JPH03193780A - キノロン化合物およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、−数式Ｉ ３ の新規なキノロン化合物およびＲ，が水素である場合は
、その薬学的に許容し得る酸付加塩および水和物に関す
るものである。

上記式において、 Ｘは、Ｃ−Ｈ％Ｃ−ＦまたはＮを示し、２は、水素、ハ
ロゲンまたはアミノを示し、Ｒ１は、水素または薬学的
に許容し得る陽イオンを示し、 Ｒ２は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲ
ン化アルキルまたはヒドロキシアルキル、ビニル、３〜
６個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフルオロ
フェニルを示し、Ｒ８は、水素、低級アルキルまたはホ
ルミルを示し、 ｍは、１〜３の整数であり、そして ｎは、１または２である。

これらの化合物は、すぐれた抗菌活性および広範囲な抗
菌スペクトルを有する。さらに、本発明は、これらの化
合物の製法に関するものである。

もし上記式Ｉにおいて、 Ｚが、ハロゲンである場合は、それは、例えば塩素また
は弗素、好ましくは弗素であり、Ｒ７が１〜４個の炭素
原子を有するアルキルである場合は、それは、例えばメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたは第３
ブチル、好ましくはエチルまＩ；は第３ブチルであり、
Ｒ２が１〜４個、好ましくは２〜４個の炭素原子を有ス
るハロゲン化アルキルである場合は、ハロゲン原子は好
ましくは弗素でありそして好ましイ置換分は２−フルオ
ロエチルであり、Ｒ２が１〜４個好ましくは２〜４個の
炭素原子を有するヒドロキシアルキルである場合は、好
ましい置換分は２−ヒドロキシエチルであり、Ｒ２が３
〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルである場合は
、それは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チルまたはシクロヘキシル、好ましくはシクロプロピル
であり、Ｒ２がフルオロフェニルである場合は、それは
、例えば４−フルオロフェニルまたは２．４−ジフルオ
ロフェニルのような好ましくは１個または２個の弗素原
子を含有し、 Ｒ１が低級アルキルである場合は、それは、好ましくは
１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、特にメチルま
たはエチルであり、 Ｒ３が薬学的に許容し得る陽イオンである場合は、それ
は、アルカリ金属陽イオン、好ましくはナトリウムまた
はカリウム、アルカリ土類金属陽イオン、好ましくはカ
ルシウムまたはマグネシウムおよびさらにアンモニウム
または例えばトリーまたはテトラ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキ
ルアンモニウムの陽イオンであり、 ｍが１〜３の整数である場合は、それは、好ましくは１
〜２であり、そして ｎが１〜２の整数である場合は、それは好ましくはｌで
ある。

式Ｉの特に好ましい化合物は、ＸがＣＦまたはＣＨであ
り、Ｚが水素であり、Ｒ８が水素であり、Ｒ２がシクロ
プロピルであり、Ｒ３が水素または０１〜Ｃ４−アルキ
ル、好ましくはメチルでありそしてｍおよびｎがそれぞ
れ整数ｌである化合物である。

ナリジクス酸のはじめの採用後、キノロンカルボン酸抗
菌剤が、多くの好気性ダラム陰性菌に対する抗菌活性の
ために、尿路感染症を治療するために有効に使用されて
いる。これらのキノロン抗菌剤の中で、特に、ノルフロ
キサシン、シブロア０キサジンおよびオフ０キサジンが
現在病院で種々な適応に広く使用されている。

しかしながら、これらの既存のキノロン抗菌剤がダラム
陰性菌に対して高い抗菌活性を有しているのに反して、
これらの抗菌剤は、スタフィロコッカス菌種またはスト
レプトコッカス菌種のようなダラム陽性菌に対する低い
抗菌活性のだめに、不利点を有している。

上述した既存のキノロン抗菌剤の抗菌性の欠点を解決す
るために努力した結果、本発明を完成した。

本発明の目的は、ダラム陽性菌およびダラム陰性菌に対
して既存のキノロン抗菌剤よりも非常に良好な且つ広範
な抗菌活性を有しそして臨床的に重要なメチシリン−耐
性菌および既に使用されているキノロン類に対して耐性
の細菌に対してすぐれた抗菌活性を有している式Ｉの新
規なキノロン化合物を提供せんとするものである。

また、本発明の目的は、式■の新規なキノロン化合物お
よびその薬学的に許容し得る塩を製造する方法を提供せ
んとするものである。

−数式Ｉの化合物を製造する方法は、 （ａ、）−数式■ ２ （式中、ＸＳＺ、Ｒ，およびＲ２は後述した通りであり
そしてＬは離脱基を示す）の化合物を一般式■ （式中、ｍおよびｎは上述した通りでありモしてＲは水
素、低級アルキルまたは保護基を示す）のジアザビシク
ロアミンまたはその酸塩と縮合させるかまたは （Ｒ２）式１［ａ （式中、ＺｌＸおよびＲ２は上述した意義を有しそして
Ｒ／１は保護基を示す）の化合物を式Ｉ［［ａ（式中、
Ｒおよびｍは上述した通りでありそしてＸ′は離脱基を
示す）の化合物と縮合させて、それによって−数式■ ＼　　　１ Ｎ−−（ＣＨ２）１ （式中、Ｚ、Ｘ、Ｒ，Ｒ，、Ｒ，、ｍおよびｎは上述し
た通りである。但し、工程ａ、に対してはｎはｌである
）の化合物を得、 （ｂ）保護基を除去し、そして （Ｃ）場合によって、Ｒ−水素を低級アルキルまたはホ
ルミルにより置換することからなる。

離脱基りは、例えば弗素、塩素また臭素のようなハロゲ
ン、好ましくは弗素、ｃｌ〜Ｃ２−アルキルスルホニル
、好ましくはエチルスルホニルマを二はＣ，−Ｃ，−ア
ルキルスルホニルオキシる。

離脱基Ｘ′に対する例としては、塩素、臭素または沃素
のようなハロゲン、好ましくは臭素をあげることができ
る。

Ｒが保護基を示す場合は、それは、主として、それぞれ
、普通の方法、例えば縮合後加水分解を包含する加溶媒
分解、水素添加分解または還元により容易に除去するこ
とのできる文献例えばペプチドまたはβ−ラクタム化学
文献から知られているＮ−保護基である。

加溶媒分解により除去できる保護基の例としては、アリ
ールスルホニル例えば、ｐ−トルエンスルホニルまたは
フェニルスルホニルまたはアルコキシカルボニル例えば
エトキシ−１第３ブトキシ−またはベンジルオキシカル
ボニルをあげることができる。

除去は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、トリフ
ルオロ酢酸またはギ酸のような酸の存在下においてまた
は例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、炭酸
ナトリウムまたは炭酸カリウムまたは酢酸ナトリウムの
ような塩基の存在下において、適当な溶剤中でよく知ら
れている方法で実施することができる。溶剤は、水また
はもし必要である場合は、単独または水と混合した例え
ばエタノール、ジオキサンまたは酢酸のような有機溶剤
である。

水素添加分解により除去できる保護基の例は、ベンジル
または置換されＩこベンジル、またはアリールスルホニ
ル例えば、ｐ−トルエンスルホニルまたはフェニルスル
ホニルである。

これらの基は、また、文献から知られている慣用方法で
異なる条件下で、例えば白金、パラジウムまたはラネー
ニッケルのような触媒の存在下不活性情剤中水素の流れ
でまたは酢酸またはメタノール中で亜鉛で除去すること
もできる。

また、例えば、ＮａＡｌ２Ｈｚ（ＯＣＨｚＣＨｚＯＣＨ
ｓ）ｚによるような還元によって、例えばトルエンスル
ホニルまたはフェニルスルホニルのような保護基を除去
することもできる。

Ｒが保護基である弐■の化合物は、好ましくは （式中、２本−保護基、Ｌ’＝除去基）のように−膜化
できる環化反応によって得られるので、窒素原子と一緒
に導入することのできる保護基例エバ、アリールスルホ
ニル例工ば、ｐ−トルエンスルホニルまたはアルキルス
ルホニル例えば、メタンスルホニル（何れも相当するス
ルホンアミドとして導入される）、アルコキシカルボニ
ル（相当するウレタンとして導入される）またはアセチ
ル（アセトアミドとして導入される）、好マしくはｐ−
トルエンスルホニル基が、好適である。

保護基Ｒ／１は、例えば文献から知られている容易に除
去できるカルボン酸保護基、好ましくは、既知方法例え
ば酸性または塩基性条件下で除去できるＣ０〜Ｃ４−ア
ルキル基、特にエチルである。

塩酸、臭化水素酸、ギ酸または酢酸、好ましくは臭化水
素酸のような無機または有機酸と弐■の化合物との塩を
使用することができる。

上記方法において、置換分Ｒ２は、好ましくはエチル、
シクロプロピル、フルオロフェニルまたは第３ブチルで
ある。

本発明による上記反応ａ１は、有利には、例えば、アセ
トニトリル、テトラヒドロ７ラン、低級アルコール例エ
バ、エタノール、クロロホルム、ジメチルスルホキシド
、ジメチルホルムアミド、ピリジン、ピコリンまたは水
のような不活性溶剤、好ましくはアセトニトリル中にお
いて実施することができる。

反応中に生成される酸を中和するために、般弐■の遊離
アミンを過剰に使用することができる。このようにする
代りに、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩
または重炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウム、有機塩基
たとえば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、ピリジン、ピコリンまたは特にＤＢＵ（１，８−
ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデカ−７−エン）を
、単独でまたは混合物として使用することができる。

上記縮合は、好ましくは、約１〜１０時間例えば室温と
１５０°Ｃとの間の温度のような広範囲な温度例えば、
使用する溶剤の還流温度で実施される。

工程ａ２を使用する場合は、反応はまた、塩基例えば無
水の炭酸カリウムの存在下において例えば室温で例えば
ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルのような不
活性溶剤中で約１〜２４時間実施される。

式■の化合物の置換分Ｐ、は、式、■の化合物の製造前
または製造後に導入することができる。

例えば、−数式■のモノアルキルアミンを上述した方法
および実験条件によって導入することができる。あるい
はまた、それ自体既知の方法を使用することによって、
例えば、塩基例えば炭酸カリウムの存在下において不活
性溶剤例えば、ジメチルホルムアミド中でハロゲン化ア
ルキル例えば、沃化メチルまたは沃化エチルと反応させ
ることによって、Ｒが水素である式■の化合物にアルキ
ル基を導入することができる。

メチル基は、例えば、還流下で約２〜６時間ホルマリン
、好ましくは約３６〜３７％水性ホルマリンおよびギ酸
と反応させることにより導入することができる。ホルミ
ル基は、酢酸無水物の存在下においてギ酸と反応させる
ことにより導入することができる。Ｒが例えばベンジル
またはトシルのような保護基である場合は％　Ｒ３はこ
の保護基を除去した後にのみ導入することができる。

本発明の出発物質としての一般式■の化合物は、キノロ
ン抗菌剤の分野において公知でありそして次の文献、す
なわち、（１）Ｊ、Ｐ、　　５ａｎｃｈｅｚ等、Ｊ、　
Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　３１．９８３（１９８３）、　
（２）Ｊ８Ｍ−Ｄｏｍａｇａｌａ等、Ｊ、　Ｍｅｄ、　
Ｃｈｅｍ、　３１．５０３（１９８８）。

（３）Ｊ、　Ｍｉｔｓｕｍｏｔｏ等、Ｊ、　Ｈｅｔｅｒ
ｏｃｙｌｉｃ　Ｃｈｅｍ。

２１、６７３（１９８４）によって製造することができ
る。

型ｍａの出発物質の製造は、製造例において以下に記載
する通りである。

式■のキノロン化合物のＣ−７位に導入される３、７−
ジアザビシクロ［：３．３．０）オクタ−１（５）　−
エンまたは３．８−ジアザビシクロ（４，３，０）ノナ
−１（６）−エンまたはそれらの酸塩のような一般式■
のジアザビシクロアミン化合物は、新規な化合物である
。

これらの化合物は、例えば、次の方法によって製造する
ことができる。

３．７−ジアザビシクロ（３，３，０）オクタ−１（５
）−エンの製造 方法　Ａ 公知のテトラキス（ブロモメチル）エチレン〔文献：　
（１）Ａ、Ｃ，Ｃｏｐｅ等、Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、
　Ｓｏｃ。

８０、　５４９９（１９５８）、　　（２）Ｐ、Ｗ、　
Ｌｅ　Ｑｕｅｓｎｅ等、Ｊ。

Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　４０．１４２（１９７５））を
、密閉管中において、液体アンモニアおよびアルコール
溶剤と一緒に加熱する。上記化合物は、遊離アミンとし
て得られる。

方法　Ｂ テトラキス（ブロモメチル）エチレンを、塩基および極
性溶剤の存在下においてｐ−１−ルエンスルホンアミド
（またはメタンスルホンアミド、ウレタンまたはアセト
アミド）で環化しそしてそれから強酸の存在下において
加熱してｐ−トルエンスルホニル基を除去する。上記化
合物の酸塩が得られる。

３．８−ジアザビシクロ（４，３，０）ノナ−１（６）
−エンの製造 テトラキス−（ブロモメチル）エチレン全ｐ−トルエン
スルホンアミド１当量で環化することにより、３，４−
ビス−ブロモメチル−３−ビロリンを製造する。２個の
臭素の一方をシアナイド基により置換し、次にこの基を
アミノエチル基に還元する。この化合物を塩基の存在下
において環化することによって、窒素保護された３、８
−ジアザビシクロ（４，３，０）ノナ−１（６）−エン
誘導体を製造する。

その後、この化合物の保護基を、酸の存在下において除
去する。このようにする代りに、第２の保護基例えば、
ベンジル基を、この化合物の第２級アミンに導入し、第
１の保護基を酸の存在下において選択的に除去しそして
それから第２の保護基を酸性条件下における水素添加分
解によって除去することができる。このようにして、上
記化合物の酸塩が得られる。それをアルカリで処理する
場合は、遊離アミンが得られる。

本発明の方法において、すでに上述したようなそれぞれ
の保護基は、普通の方法によって、例えば、臭化水素酸
のような酸または例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化
カリウムのようなアルカリを使用することによりまたは
水素添加分解により除去することができる。すなわち、
トルエンスルホニルのようなＮ−保護基は、好ましくは
還流条件下フェノールの存在下において、臭化水素酸例
えば、４０％臭化水素酸で数時間処理することにより除
去することができる。

例えばベンジル基を除去するための水素添加分解は、ま
た例えば１０％Ｐｄ付炭素／水素を使用することにより
普通の方法で実施することができる。

本発明は、また、薬学的に許容し得る酸付加塩および塩
基塩を包含する。塩基塩は、アルカリ金属例えば、ナト
リウムまたはカリウム、アンモニウム、アルカリ土類金
属例えば、カルシウムまたはマグネシウムまたは有機ア
ミン例えば、トリーまたはテトラアルキルアンモニウム
を使用して形成することができる。これらの塩は、例え
ば、相当する塩基例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸
化カリウムでまたは金属塩例えば、炭酸ナトリウムまた
は炭酸カリウムで処理することにより得ることができる
。

酸付加塩は、適当な有機酸または無機酸を使用して形成
することができる。塩形成に適した酸は、例えば、塩酸
、硫酸、燐酸、酢酸、りエン酸、乳酸、硼酸、マロン酸
、サリチル酸、リンゴ酸、マレイン酸、グルコン酸、フ
マール酸、コハク酸、アスコルビン酸およびメタンスル
ホン酸、好ましくは塩酸である。

上記塩は、普通の方法で、遊離塩基形態の一般式Ｉの化
合物を七ノーまたはジー塩を形成することのできる過剰
の量の酸で処理することによって製造することができる
。すなわち、塩酸塩は、例えば、インプロパツール中の
２０％塩酸またはＨＣｌ２ガスで飽和したイソプロパツ
ールまたはメタノール中の濃塩酸で処理することにより
得ることができモしてギ酸は、例えばギ酸で処理するこ
とにより得ることができる。

式Ｉの化合物は、無水の形態でまたは水和物として存在
することができる。水和物は、単離中にまたは普通の方
法により得ることができる。

本発明は、また、普通の薬理学的に許容し得る賦形剤ま
たは稀釈剤と一緒にした活性成分として一般的Ｉにより
示されるキノロン化合物またはその塩の１種または２種
以上の有効量を含有するヒトおよび動物に経口的または
非経口的に投与する抗菌組成物を包含する。

活性化合物として一般式Ｉの１種または２種以上の化合
物を含有する薬学的組成物は、−数式Ｉの化合物を、例
えば、充填剤、乳化剤、滑沢剤、風味矯正剤、染料また
は緩衝剤物質のような１種または２種以上の薬理学的に
許容し得る賦形剤または稀釈剤と混合しそしてこの混合
物を例えば錠剤、糖衣錠、カプセル、顆粒、べレッド、
シロップ、懸濁液または非経口投与に適した溶液または
懸濁液のような適当な処方形態に変換することによって
製造することができる。通常使用される賦形剤または稀
釈剤の例は、トラガントゴム、ラクトース、タルク、澱
粉、寒天、ポリグリコール、エタノールおよび水である
。好ましくは水中の懸濁液または溶液を、非経口投与に
対して使用することができる。適当な形態、例えばカプ
セルの形態の賦形剤または稀釈剤を含有しない活性化合
物それ自体を投与することもできる。

一般式■の化合物の適当な投与量は、約６０ｋｇの体重
を有する成人に対して、１日当り約０．１〜１．５ｇ、
好ましくは１日当り０．２〜０，８ｇである。

この投与量は、例えば、体重、年令または患者の症状に
より変化することができる。すなわち、個々の投与量ま
たは一般に、多数回投与量を投与することができる。個
々の投与量は、約１００〜７５０肩ｙの量の活性化合物
を含有することができる。

本発明による生成物は、また、例えばペニシリン、アミ
ノグリコシド、セファロスポリンまたは例えば上熱剤、
鎮痛剤または抗炎症剤のような細菌感染に影響を与える
他の化合物の系からの他の活性化合物と組み合わせて使
用することができる。

以下の実施例および製造例は、本発明を説明するために
示すものであり、本発明の範囲を限第■表 メチシリン耐性菌株に対するキノロンの試験管内抗菌活
性度ｌ　　５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕ
ｓ　　８８　Ｅ２　５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａ
ｕｒｅｕｓ　１２１　Ｅ３　５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃ
ｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　２０８　Ｅ４　５ｔａｐｈｙｌｏ
ｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　２５６　Ｅ５　５ｔａｐ
ｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　６９０　Ｅ６　
５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　６９２
　Ｅ７　５Ｌａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ
　６９３　Ｅ８　５ｉａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕ
ｒｅｕｓ　６９４　Ｅ９　５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕ
ｓ　ａｕｒｅｕｓ　６９５　Ｅｌｏ　　５ｔａｐｈｙｌ
ｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　６９７　ＥＩＩ　　５
ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　７０１　
Ｅ１２　５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ
　７０３　Ｅ１３　５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａ
ｕｒｅｕｓ　７０５　Ｅ１４　５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃ
ｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　７０６　Ｅ１５　５ｔａｐｈｙ
ｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　７０７　Ｅ１６　５
ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　７０８　
Ｅ１７　５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ
　７１１　Ｅ１８　５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａ
ｕｒｅｕｓ　７１４　Ｅ１９　５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃ
ｃｕｓ　ａＬＩｒｅｕｓ　７２５　Ｅｏ、１９５ ０．０９８ ０．０９８ ０．０９Ｂ ０．０４９ ０．０４９ ０．０４９ ０．０９８ ０．０９８ ０、Ｑ２５ ０．０９８ ０．０９ｇ ０．０９８ ０．０４９ ０．０９８ ０．０２５ ０．０４９ ０．０４９ ０．０９８ ０．０４９ ０．０４９ ０．０９８ ０．０４９ ０．０２５ ０．０１３ ０．０２５ ０．０４９ ０．０２５ ０．０２５ ０．０９８ ０．０４９ （ＬＯ９８ ０，０４９ ０，０９８ ０，０１３ ０，０１３ ０，０２５ ０，０４９ ０，３９１ ０，１９５ ０，３９１ ０，１９５ ０，１９５ ０，０９８ ０，１９５ ０，１９５ ０，１９５ ０，０９８ ０，１９５ ０，１９５ ０，３９１ ０，１９５ ０，１９５ ０、０９８ ０，０９８ ０，１９５ ０，１９５ 製造例１ ３．７−ビス−ｐ−トルエンスルホニル−３，７−ジア
ザビシクロ（３，３，０）オクタ−１（５）−エンの製
造 テトラキス（ブロモメチル）エチレン３０９およびＩ）
−トルエンスルホンアミド３０ｇを、ジメチルホルムア
ミド４００ａＱに溶解する。無水の炭酸カリウム１５０
ｇ（または５０％水素化ナトリウム１７ｇ）を加えそし
てそれから室温で２４時間撹拌する。

その後、この反応混合物を真空蒸留して溶剤を除去する
。水３０ｍＱおよび酢酸エチル１００ｇ＋（ｌを加える
ことによって、淡黄色の粉末として標記化合物１７９（
収率５０％）を得る。

融点２５０℃（分解）。

’Ｈ−ＮＭＲ（［１Ｍ５Ｏ−ｄ、、　δｐｐｍ）：　７
．６５（４Ｂ、　ｄ、　Ｊ＝８．０８Ｈｚ）　、　７．
３９（４Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．０８Ｈｚ）、３．９４（８
８゜５）、２．４０（６Ｈ，ｓ）。

ＥＩＭＳ　：　ｖａ／ｚ　４１８（Ｍ”、　１．３％）
、ｍ／ｚ　４１９（Ｍ”＋１．１２％）。

製造例２ ３．７−ジアザビシクロ〔：Ｌ３．０）オクタ−１（５
）−エン　ジ臭化水素酸塩の製造 ４８％臭化水素酸６０ｍｆｆおよびフェノール７ｇを、
製造例１において製造した３、７−ビス−ｐ−トルエン
スルホニル−３，７−ジアザビシクロ（３，３，０）オ
クタ−１（５）−エン１０．８ｇに加える。

混合物を４時間還流し次に室温に冷却する。水性ａを、
クロロホルム１００ｍｆｆおよび水５０ｍ１２を加える
ことにより分離する。水性相を、クロロホルム（１００
ｍｌ＋Ｘ　４　）で洗浄しそして活性炭で脱色する。水
性相を、真空濃縮しそして残留する固体を１：ｌのメタ
ノール−エチルエーテル洗剤で洗浄する。標記化合物５
ｇ（収率７１％）を得る。

融点：２２０℃（分解）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ＤｔＯ，δｐｐｍ）：　４．
０６（８８，ｓ）。

ＭＳ：　　ｗｅ／ｚ　　１１０（Ｍ”）。

製造例３ ３．７−ジアザビシクロ（３，３，０）オクタ−１（５
）−エンの製造 製造例２において製造した３、７−ジアザビシクロ（３
，３，０）オクタ−１（５）−エン　ジ臭化水素酸塩２
．７２ｇを、１０％水酸化ナトリウム水溶液１Ｏｔｘ（
ｌに加える。混合物を減圧濃縮して水を除去しそしてそ
れからエーテルで数回抽出しそして濃縮する。標記化合
物１９（収率９０％）を得る。

’Ｈ−ＮＭＲ（０，０，ａ　ｐｐｍ）：　４．０２（８
Ｈ，ｓ）。

ＭＳ　：　ＩＩＨｚ　１１０（Ｍ”）。

製造例４ ３．７−ジアザビシクロ（３，３，０）オクタ−１（５
）−エンの製造 テトラキス（ブロモメチル）エチレン０．７ｇをメタノ
ール１０ｉ＋１２および液体アンモニア４ｍＱに溶解し
そして密閉し次に１８０℃の油浴中で８時間加熱する。

反応混合物を室温に冷却した後、アンモニアを蒸発する
。混合物を濃縮してメタノールを除去する。無水エタノ
ールｌｏｍ＋２を加えそして溶解しない化合物を消去し
て不溶性物質を除去する。エタノールを真空蒸留により
除去する。３０％水酸化カリウム水溶液３ｙａＱを、油
残留物に加える。溶液をテトラヒト０７ラン（Ｔ）ＩＦ
）（５ａｆｆＸ３）で抽出しそして得られた抽出液を合
しそして乾燥（Ｎａ！Ｓｏ、）　シ、次に濃縮して標記
化合物６０１１ｇ（収率３１％）を得る。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、δｐｐｍ）：　４．０
４（８Ｈ，ｓ）。

ＭＳ：　Ｉｌ／ｚ　１１０（Ｍつ。

製造例５ Ｎ−（１）−）ルエンスルホニル）　−３，４〜ビス（
ブロモメチル）−３−ビロリンの製造テトラキス（ブロ
モメチル）エチレン１９ｇおよびｐ−）ルエンスルホン
アミド９ｇを、ジメチルホルムアミド２２（１１２に溶
解する。無水の炭酸カリウム３０ｇを加えそしてそれか
ら室温で２０時間撹拌する。その後、溶剤を真空蒸留に
より除去する。酢酸エチル５０峠を加えて固体の生成物
を得そして固体の生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより精製する。標記化合物１２ｇ（収率６θ
％）を得る。

融点；１７０℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ（ｌｓ、δｐｐｍ）　：　７．６
９（２Ｌ　ｄ、　Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３３（２Ｈ，
ｄ、　Ｊ＝８．２Ｈｚ）　、４−００（４Ｈ，ｓ）、３
．１５（４）１．　ｓ）、２．４４（ｓ、　３Ｂ）。

製造例６ Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル’）−３−（ブロモメチ
ル）−４−（シアノメチル）−３−ビロリンの製造 製造例５において製造しｆ；Ｎ−（ｐ−トルエンスルホ
ニル）−３，４−ビス（ブロモメチル）−３−ビロリン
１０ｇを、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）　１０ｍ
（ｌに溶解しそしてそれから油浴中で２時間加熱還流す
る。加熱還流中に、シアン化ナトリウム１．５ｇを小量
ずつ加える。反応混合物を室温に冷却しそして氷水に注
加しそしてそれから塩化メチレン（２００＊ＱＸ　３　
）で抽出する。抽出液を合し、Ｎａ１ＳＯ４上で乾燥し
次に濃縮する。

残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製する。標記化合物５ｇ（収率５７％）を得る。

融点＝１８２℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１２ｓ、δ、ｐｐｍ）　：　７．
７１（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．２Ｈｚ）　、７．３６（２
Ｈ，ｄ、　Ｊ−８，２Ｈｚ）　、４．０１（４Ｈ，ｓ）
、３．２０（２Ｈ，ｓ）、３．０６（２Ｈ，ｓ）、２．
４５（３Ｈ，ｓ）。

製造例７ Ｎ−（ｐ−）ルエンスルホニル）−３−（アミノエチル
）−４−（ブロモメチル）−３−ビロリンの製造 製造例６において製造したＮ−（ｐ−）ルエンスルホニ
ル）−３−（ブロモメチル）−４−（シアノメチル）−
３−ビロリン４ｇを、エチルエーテルＩ００＊Ｑに溶解
する。この溶液を、エチルエーテル２０ｍＱ中に水素化
アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）　ｌ　ｇの懸濁液に徐
々に加えそして３時間加熱還流する。反応混合物を、氷
水により冷却する。水３ｍ＋１を添加した後、それを３
０分撹拌し次に濾過する。炉液を濃縮する。標記化合物
２ｇ（収率４９％）を得る。

融点：１８５℃。

’）Ｉ−ＮＭＲ（ＣＤＣ（ｉｓ、δｐｐｍ）　：　７．
８４（２）１．　ｄ、　Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４６（
２１（、ｄ、　Ｊ＝８．２Ｈｚ）　、４．２０（２Ｈ，
ｇ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、４．０６（４Ｈ，ｓ）、２．４５
　（３８，ｓ）、２．２６　Ｃ−２Ｈ。

ｔ、　Ｊ−７Ｈｚ）。

製造例８ Ｎ’−（ｐ　−）ルエンスルホニル）−３，８−ジアザ
ビシクロ（４，３，０）ノナ−１（６）−エンの製造製
造例７において製造したＮ’−（ｐ−トルエンスルホニ
ル）−３−（アミノエチル）−４−（ブロモメチル）−
３−ビロリン３．６ｇを、ジメチルホルムアミド３０肩
Ｑに溶解する。無水の炭酸カリウム５ｇをこの溶液に加
えそしてそれから室温で１８時間撹拌する。反応混合物
を減圧濃縮して溶剤を除去した後、混合物を塩化メチレ
ン（５０ｍｃｘ　３　）で抽出する。得られた抽出液を
混合した後、それを水で洗浄しそれから濃縮する。

標記化合物２．５９　（収率８８％）を得る。

融点＋２０１’Ｏ０ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｓ、δｐｐｍ）　：　７．８
０（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．２　’Ｈｚ）　、７．４４（
２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．２Ｈｚ）　：　４．０５（４）！
、　ｓ）、３．４１（２Ｈ，ｓ）、２．９２（２Ｈ，ｔ
、　Ｊ＝５．８Ｈｚ）、２．４４（２Ｈ。

ｔ、　Ｊ・５．８Ｈｚ）。

製造例９ Ｎ３−（ベンジル）　−Ｎ”−（ｐ−）ルエンスルホニ
ル）−３，８−ジアザビシクロ（４，３，０）ノナ−１
（６）−エンの製造 製造例８において製造したＮ”−（ｐ−トルエンスルホ
ニル）−３，８−ジアザビシクロ（４，３，０）ノーｊ
−−ＩＣ６＞−エン１．８ｇを、メタノール３０１１Ｉ
２ニ溶解する。５０％水酸化ナトリウム水溶液６ｉおよ
び臭化ベンジル１．５ｍＩ２をこの溶液に加えそして室
温で５時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮してメタノ
ールを除去しそしてそれから塩化メチレン（３０ｍ＜ｌ
ｘ　３　）で抽出する。それを乾燥（ＮａｚＳＯ＊）　
Ｌそして濃縮しそしてそれから減圧下で乾燥する。標記
化合物２ｇ（収率８５％）を得る。

融点：１９６℃。

’Ｈ−ＮＭＲＣＣＤＣＱｘ、　ａ　ｐｐｍ）　：　７．
８０（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４４（２Ｈ
，ｄ、　Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２８（５Ｈ，ｂｒ、ｓ
）、４．０１（４Ｈ，ｓ）　、３．５６（２Ｈ，ｓ）　
、３．４０（２Ｈ；　ｓ）、２．９０　（２Ｈ，ｄ、　
Ｊ＝５．８Ｈｚ）　、　２．２２　（２Ｈ，Ｌ、　Ｊ＝
５．８Ｈｚ）。

製造例ＩＯ Ｎ”−（ヘンシル）−３，８−シフｆヒシクＣ’（４，
３，０３ノナ−１（６）−エン臭化水素酸の製造製造例
９において製造したＮ５−（ベンジル）−Ｎ”　−（ｐ
−）ルエンスルホニル）−３，８−ジアザビシクロ（４
，３，０）ノナ−１（６）−エン２ｇを、４８％臭化水
素酸１５ｍ１２およびフェノール１．５ｇに懸濁しそし
て反応混合物を３時間還流する。反応混合物を冷却した
後、水２０ｍＱを加え、混合物をクロロホルム（５０ｉ
＋１２ｘ　３　）で洗浄する。水性相をとりそして活性
炭により脱色する。水性相を減圧濃縮しそして得られた
固体を１：ｌのメタノール−エチルエーテル溶剤で洗浄
する。ＩＩ記化合物１．５ｇ（収率９８％）を得る。

融点：２０５℃（分解）。

’Ｈ−ＮＭＲＣＣＤＣＱｓ　、δｐｐ＋ｏ）　：　７．
２９（５Ｈ，ｂｒ、ｓ）、４．００（４Ｈ，ｓ）　、３
．５５（２Ｈ，ｓ）　、　３．３８（２Ｈ，ｓ）、２．
９１　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５．８Ｈｚ）　、２．２４　
（２Ｈ，ｔ、　に５．８Ｈｚ）。

製造例１１ ３．８−ジアザビシクロ（４，３，０）　／　す−１（
６）−エン　ジ臭化水素酸塩の製造 製造例８において製造したＮ’−（ｐ−トルエンスルホ
ニル）−３，８−ジアザビシクロ（４，３，０）ノナ−
１（６）−エン１．５ｇを、４８％臭化水素酸１５ｔａ
Ｑおよびフェノール２ｇに懸濁しそして反応混合物を４
時間還流する。反応混合物を冷却した後、水２０ｍＱを
加える。混合物をクロロホルム（４０１１２Ｘ　３　）
で洗浄する。水性相をとりそして活性炭素で脱色する。

水性相を減圧濃縮しそして得られた固体をｌ：ｌのメタ
ノール−エチルエーテル溶剤で洗浄する。標記化合物０
．９ｇ（収率９８％）を得る。

融点２２５〜２２７℃（分解）。

製造例１２ ３．８−ジアザビシクロ（４，３，０）ノナ−１（６）
−エン　ジ臭化水素厳塩の製造 製造例１０において製造したＮ５−（ベンジル）−３，
８−ジアザビシクロ（４，３，０）ノナ−１（６）−エ
ン臭化水素酸塩０．７９を、５％酢酸水溶液２（ＪａＱ
に溶解する。１０％パラジウム付炭素０．５ｇヲコノ溶
液に懸濁しそして反応混合物を水素の流れ下で７時間還
流する。固体を消去する。炉液を減圧濃縮しそして４８
％臭素酸ＬＯｍＱに溶解する。再び溶液を減圧濃縮する
ことによって、標記化合物０．５９（収率７３％）を得
る。

融点＝２２５〜２２７℃（分解）、。

製造例１３ ３−メチル−３，７−ジアザピシク・口（３，３，０：
］］オクター（５）−エン　ジ臭化水素酸塩の製造製造
例２において製造した３、７−ジアザビシクロ（３，３
，０）オクタ−１（５）−エン　ジ臭化水素酸塩（０，
８１ｇ）を、水（１０ａＱ）に溶解する。この溶液に、
３５％ホルマリン（０，３１２）およびギ酸（１０＋＜
１）を加えそして４時間還流する。溶剤を留去しそして
得られた固体をイングロビルアル＝＋　−ル（２０＋＊
（２）　８よび工ｆ　ルエ−ｆ　ＪＬ−（２０ＩＲＱ）
で洗浄して標記化合物（０，８１ｇ、収率９４％）を得
る。

融点＝１８５〜１８７℃（分解） 製造例１４ ３−エチル−３，７−ジアザビシクロ（３，３，０）オ
クタ−１（５）−エン　ジ臭化水素酸塩の製造アセトニ
トリル（４３ｉ＋Ｑ）中の１−ｐ−トルエンスルホニル
−３，４−ビス（ブロモメチル）−３−ビロリン（３，
４１ｇ）の溶液に、７０％エチルアミン０．７３ａＱお
よび無水の炭酸カリウム（８ｇ）ヲ加えそして室温で１
時間撹拌する。固体を消去しそしてか液をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフ４　　（ＣＨＣ（１３−ＭｅＯＨ）
により精製して３−エチル−７−ｐ−）ルエンスルホニ
ルー３．７−ジアザビシクロ（３，３，０）オクタ−１
（５）−エン（０，９５ｇ、収率３９％）を得る。この
化合物０．９ｇをフェノール１９を含有する４８％臭化
水素酸２０黛α中で加水分解する。加水分解物を、クロ
ロホルム（３０ｍ（ｌＸ３）で洗浄しそして活性炭で脱
色する。溶剤を濃縮しそしてエタノールで洗浄してＩＩ
Ｉ　配化合物（０，５７ｇ、収率６２％）を得る。

ＭＳ＋ｍ／ｚ（ｒｅｌ、　ｉｎｔ、％）　：　Ｍ”１３
８（３２）、１２３（２０）、１０９（６０）、１０８
（１００）。

実施例　ｌ ■−シクロプロピル−７−（３，７−ジアザビシクロ（
３，３，０）オクタ−１（５）−エン−３−イル〕−６
．８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸（ＫＲ−１０６７９）の製造 １−シクロプロピル−６，７，８−）リフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸０
．４ｇ、３．７−ジアザビシクロ（３，３，０）オクタ
−１（５）−オン　ジ臭化水素酸塩０．８ｇおよび１．
８−ジアザビシクロ（５，４，０３ウンデカ−７−工：
／　（ＤＢＵ）　０．８ｍＱをアセトニトリル３０１Ｉ
ａニ懸濁しそして懸濁液を１００℃の油浴中で８時間還
流する。反応混合物を室温で一夜保持する。生成した沈
澱を濾過し次にメタノールで洗浄する。

標記化合物０．３５ｇ（収率６７％）を得る。

融点＝２２０〜２２２℃（分解）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱｓ　＋ＣＤ５ＣＯＯＤ、　　δ
ｐｐｍ）：　８．８１（ＩＨ。

Ｓ）、７．８７（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１４．２．１．８
Ｈｚ）、４．６９（４Ｈ。

ｓ）　、４．２４（４Ｈ，ｓ）　、４．０１（ＩＮ、　
ｍ）　、１．２３（４Ｈ。

ｍ）。

実施例　２ ５−アミノ−１−シクロプロピル−７−Ｃ３，７−ジア
ザビシクロ（３，３，Ｏ）オクタ−■（５）−エン−３
−イル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸（ＫＲ−１０７４７
）の製造 ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７，８−トリフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸０．４ｇ、３．７−ジアザビシクロ（３，３
，０）オクタ−■（５）−エン　ジ臭化水素酸塩０．８
ｇおよび１．８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデ
カ−７−１７（ＤＢＩＩ）　Ｑ、４３１ＩＩ２を、７−
１＝ｌ−二トリル４０ｔｇＱに懸濁しそして懸濁液を１
００　’ｃの油浴中で７時間還流する。反応混合物を室
温に一夜保持する。生成した沈澱をか遇しそしてメタノ
ールで洗浄する。標記化合物０．３ｙＣ収率５７％）を
得る。

融点：２２０〜２２５℃（分解）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１２ｍ　＋ＣＤＩＣ０ＯＤ、　　
δｐｐｗ＋）：　８．６９（ＩＨ。

Ｓ）、４．６５（４Ｆｌ、　ｓ）、４．２４（４１（、
’ｓ）、３．９１（ＩＨ，ｍ）、１．１８（４８，ｍ）
。

実施例　３ １−シクロプロピル−７−〔７−メチル−３，７−ジア
ザビシクロ（３，３，０）オクタ−１（５）−エン−３
−イル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（ＫＲ−１０
７５５）の製造 実施例１において製造した１−シクロプロピル−７−（
３，７−ジアザビシクロＣ３，３，０）オクタ−１（５
）−エン−３−イル）−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸０．１
ｇを、３６％ホルマリン水溶液１ｍＱおよびギ酸１．５
ｍ４の混合物に溶解する。反応混合物を、１２０℃で２
時間還流しそして減圧濃縮して溶剤を除去する。イソプ
ロピルアルコールＩｍＱおよび２０％塩酸ｌ＠Ｑを反応
混合物に加えそしてそれから１時間還流する。それを減
圧濃縮して溶剤を除去しそしてメタノール−エチルエー
テル（１：　ｌ）溶剤で洗浄する。標記化合物０．０８
２ｇ（収率７８％）を得る。

融点：２１０〜２１３℃（分解）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱｓ　＋　ＣＤ３ＧＯＯＤ、δｐ
ｐｍ）　：　８゜８２（ＩＨ。

ｓ）　、７．８５（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１４．３Ｈｚ）　
、４．８３（２Ｈ，ｍ）、４．６７（４Ｈ，ｂｒ、ｓ）
、３．９８（ｍ、　ＩＨ）、３−８９（２Ｈ，ｍ）、３
−１６（３Ｈ，ｓ）、１．２４（４Ｈ，ｍ）。

実施例　４ Ｉ−シクロプロピル−７−Ｃ３，７−ジアザビシクロ（
３，３，０）オクタ−１（５）−エン−３−イル〕−５
，６，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸（ＫＲ−１０７５８）の製
造 ｌ−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸０．６ｇ、３，７−ジアザビシクロ（３，３，０）
オクタ−１（５）−エン　ジ臭化水素酸塩１．２ｇおよ
び１．８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデカ−７
−エン（ＤＢＵ）　１．３ｍ（ｌを、アセトニトリル３
２ｍＱに懸濁しそしてこの懸濁液を１０時間還流する。

反応混合物を室温に一夜保持する。生成した沈澱を濾過
しそしてエタノールで洗浄する。

標記化合物０．５８ｇ（収率７４％）を得る。

融点：２２６〜２２８℃（分解）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２．＋ＣＤ、ＧＯＯＤ、　ａｐ
９ｔ）：　８．７１（ＩＨ。

Ｓ）、４．６８（４８，ｓ）、４．１８（４Ｈ，ｓ）、
４．００（１８，ｍ）、１．２２（４Ｈ，ｍ）。

実施例　５ ■−シクログロピル−７−（７−メチル−３，７−ジア
ザビシクロ（３，３，０）オクタ−１（５）−エン−３
−イル）　−５，６，８−トリフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の製
造 実施例４において製造したｌ−シクロプロピル−７−（
３，７−ジアザビシクロ（３，３，０）オクタ−１（５
）−エン−３イル）　−５，６，８−トリフルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
０．１５９を、３６％ホルマリン水溶液１．２ａ＋Ｑお
よびギ酸２ｔａＱの混合物に溶解する。

実施例３と同じ方法によって処理した後、標記化合物０
．１４ｇ（収率９０％）を得る。

融点：２３０〜２３３℃（分解）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱｘ　＋　ＣＤ３ＣＯＯＤ、δｐ
ｐｍ）：　８．８６（ｌ）ｌ。

Ｓ）、４．７３（２Ｈ，ｓ）、４．７０（４Ｈ，ｓ）、
４−３１（２８，＋ｍ）、４．０２（ＬＨ，ｍ）、３．
１９（３Ｈ，ｍ）、１．２４（４Ｈ，ｍ）。

実施例　６ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３，７−ジ
アザビシクロＣ３，３，０）オクタ−１（５）−エン−
３−イルツー４−オキソ−１，８−す７チリジンー３−
カルボン酸（ＫＲ−１０７９７）の製造３．７−ジアザ
ビシクロ（３，３，０）オクタ−１（５）−エン　ジ臭
化水素酸塩０．５９および１．８−ジアザビシクロＣ５
，４，０）ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）０．５ｇを、
アセトニトリル３０ｍＱに懸濁しそしてこの懸濁液を還
流する。還流中に、ｌ−シクロプロピル−７−エチルス
ルホニル−６−フルオロ−４−オキソ−１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸０．２５ｇを小量づつ加える。

反応混合物をさらに１時間還流しそして室温に一夜保持
する。

生成した沈澱を枦遇しそしてエタノール−エチルエーテ
ル（１：　ｌ）溶剤で洗浄する。標記化合物０．２２ｇ
（収率８４％）を得る。

融点：２６７℃（分解）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠、δｐｐｍ）　：　８．
８７　（ｌ）Ｉ、　ｓ）、８．０８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ１
２．５Ｈｚ）　、　４．６０（４Ｈ，ｓ）　、４．２１
（４Ｈ，ｓ）、３．９６（）１．１１）、１．２６（４
Ｈ，ｍ）。

実施例　７ ■−シクログロピルー６．８−ジフルオロ−７−（３，
８−ジアザビシクロ（４，３，０）ノナ−１（６）−エ
ン−３−イルｌ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸臭化水素酸塩の製造 ｌ−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸０
．３ｇおよ（／８−ｐ−トルエンスルホニル− ｌ（６）−エン０．４２ｇを、アセトニトリル２０講Ｑ
に溶解する。１．８−ジアザビシクロ（５．４．０］ウ
ンデカ−７ーエン（ＤＢＵ）０．３ｍＱを加えそしてそ
れから５時間還流する。反応混合物を室温に一夜保持す
る。生成しｔ；沈澱を枦遇しそして４０％臭化水素酸２
０＋ＩＱおよびフェノール１ｇの混合物に懸濁する。こ
の懸濁液を５時間還流する。反応混合物を室温に冷却し
そしてそれから塩化メチレン（３０ｍ１２Ｘ　５　）で
５回洗浄する。水性相を減圧濃縮しそしてエタノール−
エチルエーテル（１：ｌ）溶剤で洗浄する。標記化合物
０．３４ｇ（収率６８％）を得る。

融点：２８７〜２９１”Ｃ！　（分解）。

’Ｈ−ＮＩＪＲ（ＣＤＣ１２３＋　ＣＤ，ＣＯＯＤ，　
δＩ）ｐＲＩ）：　８．８４（ＩＨ。

Ｓ）、７．８８（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ＝１４Ｈｚ）、４．
１０（４Ｌ　ｓ）、４．００（ＩＨ．　ｍ）　、３．４
０（２Ｈ，　ｓ．　ｂｒ）　、２．９４（２Ｈ，　ｔ，
　Ｊ＝５、８Ｈｚ）　、　２．３１　（２Ｈ，　ｔ，　
Ｊ＝５．８Ｈｚ）　、１．２５（４Ｈ。

＋ｎ）。

実施例　８ ■−ジシクロプロピル−６８−ジフルオロ−７−（３．
８−ジアザビシクロ（４．３．０１ノナ−１（６）−エ
ン−８−イル）−１．４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸の製造 ｌ−シクロプロピル−６、７．８−トリフルオロ−１．
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸０
．３ｇおよび３−ベンジル−３，８−ジアザビシクロ（
４．３．０）ノナ−１（６）−エン臭化水素酸塩０．６
ｇを、アセトニトリル３０１１２に懸濁する。１．８−
ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７ーエン（Ｄ
ＢＵ）０．６ｍＱをこの懸濁液に加える。反応混合物を
５時間還流しそして室温に一夜保持する。生成した沈澱
をか遇しそしてエタノールの３％酢酸３０ｍ１２に溶解
する。１０％パラジウム付炭素０．５ｇを添加した後、
反応混合物を水素の流れ下で６時間撹拌しそしてそれか
ら濾過する。

炉液を減圧濃縮する。標記化合物０．２５ｇ（収率６１
％）を得る。

融点＝２７０℃（分解）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２，　＋　ＣＤＳＧＯＯＤ，　
　δｐｐｍ）：　８．８４（ＩＨ。

Ｓ）、７．８９（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、４．６０
（４Ｈ，ｓ）、４．０２（ＩＨ，ｍ）、３．４１（２Ｈ
，ｓ）、２．９４（２Ｈ，ｔ＋　　Ｊ＝５．８Ｈｚ）、
２．２７　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）　　、１．２
７（４Ｈ，ｍ）。

実施例　９ ！−シクログロビルー６，８−ジフルオロ−７−〔３，
７−ジアザビシクロ（３，３，０）オクタ−１（５）−
エン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸臭化水素酸塩の製造 ７−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸エチルエステル０．３３ｇ、Ｎ−（ｐ−トルエンス
ルホニル）−３，４−ビス（ブロモメチル）−３−ビロ
リン０．４１９および無水の炭酸カリウム０．５ｇを、
ジメチルホルムアミド２０ｒｉＱに懸濁しそしてこの懸
濁液を室温で２４時間撹拌する。水ｌ００ＩＩＱを添加
した後、生成した沈澱を濾過する。この沈澱を４７％臭
化水素酸２０ｒａ（ｌおよびフェノール０．５ｇに懸濁
しそして反応混合物を５時間還流する。反応混合物を室
温に冷却した後、水２０＋ａＣを再び加える。混合物を
クロロホルムで数回抽出する。水性相を活性炭で脱色し
そして減圧濃縮する。標記化合物０．３ｇ（収率７５％
）を得る。

融点：２８０〜２８２℃（分解）。

実施例　１０ １−シクロプロピル−７−（３，７−ジアザビシクロＣ
３，３，０）オクタ−１（５）−エン−３−イル〕−６
．８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸（ＫＲ−１０６７９）の製造 ｌ−シクロプロピル−６，７，８−）リフルオロ−■、
４−ジヒドロー４−オキソキノリン−３−カルボン酸０
．２８ｇ、３，７−ジアザビシクロ−（３，３，０）オ
クタ−１（５）−エン０．１６ｇおよび１．８−ジアザ
ビシクロ（５，４，０）ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）
　０．３肩Ｑを、アセトニトリル２０１Ｉｇに懸濁しそ
して１００℃の油浴中で５時間還流する。反応混合物を
室温に一夜保持する。生成した沈澱を濾過しそしてエタ
ノール−エチルエーテル（１：ｌ）溶剤で洗浄する標記
化合物０．３ｙ　（収率８０％）を得る。

融点＝２２０〜２２３℃（分解）。

実施例　１１ １−シクロプロピル−７−（３，７−ジアザビシクロ（
３，３，０）オクタ−■（５）−エン−３−イル〕−６
，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸（ＫＲ−１０６７９）の製造 アセトニトリル（ＩＱ）中の１−シクロプロピル−６，
７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸（１４，７ｇ）、３．７−ジ
アザビシクロ（３，３，０）オクタ−１（５）−エン　
ジ臭化水素酸塩（１４，１９）およびジイソプロピル−
エチルアミン（４５ｍ（２）の懸濁液を、５時間還流す
る。反応混合物を室温に冷却しそして生成した沈澱を枦
遇しそしてそれから順次にアセトニトリル（２００ｍ１
２）および水（２００ｍ１２）で洗浄する。真空乾燥し
て標記化合物（１６，６ｇ、収率８５％）を得る。

融点：２２０〜２２２℃（分解）。

実施例　１２ １−シクロプロピル−７−Ｃ３，７−ジアザビシクロ（
３，３，Ｏ）オクタ−１（５）−エン−３−イル〕−６
．８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸ギ酸塩（ＫＲ−１０８０２）の製
造 実施例１１において製造した１−シクロプロピル−７−
Ｃ３，７−ジアザビシクロＣ３，３，０）オクタ−１（
５）−工ン−３−イル）−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（０
，１ｇ）を、真空下で一掃して徽量の溶剤を除去しそし
て標記化合物（０，９５９、収率８５％）を得る。

融点：１９７〜２００℃（分解）。

実施例　Ｉ３ ■−シクロプロピル−７−（３，７−ジアザビシクロ〔
３゜３．０〕オクタ−１（５）−エン−３−イルツー６
，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−才キソキノ
リン−３−カルボン酸塩酸塩（ＫＲ−１０７７７）の製
造 実施例１１において製造したｌ−シクロプロピル−７−
（３，７−ジアザビシクロＣ３，３，０）オクタ−１（
５）−エン−３−イル）−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸０．
５９を、濃塩酸（１０１１７１）およびメタノール（１
０ｅ（１）に溶解する。不溶性部分を消去しそしてか液
を濃縮乾固しそしてそれから順次に５０％エタノール（
５ＩＩＱ）およびエタノール（１０ｍ（１）で洗浄する
。標記化合物（０，４２ｇ、収率７７％）を得る。

融点＝１９７〜２０１”ｌ：！　（分解）。

ＩＨ−ＮＭＲ（Ｄ３０．　　δｐｐｍ）：　８−６９（
ＩＨ，ｓ）、７．２０（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、４．５２（４Ｈ，ｂｒ、　
ｓ）、４−２０（４Ｈ，ｓ）、３．９２（ＩＨ，ｍ）、
１．２４−１．０８（４Ｈ，ｌ１１）。

実施例　１４ １−シクロプロピル−７−（３，７−ジアザビシクロ（
３，３，０）オクタ−１（５）−工ン−３−イル〕−６
．８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸塩酸塩（ＫＲ−１０７７７）の製
造 実施例１１において製造した１−シクロプロピル−７−
［３，７−ジアザビシクロＣ３，３，０）オクタ−１（
５）−エン−３−イル）−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸０．
６ｇを、２％酢酸（５０ｍ（１）に溶解する。この溶液
に、濃塩酸（５ｍｆｆ）およびエタノール（１００ｍＱ
）を加えそして水浴中に保持する。

沈澱を標記化合物（０，４ｇ、収率６０％）として濾過
する。

融点＝１９７〜２０１″Ｃ（分解）。

実施例　】５ １−フクロプロビル−６−フルオロ−７−〔７−メチル
−３，７−ジアザビシクロ（３，３，０）オクタ−１（
５）−エン−３−イルゴー４−オキソ−１，８−す７チ
リゾンー３−カルボン酸塩酸塩（ＫＲ−１０８１６）の
製造 ピリジン（４０＋＊（１）中の１．８−ジアザビシクロ
（５，４，０）ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）の溶液に
、７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−
３−カルボン酸（２，１ｇ）および３，７−ジアザビシ
クロ（３，３，０）オクタ−１（５）−エン　ジ臭化水
素酸塩（２ｇ）を加えそして室温で１．５時間撹拌する
。生成した沈澱を濾過しそしてアセトニトリル（２０ｍ
４）で洗浄してｌ−シクロプロピル−６−フルオロ−７
−（３，７−ジアザビシクロ（３，３，０）オクタ−１
（５）−エン−３−イル〕−４−オキソー１．８−ナフ
チリジン−３−カルボン酸（ＫＲ−１０７９７，２，６
ｇ、収率９７％）を得る。

この化合物に、３７％ホルマリン（２０＋＊１２）およ
び９８％ギ酸（２０ｍ＜１）を加えそして６時間還流す
る。

試薬を真空下で除去しそしてメタノール（２０ｔＱ）お
よび濃塩酸（１０１２）を加えそして室温で３０分撹拌
する。溶剤を除去し、インプロパツール（５０ｍ１２）
で洗浄して標記化合物（２，５ｇ、収率８４％）を得る
。

融点２４０〜２４５℃（分解）。

実施例　１６ ■−シクσグａビル−７−（３，７−ジアザビシクロ（
３，３，０）オクタ−１（５）−エン−３−イルツー６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸の製造 １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（４，４
ｇ）および３．７−ジアザビシクロ（３，３，０）オク
タ−１（５）−エン　ジ臭化水素酸塩（４，２ｇ）　’
ｔ、アセトニトリル（１２ｏＩＩＱ）中のジイソプロピ
ルエチルアミン（Ｉｌ、６ｍ（１）に加えそして７時間
還流する。生成した沈澱を濾過し、アセトニトリル（１
００＊Ｑ）　、水（５０ｍＱ）　、エタ）−ル（５０ｍ
１２）そしてそれからエチルエーテル（５０峠）で洗浄
して標記化合物Ｃ４，２ｙ、収率７７％）を得る。

融点：２３９〜２４２℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤｓＣＯＯＤ、　　δｐｐｍ）　　＋
　　８．５７　（ＩＨ，ｓ）　　、７．８２　（ＩＨ，
ｄ、　Ｊ＝１２．２Ｈｚ）　、７．１２（ＩＨ，ｄ、　
Ｊ＝７．４Ｈｚ）、４．５２（４Ｈ，ｓ）、４．２０（
４Ｂ、　ｓ）、３．８２（ＩＨ，ｍ）、１３７（２Ｈ，
ｍ）、１．２０（２ｏ、　ｍ）。

実施例　１７ ■−シクロプロピル−７−（３，７−ジアザビシクロＣ
３，３，０）オクタ−Ｉ（５）−工ン−３−イル〕−６
−フルオロー１．４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸ギ酸塩（ＫＲ−１０８２４）の製造 実施例１６で製造したｌ−シクロプロピル−７−（３，
７−ジアザビシクロ（３，３，０］オクタ−１（５）−
エン−３−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸１．６ｇを、９８
％ギ酸（１５０＊Ｑ）に溶解する。不溶性部分をか過に
より除去しそしてか液を真空濃縮し、エタノール（３０
＋ｍｆｆ）およびエチルエーテル（３０ｍ＋２）で洗浄
して標記化合物（１，７９、収率９４％）を得る。

融点２４５〜２５０℃（分解）。

実施例　１８ １−シクロプロピル−７−（３，７−ジアザビシクロ（
３，３，０）オクタ−１（５）−エン−３−イル〕−６
−フルオロー１．４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸塩酸塩（ＫＲ−１０７８７）の製造 １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（１，０
７９）、３，７−ジアザビシクロ（３，３，０３オクタ
−１（５）−エン　ジ臭化水素酸塩（１，０８ｇ）およ
び１．８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデカ−７
−エン（ＤＢＵ、　　２肩Ｑ）を、アセトニトリル（２
０Ｉｌｃ）に懸濁しそして３時間還流する。反応混合物
を冷却した後、生成した沈澱をか過により集めモしてア
セトニトリルおよびメタノールで洗浄する。固体をメタ
ノール（５ｙｒ（ｔ）および濃塩酸（５ｒａＱ）に溶解
しそしてそれから不溶性部分を消去する。炉液を真空濃
縮し、エタノールで洗浄して標記化合物（０，９５ｇ、
収率６０％）を得る。

融点：２６０〜２６３℃。

’Ｈ−ＮＭＲＣＣＤＣＱｓ　＋　ＣＤ５ＣＯＯＤ、　　
δｐｐｍ）：　９．３６（ＩＨ。

ｓ）　　、７．８７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、
６．８５（１Ｂ、ｄ、Ｊ−７，４Ｈｚ）、４．５０（４
Ｈ，ｓ）、４．２７（４Ｈ，ｓ）、３．５３（１８゜ｍ
）、１．４０（２Ｈ，ｍ）、１．２７（２Ｈ，ｍ）。

実施例　１９ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（７−メチル
−３，７−ジアザビシクロ（３，３，０）オクタ−１（
５）−エン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（ＫＲ−１０８２０
）の製造 実施例Ｉ６において製造した１−シクロプロピル−７−
（３，７−ジアザビシクロＣ３，３，０）オクタ−１（
５）−エン−３−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸１．５９を
、９８％ギ酸（１８＋＊（１）および３７％ホルマリン
（１８ｍ１２）に溶解しそして５時間還流する。生成物
に、ＨＣＱガスを飽和したインプロパツール１５０ｍ（
ｌを加えそして１時間還流する。

溶剤を真空下で一掃し、インプロパツールで洗浄して標
記化合物（１，４８ｇ、収率８６％）を得る。

融点：２６０〜２６３°Ｃ０ ＋１（−ＮＭＩ？（０２０、δｐｐｍ）：　８．２７（
ＩＨ，ｓ）、６．９３（１１（。

ｄ、　　＋１３．８Ｈｚ）　　、　　５．５８（ＩＨ，
ｄ、　　Ｊ＝７．３Ｈｚ）　、４．２５（２Ｈ，ｂｒ、
ｓ）　、３．９９（４Ｈ，ｓ）、３．８０（２Ｈ，ｂｒ
、ｓ）、３．２３（ＬＨ，ｍ）　、２．８８（３Ｈ，ｓ
）　、１．１２−０．８９（４Ｈ。

ｎ＋）。

実施例　２０ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−〔７−
エチル−３，フージアザビシクロ（３，３，Ｏ）オクタ
−１（５）−エン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸（ＫＲ−１０８３１
）の製造 ｌ−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−ＩＨ
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（
０，４８ｇ）　、Ｎ−エチル−３，７−ジアザビシクロ
（３，３，０）オクタ−１（５）−エン　ジ臭化水素酸
塩（０，５７ｇ）および１．８〜ジアザビシクＣ１（５
，４，０３ウンデカ−７−ｘ　：／　ＣＤＢＵ、　０．
８７＋＋＋１１）を、アセトニトリル（２０ｍ１２）に
溶解しそして３時間還流する。反応混合物を冷却した後
、生成した沈澱をか過により集めモしてアセトニトリル
（１０＋ｌ）およびメタノール（ｌｏ肩１１）で洗浄し
て標記化合物（０，５凱収率７３％）を得る。

融点：１８８〜１９２℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩＩｓ　＋　ＣＤ５ＧＯＯＤ、δ
ｐｐｍ）：　８．８６（ＩＨ。

Ｓ）、７．８６（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、４
．８２（２Ｈ，ｂｒ、ｓ）、４．６８（４Ｍ、　ｓ）、
４−３０（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．９６（
ＩＨ。

＋ｗ）、３．８８（２）１．　ｂｒ、ｓ）、１．４８（
３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．２７（４）１．　
ｍ）。

実施例　２１ ７−（３，７−ジアザビシクロ（３，３，０）オクタ−
１（５）−オン−３−イル）−６，８−ジフルオロ−１
−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸（Ｋｌｉ’−１０７９
８）の製造 １−（４−フルオロフェニル）　−６，７，８−トリフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸（０，３３９）　、３．７−ジアザビシクロ
（３，３，０）オクタ−１（５）−エン　ジ臭化水素酸
塩（０，２７ｇ）および１，８−ジアザビシクロ（５，
４，０）ウンデカ−７−ｚ　ン（ＤＢＩＪ、　　Ｉ　ｙ
ａＱ）を、アセトニトリル（１０ｍＱ）に溶解しそして
４時間還流する。反応混合物を室温で一夜保持しそして
生成した沈澱を濾過し、アセトニトリル、メタノールで
洗浄して標記混合物（０，２８ｇ、収率６６％）を得る
。

融点：１９５〜１９８℃。

’）Ｉ−ＮＩＲ（ＣＤＣＬ　＋　ＣＤｊＣＯＯＤ、　　
δｐｐｎ＋）：　８．５５（ＩＨ。

Ｓ）、７．９４（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１４．３Ｈｚ）　、
７−４３Ｃ２Ｈ，ｍ）、７．２５（２Ｈ，ｍ）、　４．
５５（４Ｈ，ｓ）、　４．１５（４Ｈ，ｓ）。

実施例　２２ ７−（３，７−ジアザビシクロ（３，３，０）オクタ−
１（５）−エン−３−イル）−１−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（ＫＲ−１０８
１７）の製造 １−　（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７，８−
トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸（１，０７ｇ）　、３．７−ジアザビ
シクロ（３，３，０）オクタ−１（５）−エン　ジ臭化
水素厳塩（１ｇ）および１，８−ジアザビシクロ（５，
４，０）ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、　２　ｍ１２）
を、アセトニトリル（３０ｍ１＋）に溶解しそして７時
間還流する。反応混合物を室温で一夜保持しそして生成
しｔ；沈澱を枦遇しそしてそれからメタノール（１０＋
１２）に懸濁しそして３０分音波破壊する。

不溶性生成物を濾過により集めて標記化合物（１ｇ、収
率７４％）を得る。

融点；２３１〜２３５°Ｃ（分解）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩＩｓ　十ＣＤ５ＧＯＯＤ、　　
δｐｐｍ）：　８．６０（ＩＨ。

Ｓ）、７．９６　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、
７．３９−７．２３（３Ｈ。

■）　、４．５１（４Ｌ　ｓ）、４．１４Ｃ４Ｈ，ｓ）
。

実施例　２３ Ｉ−エチル−７−（３，７−ジアザビシクロ（３，３，
０）オクタ−１（５）−エン−３−イルツー６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸の製造 アセトニトリル（１０ｍ１２）中の７−クロロ−１−エ
チル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸（０，２７９）、３．７−ジア
ザビシクロ（３，３，０）オクタ−１（５）−エン　ジ
臭化水素酸塩（０，３１ｇ）および１．８−ジアザビシ
クロ（５，４，０）ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ。

０．５２＋＊（１）を、７時間還流する。反応混合物を
室温で一夜保持しそして生成した沈澱を濾過し、アセト
ニトリル、水で洗浄し次に真空乾燥して標記化合物（０
，２５ｇ、収率７２％）を得る。

融点＝２２９〜２３２°Ｃ（分解）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２．　＋　ＣＤ、Ｃ００Ｄ、δ
ｐｐｍ）：　８．５５（ＩＨ。

ｓ）　、７．８５（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、
７．１４（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．５４（
４８，ｓ）、４．３６（２Ｂ、　　ｑ、　　Ｊ＝７．１
Ｈｚ）、４．２３（４Ｈ，ｓ）、１．４６（３Ｈ，ｔ、
　　Ｊ＝７．１Ｈｚ）。

実施例　２４ ■−第３ブチル−７−（３，７−ジアザビシクロ（３，
３，０）オクタ−１（５）−エン−３−イル〕−６，８
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸の製造 アセトニトリル（１２ｍ１２）中のｌ−第３ブチル−６
，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸（０，３２９）、３．７−
ジアザビシクロ（３，３，０）オクタ−１（５）−エン
　ジ臭化水素酸塩（０，３９）および１．８−ジアザビ
シフｌ：’　（５，４，０）ウンデカ−７−エフ　（［
）１３１゜０．５５＋＊１２）を、５時間還流する。生
成した沈澱をが過により集め、アセトニトリルおよびメ
タノールで洗浄して標記化合物（０，３８ｇ、収率９２
％）を得る。

融点＝２６５〜２６８℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１２，＋ＣＤ３ＣＯＯＤ、　　δ
ｐｐｍ）：　８．５７（ＩＨ。

ｓ）　　、８．０２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ）　
　、４．５０（４Ｈ，ｓ）、４．１７（４Ｈ，ｓ）、１
．８７（９８，ｓ）。

実施例　２５ ■−シクログロピルー６．８−ジフルオロ−７−（７−
エチル−３，フージアザビシクロ（３，３，０）オクタ
−１（５）−エン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸の製造 実施例１１において製造したジメチルホルムアミド（３
０ｍ（１）中の１−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
ロ−７−、（３，７−ジアザビシクロ（３，３，０）オ
クタ−１（５）−エン−３−イル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（０，３７ｇ）
の溶液に、沃化エチル（０，１７９）および炭酸カリウ
ム（粉末、１９）を加えそして室温で２４時間撹拌する
。反応混合物に水（１００ｍＱ）を加えそして沈澱物を
濾過する。濾過ケーキをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーＣＣＨＣＱｓ：メタノール：酢酸−６：３：１）
により精製して標記化合物（０，２１ｇ、収率５２％）
を得る。

融点＝１８８〜１９２℃。

実施例　２６ ■−ジシクロプロピル−６８−ジフルオロ−７−（７−
メチル−３，７−ジアザビシクロ（３，３，０）オクタ
−１（５）−エン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸（ＫＲ−１０８４５
）の製造 ■−ジシクロプロピル−６７，８−１−リフルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
（０，４２ｇ）　、３−メチル−３，７−ジアザビシク
ロ（３，３，０）オクタ−１（５）−エン　ジ臭化水素
酸塩（０，４７ｇ）および１．８−ジアザビシクロ（５
，４，０）ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、　０．６３ｇ
）を、アセトニトリル（２０ｍｆｆ）に溶解しそして７
時間還流する。反応混合物を室温に一夜保持しそしてそ
れから生成した沈澱を濾過し、アセトニトリルおよびメ
タノールで洗浄して標記化合物０．３６ｇ（収率６２％
）を得る。

’Ｈ−ＮＭＲＣＣＤＣ（ｉｓ　＋　ＣＤ５ＣＯＯＤ、　
δｐｐｍ）：　８．８４（ＩＨ。

Ｓ）、７．８７（ｌ）ｌ、　ｄｄ、　Ｊ＝１４．３．１
．８Ｈｚ）、４．６８（４Ｈ。

Ｓ）、４．３２（４Ｈ，ｓ）、４．０１（ＩＨ，ｍ）、
３．０９（３Ｈ，ｓ）、１．２８（２Ｈ，ｍ）、ｌ−１
９（２Ｈ，ｍ）。

実施例　２７ １−フクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−〔７−
メチル−３，７−ジアザビシクロ（３，３，０）オクタ
−１（５）−エン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（ＫＲ−１０
７５５）の製造 実施例２６において製造したｌ−シクロプロピル−６，
８−ジフルオロ−７−〔７−メチル−３，７−ジアザビ
シクロ（３，３，０）オクタ−１（５）−エン−３−イ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸０．３ｇを、水中の５％酢酸ＩＱｍ（ｌに溶解
しそしてそれから３５％塩酸２ｒａＱおよびエタノール
２０ｍ（ｌを加える。混合物を、氷水浴中に１時間保持
しそしてそれから得られた沈澱を濾過し、エチル−エー
テルで洗浄しそして真空乾燥して標記化合物０．２５ｇ
（収率７８％）を得る。

融点＝２１θ〜２１３℃（分解）。

実施例　２８ ６．８−ジフルオロ−７−（３，７−ジアザビシクロ（
３，３，０）オクタ−１（５）−エン−３−イル〕１−
（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸の製造 １−（２−フルオロエチル’）−６，７，８−トリフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸（０，２９ｇ）　、３．７−ジアザビシクロ（
３，３，０）オクタ−１（５）−エン　ジ臭化水素酸塩
（０，３３ｇ）および１．８−ジアザビシクロ（５，４
，Ｏ）ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、　０．４６ｇ）を
、アセトニトリル（１５Ｑ）に溶解しそして３時間還流
する。反応混合物を室温で一夜保持しそして沈澱を濾過
により集め、アセトニトリルおよびメタノールで洗浄し
て標記化合物（０，２９ｇ、収率７６％）を得る。

融点：２４１〜２４５℃（分解）。

’Ｈ−ＮＭＲＣＣＤＣ（１，＋　ＣＤ５ＣＯＯＤ、δｐ
ｐ＋ｉ）：　８．８６（ＩＨ。

Ｓ）、７．８８（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１４．２．１．８
Ｈｚ）、４．６８（４Ｈ。

ｓ）　、　４．５０（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝７．８Ｈｚ）　
、　４．２３（４１（、ｓ）、３．４６（ＩＨ，ｔ、　
Ｊ−７，８Ｈｚ）、３．０５（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝７．８
Ｈｚ）、２．９１（ＩＨ，ｔ、　Ｊ・７．８Ｈｚ）。

実施例　２９ ７−〔７−メチル−３，７−ジアザビシクロ（３，３，
０）オクタ−１（５）−エン−３−イル）−１−（２，
４−ジフルオロフェニル）　−６，８−ジフルオロ−１
，４−−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸塩酸塩（ＫＲ−１０８１９）の製造実施例２２におい
て製造した７　−（３，７−ジアザビシクロ（３，３，
０）オクタ−１（５）−エン−３−イル）−１−（２，
４−ジフルオロフェニル）−６，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（
４４５Ｂ）を、９８％ギ酸ｌＯｍＱに溶解しそして３７
％ホルマリン’２ａＱヲ加りる。混合物を４時間還流し
そして過剰の試薬を減圧下で除去する。得られた固体を
水５＋＊１２に溶解しそして不溶性部分をか過により除
去する。

炉液に、４Ｎ−ＮａＯＨを加えてｐＨ８にする。沈澱を
枦遇しそして真空乾燥しそしてそれから固体物質をジク
ロロメタン（５ｍ＜１）およびエタノール（ｌ　ｍＱ）
に溶解する。乾燥Ｈ（４ガスを導入して沈澱を生成させ
る。この沈澱を枦遇しそしてエチルエーテルで洗浄して
標記化合物（４０４１１ｇ、収率８８％）を得る。

融点：２４７〜２５１’Ｏ（分解）。

’）ｌ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２ｓ＋　ＣＤ、ＯＤ、　　δ
ｐｐｍ）：　８．５７（ＩＨ，ｓ）、７．９４（ｌ）ｌ
、ｄ、Ｊ＝１４−ＩＨｚ）　　、７．４２（ＩＨ，１１
＋）　　、７．１７（２Ｈ，ｍ）、４．６７（４Ｈ，ｓ
）、４．１０（４Ｈ，ｓ）、３．２０（３Ｈ。

Ｓ）・ 上記実施例において製造したキノロン化合物を、寒天稀
釈試験方法により抗菌活性度について試験した。結果は
、第１表および第■表に示される通りである。

本発明の一般式Ｉのキノロン化合物は、例えば、シブロ
ア０キサジンおよびオフロキサシンのような既知のキノ
ロン抗菌剤よりも、グラム陽性細菌に対して非常に良好
な抗菌活性を有しそしてダラム陰性細菌に対してはシグ
ロフロキサシンまたはオフロキサシンと同様なまたはそ
れより良好抗菌活性を有す。これらの化合物は、また、
シュードモナス・エールギノサに対してすぐれた抗菌活
性を有す。また、これらの化合物は、メチシリン耐性ス
タフィロコッカス・オーレウスに対して既存のキノロン
抗菌剤よりもくずれＩ；抗菌活性を有しく第■表）そし
てまたすでに使用されているキノロンに耐性の細菌に対
する抗菌試験において、すぐれＩ；作用を有す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） のキノロン化合物およびＲ＿１が水素である場合は、そ
   の薬学的に許容し得る酸付加塩および水和物。 上記式において、 Ｘは、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ＦまたはＮを示し、 Ｚは、水素、ハロゲンまたはアミノを示 し、 Ｒ＿１は、水素または薬学的に許容し得る陽イオンを示
   し、 Ｒ＿２は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、ハロ
   ゲン化アルキルまたはヒドロキシアルキル、ビニル、３
   〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフルオ
   ロフェニルを示し、 Ｒ＿３は、水素、低級アルキルまたはホルミルを示し、 ｍは、１〜３の整数であり、そして ｎは、１または２である。 ２）（ａ＿１）一般式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｘ、Ｚ、Ｒ＿１およびＲ＿２は後述する通りで
   ありそしてＬは離脱基を示す）の化合物を一般式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、ｍおよびｎは後述する通りでありそしてＲは水
   素、低級アルキルまたは保護基を示す）のジアザビシク
   ロアミンまたはその酸塩と縮合させるかまたは （ａ＿２）式IIａ ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） （式中、Ｚ、ＸおよびＲ＿２は後述する意義を有しそし
   てＲ′＿１は保護基を示す）の化合物を式IIIａ ▲数式、化学式、表等があります▼（IIIａ） （式中、Ｒおよびｍは後述する通りでありそしてＸ′は
   離脱基を示す）の化合物と縮合させて、それによって一
   般式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｚ、Ｘ、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、ｍおよびｎは後
   述する通りである。但し、工程ａ＿２に対してはｎは１
   である）の化合物を得、 （ｂ）保護基を除去し、そして （ｃ）場合によってはＲ＝水素を低級アルキルまたはホ
   ルミルにより置換しそして必要に応じて化合物をその薬
   学的に許容し得る塩に変換することからなる式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、ＸはＣ−Ｈ、Ｃ−ＦまたはＮを示し、Ｚは水素
   、ハロゲンまたはアミノを示し、Ｒ＿１は水素または薬
   学的に許容し得る陽イオンを示し、Ｒ＿２は１〜４個の
   炭素原子を有するアルキル、ハロゲン化アルキルまたは
   ヒドロキシアルキル、ビニル、３〜６個の炭素原子を有
   するシクロアルキルまたはフルオロフェニルを示し、Ｒ
   ＿３は水素、低級アルキルまたはホルミルを示し、ｍは
   １〜３の整数でありそしてｎは１または２である）のキ
   ノロン化合物およびその薬学的に許容し得る塩および水
   和物の製法。 ３）一般式 I のキノロンまたはその薬学的に許容し得
   る塩または水和物の有効量を含有する細菌感染に対して
   活性な薬学的組成物。 ４）薬学的に慣用の賦形剤または稀釈剤を使用して式
   I のキノロンまたはその薬学的に許容し得る塩または水
   和物を薬学的に許容し得る投与形態にすることからなる
   細菌感染に対して活性な薬学的組成物の製法。 ５）細菌感染の治療用薬学的組成物を製造するための一
   般式 I のキノロンまたはその薬学的に許容し得る塩ま
   たは水和物の使用。 ６）一般式 I のキノロンまたはその薬学的に許容し得
   る塩または水和物またはこのような化合物を含有する薬
   学的組成物を投与することからなる温血動物の細菌感染
   を治療する方 法。