FI110943B

FI110943B - Enantiomeeripuhtaat 2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaanijohdannaiset

Info

Publication number: FI110943B
Application number: FI990207A
Authority: FI
Inventors: Rainer Endermann; Ingo Haller; Thomas Philipps; Uwe Petersen; Thomas Schenke; Andreas Krebs; Klaus Grohe; Karl-Georg Metzger; Klaus-Dieter Bremm
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1992-01-10
Filing date: 1999-02-03
Publication date: 2003-04-30
Also published as: JP4111431B2; FI113771B; FI930049A0; TW209865B; CA2086914A1; CN1043142C; AU669502B2; HU9300034D0; FI104174B1; FI104174B; HU219488B; MY115416A; SK285155B6; CN1075499C; CN1212256A; JP2003048890A; JP2003026574A; CZ289076B6; FI930049A; AU3105493A

Description

Enantiomeeripuhtaat 2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaanijohdannaiset

Keksintö koskee enantiomeeripuhtaita 2,8-diatsabi-5 syklo[4.3.0]nonaanijohdannaisia, joilla on kaava (Via)

H

N

H-ö-H (VIa) rVJ> jossa R4 on H tai Ci-3-alkyyli.

Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia välituotteina 15 mm. valmistettaessa tiettyjä 1,4-dihydro-4-okso-3-kinolii-nikarboksyylihappojohdannaisia, joita voidaan käyttää erilaisissa bakteerinvastaisissa valmisteissa ja rehunlisäai-neina.

EP-hakemusjulkaisusta 0 350 733 ovat tunnettuja 20 kinoloni- ja naftyridonikarboksyylihapot, joiden 7-asema on substituoitu kaksirenkaisella amiinitähteellä.

Edellä mainituilla 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliini-karboksyylihappojohdannaisilla on yleinen kaava (I)

: 25 X1 O

F I JJ

x ilT (I) 1.

jossa A on CH, CF, CC1, C-OCH3, C-CH3, N, X1 on H, halogeeni, NH2, CH3, ’ R1 on Ci_3-alkyyli, FCH2CH2-, syklopropyyli, valinnaisesti 35 1-3 halogeenilla substituoitu fenyyli, tai A ja R1 voi vat yhdessä tarkoittaa kaavan C-O-CH2-CH (CH3)- mukaista -^09^ 2 siltaa, R2 on H, valinnaisesti hydroksi-, halogeeni- tai aminosubstituoitu Ci-3-alkyyli tai 5-metyyli-2-okso-l,3-di- e oksol-4-yylimetyyli, B on ryhmä, jonka kaava on 5

N

R N Y

10 jossa Y on O tai CH2 ja R4 on H, Ci-3-alkyyli, C2-5_oksoalkyyli, CH2-CO-C6H5, CH2CH2-C02R', R' 02C-CH=C-C02R’, -CH=CH-C02R' tai CH2CH2-CN tai 15 5-metyyli-2-okso-l,3-dioksol-4-yylimetyyli, jolloin R' on vety tai Ci-3-alkyyli.

Edellä mainittujen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden joukosta erityisen ryhmän muodostavat FI-patentissa 20 104 174 kuvatut 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyyli- hapon 7-[S,S]-2,8-diatsabisyklo-[4.3.0]nonaani-isomeerit, joilla on kaava x1 o 25 F 'yj^K^'C00Rl XX Ji

. H T N

'Λ *' J· 30 . jossa Δ1 on H, F, Cl tai -OCH3, X1 on H, halogeeni, NH2 tai CH3, R1 on Ci-3-alkyyli tai syklopropyyli, 35 R2 on H tai Ci-3-alkyyli, ja R4 on H tai Ci-3-alkyyli, 110943 3 sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät hydraatit ja happoadditiosuolat.

Kyseiset kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät hydraatit ja happoadditiosuolat 5 sekä perusyhdisteinä olevien karboksyylihappojen alkalime-talli-, maa-alkalimetalli-, hopea- ja guanidiniumsuolat ovat vahvasti bakteerinvastaisia. Kyseisille kaavan (I) mukaisille yhdisteille on erityisen ominaista, että ne vaikuttavat myös vahvasti levossa oleviin ja resistenttei-10 hin taudinaiheuttajiin.

Edellä määriteltyjen kaavan (I) mukaisten enantio-meeripuhtaiden' yhdisteiden valmistamiseksi yhdiste, jonka kaava on (V) 15 Ψ o P Ij! COOR^ yy A n (V) R1 20 jossa A, R1, R2 ja X1 merkitsevät samaa kuin edellä, ja X2 on halogeeni, varsinkin fluori tai kloori, saatetaan reagoimaan, mahdollisesti happoa sitovan aineen läsnä olles-25 sa, enantiomeeripuhtaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on (Via)

H

N

30 H-—)—(— H (Via) „ R4N \ 4 710943 jossa R4 on H tai Ci-3-alkyyli. Saatu kaavan (I) mukainen reaktiotuote voidaan valinnaisesti saattaa edelleen reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on (lila) 5 R4-X3 (lila), jossa X3 on halogeeni, varsinkin kloori, bromi tai jodi ja R4 on C2-5~oksoalkyyli, CH2-CO-C6H5, CH2CH2CO2R' tai CH2CH2-CN, 10 jolloin R' on vety tai Ci-3-alkyyli, tai Michael-akseptorin, kuten asetyleenidikarboksyylihap-podialkyyliesterien, propiolihappoalkyyliesterien tai yhdisteen kanssa, jonka kaava on (IV) 15 CH2=CH-R5 (IV), jossa R5 on COCH3, C02R' tai CN.

Kun lähtöaineina käytetään esimerkiksi 8-kloori-l-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliini-20 karboksyylihappoa ja [S,S]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaa-nia, niin reaktionkulkua voidaan esittää seuraavalla kaaviolla : " 'viz” S" I I * r -► PW L^nh

C1 Δ H

30 o 35 HNk^H Cl ^ Π 0943 5

Keksinnön kohteena olevat bisykliset amiinit (Via) ovat enantiomeeripuhtaina yhdisteinä uusia. Niitä voidaan v valmistaa seuraavilla menetelmillä: 2.1. Raseeminen bisyklinen amiini (a) 5 R4 (a)

CCNH

10 jossa R4 on H tai Ci-3-alkyyli, voidaan saattaa reagoimaan enantiomeeripuhtaan hapon, esimerkiksi karboksyylihapon tai sulfonihapon kanssa, kuten N-asetyyli-L-glutamiinihapon, N-bentsoyyli-L-alaniinin, 15 3-bromikamferi-9-sulfonihapon, kamferi-3-karboksyylihapon, cis-kamferihapon, kamferi-10-sulfonihapon, 0,0'-dibentso-yyliviinihapon, D- tai L-viinihapon, mantelihapon, α-metoksifenyylietikkahapon, 1-fenyylietaanisulfonihapon, a~fenyylimeripihkahapon kanssa diastereomeeristen suolojen 20 seokseksi, jotka suolat voidaan fraktiokiteyttämällä erottaa diastereomeerisesti puhtaiksi suoloiksi (katso P. Newman, Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds, vol. 1). Amiinin ja enantiomeeripuhtaan hapon moolisuhde voi vaihdella laajoissa rajoissa. Käsittelemällä näitä ' 25 suoloja alkalimetalli- tai maa-alkalimetallihydroksideilla voidaan enantiomeeripuhtaat amiinit vapauttaa.

2.2. Samankaltaisella menetelmällä kuin kohdassa 2.1 kuvattiin voidaan edellä esitetyillä enantiomeeripuh-tailla hapoilla suorittaa sellaisten emäksisten välivai- 30 heiden rasemaattierotus, joita saadaan valmistettaessara-seemisia bisyklisiä amiineja. Esimerkki tällaisesta emäksisestä välivaiheesta on:

H

Cc»—O - 110943 6

Seuraava kaavio kuvaa esimerkkinä 8-bentsyyli-cis-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaanin rasemaatin jakamisen tartraatin välityksellä enantiomeereiksi ja niiden muuttamisen enantiomeeripuhtaiksi cis-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]-5 nonaaneiksi:

H

CCNwh 10 I u+> viinihappo I t v 1. Kiteytys 2. Kiteytys Emäliuos

1) NaOH

1) Yksi uudelleenkiteytys yksi uudelleen- 2) Df-)- 2) NaOH Uciteytys^^^^^^Jviinihappo

v I NaOH

V

H H

: ” h n | , 20 r'N'vT^ f N-CHrPh I N-CHj-Ph

H

25 H2/Pd-C H2/Pd-C

T v

H H ' ? H

30 /NvL-\ /ν4-λ

i n'h L -vN‘H

H H

e,e.> 99 % e.e.> 99 % 35 R,R-konfiguraatio S,S-konfiguraatio ne 943 7 2.3. Sekä raseemiset amiinit (a) että emäksiset välituotteet (c) voidaan valinnaisesti asyloinnin jälkeen kiraalisten kantaja-aineiden välityksellä erottaa kromato-grafisesti (katso esim. G. Blaschke, Angew. Chem. 92, 14 5 [1980]).

2.4. Sekä raseemiset amiinit (a) että emäksiset välituotteet (c) voidaan liittämällä kemiallisesti kiraa-lisiin asyylitähteisiin muuttaa diastereomeeriseoksiksi, jotka voidaan erottaa tislaamalla, kiteyttämällä tai kro- 10 matografisesti diastereomeeripuhtaiksi asyylijohdannaisik-si, joista saippuoimalla saadaan eristettyä enantiomeeri-puhtaat amiinit. Esimerkkejä reagensseista, jotka voidaan kytkeä kiraalisten asyylitähteiden kanssa, ovat: ct-metok-si-<x~trif luor imet yylifenyyliasetyy li kloridi, mentyyli-iso- 15 syanaatti, D- tai L-a~fenyylietyyli-isosyanaatti, kloori-muurahaishappomentyyliesteri, kamferi-10-sulfonihappoklo-ridi.

2.5. Bisyklisten amiinien (a) synteesiä suoritettaessa voidaan myös ei-kiraalisten suojaryhmien sijasta 20 liittää kiraalisia suojaryhmiä. Tällä tavalla saadaan dia-stereomeereja, jotka voidaan erottaa toisistaan. Esimerkiksi cis-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaanin synteesissä bentsyylitähde voidaan korvata R- tai S-konfiguraation omaavalla oc-fenyylietyylitähteellä.

25 2.6. Enantiomeeripuhtaat amiinit (Via) voidaan myös valmistaa enantiomeeripuhtaista esiasteista.

Esimerkkinä kaavan (Via) mukaisista yhdisteistä mainittakoon: S,S-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani.

30 Kaavan (V) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (Via) " mukaisen yhdisteen kanssa, joka voi olla myös suolan muo dossa, esim. hydrokloridina, suoritetaan edullisesti lai-mentimessa, kuten dimetyylisulfoksidissa, N,N-dimetyyli-formamidissa, N-metyylipyrrolidonissa, heksametyylifosfo- 35 rihappotrisamidissa, sulfolaanissa, asetonitriilissä, vedessä, alkoholissa, kuten metanolissa, etanolissa, n-pro- 8 770943 panolissa, isopropanolissa, glykolimonometyylieetterissä tai pyridiinissä. Voidaan myös käyttää näiden laimentimien seoksia.

Happoa sitovina aineina voidaan käyttää kaikkia 5 tavallisia epäorgaanisia ja orgaanisia happoa sitovia aineita. Niihin kuuluvat edullisesti alkalimetallihydroksi-dit, alkalimetallikarbonaatit, orgaaniset amiinit ja ami-diinit. Erityisen, edullisina mainittakoon erikseen: tri- etyyliamiini, 1,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaani (DABCO), 10 1,8-ditsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeni (DBU) tai ylimäärin käytetty amiini (Via).

Reaktiolämpötiloja voidaan vaihdella laajoissa rajoissa. Yleensä reaktio suoritetaan lämpötilassa 20 - 200 °C, edullisesti 80 - 180 °C.

15 Reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa, mutta myös korotetussa paineessa. Yleensä käytetään paineita noin 100 - 10 000 kPa, edullisesti 100 - 1 000 kPa.

Tämän menetelmän suorituksessa käytetään kaavan (V) mukaisen yhdisteen 1 moolia kohti 1-15 moolia, edul-20 lisesti 1-6 moolia kaavan (Via) mukaista yhdistettä.

Kaavojen (lila) ja (IV) mukaiset lähtöyhdisteet ovat tunnettuja. Esimerkkeinä mainittakoon: klooriasetoni, 4-kloori-2-butanoni, 5-kloori-2-pentanoni, l-bromi-2-butanoni, fenasyylikloridi, akryyli-25 happometyyliesteri, akryylihappoetyyliesteri, akryylinit-riili, metyylivinyyliketoni, asetyleenidikarboksyylihappo-dimetyyliesteri, asetyleenidikarboksyylihappodietyylieste-ri, propiolihappometyyliesteri, propiolihappoetyyliesteri.

Kaavan (I) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan 30 (lila) mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan edullisesti ·· laimentimessa, kuten dimetyylisulfoksidissa, N,N-dimetyy- liformamidissa, N-metyylipyrrolidonissa, heksametyylifos-forihappotrisamidissa, sulfolaanissa, asetonitriilissä, vedessä, alkoholissa, kuten metanolissa, etanolissa, 35 n-propanolissa, isopropanolissa, glykolimonometyylieette- Πϋ 943 9 rissä tai pyridiinissä happoa sitovan aineen läsnä ollessa. Voidaan myös käyttää näiden laimentimien seoksia.

Happoa sitovina aineina voidaan käyttää kaikkia tavallisia epäorgaanisia ja orgaanisia happoa sitovia ai-5 neita. Niihin kuuluvat edullisesti alkalimetallihydroksi-dit, alkalimetallikarbonaatit, orgaaniset amiinit ja ami-diinit. Erityisen edullisina mainittakoon erikseen: tri- etyyliamiini, 1,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaani (DABCO), 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeni (DBU) tai ylimäärin 10 käytetty amiini (Via).

Reaktiolämpötiloja voidaan vaihdella laajoissa rajoissa. Yleensä reaktio suoritetaan lämpötilassa 20 - 200 °C, edullisesti 60 - 130 °C.

Reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa, mutta 15 myös korotetussa paineessa. Yleensä käytetään paineita noin 100 - 10 000 kPa, edullisesti 100 - 1 000 kPa.

Tämän menetelmän suorituksessa käytetään kaavan (I) mukaisen yhdisteen 1 moolia kohti 1-15 moolia, edullisesti 1-6 moolia kaavan (lila) mukaista yhdistettä.

20 Kaavan (I) mukaisen yhdisteen reaktio Michael-aksep- torin (IV) kanssa suoritetaan edullisesti laimentimessa, kuten asetonitriilissä, dimetyylisulfoksidissa, N,N-dimetyy-liformamidissa, alkoholissa, kuten metanolissa, etanolissa, n-propanolissa tai isopropanolissa tai glykolimonome-25 tyylieetterissä.

Reaktiolämpötiloja voidaan vaihdella laajoissa rajoissa. Yleensä reaktio suoritetaan lämpötilassa noin 20 150 °C, edullisesti 40 - 100 °C.

Reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa, mutta 30 myös korotetussa paineessa. Yleensä käytetään paineita noin 100 - 10 000 kPa, edullisesti 100 - 1 000 kPa.

Tämän menetelmän suorituksessa käytetään kaavan (I) mukaisen yhdisteen 1 moolia kohti edullisesti 1-5 moolia, edullisesti 1-2 moolia kaavan (IV) mukaista yh-35 distettä.

110943 10

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden happoadditiosuo-loja valmistetaan tavallisella tavalla esimerkiksi liuottamalla betaiini vesipitoiseen happoon ja saostamalla suola veteen sekoittuvalla orgaanisella liuottimena, kuten 5 metanolilla, etanolilla, asetonilla, asetonitriilillä. Voidaan myös kuumentaa ekvivalettisia määriä betaiinia ja happoa vedessä tai alkoholissa, kuten glykolimonometyyli-eetterissä ja sen jälkeen haihduttaa seos kuiviin tai suodattaa saostunut suola. Farmaseuttisesti hyväksyttäviä 10 suoloja ovat esimerkiksi kloorivetyhapon, rikkihapon, etikkahapon, glykolihapon, maitohapon, meripihkahapon, sitruunahapon, viinihapon, metaanisulfonihapon, 4-toluee-nisulfonihapon, galakturonihapon, glukonihapon, emboniha-pon, glutamiinihapon tai asparagiinihapon suolat.

15 Kaavan (I) mukaisten karboksyylihappojen alkalime- talli- tai maa-alkalimetallisuoloja valmistetaan esimerkiksi liuottamalla betaiini ylimäärään alkalimetalli- tai maa-alkalimetallihydroksidiliuosta, suodattamalla pois liukenematon betaiini ja haihduttamalla suodos kuiviin.

20 Farmaseuttisesti sopivia ovat natrium-, kalium- tai kal-siumsuolat Saattamalla alkalimetalli- tai maa-alkali-metallisuola reagoimaan sopivan hopeasuolan, kuten ho-peanitraatin, kanssa saadaan vastaavia hopeasuoloja.

Kuvatuilla menetelmillä voidaan esimerkeissä mai-·* 25 nittujen vaikuttavien aineiden lisäksi valmistaa esimer kiksi seuraavissa taulukoissa luetellut yhdisteet.

110943 11 x' o

F 11 COOH

s XXT

vQ k

10 r3 X1 A

c2h5o2c-ch2-ch2- h c-f ch3o2c-ch=ch- h c-f nc-ch2-ch2- h c-f 15

5- metyyli-2-okso-l,3-dioksol~4-yylimetyyli- H C-F

CH3-CO-CH2- h C-Cl

5- metyyli-2-okso-l,3-dioksol-4-yylimetyyli- H C-CI

20 CH3-CO-CH2-CH2- h c-h

CH3-CO-CH2- H C-H

C2H502C-CH2-CH2 h c-h c2h5o2c-ch=c-co2c2h5 h c-h 25 ch3o2c-ch=ch- h c-h c2h5o2c-ch=ch- f c-f ch3-co-ch2ch2- nh2 c-f c2h5o2c-ch2ch2- nh2 c-f 30 ch3o2c-ch=c-co2ch3 nh2 c-f c2h562c-ch=c-co2c2h5 nh2 c-f 35 12 770943 χ1 o

F 11 COOH

5 | |

As /

H Γ- N A N

A

0^H

10 R3 X1 A

c2h5o2c-ch=ch- nh2 c-f ch3-co-ch2ch2- h n c2h5o2c-ch2-ch2- h n NC-CH2CH2- h n c2h5o2c-ch=c-co2c2h5 h n ch3o2c-ch=ch- h n 20 ch3-co-ch2ch2- ch3 c-h ch3-co-ch2- ch3 c-h c2h5o2c-ch2ch2- ch3 c-h c2h5o2c-ch=c-co2c2h5 ch3 c-h

25 ch3o2c-ch=c-co2ch3 ch3 C-H

c2h5o2c-ch=ch- ch3 C-H

ch3o2c-ch=ch- ch3 C-F

c2h5o2c-ch=c-co2c2h5 ch3 n 30 1 110943 13

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat vahvasti anti-bioottisesti vaikuttavia yhdisteitä, joiden myrkyyllisyys on vähäistä ja joiden vaikutus on laajaspektristä grampo-5 sitiivisia ja gramnegatiivisia bakteereja, varsinkin ente-robakteereja, vastaan; ennen kaikkea ne vaikuttavat myös sellaisiin bakteereihin, jotka ovat resistenttejä erilaisten antibioottien, kuten esim. penisilliinien, kefalospo-riinien, aminoglykosidien, sulfonamidien, tetrasykliinien, 10 suhteen.

Nämä arvokkaat ominaisuudet tekevät mahdolliseksi niiden käytön kemoterapeuttisina vaikuttavina aineina lääketieteessä sekä epäorgaanisten ja orgaanisten materiaalien säilytysaineina, varsinkin kaikenlaisten orgaanisten 15 aineiden, kuten polymeerien, voiteluaineiden, värien, kuitujen, nahan, paperin ja puun, elintarvikkeiden ja veden, säilytysaineina.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet vaikuttavat erittäin laajaan mikro-organismien spektriin. Niiden avulla voidaan 20 torjua gramnegatiivisten ja grampositiivisten bakteerien ja bakteerinkaltaisten mikro-organismien haitat ja ehkäistä niiden aiheuttamat taudit ja/tai parantaa nämä taudit.

Kaavan (I) mukaisille yhdisteille on ominaista vahvistunut vaikutus levossa oleviin ja resistentteihin 25 mikro-organismeihin. Levossa oleviin bakteereihin, siis bakteereihin, joilla ei voida osoittaa olevan minkäänlaista kasvua, yhdisteet vaikuttavat huomattavasti alhaisempina konsentraatioina kuin tähän asti tunnetut aineet. Tämä ei päde ainoastaan käytettyyn ainemäärään nähden vaan 30 myöskin tappamisnopeuteen. Tällaisia tuloksia voitiin ha-··· väitä grampositiivisilla ja -negatiivisilla bakteereilla, varsinkin seuraavilla: Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis ja Escherichia coli.

Myös sellaisten bakteerien suhteen, joiden herk-35 kyys vertailukelpoisten aineiden vaikutukselle on selvästi alempiasteista, varsinkin resistenttien Staphylococcus 110943 14 aureus-, Escherichia coli-, Pseudomonas aeruginosa- ja Enterococcus faecalis -bakteerien suhteen, kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat osoittaneet yllättävää tehon paranemista .

5 Erityisen tehokkaita kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat bakteereja ja bakteerienkaltaisia mikro-organismeja vastaan. Ne ovat siten erityisen sopivia käytettäviksi ihmis- ja eläinlääketieteessä sellaisten paikallisten ja systeemisten infektioiden ehkäisyyn ja kemoterapiaan, joi-10 ta nämä mikro-organismit aiheuttavat.

Yhdisteet sopivat myös alkueläinten ja matojen torjuntaan.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää erilaisissa farmaseuttisissa valmisteissa. Edullisista 15 farmaseuttisista valmisteista mainittakoon tabletit, dra-geet, kapselit, pillerit, rakeet, suppositorit, liuokset, suspensiot ja emulsiot, pastat, salvat, geelit, voiteet, vedet, jauheet ja suihkeet.

Seuraavat tulokset osoittavat keksinnön mukaisten 20 enantiomeeripuhtaiden kaavan Via mukaisten yhdisteiden avulla saatavien isomeeristen yhdisteiden yllättävät edut vastaaviin, raseemisten välituotteiden avulla saataviin j raseemisiin yhdisteisiin verrattuna. Taulukoissa 1-6 esi tetään minimiestopitoisuusarvoja (mg/1 tai μΐ/ml), jotka 25 on saatu agarlaimennusmenetelmällä Denley'n Multipoint-inkulaattorissa käyttämällä Iso-sensitest-agaria. Taulukoissa 1-5 yhdisteet I, III, V, VII ja IX ovat uusien, kaavan Via mukaisten yhdisteiden avulla saatuja isomeerejä ja yhdisteet II, IV, VI, VIII ja X ovat vastaavia raseemi-30 siä yhdisteitä, jotka tunnetaan FI-patenttijulkaisussa ·· 94 251.

35 110943

Taulukko 1 15

Laji Kanta I XI

5 Escherichia coli Neumann 0,004 0,008 ATCC 25922 0,008 0,015

Klebsiella sp. 8085 0,015 0,03 1Q 63 0,03 0,03

Enterobacter cloac. .2427 0,03 0,06 aerug. ICB5240 1 1

Providencia sp. 12012 0,03 0,06 15 ; “ --

Acxnetobacter sp 14068 0,015 0,03

Pseudomonas aerug. Walter 0,5 1

Staph, aureus 133 0,015 0,015 20 Enterococcus faec. 9790 0,06 0,06 25 0 \\

"y.V'r'TT iV

OAh’c'° A XHC1 OiV A xHCI

30 S,S-enantiomeeri rasemaatti 35

yhdiste I yhdiste II

. ψ Π0943

Taulukko 2 16

La j i Kanta III IV

5 ------

Escherichia coli Neumann 0,008 0,015 455/7 1 2

Klebsiella sp. 8085 0,015 0,03 10 63 0,03 0,03

Enterobacter cloac. 2427 0,03 0,125 aerug. ICB5240 4 8

Providencia sp, 12012 0,03 0,06

Acinetobacter sp 14068 0,03 0,06

Pseudomonas aerug. Walter 0,25 0,5

Staph, aureus 133 0,6 0,6 20 ----:----

Enterococcus faec. 9790 0,125 0,25

25 f-y-tV°oh FrA°ooH

Ö? Ä ..= A .» 30 S,S-enantiomeeri rasemaatti

35 yhdiste III yhdiste IV

Taulukko 3 110943 17

5 Laji Kanta V VI

Escherichia coli Neumann 0,004 0,008 455/7 0,25 0,5 20 Klebsiella sp. 8085 0,008 0,015 63 0,008 0,03

Enterobacter cloac. 2427 0,015 0,03 aerug. ICB5240 2 4 15----

Providencia sp. 12012 0,015 0,03

Acinetobacter sp 14068 0,008 0,015

Pseudomonas aerug. Walter 0,25 0,5 20 Staph, aureus 133 0,03 0,03

Enterococcus faec. 9790 0,06 0,125 " 25 O 0 $?¥/ rpYi

\_/h 4_λ xHCI \ / H ^ x HCI

30 S, S-enantiomeeri rasemaatti

35 yhdiste V yhdiste VI

Taulukko 4 18 710943

Laji Kanta VII VIII

5 -;------

Escherichia coli Neumann 0,004 0,004 455/7 0,25 0,5

Klebsiella sp. 8085 0,008 0,015 10 63 0,008 0,015

Enterobacter cloac. 2427 0,03 0,03 aerug. ICB5240 2 4

Providencia sp. 12012 0,03 0,03

Acinetobacter sp 14068 0,008 0,015

Pseudomonas aerug. Walter 0,5 0,5

Staph, aureus 133 0,015 0,015 20

Enterococcus faec. 9790 0,06 0,06 ; O 0 rp“¥/ 53¾

\_/ H x HCI \_/ H x HCI

30 S,S-enantiomeeri rasemaatti

35 yhdiste VII yhdiste VIII

Taulukko 5 19 n 0943

5 Laji Kanta XX X

Escherichia coli Neumann £0,002 0,004 455/7 0,25 0,25

Klebsiella sp. 8085 0,004 0,015 10 ___ 63 0,008 0,015

Enterobacter cloac. 2427 0,015 0,015 aerug. ICB5240 2 4 15 Providencia sp. 12012 0,008 0,015

Acinetobacter sp 14068 0,004 0,008

Pseudomonas aerug. Walter 0,25 0,5 2q Staph, aureus 133 0,008 0,015

Enterococcus faec. 9790 0,03 0,06 ’ 25 nh2 O NHj o . C&'i £&a S,S-enantiomeeri rasemaatti

35 yhdiste IX yhdiste X

Taulukko 6 20 110943

O

fn^A/C00H

R/T N

Cl Δ

Kaavan (I) mukainen yhdiste esimerkistä 2; A

10 CH3

R = — ' tunnettu EP-A-julkaisusta 0 350 733: B

= 15 Siprofloksasiini q

Yhdiste

Laji Kanta ABC

Bacteroides ES 25 0,25 1 8 fragilis DSM2151 0,25 0,5 4 : 25 ------

Clostrodiurn 1024027 0,125 0,5 0,5 perfringens

Bact. thetai- DSM 0,5 2 8 otaomicron 2079 30 ----- --------1- .. -------- (Minimiestoarvot μς/πιΐ; agarlaimennuskoe Multipoint-inoku-35 laattorissa (Denley); Isosensitest-agar).

• * 21 τ10943

Seuraava taulukko 7 osoittaa kaavan (I) mukaisten yhdisteiden yllättävät edut siprofloksasiiniin verrattuna Staphylococcus aureus -bakteerilla tartutetuilla hiirillä suoritetuissa kokeissa: 5

Taulukko 7:

Teho Staph, aureus -infektoidussa hiiressä (mg/kg)

Yhdiste_p. o _s. c.

Siprofloksasiiini 80 80 10 Esimerkki 16 10 2,5

Esimerkki 18A 5 5

Esimerkki 20 10 5

Esimerkki 22 2,5 2,5 15

Kaavan (Via) mukaisten yhdisteiden ja muiden esi-tuotteiden valmistus Esimerkki A

20 [S,S]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani

rN4-N

Cf>

25 H

1)[S,S]-8-bentsyyli-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani

Menetelmä I: a) Diastereomeeristen suolojen erotus: 30 3,0 g (20 mmol) D(-)-viinihappoa liuotetaan dime- ·· tyyliformamidiin (10 ml) kuumentamalla 80 °C:ssa ja liuok seen lisätään cis-8-bentsyyli-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]no-naanin (2,16 g, 10 mmol) liuos dimetyyliformamidissa (3 ml). Lisäyksen jälkeen sekoitetaan tunnin ajan 0 °C:ssa, 35 sitten seos suodatetaan ja sakka pestään dimetyyli-formamidilla ja metoksietanolilla.

22 Πθ94ζ

Saanto: 1,93 g.

Sp. 146 - 151 °C, [<x]23d = -19,3° (c = 1, H20)

Kerran uudelleenkiteyttämällä metoksietanolista 5 saadaan diastereomeeripuhdas [S, S] -8-bentsyyli-2,8-diatsa-bisyklo[4.3.0]nonaani-D-tartraatti.

[a] 23d = -22,7° (c = 1, H20) , sp. 148 - 154 °C.

b) Emäksen vapauttaminen 10 [S,S]-8-bentsyyli-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani- D-tartraatti (40 g) liuotetaan veteen (250 ml) ja liuokseen lisätään 32 g 45-%:ista NaOH-liuosta. Erottunut öljy liuotetaan tert-butyylimetyylieetteriin (150 ml) , vesifaa-si uutetaan vielä kerran tert-butyylimetyylieetterillä 15 (150 ml) ja yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natri- umsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös vakuumitislataan.

Saanto: 18,5 g [S,S]-8-bentsyyli-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]-nonaania, sp. 107 - 109 °C/10 Pa 20 [cc]24d = 17,3° (laimentamaton) .

Menetelmä II: 75,0 g (0,5 mol) L ( + ) -viinihappoa liuotetaan 80 °C:ssa dimetyyliformamidiin (250 ml) ja liuokseen tiputetaan cis-8-bentsyyli-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaanin 25 (54,1 g, 0,25 mol) liuos dimetyyliformamidissa (75 ml).

Seos jäähdytetään hitaasti 20 °C:seen ja kidesuspensiota sekoitetaan vielä tunnin ajan. Kiteet ([R,R]-8-bentsyy-li-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani-L-tartraatti) suodate taan ja suodos haihdutetaan kiertohaihduttimessa. Jäännös 30 liuotetaan veteen (500 ml) ja liuosta käsitellään 45-%:isella NaOH-liuoksella (63 g) samoin kuin menetelmässä I.

Saanto: 25,2 g [S,S]-8-bentsyyli-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]-nonaania; tuote sisältää 3,6 % R,R-enantiomeeria (määri-35 tetty kaasukromatografialla käyttäen kloorimuurahaishappo-mentyyliesterijohdannaista).

23 Π0943

Yhdiste voidaan muuttaa menetelmällä I D(-)-viini-hapon avulla diastereomeeripuhtaaksi-[S,S]-8-bentsyy-li-2,8-diatsabisyklo[4,3,0]nonaani-D-tartraatiksi. Uudel-leenkiteytys ei tällöin ole tarpeen.

5 Menetelmä III: L(+)-viinihapon (102,9 g, 0,685 mol) liuokseen di-metyyliformamidissa (343 ml) tiputetaan 80 - 90 °C:ssa cis-8-bentsyyli-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaanin (73,6 g, 0,34 mol) liuos dimetyyliformamidissa (111 ml). Seokseen 10 lisätään ymppikiteiksi [R,R]-8-bentsyyli-2,8-diatsabisyklo [4.3.0]nonaani-L-tartraattia ja sisäinen lämpötila alennetaan hitaasti 18 °C:seen. Kiteet suodatetaan, suodokseen lisätään ympiksi [S,S]-8-bentsyyli-2,8-diatsabisyklo- [4.3.0] nonaani-L-tartraattia ja seosta sekoitetaan, kunnes 15 kiteytyminen on täydellinen (emäliuoksesta voidaan kui- viinhaihduttamisen ja emäksen vapauttamisen jälkeen menetelmässä I kuvatulla tavalla saada D(-)-viinihapolla puhdistamalla [S, S]-8-bentsyyli-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]no- naani-D-tartraatti). Kiteet suodatetaan, pestään dimetyy-20 liformamidilla ja isopropanolilla ja ilmakuivataan. Kiteet kiteytetään uudelleen 88-%:isesta etanolista. Saadaan 52 g [S,S]-8-bentsyyli-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaa-ni-L-tartraatti-trihydraattia, sp. 201 - 204 °C.

[<x]23d = +5,2 (c = 1, H20) 25 Suola voidaan muuttaa enantiomeeripuhtaaksi [S,S]- 8-bentsyyli-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaaniksi menetelmässä I (emäksen vapauttaminen) kuvatulla menetelmällä.

Menetelmä IV: a) cis-8-bentsyyli-7,9-diokso-2,8-diatsabisyklo- 30 [4.3.0]nonaanin enantiomeerierotus [IS,6RJ-8-bentsyyli- 7,9-diokso-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaaniksi

Menetellään analogisesti esimerkin B (menetelmä Il/a) kanssa, jolloin kiraalisena apureagenssina käytetään D(-)-viinihappoa, tai menetellään seuraavasti: 35 [1R,6S]-8-bentsyyli-7,9-diokso-2,8-diatsabisyklo- [4.3.0] nonaani-L-tartraatin emäliuos ja pesuneste (esimer- 24 τ 10943 kistä Β, menetelmä II/a) haihdutetaan yhdessä kuiviin, jäännös liuotetaan veteen ja uutetaan 3 kertaa tolueenil-la. Tolueenifaasit hylätään. Vesifaasiin lisätään kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta pH-arvoon 7 - 8 ja 5 sitten uutetaan 4 kertaa metyleenikloridilla. Yhdistetyt metyleenikloridifaasit kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin.

Saanto: 14,4 g (60 % teoreettisesta alunperin käytetyn ra-seemisen cis-8-bentsyyli-7,9-diokso-diatsabisyklo[4.3.0]-10 nonaanin määrästä laskettuna).

[oc]23d = -4,5° (c = 5, etanoli).

Tämä 14,4 g (59 mmol) kiteytetään D(-)-viinihapon (8,6 g, 57 mmol) kanssa 120 ml:sta etanolia analogisesti esimerkin B (menetelmä II/a) kanssa.

15 Saanto: 8,9 g (77 % teoreettisesta) [IS,6R]-8-bentsyyli- 7,9-diokso-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani-D-tartraattia.

[cc]23d = -46,2° (c = 0,5, 1-n HC1) ; kiteytyksen jälkeen etanoli/glykolimonometyylieetteriseok-sesta saadaan lisäpudistus: 20 [a]23o = -59,3° (c = 0,5, 1-n HC1) .

5,0 g (12,7 mmol) tällä tavalla saatua diastereo-meeripuhdasta tartraattia muutetaan esimerkissä B menetelmässä II/a kuvatulla tavalla vapaaksi amiiniksi:

Saanto: 3,0 (96 % teoreettisesta) [IS,6R]-8-bentsyyli-7,9-25 diokso-2,8-diatsabisyklo[4.3.Olnonaania, sp. 60 - 61 °C, [oc]23d = -22,2° (c = 5, etanoli).

Kloorimuurahaishappomentyyliesterijohdannaisenkaasukromatografia-analyysi osoitti enantiomeeriylimäärän olevan 96,6 % ee.

30 b)[IS,6R]-8-bentsyyli-7,9-diokso-2,8-diatsabisyk- .. lo[4.3.0]nonaanin pelkistys [S,S]-8-bentsyyli-2,8-diatsa bisyklo [4.3.0]nonaaniksi

Menetellään analogisesti esimerkin B (menetelmä II, b) kanssa, jolloin eduktina käytetään kuitenkin 35 [IS,6R]-8-bentsyyli-7,9-diokso-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]no-naania.

V 9 25 110943

Reaktioseoksen jatkokäsittelyllä saatu raakatuote osoittautui kloorimuurahaishappomentyyliesterijohdannaiseksi valmistamisen jälkeen [S,S]-8-bentsyyli-2,8-diatsabisyklo [4 . 3 . 0] nonaaniksi . Pelkistyksessä ei havaittu ra-5 semoitumista.

2) [S,S]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani [S,S]-8-bentsyyli-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani (28,4 g, 0,131 mol) hydrataan 190 ml:ssa metanolia 5-prosenttisen Pd/aktiivihiilikatalysaattorin (5,8 g) läs-10 nä ollessa 90 °C:ssa ja 9 MPa:n paineessa 5 tuntia. Sitten katalysaattori suodatetaan pois, pestään metanolilla ja suodos haihdutetaan kuiviin kiertohaihduttimessa. Jäännös tislataan ilman fraktiointia.

Saanto: 15,0 g (90,5 % teoreettisesta) [S,S]-2,8-diatsabi-15 syklo[4.3.0]nonaania, kp.: 44 - 59°/18 Pa, [oc]22d - -2,29° (laimentamaton) .

ee > 99 % (kaasukromatografialla muodostamalla Mosher-rea-genssilla johdannainen).

Menetelmä V: 20 3,75 g (25 mmol) L(+)-viinihappoa liuotetaan dime- tyyliformamidiin (50 ml) 80 °C:ssa ja liuokseen tiputetaan cis-8-bentsyyli-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaanin (10,82 g, 50 mmol) liuos dimetyyliformamidissa (15 ml). Seokseen lisätään [R,R]-8-bentsyyli-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaa-' 25 ni-L-tartraatin ymppikiteitä, seosta sekoitetaan tunnin ajan noin 72 °C:ssa kideytimien muodostumisen täydellistä-miseksi. Sitten jäähdytetään hitaasti 15 °C:seen, kiteet suodatetaan ja pestään dimetyyliformamidilla (2 x 13 ml). Suodokset yhdistetään ja kuumennetaan 80 °C:seen ja niihin 30 lisätään vielä 3,75 g (25 mmol) L(+)-viinihappoa. Seosta kuumennetaan vielä 119 °C:ssa, kunnes saadaan kirkas liuos, sitten jäähdytetään hitaasti huoneenlämpötilaan samalla lisäten [S,S]-8-bentsyyli-2,8-diatsabisyklo- [4.3.0]no-naani-L-tartraatin ymppikiteitä. Kiteet suodatetaan, pes-35 tään peräkkäin dimetyyliformamidilla, 2-metoksietanolilla ja etanolilla ja ilmakuivataan.

7 η0943 26

Saanto: 9,59 g.

Sp. 188 - 192 °C.

Kiteet kiteytetään uudelleen 95 mlrsta 80-%:ista etanolia. Saadaan 8,00 g [S,S]-8-bentsyyli-2,8-diatsabi-5 syklo[4.3.0]nonaani-L-tartraatti-trihydraattia (76 % teoreettisesta), joka sulaa 112 - 118 °C:ssa vaahtoa muodostaen ja jälleen jähmettyy ja sulaa uudelleen 199 - 201 °C:ssa.

[ai 23d = = 4,5° (c = 1, vesi), 10 ee: 98,0 % (kaasukromatografialla muodostamalla kloori- muurahaishappomentyyliesterij ohdannainen).

Esimerkki B

[5.5] -2-metyyli-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani 15 ™3

I H

rN-H

CPNH

H

20 1) [S,S]-8-bentsyyli-2-metyyli-2,8-diatsabisyklo- [4.3.0] nonaani [5.5] -8-bentsyyli-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaa-niin (43,2 g, 0,2 mol) lisätään 37-%:ista formaldehydi-liuosta (20 ml), vettä (40 ml) ja etikkahappoa (24 g) ja 25 seosta hydrataan 5-%:isen Pd/aktiivihiilikatalysaattorin (2 g) läsnä ollessa 20 °C:ssa 2 MPa:n paineessa 10 tuntia.

Sitten seos suodatetaan, suodos tehdään alkaliseksi kaliumkarbonaatilla ja tuote uutetaan tert-butyyli-metyyli-eetterillä. Uute kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdute-30 taan kuiviin, jäännös vakuumitislataan.

Saanto: 14,8 g, kp.: 114 - 124 °C/14 Pa.

2) [S,S]-2-metyyli-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani [5.5] -8-bentsyyli-2-metyyli-2,8-diatsabisyklo- [4.3.0] nonaani (12,9 g, 56 mmol) hydrataan 90 ml:ssa me-35 tanolia 5-%:isen Pd/aktiivihiilikatalysaattorin (1,1 g) läsnä ollessa 90 °C:ssa 9 MPa:n paineessa. Sitten seos 27 Π0943 suodatetaan, suodos haihdutetaan kiertohaihduttimessa ja jäännös vakuumitislataan.

Saanto: 5,5 g enantiomeeripuhdasta [S,S]-2-metyyli-2,8-di-atsabisyklo[4.3.0]nonaania (osoitettu Moscher-reagenssilla 5 valmistetulla johdannaisella), kp.: 78 - 81 °C/1,4 kPa. Esimerkki C

cis-7,9-diokso-8-([IS]1-fenyylietyyli)-2,8-diatsa-bisyklo[4.3.0]nonaani 10 ° N - CH- Ph ΤΪ « 15 1) Pyridiini-2,3-dikarboksyylihappo ([IS] 1-fenyy lietyyli) iroidi

Pyridiini-2,3-dikarboksyylihappoanhydridi (74,5 g, 0,5 mol) liuotetaan 20 °C:ssa dioksaaniin (500 ml) ja liuokseen tiputetaan 60,5 g (0,5 mol) S(-)1-fenyylietyyli- 20 amiinia, jolloin lämpötila kohoaa 33 °C:seen. Sekoittamista jatketaan vielä tunnin ajan, sitten seos haihdutetaan kiertohaihduttimessa ja loppuosa liuottimesta poistetaan 40 °C:ssa/10 Pa. Jäännökseen lisätään 245 g (2,4 mol) ase-tanhydridiä ja sitten 4,9 g (0,06 mol) vedetöntä natrium-·' 25 asetaattia ja seosta sekoitetaan tunnin ajan 100 °C:ssa.

Jäähtynyt seos kaadetaan hyvin sekoittaen 1 litraan jää-vettä, seos suodatetaan, sakka pestään kylmällä vedellä ja heksaanilla ja kuivataan ilmassa. Raakatuote (114 g, sp.: 112 - 114 °C) kiteytetään 285 ml:sta metanolia.

30 Saanto: 96,3 g (76 %), sp.: 115 - 117 °C, ” [cc]22d = -46,9° (c = 2, etanoli).

2) cis-7,9-diokso-8-([IS]1-fenyylietyyli)-2,8-di-atsabisyklo[4.3.0]nonaani

Pyridiini-2,3-dikarboksyylihappo-([IS]1-fenyylie- 35 tyyli)imidi (79,7 g, 0,316 mol) hydrataan 600 ml:ssa tet-rahydrofuraania 5-%:sen Pd/aktiivihiilikatalysaattorin (10 1 ί°943 28 g) läsnä ollessa 90 °C:ssa 10 MPa:n paineessa. Vedyn sitoutumisen päätyttyä katalysaattori suodatetaan ja suodos haihdutetaan täysin kuiviin. Saadaan 83,7 g viskoosista jäännöstä. Pitoisuus 95 %.

5 1H-NMR (CDCI3, 200 MHz): 1,4 - 1,7 (m, 3H) , 1,82 ja 1,83 (2d, 3H) , 1,9 - 2,05 (m, 1H), 2,28 (leveä s, 1H), 2,54 -2,86 (m, 3H), 3,77 (d, 1H), 5,39 (q, 1H), 7,24 - 7,48 ppm (m, 5H) .

Esimerkki D

10 cis~5-bentsyyli-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]no- naanin enantiomeerierotus 150,1 g:aan (1 mol) D(-)-viinihappoa 700 ml:ssa metanolia tiputetaan 60 - 65 °C:ssa cis-5-bentsyy-li-2-ok-sa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaanin (218,3 g, 1 mol) liuos 15 metanolissa (300 ml). Liuoksen annetaan hitaasti jäähtyä noin 49 °C:seen, kunnes liuos alkaa samentua ja siihen lisätään esikokeessa saatuja 1R,6S-5-bentsyyli-2-ok-sa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani-D-tartraatin kiteitä, sitä sekoitetaan tässä lämpötilassa 30 minuuttia kideyti-20 mien muodostamiseksi ja sen jälkeen seos jäähdytetään hitaasti 0-3 °C:seen. Kiteet suodatetaan ja pestään 0 °C:seen jäähdytetyllä etanolin (200 ml) ja metanolin (100 ml) seoksella ja sitten etanolilla (3 x 300 ml) ja tuote kuivataan ilmassa.

25 Saanto: 160,3 g (87 % teoreettisesta) 1R,6S-5-bentsyy- li-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani-tartraattia, sp.

174,5 - 176,5 °C, ee > 97 % (1-fenyylietyyli-isosyanaattijohdannaisen HPLC-analyysi), 30 [a]23D = +24,0° (c = 1, metanoli) .

156,9 g ensimmäistä kide-erää kiteytetään uudelleen 1 500 ml:sta metanolia.

Saanto: 140,0 g (89 %:n talteenotto), sp. 176 - 177 °C, [oc123d = +25,2° (c = 1, metanoli).

110943 29

Ensimmäisen kiteytyksen metanolipitoinen emäliuos haihdutetaan kiertohaihduttimessa. Siirappimainen jäännös (236 g) liuotetaan veteen (500 ml), liuokseen lisätään 6-n NaOH-liuosta pH-arvoon 12 - 13 ja liuos uutetaan toluee-5 nilla (3 x 360 ml), uute kuivataan natriumkarbonaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännöksenä saatua ruskeaa öljyä (113,1 g), joka kaasukromatografia-analyysin mukaan sisältää 97 % cis-5-bentsyyli-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]- nonaania, käytetään puhdistamatta IS,6R-enantiomeerin valio mistukseen.

Epäpuhdas, rikastettu IS,6R-5-bentsyyli-2-ok-sa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani (113,1 g, 0,518 mol) liuotetaan metanoliin (155 ml) ja liuos tiputetaan L(+)-viinihapon (77,8 g, 0,518 mol) kiehuvaan liuokseen 15 metanolissa (363 ml). Jo tiputuksen kuluessa muodostuu vähitellen kidevelli. Sekoittamista 60 °C:ssa jatketaan vielä tunnin ajan, sitten seos jäähdytetään hitaasti 2 tunnin aikana 0 °C:seen. Kiteet suodatetaan ja pestään 0 °C:seen jäähdytetyllä etanoli/metanoliseoksella (2:1) ja sitten 3 20 kertaa etanolilla. Kiteet ilmakuivataan.

Saanto: 145,5 g (79 % teoreettisesta) IS, 6R-5-bentsyy- li-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani-L-tartraattia, sp. 174,5 - 176,5 °C, ee > 97 % (1-fenyylietyyli-isosyanaattijohdannaisen HPLC-25 analyysi) , [cJ23d = -24,0° (c = 1, metanoli) .

Enantiomeeripuhtaiden emästen vapautus: 144 g (0,39 mol) IS,6R-5-bentsyyli-2-oksa-5,8-di-atsabisyklo[4.3.0]nonaani-L-tartraattia liuotetaan veteen 30 (250 ml) ja liuokseen lisätään 175 ml (1,05 mol) 6-n

NaOH-liuosta. Erottunut öljy liuotetaan tolueeniin (500 ml) , orgaaninen faasi erotetaan ja vesifaasi uutetaan to-lueenilla (3 x 250 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumkarbonaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan 35 kiertohaihduttimessa. Jäännös tislataan suurvakuumissa 20 cm:n Vigreux-kolonnia käyttäen.

• 1 · 110943 30

Saanto: 81,6 g (96 % teoreettisesta) IS,6R-5-bentsyy- li-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaania, kp. 120 - 139 °C/4 - 7 Pa, pitoisuus: 100 % kaasukromatografisesta määritettynä, 5 tiheys: δ = 1,113 g/ml, [cx]23d = -60,9° (laimentamaton) , tislausjäännös: 0,12 g.

Samalla tavalla saadaan 139,2 g:sta (0,376 mol) 1R,6S-5-bentsyyli-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani-10 tartraattia 76,0 g (93 % teoreettisesta) 1R,6S-5-bentsyy-li-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaania.

[a]23D = +61,2° (laimentamaton).

Kuvatun cis-5-bentsyyli-2-oksa-5,8-diatsabisyklo- [4.3.0]nonaanin enantiomeerierotuksen kanssa analogisesti 15 voidaan suorittaa myös trans-5-bentsyyli-2-oksa-5,8-diatsabisyklo [4 . 3 . 0] nonaanin enantiomeerierotus R,R- ja

S,S-5-bentsyyli-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaaniksi. Esimerkki E

5-bromi-l-syklopropyyli-6,7,8-trifluori-l,4-dihyd-20 ro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo

Br O

F JsJ^COOH 1 - F λ 1) 2-bromi-3,4,5,6-tetrafluoribentsoyylikloridi 365 g (1,33 mol) 2-bromi-3,4,5,6-tetrafluoribent-soehappoa [Tetrahedron 23, 4719 (1967)] lisätään 2 litraan 30 tionyylikloridia ja seosta kuumennetaan 11 tuntia palautus jäähdyttäen, kunnes kaasunkehitys lakkaa. Ylimääräinen tionyylikloridi poistetaan vakuumissa ja jäännös tislataan .

Saanto: 330 g (85 % teoreettisesta), kp. 81 - 85 °C/300 -35 500 Pa.

110943 31 2) (2-bromi-3,4,5,6-tetrafluoribentsoyyli)maloni-happodietyyliesteri 15,9 g (0,167 mol) magnesiumkloridia lisätään 150 ml:aan vedetöntä asetonitriiliä (kuivattu zeoliitilla) ja 5 siihen tiputetaan jäähdyttäen 26,9 g (0,167 mol) maloni-happodietyyliesteriä. Seos jäähdytetään 0 °C:seen, siihen tiputetaan 46 ml (33,7 g, 0,33 mol) trietyyliamiinia ja sitä sekoitetaan vielä 30 minuuttia. Sitten seokseen tiputetaan 48,9 g (0,168 mol) 2-bromi-3,4,5,6-tetrafluoribent-10 soyylikloridia, sekoittamista jatketaan vielä tunnin ajan 0 °C:ssa ja seoksen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan yön yli. Seokseen lisätään 100 ml 5-n kloorivetyhappoa, seos uutetaan 3 kertaa metyleenikloridilla, kuivataan nat-riumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa.

15 Saanto: 62,7 g raakatuotetta.

3) (2-bromi-3,4,5,6-tetrafluoribentsoyyli)etikka-happoetyyliesteri 60 g epäpuhdasta (2-bromi-3,4,5,6-tetrafluoribentsoyyli) malonihappodietyyliesteriä sekoitetaan 150 ml:aan 20 vettä, seokseen lisätään 0,6 g 4-tolueenisulfonihappoa ja seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 6 tuntia. Seos uutetaan metyleenikloridilla, uute pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin.

Saanto: 46 g raakatuotetta, kp. (koetislaus kuulaputkes- 25 sa) : 150 - 160 °C (uuni)/300 Pa, massaspektri: m/e 342 (M+) , 297 (M+ -OC2H5) , 263 (M+ -Br) , 257, 255 (M+ -CH2CO2C2H5) , 235 (263 - 28).

4) 2-(2-bromi-3,4,5,6-tetrafluoribentsoyyli)-3-etoksiakryylihappoetyyliesteri 30 Epäpuhdas (2-bromi-3,4,5,6-tetrafluoribentsoyyli)- 9 etikkahappoetyyliesteri (45 g) lisätään etikkahappoanhyd-ridin (32,2 g, 0,31 mol) ja ortomuurahaishappotrietyylies-terin (28,4 g, 0,19 mol) seokseen ja seosta kuumennetaan 2 tuntia palautusjäähdyttäen. Ylimääräinen reagenssi poiste-35 taan aluksi vakuumissa ja sitten suurvakuumissa (haudeläm- I 1 1 110943 32 pötila 120 - 130 °C) ja raakatuotetta käytetään seuraavas-sa reaktiovaiheessa.

Saanto: 50,7 g raakatuotetta.

5) 2-(2-bromi-3,4,5,6-tetrafluoribentsoyyli)-3-5 syklopropyyliaminoakryylihappoetyyliesteri

Vaiheessa 4) saatuun raakatuotteeseen (50,7 g) etanolissa (90 ml) lisätään tipoittain jäillä jäähdyttäen 8,6 g (0,15 mol) syklopropyyliamiinia, seosta sekoitetaan vielä huoneenlämpötilassa ja se jätetään sitten yöksi sei-10 somaan, jäähdytetään jälleen hyvin, kiteet suodatetaan, pestään kylmällä etanolilla ja kuivataan.

Saanto: 29 g (42 % neljässä vaiheessa), sp. 103 - 105 °C (etanolista).

6) 5-bromi-l-syklopropyyli-6,7,8-trifluori-1,4-di-15 hydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoetyyliesteri 2-(2-bromi-3,4,5,6-tetrafluoribentsoyyli)-3-syklo-propyyliaminoakryylihappoetyyliesterin (28 g, 68 mmol) ja DMF:n (88 ml) seokseen lisätään 6,9 g (164 mmol) natrium-fluoridia ja seosta kuumennetaan 6 tuntia palautusjäähdyt-20 täen. Seos jäähdytetään, kaadetaan jääveteen, saostunut sakka (punainen) suodatetaan, pestään runsaalla vedellä ja kuivataan 80 °C:ssa kiertoilmauunissa.

Saanto: 27,3 g raakatuotetta, sp. 150 - 175 °C; sp. kiteytyksen jälkeen glykolimonometyylieetteristä; 187 - 191 °C.

25 7) 5-bromi-l-syklopropyyli-6,7,8-trifluori-l,4-di- hydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo 26,7 g (68 mmol) epäpuhdasta 5-bromi-l-syklopro-pyyli-6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikar-boksyylihappoetyyliesteriä lisätään etikkahapon (165 ml) , 30 veden (110 ml) ja väkevän rikkihapon (18 ml) seokseen ja seosta kuumennetaan 2 tuntia palautusjäähdyttäen. Jäähtynyt reaktioseos kaadetaan jääveteen, saostunut sakka suodatetaan, pestään runsaalla vedellä ja kuivataan 80 °C:ssa kiertoilmauunissa.

33 11094$

Saanto: 19,7 g (80 % teoreettisesta), sp. : 208 - 210 °C

(hajoaa); sp. kiteytyksen jälkeen glykolimonometyylieette-ristä:'212 - 214 °C (hajoaa); XH-NMR (DMSO) : 8,73 (s, 1H C-2:ssa), 4,16 (m, 1H, syklo- 5 propyyli), 1,2 (m, 4H,, syklopropyyli) [ppm].

Hassaspektri: m/e 361 (M+ -H2O) , 317 (M -CO2) , 41 (100 %, C3H5) .

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistus Esimerkki 1

10 O

H rNj^N

' A

A. l-syklopropyyli-7-([S,S]-2,8-diatsabisyklo- [4.3.0] non-8-yyli)-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kino-liinikarboksyylihappo 20 141,5 g (0,5 mol) l-syklopropyyli-6,7,8-trifluori- 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa kuumennetaan palautusjäähdyttäen tunnin ajan (+)-[S,S]-2,8-diat-sabisyklo[4.3.0]nonaanin (ee 99,5 %, GC 99,8-%:inen) (69,25 g, 0,55 mol) kanssa asetonitriilin (1 500 ml) ja 25 dimetyyliformamidin (750 ml) seoksessa 1,4-diatsabisyklo-[2.2.2]oktaanin (55 g, 0,5 mol) läsnä ollessa. Suspensio jäähdytetään, sakka suodatetaan, pestään vedellä, sekoitetaan sitten veden kanssa (1 1, pH 7). Sakka suodatetaan ja kuivataan 60 °C:ssa kiertoilmauunissa.

30 Saanto: 163,4 g (84 % teoreettisesta), sp. 249 - 251 °C

·· (hajoaa) .

B. (-)-l-syklopropyyli-7-([S,S]-2,8-diatsabisyklo- [4.3.0] non-8-yyli)-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kino-liinikarboksyylihappo-hydrokloridi 35 60 g (15,4 mmol) l-syklopropyyli-7-([S,S]-2,8- diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-6,8-difluori-1,4-dihyd- 710943 34 ro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa liuotetaan väkevän kloorivetyhapon (20 ml) ja veden (20 ml) seokseen 60 °C:ssa ja hydrokloridiliuos suodatetaan. Suodos haihdutetaan puoleen tilavuuteen, jäähdytetään jäillä ja laimen-5 netaan etanolilla (40 ml) Keltaiset kiteet suodatetaan, pestään etanolilla ja kuivataan 60 °C:ssa suurvakuumissa, jolloin kiteiden väri vaalenee. Saadaan 5,51 g (84 % teoreettisesta) hydrokloridia jo sangen puhtaana tuotteena.

Edelleenpuhdistamiseksi se liuotetaan kuumentamal-10 la veteen (50 ml) . Keltaiseen liuokseen lisätään väkevän kloorivetyhapon ja veden 1:1 seosta (5 ml), seos jäähdytetään jäillä, saostuneet kiteet suodatetaan, pestään hyvin etanolilla ja kuivataan aluksi huoneenlämpötilassa ja sitten 100 °C:ssa suurvakuumissa.

15 Saanto: 4,64 (70,8 % teoreettisesta), sp. 324 - 325 °C (hajoaa), DC (silikageeli, dikloorimetaani/metanoli/17-%:inen vesipitoinen ammoniakki = 30:8:1): yhtenäinen, Rf-arvo: 0,3, [cc]25d = -256° (c = 0,5, vesi), 20 pitoisuus (HPLC): 99,4 %.

C20H21F2N3O3.HCI (425,5) laskettu: C 56,4, H 5,2, N 9,9, Cl 8,3 saatu: C 56,3, H 5,4, N 9,8, Cl 8,3.

Esimerkki 2

' ·- 25 O

F COOH

H Γ~

α A

A. 8-kloori-l-syklopropyyli-7-([S,S]-2,8-diatsabi-syklo[4.3.0]non-8-yyli)-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-3-ki-noliinikarboksyylihappo 35 Seuraavan kokoiset 2 annosta valmistetaan ja käsi tellään lopputuotteeksi rinnakkain: 35 τ 10943 180 g (0,6 mol) 8-kloori-l-syklopropyyli-6,7-di-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa kuumennetaan palautusjäähdyttäen (sisälämpötila 90,5 °C) tunnin ajan (+)-[S,S]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaanin (84 5 g, 0,67 mol) kanssa asetonitriilin (1,8 1) ja dimetyy- liformamidin (900 ml) seoksessa 1,4-diatsabisyklo[2.2.2]-oktaanin (DABCO) (99 g, 0,88 mol) läsnä ollessa. Keltainen liuos jäähdytetään, siihen lisätään ymppikiteitä (saatu 5 ml:n näytteestä, joka haihdutettiin kuiviin; jäännöstä 10 hierrettiin asetonitriilissä). Seosta sekoitetaan 2 tuntia noin 3 °C:ssa, saostunut sakka suodatetaan molemmista eristä heti, pestään asetonitriilillä ja lisätään jääve-teen (1,5 1). Aluksi ohut, helposti sekoitettava suspensio muuttuu noin 10 minuutissa vaikeasti sekoitettavaksi mas-15 saksi, joka laimennetaan vielä 150 ml:lla vettä. Sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan 80 °C:ssa kier-toilmakuivauskaapissa.

Saanto: 402 g (82,7 % teoreettisesta) heikosti kellertävää tuotetta; sp. 193 - 196 °C (hajoaa), 20 Rf-arvo (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/17-%:inen vesipitoinen NH3 = 30:8:1): 0,4.

B. 8-kloori-l-syklopropyyli-7-([S,S]-2,8-diatsabisyklo [4 .3.0]non-8-yyli)-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-3-ki-noliinikarboksyylihappo-hydrokloridi 25 13,1 g (32 mmol) 8-kloori-l-syklopropyyli- 7-([S,S]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa suspendoidaan 50 ml:aan vettä ja suspensio liuotetaan lisäämällä väkevän kloorivetyhapon ja veden 1:1 seosta (50 ml). Liuos suoda-30 tetaan lasisintterisuodattimella, haihdutetaan vakuumissa kuiviin ja jäännös sekoitetaan noin 300 ml:aan vedetöntä etanolia. Suspensio jäähdytetään jäissä, sakka suodatetaan, pestään etanolilla ja kuivataan ensin huoneenlämpötilassa ja sitten 100 °C:ssa vakuumissa.

35 Saanto: 13,4 g (93,8 % teoreettisesta), sp.: 328 - 330 °C (hajoaa); - v 36 110942

Rf-arvo (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/17-%:inen vesipitoinen NH3 = 30:8:1): 0,4. pitoisuus (HPLC): 99,9 %, [α]24ο = -164° (c = 0,45, vesi).

5 C20H21CIFN3O3.HCI (442,3) laskettu: C 54,3, H 5,0, N 9,5, Cl 16,0 saatu: C 54,3, H 5,0, N 9,5, Cl 16,0.

C. Analogisesti voidaan valmistaa esimerkiksi myös seuraavat suolat: 10 8-kloori-l-syklopropyyli-7-([S, S]-2,8-diatsabisyk- 10[4.3.0]non-8-yyli)-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kino-liinikarboksyylihappo-metaanisulfonaatti, 8-kloori-l-syklopropyyli-7-([S,S]-2,8-diatsabisyk-lo[4.3.0]non-8-yyli)-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kino-15 liinikarboksyylihappo-tolueenisulfonaatti, 8-kloori-l-syklopropyyli-7-([S,S]-2,8-diatsabisyk-lo[4.3.0]non-8-yyli)-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kino-liinikarboksyylihappo-sulfaatti, 8-kloori-l-syklopropyyli-7-([S,S]-2,8-diatsabisyk-20 lo[4.3.0]non-8-yyli)-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kino-liinikarboksyylihappo-asetaatti, 8-kloori-l-syklopropyyli-7-([S,S]-2,8-diatsabisyk-lo[4.3.0]non-8-yyli)-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kino-liinikarboksyylihappo-laktaatti, 25 8-kloori-l-syklopropyyli-7-([S,S]-2,8-diatsabisyk- lo[4.3.0]non-8-yyli)-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kino-liinikarboksyylihappo-sitraatti, 8-kloori-l-syklopropyyli-7-((S,S]-2,8-diatsabisyk-lo[4.3.0]non-8-yyli)-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kino-30 liinikarboksyylihappo-en±ionaatti.

·· Esimerkki 3

O

,r.w 110943 37

Analogisesti esimerkin 1 menetelmän kanssa saadaan käyttämällä l-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-4-ok-so-3-kinoliinikarboksyylihappoa: A. l-syklopropyyli-7-([S,S]-2,8-diatsabisyklo- 5 [4.3.0]non-8-yyli)-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolii- nikarboksyylihappo, sp.: 256 - 257 °C (hajoaa).

B. l-syklopropyyli-7-([S, S]-2,8-diatsabisyklo- [4.3.0]non-8-yyli)-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolii- 10 nikarboksyylihappo-hydrokloridi, sp.: >320 °C (hajoaa), [cd26D = -90,6° (c = 0,48, vesi).

Esimerkki 4 15 f ? H r— N γ^Ν "t9»' λ 20 A. l-syklopropyyli-5,6,7,8-tetrafluori-1,4-dihyd-ro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa (6 g, 20 mmol) kuumennetaan palautusjäähdyttäen tunnin ajan ( + )-[S,S]- 2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaanin (2,7 g, 21,4 mmol) kanssa ·’ 25 asetonitriilin (40 ml) ja N-metyylipyrrolidonin (20 ml) seoksessa 1,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaanin (2,2 g, 20 mmol) läsnä ollessa. Saatu suspensio jäähdytetään, sakka suodatetaan, pestään asetonitriilillä ja kuivataan 100 °C:ssa vakuumissa (1,2 kPa) .

30 Saanto: 6,7 g (82,3 % teoreettisesta) 1-syklopropyy- '·' li-7-([S,S]-2,8-diatsabisyklo [4.3.0] non-8-yyli) - 5, 6, 8-tri- fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, sp.: 257 - 259 °C (hajoaa); kiteyttämisen jälkeen glykoli-monometyylieetteristä sp.: 260 - 265 °C (hajoaa).

35 B. Vaiheessa A saatu tuote (1,5 g, 3,7 mmol) li sätään 1-n kloorivetyhappoon (6 ml). Lyhyen ajan kuluttua / * · 38 τ10943 hydrokloridi saostuu, se suodatetaan, pestään etanolilla (2x5 ml) ja kuivataan 100 °C:ssa vakuumissa (1,2 kPa) .

Saanto: 1,4 g (85,7 % teoreettisesta) l-syklopropyyli-7-([S, S]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-5,6,8-trifluo-5 ri-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo-hydro- kloridia, sp.: >310 °C (hajoaa), [a]26d = -2720 (c = 0,5, vesi) .

Esimerkki 5 nh2 o H rN^N^ f a 15

Esimerkin 4 A tuotteeseen (5,2 g, 13 mmol) 80 ml:ssa pyridiiniä lisätään autoklaavissa 15 ml nestemäistä ammoniakkia ja seosta kuumennetaan 12 tuntia 130 °C:ssa.

Seos jäähdytetään, autoklaavin paine alennetaan normaali-20 paineeksi, seos haihdutetaan kuiviin ja jäännöstä käsitellään asetonitriilissä ultraäänihauteessa. Liukenematon sakka suodatetaan, jäännös liuotetaan kuumentamalla noin 150 ml:aan vettä, liuos suodatetaan ja lisäämällä suodok-seen väkevän kloorivetyhapon ja veden 1:1 seosta (10 ml) 25 saostetaan hydrokloridi, se suodatetaan ja kuivataan 100 °C:ssa kiertoilmakuivauskaapissa Saatu tuote suspendoidaan 110 - 115 °C:ssa 100 ml:aan glykolimonometyylieetteriä ja liuotetaan lisäämällä 38 ml väkevän kloorivetyhapon ja veden 1:1 seosta. Liuos suodatetaan kuumana lasisintte-30 risuodattimella, suodos jäähdytetään ja erottuneet keltai-·. set kiteet suodatetaan, pestään etanolilla ja kuivataan 120 °C:ssa/l,2 kPa.

Saanto: 2,5 g (44 % teoreettisesta) 5-amino-l-syklopro- pyyli-7-([S,S]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-6,8-di-35 fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo-hyd- 110943 39 rokloridia, sp.: > 335 °C (hajoaa; värjäytyy tummaksi jo alle 335 °C), [cc]28d = -280, 8° (c = 0,53, vesi).

Esimerkki 6

5 O

C°0H

htkW H VQ„ A »«a 10 1,4 g (5 mmol) 7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori- 1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa sekoitetaan asetonitriilissä (15 ml) (+)-[S,S]-2,8-diat-sabisyklof4.3.0]nonaanin kanssa tunnin ajan huoneenlämpö-15 tilassa vedettömissä olosuhteissa. Yön yli seisotuksen jälkeen seos suodatetaan, pestään asetonitriilillä ja yhdistetty suodos ja pesuneste puhdistetaan kromatografoi-malla silikageelillä (liuotin: metyleeniklooridi/metano- li/17-%:inen vesipitoinen NH3 30:8:1; Rf-arvo: 0,4). Saatu 20 l-syklopropyyli-7-([S,S]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yy-li)-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-l, 8-naftyridiini-3-karbok-syylihappo liuotetaan väkevän kloorivetyhapon ja veden 1:1 seokseen (15 ml), liuos haihdutetaan kuiviin ja jäännöstä sekoitetaan etanolissa. Sakka suodatetaan, pestään etano-25 lilla ja kuivataan 120 °C:ssa/l,2 kPa.

Saanto: 960 mg (47 % teoreettisesta) l-syklopropyyli-7- ([S,S]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo-hydro-kloridia, sp. 345 - 346 °C (hajoaa).

30 [α]30ο = +5,4° (c = 0,5, vesi).

Esimerkki 7 O (S) F ch2- ch- ch2- ch, TFT 1 35 y-N"S^N^ CH3

A ’ xCFjCOOH

Π0943 40 A. 7-(2-tert-butoksikarbonyyli-2,8-diatsabisyklo- [4.3.0] non-8-yyli)-l-syklopropyyli-6,8-difluori-l,4-dihyd-ro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo 7,8 g (20 mmol) l-syklopropyyli-7-(2,8-diatsabi-5 syklo[4.3.0]non-8-yyli)-6,8-difluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa liuotetaan dioksaani/vesiseok-sen (2:1) (60 ml) ja 1-n NaOH-liuoksen (20 ml) seokseen ja liuokseen lisätään sekoittaen 5,24 g (24 mmol) pyrohiili-happodi-tert-butyyliesteriä. Sekoittamista jatketaan huo-10 neenlämpötilassa tunnin ajan, sitten seoksen annetaan seistä yön yli. Saostunut sakka suodatetaan, pestään vedellä (250 ml) ja kuivataan yön yli 50 °C:ssa kiertoilma-kuivauskaapissa.

Saanto: 9,34 g (95,5 % teoreettisesta), sp. 216 - 219 °C 15 (hajoaa) .

B. 7-(2-tert-butoksikarbonyyli-2,8-diatsabisyklo- [4.3.0] non-8-yyli)-l-syklopropyyli-6,8-difluori-l,4-di-hydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo-(2S-metyyli-l-bu-tyyliesteri) 20 2,15 g (4,4 mmol) vaiheessa A saatua tuotetta sus- pendoidaan huoneenlämpötilassa 60 ml:aan tetrahydrofuraa-ni/vesiseosta (1:1) ja suspensioon lisätään 1,65 g (5 mmol) cesiumkarbonaattia. Seoksen annetaan reagoida ultra-äänihauteessa noin 40 °C:ssa 20 minuuttia, sitten noin 40 ; 25 ml liuotinta tislataan pois 40 °C:ssa/l,2 kPa ja jäljellä oleva liuos lyofilisoidaan, jolloin saadaan helposti liukeneva epäpuhdas cesiumsuola. 3,3 g tätä epäpuhdasta suolaa liuotetaan 40 ml:aan dimetyyliformamidia, liuokseen lisätään 1,4 g S(+)-l-bromi-2-metyylibutaania ja seoksen 30 annetaan reagoida yön yli ultraäänihauteessa 40 - 50 °C:ssa. Saatu suspensio haihdutetaan kuiviin, jäännös laimennetaan vedellä ja uutetaan metyleenikloridilla. Uute kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan kuiviin ja jäännös puhdistetaan kromatografisesti (silikageeli, liuo-35 tin: metyleenikloridi/metanoli 95:5).

41 770943

Saanto: 950 mg (38 % teoreettisesta), sp. 72 - 83 °C (hajoaa) .

C. l-syklopropyyli-7-(2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non- 8-yyli)-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarbok-5 syylihappo-(2S-metyyli-l-butyyliesteri)trifluoriasetaatti 570 mg (1 mmol) vaiheessa B saatua tuotetta liuotetaan huoneenlämpötilassa 3 ml:aan trifluorietikkahappoa ja liuos haihdutetaan kuiviin 60 °C:ssa/l,2 kPa. Saatua sitkeää öljyä hierretään 5 ml:ssa eetteriä, jolloin saa-10 daan kiinteä tuote. Se suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan suurvakuumissa 80 °C:ssa.

Saanto: 450 mg (78 % teoreettisesta) , sp. 214 - 216 °C

(hajoaa), [a] 25d = +2,8° (c = 0,5 DMF) .

15 Esimerkki 8

O

Ρ^γΛ,ΟΟΟΗ

OCR) rN'r N

390 mg (1 mmol) l-syklopropyyli-7-(2,8-diatsabi-syklo[4.3.0]non-8-yyli)-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-25 kinoliinikarboksyylihappoa liuotetaan ultraäänihauteessa huoneenlämpötilassa natriumhydroksidin (40 mg) liuokseen vedessä (3 ml) ja jäillä jäähdytettyyn liuokseen lisätään R(+)-a~rcetyylibentsyyli-isosyanaatin (160 mg, 1,1 mmol) liuos. Sakka suodatetaan, pestään dioksaanilla ja kui-30 vataan suurvakuumissa 100 °C:ssa.

· Saanto: 530 mg (99 % teoreettisesta) l-syklopropyyli-6,8- difluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(2-[lR-fenyylietyyliamino-karbonyyli]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-3-kinoliinikarboksyylihappoa, 35 sp.: 208 - 210 °C (hajoaa), [a] 25d = -23,2° (c = 0,5, DMF).

• · 42 τ 10943

Reaktiotuote voidaan kromatografisesti jakaa dia-stereomeereiksi ja karbamoyylitähde voidaan hydrolyoimalla jälleen poistaa, jolloin saadaan esimerkin 1 [S,S]-yhdiste ja vastaava [R,R]-yhdiste.

5 Esimerkki 9

O

F CO2C2H5

H rNV'N

"'»54 " k 1,52 g (5 mmol) l-syklopropyyli-6,7,8-trifluori- 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoetyylieste-15 riä saatetaan reagoimaan asetonitriilissä (30 ml) 1,4- di-atsabisyklo[2.2.2]oktaanin (550 mg, 5 mmol) ja (+)- [S,S]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaanin kanssa 50 °C:ssa 2 tunnin ajan ja sitten 60 °C:ssa 2 tunnin ajan. Saadun suspension annetaan jäähtyä, se suodatetaan, sakka pestään 20 vedellä ja kuivataan vakuumissa 90 °C:ssa.

Saanto: 0,99 g (47,5 % teoreettisesta) l-syklopropyyli-7-([S,S]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-6,8-difluori-4 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoetyylieste- riä, sp. 194 - 195 °C (asetonitriilistä) , 25 [a]23D = -188,9° (c = 0,51, CHC13) .

Esimerkki 10

O

F -^^A,co°h

30 H /-n/V^N

1,4 g (5 mmol) 9,10 difluori-2,3-dihydro-3-metyy-35 li-7-okso-7H-pyrido[l,2,3-de][1,4]bentsoksasiini-6-karbok-syylihappoa saatetaan reagoimaan asetonitriilin (15 ml) ja > · 43 710943 dimetyyliformamidin (7,5 ml) seoksessa 1,4-diatsabisyk- 10- [2-2.2]oktaanin (0,85 g, 7,7 mmol) ja ( + )-[S,S]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaanin (0,7 g, 5,6 mmol) analogisesti esimerkin 1 kanssa.

5 Saanto: 1,24 g (64 % teoreettisesta) 10-([S,S]-2,8-diat- sabisyklo [4.3.0]non-8-yyli)-9-fluori-2,3-dihydro-3-metyy- 11- 7-okso-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]bentsoksasiini-6-karbok-syylihappoa, sp.: 265 - 268 °C (hajoaa), [(x]23d = -232,2“ (c = 0,58, CHC13) .

10 Analogisesti saadaan myös 3S-10-([S,S]-2,8-diatsa- bisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-9-fluori-2,3-dihydro-3-metyyli-7-okso-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]bentsoksasiini-6-karbok-syylihappo.

Esimerkki 11 15 9

HfNW I A

20 ^ och’ l-syklopropyyli-6,7-difluori-l,4-dihydro-8-metok-si-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo saatetaan reagoimaan analogisesti esimerkin 1 kanssa ja reaktiotuote puhdistetaan kromatografisesti (silikageeli, liuotin: metyleeni- J 25 kloridi/metanoli/17-%:inen NH3~vesiliuos = 30:8:1).

Saadaan l-syklopropyyli-7-([S,S]-2,8-diatsabisyk-lo[4.3.0]non-8-yyli)-6-fluori-l,4-dihydro-8-metoksi-4-ok-so-3-kinoliinikarboksyylihappo, sp. 203 - 208 °C (hajoaa).

[al23D = -193° (c = 0,4, CHCI3) .

30 Esimerkki 12

A O

F^sA^COOH

110943 44

Esimerkin 1 A kanssa analogisesti l-etyyli-6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihaposta saadaan 1-etyyli-7-([S,S]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8- yyli)-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarbok-5 syylihappo, sp. 236 - 239 °C (hajoaa) (kiteytys glykolimo-nometyylieetteristä); [a] 23d = -186,3° (c = 0,3, CHC13) .

Esimerkki 13

O

10 F^rvA.COOH

XXJ

"'6·· <y 15 ' x HC1

F

A. 7-([S,S]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-1-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoetyyliesteri 20 1,9 g (5 mmol) 7-kloori-l-(2,4-difluorifenyyli)-6- fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyyli-happoetyyliesteriä 20 ml:ssa asetonitriiliä sekoitetaan 3 tuntia 10 °C:ssa 1,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaanin (560 mg, 5 mmol) läsnä ollessa [S,S]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaa-: 25 nin (680 mg, 5,4 mmol) kanssa. Suspensio suodatetaan, sak ka pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan 0,35 g tuotetta. Haihduttamalla emäliuokset kuiviin, hiertämällä jäännöstä vedessä, eristämällä liukenematon tuote ja puhdistamalla se kromatografoimalla (silikageeli, liuotin: 30 metyleenikloridi/metanoli/17-%:inen NH3-vesiliuos) saadaan vielä 0,7 g tuotetta.

Kokonaissaanto: 1,05 g (44 % teoreettisesta), sp.: 184 -185 °C (hajoaa), [a]23o = +6,8° (c = 0,46, CHCI3) .

35 110943 45 B. 7-([S,S]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-1-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naf-tyridiini-3-karboksyylihappo-hydrokloridi 0,8 g (1,7 mmol) vaiheen A tuotetta kuumennetaan 5 palautusjäähdyttäen etikkahapon (10 ml) ja väkevän kloori-vetyhapon ja veden 1:1 seoksen (8 ml) seoksessa 4 tuntia.

Seos haihdutetaan kuiviin, jäännöstä hierretään vähäisessä vesimäärässä, sakka suodatetaan, pestään jääkylmällä etanolilla ja kuivataan.

10 Saanto: 0,67 g (83 % teoreettisesta), sp. : 324 - 326 °C

(hajoaa), [a] 25d = +10,8 (c = 0,37, DMF) .

Esimerkki 14

CH3 O

15 FvMvcooh

Nxxx

H /—N N

A

20 0,56 g (2 mmol) l-syklopropyyli-6,7-difluori-l,4- dihydro-5-metyyli-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoakuu-mennetaan 2 tuntia [S,S]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaanin (0,38 g, 3 mmol) ja 1,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaanin (0,45 g, 4 mmol) kanssa 3,5 ml:ssa dimetyylisulfoksidia. Seoksen 25 jäähdyttyä liuotin poistetaan suurvakuumissa. Jäännös liuotetaan asetonitriiliin. Kiinteä aine erotetaan, pestään asetonitriililä ja kuivataan 60 - 80 °C:ssa.

Saanto: 0,5 g (65 % teoreettisesta) 1-syklopropyy- li-7-([S,S]-2,8-diatsabisyklo(4.3.0]non-8-yyli)-6-fluori- 30 1,4-dihydro-5-metyyli-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, sp. 217 - 219 °C (hajoaa), [a] d = -119° (c « 0,5, DMF) .

110943

Esimerkki 15 46

O

F ^j^A^cooh ' a

Analogisesti esimerkin 1 kanssa saadaan [S,S]-2-metyyli-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaanista: 10 A. l-syklopropyyli-6,8-difluori-l,4-dihydro-7- ([S,S]-2-metyyli-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, sp.: 230 - 233 °C (hajoaa) (kiteytys glykolimonometyylieetteristä); B. l-syklopropyyli-6,8-difluori-l,4-dihydro-7- 15 ([S,S]-2-metyyli-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-4- okso-3-kinoliinikarboksyylihappo-hydrokloridi, sp.: 258 -260 °C (hajoaa), [o.]25d = -216,3° (c = 1, vesi).

Esimerkki 16

20 O

CH3-CO-CH2CH2 f l .= 25 C> Δ 1,95 g (5 mmol) esimerkin 1 A tuotetta kuumennetaan etanolissa (50 ml) palautusjäähdyttäen metyylivinyy-liketonin (2,1 g, 30 mmol) kanssa 4 tuntia. Seos haihdute-30 taan kuiviin, jäännöstä hierretään vedessä, sakka suo-.. datetaan, pestään etanolilla ja kuivataan 100 °C:ssa/1,2 kPa.

Saanto: 2,1 g (91,5 % teoreettiseesta) 1-syklopropyyli- 6,8-difluori-l,4-dihydro-4-okso-7-([S,S]-2-[3-okso-l-bu-35 tyyli]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-3-kinoliinikar- s · 110943 47 boksyylihappoa, sp. 181 - 183 °C (hajoaa) (glykolimonome-tyylieetteristä kiteytetty).

[<x]2V -120° (c = 0,57, CH2CI2) ·

Esimerkki 17 O

5 f^^Vcooh CH3-CO-CH2 F ^ 10 1,95 g (5 mmol) esimerkin 1 A tuotetta kuumennetaan dimetyyliformamidissa (30 ml) klooriasetonin (1,0 g, 10,8 mmol) ja trietyyliamiinin (1,3 g, 13 mmol) kanssa 50 - 80 °C:ssa 3 tuntia. Liuos haihdutetaan kuiviin, jäännöstä hierretään vedessä (pH 6), liukenematon sakka suodatetaan, 15 pestään vedellä ja kuivataan 100 °C:ssa kiertoilmakuivaus-kaapissa (raakatuotteen saanto: 1,3 g) ja kiteytetään gly-kolimonometyylieetteristä.

Saanto: 1,12 g (50 % teoreettisesta) l-syklopropyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-7-([S, S]-2-[2-oksopropyyli]- 20 2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-3-kinoliinikarboksyy- lihappoa, sp. 181 - 184 °C (hajoaa), [(x]23d = -72 (c = 0,55, CHC13) .

Esimerkki 18

O

25 F^i^A^COOH

TT j— N N

ch3-co-ch2ch2 ci ^

30 A. Analogisesti esimerkin 16 kanssa esimerkin 2 A

!, tuotteesta saadaan 8-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4- dihydro-4-okso-7-([S,S]-2-[3-okso-l-butyyli]-2,8-diatsabisyklo [4.3.0]non-8-yyli)-3-kinoliinikarboksyylihappo, sp.

107 - 109 °C.

35 [«]23d = -53° (c = 0,67, CHCI3) , pitoisuus: 99,2 % (HPLC).

*· · 110943 48 B. Analogisesti 8-kloori-l-syklopropyyli-7-(cis-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-6-fluori-l,4-dihydro- 4-okso-3-kinoliinikarboksyylihaposta saadaan ras. 8-kloo-ri-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(cis-2-5 [3-okso-l-butyyli]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-3-kinoliinikarboksyylihappo, sp. 124 - 125 °C.

Esimerkki 19

O

10 X T T

C2H502C-CH2-CH2^n>(3 q ^ 15 1,95 g (4,8 mmol) esimerkin 2 A tuotetta kuumenne taan palautusjäähdyttäen 30 ml:ssa glykolimonometyylieet-teriä akryylihappoetyyliesterin (3 g, 30 mmol) kanssa 2 tuntia. Seos haihdutetaan kuiviin, jäännöstä hierretään vedessä, sakka suodatetaan, kuivataan (raakatuotteen saan- 20 to: 1,9 g) ja kiteytetään glykolimonometyylieetteristä.

Saanto: 1,45 (60 % teoreettisesta) 8-kloori-l-syklopropyy-li-7-([S,S]-2-[2-etoksikarbonyylietyyli]-2,8-diatsabisyk-10[4.3.0]non-8-yyli)-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kino-liinikarboksyylihappoa, sp. 117 - 118 °C (hajoaa).

25 [<χ]28ο = -103,5° (c = 0,49, DMF) .

pitoisuus: 99,6 % (HPLC).

Esimerkki 20

O

F J^XOOH

30 TY y nc-cH;-ch2.n>0 c. ^ 110943 49 1.95 g (4,8 mmol) esimerkin 2 A tuotetta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 30 mlrssa etanolia akryylinitrii- ’ Iin (0,8 g, 15 mmol) kanssa 5 tuntia. Seos haihdutetaan kuiviin, jäännöstä hierretään vedessä, sakka kuivataan 5 (raakatuotteen saanto: 1,9 g) ja kiteytetään glykolimono-metyylieetteristä.

Saanto: 1,6 g (73 % teoreettisesta) 8-kloori-7-([S,S]-2-[2-syaanietyyli]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikar- 10 boksyylihappoa, sp. 153 - 155 °C (hajoaa).

[a]27D = -98,6 (c = 0,53, DMF) . pitoisuus: 96 % (HPLC), massaspektri: m/e 458 (M+) , 250, 149 (100 %, C9H13N2) , 110, 49.

15 Esimerkki 21

O

F^^jv-A^COOH

ch3ooc TTT I H rN

20 rc'i9nF a

CH300C

1.95 g (5 mmol) esimerkin 1 A tuotetta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 60 ml:ssa etanolia asetyleeni- ' 25 dikarboksyylihappodimetyyliesterin (1,2 g, 8 mmol) kanssa 2 tuntia. Suspensio haihdutetaan kuiviin, jäännöstä hierretään vedessä, sakka suodatetaan ja kuivataan (raakatuotteen saanto: 2,3 g) ja kiteytetään glykolimonometyylieet-teri/dimetyyliformamidiseoksesta.

30 Saanto: 2 g (74 % teoreettisesta) l-syklopropyyli-7-[2- (1,2-bis-metoksikarbonyylivinyyli)-IS, 6S-2,8-diatsabisyklo [4.3.0]non-8-yyli)-6,8-difluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, sp. 262 - 264 °C (hajoaa) .

[a]24d = +28,8° (c = 0,24, CH2C12) .

35 110943

Esimerkki 22 50

O

f>^\^cooh ch3ooc 1 JL 1 5 I H /-N'y'w

C1A

CH300C

Analogisesti esimerkin 21 kanssa saatetaan esimer-10 kin 2 A tuote reagoimaan asetyleenidikarboksyylihappodi-metyyliesterin kanssa. Saadaan 87 %:n saannolla 8-kloori-l-syklopropyyli-7-[2-(1,2-bis-metoksikarbonyylivinyyli)-IS,6S-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, sp. 210 - 212 15 °C (hajoaa).

[<x]24d = +16, 6° (c = 0, 5, DMF) .

Esimerkki 23

O

Fvi^A/COOH

20 TTT

^ F A

cis 1 25 780 mg (2 mmol) l-syklopropyyli-7-(cis-2,8-diatsa bisyklo [4.3.0]non-8-yyli)-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa kuumennetaan palautusjäähdyt-täen etanolissa (15 ml) propiolihappoetyyliesterin (500 mg, 5 mmol) kanssa tunnin ajan. Suspensio jäähdytetään, 30 sakka suodatetaan, pestään etanolilla (2S ml) ja kuivataan 80 °C:ssa suurvakuumissa. Saanto: 880 mg (90 % teoreettisesta) l-syklopropyyli-7-[2-(trans-2-etoksikarbonyylivi-nyyli)-cis-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-6,8-difluo-ri-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, sp.

35 244 - 246 °C.

51 Ή0943

Analogisesti esimerkin 23 kanssa saadaan vastaavista lähtöyhdisteistä: 5 χ1 o

Pysk^A^OOH

C2Hj02C /Hh ,-N

./'V^ λ

H V.V H

Lähtöyhdis- A X1 Y Sp. [odc

Esim. te (esim.)_____[°C]__ 24 2A CC1 H CH2 211-213 +6,3° (c=0,5, CHC13) 25 14 CH CH3 CH2 199-201 -205° (c=0,5, CHC13) 26 3A CH H CH2 284-286 -231° (c=0,5, CHC13) 27 5 CF NH2 CH2 246-248 -14° (c=0,5, CHC13) 28 6 N H CH2 219-221 -162° (c=0,25, CHC13) 29 11 C-OCH3 H CH2 -23° (c=0(25, CHC13) 30 IA CF H CH2 225-2271' 15 1’ ei kiteytetty uudelleen

Esimerkki 31 110943 52

O

F COOH

5 ch3o2c I jj —

>=<\ >Q ° A

Analogisesti esimerkin 23 kanssa 8-kloori-l-syklo-10 propyyli-7-([S,S]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo saatetaan reagoimaan propiolihappometyyliesterin kanssa etanolissa tai metanolissa, jolloin saadaan 8-kloori-l-syklo-propyyli-6-fluori-l,4-dihydro-7-[2-(trans-2-metoksikarbo-15 nyylivinyyli)-[S,S]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)- 4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, sp. 220 - 222 °C (hajoaa) , [(x]24d = +8,2° (c = 0,5, CHC13) .

* »

Claims

110943 Patenttivaatimus Enantiomeeripuhtaat 2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaa-5 nijohdannaiset, joilla on kaava (Iva) H N

10 HTV-V^H (Via) rO jossa R4 on H tai Ci-3-alkyyli. 15

2. Patentkrav Enantiomeriskt rena 2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-derivat med formeln (Via)

25 H N /\ (Via) “tr 30 väri R4 är H eller Ci-3-alkyl. i