substituoitu fenyyli-ryhmä ja R3 ja R4 tarkoittavat vetyä tai metyyliä.
Keksinnön mukaisella menetelmällä saadaan kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa ryhmät R3 ja/tai R4 tarkoittavat jotain muuta kuin vetyä, esimerkiksi lähtemällä yleiskaavan II mukaisista hydorksimetyyli-pyrrolidinoneista HO-CH2 HC-R1 jossa r2
Rl ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saattamalla reagoimaan nämä tionyyli- tai fosfori-halogenidin tai tosyyli- tai mesyyli-halogenidin kanssa yleiskaavan III mukaiseksi yhdisteeksi X-CH- \N/ 0 (III) HC-R.
R2 jossa
Rl ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on halogeeniatomi tai tosyylioksi- tai mesyylioksiryhmä ja sen jälkeen saattamalla reagoimaan yleiskaavan (IV) mukaisen primäärisen tai sekundäärisen amiinin kanssa 4 78464 >r3
HNX W
^4 jossa
Rj ja tarkoittavat samaa kuin edellä.
Yleiskaavan II mukainen yhdiste muunnetaan tällöin tionyyli-tai fosfori-haiogenidilla vastaavaksi 4-halogeenimetyyli -yhdisteeksi tai tosyyli- tai mesyyli-ha 1ogenidilla vastaavaksi 4-tosyyli- tai 4-mesyyliesteriksi. Reaktio tapahtuu parhaiten käyttämällä inerttiä orgaanista liuotinta, kuten esimerkiksi kloroformia, metyleenikloridia, tetrahydrofuraania tai dimetyyliformamidia, huoneen lämpötilan ja käytetyn liuottimen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa. Esteröinnin ollessa kyseessä lisätään tarkoituksenmukaisesti tertiääristä orgaanista emästä, esimerkiksi trietyyliamiinia tai pyridiiniä. Välituotteina muodostuvat 4-halogeenimetyyliyhdisteet tai 4-tosyyli- tai 4-mesyyliesterit voidaan eristää tai saattaa myös jatkoreagoimaan in situ. Käsittelemällä nämä primäärisillä' tai sekundäärisillä amiineilla saadaan vastaavat yleiskaavan I mukaiset lopputuotteet. Reaktio voidaan suorittaa tetrahyd-rofuraanissa, dioksaanissa , asetonitriiiissä tai parhaiten dimetyyliformamidissa; lämpötilat ovat välillä noin 50 ja 150°C, jolloin yksittäiset reaktio-olosuhteet riippuvat amiinin emäksisyydestä ja kiehumispisteistä; reaktio voidaan suorittaa kuitenkin myös käyttämättä liuotinta amiinin ylimäärässä. Käytettäessä matalalla kiehuvia amiineja on reaktio suoritettava joissakin tapauksissa autoklaavissa.
Yleiskaavan I mukaisten lopputuotteiden, joissa on vapaa aminoryhma, synteesi tapahtuu parhaiten saattamalla yleiskaavan III mukainen yhdiste reagoimaan ftalimidin tai ftalimidin alkalisuolan kanssa ja lohkaisemalla hydratsiinilla näin saatu 4-ftalimido-metyyliyhdiste.
Reaktio ftalimidin kanssa tapahtuu inertissä orgaanisessa 5 liuott imessa, kuten asetonitriilissä tai alkoholissa ta^.^^^ parhaiten dimetyyliformamidissa korotetussa lämpötilassa -aina reaktioseoksen kiehumispisteeseen asti. 4-ftalimi-dometyyliyhdiste voidaan eristää tai saattaa'reagoimaan edelleen in situ; ftalimidoryhmä voidaan lohkaista hydrat-siinilla. Lohkaisussa voidaan käyttää liuottimena alkoholeja, tetrahydrofuraania, dioksaania tai dimetyyliformamidia tai alkoholien ja dimetyyliformamidin seoksia. Reaktio tapahtuu usein jo huoneen lämpötilassa; reaktion nopeuttamiseksi on mahdollista valita korkeampi lämpötila.
Noryhdisteen eräässä toisessa valmistusmahdollisuudessa hydrataan yleiskaavan V mukainen yhdiste
Y
HC-R, · i 1 ?2 jossa
Rl ja tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on ryhmä -CH^Nj tai -CN. Hydraus tapahtuu parhaiten Raney-nikkelillä meta-nolissa tai myös palladiumilla metanoli/vedessä, nitriiliä hydrattaessa mahdollisesti ammoniakkia lisäten.
Yleiskaavan V mukainen atsidi (Y = -CH^N^) saadaan sattamalla yleiskaavan lii mukainen yhdiste, jossa X on halogeeniatomi tai tosyyli- tai mesyyliryhmä, reagoimaan natriumatsidin kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi alkoholissa tai eetterissä, kuten tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa.
Yleiskaavan V mukainen nitriili (Y s -CN) valmistetaan saattamalla asetonitriiliin liuotettu yleiskaavan VI mukainen 6 78464 ha ppo
HOOC
(VI) \n/ o HC-R, r2 jossa R, ja tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan kloori-sulfonyyli-isosyanaatin kanssa ja sen jälkeen trietyyliamiinin kanssa tai dehydratisoimalla vastaava karboksyylihappoamidi esimerkiksi POCl^slla (vrt. H. Vorbriiggen, Tetrahedron Letters 1968, s. 1631 - 1634).
Uusissa yleiskaavan I mukaisissa yhdisteissä on asymmetria-keskus ja ne esiintyvät sen vuoksi rasemaatteina. Nämä rasemaatit voidaan tavalliseen tapaan, esimerkiksi muodostamalla suola optisesti aktiivisten happojen kanssa, muuntaa vastaaviksi diastereomeereiksi, jotka sen jälkeen voidaan muuntaa optisesti aktiivisiksi lopputuotteiksi.
Yleiskaavan II mukaiset alkoholit voidaan muodostamalla esteri optisesti aktiivisten happojen kanssa muuntaa vastaaviksi diastereomeeriseoksiksi, jotka sen jälkeen voidaan erottaa tavalliseen tapaan, esimerkiksi pylväskromatograa-fisesti tai fraktiokiteyttämällä, vastaaviksi diastereo-meereiksi. Tämän esterin saippuoinnin jälkeen saadaan enantio-meerisiä alkoholeja, joista voidaan valmistaa vastaavat amiinit menetelmällä a) tai b).
Lähtemällä puhtaista enantiomeerisistä nor-yhdisteistä voidaan saada vastaavat optisesti puhtaat dietyyliyhdisteet alkyloimalla reduktiivisesti, esimerkiksi asetaldehydi/ 7 78464 ^/katalyytillä tai vastaavat optisesti puhtaat dimetyyliyh-disteet alkyioimalla reduktiivisesti formaldehydi/muurahais-hapolla.
Edellä kuvattujen menetelmien lähtöaineet ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä. Yleiskaavan VI mukainen pyrrolidinonikarboksyylihappo voidaan siten valmistaa saattamalla reagoimaan yhtä suuret moolimäärät itakonihappoa ja vastaavaa amiinia. Haposta voidaan saada lähtöyhdiste II esterin kautta pelkistämällä selektiivisesti kompleksisella alkaliboorihydridillä (vrt. saksalainen patenttihakemus P 33 26724.3).
5-aminoalkyyliyhdisteen tapauksessa voidaan lähteä kaupallisista 5-pyrroli dinonikarboksyyli hapoista, jotka esteröityvät, alkyloidaan typpi atomissa mahdollisesti substituoidulla bentsyylihalogenidilla ja saatetaan reagoimaan edelleen edellä kuvatulla tavalla.
Kuvatuilla menetelmillä voidaan saada esimerkiksi seuraavat lopputuotteet, mahdollisesti happoadditiosuoloinaan ja puhtaina enantiomeereinään: 1-bentsyyli-4-aminometyyli-pyrrolidin-2-oni l-(4-metoksibetsyyli)-4-aminometyyli-pyrrolidin-2-oni 1-(3,4-dimetoksibentsyyli)-4-aminometyyli-pyrrolidin-2-oni l-(4-metyyli bentsyyli)-4-aminometyyli-pyrrolidin-2-oni l-(4-fluoribentsyyli)-4-aminometyyli-pyrrolidin-2-oni l-(4-klooribentsyyli)-4-aminometyyli-pyrrolidin-2-oni 1- (3-trifluorimetyylibentsyyli)-4-aminometyyli-pyrrolidin- 2- oni 8 78464 1_(4-pyridyylimetyyli)-4-aminometyyli-pyrrolidin-2-oni l-(a-metyylibentsyyli)-4-aminometyyli-pyrrolidin-2-oni 1- bentsyyli-4-piperidinometyyli-pyrrolidin-2-oni l-(4-fluoribentsyyli)-4-mo&folino-pyrrolidin-2-on i 1-bents yyli-4-(N-metyylipiperatsino)-pyrrolidin-2-oni 1-bentsyyli-4-imi datsol-l-yyli-pyrrolidin-2-on i 1-bentsyyli-4-metyyli aminometyyli-pyrrolidin-2-oni 1- (p-fluoribentsyyli)-4-dimetyyli aminometyyli-pyrrolidin- 2- oni 1-bents yyli-4-dietyyli aminometyyli-pyrrolidin-2-oni l-(4-nitrobentsyyli)-4-aminometyyli-pyrrolidin-2-oni 1_(4_hydroksibentsyyli)-4-aminometyyli-pyrrolidin-2-oni l-(o-klooribentsyyii)-4-aminometyyli-pyrrolidin-2-oni 1- (o-k1ooribentsyyli)-4-dietyyli aminometyyli-pyrrolidin- 2- on i 1- bentsyyli -4-isopropyyliaminometyyli-pyrrolidin-2-oni l_(p_metyylibentsyyli)-4-dietyyliaminometyyli-pyrrolidin- 2- oni 1-bents yyli-5-dimetyyliaminomety yli-pyrrolidin-2-oni 1-bents yyli-!>-di et yyli aminomety yli -pyr rolidin-2-oni 9 73464 l-bentsyyli-5-morfolinometyyli-pyrrolidin-2-oni 1- bentsyyli-b-(4-metyyli piper atsino)-metyyli-pyrrolidin- 2- oni 1-bentsyyli-5-pyrroli dinometyyli -pyrrolidin-2-oni 1- (4-metyyli bents yyli)-5-dimetyyli aminometyyli-pyrrolidin- 2- oni l_(4_metyylibentsyyli)-5-dietyyliamiometyyli -pyrrolidin- 2-on i 1- (p-klooribentsyyli)-5-dimet yyli aminometyyli-pyrrolidin- 2- oni 1- (p-klooribentsyli)-5-dietyyliaminometyyli-pyrrolidin- 2- on i l-(3,4-di klooribentsyyli)-5-dimetyyli aminometyyli -pyrroli din-2-o ni l-(3,4-diklooribentsyyli)-5-dietyyliaminometyyli-pyrro- lidin-2-oni l-(p-metoksibentsyyli)-5-dimetyyli aminometyyli-pyrro-lidin-2-oni 1- (p-metoksibentsyyli)->-dietyyliaminometyylipyrrolidin- 2- oni 1-bentsyyli-5-aminometyyli-pyrrolidin-2-on i
Uusista pyrrolidinoni-johdoksista tutkittiin eläinkokeissa niiden kyky estää tai pienentää aivojen suorituskyvyltään rajoittuneita tiloja.
Hiirillä suoritetuissa suuntaa-antavissa sietotutkimuksisa ίο 78 464 ei yhdisteillä ollut mitään akuuttia toksisuutta (14 päivän tarkkailuaika) 2 g/kg annostuksiin asti. Eläinkokeissa niillä on erinomainen vaikutus spontaaneihin kognitiivisiin suorituksiin, kuten kokeellisesti rajoitettuihin oppimis- ja muistamis-tapahtumiin. Kokeissa, joissa lyhytaikaismuistia on rajoitettu tai lyhytaikaismuitin sisällön siirtyminen pitkäaikaismuistiin on estetty antamalla muskariini-kolinergisia antagonisteja (skopolamiini 0,6 mg/kh i.p.; kts. myös Psychopharmacology 78, 104 - 111 (1982)), pystyvät nämä yhdisteet vaikuttamaan tämän farmakologisesti indusoidun aivojen toimintavajavuuden vastaisesti tai estämään sen.
Myös rottien oppimiskyky aktiivisessa välttämiskoulutuksessa (J. pharmacol. Methods, 8, 255 - 263 (1983)) paranee kuten myös niiden spontaani sopeutuminen tai tutkiva orientoitumis-aktiivisuus uudessa ympäristössä.
Farmakologiset vertailukokeet
Vertailukokeissa kokeiltiin skopolamiini11a aiheutetun tylsistymisen (dementian) kumoava vaikutus menetelmällä, joka on kuvattu teoksessa Psychopharmacology Band 78, s. 104 - 111 (1982). Kokeissa käytettiin rottia, jotka oli opetettu siirtymään suoja-alustalle välttääkseen rimahäkin pohjan aiheuttamat sähköiskut. 80 % eläimistä oppi tietyn ajan kuluessa, että suoja-alustalla ne olivat suojassa sähköiskuilta.
Kun näitä eläimiä käsiteltiin skopolamiinilla (0,6 mg/kg i.v.), voitiin 80 %:lla rotista havaita lyhytaikaismuistissa taannehtiva vaikutus, ts. eläimet olivat unohtaneet alustalevyn turvan.
Yhdiste, joka pystyi vaikuttamaan tätä aivojen vajaatoimintaa vastaan pystyi myös torjumaan tämän muistikadon. Eläimille annettiin skopolamiinin lisäksi koeyhdistettä ja seurattiin koe-eläimiä ja laskettiin kuinka monta prosenttia eläimistä skopol- 1L 78464 amiiniannoksesta huolimatta muistivat opitut asiat. Seuraavassa taulukossa on annettun koe- ja vertailuyhdisteiden ne annokset, joiden johdosta ainakin 50 % koe-eläimistä muistivat opitut asiat.
mg/kg ___Yhdiste_____________________________ rottia p.o.
l-bentsyyli-4-aminometyyli-pyrrolidin-2-oni 10 l-bentsyyli-5-aminometyyli-pyrrolidin-2-oni 10 1-(4-fluoribentsyyli)-4-N-metyylipiperatsinyyli metyyi-pyrrolidin-2-oni 30 l-bentsyyli-4-dietyyliaminometyylipyrrolidin-2-oni 30 1- (4-metyylibentsyyli)-4-aminometyylipyrrolidin- 2- oni 10 1-(4-klooribentsyyli)-4-aminometyylipyrrolidin-2-oni 30 1-(4-metoksi- -metyylibentsyyli)-4-aminometyyli-pyrrolidin-2-oni 10 1-(3,4-diklooribentsyyli)-5-dietyyliaminometyyli-pyrrolidin-2-oni 50 l-bentsyyli-4-N-metyylipiperatsinyylimetyyli-pyrrolidin-2-oni 30 1(2-klooribentsyyli)-4-aminometyylipyrrolidin-2-oni 50 *piratsetami 100 O.
N
CH2 o nh2
Tutkittaessa eläinten eloonjääntikykyä suljetussa kammiossa (hypoksian sietokoe), jonka läpi virtasi kaasuseos (96,5 % 02 ja 3,5 % O2), uusilla yhdisteillä esikäsitellyillä eläimillä oli tilastollisesti erittäin merkitsevästi suurempi eloonjäänti- 12 78464 kyky kuin vertailueläimillä tai pirasetamilla esikäsitellyillä eläimillä. Sitä paitsi oli tällä menetelmällä tutkittu yhdisteiden aivoja suojaava vaikutus selvä jo 50 mg/kg p.o. annoksella.
Uusien pyrrolidinoni-johdosten teho oli verrattavissa rakenteeltaan muunlaisiin pyrrolisinoneihin, joilla aivojen toimintavaja-vuuteen tai aivo-orgaaniseen psykodromiin, jälkitraumaattiseen ja alkoholiperäiseen aivovaurioon jne. liittyvän vaikutuksensa vuoksi on jo käyttöä lääkeaineena ihmislääketieteessä (pirat-setami) tai joita tällä hetkellä tutkitaan kliinisesti (anira-setami).
Uudet yhdisteet ovat selvästi parempia kuin mainitut aineet sekä tehokkaan annoksensa että myös eläinkokeissa saavutetun suorituskyvyn paranemisen suhteen.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä sitä kuitenkaan rajoittamatta:
Esimerkki 1 l-bentsyyli-4-aminometyyli-pyrrolidin-2-oni 54 g (0,16 moolia) 4-ftalimidometyyli-l-bentsyylipyrrolidin-2-onia 1,3-litrassa etyyliakloholia, johon on lisätty 32 g hydrat-siinihydraattia, sekoitetaan 4 tuntia huoneen lämpötilassa.
Sakka (ftaalihappohydratsidi) erotetaan imulla ja suodos haihdutetaan. Jäännökseen lisätään 500 ml metyleenikloridia ja ravistellaan 3 kertaa 100 mitan kanssa vettä. Orgaaniset faasit kuivataan ja haihdutetaan. Jäljelle jäänyt jäännös liuotetaan 500 ml:aan metanolia ja lisätään kiehumislämmössä ja sekoittamalla erittäin 20 g (0,17 moolia) kiinteää fumaarihappoa. Jäähdytettäessä erottuu värittömiä kiteitä, jotka erotetaan imulla ja pestään metanolilla ja eetterillä.
Saanto: 20 - 25 g (48 - 60 % teoreettisesta) 13 7 8 4 6 4
Sp. 209 - 211°C
Yhdiste sisältää 1/2 moolia fumaarihappoa.
Lähtöaine saadaan seuraavasti: a) 94 g (0,46 moolia) l-bentsyyli-4-hydroksimetyyli-pyrrolidin- 2-onia, 700 ml metyleenikloridia ja 40 ml (0,34 moolia) tionyylikloridia sekoitetaan 25 tuntia refluksoiden ja sen jälkeen reaktioseos neutraloidaan laimealla ammoniakilla samalla jäähdyttäen. Erottamisen, kuivaamisen ja haihduttamisen jälkeen jäljelle jää 85 - 90 g tummaa öljyä, joka käytetään suoraan jatkoreaktiossa.
b) 43,5 g (0,195 moolia) puhdistamatonta 1-bentsyyli-4- kloorimetyyli-pyrrolidin-2-onia, 36 g (0,195 moolia) ftali-midikaliumia ja 700 ml dimetyyliformamidia keitetään 2 tuntia refluksoiden. Sen jälkeen reaktioseos haihdutetaan tyhjiössä ja jäännös otetaan metyleenikloridiin. Ravistellaan useita kertoja veden kanssa, kuivataan orgaaniset faasit, jolloin kromatografoimalla piidioksidilla saadaan 45 g (70 S teoreettisesta) ftalimidoyhdistettä, sp. 108 - 109°C.
Esimerkki 2 1- bentsyyli-4-aminometyyli-pyrrolidin-2-oni a) 58 g (0,z9 moolia) l-bentsyyli-4-nitrilo-pyrrolidin- 2- onia liuotetaan metanoliin ja hydrataan katalyyttisesti Raney-nikkelillä lisäämällä nestemäistä ammoniakkia. Reak-tioliuoksen haihduttamisen jälkeen liuotetaan metanoliin, katalyyttijäämät erotetaan suodattamalla, lämmitetään noin 50°C:een ja lisätään 17 g fumaarihappoa. Fumaarihappo liukenee hetkeksi sekoittamalla, minkä jälkeen l-bentsyyli-4-amino-metyyli-pyrrolidin-2-oni-fumaraatti alkaa kiteytyä.
Saanto: 68 g (s 91 % teoreettisesta); sp. 192 - 194°C.
b) Nitriloyhdistettä saadaan öljynä 96 % saannolla vastaavasta 14 78464 amidista, sp. 162 - 166°C, dehydratisoimalla POCl^jn avulla dimetyyiiformamidissa noin 60°C:ssa.
Esimerkki 3 1- bentsyyli-4-aminometyyli-pyrrolidin-2-on in r asemäatt ilohkaisu a) 24,0 g (0,117 moolia) l-bentsyyli-4-aminometyyli-pyrrolidin- 2- onia liuotetaan 200 ml:aan kuumaa metanolia ja samoin liuotetaan 17,6 g (0,117 moolia) L(+)-viinihappoa 200 ml:aan kuumaa metanolia. Molemmat liuokset yhdistetään ja annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan samalla sekoittaen, jolloin suola kiteytyy. Kiteet erotetaan kylmänä imulla, pestään kylmällä metanolilla ja kuivataan.
Saanto: 18,0 g 4-aminometyyli-1-bentsyyli-pyrrolidin-2-oni-tartraattia, sp. 204 - 206°C (metanolista), aQ s +6,3° (c = 1,0; vesi).
b) Tartraatti muunnetaan emäkseksi liuottamalla tartraatti kylmänä veden (20 ml) ja väkevän natriumhydroksidin (10 ml) seokseen, uuttamalla kolme kertaa metyleenikloridilla, kuivaamalla yhdistetyt metyleenikioridifaasit magnesiumsulfaatilla ja poistamalla liuotin tyhjiössä.
Saadaan (-)-4-aminometyyli-1-bentsyyli-pyrrolidin-2-onia, αβ = -8,4° (C = 1,0; vesi).
c) Kohdassa a) esitetyssä jatkokäsittelyssä muodostuvat emäliuokset haihdutetaan tyhjiössä. Sadaan 38,0 g tartraattia, joka otetaan kylmänä 140 ml:aan vettä ja 50 ml:aan väkevää natriumhydroksidia ja ravistellaan kolme kertaa metyleeni-kloridin kanssa. Yhdistetyt metyleenikloridifaasit kuivataan magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistetaan tyhjiössä. Saadaan 19,3 g emästä, joka kohdassa a) kuvatulla tavalla muunnetaan vastaavaksi tartraatiksi D-(-)-viinihapon avulla.
Saanto: 19,0 g, sp. 20 - 205°C.
d) Tartraatti muunnetaan emäkseksi kondassa b) kuvatulla 78464 15 tavalla.
Saadaan 5,7 g ( + )-4-aminomety yli-l-bentsyylipyrrolidin-2-onia, jonka otp = + 8,4° (c = 1,0} vesi)
Esimerkki 4 (-)-1-bentsyyli-4-diroetyyliaminometyyli-pyrrolidin-2-oni
Seokseen, jossa on 4,0 g (0,02 moolia) (-)-l-bentsyyli-4-aminometyyli-pyrrolidin-Z-onia ja 5,4 g 85-prosenttista muurahaishappoa, lisätään 4,8 ml formaliininuosta ja sekoitetaan yön yli 100°C:ssa (öljyhaude). Sen jälkeen ylimääräinen happo tislataan pois tyhjiössä, jäännös otetaan veteen, säädetään alkaliseksi väkevällä natriumhydroksidilla ja ravistellaan kolme kertaa metyleenikloridilla. Yhdistetyt metyleenikloridifaasit pestään vedellä, kuivataan natrium-sulfaatilla, liuotin poistetaan tyhjiössä ja jäännös suodatetaan SiO^-pylvään läpi (ajoaine: metyleenikloridi:metanoli s 97:3). Yhtenäiset jakeet haihdutetaan tyhjiössä.
Saadaan otsikkoyhdistettä 3,5 g saannolla (öljynä). aQ = -7,6° (c = 1,0; metanoli) cig s -16,8° (c = 1,0; vesi).
Esimerkin 4 mukaisesti saadaan, kun käytetään 5,8 g (0,028 mooli a) ( + )-1-bentsyyli-4-aminometyyli-pyrrolidin-2-onia, 7,9 g 85-prosenttista muurahaishappoa ja 7 ml formaliiniliuosta, 6,1 g (+)-l-bentsyyli-4-dimetyyliaminometyyli-pyrroli-din-2-onia, oip = +7,9° (c = 1,0; metanoli).
Esimerkki 5 1-bentsyyli-4-di-etyyliaminometyyli-pyrrolidin-2-oni 14 g (0,06 moolia) puhdistamtonta l-bentsyyli-4-kloorimetyyli- 78464 pyrrolidin-2-onia (valmistettu esimerkin la) mukaisesti), 10 g di etyyli amiinia ja 50 ml dimetyyliformamidia sekoitetaan tai ravistellaan 2 tuntia autoklaavissa 150°C:ssa. Haihdutetaan tyhjiössä kuiviin, jäännös otetaan metyleenikloridiin, pestään ensin vedellä ja uutetaan sen jälkeen otsikkoyhdiste kaksi kertaa 25 ml:lla 2 N suolahappoa. Vesifaasi erotetaan, säädetään alkaliseksi natriumhydroksidi11a ja orgaaninen faasi ravistellaan metyleenikloridilla. Metyleenikloridifaasi haihdutetaan ja jäännös tislataan.
Saanto: 10 g (61 % teor.), KpQ05 = 155 - 158°C.
Esimerkki 6 (-)_l-bentsyyli-4-di etyyliaminometyyli-pyrroiidin-2-oni 11,5 g (0,056 moolia) (-)-1-bentsyyli-4-aminometyyli-pyrrolidin-2-onia, 130 ml vettä, 13 g asetaldehydiä, 5,8 ml väkevää suolahappoa ja 6,5 g 20 % Pd/hiiltä hydrataan 5 barin paineessa 25°C:ssa 5 1/4 tunnin aikana. Jäännös haihdutetaan, otetaan 30 ml:aan vettä ja ravistellaan mety-leenikioridin kanssa. Suolahappopitoinen vesiliuos säädetään alkaliseksi ja uutetaan myös metyleenikloridilla.
Tislaamalla kuulaputkessa saadaan 11,2 g (76,4 % teoreettisesta) otsikkoyhdistettä ctp s -9,4° (c = 1,0; metanoli).
Esimerkin 6 mukaisesti hydrataan seos, jossa on 8,4 g (0,041 moolia) (+)-l-bentsyyli-4-aminometyyli-pyrrolidin-2-onia, 95 ml vettä, 9,5 g asetaldehydiä, 4,2 ml väkevää suolahappoa ja 4,7 g 20 Ä Pd/hiiltä, jolloin saadaan ( + )-l-bentsyyli- 4-dietyyliaminometyyli-pyrrolidi n-2-on ia, aD = +9,4° (c = 1,0; metanoli).
Esimerkki 7 l-( 4-.fluori-bentsy yli )-4-N-metyy li piper atsinyy lime tyyli -pyrroiidin-2-oni 17 73464 a) 24 g (0,11 moolia) l-(4-fluori-bentsyyli)-4-hydroksimetyyli-pyrrolidin-2-onia, 10 ml (0,14 moolia) tionyylikloridia ja 200 ml metyleenikloridia keitetään refluksoiden ensin 10 tuntia ja sen jälkeen vielä 6 tuntia, kun on lisätty 10 ml tionyylikloridia. Neutraloidaan ammoniakilla jäissä jäähdyttäen ja orgaanisen faasin erottamisen jälkeen tämä kuivataan ja haihdutetaan. Jäljelle jää 23 g (92 % teoreettisesta) punaruskeaa öljyä, joka käytetään enempää puhdistamatta.
b) 5 g (0,002 moolia) edellä saatua öljyä ja 4,4 g (0,04 moolia) 1-metyyli-piperatsiinia keitetään 1-2 tuntia refluksoiden 30 ml:ssa dimetyyliformamidia. Tämän jälkeen suurin osa dimetyyliformamidista tislataan pois tyhjiössä, jäännös otetaan metyleenikioridiin, pestään vedellä, kuivataan orgaaninen faasi ja haihdutetaan uudelleen. Jäännös kromato-grafoidaan piidioksidilla käyttämällä ajoaineena metyleenikl oridi/metanoli a 95:5. Pääjae haihdutetaan ja jäännös (5 g) liuotetaan 30 ml:aan metanolia. Tähän liuokseen lisätään 2.8 g fumaarihappoa. Kiteisenä fumaraattina erottuu 5,2 g (48 S teoreettisesta) otsikkoyhdistettä.
Sp. 179 - 180°C.
Esimerkki 8 l-(4-fluoribents yyli)-4-morfolinometyyli-pyrrolidin-2-oni a) Seokseen, jossa on 8,9 g (0,04 moolia) l-(4-fluoribent-syyli)-4-hydroksimetyylipyrrolidin-2-onia 100 ml:ssa absoluuttista metyleenikloridia ja 4,8 g pyridiiniä, lisätään 6.9 g (0,06 moolia) metaanisulfonihappokloridia. Keitetään 2,5 tuntia refluksoiden, jäähdytetään ja ravistellaan laimean ammoniakin ja veden kanssa. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 11 g (93 S teoreettisesta) puhdista-matonta esteriä, sp. 84 - 86°C.
18 78464 b) 6,7 g (0,023 moolia) esteriä ja 2,6 g (0,03 moolia) morfoliinia keitetään refluksoiden 2 tuntia 20 ml:ssa di oksaa-nia. Liuotin haihdutetaan pois tyhjiössä, jäännös otetaan metyleenikloridiin ja uutetaan 30 ml:lla 2 N suolahappoa. Vesxuutteet säädetään alkaliseksi ammoniakilla ja öljymäinen emäs ravistellaan metyleeniki oridin kanssa. Metyleenikloridi-faasi kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös (4,2 g) otetaan 30 ml:aan metanolia ja tähän lisätään lämmössä 1,2 g fumaari-happoa. Jäähdyttämisen jälkeen otsikkoyhdisteen fumaraatti saostuu kiteisenä.
Saanto: 7 g = 57 ?ό teoreettisesta värittömiä kiteitä, sp. 175 - 176°C.
Esimerkki 9 l-(4-fluoribentsyyli)-4-amino-pyrrolidin-2-oni a) 4,U g (0,013 moolia) meayyliesteriä, joka on valmistettu esimerkin 7 mukaisesti, sekä 2,8 g (0,015 moolia) ftalimidi-kaliumia 50 ml:ssa dimetyyliformamidia keitetään refluksoiden 30 minuuttia. Haihdutetaan tyhjiössä, jäännös otetaan metyleenikloridiin, pestään vedellä, kuivataan orgaaninen faasi ja haihdutetaan uudelleen. Jäännös hierretään eetterin kanssa, jolloin saadaan 3,6 g (78 % teoreettisesta) vaaleanharmaita kiteitä, sp. 124 - 125°C.
b) 3,3 g (0,1 moolia) edellä saatua ftalimidiyhdistetta ja 5,3 g hydratsiinihydraattia 200 ml:ssa alkoholia sekoitetaan 4 tuntia huoneen lämpötilassa. Jatkokäsittely tapahtuu esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Saadaan 2,5 g (89 % teoreettisesta) otsikkoyhdisteen fumaraattia, sp. 214 - 215°C.
Otsikkoyhdiste voidaan saada myös siten, että 5 g (16 milli-moolia) mesyyli-esteriä (kts. esimerkki 7) liuotetaan 100 78464 19 ml:aan dimetyyliformamidia, lisätään 1,3 g natriumatsidia ja lämmitetään 2 tuntia 100°C:ssa, saadun öljyn vastaavan jatkokäsittelyn jälkeen hydrataan metanolissa Raney-nikkeli11ä ja emäs muunnetaan edellä kuvatulla tavalla fumaraatiksi. Saanto: 4,2 g (90 % teoreettisesta).
Edellisissä esimerkeissä kuvatuilla tavoilla saadaan vielä seuraavat lopputuotteet: 20 78464 R - CH2 4-¾ a2
f Esim. ä Ρζ- S2 Sp. °C / Kp.°C
n : o I ~ 10 -NH2 H -/~VoCH3 Sp. 215 - 215 (fumaraatti) 11 -NH- H V^^-OCH, Sp. 187 - 189“ (fumaraatti; 0CH3 12 -NHp H /><*, Sp. 225 - 226 - 3 (fumaraatti) 13 -nh2 η ^3·α Sp. 139 - 191 (fumaraatti; 14 -NH2 H Sp. 168-- 169 j '—f (fumaraatti) ; cf3 15 -NH2 ; H Sp. 179 - 181- (fumaraatti) 16 -NH2 -OH, -<^3~OCH5 sP· 167 - 168 (fumaraatti) 17 V \ H SP · 53 60 Λ=/ Kp0>05 180 (emäs)
LJ_I
21 78464
Esi». ä Γζ ζ Sp'°c / KP-°C
n ; o ' 18 -l( Sl-CH, H Sp. 190 - 192 >—f (fumaraatti) 19 -<□ H -^3 X?,0,05 230 (Emäs) 2D -HH-CH3 H hQ Kp.0 05 180 (tmäs)
Cl 21 -NHo H Sp. 179 - 180” ^ (fumaraatti) C g d- 22 -<cY H ^0,05156 C2il5 \=/ (Emäs) 23 -MH-CH(CH3)2 H- O KP-0,05 175 (Emäs) 24 -<?H5 H Kp-0,05 175 U2*5 (Emäs) — . --- -------- j. ------ ---- .
78464 22
Esimerkki 25 1-bents yyli-5-dimetyyliaminomet yyli-pyrrolidin-2 -oni a) Liuokseen, jossa on 10,26 g (0,05 moolia) l-bentsyyii-5-hydroksimetyyli-pyrrolidin-2-onia (sp. 76 - 77°C) ja 5,6 g (0,U55 moolia) trietyyliamiinia 80 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 6,3 g (0,055 moolia) metaanisulfonihappokloridia 20 ml:ssa metyleenikloridia. Reaktioseosta kuumennetaan sen jälkeen 1 tunti refluksoiden ja jäähdyttämisen jälkeen ravistellaan veden kanssa. Orgaaninen faasi kuivataan vedettömällä natriumsulfaatiila ja haihdutetaan sen jälkeen pyörö-haihduttimessa. Saadaan 14,1 g (keltainen öljy) puhdistamatonta 1-bents yyli-3-hydroksimetyyli-pyrrolidin-2-oni-metaanisulfoni«-happoesteriä, joka käytetään seuraavassa reaktiovaiheessa enempää puhdistamatta.
b) 8,3 g (0,03 moolia) kohdassa a) saatua mesylaattia ja liuosta, jossa on 10 g dimetyyliamiinia 60 ml:ssa dioksaania, kuumennetaan autoklaavissa 3 tuntia 130°C:ssa. Jäähdytetty reaktioseos haihdutetaan tyhjiössä kuiviin. Jäännös liuotetaan 2 N suolahappoon ja uutetaan eetterillä. Hapan vesifaasi säädetään alkaliseksi väkevällä ammoniakilla ja ravistellaan metyleenikloridin kanssa. Metyleenikloridifaasi kuivataan ja haihdutetaan. Jäännsö (6,5 g) muunnetaan otsikkoyhdisteen happameksi fumaraatiksi käyttämällä yhtä suuri moolimäärä fumaarihappoa .
Saanto: 6,4 g (61 % teoreettisesta), sp. 137 - 138°C.
78464 23
Esimerkin 25 mukaisesti valmistetaan vielä: HC-Rl r2
Esimerkit R R-, R- Sp.°C / Kp.°C
n:o ·* ^ _ 26 -Ν(02Η5)ρ p Sp. 163 - 164 ^ * v '/ (hydrokloridi) s 27 ~K^J° H Sp. 167 - 169 (oksalaatti i j 28 -nQn-CHj H -Q Sp. 258 (dihydrokloridi) | 29 -VH H Sp. 188 - 190 V—I (hydrokloridi) : 30 -N(CH,)9 H -/^VcH, Sp. 163 - 164 5 2 ^ (fumaraatt i) 31 -Ν(05Ης)2 H SP· I52 - 153 2 5 2 * \__y (hydrokloridi) 52 -N(CH^)2 H —(fumaraatti) 33 -Ν(02Ης)ρ H -^TVci Sp. 149 - 151 2 5 2 (hydrokloridi) -!—- 78464 24
Esimerkki & Sp.°C / Kp.°C
n: o _ _ ,
Jh -N(CH,)9 H Sp. 167 - 168 * ^ J (fumaraatti) 35 -N(C2H5)2 H Sp. 159 - 161 (hydrokloridi) 36 -N(CH3)2 H ^Q-OCH3 Ö1JL) 37 -H(C2H5)2 H -OocH3 ?ϋϊ.) Eäcierkki 38 l-bentsyyli-5-aminometyyli-pyrrolidin-2-oni 16,4 g (0,07 moolia) 1-bentsyyli-5-hydroksimetyyli-pyrro-lidin-2-oni-metaanisulfonihappoesteriä (kts. esimerkki 25 a)) liuotetaan 200 ml:aan di metyyli formamidi a, lisätään 4,6 g (0,07 moolia) natriumatsidia ja sekoitetaan 90 minuuttia 100°C!Ssa. Haihduttamisen, veden ja metyleenikioridin kesken jakamisen ja orgaanisen faasin jatkokäsittelyn jälkeen saadaan 13,8 g (92 % teoreettisesta) öljyä, joka voidaan puhdistamattomana saattaa reagoimaan edelleen. Se liuotetaan 200 ml :aan metanolia, lisätään Raney-nikkeiiä ja hydrataan 20°C:ssa ja 5 barin paineessa. Katalyytti erotetaan imulla ja suodos haihdutetaan, jolloin saadaan 11 g (85 % teoreettisesta) öljyä, joka liuotetaan metanoliin ja josta saadaan haluttu otsikkoyhdisteen puolifumaraatti fumaarihapon lisäämisen jälkeen (sp. 187 - 188°C).
Claims (1)
- 25 78464 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 1-bentsyyli-aminoalkyylipyrolidinoneja, joiden kaavan I on N - CHo r/ \ \λ HC-Ri \ «2 jossa Rl on vety tai metyyliryhmä R2 on fenyyliryhmä/ joka voi olla substituoitu kerran tai kaksi kertaa alkoksilla, jossa on 1 tai 2 hiiliatomia, fluorilla, kloorilla, bromilla, trifluorimetyylillä, suora-tai haaraketjuisella, alkyylillä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, hydrosilla tai nitrolla, tai pyridyyliryhmä ja R3 ja R4, jotka voiva olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyä tai alkyyliryhmää, jossa on 1 tai 2 hiili-atomia, tai molemmat ryhmät R3 ja R4 muodostavat yhdessä typpi-atomin kanssa tyydytetyn 5- tai 6-renkaan, joka ylimääräisenä heteroatomina voi sisältää O- tai N-atomin ja joka mahdollisesti voi olla substituoitu metyylillä, tai imidatsolirenkaan, ja aminoalkyyliryhmä on 4- tai 5-asemassa, edellyttäen, että kun Ri on metyyli, R2 on fenyyli ja amino-metyyliryhmä on 5-asemassa, niin R3 ja R4 eivät molemmat tarkoita vetyä ja näiden happoadditiosuoloja, tunnettu siitä, että 26 7 3 4 6 4 a) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa ryhmät R3 ja/tai R4 tarkoittavat jotain muuta kuin vetyä, yleiskaavan II mukainen hydroksimetyylipyrrolidin- 2-oni HO-CH2 Χλ HC-Ri *2 jossa Rl ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan tionyyli- tai fosfori-halogenidin tai tosyyli- tai mesyyli-halogenidin kanssa ja näin saatu yleiskaavan III mukainen yhdiste X-CH2 V (III) V· HC-Ri R2 jossa Rl ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on halogeeniatomi tai tosyylioksi- tai mesyylioksiryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan IV mukaisen primäärisen tai sekundäärisen amiinin kanssa /-3 HN (IV) Ns-r4 jossa R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä tai että 27 78464 b) yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa on vapaa aminoryhmä, valmistamiseksi oO yleiskaavan III mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan ftalimidin tai ftalimidin alkalisuolan kanssa ja näin saatu 4-ftalimidometyyliyhdiste saatetaan reagoimaan hydratsiinin kanssa, tai β) hydrataan yleiskaavan V mukainen yhdiste XX N HC-Ri «2 jossa Rl ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on ryhmä -CH2N3 tai -CN, ja että sen jälkeen näin saatu yleiskaavan I mukainen lopputuote muunnetaan tavanomaisilla menetelmillä fysiologisesti vaarattomiksi happoadditiosuoloiksi. 28 78464 Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla 1-benzyl-aminoalkylpyrolidinoner med formeln I RK N - CHo /V (I) N t HC-Ri \ *2 där Rl är väte eller en metylgrupp, R2 är en fenylgrupp, som kan vara substituerad en gang eller tva gang med alkoxi med 1 eller 2 kolatomer, fluor, klor, brom, trifluormetyl, en rak eller förgrenad alkyl med 1-4 kolatomer, hydroxi eller nitro, eller en pyridylgrupp och R3 och R4, vilka kan vara lika eller olika, avser väte eller en alkylgrupp med 1 eller 2 kolatomer eller bägge grupperna R3 och R4 tillsammans med kväveatomen bildar en mättad 5- eller 6-ring, vilken som extra heteroatom kan innehalla en 0- eller N-atom och som eventuellt kan vara substituerad med metyl, eller en imidazolring, och amino-alkylgruppen är i 4- eller 5-ställning, förutsatt, att da R^ är metyl, R2 är fenyl och aminometyl-gruppen är i 5-ställning, sa avser R3 och R4 inte bägge väte och dessas syraadditionssalter, kännetecknat därav, att 29 78464 a) för framställning av sadana föreningar med den allmänna formeln I, i vilka grupperna R3 och/eller R4 avser nlgot annat an väte, hydroximetyl-pyrrolidin-2-on med den allmänna formeln II HO-CH2 X>. HC-Ri «2 där Rl och R2 avser samma som ovan, bringas att reagera med tionyl- eller fosfor-halogenid eller tosyl- eller mesyl-halogenid och den salunda erhallna föreningar med den allmänna formeln III X-CH2 NNS^ V. (III) N H<f-Rl «2 där Rl och R2 avser samma som ovan och X är en halogenatom eller tosylioxi- eller mesyloxigrupp, bringas att reagera med en primär eller sekundär amin med den allmänna formeln IV />3 HN (IV) N‘R4
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3336024 | 1983-10-04 | ||
| DE19833336024 DE3336024A1 (de) | 1983-10-04 | 1983-10-04 | 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI843856A0 FI843856A0 (fi) | 1984-10-02 |
| FI843856L FI843856L (fi) | 1985-04-05 |
| FI78464B true FI78464B (fi) | 1989-04-28 |
| FI78464C FI78464C (fi) | 1989-08-10 |
Family
ID=6210932
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI843856A FI78464C (fi) | 1983-10-04 | 1984-10-02 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-benzyl-aminoalkylpyrrolidinoner. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US4767759A (fi) |
| EP (1) | EP0136658B1 (fi) |
| JP (2) | JPS6094959A (fi) |
| KR (1) | KR910007882B1 (fi) |
| AR (1) | AR243503A1 (fi) |
| AU (1) | AU565839B2 (fi) |
| CA (1) | CA1242193A (fi) |
| CS (2) | CS244148B2 (fi) |
| DD (1) | DD227963A5 (fi) |
| DE (2) | DE3336024A1 (fi) |
| DK (1) | DK164049C (fi) |
| ES (3) | ES536469A0 (fi) |
| FI (1) | FI78464C (fi) |
| GR (1) | GR80546B (fi) |
| HK (1) | HK75892A (fi) |
| HU (1) | HU193229B (fi) |
| IE (1) | IE58155B1 (fi) |
| IL (1) | IL73125A (fi) |
| NO (1) | NO165239C (fi) |
| NZ (1) | NZ209759A (fi) |
| PH (1) | PH23764A (fi) |
| PL (2) | PL145630B1 (fi) |
| PT (1) | PT79306B (fi) |
| SG (1) | SG44192G (fi) |
| SU (2) | SU1373318A3 (fi) |
| YU (2) | YU43858B (fi) |
| ZA (1) | ZA847755B (fi) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3326724A1 (de) * | 1983-07-25 | 1985-02-07 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | In 1-stellung substituierte 4-hydroxymethyl-pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und zwischenprodukte |
| DE3336024A1 (de) * | 1983-10-04 | 1985-04-18 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| DE3420193A1 (de) * | 1984-05-30 | 1985-12-05 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue substituierte pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| DE3634220A1 (de) * | 1986-10-08 | 1988-04-14 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von 1-benzyl-aminoalkyl-pyrrolidinonen als antidepressiva |
| DE3706399A1 (de) * | 1987-02-27 | 1988-09-08 | Boehringer Ingelheim Kg | Mittel mit antidepressiver wirkung |
| WO1988009330A1 (en) * | 1987-05-20 | 1988-12-01 | Zambon Group S.P.A. | Isoxazoles with nootropic activity |
| US4772601A (en) * | 1988-01-25 | 1988-09-20 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 5-Substituted 1-(4-(1-pyrrolidinyl)-2-butynyl)-2-pyrrolidinones, pharmaceutical compositions and use |
| DE68903425T2 (de) * | 1988-05-20 | 1993-03-25 | Zambon Spa | Verbindungen mit zentraler analgetischer verwendung, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel die sie enthalten. |
| HUT53607A (en) * | 1989-01-17 | 1990-11-28 | Hoffmann La Roche | Process for production of derivatives of cyclohexan-acetamid |
| IT1231477B (it) * | 1989-07-12 | 1991-12-07 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | (pirrolidin-2-one-1-il) acetammidi quali attivatori dei processi di apprendimento e della memoria e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti |
| US5066663A (en) * | 1990-05-21 | 1991-11-19 | Warner-Lambert Company | Substituted-hetero-cyclopentanones and cyclopentenones and derivatives thereof acting at muscarinic receptors |
| JPH083023Y2 (ja) * | 1991-05-21 | 1996-01-29 | 株式会社四国総合研究所 | 太陽電池モジュール用架台 |
| US5538985A (en) * | 1994-01-27 | 1996-07-23 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Pyrrolidinone derivatives |
| US6001835A (en) * | 1996-04-03 | 1999-12-14 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| JP2000507585A (ja) * | 1996-04-03 | 2000-06-20 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤 |
| BR9709857A (pt) * | 1996-06-21 | 2002-05-21 | Syntroleum Corp | processo e sistema de produção de gás de sìntese |
| PE17599A1 (es) | 1996-07-09 | 1999-02-22 | Syntroleum Corp | Procedimiento para convertir gases a liquidos |
| US5969138A (en) * | 1996-11-01 | 1999-10-19 | Mitsui Chemicals, Inc. | Pyrrolidinone derivatives |
| US5950732A (en) * | 1997-04-02 | 1999-09-14 | Syntroleum Corporation | System and method for hydrate recovery |
| AU9690298A (en) * | 1997-10-10 | 1999-05-03 | Syntroleum Corporation | System and method for converting light hydrocarbons to heavier hydrocarbons withseparation of water into oxygen and hydrogen |
| AU3386500A (en) | 1999-03-02 | 2000-09-21 | Merck & Co., Inc. | 3-cyclopropyl and 3-cyclobutyl pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity |
| WO2000051610A1 (en) * | 1999-03-02 | 2000-09-08 | Merck & Co., Inc. | Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity |
| AU3386400A (en) | 1999-03-02 | 2000-09-21 | Merck & Co., Inc. | 3-alkyl substituted pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity |
| US6794417B2 (en) | 2002-06-19 | 2004-09-21 | Syntroleum Corporation | System and method for treatment of water and disposal of contaminants produced by converting lighter hydrocarbons into heavier hydrocarbon |
| AU2004268840B9 (en) * | 2003-09-03 | 2011-02-03 | Pfizer Inc. | Benzimidazolone compounds having 5-HT4 receptor agonistic activity |
| AU2005254800B2 (en) | 2004-06-15 | 2010-12-09 | Pfizer Inc. | Benzimidazolone carboxylic acid derivatives |
| GR1004905B (el) * | 2004-07-14 | 2005-05-27 | Ε.Ι.Ε. (Εθνικο Ιδρυμα Ερευνων) | Καινοτομα αντιυπερτασικα προιοντα |
| FR2940609B1 (fr) * | 2008-12-30 | 2011-05-06 | Oreal | Association de monosaccharides et d'agents desquamants et son utilisation en cosmetique |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3133082A (en) * | 1960-06-09 | 1964-05-12 | Mead Johnson & Co | 1-substituted-3-pyrrolidylmethylamines |
| GB1047257A (fi) * | 1962-07-13 | |||
| GB1039113A (en) * | 1964-08-06 | 1966-08-17 | Ucb Sa | New n-substituted lactams |
| BE791606A (fr) * | 1972-07-10 | 1973-03-16 | Pilot Pen Co Ltd | Procede et appareil pour aspirer et soulever la feuille la plussuperieure d'une pile de feuilles de ce type |
| JPS5244559A (en) * | 1975-10-06 | 1977-04-07 | Ise Electronics Corp | Fluorescent display tube with luminescent diode |
| JPS5344559A (en) * | 1976-10-06 | 1978-04-21 | Teijin Ltd | New urethanes and their preparation |
| JPS5346966A (en) * | 1976-10-06 | 1978-04-27 | Teijin Ltd | Lactamamines and their preparation |
| FR2387218A1 (fr) * | 1977-04-15 | 1978-11-10 | Ile De France | Nouveaux n-(1'-ethyl 2'-oxo 5'-pyrrolidinyl methyl) benzamides, leurs procedes de preparation et leur application comme modificateurs du comportement |
| AU518986B2 (en) * | 1977-10-11 | 1981-10-29 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Lactams |
| CU21107A3 (es) * | 1978-02-10 | 1988-02-01 | Hoffmann La Roche | Pyrrolidines derivatives |
| CA1115212A (en) * | 1978-02-10 | 1981-12-29 | Emilio Kyburz | Pyrrolidine derivatives |
| DE2923975A1 (de) * | 1979-06-13 | 1980-12-18 | Nattermann A & Cie | Pyrrolidinone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE2924011C2 (de) * | 1979-06-13 | 1982-04-08 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Pyrrolidin-(2)-on-(1)-ylessigsäure-2,6,-dimethylanilid, Verfahren zur Herstellung und Arzneimittel, welche diese Verbindung enthalten |
| CH657527A5 (de) * | 1980-02-13 | 1986-09-15 | Ciba Geigy Ag | Verwendung von zentralnervoes-wirksamen verbindungen in einem mittel, welches zur verhinderung oder linderung von nebenwirkungen bestimmt ist. |
| CH646149A5 (de) * | 1981-02-05 | 1984-11-15 | Hoffmann La Roche | Pyrrolidin-derivat. |
| DE3361609D1 (en) * | 1982-03-24 | 1986-02-06 | Prodes Sa | New n-((2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetyl)piperazines, the methods of producing such new compounds and their salts as well as pharmaceutical preparations for therapeutic use containing these compounds or salts |
| FR2549053B1 (fr) * | 1983-07-12 | 1985-12-27 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la pyrrolidine actifs sur le systeme nerveux central, leur procede de preparation, les medicaments en contenant |
| DE3326724A1 (de) * | 1983-07-25 | 1985-02-07 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | In 1-stellung substituierte 4-hydroxymethyl-pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und zwischenprodukte |
| DE3336024A1 (de) * | 1983-10-04 | 1985-04-18 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| DE3420193A1 (de) * | 1984-05-30 | 1985-12-05 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue substituierte pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
-
1983
- 1983-10-04 DE DE19833336024 patent/DE3336024A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-09-27 EP EP84111512A patent/EP0136658B1/de not_active Expired
- 1984-09-27 DE DE8484111512T patent/DE3477922D1/de not_active Expired
- 1984-09-30 IL IL73125A patent/IL73125A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-10-02 DD DD84267910A patent/DD227963A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-10-02 YU YU1696/84A patent/YU43858B/xx unknown
- 1984-10-02 FI FI843856A patent/FI78464C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-10-03 ZA ZA847755A patent/ZA847755B/xx unknown
- 1984-10-03 SU SU843796136A patent/SU1373318A3/ru active
- 1984-10-03 ES ES536469A patent/ES536469A0/es active Granted
- 1984-10-03 CA CA000464585A patent/CA1242193A/en not_active Expired
- 1984-10-03 NO NO843979A patent/NO165239C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-10-03 JP JP59207918A patent/JPS6094959A/ja active Granted
- 1984-10-03 GR GR80546A patent/GR80546B/el unknown
- 1984-10-03 PL PL1984249852A patent/PL145630B1/pl unknown
- 1984-10-03 PL PL1984253280A patent/PL145637B1/pl unknown
- 1984-10-03 NZ NZ209759A patent/NZ209759A/xx unknown
- 1984-10-03 CS CS851537A patent/CS244148B2/cs unknown
- 1984-10-03 DK DK474684A patent/DK164049C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-10-03 PT PT79306A patent/PT79306B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-10-03 IE IE251984A patent/IE58155B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-10-03 HU HU843741A patent/HU193229B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-10-04 AR AR84298171A patent/AR243503A1/es active
- 1984-10-04 AU AU33834/84A patent/AU565839B2/en not_active Ceased
- 1984-10-04 KR KR1019840006136A patent/KR910007882B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-01-28 ES ES539884A patent/ES8601878A1/es not_active Expired
- 1985-01-28 ES ES539883A patent/ES539883A0/es active Granted
- 1985-04-05 SU SU853873456A patent/SU1306472A3/ru active
-
1986
- 1986-06-26 US US06/878,828 patent/US4767759A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-13 PH PH34476A patent/PH23764A/en unknown
- 1986-11-21 YU YU1990/86A patent/YU43901B/xx unknown
-
1988
- 1988-05-26 US US07/199,291 patent/US4833140A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-05-11 US US07/350,597 patent/US4996224A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-12-21 US US07/632,351 patent/US5073671A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-04-16 JP JP3084169A patent/JPH0739387B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-27 CS CS914108A patent/CS410891A3/cs unknown
-
1992
- 1992-04-22 SG SG441/92A patent/SG44192G/en unknown
- 1992-10-01 HK HK758/92A patent/HK75892A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI78464B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-benzyl-aminoalkylpyrrolidinoner. | |
| CA1289956C (en) | Naphthyridine- and quinolonecarboxylic acids as antibacterial agents | |
| AU703041B2 (en) | Novel substituted guanidine derivatives, process for production thereof, and pharmaceutical uses thereof | |
| US5723464A (en) | Piperazine derivatives | |
| CZ210992A3 (en) | Pyrazolopyrimidine compounds, process of their preparation and use | |
| Stanton et al. | Synthesis and anticonvulsant activity of some tetracyclic indole derivatives | |
| FI66180B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dioner | |
| FI78462C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla pyrrolidinoner. | |
| Culbertson et al. | Quinolone antibacterial agents substituted at the 7-position with spiroamines. Synthesis and structure-activity relationships | |
| FI64145B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-arylamino-2-imidazolinderivat | |
| US4547507A (en) | Benzothiopyranopyridinones | |
| KR20000052891A (ko) | 에세레톨로부터 피소스티그민 카르바메이트 유도체를 제조하는방법 | |
| FI91853C (fi) | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 2-amino-N-(1,2-difenyylietyyli)asetamidijohdannaisten valmistamiseksi | |
| KR100586683B1 (ko) | 벤조티아진 및 벤조티아디아진 화합물, 이들의 제조방법및 이들을 함유하는 약제 조성물 | |
| EP0347851B1 (en) | Quinolonecarboxylic acids | |
| FI76075C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla bensazepinderivat. | |
| EP0299345A2 (en) | Dihydro-1,4-oxazino(2,3-c)quinolines, a process and intermediates for the preparation thereof and their use as medicaments | |
| KR910002564B1 (ko) | 헥사하이드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린 유도체의 제조방법 | |
| DK156391B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyrrolderivater | |
| Banzatti et al. | Derivatives of imidazo [5, 1‐c][1, 4] benzoxazin‐l‐ones and related analogs. Part I | |
| US3424749A (en) | Certain n-(benzenesulfonyl) pipecolinic acids and lower alkyl esters thereof | |
| EP0012347B1 (de) | 7,8,9,10-Tetrahydrothieno(3,2-e)pyrido(4,3-b)indole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| US3433802A (en) | 3-(n-lower-alkylanilino)pyrrolidines | |
| SU920056A1 (ru) | Способ получени R,S-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо /2.1-в/-тиазола | |
| NO151289B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazo- og pyrimido-pyridoindoler |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM KG |