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KR19990063891A - 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제 기능을 갖는 (이미다졸-5-일)메틸-2-퀴놀리논 유도체 - Google Patents

파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제 기능을 갖는 (이미다졸-5-일)메틸-2-퀴놀리논 유도체

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KR19990063891A
KR19990063891A KR1019980702363A KR19980702363A KR19990063891A KR 19990063891 A KR19990063891 A KR 19990063891A KR 1019980702363 A KR1019980702363 A KR 1019980702363A KR 19980702363 A KR19980702363 A KR 19980702363A KR 19990063891 A KR19990063891 A KR 19990063891A
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KR
South Korea
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alkyl
formula
methyl
compound
hydrogen
Prior art date
Application number
KR1019980702363A
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KR100272676B1 (ko
Inventor
마르끄 가스똥 베네
빠트릭 르네 앙지보
필리뻬 뮐러
제라르 샤를르 샹
Original Assignee
디르크 반테
얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by 디르크 반테, 얀센 파마슈티카 엔.브이. filed Critical 디르크 반테
Publication of KR19990063891A publication Critical patent/KR19990063891A/ko
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Publication of KR100272676B1 publication Critical patent/KR100272676B1/ko

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Abstract

본 발명은 파르네실 트랜스퍼라제 억제 활성을 가지는 화학식 (I)의 화합물, 이들의 제조방법, 이들을 함유하는 조성물 및 의약으로서 이들을 함유하는 의약에 관한 것이다.
<화학식 I>
식 중, 점선은 임의로 결합을 나타내고; X는 산소 또는 황이고; R1은 수소, C1-12알킬, Ar1, Ar2C1-6알킬, 퀴놀리닐C1-6알킬, 피리딜C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 아미노C1-6알킬이거나, 또는 식 -Alk1-C(=O)-R9, -Alk1-S(O)-R9또는 -Alk1-S(=O)2-R9의 라디칼이고; R2, R3및 R16은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 히드록시C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시C1-6알킬옥시, 아미노C1-6알킬옥시, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬옥시, Ar1, Ar2C1-6알킬, Ar2옥시, Ar2C1-6알킬옥시, 히드록시카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, C2-6알케닐이고; R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로, Ar1, C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 아미노, 히드록시카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, C1-6알킬S(O)C1-6알킬 또는 C1-6알킬S(O)2C1-6알킬이고; R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, C1-6알킬, 4,4-디메틸옥사졸일, C1-6알킬옥시 또는 Ar2옥시이고; R8은 수소, C1-6알킬, 시아노, 히드록시카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, C1-6알킬카르보닐C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬옥시카르보닐C1-6알킬, 카르복시C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 이미다졸릴, 할로C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 아미노카르보닐C1-6알킬, 식 -O-R10, -S-R10, 또는 -N-R11R12의 라디칼을 형성하며; R17은 수소, 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시카르보닐, 또는 Ar1이며; R18은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 할로이고; R19는 수소, C1-6알킬이다.

Description

파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제 기능을 갖는 (이미다졸-5-일)메틸-2-퀴놀리논 유도체
본 발명은 신규한 (이미다졸-5-일)메틸-2-퀴놀론 유도체, 그의 제조 방법 및 이 신규 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 이들 화합물의 의약으로서의 용도 및 이 화합물을 투여하는 치료 방법에 관한 것이다.
종양유전자(oncogen)는 신호 전도 경로의 단백질 성분을 빈번히 암호화하며 이는 세포 성장의 촉진 및 유사분열생식을 초래한다. 배양 세포에서 종양유전자 발현은 세포가 연한 아가에서 성장하는 능력 및 비형질전환 세포에 의해 나타내어지는 접촉 억제가 결핍된 농밀한 병소로서 세포의 성장으로 특성화되는 세포의 변형을 초래한다. 특정 종양유전자의 돌연변이 및(또는) 과발현은 자주 인간 암과 관련된다. 종양유전자의 특정 그룹은 포유류, 조류, 곤충류, 연체동물류, 식물, 균류 및 효모에서ras로서 알려져 있다. 포유류ras종양유전자의 집단은 3개의 주요 원("아이소형"): H-ras, K-ras및 N-ras온코젠으로 이루어져 있다. 이들ras종양유전자는 분류상 p21 ras 로 알려진 고도로 연관된 단백질을 암호화한다. 원형질막에 일단 부착되면, p21 ras 의 돌연변이체 또는 종양유전자 형은 변환 및 악성 종양 세포의 조절불능의 성장에 대한 신호를 제공할 것이다. 이 변환 능력을 얻기 위해서는, p21 ras 온코단백질의 전구체는 카르복실 말단 테트라펩티드에 위치한 시스테인 잔기의 효소 촉매된 파르네실화(farnesylation)을 겪어야 한다. 따라서, 이러한 수식을 촉매하는 효소, 파르네실 단백질 트랜스퍼라제의 억제는 p21 ras 의 막 부착을 방해하고 ras 변형 종양의 비정상적인 성장을 차단할 것이다. 따라서, 당업계에서는 파르네실 트랜스퍼라제 억제제가 ras가 변환에 기여하는 종양에 대한 항암제로서 매우 유용할 수 있음이 일반적으로 용인되고 있다.
ras의 돌연변이된, 종양유전자의 형태는 다수의 인간 암에서 자주, 가장 주목하게는 대장암 및 췌장 전암에서 50%가 발견되었기 때문에(참조: Kohl et al., Science, vol 260, 1834 - 1837, 1993), 파르네실 트랜스퍼라제 억제제가 이들 형태의 암에 매우 유용할 수 있을 것으로 제시되어 왔다.
유럽특허 제0,371,564호에는 레티노산의 원형질막 제거를 억압하는 (1H-아졸-1-일메틸)치환 퀴놀린 및 퀴놀리논 유도체가 기재되어 있다. 이들 화합물 중 일부는 프로게스틴으로부터 안드로겐의 형성을 억제하고(하거나) 아로마타아제 효소 복합체의 작용을 억제하는 능력도 갖는다.
본 발명자들은 예기치 않게 모두가 2-퀴놀리논 모핵의 4-위치에서 페닐 치환체를 갖고, 이미다졸 모핵이 탄소 원자를 통하여 분자의 잔여부에 결합된 본 발명의 신규 화합물들이 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제 작용을 가짐을 알게 되었다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 이것의 제약학상 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 입체화학적 이성질체 형태를 포괄한다.
식 중, 점선은 임의로 결합을 나타내고;
X는 산소 또는 황이고;
R1은 수소, C1-12알킬, Ar1, Ar2C1-6알킬, 퀴놀리닐C1-6알킬, 피리딜C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 아미노C1-6알킬이거나; 또는
식 -Alk1-C(=O)-R9, -Alk1-S(O)-R9또는 -Alk1-S(=O)2-R9(여기서, Alk1은 C1-6알칸디일이고, R9는 히드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아미노, C1-8알킬아미노 또는 C1-6알킬옥시카르보닐로 치환된 C1-8알킬아미노임)의 라디칼이고;
R2, R3및 R16은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 히드록시C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시C1-6알킬옥시, 아미노C1-6알킬옥시, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬옥시, Ar1, Ar2C1-6알킬, Ar2옥시, Ar2C1-6알킬옥시, 히드록시카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, C2-6알케닐, 4,4-디메틸옥사졸이거나; 또는
인접 위치 상의 R2및 R3은 함께 하기 화학식의 2가 라디칼을 형성해도 좋으며,
-O-CH2-O- (a-1),
-O-CH2-CH2-O- (a-2),
-O-CH=CH- (a-3).
-O-CH2-CH2- (a-4),
-O-CH2-CH2-CH2- (a-5), 또는
-CH=CH-CH=CH- (a-6);
R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로, Ar1, C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 아미노, 히드록시카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, C1-6알킬S(O)C1-6알킬 또는 C1-6알킬S(O)2C1-6알킬이고;
R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 Ar2옥시, 트리할로메틸, C1-6알킬티오, 디(C1-6알킬)아미노이거나, 또는
인접 위치 상의 R6및 R7은 함께 하기 화학식의 2가 라디칼을 형성해도 좋으며
-O-CH2-O- (c-1) 또는
-CH=CH-CH=CH- (c-2);
R8은 수소, C1-6알킬, 시아노, 히드록시카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, C1-6알킬카르보닐C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬옥시카르보닐C1-6알킬,카르복시C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 이미다졸릴, 할로C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 아미노카르보닐C1-6알킬, 하기 식
-O-R10(b-1),
-S-R10(b-2), 또는
-N-R11R12(b-3)의 라디칼이며, 여기에서
R10은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, Ar1, Ar2C1-6알킬, C1-6알킬옥시카르보닐C1-6알킬, 또는 식 -Alk2-OR13, 또는 -Alk2-NR14R15의 라디칼이고;
R11은 수소, 또는 C1-12알킬, Ar1, 또는 Ar2C1-6알킬이고;
R12는 수소, C1-6알킬, C1-16알킬카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, C1-6알킬아미노카르보닐, Ar1, 또는 Ar2C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐C1-6알킬, 천연 아미노산, Ar1카르보닐, Ar2C1-6알킬카르보닐, 아미노카르보닐카르보닐, C1-6알킬옥시C1-6알킬카르보닐, 히드록시, C1-6알킬옥시, 아미노카르보닐, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬카르보닐, 아미노, C1-6알킬아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, 또는 식 -Alk2-OR13, 또는 -Alk2-NR14R15의 라디칼이고; 여기서, Alk2는 C1-6알킬이고;
R13은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, 히드록시C1-6알킬, Ar1또는 Ar2C1-6알킬이고;
R14는 수소, C1-6알킬, Ar1또는 Ar2C1-6알킬이고;
R15는 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, Ar1또는 Ar2C1-6알킬이고;
R17은 수소, 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시카르보닐, 또는 Ar1이고;
R18은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 할로이고;
R19는 수소 또는 C1-6알킬이고;
Ar1은 페닐이거나 또는 C1-6알킬, 히드록시, 아미노, C1-6알킬옥시 또는 할로로 치환된 페닐이고;
Ar2는 페닐이거나 또는 C1-6알킬, 히드록시, 아미노, C1-6알킬옥시 또는 할로로 치환된 페닐이다.
R4또는 R5는 또한 이미다졸 고리에서 질소 원자 중 하나에 결합될 수도 있다. 그 경우 질소 상의 수소는 R4또는 R5에 의해 치환되고, 질소에 결합되었을 때 R4및 R5의 의미는 수소, Ar1, C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬옥카르보닐, C1-6알킬S(O)C1-6알킬 또는 C1-6알킬S(O)2C1-6알킬로 한정된다.
전술한 바의 정의 및 이하 사용되는 바의 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로 정의되고; C1-6알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 페닐, 헥실 등의 1 내지 6 개의 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼로 정의되며; C1-8알킬은 C1-6알킬에서 정의한 바의 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼 뿐만 아니라, 예컨대 헵틸, 또는 옥틸 등의 7 또는 8 개의 탄소 원자를 포함하는 이들의 고급의 동족체를 포괄하며; C1-12알킬은 C1-8알킬 및 예컨대 노닐, 데실, 운데실, 도데실 등의 9 내지 12 개의 탄소 원자를 포함하는 이들의 고급의 동족체를 포괄하며; C1-16알킬은 다시 C1-12알킬 및 예컨대 트리데실, 테트라데실, 펜타데실 및 헥사데실 등의 13 내지 16 개의 탄소 원자를 포함하는 이들의 고급의 동족체를 포괄하며; C2-6알케닐은 하나의 이중 결합을 갖고 2 내지 6개의 탄소 원자를 가지는, 예컨대 에테닐, 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐 등을 포함하는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼로 정의되고; C1-6알칸디일은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는, 예컨대 메틸렌, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일, 1,5-펜탄디일, 1,6-헥산디일을 포함하는 2가의 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼 및 이들의 분지쇄 이성질체를 포괄한다. 용어 "C(=O)"는 카르보닐기를 의미한다. 용어 "S(O)"는 술폭시드를 의미하고 용어 "S(O)2"는 술폰을 의미한다. 용어 "천연 아미노산"은 아미노산의 카르복실기 및 분자의 잔여부의 아미노기 사이의 물 분자의 손실에 의해 형성된 공유결합성 아미드 결합을 통해 연결된 천연 아미노산을 의미한다. 천연 아미노산의 예로는 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 메치오닌, 프롤린, 페닐알라닌, 트립토판, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파라긴, 글루타민, 아스파라긴산, 글루탐산, 리신, 아르기닌, 히스티딘을 들 수 있다.
상기 언급한 바의 제약학상 허용되는 산 또는 염기 부가염은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 비독성 산 및 비독성 염기 부가 염형태를 포함하는 것을 의미한다. 염기성 특성을 가지는 화학식 (I)의 화합물은 상기 염기성 형태를 적절한 산으로 처리함으로써 이들의 제약학상 허용되는 적합한 산 부가염으로 전환될 수 있다. 적합한 산들은 예를 들면 할로겐화수소산(예, 염화수소산, 브롬화수소산), 황산; 질산; 인산 등의 무기산; 또는 예컨대 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산(예, 부탄디온산), 말산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 신남산, 살리실산, p-아미노살리실산, 팜산 등의 유기산을 포함한다.
산성 특성을 갖는 화학식 (I)의 화합물은 상기 산 형태를 적합한 유기 또는 무기 염기로 처리함으로써 이들의 제약상 허용되는 염기 부가염으로 전환시켜도 좋다. 적합한 염기성 염 형태는 예를 들면, 암모늄염, 알칼리 및 알칼리토 금속염(예, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘염 등), 유기 염기와의 염(예, 벤즈아틴, N-메틸-D-글루카민, 히드라브아민염) 및 아미노산과의 염(예, 아르기닌, 리신 등)을 포함한다.
용어 산 또는 염기 부가염은 또한 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 수화물, 및 용매 부가 형태를 포함한다. 그러한 형태의 예로는 수화물, 알콜화물 등이 있다.
앞서 사용된 바의 화학식 (I)의 화합물의 입체화학적 이성체 형태는 동일한 결합 순서로 결합된 동일한 원자들로 구성되었으나 상호 교환될 수 없는 상이한 삼차원적인 구조를 가지는, 화학식 (I)의 화합물이 가질 수 있는 모든 화합물로 정의한다. 달리 언급하거나 지적하지 않으면, 임의의 화합물의 화학적 정의는 그 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 입체 화학적 이성질체 형태의 혼합물을 포괄한다. 상기 혼합물은 상기 화합물의 기본 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및(또는) 에난티오머들을 포함할 수 있다. 순수형 또는 다른 것과의 혼합물 모두에 있어서 화학식 (I)의 화합물의 모든 입체화학적 이성질체 형태는 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 의도한다.
화학식 (I)의 화합물 중 일부는 이들의 호변이성질체 형태로 존재할 수도 있다. 상기 화학식에서 명시적으로 나타내지는 않았더라도 그러한 형태는 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 의도한다.
이하, 용어 "화학식 (I)의 화합물"이 사용되는 경우, 이는 또한 제약학상 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 모든 입체입성질체 형태를 포함하는 것을 의미한다.
치환기 R18은 퀴놀리논 모핵의 5 또는 7번 위치에 위치하는 것이 바람직하고, R19는 R18이 7-위치 상에 있을 때 8 위치인 것이 좋다.
관심있는 화합물은 X가 산소인 화학식 (I)의 화합물이다.
또한, 관심있는 화합물들은 점선이 이중 결합을 나타내기 위한 결합을 나타내는 화학식 (I)의 화합물들이다.
관심있는 화합물의 다른 그룹은 R1이 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 또는 식 -Alk1-C(=O)-R9(여기서, Alk1은 메틸렌이고, R9는 C1-6알킬옥시카르보닐로 치환된 C1-8알킬아미노임)의 라디칼인 화학식 (I)의 화합물들이다.
관심있는 화합물의 다른 그룹은 R3이 수소 또는 할로이고, R2가 할로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알킬옥시, 트리할로메톡시 또는 히드록시C1-6알킬옥시인 화학식 (I)의 화합물이다
관심있는 화합물의 추가의 그룹은 R2및 R3이 인접 위치에 존재하고, 식 (a-1), (a-2) 또는 (a-3)의 2가 라디칼을 형성하는 화학식 (I)의 화합물들이다.
관심있는 화합물의 더욱 다른 그룹은 R5가 수소이고 R4가 수소, C1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물들이다.
관심있는 화합물의 또다른 그룹은 R7이 수소이고; R6이 C1-6알킬 또는 할로, 바람직하게는 클로로, 특히 4-클로로인 화합물들이다.
특별한 화합물의 그룹은 R8이 수소, 히드록시, 할로C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬옥시카르보닐C1-6알킬,이미다졸릴, 또는 식 -N-R11R12[여기에서, R11은 수소, 또는 C1-12알킬이고, R12는 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 히드록시, C1-6알킬옥시C1-6알킬카르보닐, 또는 Alk2-OR13(여기서, R13은 수소 또는 C1-6알킬임)의 라디칼임]의 라디칼인 화학식 (I)의 화합물들이다.
바람직한 화합물들은 R1이 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 또는 식 -Alk1-C(=O)-R9(여기서, Alk1은 메틸렌이고, R9는 C1-6알킬옥시카르보닐로 치환된 C1-8알킬아미노임)의 라디칼이고; R2는 할로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알킬옥시, 트리할로메톡시, 히드록시C1-6알킬옥시 또는 Ar1이고; R3이 수소이고, R4가 이미다졸의 3-위치에서 질소에 결합된 메틸이고; R5가 수소이고; R6이 클로로이고; R7이 수소이고; R8이 수소, 히드록시, 할로C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬옥시카르보닐C1-6알킬,이미다졸릴, 또는 식 -NR11R12[여기에서, R11은 수소, 또는 C1-12알킬이고, R12는 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시C1-6알킬카르보닐, 또는 Alk2-OR13(여기서, R13은 C1-6알킬임)의 라디칼임]라디칼이고; R17은 수소이고, R18은 수소인 화학식 (I)의 화합물들이다.
가장 바람직한 화합물들은 다음과 같다:
4-(3-클로로페닐)-6-[(4-클로로페닐)히드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논;
6-[아미노(4-클로로페닐)-1-메틸-(1H-이미다졸-5-일메틸]-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논;
6-[(4-클로로페닐)히드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-에톡시페닐-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논;
6-[(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-에톡시페닐-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논 일염산염.일수화물;
6-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-에톡시페닐-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논;
6-아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1-메틸-4-(3-프로필페닐)-2(1H)-퀴놀리논; 그의 입체이성질체 형태 또는 제약학상 허용되는 산 또는 염기 부가염 및
(B)-6-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-클로로페닐-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논; 또는 그의 제약학상 허용되는 산부가염.
X가 산소인 화학식 (I)의 화합물(이 화합물은 화학식 (I-a)의 화합물로 정의함)은 화학식 (II)(여기서, R은 C1-6알킬임)의 중간체 에테르를 중간체 (II)의 화합물을 산 수용액 중에서 교반시키는 것과 같은 당업계에 공지된 방법에 따라 가수분해시킴으로써 제조할 수 있다.
R8이 히드록시인 화학식 (I)의 화합물(이 화합물은 화학식 (I-b)의 화합물로 정의함)은 하기 화학식 (III)의 중간체 케톤을 화학식 (IV-a)의 중간체(여기서, P는 부가 반응후에 제거될 수 있는, 예컨대 술포닐기(예, 디메틸아미노 술포닐기) 등의 임의의 보호기임)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 반응은 예를 들면 테트라히드로푸란 등의 적합한 용매 및 예를 들면 트리에틸클로로실란 등의 적합한 실란반응제 중에서, 예를 들면 부틸리튬 등의 적합한 강염기의 존재를 요한다. 후처리 공정 동안 중간체 실란 유도체를 가수분해시킨다. 실란유도체와 유사한 보호기를 사용하는 다른 공정을 역시 적용할 수도 있다.
화학식 (I-b-1)의 화합물 (점선이 결합을 나타내고, R1이 수소인 화학식 (I-b)의 화합물로 정의됨)은 화학식 (I-b)의 화합물의 합성에 대해 상기한 바와 같이, 화학식 (XXI)의 중간체와 화학식 (IV-a)의 중간체를 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이와 같이 얻어진 화학식 (XXII)의 중간체는 이것을 물의 존재하에, TiCl3등의 산과 함께 교반시킴으로써 이속사졸 모핵의 개환을 겪게된다. 계속하여 화학식 (XXIII)의 중간체를 적합한 반응제, 예를들면 R17CH2COCl 또는 R17CH2COOC2H5로 처리하여 화학식 (I-b-1)의 화합물을 직접적으로 얻거나 또는 중간체를 얻고 이것을 예를 들면 포타슘 tert-부톡시드 등의 염기로 처리하여 화학식 (I-b-1)의 화합물을 얻는다.
화학식 (XXI)의 중간체는 후술하는 바와 같은 화학식 (XVI)의 중간체를 산성 조건하에서 처리함으로써 제조하는 것이 편리하다.
R8이 식 -N-R11R12의 라디칼인 화학식 (I)의 화합물(이 화합물 화학식 (I-g)로 나타냄)은 화학식 (XIII)의 중간체 (식 중, W는 예를 들면 할로 등의 적절한 이탈기임)를 화학식 (XIV)의 반응제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 반응물들을 예를 들면 테트라히드로푸란 등의 적합한 용매 중에서 교반시킴으로써 수행할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I)의 다른 화합물로 전환시킴으로써 제조해도 좋다.
점선이 결합을 나타내는 화합물들은 당업계에 공지된 수소화 방법에 의해 점선이 결합을 나타내지 않는 화합물로 전환시킬 수 있다. 역으로, 점선이 결합을 나타내지 않는 화합물은 당업계에 공지된 산화 방법에 의해 점선이 결합을 나타내는 화합물로 전환시킬 수 있다.
R8이 히드록시인 화학식 (I)의 화합물(이 화합물은 화학식 (I-b)의 화합물로 나타냄)은 당업계에 공지된 O-알킬화 또는 O-아실화 반응에 의해, 예를 들면, 화학식 (I-b)의 화합물을 적절한 조건, 예를 들면 이극성 비양성자성 용매(예, DMF) 중에서, 예를 들면 수소화 나트륨 등의 염기의 존재하에서 R8a-W 등의 알킬화제와 반응시킴으로써, 화학식 (I-c)의 화합물(여기서, R8a는 수소를 제외하고는 R10에서 정의한 바와 같다)로 전환시킬 수 있다. W는 예를 들면, 할로 또는 술포닐기 등의 적합한 이탈기이다.
상기 반응 공정에 대한 별법으로서, 화학식 (I-c)의 화합물은 화학식 (I-b의 중간체를 산성 매질 중에서 화학식 R8a-OH의 반응제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 (I-b)의 화합물은 또한 화학식 (I-b)의 화합물을, 예를 들면 황산 등의 산성 매질 중에서 C1-16알킬-CN과 리터형(Ritter Type) 반응으로 반응시킴으로써 화학식 (I-g)의 화합물(여기서, R11은 수소이고, R12는 C1-16알킬카르보닐임)로 전환시킬 수도 있다. 추가로, 화학식 (I-b)의 화합물은 또한 화학식 (I-b)의 화합물을 암모늄 아세테이트에 이어서 NH3(수용액)로 처리함으로써 R11및 R12가 수소인 화학식 (I-g)의 화합물로 전환시킬 수도 있다.
화학식 (I-b)의 화합물은 또한 화학식 (I-b)의 화합물을, 예를 들면 트리풀루오로아세트산 중에서, 예를 들면 수소화붕소 나트륨 등의 적절한 환원제의 존재하에서 교반시키거나 또는 별법으로 화학식 (I-b의 화합물을 포름아미드의 존재하에 아세트산 중에서 교반시키는 등의 적절한 반응 조건하에 둠으로써 화학식 (I-d)의 화합물(여기서, R8은 수소임)의 화합물로 전환시킬 수도 있다. 또, R8이 수소인 화학식 (I-d)의 화합물은 화학식 (I-d)의 화합물을, 예를 들면, 디글림 등의 적절한 용매 중에서, 예를 들면 포타슘 부톡시드 등의 염기의 존재하에서 화학식 (V)의 반응제와 반응시킴으로써 화학식 (I-e)의 화합물(여기서, R8b는 C1-6알킬임)로 전환시킬 수도 있다.
화학식 (I-f)의 화합물[X가 황인 화학식 (I)의 화합물로 정의함]은 화학식 (I-a)의 대응 화합물을 예를 들면, 피리딘 등의 적합한 용매 중에서, 오산화인 또는 라웨손 시약과 같은 반응제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
R1이 수소이고, X가 산소인 화학식 (I)의 화합물(이 화합물은 화학식 (I-a-1)의 화합물로 정의함)은 화학식 (VI)의 니트론을, 예컨대 아세트산 무술물과 같은 카르복실산의 무수물과 반응시키고, 이어서 퀴놀론 모핵의 2 위치에 대응 에스테르를 형성시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 퀴놀론 에스테르는 반응기 자체내에서 예를 들면 탄산 칼륨 등의 염기를 사용하여 대응 퀴놀리논으로 가수분해시킬 수 있다.
별법으로, 화학식 (I-a-1)의 화합물은 화학식 (VI)의 니트론을, 예를 들면 탄산 칼륨 수용액 등의 염기의 존재하에서, 예를 들면, p-톨루엔술포닐클로라이드 등의 전자친화성 반응제를 포함하는 술포닐과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 처음에는 2-히드록시-퀴놀론 유도체의 형성을 수반하는데 이는 후속적으로 목적하는 퀴놀리논 유도체로 호변이성체화된다. 상전이 촉매화의 당업계에 공지된 조건의 적용은 반응 속도를 증진시킬 수 있다.
화학식 (I-a-1)의 화합물은 또한 화학식 (VI)의 화합물들의 분자내 광화학적 재배열에 의해서도 제조할 수 있다. 이러한 재배열은 반응물들을 반응 불활성 용매 중에 용해시키고 366nm의 파장을 조사시킴으로써 수행할 수 있다. 바람직하지 못한 부반응 및 정량적인 수율의 감소를 최소화하고, 위해서는 탈기 용액을 사용하고 무산소 아르곤 또는 질소 가스 등의 불활성 분위기 하에서 반응을 수행하는 것이 유리하다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 당업계 공지된 반응 또는 관능기 변환을 통하여 서로 전환시켜도 좋다. 다양한 그러한 변환법은 이미 앞서 설명하였다. 다른 예들은 카르복실산 에스테르의 대응 카르복실산 또는 알코올로의 가수분해; 아미드의 대응 카르복실산 또는 아민으로의 가수분해가 있고; 니트릴의 대응 아미드로의 가수분해; 이미다졸 또는 페닐 상의 아미노기는 당업계 공지된 디아조화 반응 및 후속적인 디아조기의 수소로의 대체에 의해 수소로 대체될 수 있고; 알코올은 에스테르 및 에테르로 전환될 수 있고; 일급 아민은 2급 또는 3급 아민으로 전환될 수 있으며; 이중 결합은 대응하는 단일 결합으로 수소화시켜도 좋다.
화학식 (III)의 중간체는 화학식 (VIII)의 퀴놀리논 유도체를 적합한 용매 중의 예를 들면, 폴리인산과 같은 강산 등의 적절한 조건하에서 화학식 (IX)의 중간체 또는 그의 관능성 유도체와 반응시켜 제조해도 좋다. 화학식 (VIII)의 중간체는 강산, 예를 들면, 폴리인산의 존재 하에 교반함으로써 화학식 (VII)의 중간체를 고리화시킴으로써 형성시킬 수있다. 임의로 상기 고리화 반응은 산화 단계가 후속될 수 있으며, 이는 고리화후에 형성된 중간체를 예를 들면 할로겐화 방향족 용매(예, 브로모벤젠) 등의 적합한 용매 중에서, 산화제(예, 브롬 또는 요오드)의 존재하에 교반시킴으로써 수행될 수 있다. 이 단계에서 당업계에 공지된 관능기 변환 반응에 의해 R1치환체를 변화시키는 것이 적절할 수 있다.
화학식 (III-a-1)의 중간체(이는 점선이 결합이고, R1및 R17이 수소이고, X가 산소인 화학식 (III)의 중간체임)는 화학식 (XVII)의 중간체로부터 출발하여 제조할 수 있고, 이는 대응 케톤을 보호시킴으로써 편리하게 제조할 수 있다. 상기 화학식 (XVII)의 중간체는 알코올(예, 메탄올) 등의 적합한 용매 중에서 수산화 나트륨 등의 염기의 존재하에서 화학식 (XVIII)의 중간체와 교반시킨다. 이와 같이 얻어진 화학식 (XVI)의 중간체는 화학식 (XVI)의 중간체를 예를 들면 TiCl3등의 산을 사용하여 물의 존재하에 교반시킴으로써 케탈의 가수분해 및 이속사졸 모핵의 개환을 겪게 된다. 후속적으로 아세트산 무수물이 화학식 (XV)의 중간체를 제조하는데 사용되고, 이는 예를 들면, 포타슘 t-부톡시드 등의 염기의 존재하에서 폐환을 겪는다.
화학식 (III-a-1)의 중간체는 업계에 공지된 N-알킬화 공정을 사용하여 화학식 (III-a)의 중간체(이는 점선이 결합을 나타내고, X가 산소이고, R17이 수소이고, R1이 수소 이외의 것인 화학식 (III)의 중간체로 정의됨)로 용이하게 전환될 수 있다.
X가 산소이고, R1이 수소인 화학식 (III-a-1)의 중간체를 제조하는 별법은 화학식 (XVI)의 중간체로부터 츨발하며, 이는 반응 불활성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 촉매적 수소화 조건, 예를 들면 수소 가스 및 탄소 상의 팔라듐를 사용하여 화학식 (XIX)의 중간체로 용이하게 전환된다. 화학식 (XIX)의 중간체는 중간체 (XIX)를 아세틸화 반응, 예를 들면 카르복실산의 무수물(예, 아세트산 무수물)을 반응 불활성 용매, 예컨대, 톨루엔 중에서 처리하고, 후속적으로, 예를 들면, 포타슘 tert-부톡시드 등의 염기를 사용하여 반응 불활성 용매, 예컨대 1,2-디메톡시에탄 중에서 처리시킴으로써 화학식 (XX)의 중간체로 전환시킨다. 화학식 (III-a-I)의 중간체는 산성 조건 하에서 화학식 (XX)의 중간체를 처리함으로써 얻을 수 있다.
화학식 (II)의 중간체는 화학식 (X)의 중간체(여기서, W는 예를 들면, 할로 등의 적절한 이탈기임)를 화학식 (XI)의 중간체 케톤과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 화학식 (X)의 중간체를 부틸 리튬 등의 강산과 함께 교반시키고 후속적으로 화학식 (XI)의 중간체 케톤을 첨가함으로써 화학식 (XI)의 중간체를 오르가노금속성 화합물로 전환시킴으로써 수행한다. 이 반응은 첫단계에서 히드록시 유도체(즉, R8이 히드록시임)를 생성하지만, 이러한 히드록시 유도체들은 당업계에 공지된 (관능기) 변환을 수행함으로써 R8이 다른 정의를 갖는 다른 중간체로 전환시킬 수 있다.
화학식 (VI)의 중간체 니트론은 화학식 (XII)의 퀴놀린 유도체를, 예를 들면 디클로로메탄 등의 적합한 용매 중에서, 예를 들면 m-클로로-퍼옥시벤조산 또는 H2O2등의 적절한 산화제로 N-산화시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 N-산화는 화학식 (XII)의 퀴놀린의 전구체 상에서 수행하여도 좋다.
화학식 (XII)의 중간체는 화학식 (VI)의 중간체를 경유하여 화학식 (I)의 화합물로 대사적으로 분해되는 것으로 생각된다. 따라서, 화학식 (XII) 및 (VI)의 중간체는 화학식 (I)의 화합물의 전약으로 작용할 수도 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 중간체의 일부는 이들의 구조내에 적어도 하나의 입체이성질체발생 중심을 갖는다. 이 입체이성질체발생 중심은 R 또는 S 배위로 존재할 수 있다.
상기 방법들에 의해 제조되는 바의 화학식 (I)의 화합물들은 일반적으로 다음의 당업계 공지된 분해 방법에 의해 서로 분리될 수 있는 에난티오머의 라세미 혼합물들이다. 화학식 (I)의 라세미 화합물은 적합한 키랄산과의 반응에 의해 대응 디아스테레오머 염 형태로 전환시킬 수도 있다. 상기 디아스테레오머 염 형태는 후속적으로, 예를 들면 선택적 또는 분별 결정화에 의해 분리되고, 에난티오머들은 알칼리에 의해 이것으로부터 유리된다. 화학식 (I)의 화합물의 에난티오머 형태를 분리하는 별도의 방식은 키랄 정지상을 사용한 액체 크로마토그래피를 수반한다. 상기의 순수 입체화학적인 이성질체 형태는 또한 반응이 입체특이성으로 일어나는 한 적절한 출발 물질의 대응하는 순수한 입체화학적 이성체의 형태로부터 유도해도 좋다. 바람직하게는 특정 입체 이성질체가 요망될 경우, 상기 화합물은 입체특이성 제조 방법에 의해 합성될 수 있을 것이다. 이들 방법들은 에탄티오머상 순수한 출발 물질을 유리하게 이용할 것이다.
본 발명은 본 발명의 화합물 유효량을 투여함으로써 변형된 세포를 포함하는 형질세포의 비정상적인 성장을 억제하는 방법을 제공한다. 세포의 비정상적인 성장이란 정상적인 조절 기전과는 무관한 세포 성장(예, 접촉 억제의 손실)을 의미한다. 이는 (1) 활성화 ras 종양유전자를 발현하는 종양 세포들(종양들); (2) ras 단백질이 다른 유전자의 종양유전자의 돌연변이의 결과로서 활성화된 종양 세포; (3) 비정상적인 ras 활성화가 일어나는 기타 증식성 질환의 양성 및 악성 세포의 비정상적인 성장을 포함한다. 또, 문헌 상에는 ras 종양 유전자가 종양 세포 성장 상에 직접적인 효과에 의해 생체 내에서 종양의 성장에 기여할 뿐만 아니라, 간접적으로 종양에 의해 유발된 맥관형성을 촉진함으로써도 기여함이 제시되었다(참조 문헌: Rak. J. et al., Cancer Research, 55, 4575-4580, 1995]. 따라서, 약리학상의 표적 돌연변이 ras 종양 유전자는 부분적으로는 종양 유발 맥관형성에 의해 억제함으로써 생체내에서 충실성 종양을 억압하는 것으로 사료된다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 유효량을 치료를 요하는 개체, 즉 포유류(및 더욱 구체적으로는 사람)에 투여함으로써 종양 성장을 억제하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 본원 발명의 화합물 유효량을 투여함으로써 활성화된 ras 종양유전자를 발현하는 종양의 성장을 억제하는 방법을 제공한다. 억제될 수 있는 종양의 예로는, 이들에 제한되지 않고, 폐암(예, 선암), 췌장암(예컨대, 외분비성 췌장 암종 등의 췌장 암종), 대장암(예컨대, 대장 선암 및 대장 선종 등의 직장결장 암종), 임파구 계통의 간유래 종양(예, 급성 임파구성 백혈구, B-세포 임파종, 부르키트 임파종(Burkitt's lymphoma), 골수성 백혈병(예, 급성 골수성 백혈병(AML), 갑상선 여포암, 골수이형성 증후군(MDS), 간엽조직 기원의 암(예, 섬유육종 및 횡문근육종), 골수암, 기형육종, 신경아세포종, 신경교종, 피부의 양성 종양(예, 각화극세포종), 유방암, 신장암, 난소암, 방광암 및 상피성 암들이 있다.
본 발명은 또한 유전자에 있어서 종양유전자의 돌연변이의 결과로, ras 단백질이 비정상적으로 활성화되는 것인, 즉, ras 유전자 자체가 종양유전자 돌연변이로의 돌연변이에 의해 종양유전자 형태로 활성화되지 않은 양성 및 악성 모두의 증식성 질환의 억제 방법을 제공하며, 상기 억제는 본 명세서에 기재된 화합물 유효량을 치료를 요하는 개체에 투여함으로써 이루어진다. 예를 들면, ras가 티로신 키나아제 종양 유전자의 돌연변이 또는 과발현에 기인하여 활성화되는 양성 증식성 질병, 신경섬유종증 또는 종양이 본 발명의 화합물에 의해 억제될 수 있다.
본 발명은 또한 의약으로서 사용하기 위한 상기 정의한 바의 화학식 (I)의 화합물 뿐만 아니라 하나 이상의 상기한 질병들을 치료하기 위한 의약품의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도를 개시한다.
W가 할로인 화학식 (XIII)의 중간체 중 일부도 또한 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제 작용을 나타낸다.
이들의 유용한 약리학적 특성에 비추어, 본 발명 화합물은 투여 목적을 위해 다양한 제약학상의 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명의 다양한 제약학적 조성물을 제조하기 위하여, 유효 성분으로서 염기 또는 산 부가염 형태의 특정 화합물의 유효량을 제약학상 허용되는 담체와의 친밀한 혼합물 중에 혼합시키는데, 이 담체는 투여에 목적하는 제제의 형태에 따라서 광범위한 형태를 취할 수 있다. 이들 제약 조성물은 바람직하게는 경구적으로, 직장에, 피부를 관통하여, 또는 비경구 주사용으로 적합한 단위 투여형으로 존재한다. 예를 들면, 경구 투여형의 조성물을 제조함에 있어서, 임의의 통상의 제약상의 매질은, 예컨대 현탁제, 시럽제, 엘릭시르제, 용액제 등의 경구용 액상 제제의 경우에 물, 글리콜, 오일, 알코올 등; 분말제, 환제, 캡슐제 및 정제의 경우에 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 이용할 수 있다. 이들의 투여에 있어서 용이성 때문에, 정제 및 캡슐제가 가장 이로운 경구 투여 단위 형태를 나타내고, 이 경우 고상 제약상 담체들이 두드러지게 이용된다. 비경구용 조성물에 대해서, 담체는 통상 예를 들면 용해도를 돕는 것과 같은 다른 성분이 포함될 수도 있지만 적어도 대부분은 증류수를 포함한다. 예를 들면, 담체가 식염수 용액, 포도당 용액, 또는 식염수와 포도당 용액의 혼합물을 포함하는 주사 용액을 제조할 수 있다. 또한, 주사용 현탁제를 제조할 수 있으며, 이 경우 적합한 액상 담체, 현탁용 시약 등이 이용될 수 있다. 경피 투여용에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 임의의 성질을 가진 소량의 비율의 적합한 첨가제와 임의로 혼합된 경피강화제 및(또는) 적합한 습윤제를 임의로 포함하며, 이 첨가제들은 피부에 유의성 있는 해로운 효과를 유발하지 않는다. 상기 첨가제들은 피부에 대한 투여를 촉진시킬 수 있으며(또는) 목적하는 조성물의 제조에 유용할 수 있다. 이들 조성물들은 다양한 방식, 즉, 경피 팻취로서, 스폿-온(spot-on)으로서, 연고로서 투여될 수 있다. 상기한 제약 조성물들을 투여의 용이성 및 투여량의 균일화를 위해 단위 투여형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서 및 특허 청구의 범위에서 사용된 바의 단위 투여형이란 각각의 단위가 필요한 제약학상 담체와 혼합되어 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 유효 성분의 예정된 양을 함유하는 단위 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미한다. 이러한 단위 투여 형의 예로는 정제 (스코어 정제, 피복 정제를 포함함), 캡슐제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사 용액 또는 현탁제, 차스푼 분량, 큰스푼 분량 등 및 이들의 분리된 복수제제를 들 수 있다.
당업자는 아래에 제시하는 시험 결과로부터 유효량을 용이하게 결정할 수 있을 것이다. 일반적으로 유효량은 0.0001 ㎎/㎏ 내지 100 ㎎/㎏ 체중이며, 특히 0.001 ㎎/㎏ 내지 10 ㎎/㎏ 체중일 것으로 사료된다. 필요한 투여량을 하루에 걸쳐서 적절한 간격으로 2, 3, 4회 또는 그 이상의 투여량으로서 투여하는 것이 적절할 것이다. 이러한 소투여량은 예를 들면 단위 투여형 당 유효 성분을 0.01 내지 500 ㎎, 특히 0.1 ㎎ 내지 200 ㎎를 포함하는 단위 투여형으로써 제형화될 수 있다.
실험부
이하, "THF"는 테트라히드로푸란을 의미하고, "DIPE"는 디이소프로필에테르를, "DCM"은 디클로로메탄을, "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 그리고 "ACN"은 아세토니트릴을 의미한다. 화학식 (I)의 화합물 중 절대적인 입체화학적 배치는 실험적으로 결정하지 않았다. 이들 경우에 입체화학적으로 이성체인 형태는 정확한 입체화학적 배치에 대한 업급을 하지 않고, 먼저 단리된 것을 "A"로 두번째의 것을 "B"로 지정하였다.
A. 중간체의 제조
실시예 A.1
1a) N-페닐-3-(3-클로로페닐)-2-프로펜아미드 58.6g 및 폴리인산 580g을 100 ℃에서 밤새 교반시켰다. (±)-4-(3-클로로페닐)-3,4-디히드로-2(1H)퀴놀리논 (중간체 I-a) g을 정량적으로 얻고, 이 생성물은 추가의 정제없이 사용하였다.
1b) 중간체 (1-a) 58.6g 및 4-클로로벤조산 71. 2g 및 폴리인산 580g을 140℃에서 48 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 빙수에 붓고 여과시켰다. 석출물을 물에 이어서 묽은 NH4OH 용액으로 세척하고 DCM 중에 녹였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔을 이용하여 컬럼 크로마토그래피시킴으로써 정제하였다(용출제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.1). 순수 분획들을 합하여 증발시켜 CH2Cl2/CH3OH/DIPE로 부터 재결정화시켜, (±)-6-(4-클로로벤조일)-4-(3-클로로페닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논(중간체 1-b, 융점 194.8 ℃) 2.2 g을 얻었다.
1c) 브로모벤젠 80 ml 중의 브롬 3.4 ml을 실온에서 브로모벤젠 250 ml 중의 중간체 (1-b) 26 g의 용액에 적가하고 이 혼합물을 160 ℃에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, NH4OH로 염기성화하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 ACN 중에 녹이고, 여과시켰다. 석출물을 물로 세척하고 기건시켜 생성물 24 g(수율: 92.7%)을 얻었다. 시료를 CH2Cl2/CH3OH/DIPE로 부터 재결정화시켜, 6-(4-클로로벤조일)-4-(3-클로로페닐)-2(1H)-퀴놀리논(중간체 1-c, 융점 234.8 ℃) 2.8 g(수율: 92.7 %)을 얻었다.
1d) 요오도메탄 6.2 ml을 테트라히드로푸란 200 ml 및 10 N 수산화나트륨 200 ml 중의 중간체 (1-c) 20 g 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 5.7 g의 혼합물에 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고 이 혼합물을 경사시켰다. 유기층을 물로 세척하고 건조시키고(MgSO4), 여과하고 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔을 이용하여 컬럼 크로마토그래피시킴으로써 정제하였다(용출제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99.75/0.25/0.1). 순수 분획들을 합하여 증발시켜 6-(4-클로로벤조일)-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논(중간체 1-d, 융점 154.7 ℃) 12.3 g(수율: 75%)을 얻었다.
중간체 (1-b)로부터 출발한 것을 제외하고는 유사한 방식으로, (±)-6-(4-클로로벤조일)-4-(3-클로로페닐)-3,4-디하이드로-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논을 제조하였다.
실시예 A.2
헥산 중의 부틸리튬 1.6 M (12.75 ml)을 -20 ℃에서 N2하에서 THF 60 ml 중의 6-브로모-4-(3-클로로페닐)-2-메톡시퀴놀린 6.7 g의 용액에 적가하고, 이 혼합물을 -20 ℃에서 30분 동안 교반시켰다. 테트라히드로푸란 30 ml 중의 (1-부틸-1H-이미다졸-5-일)(4-클로로페닐)메탄온 3.35g의 용액을 -20 ℃에서 N2하에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 물을 첨가하여 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔을 이용하여 컬럼 크로마토그래피시킴으로써 정제하였다(용출제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1). 순수 분획들을 합하여 증발시켜 (±)-α-(1-부틸-1H-이미다졸-5-일)-4-(3-클로로페닐)-α-(4-클로로페닐)-2-메톡시-6-퀴놀린메탄올(중간체 2) 2.5 g(총수율: 48%)을 얻었다.
실시예 A.3
3a) 부틸리튬 30.1 ml을 -78 ℃에서 테트라히드로푸란 150 ml 중의 N,N-디메틸-1H-이미다졸-1-술폰아미드 8.4 g의 용액에 서서히 첨가하고 혼합물을 -78 ℃에서 15 분 동안 교반시켰다. 클로로트리에틸실란 8.1 ml을 첨가하고 혼합물을 온도가 20 ℃에 도달할 때까지 교반시켰다. 혼합물을 -78 ℃까지 냉각시키고, 부틸리튬 30.1 ml을 첨가한 다음, 이 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반시켜 -20 ℃에 이를 때까지 방치하였다. 혼합물을 재차 -78 ℃까지 냉각시키고, 테트라히드로푸란 30 ml 중의 6-(4-클로로벤조일)-1-메틸-4-페닐-2(1H)-퀴놀리논 15g의 용액을 첨가하고 이 혼합물을 20℃에 도달할 때까지 교반시켰다. 혼합물을 가수분해시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 건조하게 될 때까지 증발시켰다. 생성물은 추가의 정제없이 사용하였으며, (±)-4-[(4-클로로페닐)(1,2-디하이드로-1-메틸-2-옥소-4-페닐-6-퀴놀리닐)히드록시메틸]-N,N-디메틸-2-(트리에틸실릴)-1H-이미다졸-1-술폰아미드 (중간체 3-a) 26 g(수율: 100)을 얻었다.
황산 2.5 ml 및 물 250 ml 중의 중간체 (3- a) 26g의 혼합물을 교반시키고 100 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 얼음에 붓고, NH4OH로 염기성화하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔을 이용하여 컬럼 크로마토그래피시킴으로써 정제하였다(용출제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.2). 순수 분획들을 합하고 증발시켜, (±)-4-[(4-클로로페닐)(1,2-디하이드로-1-메틸-2-옥소-4-페닐-6-퀴놀리닐)히드록시메틸]-N,N-디메틸-1-술폰아미드 (중간체 3-b) 2.4 g(수율: 11%)을 얻었다.
실시예 A.4
화합물 (3) 3g을 실온에서 티오닐 클로라이드 25 ml에 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 밤새 교반 및 환류시켰다. 용매를 건조하게 될 때까지 증발시켰다. 생성물을 추가의 정제없이 사용하였으며, (±)-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-6-[1-(4-메틸페닐)-1-(4-메틸-4H-피롤-3-일)에틸]-2(1H)-퀴놀리논 염산염 (중간체 4) 3.49 g을 얻었다.
실시예 A.5
a) 톨루엔 1900 ml을 환저 플라스크 5 리터 중에서 물 분리기를 사용하여 교반시켰다. (4-클로로페닐)(4-니트로페닐)메탄온 250g을 부분씩 첨가하였다. p-톨루엔술폰산 54.5 g을 부분씩 첨가하였다. 에틸렌 글리콜 237.5 g을 혼합물에 부었다. 혼합물을 48 시간 동안 교반 및 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 5 리터 중에 용해시키고, K2CO3(10%) 용액으로 2회 세척하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 중에서 교반하고, 여과하여 제거하고 건조시켜(진공, 40 ℃, 24 시간), 2-(4-클로로페닐)-2-(4-니트로페닐)-1,3-디옥솔란 (중간체 5-a) 265 g(수율: 91%)을 얻었다.
b) 수산화 나트륨 16.4g 및 (3-메톡시페닐)아세토니트릴 20.6 ml을 실온에서 메탄올 100ml 중의 중간체 (5-a) 25 g의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 석출물을 여과하고, 찬 메탄올로 세척하고 건조시켰다. 생성물을 추가의 분리없이 사용하고, 5-[2-(4-클로로페닐)-1,3-디옥솔란-2-일]-3-(3-메톡시페닐)-2,1-벤즈이속사졸 (중간체 5-b) 30 g(수율: 90%)을 얻었다.
c) THF 250 ml 중의 중간체 (5-b) 30 g을 실온에서 촉매로서 탄소 상의 팔라듐(3g)으로 파르 장치 중에서 2.6 x 105Pa 압력하에서 12 시간 동안 수소화시켰다. H2(1 당량)을 흡수시킨 다음, 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 건조될 때까지 증발시켰다. 생성물을 추가의 정제없이 사용하였고, (3-메톡시페닐)[2-아미노-5-[2-(4-클로로페닐)-1,3-디옥솔란-2-일]-페닐]메탄온 (중간체 5-c) 31.2g(수율: 100%)을 얻었다.
d) 아세트산 무수물 13.9 ml을 톨루엔 300 ml 중의 중간체 (5-c) 31.2g의 용액에 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반 및 환류시켰다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 생성물을 추가의 정제없이 사용하였고, N-[2-(3-메톡시베조일)-4-[2-(4-클로로페닐)-1,3-디옥솔란-2-일]-페닐]아세트아미드 (중간체 5-d 36.4g(수율: 100%)을 얻었다.
e) 포타슘 tert-부톡시드 33g을 1,2-디메톡시에탄 350ml 중의 중간체 (5-d) 36.4g의 용액에 실온에서 부분씩 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 가수분해시키고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 건조될 때까지 증발시켰다. 생성물을 추가의 정제없이 사용하였고, 6-[2-(4-클로로페닐)-1,3-디옥솔란-2-일]-4-(3-메톡시페닐]-2(1H)-퀴놀리논 (중간체 5-e) 43g(수율: 100%)을 얻었다.
f) 3N HCl 400 ml 및 메탄올 150 ml 중의 중간체 (5-e) 43g의 혼합물을 밤새 교반 및 환류시켰다. 이 혼합물을 냉각시키고 여과시켰다. 석출물을 물 및 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켰다. 생성물을 추가의 정제없이 사용하였고, 6-(4-클로로벤조일)-4-(3-메톡시페닐]-2(1H)-퀴놀리논 (중간체 5-f) 27g(수율: 94%)을 얻었다.
g) 요오드화 메틸 1.58 ml을 THF 80 ml 및 40% 수산화 나트륨 80ml 중의 중간체 (5-f) 7.6 g 및 벤질트리암모늄 클로라이드(BTEAC) 2.23g의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용출제: DCM 100%). 목적하는 분획들을 합하고 용매를 증발시켜 6-(4-클로로벤조일)-4-(3-메톡시페닐]-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논 (중간체 5-g) 7.1g(수율: 90%)을 얻었다.
실시예 A.6
a) 3-(3-클로로페닐)-5-[2-(4-클로로페닐)-1,3-디옥솔란-2-일]-2,1-벤즈이속사졸 (중간체 6-a)는 중간체 (5-b)에서와 유사한 방식으로 제조하였다.
b) 3N HCl 220 ml 및 메탄올 165 ml 중의 중간체 (6-a) 30g의 혼합물을 100 ℃에서 5 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 얼음에 붓고 NH3(수용액)으로 염기성화시켰다. 석출물을 여과하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켜, (4-클로로페닐)[3-(3-클로로페닐)-2,1-벤즈이속사졸-5-일]메탄온 (중간체 6-b) 24.9g(수율: 93%)을 얻었다. 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
c) 헥산 10 ml 중의 부틸리튬을 N2흐름 하에 -20℃에서 THF 30 ml 중의 1-메틸이미다졸 1.31 g에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -70 ℃에서 45 분 동안 교반시켰다. 클로로트리에틸실란 2.7 ml을 첨가하였다. 혼합물을 15℃ 까지 승온되게 방치한 후, -70 ℃까지 냉각시켰다. 부틸리튬 10ml을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -70 ℃에서 1 시간 동안 교반시키고, 15℃ 까지 승온되게 방치한 후, -70 ℃까지 냉각시켰다. THF 60 ml 중의 중간체 (6-b) 4.9g의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70 ℃에서 30 분 동안 교반시킨 다음, 물로 가수분해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 경사시켰다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물 8.2 g을 실리카 겔을 이용하여 컬럼 크로마토그래피시킴으로써 정제하고(용출제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.2), 2-프로판온/디에틸 에테르로 재결정화시켰다. 석출물을 여과하고 건조시켜, (±)-3-(3-클로로페닐)-α-(4-클로로페닐)-α-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-2,1-벤즈이속사졸-5-메탄올 (중간체 6-c) 1.5 g(수율: 25%)을 얻었다.
d) TiCl3/15% H2O 200 ml를 실온에서 THF 300 ml 중의 중간체 (6-c) 38g의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 90 분 동안 교반시켰다. 혼합물을 얼음에 붓고, K2CO3로 염기성화하고, 셀라이트를 사용하여 건조시키고, 에틸 아세테이트로 세척하고 경사시켰다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔을 이용하여 컬럼 크로마토그래피시킴으로써 정제하여(용출제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1 및 95/5/0.1), (±)-[2-아미노-5-[4-클로로페닐)히드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]페닐](3-클로로페닐)메탄온 (중간체 6-d) 18.7 g(수율: 49%)을 얻었다.
B. 최종 화합물의 제조
실시예 B. 1
테트라히드로푸란 100 ml 중의 1-메틸이미다졸 4.69 ml을 -78℃에서 교반시켰다. 헥산 중의 부틸리튬의 용액 2.5 M (36.7 ml)을 적가하고, 혼합물을 -78 ℃에서 15 분 동안 교반시켰다. 클로로트리에틸실란 9.87 ml을 첨가하고, 혼합물을 실온까지 방치하였다. 혼합물을 -78 ℃까지 냉각시키고, 헥산 중의 부틸리튬의 용액 2.5 M (36.7 ml)을 적가하고, 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반시켜 -15℃에 이르게 하였다. 혼합물을 -78 ℃에 이를 때까지 냉각시키고, THF 40 ml 중의 중간체 (1-d) 20 g의 용액을 가하고 실온에 이르게 하였다. 혼합물을 0 ℃에서 가수분해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 건조될 때까지 증발시켜 생성물 36 g을 얻었다. 생성물을 실리카 겔을 이용하여 컬럼 크로마토그래피시킴으로써 정제하였다(용출제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1). 순수 분획들을 합하고 증발시킨 다음, 2-프로판온, CH3OH 및 (C2H5)2OH로부터 결정화시켰다. 석출물을 여과시키고, (C2H5)2OH로 세척하고, 건조시켜 (±)-4-(3-클로로페닐)-6-[(4-클로로페닐)히드록시-(1-메틸)-1H-이미다졸-5-일메틸]-1-메틸-2(1H)퀴놀리논 (화합물 3, 융점 233.6 ℃) 12.4 g (수율: 52%)를 얻었다.
유사한 방식으로, 중간체 (1-d) 대신에, 중간체 (5-g) 또는 중간체 (1-e)를 사용하여, (±)-6-[(4-클로로페닐)히드록시-(1-메틸)-1H-이미다졸-5-일메틸]-4-(3-메톡시페닐)-1-메틸-2(1H)퀴놀리논 (화합물 36) 및 (±)-4-(3-클로로페닐)-6-[(4-클로로페닐)히드록시-(1-메틸)-1H-이미다졸-5-일)메틸]-3,4-디히드로-1-메틸-2(1H)퀴놀리논 (화합물 127)를 각각 제조하였다
실시예 B.2
염산 60 ml을 THF 10 ml 중의 중간체 (2) 2.5 g의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 100 ℃에서 3 시간 동안 교반 및 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 석출물을 여과하고, 물에 이어 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켜 (±)-6-[(1-부틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-클로로페닐)히드록시메틸)-4-(3-클로로페닐-2(1H)퀴놀리논 (화합물 8) 2.7 g (수율: 100 %)를 얻었다.
실시예 B. 3
수소화 나트륨 0.28 g을 N2기류하에서 DMF 50 ml 중의 화합물 (3)의 혼합물에 첨가하고 혼합물을 15 분 동안 교반시켰다. 요오도메탄 1.5 ml을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 가수분해시키고, 디에틸 에테르 및 메탄올로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 건조될 때까지 증발시켜 생성물 4.4 g을 얻었다. 잔류물을 실리카 겔을 이용하여 컬럼 크로마토그래피시킴으로써 정제하였다(용출제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95.5/4.5/0.2). 순수 분획들을 합하고 증발시켰다. 생성물을 2-프로판온 중의 에탄디온산염 (1:1)로 전환시키고, 여과하였다. 잔류물을 2-프로판온, 디에틸 에테르 및 DIPE로부터 결정화시켰다. 석출물을 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시킨 다음, 2-프로판온, 메탄올 및 DIPE로부터 재결정화시켰다. 석출물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 (±)-4-(3-클로로페닐)-6-[(4-클로로페닐)메톡시-(1-메틸)-1H-이미다졸-5-일메틸]-1-메틸-2(1H)퀴놀리논 에탄디온산염(1:1).이수화물 (화합물 4, 융점 154.6 ℃) 0.95 g (수율: 25%)를 얻었다.
실시예 B. 4
요오도메탄 0.38 ml을 실온에서 테트라히드로푸란 30 ml 및 40% 수소화나트륨 30 ml 중의 화합물 (8) 2.44g 및 N,N,N-트리에틸벤젠암모늄 클로라이드 0.54 ml의 용액에 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔을 이용하여 컬럼 크로마토그래피시킴으로써 정제하였다(용출제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96.5/3.5/0.1). 순수 분획들을 합하고 증발시킨 다음, 2-프로판온, 및 DIPE로부터 결정화시켰다. 석출물을 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 (±)-4-(3-클로로페닐)-6-[(1-부틸-1H-이미다졸-5-일)(4-클로로페닐)히드록시메틸]-1-메틸-2(1H)퀴놀리논 (화합물 9, 융점 174.6 ℃) 1.4 g (수율: 56%)를 얻었다.
실시예 B. 5
요오도메탄 1.4 ml을 THF 75 ml 및 수소화나트륨 75 ml 중의 (±)-6-[(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일메틸]-1-메틸-4-페닐-2(1H)퀴놀리논 7.5 g 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 2g의 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔을 이용하여 컬럼 크로마토그래피시킴으로써 정제하였다(용출제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98.5/1.5/0.1). 순수 분획들을 합하고 증발시켰다. 분획 1 (3.5g)을 디에틸 에테르로부터 재결정화하여, (±)-6-[(4-클로로페닐)(1-메틸)-1H-이미다졸-4-일)메틸]-1-메틸-4-페닐-2(1H)퀴놀리논 (화합물 44, 융점 149.9 ℃) 3.3 g (수율: 42%)를 얻었다. 분획 2를 2-프로판온, 메탄올 및 디에틸 에테르로부터 재결정화하여, (±)-6-[(4-클로로페닐)(1-메틸)-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1-메틸-4-페닐-2(1H)퀴놀리논 (화합물 2, 융점 96.8 ℃) 1.6 g (수율: 20 %)를 얻었다.
실시예 B. 6
수소화붕소나트륨 5.6 g을 0 ℃에서 N2하에서 트리플루오로아세트산 150 ml 중에 용해된 화합물 (3) 7.2 g에 부분씩 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 얼음에 붓고, 3N NaOH에, 이어 진한 NaOH로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 건조하게 될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔을 이용하여 컬럼 크로마토그래피시킴으로써 정제하였다(용출제: CH2Cl2/CH3OH 95/5/0.1). 순수 분획들을 합하고 증발시켜 분획 (1) 4.3g (수율 62%), 분획 (2) 0.2g (수율 3%) 및 분획 (3) 2g (수율 29%)을 얻었다. 분획 1은 2-프로판온 및 디에틸 에테르 중의 에탄디온산 염(1:1)로 전환시켰다. 석출물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켜 (±)-4-(3-클로로페닐)-6-[(4-클로로페닐)(1-메틸)-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1-메틸-2(1H)퀴놀리논 에탄디온산염(1:1).일수화물 (화합물 5, 융점 157.4 ℃) 4.7 g (수율: 55 %)를 얻었다.
실시예 B. 7
1,2-디메톡시에탄 70 ml 중의 화합물 (90) 4.2 g의 용액을 N2기류 하에서 30 분 동안 교반시켰다. 요오도메탄 0.83 ml에 이어, 포타슘 tert-부톡시드 2g을 부분씩 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔을 이용하여 컬럼 크로마토그래피시킴으로써 정제하고(용출제: 시클로헥산/2-프로판올/NH4OH 85/5/0.1 내지 80/20/1), 에탄디온산염으로 전환시키고, 2-프로판온으로부터 결정화하고 여과시켜 (±)-4-(3-클로로페닐)-6-[(1-(4-클로로페닐)-1-(1-메틸)-1H-이미다졸-5-일)에틸]-1-메틸-2(1H)퀴놀리논 에탄디온산염(1:1) (화합물 12, 융점 203.9 ℃) 1.16 g (수율: 23.6 %)를 얻었다.
유사한 방식으로, 요오도메탄을 디클로로메탄 또는 디브로모메탄으로 대체하여, 각각 (±)-6-[2-클로로-1-(4-클로로페닐)-1-(1-메틸)-1H-이미다졸-5-일)에틸]-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1H)퀴놀리논 에탄디온산염(1:1) (화합물 69) 및 (±)-6-[2-브로모-1-(4-클로로페닐)-1-(1-메틸)-1H-이미다졸-5-일)에틸]-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1H)퀴놀리논 (화합물 70)을 제조하였다.
실시예 B. 8
a) 화합물 (3) 3g을 키라셀(Chiracel) OD (20 ㎛; 용출제: 헥산/에탄올 50/50)을 사용하여 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 (그의 에난티오머)로 분리하고, 정제하였다. 순수한 (A) 분획들을 회수하고 용매를 증발시켜, 화합물 (A) 1.6g(LCI: >99%)을 얻었다. 순수한 (B) 분획들을 회수하고 용매를 증발시켜, 화합물 (B) 1.5g (LCI: >99%)을 얻었다. (A) 잔류물을 2-프로판올 중에 용해시키고 에탄디온산염(1:1)으로 전환시켰다. 석출물을 여과하고 건조시켜 (A)-4-(3-클로로페닐)-6-[(4-클로로페닐)-히드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1-메틸-2(1H)퀴놀리논 에탄디온산염(1:1) ([α]20 D= +17.96°(c= 메탄올 중의 1%), 화합물 23) 0.6 g (수율: 17 %)를 얻었다. (B) 잔류물을 2-프로판올 중에 용해시키고 에탄디온산염(1:1)으로 전환시켰다. 석출물을 여과하고 건조시켜 (B)-4-(3-클로로페닐)-6-[(4-클로로페닐)히드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1-메틸-2(1H)퀴놀리논 에탄디온산염(1:1) ([α]20 D= -18.87°(c= 메탄올 중의 1%), 화합물 24) 0.6 g (수율: 17 %)를 얻었다.
(b) 화합물 (14) 4g을 키라셀(Chiracel) OD (25 ㎝; 용출제: 100% 에탄올; 유속: 0.5 ml/min; 파장: 220 nm)을 사용하여 키랄 액체 크로마토그래피에 의해 (그의 에난티오머)로 분리하고, 정제하였다. 순수한 (A) 분획들을 회수하여 용매를 증발시켰다. 이 잔류물을 DCM 100 ml 중에 여과시키고, 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 100 ml 중에서 교반시키고, 여과하고 건조시켜 (A)-6-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1H)퀴놀리논 (화합물 74) 1.3g을 얻었다. 순수한 (B) 분획들을 회수하여 용매를 증발시켰다. 이 잔류물을 2-프로판올로부터 결정화시켰다. 석출물을 여과하여 (B)-6-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1H)퀴놀리논 ([α]20 D= +22.86°(c= 메탄올 중의 49.22 ㎎/ 5㎖ 메탄올, 화합물 75) 1.3g을 얻었다.
실시예 B. 9
공기를 THF 40 ml 중에서 화합물 (47) 3.6g의 용액을 통하여 30 분 동안 기포를 발생시켰다. 2-메틸-2-프로판올 칼륨염 4.4g을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반시키고, 가수분해시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켜 생성물 2.9g을 얻었다. 생성물을 실리카 겔을 이용하여 컬럼 크로마토그래피시킴으로써 정제하였다(용출제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97.5/2.5/0.1). 순수 분획들을 합하고 용매를 증발시켰다, 잔류물을 2-프로판온/DIPE로부터 결정화하였다. 석출물을 여과하고 건조시켜 (±)-4-(3-클로로페닐)-6-[(4-클로로페닐)히드록시(1-메틸)-1H-이미다졸-4-일)메틸]-1-메틸-2(1H)퀴놀리논 (화합물 48) 1.3 g (수율: 35 %)를 얻었다.
실시예 B. 10
염산 10 ml, 물 30 ml 및 메탄올 15 ml 중의 (±)-4-[(4-클로로페닐)(1,2-디하이드로-1-메틸-2-옥소-4-페닐-6-퀴놀리닐)히드록시메틸]-N,N-디메틸-1H-이미다졸-1-술폰아미드 2.4 g의 혼합물을 교반시키고, 110 ℃에서 14 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, NH3(수용액)으로 염기성화하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔을 이용하여 컬럼 크로마토그래피시킴으로써 정제하였다(용출제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.2). 순수 분획들을 합하고 증발시켰다. 잔류물1.25g을 2-프로판온/DIPE로부터 결정화시켜, (±)-6-[(4-클로로페닐)히드록시(1H-이미다졸-4-일)메틸]-1-메틸-4-페닐-2(1H)퀴놀리논.일수화물 (화합물 43) 1 g (수율: 48.3%)를 얻었다.
실시예 B. 11
화합물 (3) 4g을 45 ℃에서 DCM 10 ml 및 아세트산 5.6 ml 중에 용해시켰다. 염화 아연 5.5 g에 이어 시아노아세트산 3.5g을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 3 시간 동안에 이어서 160 ℃에서 10 시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 10% K2CO3로 세척하고 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔을 이용하여 컬럼 크로마토그래피시킴으로써 정제하고(용출제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.2), 2-프로판온/DIPE로부터 결정화시키고, 여과하고 건조시켜 (±)-4-(3-클로로페닐)-β-(4-클로로페닐)-1,2-디하이드로-1-메틸-β-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-2-옥소-퀴놀린프로판니트릴 (화합물 25, 융점 151.3 ℃) 1.95 g (수율: 45 %)를 얻었다.
실시예 B. 12
황산 1 ml을 교반시키면서 아세토니트릴 30 ml에 적가하였다. 화합물 (3) 3 g을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 교반시키고, 이어서 냉각시켰다. 10% K2CO3을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 건조하게 될 때까지 증발시켰다. 잔류물 3.58g을 2-프로판올 중에 용해시키고 에탄디온산염(1:1)로 전환시켰다. 석출물을 여과하고 건조시키고, 2-프로판온/CH3OH로부터 결정화시켰다. 석출물을 여과하고, 건조시켜 (±)-N-4-[(4-클로로페닐)[4-(3-클로로페닐)-1,2-디하이드로-1-메틸-2-옥소-6-퀴놀리닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]아세트아미드 에탄디온산염(1:1) (화합물 56) 3.5 g (수율: 92 %)를 얻었다.
실시예 B.13
NH3(수용액) 40 ml을 실온에서 THF 40 ml 중의 중간체 (4) 7g의 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 교반시키고, 이어서 가수분해하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔을 이용하여 컬럼 크로마토그래피시킴으로써 정제하였다(용출제: 톨루엔/2-프로판올/NH4OH 80/20/1). 순수 분획들을 합하고 용매를 증발시켜 (±)-6-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1H)퀴놀리논 (화합물 14) 4.4g을 얻었다.
실시예 B.14
DCM 140 ml 중의 화합물 (36) 6.2의 용액을 냉각시키고, 트리브로모보란 32 ml을 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2 일동안 교반시켰다. 혼합물을 얼음물에 붓고, NH3(수용액)으로 염기성화하고, CH2Cl2/CH3OH로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켜 (±)-6-[(4-클로로페닐)히드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-히드록시페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논 (화합물 54) 6 g (수율: 100 %)를 얻었다.
실시예 B.15
ACN 50 ml 및 DMF 50 ml 중의 화합물 (54) 2.5g, (2-클로로페닐)-N,N-디메틸-에탄아민 1.9g 및 탄산 칼륨 2.2 g의 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/물 중에 용해시키고, 경사시켰다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 2.7g을 실리카겔을 이용하여 컬럼 크로마토그래피시킴으로써 정제하였다(용출제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1 내지 90/10/0.1). 순수 분획들을 합하고 증발시켰다. 잔류물을 유리염기로 전환시켰다. 잔류물을 2-프로판온 중의 에탄디온산염(1:1)로 전환시켰다. 석출물을 여과하고 2-프로판온/디에틸 에테르로 세척하고 건조시켰다. 잔류물을 유리 염기로 전환시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 결정화시켰다. 석출물을 여과하고 건조시켜 (±)-6-[(4-클로로페닐)히드록시(1-메틸)-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-[3- [2-(디메틸아미노)에톡시]페닐]-1-메틸-2(1H)퀴놀리논 (화합물 62) 0.35 g (수율: 12%)를 얻었다.
실시예 B.16
P4S1012 g을 피리딘 72 ml 중의 화합물 (90) 6g의 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 16 시간 동안 교반 및 환류시켰다. 얼음물을 첨가하였다. 석출물을 여과하고 물로 세척하고 DCM 중에 용해시켰다. 유기층을 분리하여 건조시키고(MgSO4), 여과한 후 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔을 이용하여 컬럼 크로마토그래피시킴으로써 정제하였다(용출제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97.5/2.5/ 0.1). 순수 분획들을 합하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판온/디에틸 에테르로부터 결정화시켰다. 석출물을 여과하고 건조시켜 (±)-4-(3-클로로페닐)-6-[(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1-메틸-2(1H)퀴놀리논카르복실산염 (화합물 128) 1 g을 얻었다.
실시예 B.17
DCM 50 ml 중의 에틸 말로닐 클로라이드 6.4 ml의 혼합물을 실온에서 DCM 150 ml 중의 중간체 (6-d) 15 g 및 피리딘 10.7 ml의 용액에 적가하였다. 이 혼합물들을 실온에서 밤새 교반시켰다. 물을 첨가하고 혼합물을 경사시켰다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과한 후 용매를 증발시켰다. 잔류물 21 g을 실리카 겔을 이용하여 컬럼 크로마토그래피시킴으로써 정제하였다(용출제: CH2Cl2/2-프로판올/NH4OH 92/8/0.4). 목적하는 분획들을 합한 후 용매를 건조시켜 (±)-에틸 4-(3-클로로페닐)-6-[(4-클로로페닐)히드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1,2-디히드로-2-옥소-3-퀴놀리논카르복실산염 (화합물 44) 10.9 g(수율: 60%)을 얻었다.
실시예 B.18
a) DCM 25 ml 중의 염화 벤질 3.1 ml의 혼합물을 실온에서 DCM 70 ml 중의 중간체 (6-d) 7g 및 피리딘 5 ml의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고 혼합물을 경사시켰다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과한 후 용매를 증발시켜 (±)-N-[2-(3-클로로벤조일)-4-[4-클로로페닐)-히드록시 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]페닐]벤젠아세트아미드 (중간체 7) 8.8 g을 얻었다. 생성물은 추가의 정제 없이 사용하였다.
b) 포타슘 tert-부톡시드 8.7g을 DME 70 ml 중의 중간체 (7) 8.8g의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 3 시간 동안 교반시켰다. 물 5 ml을 첨가하고 용매를 증발시켜 (±)-4-(3-클로로페닐)-6-[(4-클로로페닐)-히드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-3-페닐]-2(1H)-퀴놀리논 (화합물 140) 8.5g을 얻었다.
실시예 B.19
NH3(수용액) 150 ml을 5 ℃까지 냉각시켰다. THF 150 ml 중의 (±)-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-6-[1-(4-메틸페닐)-1-(4-메틸-4H-피롤-3-일)에틸]-2(1H)-퀴놀리논 염산염 16.68g을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시키고, 경사시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 반응을 2회 수행하였다. 잔류물을 합하여 실리카겔을 이용하여 컬럼 크로마토그래피시킴으로써 정제하였다(용출제: 톨루엔/2-프로판올/NH4OH 70-29-1). 순수 분획들을 합하여 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/CH3OH/CH3CN으로부터 결정화시켰다. 석출물을 여과하고 모층을 건조될 때까지 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔을 이용하여 컬럼 크로마토그래피시킴으로써 정제하였다(용출제: CH3OH/NH4OAC (물 중의 0.5%) 97.5/2.5/0.1). 순수 분획을 합하여 이들의 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 2번 분획을 CH2Cl2/디에틸 에테르로부터 재결정화시켰다. 석출물을 여과하고 건조시켜, (±)-6-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-3-클로로-4-(3-클로로페닐)1-메틸-2(1H)퀴놀리논 (화합물 143) 0.8g을 얻었다.
실시예 B.20
황산 1 ml을 실온에서 메톡시아세토니트릴 10 ml 중의 화합물 (3) 3.5g의 용액에 첨가하고, 80℃에서 3 시간 동안 교반 및 가열시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 얼음에 붓고, NH3(수용액)으로 염기성화하고 여과시켰다. 석출물을 DCM 중에 녹였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 잔류물을 실리카 겔을 이용하여 컬럼 크로마토그래피시킴으로써 정제하였다 (용출제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.3). 순수 분획들을 합하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 염산염(1:1)로 전환시키고, ACN으로부터 결정화시켰다. 석출물을 여과하고 건조시켜, (±)-N-[(4-클로로페닐)[4-(3-클로로페닐)-1,2-디하이드로-1-메틸-2-옥소-6-퀴놀리닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-2-메톡시아세트아미드 일염산염 (화합물 89) 2.5 g (수율: 58 %)를 얻었다.
실시예 B.21
THF 10 ml 중의 중간체 (4) 3.3g의 용액을 실온에서 물 40 ml 중의 메탄아민의 용액에 적가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 45분 동안 교반시키고, 물 중에 용해시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔을 이용하여 컬럼 크로마토그래피시킴으로써 정제하였다(용출제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/3/0.3 및 95/5/0.3). 순수 분획들을 합하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로부터 결정화시켰다. 석출물을 여과하고 건조시켜 (±)-4-(3-클로로페닐)-6-[4-클로로페닐(메틸아미노)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논 일수화물(화합물 61) 0.89 을 얻었다(수율: 28%).
하기 표 1 내지 8은 상기 실시예들 중 하나에 따라 제조된 화합물을 열거하며, 표 9는 상기 실험부에서 제조된 바의 화합물의 탄소, 수소 및 질소의 실험적("exp"로 시작하는 칼럼) 및 이론적 ("thr"로 시작하는 칼럼) 원소 분석 값을 나타낸다.
*:화합물70의 관능기변환에 의해 제조됨; **:화합물25의 관능기변환에 의해 제조됨
*: 화합물 54의 관능기 변환에 의해 제조됨
**: 화합물 104의 관능기 변환에 의해 제조됨
*: R6및 R7은 함께 페닐 모핵의 3 및 4번 위치 사이에 2가의 라디칼을 형성한다.
C. 약리학적 시험예
실시예 C.1: 파르네실 단백질 트랜스퍼라제의 억제에 대한 시험관내 분석
사람 파르네실 단백질 트랜스퍼라제를 본질적으로 문헌[Y. Reiss et al., Methods: A Companion to Methods in Enzymology vol 1, 241-245, 1990]에 기재된 바와 같이 제조하였다. 누드 마우스에서 충실성 종양으로서 성장시키거나 또는 모노레이어 세포 배양물로서 성장시킨 키르스텐(kirsten) 바이러스 형질전환된 골수육종(KHOS) 세포(Americal Type Culture Collection, Rockville, MD, USA)를 인체 효소원으로서 사용하였다. 간단히 설명하자면, 세포 또는 종양을 50 mM Tris, 1 mM EDTA, 1mM EGTA 및 0.2 mM 페닐메틸술포닐플루오라이드(pH 7.5)를 포함한 완충액 중에서 균질화시켰다. 균질화물을 28,000 x g에서 60 분 동안 원심분리시키고 상층액을 회수하였다. 30-50% 황산 암모늄 분획을 제조하고, 생성된 석출물을 소량(10 내지 20ml) 부피의 투석 완충액(20 mM Tris, 1 mM 디티오트레이톨 및 20 μM ZnCl2를 포함함) 중에 재현탁시켰다. 이 황산 암모늄 분획을 동일한 완충액을 2회 교환하여 밤새 투석시켰다. 투석된 물질을 0.05M NaCl로 보충된 투석 완충액 100 ml로 예비평형시킨 10 x 1 ㎝ Q Fast Flow Sepharose(Pharmacia LKB Biotechnology Inc., Piscataway, NJ, USA)에 가하였다. 이 칼럼을 추가의 투석 완충액 50 ml 및 0.05 M NaCl에 이어 투석 완충액에서 생성된 0.05 M 내지 0.25M NaCl의 구배로 세척하였다. 효소 활성은 투석 완충액에서 생성된 0.25 M 내지 1.0 M NaCl의 선형 구배로 용출시켰다. 4 내지 5 ml 부피의 칼럼 용출물을 함유하는 분획들을 수집하고 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 활성에 대해 분석하였다. 효소 활성을 지닌 분획들을 모으고 100 μM ZnCl2를 보충하였다. 효소 시료들을 -70℃에서 동결 저장하였다.
파르네실 단백질 트랜스퍼라제의 활성은 제조원에 의해 지시된 조건하에서 파르네실 트랜스퍼라제 [3H] 신틸레이션 프록시미티 에세이 (Amersham International plc., England)를 사용하여 측정하였다. 효소의 억제제를 분석하기 위해, [3H]-파르네실 피로인산염 기질 및 비오티닐화 라민 B 펩티드 기질 (biotin-YRASNRSCLAIM) 0.20μCi를 50 mM HEPES, 30 mM MgCl2, 20 mM KCl, 5 mM 디티오트레이톨, 0.01% Triton X-100으로 이루어진 반응 완충액 중의 시험 화합물과 혼합하였다. 시험 화합물을 디메틸술폭시드(DMSO) 10 ㎕ 부피로 옮겨 최종 부피 100 ㎕ 중에 1 및 10 ㎍/㎖의 농도를 얻었다. 반응 혼합물을 37℃까지 승온시켰다. 효소 반응은 희석된 인체 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 20㎕을 첨가함으로써 개시하였다. 충분한 효소 제제를 첨가하여 37℃에서 반응물을 60분 동안 인큐베이션하는 동안 4000 내지 15000 cpm 사이의 반응 생성물을 얻었다. 반응은 STOP/신틸레이션 프록시미티 비이드 시약(Amersham)을 첨가함으로써 종결시켰다. 반응 생성물 [3H]-파르네실-(Cys)-비오틴 라민 B 펩티드를 스트렙타비딘 결합된 신틸레이션 프록시미티 비이드 상에 포획시켰다. 시험 화합물의 존재 및 부재하에 합성된 [3H]-파르네실-(Cys)-비오틴 라민 B 펩티드의 양은 Wallac Model 1480 마이크로베타 액체 신틸레이션 카운터 상에서 계수함으로써 cpm으로서 정량화하였다. 생성물의 cpm은 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 활성으로 간주하였다. 시험 화합물의 존재하에 관찰된 단백질 파르네실 트랜스퍼라제는 10% DMSO의 존재하에서 파르네실 트랜스퍼라제 활성으로 표준화하였고, 억제 백분율로 나타내었다. 별도의 연구에 있어서, 파르네실 트랜스퍼라제 활성의 50% 이상의 억제를 나타내는 일부 시험 화합물은 효소 활성의 농도 의존성 억제에 대하여 평가하였다. 이들 연구에 있어서 시험 화합물의 효과는 VAX 컴퓨터 상에서 문헌[Scientific Information Division of R.W. Johnson Phrmaceutical Research Institute(Spring House, PA,USA)]에 기재된 LGIC50 컴퓨터 프로그램을 사용하여 IC50(효소 할성의 50% 억제를 나타내는 시험 화합물의 농도)로서 계산하였다.
화합물 번호 IC50(nM) 화합물 번호 IC50(nM)
1 6.0 58 28
2 8.0 59 0.14
3 1.7 60 0.62
4 24 61 1.1
5 25 63 1.0
7 1.6 64 11.6
12 4.2 66 4.0
15 18.4 67 5.9
24 2.7 69 3.4
25 2.2 71 26
29 57 74 100
34 1.6 75 0.86
35 0.39 95 57
36 2.8 96 0.11
37 10.1 97 2.9
39 0.59 98 6.4
42 910 99 1.7
45 1000 100 0.52
52 5.7 146 68
실시예 C.2: "Ras-형질전환 세포 표현형 역전 분석"
돌연변이 ras 유전자 등의 활성 종양유전자를 마우스 NIH 3T3 세포 내로 삽입시키면 세포가 형질전환된 표현형으로 전환된다. 세포는 발암성이 되고, 반고상 배지에서 앵커리지(anchorage) 독립성 성장을 나타내고 접촉 억제능을 상실한다. 접촉 억제능의 상실은 균일한 모노레이어를 더 이상 형성할 수 없는 세포 배양물을 초래한다. 더욱이, 세포는 다세포 결절 내로 집적되고, 플라스틱 조직 배양 접시에서 매우 높은 포화 밀도까지 성장한다. ras 형질전환된 표현형을 역전시키는 단백질 파르네실 트랜스퍼라제 억제제 등의 동인은 배양시 세포에 대한 균일한 모노레이어 성장 패턴을 회복시킨다. 이 역전은 조직 배양 플레이트에서 세포수를 계수함으로써 용이하게 관찰된다. 형질전환된 세포는 비형질전환된 표현형으로 역전되는 세포 보다 더 높은 세포 수를 얻을 것이다. 형질전환된 표현형을 역전시키는 화합물은 ras 유전자 돌연변이를 가지는 종양에 있어서 항종양 효과를 나타낸다.
방법:
화합물들을 T24 활성화된 인체 H-ras 유전자에 의해 형질전환된 NIH 3T3 세포에서 조직 배양물에서 스크리닝하였다. 세포들을 6-웰 클러스터 조직 배양 플레이트에서 200,000 세포/웰 (9.6 ㎠ 표면적)의 초기 밀도로 종배양하였다. 시험 화합물들을 0.1%의 세포 성장 배지 중 DMSO의 최종 농노로 DMSO 3.0 ㎕의 부피로 3.0 ㎖ 세포 성장 배지에 즉시 첨가하였다. 시험 화합물들을 DMSO 처리된 담체 대조군과 함께 5, 10, 50, 100 및 500 nM의 농도로 이동시켰다. (높은 활성이 5nM에서 관찰되는 경우, 시험 화합물들은 더 낮은 농도에서도 시험한다.) 세포들을 방치하여 72 시간 동안 증식시켰다. 이어서, 세포들을 1.0 ml 트립신-EDTA 세포 해리 배지에서 분리시키고 코울터(Coulter) 입자 카운터 상에서 계수하였다.
측정법:
웰 당 세포로서 표시되는 세포수는 코울터 입자 카운터를 사용하여 측정하였다.
모든 세포 계수는 200,000을 제하여 초기 세포 입력 밀도에 대하여 보정하였다.
대조군 세포 계수=[DMSO 부형약으로 배양한 세포로부터의 계수-200,000]
시험 화합물 세포 계수=[시험 화합물을 사용하여 배양한 세포로부터의 계수-200,000]
시험 화합물 억제%=[1-시험 화합물 계수/대조군 화합물 계수] x 100%.
IC50(효소 활성의 50% 억제를 나타내는 시험 화합물의 농도)는 충분한 데이터가 입수되는 경우에 계산하여, 표 11에 나타내었다.
화합물 번호 IC50(nM) 화합물 번호 IC50(nM)
84 231 155 69
86 91 156 25
87 251 160 40
실시예 C.3: "파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제 2차 종양 모델"
효소 파르네실 단백질 트랜스퍼라제는 파르네실 피로포스페이트로부터 유발된 파르네실 부분의 종양유발유전자 생성물 p21ras로의 공유적 부착을 촉매화한다. 이는 p21ras의 원형질막에 부착을 유도한다. 일단 원형질막에 부착되면 p21ras의 돌연변이 또는 종양유발유전자 형태는 형질전환 및 악성 종양 세포의 비조절성 성장에 대한 신호를 제공할 것이다. 따라서, 단백질 파르네실 트랜스퍼라제의 억제제는 p21ras의 부착을 억제하고 ras-형질전환 종양의 성장을 억제한다. 누드 마우스를 T24 활성 인간 H-ras 유전자 형질전환된 NIH 3T3 섬유아 세포 (T4 세포) 1 x 106으로 서혜부에 피하 접종하였다. 3일 방치 후에 종양들이 주화되기 시작하고, 시험 화합물의 처리는 경구 경로를 통하여 개시하였다. 시험 화합물은 0.1N HCl 용액 중의 20% β-시클로덱스트린 중에 용해시켜 마우스 체중 10g 당 화합물 용액 0.1 ml로서 경구 투여하였다. 주기적으로 사용된 투여량은 6.25, 12.5 및 25 mg/kg이었다. 체중 및 종양 크기를 후속되는 15일의 처리기간 동안 관찰하였다. 처리의 마지막에 동물들을 희생시키고 종양의 중량을 재었다.
"평균 부형약 처리된 종양 중량"은 시험 화합물로 처리된 10 내지 15 마리의 마우스의 평균 중량으로 정의한다.
"평균 종양 중량"은 시험 화합물로 처리되지 않는 10 내지 15 마리의 마우스의 평균 중량으로 정의한다.
최종 종양 중량 감소% = [1-평균 종양 중량/평균 부형약 처리 종양 중량] x 100%.
화합물 번호 25 mg/kg 하루 2회 경구 투여시 최종 종양 중량 감소%
14 66 %
34 56 %
35 39 %
56 42 %
59 56 %
75 86 %
D. 조성물 실시예
다음의 조성물들은 본 발명에 따른 온형 동물에 전신 또는 국소 투여에 적합한 투여량 단위 형태의 대표적인 제약 조성물을 예시한다.
이들 실시예 전반에 걸쳐서 사용된 "활성 성분"(A.I)은 화학식 (I)의 화합물, 그의 제약상 허용되는 산 또는 염기 부가염 또는 입체화학적 이성질체 형태에 관한 것이다.
실시예 D.1: 경구 용액
4-히드록시벤조산 메틸 9g 및 4-히드록시벤조산 프로필 1 g을 끓는 정제수 4 리터 중에 용해시켰다. 이 용액 3 리터 중에 먼저 2,3-디히드록시부탄디온산 10g에 이어 A.I. 20 g을 용해시켰다. 후자의 용액을 전자의 용액 나머지와 합하고 1,2,3-프로판트리올 12 리터 및 소르비톨 70% 용액 3 리터를 여기에 첨가하였다. 사카린 나트륨 40 g을 물 0.5 리터 중에 용해시키고 나무딸기 2 ml 및 구즈베리 엑기스 2 ml을 첨가하였다. 후자의 용액을 전자의 용액과 혼합하고, 물을 충분량을 첨가하여 찻 숫가락의 양 (5 ml) 당 A.I. 5 mg을 포함하는 경구 용액을 제공하는 20 리터의 부피가 되게 하였다.
실시예 D.2: 캡슐제
A.I. 20 g, 황산 라우릴 나트륨 6 g, 전분 56g, 락토오즈 56g, 교질 이산화 실리콘 0.8g 및 스테아르산 마그네슘 1.2g을 함께 강하게 교반시켰다. 생성된 혼합물을 계속하여 각각이 A.I. 20 mg을 포함하는 1000 개의 적합한 경질 젤라틴 캡슐에 충전시켰다.
실시예 D.3 : 피막 코팅 정제
정제 코어의 제조
A.I. 100 g, 락토오즈 570g, 및 전분 200 mg의 혼합물을 잘 혼합시킨 다음 약 200 ml의 물 중의 황산 도데실 나트륨 5 g 및 폴리비닐피롤리돈 5g의 용액으로 습윤화시켰다. 습윤 분말 혼합물을 체질하고, 건조시키고 재차 체질하였다. 이어서, 미세결정 셀룰로오스 100g 및 수소화 식용유 15g을 첨가하였다. 이 전체를 잘 혼합하고 정제로 타정하여 각각이 유효성분 10mg을 포함하는 10,000 개의 정제를 얻었다.
코팅
변성 에탄올 75 ml 중의 메틸 셀룰로오스 10 g의 용액에 디클로로메탄 150 ml 중의 에틸 셀룰로오스 5 g의 용액을 첨가하였다. 이어서, 디클로로메탄 75 ml 및 1,2,3-프로판트리올 2.5 ml을 첨가하였다. 프로필렌글리콜 10g을 전자에 첨가하고 이어서 옥타데칸산 마그네슘 2.5g 및 폴리비닐피롤리돈 5g 및 진한 색 현탁제 30 ml을 첨가하고 이 모두를 균질화시켰다. 이와 같이 얻은 혼합물을 코팅 장치 내에서 정제 코어를 코팅시켰다.
실시예 d.4: 주사 용액
4-히드록시벤조산 메틸 1.8g 및 4-히드록시벤조산 프로필 0.2 g을 약 0.5 리터의 끓는 물에 용해시켰다. 약 50 ℃까지 냉각시킨 후 교반하면서 락트산 4g, 프로필렌글리콜 0.05 및 A.I. 4 g을 첨가하였다. 이 용액을 실온까지 냉각시키고 주사용 물을 1 리터가 되기에 충분한 양으로 보충하여 4 mg/ml A.I.의 용액을 얻었다. 이 용액을 여과에 의해 멸균시켜 멸균 용기에 충진시켰다.
실시예 d.5: 좌약
A.I. 3 g을 폴리에틸렌글리콜 400 25 ml 중의 2,3-디히드록시부탄디온산 3 g의 용액에 용해시켰다. 계면활성제 12 g 및 트리글리세리드 300 g을 함께 용융시켰다. 후자의 혼합물을 전자의 혼합물과 잘 혼합시켰다. 이와 같이 얻어진 혼합물을 37 - 38℃에서 몰드에 부어 각각의 30 mg/ml A.I.를 함유하는 100 개의 좌약을 형성시켰다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체 형태, 제약학상 허용되는 산 또는 염기 부가염.
    <화학식 I>
    식 중, 점선은 임의로 결합을 나타내고;
    X는 산소 또는 황이고;
    R1은 수소, C1-12알킬, Ar1, Ar2C1-6알킬, 퀴놀리닐C1-6알킬, 피리딜C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 아미노C1-6알킬이거나; 또는
    식 -Alk1-C(=O)-R9, -Alk1-S(O)-R9또는 -Alk1-S(=O)2-R9(여기서, Alk1은 C1-6알칸디일이고, R9는 히드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아미노, C1-8알킬아미노 또는 C1-6알킬옥시카르보닐로 치환된 C1-8알킬아미노임)의 라디칼이고;
    R2, R3및 R16은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 히드록시C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시C1-6알킬옥시, 아미노C1-6알킬옥시, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬옥시, Ar1, Ar2C1-6알킬, Ar2옥시, Ar2C1-6알킬옥시, 히드록시카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, C2-6알케닐, 4,4-디메틸옥사졸이거나; 또는
    인접 위치 상의 R2및 R3은 함께 하기 화학식의 2가 라디칼을 형성해도 좋으며,
    -O-CH2-O- (a-1),
    -O-CH2-CH2-O- (a-2),
    -O-CH=CH- (a-3).
    -O-CH2-CH2- (a-4),
    -O-CH2-CH2-CH2- (a-5), 또는
    -CH=CH-CH=CH- (a-6);
    R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로, Ar1, C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 아미노, 히드록시카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, C1-6알킬S(O)C1-6알킬 또는 C1-6알킬S(O)2C1-6알킬이고;
    R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 Ar2옥시, 트리할로메틸, C1-6알킬티오, 디(C1-6알킬)아미노이거나, 또는
    인접 위치 상의 R6및 R7은 함께 하기 화학식의 2가 라디칼을 형성해도 좋으며
    -O-CH2-O- (c-1) 또는
    -CH=CH-CH=CH- (c-2);
    R8은 수소, C1-6알킬, 시아노, 히드록시카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, C1-6알킬카르보닐C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬옥시카르보닐C1-6알킬,카르복시C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 이미다졸릴, 할로C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 아미노카르보닐C1-6알킬, 하기 식
    -O-R10(b-1),
    -S-R10(b-2), 또는
    -N-R11R12(b-3)의 라디칼이며, 여기에서
    R10은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, Ar1, Ar2C1-6알킬, C1-6알킬옥시카르보닐C1-6알킬, 또는 식 -Alk2-OR13, 또는 -Alk2-NR14R15의 라디칼이고;
    R11은 수소, 또는 C1-12알킬, Ar1, 또는 Ar2C1-6알킬이고;
    R12는 수소, C1-6알킬, C1-16알킬카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, C1-6알킬아미노카르보닐, Ar1, 또는 Ar2C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐C1-6알킬, 천연 아미노산, Ar1카르보닐, Ar2C1-6알킬카르보닐, 아미노카르보닐카르보닐, C1-6알킬옥시C1-6알킬카르보닐, 히드록시, C1-6알킬옥시, 아미노카르보닐, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬카르보닐, 아미노, C1-6알킬아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, 또는 식 -Alk2-OR13, 또는 -Alk2-NR14R15의 라디칼이고; 여기서, Alk2는 C1-6알킬이고;
    R13은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, 히드록시C1-6알킬, Ar1또는 Ar2C1-6알킬이고;
    R14는 수소, C1-6알킬, Ar1또는 Ar2C1-6알킬이고;
    R15는 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, Ar1또는 Ar2C1-6알킬이고;
    R17은 수소, 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시카르보닐, 또는 Ar1이고;
    R18은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 할로이고;
    R19는 수소 또는 C1-6알킬이고;
    Ar1은 페닐이거나 또는 C1-6알킬, 히드록시, 아미노, C1-6알킬옥시 또는 할로로 치환된 페닐이고;
    Ar2는 페닐이거나 또는 C1-6알킬, 히드록시, 아미노, C1-6알킬옥시 또는 할로로 치환된 페닐이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 산소인 화합물.
  3. 제1항 또는 2항에 있어서, 점선이 결합을 나타내는 화합물.
  4. 제1 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬 또는 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬인 화합물.
  5. 제1항 내지 4항 중 어느 한 항에서, R3이 수소이고, R2가 할로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알킬옥시, 트리할로메톡시 또는 히드록시C1-6알콕시인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 수소, 히드록시, 할로C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬옥시카르보닐C1-6알킬,이미다졸릴, 또는 식 -NR11R12[여기에서, R11은 수소, 또는 C1-12알킬이고, R12는 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시C1-6알킬카르보닐, 히드록시임, 또는 Alk2-OR13(여기서, R13은 수소 또는 C1-6알킬임)의 라디칼임]라디칼인 화학식 (I)의 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 화합물이
    4-(3-클로로페닐)-6-[(4-클로로페닐)히드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논;
    6-[아미노(4-클로로페닐)-1-메틸-(1H-이미다졸-5-일메틸]-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논;
    6-[(4-클로로페닐)히드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-에톡시페닐-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논;
    6-[(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-에톡시페닐-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논 일염산염.일수화물;
    6-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-에톡시페닐-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논; 및
    6-아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1-메틸-4-(3-프로필페닐)-2(1H)-퀴놀리논; 그의 입체이성질체 형태 또는 제약학상 허용되는 산 또는 염기 부가염인 화합물.
  8. 제7 항에 있어서, 화합물이
    (B)-6-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-클로로페닐-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논; 또는 그의 제약학상 허용되는 산부가염인 화합물.
  9. 제약학상 허용되는 담체 및 유효성분으로서 치료학상 유효량의 제1 내지 8항에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  10. 치료학상 유효량의 제1항 내지 9항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제약학상 허용되는 담체와 직접 혼합하는 것을 특징으로하는 제9항에 따른 제약 조성물의 제조 방법.
  11. 의약으로서 사용하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  12. 하기 화학식 (XII)의 화합물; 그의 입체이성질체 형태 또는 제약학상 허용되는 산 또는 염기 부가염.
    <화학식 XII>
    식 중, 라디칼 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R16, R17, R18및 R19는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  13. 하기 화학식 (VI)의 화합물; 그의 입체이성질체 형태 또는 제약학상 허용되는 산 또는 염기 부가염.
    <화학식 VI>
    식 중, 라디칼 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R16, R17, R18및 R19는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  14. a) 화학식 (II)(여기서, R은 C1-6알킬임)의 중간체 에테르를 산 수용액 중에서, 바람직하게는 염산염 수용액 중에서 가수분해시켜, 화학식 (I-a)의 화합물(이 화합물은 R1이 수소인 화학식 (I)의 화합물임)을 얻고, 임의로 R1이 수소인 화학식 (I-a)의 화합물을 다른 화학식 (I-a)의 화합물을 변환시키거나;
    b) 하기 화학식 (III)의 중간체 케톤을 적절한 용매 중에서 적합한 강염기의 존재하에서 화학식 (IV-a)의 중간체(여기서, P는 부가 반응 후에 제거되는 임의의 보호기임)과 반응시켜 화학식 (I-b)의 화합물(이 화합물은 R8이 히드록실기인 화학식 (I)의 화합물임)을 얻거나;
    c) 화학식 (XXI)의 중간체를, 상기 화학식 (I-b)의 화합물의 합성에 대해 나타낸 바와 같이, 화학식 (IV-a)의 중간체와 반응시키고, 후속하여 물의 존재하에, TiCl3등의 산으로 처리하고, 이와 같이 형성된 화학식 (XXIII)의 중간체를 적합한 반응제, 예를들면 R17CH2COCl 또는 R17CH2COOC2H5로 처리하고, 임의로 포타슘 tert-부톡시드 등의 염기로 처리하여 화학식 (I-b-1)의 화합물 (이 화합물은 점선이 결합늘 나타내고, R1이 수소인 화학식 (I)의 화합물임)을 얻거나,
    d) 화학식 (XIII)의 중간체 (식 중, W는 적절한 이탈기임)를 적합한 용매 중에서 화학식 (XIV)의 반응제와 반응시켜 화학식 (I-g)(이 화합물은 R8이 식 -N-R11R12의 라디칼인 화학식 (I)의 화합물임)의 화합물을 얻고,
    (식 중, R1내지 R16은 제1항에서 정의한 바와 같음)
    또는 화학식 (I)의 화합물을 서로 전환시키거나; 또는 필요에 따라서, 화학식 (I)의 화합물을 이들의 제약학상 허용되는 산부가염으로 전환시키거나, 또는 반대로 산부가염을 알칼리를 사용하여 유리 염기로 전환시키고(또는); 그의 입체화학적으로 이성질체인 형태를 제조하는 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.
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