KR910002564B1

KR910002564B1 - 헥사하이드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR910002564B1
Application number: KR1019840003577A
Authority: KR
Inventors: 이. 마리아노프 부루스
Original assignee: 맥네일 파마슈티칼; 에이치. 아이. 셔맨
Priority date: 1983-06-23
Filing date: 1984-06-23
Publication date: 1991-04-26
Also published as: DK305184D0; AU563990B2; FI842533A; NO842345L; DK305184A; NZ208480A; NO164474C; FI76798C; KR850000440A; AU2977784A; EP0130069B1; ZA844402B; JPS6069082A; ES533657A0; SG44391G; ES8602676A1; DE3483735D1; EP0130069A3; FI76798B; ATE59041T1

Abstract

내용 없음.

Description

헥사하이드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린 유도체의 제조방법

본 발명은 일반식(Ⅰ)의 유리 염기 형태의 신규 화합물인 1,2,3,5,6,10b-헥사하이드로피롤로[2,1-a]이 소퀴놀린의 유도체 및 약제학적으로 허용하는 이의 무독한 염의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서, R₁은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬이고, R1 수소, 탄소수 1내지 4의 저급 알킬, 플루오로, 하이드록시 또는 탄소수 1 내지 4의 저급 알콕시이며, R₃은 수소, 메틸 또는 페닐이고, R₄및 R₅는 동일하거나 상이하며, 모두 수소이거나, 또는 각각 수소 및 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬 그룹으로부터 선택되며, R₆및 R₇은 동일하거나 상이하며, 각각 수소, 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬, 탄소수 1 내지 4의 저급 알콕시, 하이드록시 및 할로겐 그룹으로부터 선택되거나, 함께 메틸렌디옥시를 나타내고,

의 단위그룹[여기서, 벤젠단위(1)에서 R₈및 R₉는 수소, 탄소수 1 내지 6의 저급알킬, 탄소수 1 내지 4의 퍼플루오 로(저급)알킬, 하이드록시, 탄소수 1 내지 4의 저급 알콕시, 탄소수 1 내지 5의 카브(저급)알콕시, (탄소수 1 내지 5의) 저급 아실아미노, 벤조일 아미노(C₆H₅CONH-), 시아노, 카복스아미도(H₂NCO-),탄소수 1 내지 5의 저급 아실, 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬티오, 탄소수 1 내지4의 저급 알킬설포닐, 니트로, 아미노, 각각의 알킬의 탄소수가 1 내지 4인 저급 알킬- 또는 디(저급)알킬-아미노 및 할로겐 그룹으로부터 선택되며, 헤테로 방향족 단위(2)에서 X는 산소 또는 황이며, 사이클로알킬 단위(3)에서 n은 0,1 또는 2이다]으로부터 선택된다.

(1), (2) 및 (3)의 단위그룹은 어느 탄소원자에서나 결합할 수 있다.

본 명세서에서 사용하는 "저급 알킬", "저급 알콕시", "저급 알킬티오", "저급 알킬설포닐" 및 "퍼플루오로(저급)알킬"이란 용어는 한정된 탄소수내의 직쇄 또는 측쇄의 탄소골격을 의미한다. 할로(또는 할로겐)란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드에 대한 일반명이다.

각각의 일반식(Ⅰ)의 화합물은 부분입체이성체 물질, 이들 자체의 에난티오머의 쌍을 함유한다. 순수한 형태로 분리된 부분입체이성체는 생물학적 활성이 다를 수 있다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 향정신 활성, 특히 우울증 치료활성이 있으므로 치료제로서 유용하다.

각각의 일반식(Ⅰ)의 화합물의 여러 가지 부분입체이성체는 본 명세서에서 융합-환 화합물의 부분입체이성체의 상호 배위를 나타내기 위하여 화학 약어에 의한 명명법(

/

명명법)을 이용하여 구별한다. 환에서 가장 작은 번호로 매겨진 원자에 상응하는 입체중심을

라고 하며, 나머지 입체중심은 처음 표시한 중심에 따라

또는

라고 한다. 예 :

본 발명의 신규한 화합물은 유기 화학 분야의 숙련가들에게 공지된 여러가지 방법으로 제조할 수 있다. 중요한 합성 루트의 몇가지 예는 하기와 같은데, 이들은 예비방법일 뿐이므로 완전한 것으로 받아들여서는 안된다. 간단히 하기 위해, 루트에는 지방 족쇄 또는 방향족 환이 치환되지 않은 것으로 나타나 있으나, 이것은 합성 방법의 범위를 한정짓는 것은 아니다.

일반식(Ⅰ)의 R₁,R₂,R₃,R₄,R₅,R₆및 R₇그룹은 하기 루트에서 특정 실례로 나타내기 위해서 특정 잔기, 예를 들면, 수소 또는 메틸로 나타낸다. 그러나 나머지 R₁내지 R₇의 가능한 잔기도 이들의 위치에서 다른 출발물질을 선택함으로써 사용할 수 있다. 예를 들면, 루트(A)에서 화합물(Ⅱ)로서 디페닐에틸아민을 디-(파라-톨릴)에틸아민으로 대체함으로써 R₆이 9-메틸이고 A가 파라-톨릴인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 수득될 것이다.

(A) 케토산, 아실이미늄-이온 루트 :

케토산 루트(A)는 일반식(Ⅱ)의 아릴에틸아민을 (a) 메틸렌 클로라이드 또는 에틸 아세테이트 등의 불활성 용매속에서 주위온도에서

-안젤리카락톤(또는 이의 동족체)과 축합시키거나, (b) 테트라하이드로푸란, 에틸 에테르 또는 톨루엔 등의 불활성 용매 속에서 약 0℃에서 레불린산의 혼합된 카본산 무수물(또는 이의 동족체)과 축합시키거나, 또는 (c) 용매를 사용하지 않고 약 175 내지 225℃의 승온에서 레불린산의 단일 에스테르(또는 이의 동족체)와 축합시키는 과정을 수반한다. 이어서 산 촉매를 사용하여 부가물(기재되지 않음)을 폐환시켜 일반식(Ⅲ)의 락탐 중간체를 수득한다. 폐환부위의 오르토 또는 파라 위치에 우수한 전자-공여 치환체(예 : 메톡시)를 가지고 있지 않은 방향족환에서 폐환이 이루어지는 경우, 강산 촉매, 예를 들면, 폴리포스포르산, 액상 불화수소, 피리디늄 폴리하이드로겐 플루오라이드 또는 트리플루오로메탄설폰산을 사용해야 한다. 전자-공여 그룹이 적합한 위치에 존재하는 경우, 약산 촉매, 예를 들면, 에탄올성 염산 또는 트리플루오로아세트산을 사용하여 폐환시킬 수 있으며, 경쟁적 상황에서 활성이 더 큰 환에서 우선적으로 폐환이 일어난다. 이어서 일반식(Ⅳ)의 최종 생성물은 알루미늄 또는 붕소 수소화물, 예를 들면, 수소화 알루미늄 리튬 또는 보란-테트라하이드로푸란을 사용하여 아미드를 환원시킴으로써 수득한다.

이미드 루트(B)는 케토산 루트와 유사하지만, 10b-비치환된 유도체를 수득한다. 당해 루트에서는 일반식(Ⅱ)의 아릴에틸아민을 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트 또는 테트라하이드로푸란 등의 불활성 용매의 존재하에 대략 주위온도에서 석신산 무수물(V) (또는 이의 동족체)과 반응시킨다. 아미드산 중간체(기재되지 않음)를 용매의 부재하에 150 내지 200℃에서 가열하거나, 처음 혼합물에 아세틸 클로라이드를 가하고 40 내지 70℃에서 가열함으로써 일반식(Ⅵ)의 석신이미드로 전환시킨다. 이어서 석신이미드를 스펙캄의 문헌[참조 : J.C. Hubert, et al., Tetrahedron, 31, 1437(1975)]에 기술되어 있는 바와 같이 에탄올중의 나트륨 보로하이드라이드로 환원시키거나, 하트의 문헌[참조 : D.J. Hart and K.Kanai, J. Org. Chem., 47, 1555(1982)]에 기술되어 있는 바와 같이 디이소부틸알루미늄 하이드라이드로 환원시킨다. 일반식(Ⅶ) 또는 일반식(Ⅷ)의 하이드록시 또는 에톡시 화합물중의 어느 하나를 사용하여 상기한 케토산 루트에서 기술한 바와 같은 산 촉매 폐환공정을 수행하여 일반식(Ⅸ)의 락탐을 수득할 수 있다. 이어서 락탐을 상기한 케토산 루트에서 기술한 바와 같이 환원시켜 일반식(Ⅹ)의 목적하는 아민을 수득한다.

만델산 루트(C)는 물을 계속 제거하면서 일반식(ⅩⅠ)의 2-아릴피롤리딘 화합물을 일반식(ⅩⅡ)의 만델산과열 축합(140 내지 170℃)시켜 일반식(ⅩⅢ)의 만델아미드를 수득하는 과정을 수반한다. 만델아미드를 강산 촉매, 예를 들면, 폴리포스포르산, 황산 또는 액상 불화수소로 폐환시켜 일반식(ⅩⅣ)의 락탐을 수득한다. 락탐을 바람직하게는 보란-테트라 하이드로푸란 등의 루이스산 형태의 수소화물로 환원시켜 일반식(Ⅹ)의 목적하는 아민을 수득한다.

스티렌-옥사이드 루트(D)는 일반식 (ⅩⅠ)의 2-아릴피롤리딘을 환류 에탄올 또는 설폴란 속에서 140 내지 170℃에서 일반식(ⅩⅥ)의 스티렌 옥사이드와 축합시켜 일반식(ⅩⅦ)의 아미노 알코올을 수득하는 과정을 포함한다. 아미노 알코올을 산 촉매, 예를 들면, 폴리포스포르산, 48% 브롬화수소산 또는 황산과 함께 가열하여 폐환시킴으로써 일반식(Ⅹ)의 아민 생성물을 수득한다.

부티로락톤 루트(E)는 일반식(Ⅱ)의 아릴에틸아민을 용매의 부재하에 약 100℃에서 부티로락톤과 반응시켜 일반식(ⅩⅧ)의 아미도 알코올을 수득하는 과정을 수반한다. 아미도 알코올을 루트(B)에서 나타낸 바와 같이 일반식(Ⅰ)의 목적하는 화합물로 변형시키기 위해서 피리딘중의 삼산화크롬으로 산화시킴으로써 일반식(Ⅶ)의 이미드 루트의 중요중간체로 전환시킬 수 있다. 또한, 아미도 알코올을 110℃에서 톨루엔중의 옥시염화인을 사용하여 일반식(ⅩⅨ)의 이미늄염으로 전환시킨 다음 톨루엔에 용해되지 않는 물질을 수산화나트륨 수용액으로 처리하고 톨루엔 용액 속에서 가열한다. 또한, NaBH₄또는 LiAlH₄를 사용하여 이미늄염을 일반식(Ⅹ)의 목적하는 아민으로 환원시킬 수 있다. 또한, 이미늄염을 유기 리튬 또는 유기 마그네슘(그리나드) 화합물 등의 유기 금속 시약과 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 10b 치환된 목적하는 아민을 수득할 수 있다. 예를 들면, 에테르 또는 테트라하이드로푸란 속에서 메틸 마그네슘 브로마이드와의 그리나드 반응으로 일반식(Ⅳ)와 같은 일반식(Ⅰ)의 10b-메틸 화합물을 수득한다.

루트(A) 내지 (E)의 폐환반응으로 부분입체이성체의 혼합물을 수득한다. 특정한 경우, 특정 부분입체이성체가 생성 혼합물 속에 매우 많을 수도 있다. 부분입체이성체는 분별 결정화 또는 유리 염기의 액체 크로마토그라피 또는 산 부가염의 분별 결정화 등의 유기 화학 분야의 숙련가들에게 공지된 표준 기술로 분리 및 정제할 수 있다.

부분입체이성체는 6 및/또는 10b위치에서 양자의 염기유도 교환에 의해 상호 전환될 수 있다. 구체적으로, K₂CO₃등의 알칼리 금속 탄산염의 존재하에 수성 디메틸설폭사이드중의 제6 및/또는 10b 양자를 지닌 일반식(Ⅰ)의 락탐 부분입체이성체를 100 내지 150℃에서 1 내지 1000시간 동안 가열하여 부분입체이성체의 평형상태 혼합물을 수득할 수 있다. 또한, NaOH 등의 알칼리 금속 수산화물의 존재하에 수성 디메틸설폭사이드중의 제6 및/또는 10b 양자를 지닌 일반식(Ⅰ)의 아민 부분입체이성체를 약 80 내지 150℃에서 1 내지 60시간 동안 가열하여 부분입체이성체의 평형상태 혼합물을 수득할 수 있다. 이러한 평형화 기법은 폐환으로부터 수득된 원래의 생성 혼합물에 비하여 소수의 부분입체이성체의 비율을 증가시킬 수 있다. 적절한 예로, 평형화 방법은 제6입체 중심과 제6위치에 양자를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제2, 5 및 10b 입체중심 사이 및 제10b 입체 중심과 제10b 위치에 양자를 갖는 일반식(Ⅰ) 화합물의 제2,5 및 6입체 중심 사이에서 상호 배위를 바꿀 수 있으나, 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제2 및 제5입체 중심 사이에서는 불가능하다.

제10b위치에 양자를 갖는 일반식(Ⅰ) 화합물의 원래의 부분입체이성체 조성을 변화시키는 다른 방법에는 수은 아세테이트로 산화시키고 이어서 일반식(ⅩⅧ)의 중간체 이미늄염을 루트(E)에서와 같이 NaBH₄또는 LiA1H₄으로 환원시키거나 촉매적 수소화로 환원시킨다. 또한, 이미늄염은 일반식(ⅩⅩⅠ)의 엔아민으로 이성체화할 수 있고 산화백금으로 촉매적 수소화시켜 환원시킬 수 있다.

본 발명의 화합물은 유리 염기의 형태로 제조되고 이용될 수 있다. 또한, 화합물은 무기 또는 유기산(예를 들면, HC1, HBr, HI, 황산, 말레산, 헥삼산, 과염소산, 푸마르산, 사카린 등)의 약제학적으로 허용되는 무독성 부가염으로서 사용될 수 있다.

A가 하이드록시페닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반적으로 100 내지 130℃에서 아세트산중의 48% HBr 또는 -78 내지 -20℃에서 메틸렌 클로라이드중의 BBr₃을 사용하는 표준 탈메틸화 반응에 의해 상응하는 메톡시 유도체로부터 제조된다. A가 아미노페닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 니트로 화합물을 에탄올중의 촉매(예 : PtO₂)의 존재하에 수소로 환원시킴으로써 니트로페닐 동족체로부터 수득된다. 아미노페닐 유도체로부터, 실시예에서 기술한 바와 같이 각각 목적하는 알카노일 클로라이드 또는 벤조일 클로라이드와 반응시킴으로써 R₈또는 R₉가 저급 아실아미노 또는 벤조일아미노인 화합물을 제조할 수 있다. 아실아미노 유도체를 BH₃로 환원시켜, 예를 들면, A가 아세틸아미노(CH₃CONH-) 치환된 페닐인 화합물을 A가 에틸아미노페닐인 화합물로 환원시킴으로써, R₈또는 R₉가 알킬아미노인 화합물을 제조할 수 있다. A가 시아노에 의해 치환된 페닐인 본 발명의 화합물은 상응하는 브로모 화합물을 테트라키스트리페닐포스핀 백금을 함유하는 시안화제 1구리와 반응시킴으로써 수득할 수 있으며, 이러한 시아노 생성물로부터, 수산화칼륨 등의 유하는 시안화제 1구리와 반응시키므로써 R₈이 -CONH₂인 상응하는 카복스아미드를 수득할 수 있다. R₄및/또는 R₅가 알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물인 경우, 상응하는 수소 치환된 화합물을 제조한 다음 적절한 알킬 요오다이드와 함께 테트라하이드로푸란 중의 리튬 디이소프로필아미드와 반응시켜 알킬화한다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 중추신경계에 작용하여 유용한 생물학적 활성을 나타낸다. 특히 일반식(Ⅰ)의 화합물은 온혈동물에서 우울증 치료활성을 나타낸다. 일반식(Ⅰ)의 화합물의 그룹에서, 유용한 우울증 치료활성을 나타낼 수 있는 것은 특정부분입체이성체와 관련지을 수 있다.

본 발명의 신규 화합물의 용도는 신경 안정 효과를 나타내는 테트라베나진(Tetrabenazine ; TBZ)과 길항적으로 작용하는 우울증 치료제에 대한 표준시험을 근거로 한다. 이것은 미합중국 특허 제3,787,577호에 기술되어 있는 전형적인 테트라베나진 길항 검정법이다. 당해 시험에 있어서, 정상의 진사활성을 감소시키고 하수증(Pt)을 유발시키는 TBZ 32㎎/㎏를 마우스의 복강내에 주사하기 30분 전에 시험하고자 하는 화합물을 주사한다. 30분 후에, 마우스로부터 2가지의 변수(EA와 PA)를 측정한다 ; 진사활성(EA)이 정상으로 나타나는지의 여부와 하수증(Pt)이 없어지는지의 여부. 대조그룹의 마우스에게는 TBZ를 32㎎/㎏만 투여한다. 본 발명의 신규 화합물의 생물학적 활성은 표 Ⅰ 및 Ⅱ에 기재한 몇가지 전형적이고 비제한적인 실시예로 알 수 있다.

표1에는 시험한 화합물의 번호, 구조식, 시험 화합물의 HX 또는 산 부가염 형태, 시험 데이타 및 내부 코드번호(McN No.)가 기재되어 있다. 표2는 표1에 기재되어 있는 각종 화합물의 명칭이다.

[표 1++]

* ED₅₀은 ㎎/㎏으로 나타낸다(단 ⅩlⅣ, XLV, LI 및 LⅢ의 4가지 실시예에 대해서는 제시된 억제 %의 효과를 얻기 위한 용량(㎎/㎏)을 나타낸다.

+℃로 나타낸 산-용액염의 융점(d=분해) ; 재결정화 용매(E=무수 에탄올 ; M=메탄올, P=2-프로판올 ; 에틸 에테르 ; EA=에틸 아세테이트 ; B=4급 부탄올 ; W=물 ; A=아세토니트릴 ; AC=아세톤 ; D=디클로로메탄 ; T=테트라하이드로푸란)

++ 구조는 주로 ¹H NMR 스펙트럼 데이타에 근거한 것이다. X-선 결정학 분석은 전체 화합물에 대한 입체 화학을 결정하기 위해서 XXV, XLⅥ, XXⅧ의 락탐 전구체 및 Xa의 락탐 전구체(예 ; IXa)에 대해서 수행하였다.

[표 Ⅱ]

하기 화합물 ; LIV 1, 2, 3, 5, 6 10b

헥사하이드로-6

-(4-니트로페닐)-피롤로[2, 1-a]이소퀴놀린 ; LV[6

, 10b

]-6-(4-브로모페닐)-1, 2, 3, 5, 6, 10b-헥사하이드로피롤로[2, 1-a]이소퀴놀린 ; 및 LVI 1, 2, 3, 5, 6, 10bβ헥사하이드로-6

-(4-메틸티오페닐)-피롤로[2, 1-a]이소퀴놀린을 포함하는 다른 특정 화합물을 제조할 수도 있다.

LVI로 표시되는 화합물은 루트(C)를 통해 제조되며 메탄올/에탄올 속에서 결정화되어 과염소산염(융점 : 202 내지 203.5℃으로서 분리된다. 본 발명의 바람직한 화합물은 XLIX, LI 및 LVI로 표시되는 화합물을 포함한다. 일반적으로 10b

화합물은 상승하는 10b

화합물보다 더 큰 활성을 나타낸다.

본 발명은 본 발명에 따르는 화합물의 제조방법을 설명하고 있는 하기 실시예를 통해 더 용이하게 이해할 수 있다. 이들 실시예는 설명할 목적으로 제시된 것이나 본 발명의 정신 또는 범위를 제한하는 것은 아니다.

하기 일반식(4), (5) 및 (6)은 하기 실시예 1 및 2에서 기술한다.

(실시예 1-중간체 락탐)

루트(A)에 대한 다음의 과정은 상기한 서브루트(a), (b) 및 (c)를 참고한다.

일반과정 A/(a)

메틸렌 클로라이드 30ml중의 도식에서 나타낸 에네락톤, 예를 들면,

-안젤리카-락톤(0.11몰)을 메틸렌 클로라이드 30ml중의, 상기한 루트(A)에서 나타낸 바와 같은 아릴에틸아민, 예를 들면, 디페닐에틸아민(0.10몰)과 합하고 30분 동안 정치시킨다. 용액을 진공에서 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 PPA(200g)와 합한 다음, 증기욕에서 4시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 물 속으로 부어넣고, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기상을 물로 1회, 포화 NaCl로 1회 세척한 다음, 건조시킨다(MgSO₄). 진공에서 증발시켜 락탐을 수득한다.

(실시예 A(a))

1, 5, 6, 10b-테트라하이드로-10b

-메틸-6

-페닐피롤로[2, 1-a]이소퀴놀린-3(2H)-온(Ⅲa)

일반 과정에 따라 디페닐에틸아민(6.0g, 0.03몰)과

-안젤리카락톤(3.24g, 0.33몰)을 합한다. 후처리하여 부분입체이성체성 락탐 Ⅲa와 Ⅲb의 혼합물(94/6, GLC)을 수득한다. 에틸 아세테이트/석유 에테르로부터 재결정화하여 융점이 135 내지 136℃인 백색 결정성 락탐(Ⅲa)을 수득한다.

일반 과정 A/(b)

케토산(0.10몰)과 무수 트리에틸아민(10.2g, 0.10몰)을 메틸렌 클로라이드 50ml 속에서 합하고, 0℃로 냉각시킨다. 메틸렌 클로라이드 25ml중의 에틸 클로로포름메이트(11.3g, 0.10몰)를 0℃ 내지 5℃에서 서서히 가하고, 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 10℃에서 1시간 동안 교반한다. 당해 혼합물에 메틸렌 클로라이드 50ml중의 2-아릴에틸아민(0.10몰)을 5℃에서 가하고, 용액을 주위온도에서 밤새 교반한다. 물(50ml)을 가하고, 반응물을 2시간 동안 교반한다. 유기상을 분리시키고, 5% HCl로 1회, 5% NaCO₃로 1회 세척한 다음, 건조시킨다(Na₂SO₄).

용액을 여과하고 진공에서 증발시켜 조악한 케토 아미드를 수득한다. 조생성물에 PPA(약 100g)를 가하고, 혼합물을 증기욕에서 20시간 동안 교반한다. 혼합물을 물 속으로 부어넣고, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 H₂O로 1회, 5% Na₂CO₃로 1회 세척하고, 건조시킨다(CaCl₂). 진공에서 증발시켜 조악한 락탐을 수득한다.

(실시예 A/(b))

1,5,6,10b-테트라하이드로-10b

-메틸-6

-페닐피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-3(2H)-은(Ⅲa)

상기한 과정에 따라 레블린산(11.8g, 0.1.몰)을 2,2-디페닐에틸아민(19.7g,0.10몰)과 반응시켜 조악한 락탐(Ⅲa) 및 (Ⅲb)의 혼합물(16/1,GLC)을 수득한다.

혼합물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 융점이 177.5 내지 179℃인 백색 결정성 락탐(Ⅲa)를 수득한다.

일반 과정 A/ (c)

케토 에스테르(0.10몰)와 아릴에틸아민(0.10몰)을 합하고 130℃ 내지 180℃에서 24시간 동안 가열한다. 오일을 진공하에 두어 잔류성 물 또는 에탄올을 제거한다. 잔사를 PPA(200ml)와 합하고 증기욕에서 24시간 동안 가열한다. 물(750ml)을 가하고 고체 락탐을 여과하거나 추출한다.

(실시예 A/ (c))

1,5,6,10b-테트라하이드로-10b

-메틸-6

-페닐피롤로[2,1,-a]이소퀴놀린-3(2H)-온(Ⅲa)

상기한 일반 과정에 따라 디페닐에틸아민(19.7g, 0.1몰)과 에틸 레벨루네이트(14.6g,0.10몰)를 반응시켜 락탐 혼합물(Ⅲa) 및 (Ⅲb) (약 15/1)를 수득한다.

일반 과정 B

무수 THF 100ml중의 아릴에틸아민(0.10몰)을 0℃에서 무수 THF 100ml중의 석신산 무수물(0.105몰)에 서서히 가한다(메틸렌 클로라이드 또한 사용한다). 반응물을 주위온도에서 1시간 동안 교반한 다음 진공에서 증발시켜 아미드-산을 수득한다. 아미드-산을 아미드로 폐환시키는 반응은 (a) 용매의 부재하에 170℃에서 4시간 동안 가열하거나 (b) 아미드-산을 에틸 아세테이트 100ml속에서 아세틸 클로라이드(AcC1) 25ml과 합한 다음 용액을 환류온도에서 10시간 동안 가열하여 수행한다. 사용하기 전에 이미드를 재결정화할 수 있다. 생성된 이미드를 무수 에탄올 400ml과 혼합하고, 얼음/메탄올 욕조를 사용하여-10℃로 냉각시킨 다음, 효율적으로 교반한다. NaBH₄(0.40몰)를 가한 다음, CH₃SO₃H을 15방울 가한다. 효율적으로 교반하면서 온도를 -10℃ 내지 0℃로 유지하고 2N 에탄올성 CH₃SO₃H 5방울을 매 15분마다 가한다. 5시간 후, 0℃의 온도를 유지하면서 pH가 3미만으로 될 때까지 2N CH₃SO₃H를 더욱 급속하게 가한다. 이와 같이 첨가하는 동안에 에탄올 200ml를 가하여 거품상 반응용액을 묽게 한다. 반응물을 주위온도에서 16시간동안 교반한다.

반응물을 물과 메틸렌 클로라이드로 처리한다. 유기 용액을 분리하고, 물로 1회, 포화 NaC1로 1회 세척한 다음, 건조시킨다(MgSO₄). 진공에서 증발시켜 에톡시피롤리디논을 수득한다. 에스테르를 PPA(100ml)와 합하고, 증기욕에서 6시간 동안 가열한다(전자가 풍부한 방향족 그룹에 폐환시킬 경우에는 환류되는 에탄올성HC1를 PPA 대신에 사용할 수 있다). 반응물을 물에 부어 넣고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기층을 분리하고, 물로 1회, 포화 NaCl로 1회 세척한 다음, 건조시키고(MgSO₄) 진공에서 증발시켜 조악한 락탐을 수득한다.

(실시예 B1)

1,5,6,10b

-테트라하이드로-6

-페닐피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-3(2H)-온(Ⅸa)

일반 과정에 따라, 2, 2-디페닐에틸아민(19.7g, 0.10몰)과 석신산 무수물(10.6g, 0.105몰, 99% 순도)을 합하고, 175℃에서 가열하여 아미드를 수득한다. 환원시킨 다음, PPA로 폐환시키고, 이어서 후처리하여 백색 고체 락탐(Ⅸa) 및 (Ⅸb)(93/7, GLC)를 수득한다. 에틸 아세테이트/메탄올로부터 재결정화하여 융점이 204.5 내지 205.5℃인 백색 결정성 락탐(Ⅸa)를 수득한다.

(실시예 B2)

1,5,6,10b

-테트라하이드로-8, 9-디메톡시-6

-페닐피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-3(2H)-온(4a)

일반 과정에 따라, 2-(3, 4-디메톡시페닐)-2-펜에틸아민(35g, 0.1몰)과 석신산 무수물(14.3g, 0.143몰)을 합하고, 175℃에서 가열한다. 조악한 이미드를 메탄올로부터 재결정화하여 정제된 이미드를 수득한다. 이미드 물질(15.0g, 0.4몰)을 통상적인 방법으로 환원시켜 에톡시피롤리디논을 수득하고, 이를 에탄올 100ml에 용해시킨다. 에테르성 HCl을 20방울 가하고, 반응물을 환류온도에서 가열한다. 30분에 걸쳐서 매 10분 마다 1ml의 에테르성 HCl을 반응 용액에 가한다. 반응물을 진공에서 증발시켜 락탐 (4a) 및 (4b)의 유상 혼합물(9/1, GLC)을 수득한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 융점이 140 내지 141℃인 백색 결정성 락탐(4a)를 수득한다.

일반 과정 C

만델산(0.10몰)을 크실렌(300ml) 속에서 2-아릴 피롤리딘(0.10몰)과 합하고 딘-스타크(Dean-Stark)트랩하에 환류온도에서 45시간 동안 가열한다. 용액을 진공에서 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 PPA(20g)와 합한 다음, 때때로 교반하고서 100℃에서 1시간 동안 가열한다. 혼합물을 빙수(400ml)에 부어넣고, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기층을 포화 NaCl로 세척하고, 건조시킨 다음(MgSO₄), 진공에서 증발시켜 조악한 락탐을 수득한다.

(실시예 C)

1, 2, 3, 10b-테트라하이드로-6-(4-메톡시페닐)-피롤로[2, 1-a]이소퀴놀린-5(6H)-온(6)

4-메톡시만델산(26g, 0.133몰)을 2-페닐피롤리딘(21g, 0.143몰)과 반응시켜 갈색오일을 수득하고, 이를 PPA(300g)와 합한 다음, 100℃에서 가열한다. 후처리하여 목적하는 락탐을 부분입체이성체(6a, 6b)의 거의 3 : 2 혼합물로서 수득하고, 이를 HPLC로 분리한다.

일반과정 D

스티렌 옥사이드(0.10몰)와 2-아릴피롤리딘(0.10몰)을 무수 에탄올 또는 테트라메틸렌설폰(100ml)속에서 합하고 용액을 2 내지 8시간 동안 환류시킨다. 에탄올을 사용하는 경우에는 용액을 진공에서 증발시켜 오일을 수득하고, 설폰을 사용하는 경우에는 용액을 5배 부피의 물로 희석시킨다. 오일을 에테르와 1NHCl(1ℓ)에 분배한다. 50% NaOH을 사용하여 수용액을 알카리성으로 만들고, 에테르로 추출한다. 에테르 용액을 건조시키고(K₂CO₃), 진공에서 증발시켜 오일을 수득한 다음, 이를 폴리포스포르산(250g)과 합하고, 100℃에서 30분 동안 가열한 다음, 1ℓ의 분쇄된 얼음에 부어넣는다. 혼합물을 CH₂Cl₂(500ml씩 4회)로 추출한다. 유기층을 50% NAOH로 1회, 물로 3회 세척하고, 건조시킨 다음(K₂CO₃), 진공에서 증발시켜 생성물을 수득한다.

(실시예 D)

1, 2, 3, 5, 6, 10b

-헥사하이드로-6

-[(3-트리플루오로메틸)페닐]피롤로[2, 1-a]이소퀴놀린(XLIX)

m-트리플루오로메틸스티렌 옥사이드(28.0g, 80% 순도, 0.12몰)와 2-페닐-피롤리딘(19.9g, 88% 순도, 0.12몰)을 무수 에탄올(120ml)속에서 합하고, 일반 과정에 따라 처리하여 조악한 생성물의 혼합물(3/1, GLC)을 수득한다. 이성체성아민을 예비 HPLC(클로로포름/에틸 아세테이트, 9 : 1)로 분리하여 표제 화합물(XLIX)를 수득하고, 이를 이의 HCl염으로 전환시킨다.

(실시예 2-락탐의 환원)

일반과정

중간체 락탐, 예를 들면, 화합물(Ⅲ), (Ⅸ) 및 (ⅩⅣ)를 보란-THF로 조심스럽게 환원시켜 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다. 락탐(0.018몰)을 THF(40.0몰)에 용해시키고, 0℃에서 보란-THF(1,0M, 0.05몰)에 서서히 가한다. 용액을 환류온도에서 1시간 동안 가열하고, 0℃로 냉각시킨다. 물(10.0ml)에 이어서 염산(12.0M, 15.0ml)을 가한다(둘다 서서히 가한다). 반응물을 주위온도에서 2시간 동안 교반한다. THF를 증류제거하고, 물 50ml를 가한 다음, 용액을 환류 온도에서 15분 동안 가열한다. 용액을 빙용속에서 냉각시키고, 1N NaOH를 가하여 알카리성이 되도록 한 다음, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기상을 물로 1회, 포화 NaCl로 1회 세척하고, 건조시킨다(K₂CO₃). 용액을 진공에서 증발시켜 아민을 수득한다.

(실시예)

9-클로로-6

-(4-클로로페닐)-1, 2, 3, 5, 6, 10b

-헥사하이드로피롤로[2, 1-a]이소퀴놀린(ⅩⅩⅡ)

일반 과정에 따라 락탐 5b(6.0g, 0.018몰)와 보란-THF(50.01ml, 0.05몰)를 합한다. 후처리하여 조악한 아민(ⅩⅩⅡ)을 수득한다. 메틸렌 클로라이드/2-프로판올로부터 과염소산염을 제조한다. 메탄올로부터 재결정화하여 융점이 242 내지 245℃인 순수한 아민염(ⅩⅩⅡ)·HClO₄를 수득한다.

(실시예 3-평형화)

락탐의 평형화

일반과정

락탐(0.10몰)을 DMSO 200ml에 용해시킨다. 물(20ml)과 K₂CO₃(100g)을 가한다. 반응물을 평형에 도달할 때까지 환류 온도에서(일반적으로 130℃의 기름욕조를 사용하여) 가열한다. 보통 1 내지 3시간 동안 가열한다. 반응의 진행은 분취량을 꺼내어 이들을 빙수 속에서 급냉시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출한 다음, GLC로 분석함으로써 확인한다. 반응물을 빙욕으로 급속히 냉각시키고, 물(500ml)과 메틸렌 클로라이드(500ml)로 처리한다. 유기층을 분리하고, 물로 3회, 포화 NaCl로 1회 세척한 다음, 건조시킨다(MgSO₄). 용액을 진공에서 증발시켜 락탐의 혼합물을 수득하고, 이를 일반적으로 액체 크로마토그라피를 사용하여 분리한다.

(실시예)

1,5,6,10b

-테트라하이드로-6

-페닐피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-3(2H)-온(Ⅸb) 락탐(Ⅸa) 및 (Ⅸb)의 조악한 혼합물(93/7,GLC) (19.5g, 0.075몰)을 일반 과정에 따라 DMSO 150ml, 물 15ml 및 K₂CO₃(7.5g)와 합한다. 평형상태에서 반응물을 후처리하여 락탐(Ⅸa)와 (Ⅸb)의 혼합물(1/1,GLC)을 16.0g(82%)수득한다. 실리카 겔 컬럼에서 고성능 액체 크로마토그라피를 실시하여 락탐을 분리한다. 락탐(Ⅸb)를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 융점이 126.5 내지 132.5℃인 백색 결정을 수득한다.

아민의 평형화

일반과정

아민(0.01몰)을 DMSO 30ml와 10N NaOH(수성)30ml에 용해시키고, N₂하에 환류온도에서 가열한다. 평형에 도달하는 경우, 반응물을 빙욕에서 급속하게 냉각시키고, 물(200ml)과 메틸렌 클로라이드(300ml)로 처리한다. 유기상을 분리하고, 물로 3회, 포화 NaCl로 1회 세척한 다음, 건조시킨다 (K₂CO₃). 용액을 진공에서 증발시켜 아민의 혼합물을 수득한다.

(실시예)

9-클로로-6

-(4-클로로페닐)-1,2,3,5,6,10b

-헥사하이드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린(XXXII)

화합물(XLII) (0.50g, 1.57밀리몰)을 DMSO 5.0ml와 10N NaOH 5.0ml에 용해시키고, N₂하에 환류온도에서 가열한다. 1시간 후, 반응물을 후처리하여 아민(XLII) 및 (XXXII)의 혼합물(2/1,GLC)을 수득하고, 이를 액체 크로마토그라피로 분리한다. 실시예 II에서와 같이, 과염소산염을 수득한다.

(실시예 4)

1,2,3,5,6,10b-헥사하이드로-6-페닐프롤로[2,1-a]이소퀴놀린-6-올(XLIII)]

무수 THF 500ml에 용해된 1,2,3,10b-테트라하이드로-6-페닐피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-5(6H)-온(XIV) (25.0g,0.095몰)의 용액을 N₂하에 5℃로 냉각시킨다. 나트륨 헥사메틸 디실라지드(33.0g,0.18몰)를 가하고, 무수 O₂를 용액속에 1.5시간 동안 기포진입시키면서 용액을 격렬하게 교반한다. 용액(1l)을 진공에서 증발시켜 오일을 수득하고, 아황산타트륨(50g, 0.40몰)을 함유하는 물(1l)과 메틸렌 클로라이드에 분배한다. 유기층을 물로 1회, 염수로 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공에서 증발시켜 조악한 하이드록시 락탐(26g,98%)을 수득한다. 하이드록시 락탐을 실리카겔 컬럼에서 고성능 액체 크로마토그라피로 분리한다. 무수 THF(75ml)중의 락탐(3.9g,0.014몰)을 빙냉시키면서 1M BH₃-THF(55ml,0.055몰)에 서서히 가한다. 용액을 N₂하에 1시간 동안 환류시킨 다음, 5℃로 냉각시킨다. 메탄올(50ml)을 서서히 가하고, 용액을 주위온도에서 30분 동안 교반한 다음, 진공에서 증발시켜 유성 생성물을 수득한다. 메탄올과 2-프로판올의 혼합물에서 융점이 211 내지 212℃인 브롬화수소산염을 백색 고체로서 수득한다.

(실시예 5)

6-플루오로-1,2,3,5,6,10b-헥사하이드로-6-페닐피롤로[2,1-a]이소퀴놀린

무수 메틸렌 클로라이드(100ml)중의 1,2,3,5,6,10b-헥사하이드로-6-하이드록시-6-페닐피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-5-온(실시예 IV의 하이드록시 락탐 제조에서 기재한 바와 같이 제조됨) (39.0g, 0.14몰)의 용액을 무수 메틸렌 클로라이드(70ml)중의 디에틸아미노설포트리플루오라이드의 차가운 용액(-78℃)에 N₂하에 45분간에 걸쳐서 적가한다. 70℃에서 10분동안 교반한 다음, 용액을 1시간에 걸쳐서 실온으로 승온시킨다. 용액을 5℃로 냉각시키고, 물(200ml)을 서서히 가한다. 유기층을 분리하고, 물로 1회, 염수로 1회 세척한 다음, 건조시키고(K₂CO₃), 진공에서 증발시켜 황색 고체(38g, 97%)를 수득한다.

이성체성 플루오로 아미드를 실리카 겔 컬럼에서 고성능 액체 크로마토그라피를 사용하여 분리한다. 무수 THF(200ml)중의 플루오로 락탐(12.8g,0.045몰)을 5℃에서 1M BH₃-THF(190ml,0.19몰)에 서서히 가한다. 용액을 1시간 동안 환류시킨 다음 5℃까지 냉각시킨다. 메탄올(200ml)을 서서히 가하고 주위온도에서 2시간동안 교반한다. 용액을 증기욕에서 15분 동안 가열한 다음, 진공에서 증발시켜 오일을 수득한다. 오일을 1N 염산(500ml)과 에테르(200ml)에 분배한다. 수용액을 10% 수산화나트륨 용액으로 염기성화하고, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 용액을 물로 1회, 염수로 1회 세척하고, 건조시킨 다음(K₂CO₃), 진공에서 증발시켜 유성 생성물(9.3g,77%)을 수득한다. 이를 2-프로판올로부터 재결정화한 다음, 융점 192 내지 193℃의 백색 고체인 이의 염산염으로 전환시킨다.

약제학적 목적을 위해, 본 발명에 따르는 화합물은 주로 불활성 약학적 담체와 유효용량 단위(1~500mg)의 활성 성분으로 이루어진 정제, 제피환제, 캅셀제, 웨이퍼제, 산제, 액제, 현탁액제, 유화액제, 시럽제, 좌제 등과 같은 통상적인 용량단위형중의 활성 성분으로서 장내 또는 비경구적으로 온혈동물에게 투여된다. 우울증 치료에 사용되는 본 발명 화합물의 인간의 1일 용량 범위는 약 10 내지 2000mg, 보통 사람의 경우, 예를 들면, 200 내지 500mg이며, 물론 정확한 용량은 선택된 특정 화합물의 활성과 환자의 체중 및 심각도에 따라 달라진다. 이러한 투여량은 하루에 2 내지 4회로 나누어 투여할 수 있다.

하기 실시예들은 활성 성분으로 본 발명의 화합물을 함유하는 몇가지 약학적 용량단위를 기술하고 있으며, 본 발명의 실제 사용에 적합한 방법을 제시한다. 부는 특별히 언급하지 않는 한 중량부이다.

(실시예 6)

정제

정제 조성물은 하기 성분들로부터 제조한다.

1,2,3,5,6,10b

-헥사하이드로-6

-페닐피롤로[2,1-a]이소퀴놀린

활성 성분을 증량제의 일부와 혼합한 다음 혼합물을 물중의 가용성 전분의 용액으로 과립화한다. 입자를 건조시킨 후, 나머지 증량제를 혼합시키고, 혼합물을 100mg의 정제로 압축시킨다. 각각의 정제는 피롤로이소퀴놀린 화합물을 50mg함유하며 약리작용이 효과적인 경구용량 단위이다.

(실시예 7)

제피환제

환제의 코어 조성물은 다음 성분들로부터 제조한다.

1,2,3,5,6,10b

-헥사하이드로-6

-페닐피롤로[2,1-a]이소퀴놀린

(Xb)푸마르산염 100부

각각의 성분들을 실시예 6에서 기술한 바와 같이 혼합하고, 조성물을 100mg의 환제 코어로 압축시킨 다음, 통상적인 방법으로 설탕, 탈쿰 및 아라비아 고무의 혼합물로 주로 구성된 얇은 껍질로 제피시킨다. 각각의 제피환제는 피롤로이소퀴놀린 화합물을 40mg 함유하며 약리작용이 효과적인 경구용량 단위 조성물이다.

(실시예 8)

시럽제

시럽 조성물은 다음 성분들로부터 제조한다.

1,2,3,5,6,10b

-헥사하이드로-6

-(4-페닐피롤로[2,1-a]이소퀴놀린

(실시예 9)

정제

정제 조성물은 다음 성분들로부터 제조한다.

1,2,3,5,6,10b

-헥사하이드로-6

-(4-니트로페닐)피롤로[2,1-a]

활성성분을 중량제의 일부의 혼합하고, 혼합물을 가용성 전분의 수용액으로 과립화한다. 과립을 건조시킨 후, 나머지 중량제를 혼합하고, 혼합물을 100mg의 정제로 압축시킨다. 각각의 정제는 피롤로이소퀴놀린 화합물을 50mg함유하며 약리작용이 효과적인 경구용량 단위이다.

(실시예 10)

제피환제

환제 코어 조성물은 다음 성분들로부터 제조한다.

4-(1,2,3,5,6,10b

-헥사하이드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-6

-일)

성분들을 실시예 V에서 기술한 바와 같이 제조하고, 조성물을 150mg의 환제 코어로 압축시킨 다음, 통상적인 방법으로 주로 설탕, 탈쿰 및 아라비아 고무로 구성된 얇은 껍질로 제피시킨다. 각각의 제피환제는 피롤로이소퀴놀린 화합물을 75mg함유하며 약리작용이 효과적인 경구용량 단위 조성물이다.

(실시예 11)

[6

,10b

]-6-(4-아미노페닐)-1,2,3,5,6,10b-헥사하이드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린

에탄올 600ml중의 니트로 화합물 1,2,3,5,6,10b

-헥사하이드로-6

-(4-니트로페닐)피롤로[2,1-a]이 소퀴놀린(LIV)24.2g을 PtO₂2.5g으로 처리하고, 필요한 경우, 가온하여 물질을 용해시킨다. 혼합물을 4psig에서 약 45분 동안 수소화한다. 여과 보조제(3g)를 가하여 반응물을 여과한다. 용액을 증발시켜 엷은 갈색 시럽을 수득하고, 이를 장시간 방치하여 결정화한다.

2-프로판올중에서 48% HBr로 제조된 브롬화수소산염을 메탄올로부터 재결정화하여 융점이 252 내지 258℃인 엷은 황갈색 엽편상 물질을 수득한다.

(실시예 12)

[6

, 10b

]-6-(4-아세틸아미노페닐)-1,2,3,5,6,10b-헥사하이드로 피롤로[2,1-a]이소퀴놀린

무수 CH₂Cl₂15ml 중의 실시예 11의 아닐린 생성물 2.0g에 CH₂Cl₂5ml중의 아세틸 클로라이드650mg을 교반하면서 서서히 가한다. 16시간 후, 아세틸 클로라이드 반응물을 1N 수성 NaOH로 염기성화하고, 유기층을 분리한다. 수층을 추출하고, 합한 CH₂Cl₂용액을 건조시킨 다음(Na₂SO₄),농축시켜 황갈색 고체를 수득한다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 융점이 175 내지 178℃인 황갈색 엽편상 물질을 수득한다.

(실시예 13)

[6

, 10b

]-6-(4-벤조일아미노페닐)-1,2,3,5,6,10b-헥사하이드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린

무수 CH₂Cl₂15ml중의 실시예 11의 아닐린 생성물 2.0g에 교반하면서 CH₂Cl₂5ml중의 벤조일 클로라이드 1.10g을 서서히 가한다. 16시간 후, 벤조일 클로라이드 반응액을 무수 에테르로 희석하고, 0℃로 냉각시킨 다음, 여과하여 회색 고체를 수득한다. 고체를 메탄올로부터 재결정화하여 융점이 261 내지 274℃인 백색 분말을 수득한다.

(실시예 14)

[6

,10b

]-6-(4-에틸아미노)-1,2,3,5,6,10b-헥사하이드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린

무수 THF 20ml중의 실시예 12에서 제조한 아미드 2.6g에 불활성 대기하에 5℃에서 1M BH₃-THF 30ml를 서서히 가한다. 반응물을 1시간동안 환류시키고, 빙냉시킨 다음, H₂O 6ml,이어서 12N HCl 9ml으로 처리한다.

THF를 증류제거하고 반응물을 10분 동안 더 환류시킨다. 용액을 빙욕에서 냉각시키고, pH가 11이상으로 될 때까지 3N NaOH를 가한 다음, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기층을 건조시키고(K₂CO₂), 진공에서 증발시켜 오일을 수득한다. 메탄올/2-프로판올로부터 푸마르산염을 제조하여 융점이 170 내지 172℃인 백색 결정성 물질을 1.95g 수득한다.

(실시예 15)

[6

,10b

]-6-(4-시아노페닐)-1,2,3,5,6,10b-헥사하이드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린

35.2g(0.107몰)의 브롬화물, 스티렌-옥사이드 루트(D)를 거쳐 제조한

[6

,10b

]- 및 [6

,10b

]-6-(4-브로모페닐)-1,2,3,5,6,10b-헥사하이드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린의 혼합물, 시안화제 1구리 19.21g(0.215몰) 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0) 1.0g을 불활성 대기하에 N,N-디메틸아세트아미드 107ml 속에서 합한다. 반응물을 18시간 동안 환류시키고, 냉각시킨 다음, 진한 수산화암모늄 1ℓ와 에테르 250ml에 분배한다. 수층을 에테르로 수회 추출하고, 합한 에테르 용액을 수산화암모늄으로 2회, 물로 2회, 염수로 3회 세척한 다음, 건조시키고(K₂CO₃), 진공에서 증발시켜 유성 생성물(22.6g, 77%)을 수득한다.

및

이성체를 예비 TLC분리하고, 10b

이성체를 분리한다. 10b

HCl염을 메탄올로부터 재결정화하여 융점이 271 내지 276℃인 회백색 고체를 수득한다.

(실시예 16)

[6

,10b

]-6-(4-카복스아미도페닐)-1,2,3,5,6,10b-헥사하이드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린

10b

및 10b

이성체 혼합물로서 실시예 15에서 제조한 유성 시아노 화합물 2200mg을 t-부탄올 1ml속에서 KOH 150mg과 합하고 30분 동안 환류시킨다. 냉각시킨 용액을 메틸렌 클로라이드와 포화 NaCl로 추출한다. 유기층을 건조시키고(K₂CO₃), 진공에서 증발시켜 유리질 물질을 수득한다. 이어서 유리질 물질을 예비 HPLC에 적용시켜

및

이성체로 분리하고, 10b

이성체를 분리해낸다.

Claims

일반식(Ⅳ-A)의 락탐을 환원시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물, 이의 부분입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 무독한 산 부가염을 제조하는 방법.

상기식에서, R₁은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬이고, R₂는 수소, 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬, 플루오로, 하이드록시 또는 탄소수 1 내지 4의 저급 알콕시이고, R₃은 수소, 메틸 또는 페닐이고, R₄및 R₅ _{는 동일하거나 상이하며 둘다 수소이거나, 각각 수소 및 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R} ₆ _{및 R} ₇ _{은 동일하거나 상이하며, 각각 수소, 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬, 탄소수 1내지 4의 저급 알콕시, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 그룹중에서 선택되거나 함께 메틸렌디옥시를 나타내며, A는 일반식}

[여기서, 일반식(1)의 벤젠 단위에서 R₈ _{및 R} ₉ _{는 수소, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬, 탄소수 1 내지 4의 퍼플루오로(저급)알킬, 하이드록시, 탄소수 1 내지 4의 저급 알콕시, 탄소수 1 내지 5의 카브(저급) 알콕시, (탄소 1 내지 5의) 저급 아실아미노, 벤조일아미노, 시아노, 카복스아미도, 탄소수 1 내지 5의 저급아실, 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬티오, 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬설포닐, 니트로, 아미노, 각각의 알킬의 탄소수 1 내지 4인 저급 알킬 - 또는 디(저급) 알킬-아미노 및 할로겐으로 이루어진 그룹중에서 선택되고, 일반식(2)의 헤테로방향족 단위에서 X는 탄소 또는 황이며, 일반식(3)의 사이클로알킬 단위에서 n은 0 내지 2이고, 일반식(1), (2) 및 (3)의 단위 그룹은 어느 탄소원자에서나 결합될 수 있다]의 단위 그룹에서 선택된다.}
제 1 항에 있어서, 환원반응을 수소화알루미늄 또는 수소화붕소로 수행하는 방법.
제 1 항에 있어서, R₃ _,R ₄ _{및 R} ₅ _{가 모두 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.}
제 1 항에 있어서, R₂ _,R ₃ _{, R} ₄ _,R ₅ _{, R} ₅ _{및 R} ₇ _{이 수소이고 A가 일반식(1)의단위인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.}
제1항에 있어서, [6α, 10bβ] - 1,2,3,5,6,1Ob-헥사하이드로-10b-메틸-6-페닐피롤로[2,1-a]이소퀴놀린; [6α,1Obβ]- 1,2,3,5,6,10b-헥사하이드로-6-페닐피롤로[2a,1-a]이소퀴놀린; 6α-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,5,6,1Obα-헥사하이드로피롤로-[2,1-a]이소퀴놀린; 1,2,3,5,6,1Obβ - 헥사하이드로 - 6-메틸-6α-페닐피롤로[2,1-a]이소퀴놀린; [6α, 1Obβ]-1,2,3,5,6,10b - 헥사하이드로-8,9-디하이드록시-6-페닐-피롤로[2,1-a]이소퀴놀린; [6α,10bα]-6-사이클로헥실-1,2,3,5,6,1Ob-헥사하이드로피롤로[2,1-a]이소퀴 놀린; [6α,10bβ]-6-(4-클로로페닐)-1,2,3,5,6,1Ob-헥사하이드로-피롤로[2,1-a]이소퀴놀린; 6α-(4-클로로페닐)-1,2,3,5,6,1Obα-헥사하이드로-피롤로[2, 1-a]이소퀴놀린; 1,2,3,5,6,10bβ-헥사하이드로-6α-(4-메톡시페닐)피롤로[2,1-a]이소퀴놀린; 1,2,3,5,6,1Ob-헥사하이드로-6-페닐피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-6-올; 4-(1,2,3,5,6,1Obβ-헥사하이드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-6α-일)벤젠-1,2-디올; 1,2,3,5,6,1Obβ-헥사하이드로-6α-(4-니트로페닐)피롤로[2,1-a]이소퀴놀린; 1,2,3,5,6,1Obβ-헥사하이드로-6α-(3-메톡시페닐)피롤로[2,1-a]이소퀴놀린; 3-(1,2,3,5,6,10bβ-헥사하이드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-6a-일)페놀; 1,2,3,5,6,1Obβ-헥사하이드로-6α-(3,4-디메톡시페닐)피롤로-[2,1-a]이소퀴놀린; 1,2,3,5,6,10bβ-헥사하이드로-7-메톡시-6α-페닐피롤로 [2,1-a]-이소퀴놀린; 4-(1,2,3,5,6,1Obα-헥사하이드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-6a-일)벤젠 아민, 1,2,3,5,6,1Obβ-헥사하이드로-6α-[(3-트리플루오로메틸)페닐]-피롤로[2,1-a]이소퀴놀린; 9-플루오로-6α-(4-플루오로페닐)-1,2,3,5,6,1Ob-헥사하이드로-10bβ-메틸피롤로[2,1-a]이소퀴놀린; [6α, 10bβ]-6-(2-클로로페닐)-1,2,3,5,6,1Ob-헥사하이드로-피롤로[2,1-a]이소퀴놀린; 또는 1,2,3,5,6,1Obβ-헥사하이드로-6α-(4-메틸티오페닐)-피롤로[2,1-a]이소퀴놀린을 유기염기 또는 산부가염의 형태로 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 1Obβ 형태의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
제 1 항에 있어서, 일반식(1)의 벤젠 단위에서 R₈ _{및 R} ₉ _{는 수소, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬, 탄소수 1 내지 4의 퍼플루오로(저급)알킬, 하이드록시, 탄소수 1 내지 4의 저급 알콕시, 탄소수 1 내지 5의 카브(저급) 알콕시, (탄소소 1 내지 5의) 저급 아실아미노, 탄소수 1 내지 5의 저급 아실, 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬티오, 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬설포닐, 니트로, 아미노, 탄소수 1 내지 4인 저급 알킬 - 또는 디(저급) 알킬-아미노 및 할로겐으로 이루어진 그룹}
일반식(ⅩⅣ - A)의 락탐을 화원시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물, 이의 부분입체이성체 및약제학적으로 허용되는 무독한 산 부가염을 제조하는 방법.

상기식에서, R₁은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬이고, R₂는 수소, 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬, 플루오로, 하이드록시 또는 탄소수 1 내지 4의 저급 알콕시이고, R₃은 수소,이고, R₄및 R₅ _{는 동일하거나 상이하며 둘다 수소이거나, 각각 수소 및 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R} ₆ _{및 R} ₇ _{은 동일하거나 상이하며, 각각 수소, 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬, 탄소수 1내지 4의 저급 알콕시, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 그룹중에서 선택되거나 함께 메틸렌디옥시를 나타내며, A는 일반식}

[여기서, 일반식(1)의 벤젠 단위에서 R₈ _{및 R} ₉ _{는 수소, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬, 탄소수 1 내지 4의 퍼플루오로(저급)알킬, 하이드록시, 탄소수 1 내지 4의 저급 알콕시, 탄소수 1 내지 5의 카브(저급) 알콕시, (탄소수 1 내지 5의) 저급 아실아미노, 벤조일아미노, 시아노, 카복스아미도, 탄소수 1 내지 5의 저급아실, 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬티오, 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬설포닐, 니트로, 아미노, 각각의 알의 탄소수 1 내지 4인 저급 알킬 - 또는 디(저급) 알킬-아미노 및 할로겐으로 이루어진 그룹중에서 선택되고,반식(2)의 헤테로방향족 단위에서 X는 탄소 또는 황이며, 일반식(3)의 사이클로알킬 단위에서 n은 0 내지 2이고, 일반식(1), (2) 및 (3)의 단위 그룹은 어느 탄소원자에서나 결합될 수 있다]의 단위 그룹에서 선택된다.}
제 8 항에 있어서, 환원을 루이스산형 수소화물 시약으로 수행하는 방법.
제 8 항에 있어서, 1,2,3,5,6,1Obβ -헥사하이드로-6α-(4-메틸티오페닐)피롤로[2,1-α]이소퀴놀린의 유리 염기 또는 산 부가염을 제조하는 방법.
제 8 항에 있어서, R₃ _,R ₄ _{및 R} ₅ _{가 모두 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.}
제 8 항에 있어서, R₂ _,R ₃ _{, R} ₄ _,R ₅ _{, R} ₅ _{및 R} ₇ _{이 수소이고 A가 일반식(Ⅰ)의단위인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.}
제8항에 있어서, [6α, 10bβ] - 1,2,3,5,6,1Ob-헥사하이드로-10b-메틸-6-페닐피롤로[2,1-a]이소퀴놀린; [6α,1Obβ]- 1,2,3,5,6,10b-헥사하이드로-6-페닐피롤로[2a,1-a]이소퀴놀린; 6α-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,5,6,1Obα-헥사하이드로피롤로-[2,1-a]이소퀴놀린; 1,2,3,5,6,1Obβ - 헥사하이드로 - 6-메틸-6α-페닐피롤로[2,1-a]이소퀴놀린; [6α, 1Obβ]-1,2,3,5,6,10b - 헥사하이드로-8,9-디하이드록시-6-페닐-피롤로[2,1-a]이소퀴놀린; [6α,10bα]-6-사이클로헥실-1,2,3,5,6,1Ob-헥사하이드로피롤로[2,1-a]이소퀴 놀린; [6α,10bβ]-6-(4-클로로페닐)-1,2,3,5,6,1Ob-헥사하이드로-피롤로[2,1-a]이소퀴놀린; 6α-(4-클로로페닐)-1,2,3,5,6,1Obα-헥사하이드로-피롤로[2, 1-a]이소퀴놀린; 1,2,3,5,6,10bβ-헥사하이드로-6α-(4-메톡시페닐)피롤로[2,1-a]이소퀴놀린; 1,2,3,5,6,1Ob-헥사하이드로-6-페닐피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-6-올; 4-(1,2,3,5,6,1Obβ-헥사하이드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-6α-일)벤젠-1,2-디올; 1,2,3,5,6,1Obβ-헥사하이드로-6α-(4-니트로페닐)피롤로[2,1-a]이소퀴놀린; 1,2,3,5,6,1Obβ-헥사하이드로-6α-(3-메톡시페닐)피롤로[2,1-a]이소퀴놀린; 3-(1,2,3,5,6,10bβ-헥사하이드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-6a-일)페놀; 1,2,3,5,6,1Obβ-헥사하이드로-6α-(3,4-디메톡시페닐)피롤로-[2,1-a]이소퀴놀린; 1,2,3,5,6,10bβ-헥사하이드로-7-메톡시-6α-페닐피롤로 [2,1-a]-이소퀴놀린; 4-(1,2,3,5,6,1Obα-헥사하이드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-6a-일)벤젠 아민, 1,2,3,5,6,1Obβ-헥사하이드로-6α-[(3-트리플루오로메틸)페닐]-피롤로[2,1-a]이소퀴놀린; 9-플루오로-6α-(4-플루오로페닐)-1,2,3,5,6,1Ob-헥사하이드로-10bβ-메틸피롤로[2,1-a]이소퀴놀린; [6α, 10bβ]-6-(2-클로로페닐)-1,2,3,5,6,1Ob-헥사하이드로-피롤로[2,1-a]이소퀴놀린; 또는 1,2,3,5,6,1Obβ-헥사하이드로-6α-(4-메틸티오페닐)-피롤로[2,1-a]이소퀴놀린을 유기염기 또는 산부가염의 형태로 제조하는 방법.
제 8 항에 있어서, 1Obβ 형태의 일반식(Ⅰ)의 화합
제 8 항에 있어서, 일반식(1)의 벤젠 단위에서 R₈ _{및 R} ₉ _{는 수소, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬, 탄소수 1 내지 4의 퍼플루오로(저급)알킬, 하이드록시, 탄소수 1 내지 4의 저급 알콕시, 탄소수 1 내지 5의 카브(저급) 알콕시, (탄소소 1 내지 5의) 저급 아실아미노, 탄소수 1 내지 5의 저급 아실, 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬티오, 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬설포닐, 니트로, 아미노, 탄소수 1 내지 4인 저급 알킬 - 또는 디(저급) 알킬-아미노 및 할로겐으로 이루어진 그룹}
일반식(ⅩⅦ - A)의 락탐을 화원시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물, 이의 부분입체이성체 및약제학적으로 허용되는 무독한 산 부가염을 제조하는 방법.

<EMI ID="1" HE="84" WI="265" FILE="kpo00001.TIF

상기식에서, R₁은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬이고, R₂는 수소이고, R₃은 수소, 메틸 또는 페닐이고, R₄및 R₅ _{는 동일하거나 상이하며 둘다 수소이거나, 각각 수소 및 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R} ₆ _{및 R} ₇ _{은 동일하거나 상이하며, 각각 수소, 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬, 탄소수 1내지 4의 저급 알콕시, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 그룹중에서 선택되거나 함께 메틸렌디옥시를 나타내며, A는 일반식}

[여기서, 일반식(1)의 벤젠 단위에서 R₈ _{및 R} ₉ _{는 수소, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬, 탄소수 1 내지 4의 퍼플루오로(저급)알킬, 하이드록시, 탄소수 1 내지 4의 저급 알콕시, 탄소수 1 내지 5의 카브(저급) 알콕시, (탄소수 1 내지 5의) 저급 아실아미노, 벤조일아미노, 시아노, 카복스아미도, 탄소수 1 내지 5의 저급아실, 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬티오, 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬설포닐, 니트로, 아미노, 각각의 알킬의 탄소수 1 내지 4인 저급 알킬 - 또는 디(저급) 알킬-아미노 및 할로겐으로 이루어진 그룹중에서 선택되고,반식(2)의 헤테로방향족 단위에서 X는 탄소 또는 황이며, 일반식(3)의 사이클로알킬 단위에서 n은 0 내지 2이고, 일반식(1), (2) 및 (3)의 단위 그룹은 어느 탄소원자에서나 결합될 수 있다]의 단위 그룹중에서 선택된다.}
제 16 항에 있어서, 폐환을 산 촉매로 수행하는 방법.
제 16 항에 있어서, 1,2,3,5,6,1Obβ -헥사하이드로-6α-(3-트리플루오로메틸)페닐]피롤로[2,1-α]이소퀴놀린의 유리 염기 또는 산 부가염을 제조하는 방법.
제 16 항에 있어서, [6α-1Obβ]-6-(2-클로로페닐)-1,2,3,5,6,1Ob-헥사하이드로피롤로[2,1-α]이소퀴놀린의 유기 염기 또는 산 부가염을 제조하는 방법.
제 16 항에 있어서, R₂ _,R ₄ _{및 R} ₅ _{가 모두 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.}
제 16 항에 있어서, R₂ _,R ₃ _{, R} ₄ _,R ₅ _{, R} ₅ _{및 R} ₇ _{이 수소이고 A가 일반식(Ⅰ)의단위인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.}
제 16 항에 있어서, [6α, 10bβ] - 1,2,3,5,6,1Ob-헥사하이드로-10b-메틸-6-페닐피롤로[2,1-a]이소퀴놀린; [6α,1Obβ]- 1,2,3,5,6,10b-헥사하이드로-6-페닐피롤로[2a,1-a]이소퀴놀린; 6α-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,5,6,1Obα-헥사하이드로피롤로-[2,1-a]이소퀴놀린; [6α,1Obβ]-1,2,3,5,6,1Obβ - 헥사하이드로-8,9-디하이드록시-6-페닐-피롤로[2,1-a]이소퀴놀린; [6α,10bα]-6-사이클로헥실-1,2,3,5,6,1Ob-헥사하이드로피롤로[2,1-a]이소퀴 놀린; [6α,10bβ]-6-(4-클로로페닐)-1,2,3,5,6,1Ob-헥사하이드로-피롤로[2,1-a]이소퀴놀린; 6α-(4-클로로페닐)-1,2,3,5,6,1Obα-헥사하이드로-피롤로[2, 1-a]이소퀴놀린; 1,2,3,5,6,10bβ-헥사하이드로-6α-(4-메톡시페닐)피롤로[2,1-a]이소퀴놀린; 4-(1,2,3,5,6,1Ob-헥사하이드로-6-페닐피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-6α-일)벤젠-1,2-디올; 1,2,3,5,6,1Obβ-헥사하이드로-6α-(4-니트로페닐)피롤로[2,1-a]이소퀴놀린; 1,2,3,5,6,1Obβ-헥사하이드로-6α-(3-메톡시페닐)피롤로[2,1-a]이소퀴놀린; 3-(1,2,3,5,6,10bβ-헥사하이드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-6a-일)페놀; 1,2,3,5,6,1Obβ-헥사하이드로-6α-(3,4-디메톡시페닐)피롤로-[2,1-a]이소퀴놀린; 1,2,3,5,6,10bβ-헥사하이드로-7-메톡시-6α-페닐피롤로 [2,1-a]-이소퀴놀린; 4-(1,2,3,5,6,1Obα-헥사하이드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-6a-일)벤젠 아민, 1,2,3,5,6,1Obβ-헥사하이드로-6α-[(3-트리플루오로메틸)페닐]-피롤로[2,1-a]이소퀴놀린; 9-플루오로-6α-(4-플루오로페닐)-1,2,3,5,6,1Ob-헥사하이드로-10bβ-메틸피롤로[2,1-a]이소퀴놀린; [6α, 10bβ]-6-(2-클로로페닐)-1,2,3,5,6,1Ob-헥사하이드로-피롤로[2,1-a]이소퀴놀린; 또는 1,2,3,5,6,1Obβ-헥사하이드로-6α-(4-메틸티오페닐)-피롤로[2,1-a]이소퀴놀린을 유기염기 또는 산부가염의 형태로 제조하는 방법.
제 16 항에 있어서, 1Obβ 형태의 일반식(Ⅰ)의 화합

제 16 항에 있어서, 일반식(1)의 벤젠 단위에서 R₈ _{및 R} ₉ _{는 수소, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬, 탄소수 1 내지 4의 퍼플루오로(저급)알킬, 하이드록시, 탄소수 1 내지 4의 저급 알콕시, 탄소수 1 내지 5의 카브(저급) 알콕시, (탄소소 1 내지 5의) 저급 아실아미노, 탄소수 1 내지 5의 저급 아실, 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬티오, 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬설포닐, 니트로, 아미노, 탄소수 1 내지 4인 저급 알킬 - 또는 디(저급) 알킬-아미노 및 할로겐으로 이루어진 그룹}
일반식(ⅩⅨ - A)의 락탐을 화원시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물, 이의 부분입체이성체 및약제학적으로 허용되는 무독한 산 부가염을 제조하는 방법.<EMI ID="1" HE="84" WI="265" FILE="kpo00001.TIF

상기식에서, R₁은수소이고, R₂는 수소, R₃은 수소, 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬, 플로오로, 하이드록시 또는 탄소수1 내지 4의 저급 알콕시이고, R₃은 수소, 메틸 또는 페닐이고, R₄ _{및 R} ₅ _{는 동일하거나 상이하며 둘다 수소이거나, 각각 수소 및 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R} ₆ _{및 R} ₇ _{은 동일하거나 상이하며, 각각 수소, 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬, 탄소수 1 내지 4의 저급 알콕시, 하이드록시 및할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, 함께 메틸렌디옥시를 나타내며, A는 일반식}

[여기서, 일반식(1)의 벤젠 단위에서 R₈ _{및 R} ₉ _{는 수소, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬, 탄소수 1 내지 4의 퍼플루오로(저급)알킬, 하이드록시, 탄소수 1 내지 4의 저급 알콕시, 탄소수 1 내지 5의 카브(저급) 알콕시, (탄소수 1 내지 5의) 저급 아실아미노, 벤조일아미노, 시아노, 카복스아미도, 탄소수 1 내지 5의 저급아실, 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬티오, 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬설포닐, 니트로, 아미노, 각각의 알킬의 탄소수 1 내지 4인 저급 알킬 - 또는 디(저급) 알킬-아미노 및 할로겐으로 이루어진 그룹중에서 선택되고,반식(2)의 헤테로방향족 단위에서 X는 탄소 또는 황이며, 일반식(3)의 사이클로알킬 단위에서 n은 0 내지 2이고, 일반식(1), (2) 및 (3)의 단위 그룹은 어느 탄소원자에서나 결합될 수 있다]의 단위 그룹중에서 선택되고, Ⅹ₁은 음이온이다.}
제24항에 있어서, X가 클로로인 일반식(ⅩⅨ-A)의 이미늄염을 사용하는 방법.
제25항에 있어서, 환원을 NaBH₄또는 LiAlH₄로 수행하는 방법.
제 24 항에 있어서, R₃ _,R ₄ _{및 R} ₅ _{가 모두 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.}
제 24 항에 있어서, R₂ _,R ₃ _{, R} ₄ _,R ₅ _{, R} ₅ _{및 R} ₇ _{이 수소이고 A가 일반식(Ⅰ)의단위인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.}
제 24 항에 있어서, [6α, 10bβ] - 1,2,3,5,6,1Ob-헥사하이드로-10b-메틸-6-페닐피롤로[2,1-a]이소퀴놀린; 6α-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,5,6,1Obα-헥사하이드로피롤로-[2,1-a]이소퀴놀린;-1,2,3,5,6,1Obβ - 헥사하이드로-6-메틸-6α-페닐피롤로[2, 1-a]이소퀴놀린; [6α,10bα]-1,2,3,5,6,1Ob-헥사하이드로-8,,9-디하이드록시-6-페닐-피롤로[2,1-a]이소퀴놀린; [6α,10bα]-6-사이클로헥실-1,2,3,5,6,1Ob-헥사하이드로로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린; 6α-(4-클로로페닐)-1,2,3,5,6,1Obα-헥사하이드로피롤로[2, 1-a]이소퀴놀린; 1,2,3,5,6,10bβ-헥사하이드로-6α-(4-메톡시페닐)피롤로[2,1-a]이소퀴놀린; (1,2,3,5,6,1Ob-헥사하이드로-6-페닐피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-6α-일)벤젠-1,2-디올; 1,2,3,5,6,1Obβ-헥사하이드로-6-페닐피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-6-올; 4-(1,2,3,5,6,10bβ-헥사하이드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-6a-일)페놀; 1,2,3,5,6,1Obβ-헥사하이드로-6α-(3,4-디메톡시페닐)피롤로-[2,1-a]이소퀴놀린; 1,2,3,5,6,10bβ-헥사하이드로-7-메톡시-6α-페닐피롤로 [2,1-a]-이소퀴놀린; 4-(1,2,3,5,6,1Obα-헥사하이드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-6a-일)벤젠 아민, 1,2,3,5,6,1Obβ-헥사하이드로-6α-(3,3-디메톡시페닐(피롤로[2,1-a]이소퀴놀린: 1,2,3,5,6,1Obβ-헥사하이드로-7-메톡시-6a-페닐피롤로[2,1-a]이소퀴놀린 : 4-(1,2,3,5,6,1Oa-헥사하이드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-6a-일)벤젠아민: 1,2,3,5,6,1Obβ-헥사하이드로-6a-[(3-트리플루오로메틸)페닐]피롤로[2,1-a]이소퀴놀린; [6a,1Obβ]-6-(2-클로로페닐)-1,2,3,5,6,1Ob-헥사하이드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린 또는 1,2,3,5,6,1Obβ-헥사하이드로-6a-(4-메틸티오페닐)-피롤로[2,1-a]이소귀놀린을 유기 염기 또는 산 부가염의 형태로 제조하는 방법.
제 24 항에 있어서, 1Obβ 형태의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.<EMI ID="1" HE="84" WI="265" FILE="kpo00001.TIF
제 24 항에 있어서, 일반식(1)의 벤젠 단위에서 R₈ _{및 R} ₉ _{는 수소, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬, 탄소수 1 내지 4의 퍼플루오로(저급)알킬, 하이드록시, 탄소수 1 내지 4의 저급 알콕시, 탄소수 1 내지 5의 카브(저급) 알콕시, (탄소소 1 내지 5의) 저급 아실아미노, 탄소수 1 내지 5의 저급 아실, 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬티오, 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬설포닐, 니트로, 아미노, 탄소수 1 내지 4인 저급 알킬 - 또는 디(저급) 알킬-아미노 및 할로겐으로 이루어진 그룹}
일반식(ⅩⅨ - A)의 이미늄염을 R₁-그리나드 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, R₁이 수소가 아닌일반식(Ⅰ)의 화합물, 이의 부분입체이성체 및약제학적으로 허용되는 무독한 산 부가염을 제조하는 방법

상기식에서, R₁은수소이고, R₂는 수소, R₃은 수소, 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬, 플로오로, 하이드록시 또는 탄소수1 내지 4의 저급 알콕시이고, R₃은 수소, 메틸 또는 페닐이고, R₄ _{및 R} ₅ _{는 동일하거나 상이하며 둘다 수소이거나, 각각 수소 및 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R} ₆ _{및 R} ₇ _{은 동일하거나 상이하며, 각각 수소, 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬, 탄소수 1 내지 4의 저급 알콕시, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, 함께 메틸렌디옥시를 나타내며, A는 일반식}

[여기서, 일반식(1)의 벤젠 단위에서 R₈ _{및 R} ₉ _{는 수소, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬, 탄소수 1 내지 4의 퍼플루오로(저급)알킬, 하이드록시, 탄소수 1 내지 4의 저급 알콕시, 탄소수 1 내지 5의 카브(저급) 알콕시,(탄소수 1 내지 5의) 저급 아실아미노, 벤조일아미노, 시아노, 카복스아미도, 탄소수 1 내지 5의 저급아실, 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬티오, 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬설포닐, 니트로, 아미노, 각각의 알킬의 탄소수 1 내지 4인 저급 알킬 - 또는 디(저급) 알킬-아미노 및 할로겐으로 이루어진 그룹중에서 선택되고,반식(2)의 헤테로방향족 단위에서 X는 탄소 또는 황이며, 일반식(3)의 사이클로알킬 단위에서 n은 0 내지 2이고, 일반식(1), (2) 및 (3)의 단위 그룹은 어느 탄소원자에서나 결합될 수 있다]의 단위 그룹중에서 선택되고, Ⅹ₁은 음이온이다.}
제32항에 있어서, X가 클로로인 일반식(ⅩⅨ-A)의 이미늄염을 사용하는 방법.
제33항에 있어서 R₁- 그리나드 화합물로서 메틸 마그네슘 브로마이드를 사용하는 방법.
제32항에 있어서, 환원을 NaBH₄또는 LiAlH₄로 수행하는 방법.
제33항에 있어서 R₁- 그리나드 화합물로서 메틸 마그네슘 브로마이드를 사용하는 방법.
제 32 항에 있어서, R₃ _,R ₄ _{및 R} ₅ _{가 모두 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.}
제 32 항에 있어서, R₂ _,R ₃ _{, R} ₄ _,R ₅ _{, R} ₅ _{및 R} ₇ _{이 수소이고 A가 일반식(Ⅰ)의단위인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법}
제 32 항에 있어서, [6α, 10bβ] - 1,2,3,5,6,1Ob-헥사하이드로-10b-메틸-6-페닐피롤로[2,1-a]이소퀴놀린 또는 9-플루오로-6a-(4-플루오로페닐)-1,2,3,5,6,1Ob-헥사하이드로-10bβ-메틸피롤로[2,1-a]이소퀴놀린을 유기 염기 또는 산 부가염의 형태로 제조하는 방법.
제32항에 있어서, 10bβ형태의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
제 32 항에 있어서, 일반식(1)의 벤젠 단위에서 R₈ _{및 R} ₉ _{는 수소, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬, 탄소수 1 내지 4의 퍼플루오로(저급)알킬, 하이드록시, 탄소수 1 내지 4의 저급 알콕시, 탄소수 1 내지 5의 카브(저급) 알콕시, (탄소소 1 내지 5의) 저급 아실아미노, 탄소수 1 내지 5의 저급 아실, 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬티오, 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬설포닐, 니트로, 아미노, 탄소수 1 내지 4인 저급 알킬 - 또는 디(저급) 알킬-아미노 및 할로겐으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 방법.}