TWI261589B - Crystalline anticholinergic and processes for preparing it - Google Patents
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Description
1261589 A7
五、發明説明（ 本發明是有關晶狀的（1 a，2/3,45,5 α，7/5)_7·[(羥基二_ 八嘧吩基乙醯基）氧]-9,9-二甲基-3 ^号氮鑌三環並 [3.3.1 .G2,4]壬燒-化溴，呈無水型式，彼之製法及於製備 醫藥組合物上之用法，特別是製備具抗膽鹼能活性之醫藥 組合物。 發明背免 化合物（1 a，2/3，4yS，7石）-7_[(羥基二_2•噻吩基乙 醯基）氧卜9,9-二甲基-3-呤-9-氮鏘三環並[3·3· 1〇2,4]壬 烷化溴，得知自歐洲專利案ΕΡ 418716Α1，且具有下列化 學結構：
化合物具有珍貴的藥理特性，且名稱為嘍托溴銨ti〇tropium bromide(BA679BR)。噻托溴銨是一種高度有效的抗膽鹼能 藥，因此在治療氣喘或COPD (慢性阻塞性肺炎）上可提供治 療益處。 嘧托溴銨較好以吸入方式投藥。適當可吸入之粉末包裝 在適合的膠囊内（小吸入物）並可使用適合的粉末吸入器來 投藥。另外，其也可利用適合的可吸入氣霧劑。這些也包 78755-940729.doc - 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1261589 A7 ___B7 __ 五、發明説明（2 ) 括粉末狀可吸入氣霧劑，其中含有如HFA134a，HFA227或 其混合物以充作推進劑氣體。 上述組合物之正確製造，其適用於以吸入方式投予具藥 學活性物質，以各種變數為基礎，其與活性物質本身之本 質有關。在如嘧托溴銨般呈可吸入粉末或可吸入氣霧劑使 用之醫藥組合物中，晶狀活性物質可以磨成粉（微粉化）型 式使用以製成調和物。由於醫藥調和物之醫藥品質需賴活 性物質始終有相同的晶狀修飾，同時由此觀看知晶狀活性 物質之穩定性及特性要接受嚴格的要求。特別是活性物質 應製成均句型式，且有清楚明定之晶狀修飾。也特別企求 活性物質可製成晶狀型式，其無形成多形性之傾向。 除了上示之要求外，要牢記在心的是對醫藥組合物固體 狀態的任何改變，只要可改進其物理及化學穩定性，均可 有較不穩定型式顯著的優點。 因此本發明的目的是提出化合物嘍托溴銨一種新的，穩 疋的晶體型式，其符合藥學活性物質如上述之嚴格要求。 砰細說明 頃發現，依據所使用之條件，當純化由工業製造所得之 粗製產物時，噻托溴銨可發生各種晶狀修飾。 頃發現經由結晶作用中溶劑之選用以及結晶過程中製程 條件之適當選擇，可有意地產生這些不同的修飾作用。 令人驚訏地，頃發現由P塞托溴铵之單水合物開始，其可 經由特異反應條件之選用而以晶體型式獲得，將可獲得遠 托溴銨之無水晶狀修飾，其符合上述之嚴格要求，因此解 -5- 78755-940729.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1261589 五、發明説明（3 ::::明所依據之問題。因此本發明是有關此晶狀無水 '溴銨。對在本發明範圍内噻托溴銨無水物之任何參 均可視為對依據本發明呈無水型式之晶狀,塞托溴 銨之參考。 依據另一万面，本發明是有關無水噻托溴銨晶狀型式之 .=:此製法的特徵在於，如以Ερ 418 716 Μ所揭示方法 而得之噻托溴銨，以水吸收，所得之混合物加熱且最後噻 托溴銨之水合物在緩慢冷卻下結晶。無水晶狀噻托溴銨可 再由生成之晶狀噻托溴銨-單水合物由乾燥而得。 本發明進一步是有關由上述方法所獲得之晶狀無水嘧托 溴銨。 本發明的一方面是有關晶狀無水嘍托溴銨之製法，始自 晶狀噻托溴銨-單水合物，其詳述於下。為了製備晶狀-水 合物之喧托溴銨，其依EP 418 716 A1所揭示之方法獲得， 必須以水吸收並加熱，再以活性炭純化，且在移去活性炭 後’喧托溴铵·單水合物必須在緩和冷卻下慢慢結晶析出。 典水型式由小心加熱至5 〇 °C以上，較好6 0 - 100 X：，又特別 疋70-100 °C，在減壓下，較好在高真空下，歷15分鐘至24 小時，較好2 0分鐘至1 2小時，可獲自這些晶體。 依據本發明較好使用下述方法。在一個尺寸適合之反應 容器中，溶劑與噻托溴銨混合（其可由依據EP 418 716 A1 所揭示之方法獲得）。 每莫耳4托溴铵可使用〇 ·4 -1 · 5公斤的水為溶劑，較好 0.6-1公斤，最好約0.8公斤。所得的混合物在攪拌下加 -6- 78755-940729.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1261589 A7 B7 五、發明説明（4 ) '、較好起過5 〇 C，又取好超過6 〇 °C。所選用之最高溫度 由所使用溶劑（即水）之沸點來決定。較好混合物加熱至由 8 〇 · 9 0 °c 範圍。 將乾的或以水潤濕的活性炭加至此溶液中。每莫耳違托 〉臭銨使用1 0至5 0克活性炭，較好丨5至3 5克，最好約2 5 克。若欲求時，活性炭在加至含有嘧托溴銨溶液前可先懸 浮於水中。每莫耳噻托溴銨可使用7 〇至200克水來懸浮活 性炭，較好100至160克，最好約135克。若活性炭在加至 含有噻托溴銨溶液前先懸浮於水中，則建議以相同量之水 先潤濕之。 一旦加入活性炭，在固定溫度下繼續攪拌5及6〇分鐘間， 車父好1 0及3 0分鐘間，最好約1 5分鐘，且過濾所得的混合物 以移去活性炭。濾膜再以水潤洗，針對此每莫耳嘧托溴銨 使用140至400克的水，較好200至320克，最好約270克。 滤液再緩緩冷卻，較好2 0 · 2 5 °C下。冷卻速率較好每1 〇 至3 0分鐘1至丨〇。(：，又每丨〇至3 〇分鐘2至8 °C，較好每J 〇 至20分鐘3至5。(：，最好每20分鐘約3至5t：。若欲求時， 可冷卻至20-2 5 °C，接著進一步冷卻至20°C下，最好至ίο υ ° 一旦濾液冷卻，可攪拌2 0分鐘至3小時，較好4 〇分鐘至2 小時，最好約1小時以使結晶化作用完全。 將溶劑過遽或吸空過濾、，最後可分離出所形成之結晶。 若有證明所得之晶體必須接受另一個洗滌步驟，則建議使 用水或丙|同為洗滌溶劑，每莫耳Ρ塞托溴铵可使用〇 · 1至i . 〇 78755-940729.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1261589 A7 B7 五、發明説明（5 ) 升落劑，較好0.2至〇·5升，最好約〇·3升，以洗滌所得之噻 托溴銨-單水合物晶體。若必要時洗滌步驟可重覆。 所得之產物於真空下或利用循環的熱空氣乾燥，直得所 得之含水量為2.5-4.0%為止。 我水型式經由在50°C以上，較好60_100°C，最好7〇-1〇〇 °c，在減壓下，較好在高真空下小心地乾燥15分鐘至24小 時，較好2 0分鐘至丨2小時，最好3 〇分鐘至6小時，而可得 自所生成 < 晶狀噻托溴銨·單水合物。所謂，，減壓，，最好指高 ，5X10J巴之壓力，較好1>〇〇-2巴，最好5χι〇-3巴。 最好上述开> 成典水物之脫水作用係在約^ X 1 〇 _3巴以下所進 行的。 除了在減壓及高溫下之乾燥步驟外，無水型式也可由晶 狀噻托溴銨-單水合物與乾燥劑共存而製備，較好在環境溫 度下於經乾燥之矽膠下歷12至96時， ^ 時，最好至少24小時。所得之無水型式多少應乾存2':、 依杠子大小而定，以保持其無水狀態。在無水魂托漠按之 粗製晶體例子中，其如上述般製備，貯存在<75〇/"上（相對 濕度）下應足以.維持無水狀態。在微粉化狀態，即當物 較大的表面積時’甚至在較低濕度水平下水也會被吸收。 微粉化狀態下之無水型<，因此建編漠鐘之 應奸存在經乾燥切膠下，直到進-步處理以形 外含有適合賦形劑(如乳糖 本發明的-方面是有關晶狀無水4托漠銨，其可利用上 78755-940729.doc 1261589
五、發明説明（ 6 A7 B7
述方法獲得。本發明進一步是有關使用晶狀嘧托漠銨-單水 合物以製成無水型式之晶狀噻托溴銨。 逼狀p塞托溴铵-單水合物之特性 嗓托漢按-單水合物可利用上述方法獲得，且充作起始物 製備依據本發明之晶狀無水噻托溴銨，其以DSC (声別掃〆 量熱法）檢視。DSC圖示出二個具特性之訊號。首先，一個 相當廣寬的吸熱訊號介於50- 120。(：間可歸因於，塞托溪按-單水合物脫水成無水型式。其次，一個相當分別的吸熱導 在230 ±5。(：，可歸因於物質因分解而熔化。此數據可利用
Mettler DSC 821獲得，並利用]Settler STAR套裝軟體評 估。數據記錄於10K /分之加熱速率下。 由於物質可因分解而熔化（二異元熔化過程），所觀察到 之熔點大多依加熱速率而定。在較低之加熱速率下，在顯 著較低溫度下可觀察到熔化/分解過程，如在220 士 5艺，加 熱速率為3K/分鐘。也可能熔化峰會分裂。此分裂顯然是 DSC實驗中較低之加熱速率所致。 以上述方法所得之嘧托溴銨_單水合物，及其充作起始物 以製備依據本發明之晶狀無水噻托溴銨錠，可以IR光譜鑑 定。數據利用Nicolet FTIR分光計獲得，並以沁⑶以 OMNIC套裝軟體，31版本評估。測度利用2·5微莫耳嚷托 溴銨-單水合物於3〇〇毫克KBr來進行。表i示出1{1光譜某些 基本帶。 78755-940729.doc -9 - 1261589 A7 B7 五、發明説明（7 ) 表1 :特異帶之原因 波數(公分’ 原因 振動型式 3570,3410 0-H 延長振動 3105 芳基C-H 延長振動 1730 C-0 延長振動 1260 環氧化物C-0 延長振動 1035 酉旨C-OC 延長振動 720 噻吩 環狀振動 以上述方法所得之嘧托溴銨-單水合物，且可充作起始物 以製成依據本發明之晶狀無水噻托溴銨，可以X ·射線結構 分析特定。X-射線繞射強度之偵測在AFC7R-4-循環繞射 器（Rigaku)上進行，利用單色銅Κ α照射。以直接方法 (SHELXS86程式）及FMLQ-精練（TeXsan程式）可得晶狀結 構之結構解析及精練。晶狀結構，結構解析及精練之實驗 詳情收集於表2中。 表2 :分析嘧托_溴銨-單水合物晶狀結構之實驗數據 A.晶狀數據 實驗式 [C19H22N04S2]Br · H20 化式之重量 472.43 + 18.00 晶體之顏色及形狀 無色，斜方晶形 晶體尺寸 0.2 X 0.3 X 0.3毫米 晶體系統 單斜晶 78755-940729.doc - 1 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1261589 A7 B7 五、發明説明（8 ) 晶格形 基形 空間基團 P 2!/n 晶格常數 a二 18.0774A， 每單位晶格之化式單位 b=11.971lA， c = 9.932 1A 5 β = 102.691° ， V = 2096.96A3 4 B .強唐偵測 繞射器 Rigaku AFC7R X-射線產生器 Rigaku RU200 波長 λ =1·54178Α(單色銅 電流，電壓 K «-照射） 50 kV，100 mA 取下角度 6〇 晶體組合 蒸汽飽和之毛細管 晶體-偵測器空隙 235毫米 偵測器開-口 3.0毫米垂直及水平 溫度 18° 決定晶格常數 25反射（50.8〇 <2 <56.2° ) 掃描型式 - 2 2 max 120° 偵測值 5193 獨立反射 3281(Rint = 0.051) 78755-940729.doc -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1261589 A7 B7 五、發明説明（9 ) 校正 C.精練 反射（I > 3 σ丨） 變數 反射/變數之比例 R -值：R，R w 洛倫茲偏振化作用 吸收作用 (透射因素0.56-1.00) 晶體衰退10.47%衰退 1978 254 7.8 0.062 » 0.066 進行X-射線結構分析顯示，晶狀嘧托溴銨-單水合物具有 單純的單斜晶單位，具以下尺寸：a= 18.0774A ， b=11.971lA ， c = 9.932lA ， β = 102.691 ° ， V = 2096.96 Α3。述於表3之原子坐標，由以上之X-射線結構分析所決 定。 表3 :坐標
Atom X y z u(eq) Br(l) 0.63938(7) 0.0490(1) 0.2651(1) 0.0696(4) S(l) 0.2807(2) 0.8774(3) 0.1219(3) 0.086(1) S(2) 0.4555(3) 0.6370(4) 0.4214(5) 0.141(2) 〇(l) 0.2185(4) 0.7372(6) 0.4365(8) 0.079(3) 0(2) 0.3162(4) 0.6363(8) 0.5349(9) 0.106(3) 0(3) 0.3188(4) 0.9012(5) 0.4097(6) 0.058(2) 〇(4) 0.0416(4) 0.9429(6) 0.3390(8) 0.085(3) 78755-940729.doc -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1261589 A7 B7 五、發明説明（ 10 ) 0(5) 0.8185(5) 0.0004(8) 0.2629(9) 0.106(3) N⑴ 0.0111(4) 0.7607(6) 0.4752(7) 0.052(2) C⑴ 0.2895(5) 0.7107(9) 0.4632(9) 0.048(3) C(2) 0.3330(5) 0.7876(8) 0.3826(8) 0.048(3) C(3) 0.3004(5) 0.7672(8) 0.2296(8) 0.046(3) C⑷ 0.4173(5) 0.7650(8) 0.4148(8) 0.052(3) C(5) 0.1635(5) 0.6746(9) 0.497(1) 0.062(3) C⑹ 0.1435(5) 0.7488(9) 0.6085(9) 0.057(3) C(7) 0.0989(6) 0.6415(8) 0.378(1) 0.059(3) C⑻ 0.0382(5) 0.7325(9) 0.3439(9) 0.056(3) C(9) 0.0761(6) 0.840(1) 0.315(1) 0.064(3) C(10) 0.1014(6) 0.8974(8) 0.443(1) 0.060(3) C(ll) 0.0785(5) 0.8286(8) 0.5540(9) 0.053(3) C(12) -0.0632(6) 0.826(1) 0.444(1) 0.086(4) C(13) -0.0063(6) 0.6595(9) 0.554(1) 0.062(3) C(14) 0.4747(4) 0.8652(9) 0.430(1) 0.030(2) C(15) 0.2839(5) 0.6644(9) 0.1629(9) 0.055(3) C(16) 0.528(2) 0.818(2) 0.445(2) 0.22(1) C(17) 0.5445(5) 0.702(2) 0.441(1) 0.144(6) C(18) 0.2552(6) 0.684(1) 0.019(1) 0.079(4) C(19) 0.2507(6) 0.792(1) -0.016(1) 0.080(4) H(l) -0.0767 0.8453 0.5286 0.102 H(2) -0.0572 0.8919 0.3949 0.102 H(3) -0.1021 0.7810 0,3906 0.102 78755-940729.doc -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1261589 A7 B7 五、發明説明（11 ) Η⑷ -0.0210 0.6826 0.6359 0.073 Η(5) -0.0463 0.6178 0.4982 0.073 Η⑹ 0.0377 0.6134 0.5781 0.073 Η(7) 0.1300 0.7026 0.6770 0.069 Η(8) 0.1873 0.7915 0.6490 0.069 Η(9) 0.1190 0.6284 0.2985 0.069 Η(10) 0.0762 0.5750 0.4016 0.069 Η(11) 0.1873 0.6082 0.5393 0.073 Η(12) -0.0025 0.7116 0.2699 0.066 Η(13) 0.1084 0.8383 0.2506 0.075 Η(14) 0.1498 0.9329 0.4626 0.071 Η(15) 0.0658 0.8734 0.6250 0.063 Η(16) 0.2906 0.5927 0.2065 0.065 Η(17) 0.2406 0.6258 -0.0469 0.094 Η(18) 0.2328 0.8191 -0.1075 0.097 Η(19) 0.4649 0.9443 0.4254 0.037 Η(20) 0.5729 0.8656 0.4660 0.268 Η(21) 0.5930 0.6651 0.4477 0.165 Η(22) 0.8192 -0.0610 0.1619 0.084 Η(23) 0.7603 0.0105 0.2412 0.084 X，y，z :部份坐標 U(eq)表示晶體中原子移動之二次振幅。 晶狀無水4托溴銨之特性
裝 訂
線 78755-940729.doc ~ 14 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1261589 A7 B7
五、發明説明（12 如先前所述，依據本發明之晶狀無水噻托溴銨可得自# 狀噻托溴銨-單水合物。無水嘧托溴銨之晶狀結構由高解析 之X -射線粉末數據（同步加速器照射）中決定，利用有所謂 經模擬的退火過程之真實空間途徑。最終的Rietveld分析用 來精練結構變數。表4有得自晶狀無水p塞托溴铵之實驗數 據。
表4 :和魂托溴铵晶狀結構分析有關之實驗數據（無水的） 化式 C19H22N04S2Br 溫度[°c ] 25 分子量 472.4 空間基團 P2 !/c a[A] 10.4336(2) b[A] 11.3297(3) c[A] 17.6332(4) β[° ] 105.158(2) V[A3] 2011.89(8) ζ 4 經估出之密度[克公分-3] 1.56 2 (角度）[° ] 2.0-20 時間間隔[° 2 ] 0.003 計數時間/步驟[秒] 3 波長[人] 0.7000 裝 訂
線 因此’本發明是有關晶狀無水p塞托溴按，其有以下特有 15- 78755-940729.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1261589 A7 B7 五、發明説明（13 ) 之早位晶格 a= 10.4336(2)A， b=lL3297(3)A， c= 17·6332(4)Α，及 α = 9 Ο 〇 ， /3 = 105. 1 5 8 (2 )。及 7=90° (單位體積= 2011·89(8)Α3) 噻托溴銨無水形式之晶狀結構可述為成層之結構。溴化 物離子位在噻托層之間。 為了澄清晶狀無水嘧托溴銨之結構，在室溫下取其高解 析X -射線粉末圖，於國家同步加速器來源（Brookhaven National Laboratory，USA)，在偵測位置 Χ3Β1( λ =0.700 A)。為此實驗，將晶狀噻托溴銨-單水合物之樣品置於直徑 0.7毫米之石英玻璃毛細管中。加熱至80 °C，在減壓之烘箱 中，以消去水份。 以所謂的模擬的退火過程得到結構之解析。應用得自 Cambridge Crystallographic Data Center (CCDC, Cambridge, United Kingdom)之 DASH程式軟體。 表5示出自晶狀無水噻托溴銨所得之原子坐標
Atom X y z u(eq) S1 1.0951(8) 0.3648(8) 0.8189(5) 0.075(9) S1 0.9143(9) 0.1374(8) 0.9856(5) 0.075(9) 0 0.6852(13) 0.2339(6) 0.7369(6) 0.075(9) 78755-940729.doc -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1261589 A7 B7 五、發明説明（ 14 ) 01 0.7389(15) 0.0898(9) 0.8234(6) 0.075(9) 02 0.8211(10) 0.3897(17) 0.8277(7) 0.075(9) 03 0.4975(17) 0.4816(9) 0.6011(7) 0.075(9) N 0.4025(10) 0.2781(8) 0.5511(5) 0.075(9) C 0.7509(8) 0.1885(6) 0.8038(5) 0.075(9) C1 0.8593(7) 0.2788(5) 0.8495(4) 0.075(9) C2 0.9924(9) 0.2533(6) 0.8225(6) 0.075(9) C3 0.8884(9) 0.2664(7) 0.9382(4) 0.075(9) C4 0.5848(12) 0.1596(8) 0.6753(8) 0.075(9) C5 0.4544(13) 0.1929(14) 0.6809(8) 0.075(9) C6 0.6156(13) 0.1810(13) 0.5973(9) 0.075(9) C7 0.5493(11) 0.2881(11) 0.5578(6) 0.075(9) C8 0.5869(12) 0.3832(11) 0.6092(7) 0.075(9) C9 0.4947(13) 0.3902(10) 0.6575(6) 0.075(9) C10 0.4004(10) 0.2998(11) 0.6332(6) 0.075(9) C11 0.3220(13) 0.3670(13) 0.4935(6) 0.075(9) C12 0.3450(19) 0.1643(26) 0.5211(11) 0.075(9) C13 0.9184(16) 0.3808(9) 0.9920(6) 0.075(9) C14 1.0313(16) 0.1552(15) 0.8011(15) 0.075(9) C15 0.9515(17) 0.3374(10) 0.0501(6) 0.075(9) C16 0.9756(18) 0.2190(11) 1.0742(5) 0.075(9) C17 1.1483(22) 0.1762(18) 0.7718(24) 0.075(9) C18 1.1860(16) 0.2800(15) 0.7768(19) 0.075(9) BR 0.4597(4) 0.8200(15) 0.61902(25) 0.042(9) 78755-940729.doc -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1261589 A7 B7 五、發明説明（15 ) 在上表中，’’ Uis。’’值表示各向同性之溫度因子。例如，在單 晶體X -射線結構分析中，此相當於u ( eq)值。 表6示出由晶狀無水遽托溴铵所得之粉末圖之反射（h， k，1指數）。 表6 :與無水遠托溴铵晶狀結構分析有關之實驗數據 Ν〇·_h_k_1_2 〇bs._2 calc._2 〇bs·· 2 calc 1 1 0 0 8.762 8.769 -0.007 2 0 1 1 9.368 9.369 -0.001 3 -1 0 2 11.730 11.725 0.005 4 0 1 2 12.997 13.004 -0.007 5 -1 1 2 14.085 14.094 -0.009 6 1 0 2 15.271 15.275 -0.004 7 0 0 3 15.620 15.616 0.004 8 0 2 1 16.475 16.475 0.0 9 1 1 2 17.165 17.170 -0.005 10 2 0 0 17.588 17.591 -0.003 11 -1 2 1 18.009 18.035 -0.026 12 1 2 1 19.336 19.328 0.008 13 -2 1 2 19.596 19.600 -0.004 14 -1 0 4 20.417 20.422 -0.005 15 0 0 4 20.865 20.872 -0.007 16 2 1 1 21.150 21.145 0.005 78755-940729.doc - 18 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1261589 A7 B7 五、發明説明（16 ) 17 -2 1 3 21.759 21.754 0.005 18 0 2 3 22.167 22.160 0.007 19 -1 2 3 22.289 22.288 0.001 20 2 0 2 22.735 22.724 0.011 21 -2 2 1 23.163 23.159 0.004 22 -2 0 4 23.567 23.575 -0.008 23 2 1 2 24.081 24.058 0.023 24 1 0 4 24.746 24.739 0.007 25 -1 3 1 25.220 25.221 -0.001 26 1 2 3 25.359 25.365 0.006 27 0 3 2 25.790 25.783 0.007 28 1 1 4 25.978 25.975 0.003 29 0 2 4 26.183 26.179 0.004 30 -1 3 2 26.383 26.365 0.018 31 -1 1 5 26.555 26.541 0.014 32 -3 1 2 27.024 27.021 0.003 33 3 1 0 27.688 27.680 0.008 34 -3 1 3 28.221 28.215 0.006 35 3 0 1 28.377 28.376 0.001 36 -3 0 4 29.246 29.243 0.003 37 3 1 1 29.459 29.471 -0.012 38 -1 2 5 29.906 29.900 0.006 39 -3 2 1 30.171 30.165 0.006 40 0 2 5 30.626 30.626 0.0 78755-940729.doc - 19 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1261589 A7 B7 五、發明説明（17 ) 41 1 1 5 30.871 30.856 0.015 42 0 0 6 31.504 31.532 -0.028 43 2 1 4 31.826 31.847 -0.021 44 -2 1 6 32.888 32.888 0.0 45 1 4 1 33.605 33.615 -0.010 46 3 0 3 34.379 34.377 0.002 47 1 0 6 35.021 35.018 0.003 48 -4 1 1 35.513 35.503 0.01 49 1 1 6 35.934 35.930 0.004 50 -1 1 7 36.544 36.543 0.001 51 -4 1 4 37.257 37.255 0.002 52 -4 2 2 37.933 37.952 -0.019 53 4 1 1 38.258 38.264 -0.006 依據另一方面，本發明是有關晶狀無水嘧托溴銨之用 法’可按照本發明無水形式之藥學效力充作藥物。為了製 備可供吸入，特別是可吸入粉末，且含有本發明所述之晶 狀無水噻托溴銨之藥物，可使用先前技藝已知之方法。在 此方面可參見DE-A-179 22 07之教示。依據本發明進一步 方面，是有關可吸入之粉末，其特徵在於其含有晶狀無水 p塞托 >臭按。 由於噻托溴銨之強度，上述之供吸入粉末除了活性物質 外較好含有以下生理上可接受之賦形劑。可使用以下生理 上可接受之賦形劑，如：單醣（如葡萄糖或阿拉伯糖），雙 -20- 78755-940729.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1261589 五、發明説明（π 醣（如乳糖，蔗糖，麥 — 醇（如山梨醇，甘露醇，及多酷（如右旋糖）’多元 或這些賦形劑互相…鹽類(如議，碳酸妈) 並=:=:較佳，特別是呈其水合物型式，但 而乳糖-單水合:尤:明目的而言，乳糖其特佳… 在本發明之可吸入於 有晶狀無水喧托澳按！二'内’賦形劑，其特徵在於含 鉍具有向達250微米之最大平均粒子大 丄二好在1〇及150微米之間，最好在15及8〇微米之間。 2 = ?形劑中加入平均粒子大小在1至9微米之細碎 二刀疋通合的。這些較細碎之賦形劑也選自上列可 月匕的賦形劑中。 口有本發明4托溴銨無水物之較佳可吸人粉末特 在於賦形劑由平& # + 、- 子大小在17至50微米，較好2〇至30 ^ ^較粗賦形劑，及平均粒子大小在2至8微米，較好 微米之較細賦形劑之混合物所組成。而所謂平均粒子 ^小在，表不由以乾分散方法經雷射繞射器價測出之體積 刀佈50%值。可吸入粉末中，較細碎賦形劑在賦形劑總量 中之比例為3至1 5 %，較好是5至1 〇 〇/〇。 ::&月而a較佳之可吸入粉末的一個可能製法將詳述 万；了。一旦稱出起始物重量，首先賦形劑混合物由較粗賦 =劑及較細賦形劑之明確部份製備。之後，依據本發明之 可吸入粉末製備自賦形劑混合物及活性物質。若可吸入粉 末欲在適合的吸入器中利用小吸入物而投予，則先產製各 -21 - 78755-940729.doc 本纸張尺度適财_家鱗(CNS) A4規格(21Q χ挪公董) 1261589 A7 __ B7 五、發明説明（Ρ " '~"~~~ 有粉末之膠囊再製成可吸入粉末。 依據本發明之可吸入粉末，其製備係將較粗賦形劑部份 與較細賦形劑部份混合，再將生成之賦形劑混合物與活細 性質混合。 為了製備賦形劑混合物，較粗的及較細的賦形劑部份先 置於適合的混合容器内。二種組份較好經由孔篩大小為 至2¾米之過篩成粒器加入，較好是〇·3至1毫米，甚至最好 0.3至0 · 6 4米。取好先於較粗賦形劑，再加較細賦形劑部 份於混合容器内。在此混合過程中，二種組份較好以批次 方式加入，先加一半的粗賦形劑，再來細的，及交替加入 粗的賦形劑。當製備賦形劑混合物以在不同層中篩選二組 份是特佳的。較好此二組份之篩選可在15至45，較好2〇至 40個交替層中發生。二賦形劑之混合可同時在二組份加入 時發生。然而較好不如此做，直到加入組份層為止。 在製備賦形劑混合物之後，此及活性物質可置於適合的 混合容器内。所使用之活性物質具有〇5至1〇微米之平:粒 子大小，較好1至6微米，且最好2至5微米。二組份較好經 由孔篩大小在Q.· 1至2耄米之過篩成粒器中加入，較好〇3至 1毫米，最好0.3至0_6毫米。較好，先放賦形劑再放活性物 質至混合容器内。特佳的是當製備賦形劑混合物可以交替 層來過篩一組份。較好二組份之過篩發生在2 5至6 5個交替 層，較好3 0至6 0個又替層。軾形劑混合物與活性物質之混 合可在二組份加入時發生。然而較好不如此做，直到加入 組份層為止。 •22- 78755-940729.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1261589 A7
::獲得之粉末混合物可視所需再一次或多次通過過筛 成粒益’再接受每次的另-混合操作。 '以上述万法所得之可吸入粉末，較好含有約0.001至2% 2漠叙，並摻和以生理上可接受之賦形劑。較好可吸入 • ^有〇.〇4 土 〇·8 % P塞托溴銨並摻和生理上可接受之賦形 =其特徵在於賦形劑由平均粒子大小心至難米之較 :我形Μ肖平均粒子大小在！至9微米之較細賦形劑組 成’較細賦形劑在賦形劑總量中之比例為⑴^依據本 乂。有0.08至0.64〇/〇，較好〇 16至〇 4〇/〇 p塞托溴銨之 可吸入粉末為較佳。 右日日狀播水，塞托溴銨包括在上述之可吸入粉末中，這些 粉末混合物較好含有0.0012_2·41%的嘧托溪銨無水物。同 ，較佳者是含有〇·_至G 96%时托澳銨無水物之可吸入 粉末。依據本發明特別令人感興趣的是含有〇 〇96至 0.77%，較好019至〇 48%嘧托溴銨無水物之可吸入粉末。 在本發明範圍内提及之百分率始終為按重量計百分率。 另外，製備含有噻托溴銨無水物之可吸入粉末之同樣較 佳具體實例，是以晶狀嘧托溴銨-單水合物為基礎而調和之 可吸入粉末中製備。這些含有〇〇〇12及25%間，較好〇〇5 至1%，較好0.1至0·8%，更好晶狀噻托溴銨_單 水合物，且較好可以類似上述之方法獲得。這些含有晶狀 嘧托溴銨-單水合物之可吸入粉末可予以乾燥，以製成含有 依據本發明噻托溴銨無水物之可吸入粉末，或在包裝成吸 入膠囊前’或較好在包裝成相當的吸入膠囊之後，在6〇。〇 78755-940729.doc -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公釐)
裝 訂
線 1261589 A7 --------- B7 五、發明説明（21^ " ----- 以上車乂好65-10〇 C，更好70- 100°C，於減壓下較好高 工1歷1 5分鐘至2 4小時，較好2 〇分鐘至丨2小時，較好 30分，至6小時。而減壓特指高達5χι〇-2巴之壓力，較好1 =10巴，又較好5Xl〇·3巴。最好，上述之脫水作用形成 無水物是在約1 X 1〇-3巴以下進行的。 基於噻托溴銨之抗膽鹼能作用，本發明的進一步方面是 有關使用晶狀無水噻托溴銨製成醫藥組合物，以治療其中 抗膽驗能藥物之使用有治療益處之疾病。較好用來製成可 治療氣喘或COPD之醫藥組合物。 以下合成實例用以說明製備晶狀無水嘧托溴銨之方法。 其只視為可經由實例說明之可能方法，不欲將本發明限於 其内容之中。 合成實例 塞托溴銨-里火合物： 在一個適合的反應容器中，15.0公斤之嘧托溴銨加至25.7 公斤水中。混合物加熱至8 0 - 9 0 T：，並在固定溫度下攪拌 直到形成澄清的溶液。活性炭（0.8公斤），以水潤濕，懸浮 在4.4公斤水中一，此混合物加至含有嘧托溴銨之溶液中，再 以4·3公斤水潤洗。如此獲得之混合物在80-9 0 °C下攪拌至 少1 5分鐘’再經加熱濾器過濾至裝置内，後者已先預熱至 外在溫度7 0 °C。濾器以8.6公斤水潤洗。裝置之内容物冷卻 至20-25 t：，速率為每20分鐘3-5 °C。裝置進一步冷卻至 1 〇 - 1 5 °C (利用冷水），再攪拌至少1小時使結晶作用完全。 晶體利用吸空過濾乾燥器分離，所得之晶體淤漿以9升冷水 24- 78755-940729.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐) 1261589
(1〇-15〇)及冷丙酮（1〇_〗5。厂、、土、於 、 1 5 C )洗滌。所得之晶體在氮流下 以2 5 C乾燥2小時。產率·] 2 j八 座+ · 13.4公斤的噻托溴銨_單水合物 (理論值之86%)。 B )製備晶狀無永4杯,： 無水型式產自如上所得之晶㈣托漠銨-單水合物’係在 8〇-1〇〇C，減壓’較好高真空下(在約ΐχι〇 3巴 以 至少30分鐘期小心地乾燥。和在真空下8(κι ^ •驟不同的，無水型式也可由在铖鈐、陸、％ <乾乂步 由在經乾燥芡矽膠下， 貯存至少24小時期而製備。 、至/皿下 78755-940729.doc -25-
Claims (1)
1261滅备iii3373號專利申請案 A8 A8
OS 種日日狀典水卩塞托溴按（ti〇tr〇pium bromide)，其特徵在 方；由X -射線結構分析具有下列變數之單斜晶晶格單位 a= 10.4336(2)A，b: 1 1.3297(3)A，C: 17.6332(4)A，及 α 9〇 ，万=105.158(2)。及7"=90。（單位體積：= 201 1.89(8)Α3)。 、 2· —種製備根據申請專利範圍第丨項之晶狀無水嘧托溴銨之 方法’其包括：（i)溶解ρ塞托溴銨於水中；在攪拌下加熱 所得混合物至5 〇它以上；純化混合物；緩慢冷却至結晶 出晶狀4托溴銨-單水合物；及（丨i)將晶狀嘍托溴銨-單水 合物在5 0 °C以上於減壓下乾燥。 3. 根據申請專利範圍第2項之方法，其特徵在於該乾燥係在 6 0 - 1 〇 〇 °C下進行。 4. 根據申請專利範圍第2項之方法，其特徵在於該乾燥進行 歷3 0分鐘至2 4小時期。 5· —種製備根據申請專利範圍第1項之晶狀無水噻托溴銨之 方法’其特徵在於其製備係將晶狀噻托溴銨-單水合物與 矽膠共貯存2 4至9 6小時期。 6· —種晶狀ντ塞托溴錄-單水合物之用途，其係用於製備晶狀 我水p塞托溪錢。
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