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KR20240110978A - 파네실 전이효소 억제 활성을 갖는 대환식 화합물 - Google Patents

파네실 전이효소 억제 활성을 갖는 대환식 화합물 Download PDF

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KR20240110978A
KR20240110978A KR1020247021459A KR20247021459A KR20240110978A KR 20240110978 A KR20240110978 A KR 20240110978A KR 1020247021459 A KR1020247021459 A KR 1020247021459A KR 20247021459 A KR20247021459 A KR 20247021459A KR 20240110978 A KR20240110978 A KR 20240110978A
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alkyl
pharmaceutically acceptable
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KR1020247021459A
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쑤펭 주
핑다 렌
주 바이
완팅 시옹
단 쑤
야후 아서 리우
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쿠라 온콜로지, 인크.
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Publication date
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Abstract

본 발명은 화학식 I 중 어느 하나의 대환식 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 이를 포함하는 약학적 조성물, 이의 제조 방법, 및 이를 이용한 파네실화된 단백질 의존성 암의 치료 방법에 관한 것이다.

Description

파네실 전이효소 억제 활성을 갖는 대환식 화합물
1. 상호 참조
본 출원은 2021년 11월 30일에 출원된 중국 출원 제202111442658.4호, 2021년 12월 2일에 출원된 미국 가출원 제63/285,412호, 2022년 11월 23일에 출원된 중국 출원 제202211471486.8호, 및 2022년 11월 28일에 출원된 미국 가출원 제63/385,117호에 따른 우선권의 이익을 주장한다. 각각의 앞서 언급한 출원은 본원에 그 전체가 참조로 포함된다.
2. 기술분야
본 발명은 파네실화된 단백질 의존성 암의 치료에 유용한 대환식 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 대환식 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 파네실 전이효소를 억제하는 방법 및 파네실화된 단백질 의존성 암을 치료하는 방법에 있어서 이러한 대환식 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
3. 배경기술
활성화된 Ras 종양유전자가 암성 종양에서 자주 식별되고, 변형된 Ras 단백질이 암세포의 증식에 관여한다. Ras 종양유전자의 단백질 산물인 Ras 단백질은 신호 전달, 세포 성장 및 세포 증식에 중요한 작은 GTP 가수분해효소이다. 문헌[Shields, J. M., et al., Trends Cell Biol. 2000, 10, 147-154]. Ras 단백질은 세포외 신호를 전달하기 위해 원형질막의 내부 표면과 회합(또는 결합)해야 하며, 이는 암세포의 증식으로 이어질 수 있다.
세포의 원형질막에 결합하고 세포외 신호를 전달하기 위해, Ras 단백질은 C-말단에서 CAAX 박스 내 시스테인의 파네실화를 비롯한, 여러 가지 번역 후 변형을 거쳐야 한다(여기서 C는 시스테인을 나타내고 A는 지방족 아미노산을 나타내고, X는 임의의 아미노산을 나타낸다). 문헌[Rowinsky, E.K., et al., J. Clin. Oncol. 1999, 17, 3631-3652]. 효소인 파네실 전이효소[farnesyltransferase, FTase]는 CAAX 모티프를 인식하고, Ras 단백질을 파네실화한다(파네실 다이포스페이트에서 시스테인 잔기로 15개 탄소 파네실 아이소프레노이드를 전달함). 일단 파네실화되면 Ras 단백질은 세포막에 결합할 수 있다. 파네실 전이효소를 억제하여 Ras 단백질 세포막 결합을 차단하는 것은 암세포의 세포 증식을 감소시키는 경로를 나타내며 암 환자에게 잠재적인 임상적 이점을 제공할 수 있다.
4. 발명의 내용
일 양태에서, 화학식 I의 화합물,
[화학식 I]
이의 약학적으로 허용되는 형태가 본원에 제공되되,
파선은 A1 및 A2 사이의 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고,
A1은 독립적으로 N, NR1a, CR1b, 또는 -C(=O)-이고,
A2는 독립적으로 N, NR2a, CR2b, 또는 -C(=O)-이고,
A3은 독립적으로 CR3 또는 N이고,
A4는 CR8 또는 N이고,
A5 및 A6은 각각 독립적으로 CR8 또는 N이거나, A5 및 A6은 함께 O, NR9, 또는 S이고,
W는 C6-12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이며, 이들 각각은 1~4개의 R4 치환기로 임의로 치환되고,
Y는 최대 6개의 원자 길이를 갖는 결합 또는 링커이고,
Z는 C6-12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이며, 이들 각각은 1~4개의 R5 치환기로 임의로 치환되고,
R1a 및 R2a는 각각 독립적으로 R9, -OR9, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR10R11,
-S(O)pR9, 또는 -S(O)2NR10R11이고,
각각의 경우에, R1b, R2b, R3, R5 및 R8은 각각 독립적으로 R9, -OR9, 할로, CN, NO2, -C(O)R9, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -OC(O)OR9, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -NR10C(O)R9, -NR10C(O)OR9, -NR10C(O)NR10R11, -NR10S(O)2R9, -S(O)pR9, -S(O)2NR10R11 또는 -NR10S(O)2NR10R11이고,
각각의 경우에, R4는 독립적으로 수소, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알콕시, C1-6 헤테로알콕시, C3-6 사이클로알콕시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알콕시, -NR14R15, C6-12 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이되, 해당 R4의 각각의 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알콕시, C1-6 헤테로알콕시, C3-6 사이클로알콕시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알콕시, C6-12 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 및 (O)에서 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고,
R6은 CN, R9, -OR9, -C(O)R9, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -OC(O)OR9, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -NR10OR9, -NR10C(O)R9, -NR10C(O)OR9, -NR10C(O)NR10R11, -NR10S(O)2R9, -NR10C(NR10)NR10R11, -S(O)pR9, -S(O)2NR10R11, 또는 -NR10S(O)2NR10R11이고,
R7은 5원 내지 12원 헤테로아릴이며, 이는 할로, CN, NO2, R9, -OR9, -C(O)R9, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -OC(O)OR9, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -NR10C(O)R9, -NR10C(O)OR9, -NR10C(O)NR10R11, -NR10S(O)2R9, -S(O)pR9, -S(O)2NR10R11 및 -NR10S(O)2NR10R11에서 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의로 치환되고,
각각의 경우에, R9는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C6-12 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이되, 해당 R9의 각각의 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C6-12 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의로 독립적으로 할로, 하이드록시, CN, NO2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, (O), -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -NR10C(O)R12, -NR10C(O)OR12, -NR10C(O)NR10R11, -NR10S(O)2R12, -S(O)pR12, -S(O)2NR10R11, 및 -NR10S(O)2NR10R11에서 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환기로 임의로 치환되고,
각각의 경우에, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C6-12 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이거나, R10 및 R11 각각이 부착되는 N과 함께 결합되어 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하되, 해당 R10 및 R11의 각각의 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C6-12 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, CN, NO2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C1-6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, (O), -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -OC(O)OR13, -C(O)NR14R15, -NR14R15, -NR14C(O)R13, -NR14C(O)OR13, -NR14C(O)NR14R15, -NR14S(O)2R13, -S(O)pR13, -S(O)2NR14R15, 및 -NR14S(O)2NR14R15에서 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고,
각각의 경우에, R12는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C6-12 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이되, 해당 R12의 각각의 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C6-12 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의로 독립적으로 할로, 하이드록시, CN, NO2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, (O), -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -OC(O)OR13, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -NR10C(O)R13, -NR10C(O)OR13, -NR10C(O)NR10R11, -NR10S(O)2R13, -S(O)pR13, -S(O)2NR10R11, 및 -NR10S(O)2NR10R11에서 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환기로 치환되고,
각각의 경우에, R13은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알카이닐, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이고,
각각의 경우에, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알카이닐, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 C1-6 알콕시이거나, R14 및 R15 각각이 부착되는 N과 함께 결합되어 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하며,
각각의 p는 독립적으로 0, 1 또는 2의 정수이다.
특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이되,
[화학식 II]
화학식 II에서,
W1, W2, W3, 및 W4는 각각 독립적으로 N 또는 CR4이거나, W1 및 W2는 함께 O, NR4A, 또는 S이거나, W2 및 W3은 함께 O, NR4A, 또는 S이고,
Z1, Z2, Z3, 및 Z4는 각각 독립적으로 N 또는 CR5이거나, Z2 및 Z3은 함께 O, NR5A, 또는 S이거나, Z3 및 Z4는 함께 O, NR5A, 또는 S이고,
R4A 및 R5A는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C6-12 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이되, 해당 R4A 및 R5A의 각각의 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C6-12 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 및 (O)에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이되,
[화학식 III]
화학식 III에서,
W1, W2, W3, 및 W4는 각각 독립적으로 N 또는 CR4이거나, W1 및 W2는 함께 O, NR4A, 또는 S이거나, W2 및 W3은 함께 O, NR4A, 또는 S이고,
Z1, Z2, Z3, 및 Z4는 각각 독립적으로 N 또는 CR5이거나, Z2 및 Z3은 함께 O, NR5A, 또는 S이거나, Z3 및 Z4는 함께 O, NR5A, 또는 S이고,
R4A 및 R5A는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C6-12 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이되, 해당 R4A 및 R5A의 각각의 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C6-12 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 및 (O)에서 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이되,
[화학식 IV]
화학식 IV에서,
W1, W2, W3, 및 W4는 각각 독립적으로 N 또는 CR4이거나, W1 및 W2는 함께 O, NR4A, 또는 S이거나, W2 및 W3은 함께 O, NR4A, 또는 S이고,
Z1, Z2, Z3, 및 Z4는 각각 독립적으로 N 또는 CR5이거나, Z2 및 Z3은 함께 O, NR5A, 또는 S이거나, Z3 및 Z4는 함께 O, NR5A, 또는 S이고,
R4A 및 R5A는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C6-12 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이되, 해당 R4A 및 R5A의 각각의 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C6-12 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 및 (O)에서 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이되,
[화학식 V]
화학식 V에서,
W1, W2, W3, 및 W4는 각각 독립적으로 N 또는 CR4이거나, W1 및 W2는 함께 O, NR4A, 또는 S이거나, W2 및 W3은 함께 O, NR4A, 또는 S이고,
Z1, Z2, Z3, 및 Z4는 각각 독립적으로 N 또는 CR5이거나, Z2 및 Z3은 함께 O, NR5A, 또는 S이거나, Z3 및 Z4는 함께 O, NR5A, 또는 S이고,
R4A 및 R5A는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C6-12 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이되, 해당 R4A 및 R5A의 각각의 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C6-12 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 및 (O)에서 독립적으로 선택된 1~6개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이되,
[화학식 VI]
화학식 VI에서,
W1, W2, W3, 및 W4는 각각 독립적으로 N 또는 CR4이거나, W1 및 W2는 함께 O, NR4A, 또는 S이거나, W2 및 W3은 함께 O, NR4A, 또는 S이고,
Z1, Z2, Z3, 및 Z4는 각각 독립적으로 N 또는 CR5이거나, Z2 및 Z3은 함께 O, NR5A, 또는 S이거나, Z3 및 Z4는 함께 O, NR5A, 또는 S이고,
R4A 및 R5A는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C6-12 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이되, 해당 R4A 및 R5A의 각각의 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C6-12 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 및 (O)에서 독립적으로 선택된 1~6개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
[0001] 특정 구현예에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물, 또는 화학식 V 또는 VI의 화합물이 본원에 제공되되, Y는 결합이다. 특정 구현예에서, Y는 최대 5개 원자, 최대 4개 원자, 최대 3개 원자, 또는 최대 2개 원자의 길이를 갖는 링커이다. 특정 구현예에서, Y는 Z-Y-W 방향이되(Z는 Z 또는 Z-함유 고리를 나타내고, W는 W 또는 화학식 I, II, III, 또는 IV, 화학식 V 또는 VI, 및 이의 하위화학식에서 적용가능한 W-함유 고리를 나타낸다). 특정 구현예에서, Y는 C1-6 알킬렌이되, 하나 이상의 -CH2-는 임의로 독립적으로 -O-, -C(O)-, -N(R10)-, -N(R10)C(O)-, -C(O)N(R10)-, -N(R10)C(O)N(R11)-, -S(O)p-, -N(R10)S(O)2-, -S(O)2N(R10)-, 또는 -N(R10)S(O)2N(R11)-이 치환된다. 특정 구현예에서, Y는 -(CR16R17)q-, -(CR16R17)mO(CR16R17)n-, -(CR16R17)mC(O)(CR16R17)n-, -(CR16R17)mN(R10)(CR16R17)n-, -(CR16R17)mN(R10)C(O)(CR16R17)n-, -(CR16R17)mC(O)N(R10)(CR16R17)n-, -(CR16R17)mN(R10)C(O)N(R11)(CR16R17)n-, -(CR16R17)mS(O)p(CR16R17)n-, -(CR16R17)mN(R10)S(O)2(CR16R17)n-, -(CR16R17)mS(O)2N(R10)(CR16R17)n-, 또는 -(CR16R17)mN(R10)S(O)2N(R11)(CR16R17)n-이되,
각각의 경우에, R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, 할로, 하이드록시, CN, NO2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알콕시, C1-6 헤테로알콕시, 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클로알콕시이거나, R16 및 R17 각각이 부착되는 C와 함께 결합되어 C(O), C3-6 사이클로알킬, 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고,
각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 정수이고,
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 정수이되,
m과 n의 합은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
각각의 p는 독립적으로 0, 1 또는 2의 정수이고,
각각의 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 정수이다.
특정 구현예에서, 화학식 I, II, III, 또는 IV, 또는 화학식 V 또는 VI의 화합물이 본원에 제공되되, R7은 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 싸이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 싸이아다이아졸릴, 피리딜, 또는 피리미딘일이며, 각각은 할로, CN, NO2, R9, -OR9 , -C(O)R9, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -OC(O)OR9, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -NR10C(O)R9, -NR10C(O)OR9, -NR10C(O)NR10R11, -NR10S(O)2R9, -S(O)pR9, -S(O)2NR10R11, 또는 -NR10S(O)2NR10R11에서 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의로 치환된다.
특정 구현예에서, 화학식 I, II, III, 또는 IV, 또는 화학식 V 또는 VI의 화합물이 본원에 제공되되, R6은 CN, R9, -OR9, -OC(O)R9, -OC(O)OR9, -NR10R11, -NR10OR9, -NR10C(O)R9 또는 -NR10C(NR10)NR10R11이다.
특정 구현예에서, 화학식 I, II, III, 또는 IV, 또는 화학식 V 또는 VI의 화합물이 본원에 제공되되, R6은 CN, R9, -OR9, -OC(O)R9, -OC(O)OR9, -NR10R11, -NR10OR9, 또는 -NR10C(O)R9이다.
특정 구현예에서, 화학식 I, II, III, 또는 IV, 또는 화학식 V 또는 VI의 화합물이 본원에 제공되되, R10 및 R11은 함께 이가 그룹, 예컨대 -(CH2)x-를 형성하되, x = 2-5, -CH2CH2OCH2CH2-, 또는 -CH2CH2NR18CH2CH2-이고, R18은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이다.
특정 구현예에서, 화학식 I, II, III, 또는 IV, 또는 화학식 V 또는 VI의 화합물이 본원에 제공되되, R6은 수소, -CH3, 하이드록시, -OCH3, -OCD3, -NH2, -NHCH3, 또는 -NH(OCH3)이다. 일부 구현예에서, R6 은 -NH(CH2CH2)Cl, -NH(CH2CH2)F, 또는 N-연결 모폴리노이다.
특정 구현예에서, 화학식 I, II, III 또는 IV, 또는 화학식 V 또는 VI의 화합물이 본원에 제공되되, 화합물은 MW가 1,000 g/몰 이하이다. 특정 구현예에서, 화합물은 MW가 900 g/몰 이하, 800 g/몰 이하, 700 g/몰 이하, 600 g/몰 이하, 또는 500 g/몰 이하이다. 특정 구현예에서, 화합물은 MW가 600 g/몰 이하이다. 특정 구현예에서, 화합물은 MW가 500 g/몰 이하이다.
특정 구현예에서, 화학식 I, II, III, 또는 IV, 또는 화학식 V 또는 VI의 화합물이 본원에 제공되되, 화합물은 라세미체이거나, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물이다.
특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia의 화합물이거나 화학식 I의 화합물은 화학식 Ib의 화합물,
[화학식 Ia] [화학식 Ib]
또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다.
특정 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 IIa의 화합물이거나 화학식 II의 화합물은 화학식 IIb의 화합물,
[화학식 IIa] [화학식 IIb]
또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다.
특정 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 II-1의 화합물,
[화학식 II-1]
또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다.
특정 구현예에서, 화학식 II-1의 화합물은 화학식 IIa-1의 화합물이거나 화학식 II-1의 화합물은 화학식 IIb-1의 화합물,
[화학식 IIa-1] [화학식 IIb-1]
또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다.
특정 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 II-2의 화합물,
[화학식 II-2]
또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다.
특정 구현예에서, 화학식 II-2의 화합물은 화학식 IIa-2의 화합물이거나 화학식 II-2의 화합물은 화학식 IIb-2의 화합물,
[화학식 IIa-2] [화학식 IIb-2]
또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다.
특정 구현예에서, 화학식 III의 화합물은 화학식 IIIa의 화합물이거나 화학식 III의 화합물은 화학식 IIIb의 화합물,
[화학식 IIIa] [화학식 IIIb]
또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다.
특정 구현예에서, 화학식 III의 화합물은 화학식 III-1의 화합물,
[화학식 III-1]
또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다.
특정 구현예에서, 화학식 III-1의 화합물은 화학식 IIIa-1의 화합물이거나 화학식 III-1의 화합물은 화학식 IIIb-1의 화합물,
[화학식 IIIa-1] [화학식 IIIb-1]
또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다.
특정 구현예에서, 화학식 III의 화합물은 화학식 III-2의 화합물,
[화학식 III-2]
또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다.
특정 구현예에서, 화학식 III-2의 화합물은 화학식 IIIa-2의 화합물이거나 화학식 III-2의 화합물은 화학식 IIIb-2의 화합물,
[화학식 IIIa-2] [화학식 IIIb-2]
또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다.
특정 구현예에서, 화학식 III의 화합물은 화학식 III-3의 화합물,
[화학식 III-3]
또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다.
특정 구현예에서, 화학식 III-3의 화합물은 화학식 IIIa-3 또는 화학식 IIIb-3의 화합물,
[화학식 IIIa-3] [화학식 IIIb-3]
또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다.
특정 구현예에서, 화학식 IV의 화합물은 화학식 IVa의 화합물이거나 화학식 IV의 화합물은 화학식 IVb의 화합물,
[화학식 IVa] [화학식 IVb]
또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다.
특정 구현예에서, 화학식 IV의 화합물은 화학식 IV-1의 화합물,
[화학식 IV-1]
또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다.
특정 구현예에서, 화학식 IV-1의 화합물은 화학식 IVa-1의 화합물이거나 화학식 IV-1의 화합물은 화학식 IVb-1의 화합물,
[화학식 IVa-1] [화학식 IVb-1]
또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다.
특정 구현예에서, 화학식 IV의 화합물은 화학식 IV-2의 화합물,
[화학식 IV-2]
또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다.
특정 구현예에서, 화학식 IV-2의 화합물은 화학식 IVa-2의 화합물이거나 화학식 IV-2의 화합물은 화학식 IVb-2의 화합물,
[화학식 IVa-2] [화학식 IVb-2]
또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다.
일부 구현예에서, 화학식 V의 화합물은 화학식 Va 또는 화학식 Vb의 화합물,
[화학식 Va] [화학식 Vb]
또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다.
일부 구현예에서, 화학식 V의 화합물은 화학식 V-1의 화합물,
[화학식 V-1]
또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다.
일부 구현예에서, 화학식 V-1의 화합물은 화학식 Va-1 또는 화학식 Vb-1의 화합물,
[화학식 Va-1] [화학식 Vb-1]
또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다.
일부 구현예에서, 화학식 VI의 화합물은 화학식 VIa 또는 화학식 VIb의 화합물,
[화학식 VIa] [화학식 VIb]
또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다.
일부 구현예에서, 화학식 VI의 화합물은 화학식 VI-1의 화합물,
[화학식 VI-1]
또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다.
일부 구현예에서, 화학식 VI-1의 화합물은 화학식 VIa-1 또는 화학식 VIb-1의 화합물,
[화학식 VIa-1] [화학식 VIb-1]
또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같이, 화학식 I, II, II-1, II-2, III, III-1, III-2, IV, IV-1 또는 IV-2의 화합물, 예를 들어, 화학식 Ia, Ib, IIa, IIa-1, IIa-2, IIb, IIb-1, IIb-2, IIIa, IIIa-1, IIIa-2, IIIb, IIIb-1, IIIb-2, IVa, IVa-1, IVa-2, IVb, IVb-1, 또는 IVb-2의 화합물, 또는 화학식 III-3, IIIa-3, IIIb-3, V, Va, Vb, V-1, Va-1, Vb-1, VI, VIa, VIb, VI-1, VIa-1, 또는 VIb-1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태는 단일 거울상 이성질체 또는 단일 부분입체 이성질체이다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 단일 거울상 이성질체이다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 (R)-거울상 이성질체이다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 (R)-거울상 이성질체의 10% 초과의 거울상 이성질체 과잉률, 예컨대 (R)-거울상 이성질체의 15% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 30% 이상, 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상, 99% 이상의 거울상 이성질체 과잉률을 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 (S)-거울상 이성질체이다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 (S)-거울상 이성질체의 10% 초과의 거울상 이성질체 과잉률, 예컨대 (S)-거울상 이성질체의 15% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 30% 이상, 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상, 99% 이상의 거울상 이성질체 과잉률을 갖는다.
특정 구현예에서, 화학식 I, II, II-1, II-2, III, III-1, III-2, IV, IV-1 또는 IV-2의 화합물, 예를 들어, 화학식 Ia, Ib, IIa, IIa-1, IIa-2, IIb, IIb-1, IIb-2, IIIa, IIIa-1, IIIa-2, IIIb, IIIb-1, IIIb-2, IVa, IVa-1, IVa-2, IVb, IVb-1, 또는 IVb-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 또는 화학식 III-3, IIIa-3, IIIb-3, V, Va, Vb, V-1, Va-1, Vb-1, VI, VIa, VIb, VI-1, VIa-1, 또는 VIb-1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 및 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같이, 화학식 I, II, II-1, II-2, III, III-1, III-2, IV, IV-1 또는 IV-2의 화합물, 예를 들어, 화학식 Ia, Ib, IIa, IIa-1, IIa-2, IIb, IIb-1, IIb-2, IIIa, IIIa-1, IIIa-2, IIIb, IIIb-1, IIIb-2, IVa, IVa-1, IVa-2, IVb, IVb-1, 또는 IVb-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 또는 화학식 III-3, IIIa-3, IIIb-3, V, Va, Vb, V-1, Va-1, Vb-1, VI, VIa, VIb, VI-1, VIa-1, 또는 VIb-1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태는 파네실 전이효소 억제제이다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같이, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태는 1형 제라닐제라닐 전이효소, 예컨대 1형 제라닐제라닐 전이효소의 억제에 대한 선택적 파네실 전이효소 억제제이다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같이, 화학식 I, II, II-1, II-2, III, III-1, III-2, IV, IV-1 또는 IV-2의 화합물, 예를 들어, 화학식 Ia, Ib, IIa, IIa-1, IIa-2, IIb, IIb-1, IIb-2, IIIa, IIIa-1, IIIa-2, IIIb, IIIb-1, IIIb-2, IVa, IVa-1, IVa-2, IVb, IVb-1, 또는 IVb-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 또는 화학식 III-3, IIIa-3, IIIb-3, V, Va, Vb, V-1, Va-1, Vb-1, VI, VIa, VIb, VI-1, VIa-1, 또는 VIb-1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태는 대사적으로 안정한, 예를 들어, 대상에서 간 대사에 대해 대사적으로 안정한, 예컨대 인간에서 간 대사에 대해 대사적으로 안정하다.
특정 구현예에서, 파네실 전이효소에 화학식 I, II, II-1, II-2, III, III-1, III-2, IV, IV-1 또는 IV-2의 화합물, 예를 들어, 화학식 Ia, Ib, IIa, IIa-1, IIa-2, IIb, IIb-1, IIb-2, IIIa, IIIa-1, IIIa-2, IIIb, IIIb-1, IIIb-2, IVa, IVa-1, IVa-2, IVb, IVb-1, 또는 IVb-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 또는 화학식 III-3, IIIa-3, IIIb-3, V, Va, Vb, V-1, Va-1, Vb-1, VI, VIa, VIb, VI-1, VIa-1, 또는 VIb-1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태의 유효량을 접촉시키는 단계를 포함하는, 파네실 전이효소를 억제하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 구현예에서, 파네실 전이효소에 화학식 I, II, II-1, II-2, III, III-1, III-2, IV, IV-1 또는 IV-2의 화합물, 예를 들어, 화학식 Ia, Ib, IIa, IIa-1, IIa-2, IIb, IIb-1, IIb-2, IIIa, IIIa-1, IIIa-2, IIIb, IIIb-1, IIIb-2, IVa, IVa-1, IVa-2, IVb, IVb-1, 또는 IVb-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 또는 화학식 III-3, IIIa-3, IIIb-3, V, Va, Vb, V-1, Va-1, Vb-1, VI, VIa, VIb, VI-1, VIa-1, 또는 VIb-1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 및 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 접촉시키는 단계를 포함하는, 파네실 전이효소를 억제하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 구현예에서, 파네실 전이효소를 억제하는 방법은 H-Ras 단백질의 파네실화를 억제한다. 특정 구현예에서, H-Ras 단백질은 돌연변이를 갖는다. 특정 구현예에서, 파네실 전이효소를 억제하는 방법은 N-Ras 단백질의 파네실화를 억제한다. 특정 구현예에서, N-Ras 단백질은 돌연변이를 갖는다.
특정 구현예에서, 화학식 I, II, II-1, II-2, III, III-1, III-2, IV, IV-1 또는 IV-2의 화합물, 예를 들어, 화학식 Ia, Ib, IIa, IIa-1, IIa-2, IIb, IIb-1, IIb-2, IIIa, IIIa-1, IIIa-2, IIIb, IIIb-1, IIIb-2, IVa, IVa-1, IVa-2, IVb, IVb-1, 또는 IVb-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 또는 화학식 III-3, IIIa-3, IIIb-3, V, Va, Vb, V-1, Va-1, Vb-1, VI, VIa, VIb, VI-1, VIa-1, 또는 VIb-1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태의 치료 유효량을 파네실화된 단백질 의존성 암을 앓고 있는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 파네실화된 단백질 의존성 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 구현예에서, 화학식 I, II, II-1, II-2, III, III-1, III-2, IV, IV-1 또는 IV-2의 화합물, 예를 들어, 화학식 Ia, Ib, IIa, IIa-1, IIa-2, IIb, IIb-1, IIb-2, IIIa, IIIa-1, IIIa-2, IIIb, IIIb-1, IIIb-2, IVa, IVa-1, IVa-2, IVb, IVb-1, 또는 IVb-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 또는 화학식 III-3, IIIa-3, IIIb-3, V, Va, Vb, V-1, Va-1, Vb-1, VI, VIa, VIb, VI-1, VIa-1, 또는 VIb-1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 및 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물의 치료 유효량을 파네실화된 단백질 의존성 암을 앓고 있는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 파네실화된 단백질 의존성 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 구현예에서, 파네실화된 단백질 의존성 암은 고형 종양이다. 특정 구현예에서, 파네실화된 단백질 의존성 암은 파네실화된 H-Ras 단백질 의존성 암이다. 특정 구현예에서, 파네실화된 단백질 의존성 암은 H-Ras 단백질 돌연변이를 갖는다. 특정 구현예에서, 파네실화된 단백질 의존성 암은 두경부암이다. 특정 구현예에서, 파네실화된 단백질 의존성 암은 편평 세포 암종[squamous cell carcinoma, SCC]이다. 특정 구현예에서, 두경부암은 두경부 편평 세포 암종[head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC]이다. 특정 구현예에서, 대상에서 파네실화된 단백질 의존성 암을 치료하는 방법이 본원에 제공되되, 대상은 인간이다.
특정 구현예에서, 화학식 I, II, II-1, II-2, III, III-1, III-2, IV, IV-1 또는 IV-2의 화합물, 예를 들어, 화학식 Ia, Ib, IIa, IIa-1, IIa-2, IIb, IIb-1, IIb-2, IIIa, IIIa-1, IIIa-2, IIIb, IIIb-1, IIIb-2, IVa, IVa-1, IVa-2, IVb, IVb-1, 또는 IVb-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 또는 화학식 III-3, IIIa-3, IIIb-3, V, Va, Vb, V-1, Va-1, Vb-1, VI, VIa, VIb, VI-1, VIa-1, 또는 VIb-1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태의 치료 유효량을 파네실화된 단백질 의존성 암을 앓고 있는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 파네실화된 단백질 의존성 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 구현예에서, 화학식 I, II, II-1, II-2, III, III-1, III-2, IV, IV-1 또는 IV-2의 화합물, 예를 들어, 화학식 Ia, Ib, IIa, IIa-1, IIa-2, IIb, IIb-1, IIb-2, IIIa, IIIa-1, IIIa-2, IIIb, IIIb-1, IIIb-2, IVa, IVa-1, IVa-2, IVb, IVb-1, 또는 IVb-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 또는 화학식 III-3, IIIa-3, IIIb-3, V, Va, Vb, V-1, Va-1, Vb-1, VI, VIa, VIb, VI-1, VIa-1, 또는 VIb-1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 및 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물의 치료 유효량을 파네실화된 단백질 의존성 암을 앓고 있는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 파네실화된 단백질 의존성 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 구현예에서, 파네실화된 단백질 의존성 암은 고형 종양이다. 특정 구현예에서, 파네실화된 단백질 의존성 암은 파네실화된 N-Ras 단백질 의존성 암이다. 특정 구현예에서, 파네실화된 단백질 의존성 암은 N-Ras 단백질 돌연변이를 갖는다. 특정 구현예에서, 파네실화된 단백질 의존성 암은 흑색종, 급성 골수성 백혈병[acute myeloid leukemia, AML], 갑상선 암종, 폐 선암종, 직장 암종, 자궁내막 암종 또는 결장직장 암종이다. 특정 구현예에서, 대상에서 파네실화된 단백질 의존성 암을 치료하는 방법이 본원에 제공되되, 대상은 인간이다.
5. 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용
일 구현예에서, 화학식 I, II, III 또는 IV 중 어느 하나의 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태를 갖는 화합물이 본원에 제공된다. 일 구현예에서, 화학식 V 또는 VI의 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태를 갖는 화합물이 본원에 제공된다. 일 구현예에서, 화학식 Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, 또는 IVb 중 어느 하나의 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태를 갖는 화합물이 본원에 제공된다. 일 구현예에서, 화학식 Va, Vb, VIa, 또는 VIb 중 어느 하나의 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태를 갖는 화합물이 본원에 제공된다. 일 구현예에서, 화학식 II-1, II-2, III-1, III-2, IV-1, 또는 IV-2, 예컨대 화학식 IIa-1, IIb-1, IIa-2, IIb-2, IIIa-1, IIIb-1, IIIa-2, IIIb-2, IVa-1, IVb-1, IVa-2, 또는 IVb-2 중 어느 하나의 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태를 갖는 화합물이 본원에 제공된다. 일 구현예에서, 화학식 III-3, IIIa-3, IIIb-3, V-1, Va-1, Vb-1, VI-1, VIa-1, 또는 VIb-1 중 어느 하나의 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태를 갖는 화합물이 본원에 제공된다.
일 구현예에서, 화학식 I, II, III, 또는 IV 중 어느 하나의 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태를 갖는 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 일 구현예에서, 화학식 V 또는 VI 중 어느 하나의 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태를 갖는 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 일 구현예에서, 화학식 Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, 또는 IVb 중 어느 하나 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 또는 화학식 Va, Vb, VIa, 또는 VIb 중 어느 하나의 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태를 갖는 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 일 구현예에서, 화학식 II-1, II-2, III-1, III-2, IV-1, 또는 IV-2, 예컨대 화학식 IIa-1, IIb-1, IIa-2, IIb-2, IIIa-1, IIIb-1, IIIa-2, IIIb-2, IVa-1, IVb-1, IVa-2, 또는 IVb-2 중 어느 하나 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 또는 화학식 III-3, IIIa-3, IIIb-3, V-1, Va-1, Vb-1, VI-1, VIa-1, 또는 VIb-1 중 어느 하나의 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태를 갖는 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다.
또 다른 구현예에서, 파네실화된 단백질 의존성 암을 치료하는 방법이 본원에 제공되되, 이는 대상에게 화학식 I, II, III, 또는 IV 중 어느 하나의 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태를 갖는 화합물의 치료 유효량을 투여하거나, 동일한 것을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 파네실화된 단백질 의존성 암을 치료하는 방법이 본원에 제공되되, 이는 대상에게 화학식 V 또는 VI 중 어느 하나의 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태를 갖는 화합물의 치료 유효량을 투여하거나, 동일한 것을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 파네실화된 단백질 의존성 암을 치료하는 방법이 본원에 제공되되, 이는 대상에게 화학식 Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, 또는 IVb 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 또는 화학식 Va, Vb, VIa, 또는 VIb 중 어느 하나의 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태를 갖는 화합물의 치료 유효량을 투여하거나, 동일한 것을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 암을 치료하는 방법이 본원에 제공되되, 이는 대상에게 화학식 II-1, II-2, III-1, III-2, IV-1, 또는 IV-2, 예컨대 화학식 IIa-1, IIb-1, IIa-2, IIb-2, IIIa-1, IIIb-1, IIIa-2, IIIb-2, IVa-1, IVb-1, IVa-2, 또는 IVb-2 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 또는 화학식 III-3, IIIa-3, IIIb-3, V-1, Va-1, Vb-1, VI-1, VIa-1, 또는 VIb-1 중 어느 하나의 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태를 갖는 화합물의 치료 유효량을 투여하거나, 동일한 것을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 본원에 제공된 치료 방법에 따라 치료된 파네실화된 단백질 의존성 암의 예가 본원에 기재되어 있다.
특정한 구현예가 논의되었으나, 본 명세서는 예시적일 뿐이고 제한적이지 않는다. 본 개시의 많은 변화는 본 명세서의 검토 시 당업자에게 명백해질 것이다.
달리 정의되지 않은 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 명세서가 속하는 분야의 당업자에게 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.
본원에 사용되는 바와 같이, 관사는 관사의 문법적 대상 중 하나 이상을 지칭한다. 예로서, 샘플은 1개의 샘플 또는 2개 이상의 샘플을 지칭한다.
본원에 사용되고 그리고, 달리 지시되지 않는 한, 용어 '약' 또는 '대략'은, 부분적으로 어떻게 값이 측정 또는 결정되는지에 따라 달라지는, 당업자에 의해 결정되는 바와 같은, 특정한 값에 대한 허용 오차를 의미한다. 특정 구현예에서, 용어 '약' 또는 '대략'은 1, 2, 3 또는 4의 표준 편차 내를 의미한다. 특정 구현예에서, 용어 '약' 또는 '대략적으로'는 주어진 값 또는 범위의 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5% 또는 0.05% 이내를 의미한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 '투여하다', '투여하는' 또는 '투여'는 본 명세서에 기재되거나 달리 당업계에 공지된 방법에 의해 화합물 또는 약학적 조성물을 대상의 신체에 전달하거나 전달되게 하는 행위를 지칭한다. 화합물 또는 약학적 조성물을 투여하는 것은 환자의 신체 내로 전달될 화합물 또는 약학적 조성물을 처방하는 것을 포함한다. 투여의 예시적인 형태는 경구 복용 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 시럽, 현탁액; 주사가능한 제형, 예컨대 정맥내[intravenous, IV], 근육내[intramuscular, IM], 또는 복강내[intraperitoneal, IP]; 크림, 젤리, 분말, 또는 패치를 포함하는 경피 제형; 협측 제형; 흡입 분말, 스프레이, 현탁액, 및 직장 좌제를 포함한다.
용어 '유효량' 및 '치료 유효량' 또는 '용량' 또는 '투여량'은 아래에 설명된 바와 같이, 질환 치료를 포함하나 이에 제한되지 않는, 의도된 적용에 영향을 주기에 충분한, 본원에 기재된 화합물 또는 약학적 조성물의 양을 지칭한다. 치료 유효량은 의도된 적용(생체외 또는 생체내), 또는 치료되는 대상 및 질환 병태, 예를 들어 대상의 체중 및 연령, 질환 병태의 중증도, 치료 방식 등에 따라 달라질 수 있으며, 이는 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 구체적인 용량은, 예를 들어 선택된 특정 화합물, 따라야 할 용량 요법, 다른 작용제와 병용 투여되는지 여부, 투여 시기, 투여되는 조직, 및 이것이 전달되는 신체 전달 시스템에 따라 달라질 것이다. 특정 구현예에서, 치료 유효량은 질환 또는 장애의 치료 또는 관리에서 치료적 이익을 제공하거나 또는 질환 또는 장애와 연관된 하나 이상의 증상을 지연 또는 최소화시키기에 충분한 양이다. 이 용어는 또한 연구원, 수의사, 의사 또는 임상의에 의해 추구되는 생물학적 분자(예를 들어, 단백질, 효소, RNA 또는 DNA), 세포, 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의료 반응을 충분히 유도하는 화합물의 양을 지칭한다.
'거울상 이성질체'는 서로의 중첩 불가능한 거울 상인 입체 이성질체의 쌍이다. 임의의 비율의 거울상 이성질체의 쌍의 혼합물은 '라세미' 혼합물로 알려져 있다. 용어 '(±)' 또는 '(라세미)'는 적절한 경우 라세미 혼합물을 지정하는 데 사용된다. '부분입체 이성질체'는 적어도 두 개의 비대칭 원자를 가지지만 서로의 거울 상이 아닌 입체 이성질체이다. 절대 입체화학은 Cahn-Ingold-Prelog R-S 시스템에 따라 명시될 수 있다. 화합물이 거울상 이성질체인 경우, 각 카이랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S로 명시될 수 있다. 절대 구성이 공지되지 않은 분할된 화합물은 이들이 소듐 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향(우선성- 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 본원에 기재된 소정의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하고, 따라서, 각각의 비대칭 원자에서 절대 입체화학의 측면에서, (R)- 또는 (S)-로서 정의될 수 있는, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 기타 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 화학적 실체, 약학적 조성물 및 방법은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 포함하는 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하도록 의미한다. 광학 활성의 (R)- 및 (S)- 이성질체는, 예를 들어 카이랄 합성 단위체 또는 카이랄 시약을 사용하여 제조되거나, 종래의 기법을 사용하여 분해될 수 있다.
조성물, 예를 들어 화합물의 거울상 이성질체의 혼합물을 포함하는 조성물의 '거울상 이성질체 과량' 또는 '거울상 이성질체 과량%'는 아래 제시된 방정식을 사용하여 계산될 수 있다. 아래 나타낸 예에서, 90%의 하나의 거울상 이성질체, 예를 들어 S 거울상 이성질체, 및 10%의 다른 거울상 이성질체, 예를 들어 R 거울상 이성질체를 함유하는 혼합물은 80%의 거울상 이성질체 과잉률을 갖는다고 한다.
ee = (90-10)/100 = 80%.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 화합물의 거울상 이성질체의 혼합물이고 S 거울상 이성질체의 적어도 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 97%, 약 98%, 또는 약 99%의 거울상 이성질체 과잉률을 함유한다. 즉, 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 화합물의 거울상 이성질체의 혼합물이고, R 거울상 이성질체에 비해 S 거울상 이성질체의 거울상 이성질체 과잉율을 함유한다. 다른 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 화합물의 거울상 이성질체의 혼합물이고 R 거울상 이성질체의 적어도 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 97%, 약 98%, 또는 약 99%의 거울상 이성질체 과잉률을 함유한다. 즉, 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 화합물의 거울상 이성질체의 혼합물이고, S 거울상 이성질체에 비해 R 거울상 이성질체의 거울상 이성질체 과잉율을 함유한다.
예를 들어, 이성질체/거울상 이성질체는, 일부 구현예에서, 상응하는 거울상 이성질체가 실질적으로 없는 상태로 제공될 수 있고, 또한 본원에서 상호교환가능하게 사용되는 바와 같이, '광학적으로 풍부한', '거울상 이성질체적으로 풍부한', '거울상 이성질체적으로 순수한' 및 '비라세미'로 지칭될 수 있다. 이들 용어는 하나의 거울상이성질체의 양이 라세미 조성물의 대조군 혼합물 내 하나의 거울상이성질체의 양보다 많은(예를 들어, 중량 기준으로 1:1 초과) 조성물을 지칭한다. 예를 들어, S 거울상 이성질체의 거울상 이성질체적으로 풍부한 제제는 제제의 총 중량(예를 들어, S 및 R 이성질체의 총 중량)에 비해 S 거울상 이성질체의 약 50 중량% 초과, 예컨대 적어도 약 55 중량%, 적어도 약 60 중량%, 적어도 약 65 중량%, 적어도 약 70 중량%, 적어도 약 75 중량%, 추가로 예컨대 적어도 약 80 중량%를 갖는 화합물의 제제를 의미한다. 일부 구현예에서, 풍부는 약 80 중량%를 훨씬 초과할 수 있으며, '실질적으로 거울상 이성질체적으로 풍부한', '실질적으로 거울상 이성질체적으로 순수한' 또는 '실질적으로 비라세미' 제제를 제공하며, 이는 제제의 총 중량에 비해 하나의 거울상 이성질체의 적어도 약 85 중량%, 예컨대 적어도 약 90 중량%, 및 추가로 예컨대 적어도 약 95 중량%를 갖는 조성물의 제제를 지칭한다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 하나의 거울상 이성질체의 적어도 약 90 중량%로 구성된다. 다른 구현예에서, 화합물은 하나의 거울상 이성질체의 적어도 약 95 중량%, 약 98 중량%, 또는약 99 중량%로 구성된다.
일부 구현예에서, 화합물은 (S)- 및 (R)- 이성질체의 라세미 혼합물이다. 다른 구현예에서, 혼합물의 개별 화합물이 주로 (S)- 또는 (R)-이성질체 구성으로 존재하는 화합물의 혼합물이 본원에 제공된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 화합물 혼합물은 약 10% 초과, 약 20% 초과, 약 30% 초과, 약 40% 초과, 약 50% 초과, 약 55% 초과, 약 60% 초과, 약 65% 초과, 약 70% 초과, 약 75% 초과, 약 80% 초과, 약 85% 초과, 약 90% 초과, 약 95% 초과, 약 96% 초과, 약 97% 초과, 약 98% 초과, 또는 약 99% 초과의 (S)-거울상 이성질체 과잉률을 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물 혼합물은 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 99.5% 이상의 (S)-거울상 이성질체 과잉률을 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물 혼합물은 약 55% 내지 약 99.5%, 약 60% 내지 약 99.5%, 약 65% 내지 약 99.5%, 약 70% 내지 약 99.5%, 약 75% 내지 약 99.5%, 약 80% 내지 약 99.5%, 약 85% 내지 약 99.5%, 약 90% 내지 약 99.5%, 약 95% 내지 약 99.5%, 약 96% 내지 약 99.5%, 약 97% 내지 약 99.5%, 약 98% 내지 약 99.5%, 또는 약 99% 내지 약 99.5%, 또는 약 99.5% 초과의 (S)-거울상 이성질체의 과잉률을 갖는다.
다른 구현예에서, 화합물 혼합물은 약 10% 초과, 약 20% 초과, 약 30% 초과, 약 40% 초과, 약 50% 초과, 약 55% 초과, 약 60% 초과, 약 65% 초과, 약 70% 초과, 약 75% 초과, 약 80% 초과, 약 85% 초과, 약 90% 초과, 약 95% 초과, 약 96% 초과, 약 97% 초과, 약 98% 초과, 또는 약 99% 초과의 (R)-거울상 이성질체 과잉률을 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물 혼합물은 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 99.5% 이상의 (R)-거울상 이성질체 과잉률을 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물 혼합물은 약 55% 내지 약 99.5%, 약 60% 내지 약 99.5%, 약 65% 내지 약 99.5%, 약 70% 내지 약 99.5%, 약 75% 내지 약 99.5%, 약 80% 내지 약 99.5%, 약 85% 내지 약 99.5%, 약 90% 내지 약 99.5%, 약 95% 내지 약 99.5%, 약 96% 내지 약 99.5%, 약 97% 내지 약 99.5%, 약 98% 내지 약 99.5%, 또는 약 99% 내지 약 99.5%, 또는 약 99.5% 초과의 (R)-거울상 이성질체의 과잉률을 갖는다.
다른 구현예에서, 화합물 혼합물은 입체화학적 배향, 즉 (S)- 또는 (R)-이성질체를 제외하고 동일한 화학적 실체를 함유한다. 예를 들어, 본원에 개시된 화합물이 -CH(R)- 단위를 갖고 R이 수소가 아닌 경우, -CH(R)-는 각각의 동일한 화학적 실체[즉, (S)- 또는 (R)-입체이성질체]에 대해 (S)- 또는 (R)-입체화학적 배향으로 존재한다. 일부 구현예에서, 동일한 화학적 실체의 혼합물(즉, 입체 이성질체의 혼합물)은 (S)- 및 (R)-이성질체의 라세미 혼합물이다. 또 다른 구현예에서, 동일한 화학적 실체의 혼합물(즉, 입체 이성질체의 혼합물)은 주로 (S)-이성질체 또는 주로 (R)-이성질체를 함유한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 동일한 화학적 실체의 혼합물(즉, 입체 이성질체의 혼합물) 중 (S)-이성질체는 (S)- 및 (R)-이성질체의 혼합물의 총 중량에 비해, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 99.5% 이상으로 존재한다. 일부 구현예에서, 동일한 화학적 실체의 혼합물(즉, 입체 이성질체의 혼합물) 중 (S)-이성질체는 약 10% 내지 약 99.5%, 약 20% 내지 약 99.5%, 약 30% 내지 약 99.5%, 약 40% 내지 약 99.5%, 약 50% 내지 약 99.5%, 약 55% 내지 약 99.5%, 약 60% 내지 약 99.5%, 약 65% 내지 약 99.5%, 약 70% 내지 약 99.5%, 약 75% 내지 약 99.5%, 약 80% 내지 약 99.5%, 약 85% 내지 약 99.5%, 약 90% 내지 약 99.5%, 약 95% 내지 약 99.5%, 약 96% 내지 약 99.5%, 약 97% 내지 약 99.5%, 약 98% 내지 약 99.5%, 또는 약 99% 내지 약 99.5%, 또는 99.5% 초과의 (S)-거울상 이성질체 과잉률로 존재한다. 다른 구현예에서, 동일한 화학적 실체의 혼합물(즉, 입체 이성질체의 혼합물) 중 (R)-이성질체는 (S)- 및 (R)-이성질체의 혼합물의 총 중량에 비해, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 99.5%이상에서 존재한다. 일부 구현예에서, 동일한 화학적 실체의 혼합물(즉, 입체 이성질체의 혼합물) 중 (R)-이성질체는 약 10% 내지 약 99.5%, 약 20% 내지 약 99.5%, 약 30% 내지 약 99.5%, 약 40% 내지 약 99.5%, 약 50% 내지 약 99.5%, 약 55% 내지 약 99.5%, 약 60% 내지 약 99.5%, 약 65% 내지 약 99.5%, 약 70% 내지 약 99.5%, 약 75% 내지 약 99.5%, 약 80% 내지 약 99.5%, 약 85% 내지 약 99.5%, 약 90% 내지 약 99.5%, 약 95% 내지 약 99.5%, 약 96% 내지 약 99.5%, 약 97% 내지 약 99.5%, 약 98% 내지 약 99.5%, 또는 약 99% 내지 약 99.5%, 또는 99.5% 초과의 (R)-거울상 이성질체 과잉률로 존재한다. 거울상 이성질체는 카이랄 고압 액체 크로마토그래피[high pressure liquid chromatography, HPLC] 및 초임계 유체 크로마토그래피[supercritical fluid chromatography, SFC], 카이랄 염의 형성 및 결정화를 포함하는 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 라세미 혼합물에서 단리될 수 있거나 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Enantiomers, Racemates and Resolutions (Jacques, Ed., Wiley Interscience, New York, 1981)]; [Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977)]; [Stereochemistry of Carbon Compounds (E.L. Eliel, Ed., McGraw-Hill, NY, 1962)]; 및 [Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)]을 참조한다.
특정 카이랄성(예를 들어, R-거울상 이성질체 또는 S-거울상 이성질체)을 지정하지 않고 하나 이상의 입체 중심을 갖는 본원에 개시된 화합물에 대한 언급은 화합물을 라세미 혼합물(또는 부분입체 이성질체의 혼합물)로 지칭하는 것으로 이해될 것인 반면, 거울상 이성질체 풍부 및 거울상 이성질체 과잉에 관한 위의 논의에 따라, R-지정 또는 S-지정의 포함은 화합물의 거울상 이성질체(또는 부분입체 이성질체) 형태, 예컨대 화합물의 거울상 이성질체적으로(또는 부분입체 이성질체적으로) 풍부한 형태의 화합물, 또는 화합물의 특정 거울상 이성질체의 거울상 이성질체 과잉을 지칭하는 것으로 이해될 것으로 더 이해된다. R-지정 또는 S-지정이 있는 화합물의 표기는 화합물의 특정 거울상 이성질체의 거울상 이성질체가 풍부하거나 거울상 이성질체 과잉을 포함하는 것으로 이해되고, 화합물의 단일 특정 거울상 이성질체의 100%에만 제한되지 않는다.
특정 구현예에서, 약학적으로 허용되는 형태는 이성질체이다. '이성질체'는 동일한 분자식을 갖는 상이한 화합물이다. 일부 구현예에서, 이성질체는 입체이성질체일 수 있다. 일부 구현예에서, 이성질체는 호변 이성질체일 수 있다. 일부 구현예에서, 이성질체는 기하 이성질체일 수 있다. '입체 이성질체'는 오직 원자가 공간에 배열되는 방식이 다른 이성질체이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 '이성질체'는 임의의 및 모든 기하 이성질체 및 입체 이성질체를 포함한다. 예를 들어, '이성질체'는, 본 개시의 범위 내에 속하는 한, 이중 결합 시스- 및 트랜스-이성질체, E- 및 Z- 이성질체, R- 및 S-거울상 이성질체, 부분입체이성질체, (d)-이성질체, (l)-이성질체, 이들의 라세미 혼합물, 및 이들의 다른 혼합물을 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시되는 구조는 또한 하나 이상의 동위원소적으로 풍부한 원자의 존재라는 점에서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 분자 내 하나 이상의 원자에서 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 치환 또는 풍부화, 또는 분자 내 하나 이상의 원자에서 13C 또는 14C에 의한 탄소의 치환 또는 풍부화를 제외하고, 본 발명의 구조를 가지는 화합물은 본 개시의 범위 내에 있다. 일 구현예에서, 중수소가 치환되거나 이에 의해 풍부화된 하나 이상의 수소 원자를 갖는 동위원소 표지된 화합물이 본원에 제공된다. 일 구현예에서, 삼중수소가 치환되거나 이에 의해 풍부화된 하나 이상의 수소 원자를 갖는 동위원소 표지된 화합물이 본원에 제공된다. 일 구현예에서, 13C가 치환되거나 이에 의해 풍부화된 하나 이상의 탄소 원자를 갖는 동위원소 표지된 화합물이 본원에 제공된다. 일 구현예에서, 14C가 치환되거나 이에 의해 풍부화된 하나 이상의 탄소 원자를 갖는 동위원소 표지된 화합물이 본원에 제공된다.
용어 '동위원소체[isotopologue]'는 동위원소적으로 풍부한 화합물을 지칭하며, 이는 하나 이상의 원자는 보통 자연에서 발견된 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자가 치환된다는 사실을 제외하고는 본원에 인용된 것과 동일하다. 달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시되는 구조는 또한 하나 이상의 동위원소적으로 풍부한 원자의 존재라는 점에서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 본원에 기재된 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 35Cl, 36Cl, 및 37Cl를 각각 포함하며, 이들 각각은 또한 본 설명의 범위 내에 존재한다. 예를 들어, 분자 내 하나 이상의 원자에서 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 치환 또는 풍부화를 제외하고, 본 발명의 구조를 가지는 화합물은 본 개시의 범위 내에 있다. 일 구현예에서, 중수소가 치환되거나 이에 의해 풍부화된 하나 이상의 수소 원자를 갖는 동위원소 표지된 화합물이 본원에 제공된다. 일 구현예에서, 삼중수소가 치환되거나 이에 의해 풍부화된 하나 이상의 수소 원자를 갖는 동위원소 표지된 화합물이 본원에 제공된다. 더욱이, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소(즉, 2H)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성(예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 필요 용량)에서 생성되는 특정 치료적 이점들을 제공할 수 있다. 개시된 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 비동위원소 표지된 시약을 동위원소 표지된 시약으로 치환함으로써 제조될 수 있다. 화학식 I, II, III 또는 IV의 동위원소적으로 풍부한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 또는 화학식 V 또는 VI의 동위원소적으로 풍부한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 예를 들어, 화학식 Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, 또는 IVb의 화합물, 예컨대 화학식 II-1, II-2, III-1, III-2, IV-1, 또는 IV-2, 예컨대 화학식 IIa-1, IIb-1, IIa-2, IIb-2, IIIa-1, IIIb-1, IIIa-2, IIIb-2, IVa-1, IVb-1, IVa-2, 또는 IVb-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 또는 화학식 III-3, IIIa-3, IIIb-3, Va, Vb, V-1, Va-1, Vb-1, VIa, VIb, VI-1, VIa-1, 또는 VIb-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태는 비동위원소적으로 풍부한 시약을 적절한 동위원소적으로 풍부한 시약으로 치환함으로써 당업자에게 공지된 절차를 사용하여 일반적으로 제조될 수 있다.
화합물이 중수소로 풍부한 경우, 분자의 중수소 원자에 대한 중수소 대 수소 비는 자연적으로 발생하는 중수소 대 수소 비를 실질적으로 초과한다.
본원에 기재된 일 구현예는 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 예를 들어, 화학식 Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, 또는 IVb의 화합물, 예컨대 화학식 II-1, II-2, III-1, III-2, IV-1, 또는 IV-2, 예컨대 화학식 IIa-1, IIb-1, IIa-2, IIb-2, IIIa-1, IIIb-1, IIIa-2, IIIb-2, IVa-1, IVb-1, IVa-2, 또는 IVb-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 또는 화학식 III-3, IIIa-3, IIIb-3, Va, Vb, V-1, Va-1, Vb-1, VIa, VIb, VI-1, VIa-1, 또는 VIb-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태의 동위원소체 형태를 포함할 수 있되, 동위원소체는 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태의 하나 이상의 원자 구성원상에서 하나 이상의 수소 원자 대신 하나 이상의 중수소 원자로 치환된다. 본원에 기재된 일 구현예는 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 예를 들어, 화학식 Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, 또는 IVb의 화합물, 예컨대 화학식 II-1, II-2, III-1, III-2, IV-1, 또는 IV-2, 예컨대 화학식 IIa-1, IIb-1, IIa-2, IIb-2, IIIa-1, IIIb-1, IIIa-2, IIIb-2, IVa-1, IVb-1, IVa-2, 또는 IVb-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 또는 화학식 III-3, IIIa-3, IIIb-3, Va, Vb, V-1, Va-1, Vb-1, VIa, VIb, VI-1, VIa-1, 또는 VIb-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태를 포함할 수 있되, 탄소 원자는 임의로 중수소로 치환된 1 내지 3개의 수소 원자를 가질 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 본원에 개시된 화합물의 '약학적으로 허용되는 형태'는 본원에 개시된 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 이성질체, 및 동위원소체(즉, 동위원소 표지된 유도체)를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일 구현예에서, '약학적으로 허용되는 형태'는 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I, II, III 또는 IV, 또는 화학식 V 또는 VI의 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 이성질체, 및 동위원소체(즉, 동위원소 표지된 유도체), 예컨대 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I, II, III 또는 IV, 또는 화학식 V 또는 VI의 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 입체 이성질체, 및 동위원소체를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일 구현예에서, 약학적으로 허용되는 형태는 본원에 개시된 바와 같은 화학식 Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, 또는 IVb, 또는 화학식 Va, Vb, VIa, 또는 VIb의 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 이성질체, 및 동위원소체(즉, 동위원소 표지된 유도체), 예컨대 본원에 개시된 바와 같은 화학식 Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, 또는 IVb, 또는 화학식 Va, Vb, VIa, 또는 VIb의 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 입체 이성질체, 및 동위원소체를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일 구현예에서, 약학적으로 허용되는 형태는 본원에 개시된 바와 같은 화학식 II-1, II-2, III-1, III-2, IV-1 또는 IV-2, 예컨대, 화학식 IIa-1, IIb-1, IIa-2, IIb-2, IIIa-1, IIIb-1, IIIa-2, IIIb-2, IVa-1, IVb-1, IVa-2, 또는 IVb-2의 화합물, 또는 화학식 III-3, IIIa-3, IIIb-3, V-1, Va-1, Vb-1, VI-1, VIa-1, 또는 VIb-1의 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 이성질체, 및 동위원소체(즉, 동위원소 표지된 유도체)를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일 구현예에서, 약학적으로 허용되는 형태는 본원에 개시된 바와 같은 화학식 II-1, II-2, III-1, III-2, IV-1 또는 IV-2, 예컨대, 화학식 IIa-1, IIb-1, IIa-2, IIb-2, IIIa-1, IIIb-1, IIIa-2, IIIb-2, IVa-1, IVb-1, IVa-2, 또는 IVb-2의 화합물, 또는 화학식 III-3, IIIa-3, IIIb-3, V-1, Va-1, Vb-1, VI-1, VIa-1, 또는 VIb-1의 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 이성질체, 및 동위원소체를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 당업자는 화합물의 유리 형태 및 염 형태가 용매화물 형태일 수 있음을 인식할 것이다.
특정 구현예에서, 약학적으로 허용되는 형태는 약학적으로 허용되는 염이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 '약학적으로 허용되는 염'은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 및 알레르기 반응 등 없이 대상의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비에 비례하는 염을 지칭한다. 약학적으로 허용되는 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 버기(Berge) 등은 문헌[J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19]에서 약학적으로 허용되는 염을 상세히 기재하고 있다. 본원에 제공되는 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 적절한 무기 및 유기 산 및 염기, 예컨대 적절한 무기 및 유기 부가 산 및 염기에서 유래한 것들을 포함한다.
특정 구현예에서, 약학적으로 허용되는 형태는 용매화물(예를 들어, 수화물)이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 '용매화물'은 비공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 더 포함하는 화합물(예컨대, 화합물, 이성질체 또는 동위원소체의 유리 형태, 또는 전술한 것 중 임의의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 용매화물)을 지칭한다. 용매화물은 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 '수화물'이다. 일부 구현예에서, 용매화물은 수화물이다. 약학적으로 허용되는 용매화물 및 수화물은 예를 들어 1 내지 약 100개, 또는 1 내지 약 10개, 또는 1 내지 약 2개, 약 3개 또는 약 4개의 용매 또는 물 분자를 포함할 수 있는 복합체이다. 본원에 사용되는 용어 '화합물'은 화합물 및 화합물의 용매화물뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포괄하는 것으로 이해될 것이다.
특정 구현예에서, 약학적으로 허용되는 형태는 호변 이성질체이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 '호변 이성질체'는 수소 원자의 적어도 하나의 형식적 이동 및 적어도 하나의 원자가의 변화(예를 들어, 단일 결합에서 이중 결합으로의, 삼중 결합에서 이중 결합으로의, 삼중 결합에서 단일 결합으로의, 또는 삼중 결합에서 단일 결합으로의, 또는 그 반대)에서 생성된 둘 이상의 상호전환가능한 화합물을 포함하는 이성질체의 유형이다. '호변 이성질체화'는 양성자성 또는 양성자 이동 호변 이성질체화를 포함하며, 이는 산 염기 화학의 서브세트로 간주된다. '양성자성 호변이성질체화' 또는 '양성자 이동 호변 이성질체화'는 결합 순서의 변화를 수반하는 양성자의 이동을 포함한다. 호변 이성질체의 정확한 비는 온도, 용매, pH를 포함한 여러 인자에 따라 달라진다. 호변 이성질체화가 가능한 경우,(예를 들어, 용액 내에서) 호변 이성질체의 화학적 평형에 도달할 수 있다. 호변 이성질체화(즉, 호변 이성질체 쌍을 제공하는 반응)는 산이나 염기에 의해 촉매될 수 있거나 외부 작용제의 작용이나 존재 없이 발생할 수 있다. 예시적인 호변 이성질체화는 케토 엔올; 아마이드 이미드; 락탐 락팀; 엔아민 이민; 및 엔아민 (상이한) 엔아민 호변 이성질체화를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 화합물의 약학적으로 허용되는 형태는 본원에 개시된 화합물의 염 형태(즉, 염이 아님)를 제외하고, 때로는 유리 염기 형태라고도 지칭된다. 예를 들어, 일 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I, II, III 또는 IV, 또는 화학식 V 또는 VI의 화합물의 약학적으로 허용되는 형태는, 염 형태를 제외하고, 그리고 예컨대 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I, II, III, 또는 IV의 화합물 또는 화학식 V 또는 VI의 화합물의 염 형태 및 수화물, 입체 이성질체 및 동위원소체를 제외하고, 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I, II, III, 또는 IV의 화합물 또는 화학식 V 또는 VI의 화합물의 약학적으로 허용되는 용매화물, 이성질체 및 동위원소체(즉, 동위원소 표지된 유도체)를 포함한다. 일 구현예에서, 약학적으로 허용되는 형태는 염 형태를 제외하고, 그리고 본원에 개시된 바와 같은 화학식 Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, 또는 IVb의 화합물, 또는 화학식 Va, Vb, VIa, 또는 VIb의 화합물의 염 형태, 수화물, 입체 이성질체, 및 동위원소체를 제외하고, 본원에 개시된 바와 같은 화학식 Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, 또는 IVb의 화합물, 또는 화학식 Va, Vb, VIa, 또는 VIb의 화합물의 약학적으로 허용되는 용매화물, 이성질체, 및 동위원소체(즉, 동위원소 표지된 유도체)를 포함한다. 일 구현예에서, 약학적으로 허용되는 형태는 염 형태를 제외하고, 그리고 본원에 개시된 바와 같은 화학식 II-1, II-2, III-1, III-2, IV-1, 또는 IV-2, 예컨대 화학식 IIa-1, IIb-1, IIa-2, IIb-2, IIIa-1, IIIb-1, IIIa-2, IIIb-2, IVa-1, IVb-1, IVa-2, 또는 IVb-2, 또는 화학식 III-3, IIIa-3, IIIb-3, V-1, Va-1, Vb-1, VI-1, VIa-1, 또는 VIb-1의 화합물의 염 형태 및 수화물, 입체 이성질체 및 동위원소체는 제외하고, 본원에 개시된 바와 같은 화학식 II-1, II-2, III-1, III-2, IV-1, 또는 IV-2, 예컨대 화학식 IIa-1, IIb-1, IIa-2, IIb-2, IIIa-1, IIIb-1, IIIa-2, IIIb-2, IVa-1, IVb-1, IVa-2, 또는 IVb-2, 또는 화학식 III-3, IIIa-3, IIIb-3, V-1, Va-1, Vb-1, VI-1, VIa-1, 또는 VIb-1의 화합물의 약학적으로 허용되는 용매화물, 이성질체, 및 동위원소체(즉 동위원소 표지된 유도체)를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 '약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제'는 동물, 더욱 특히 인간에서 사용에 대하여 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정된 약전에 열거된 담체, 부형제 또는 희석제를 의미한다. 용어 '담체'는 치료제와 함께 투여되는 희석제, 보조제[예를 들어, 프로인트(Freund) 보조제(완전 및 불완전)], 부형제 또는 비히클을 지칭한다. 이러한 약학적 담체는 멸균 액체, 예컨대 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것, 예컨대 땅콩유, 대두유, 광유, 참깨유 등을 포함하는 물 및 오일일 수 있다. 물은 정맥내 투여되는 약학적 조성물에 대해 특정 담체이다. 염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액은 또한 액체 담체로서, 특히 주사용 용액에 대해 사용될 수 있다. 예를 들어, 용어 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제는 임의의 그리고 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균 및 항진균 작용제, 등장 및 흡수 지연 작용제 등을 포함한다. 약학적으로 활성 물질에 대해 이러한 매질 및 작용제의 용도가 당업계에 잘 알려져 있다. 임의의 종래의 매질 또는 작용제는 유효 성분과 상용성이 아닌 것을 제외하고, 본원에 개시된 바와 같은 치료적 조성물 내 이의 용도가 고려된다. 보충적인 유효 성분이 또한 약학적 조성물에 혼입될 수 있다.
통상적 조성물 및 제형은 하나 이상의 부형제를 포함한다. 적합한 부형제가 약학 분야의 당업자에게 잘 알려져 있고, 적합한 부형제의 비제한적 예는 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 초크, 실리카 겔, 소듐 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 소듐 클로라이드, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 특정 부형제가 약학적 조성물 또는 제형에 혼입되기에 적합한지 여부는 당업계에 잘 알려진 다양한 인자에 따라 달라지며, 이는 제형이 환자에게 투여될 방식 및 제형 내 특정 유효 성분을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 또는 화학식 V 또는 VI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태 중 하나 이상의 화합물, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, 또는 IVb의 화합물, 예컨대 화학식 II-1, II-2, III-1, III-2, IV-1, 또는 IV-2, 예컨대 화학식 IIa-1, IIb-1, IIa-2, IIb-2, IIIa-1, IIIb-1, IIIa-2, IIIb-2, IVa-1, IVb-1, IVa-2, 또는 IVb-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 또는 화학식 III-3, IIIa-3, IIIb-3, V-1, Va-1, Vb-1, VI-1, VIa-1, 또는 VIb-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태를 포함하는 무수 약학적 조성물 및 제형이 본원에 더 제공된다. 조성물 및 단일 단위 제형은 용액 또는 시럽(임의로 향미제를 사용함), 현탁액(임의로 향미제를 사용함), 에멀전, 정제(예를 들어, 씹을 수 있는 정제), 환제, 캡슐, 과립, 분말(임의로 재구성을 위한 것), 맛이 차폐된 또는 지속 방출 제형 등의 형태를 취한다.
경구 투여에 적합한 본원에 제공된 약학적 조성물은 정제, 캐플릿, 캡슐, 과립, 분말 및 액체와 같으나 이에 제한되지 않는 별개의 투여 형태로 제공될 수 있다. 이러한 제형은 미리 결정된 양의 유효 성분을 함유하고, 당업자에게 널리 알려진 약학적 방법에 의해서 제조될 수 있다.
본원에 제공된 경구 제형에 사용될 수 있는 부형제의 예는 결합제, 충전제, 붕해제 및 활택제를 포함하나 이들로 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 '예방' 또는 '예방하는'은 예방적 이익을 포함하나 이에 제한되지 않는 이익 또는 원하는 결과를 얻기 위한 접근법을 지칭한다. 예방적 이익을 위하여, 본원에 개시된 화합물 및 약학적 조성물은 특정 질환의 발생 위험이 있는 환자, 또는 심지어 질환 또는 장애의 진단이 이루어지지 않더라도 질환 또는 장애의 생리학적인 증상 중 하나 이상이 보고된 환자에게 투여될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 '입체 이성질체'는 오직 원자가 공간에 배열되는 방식이 다른 이성질체를 의미하는 걸로 이해된다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 '이성질체'는 임의의 및 모든 기하 이성질체 및 입체 이성질체를 포함한다. 예를 들어, '이성질체'는, 본 개시의 범위 내에 속하는 한, 이중 결합 시스- 및 트랜스-이성질체, E- 및 Z- 이성질체, R- 및 S-거울상 이성질체, 부분입체이성질체, (d)-이성질체, (l)-이성질체, 이들의 라세미 혼합물, 및 이들의 다른 혼합물을 포함한다.
특정 구현예에서, 기호 는 본원에 기재된 바와 같이 단일 또는 이중일 수 있는 결합을 나타낸다.
특정 구현예에서, 탄소 탄소 이중 결합 주위의 치환기 배열 또는 탄소환식 고리 주위의 치환기 배열에서 생성된 다양한 기하 이성질체 및 이의 혼합물이 본원에 제공된다. 탄소 탄소 이중 결합 주위의 치환기는 'Z' 또는 'E' 구성과 같이 표기되되, 용어 'Z' 및 'E'는 IUPAC 표준에 따라 사용된다. 달리 명시되지 않는 한, 이중 결합을 도시하는 구조는 'E' 와 'Z' 이성질체를 둘 다 포함한다.
또는, 탄소 탄소 이중 결합 주위의 치환기는 '시스' 또는 '트랜스'로서 지칭될 수 있되, '시스'는 이중 결합의 동일한 측면상에서 치환기를 나타내고, '트랜스'는 이중 결합의 반대 측면상에서 치환기를 나타낸다. 탄소환식 고리 주위의 치환기의 배열은 또한 '시스' 또는 '트랜스'로서 표기될 수 있다. 용어 '시스'는 고리 평면의 동일 측면상에서 치환기를 나타내며, 용어 '트랜스'는 고리 평면의 반대 측면상에서 치환기를 나타낸다. 치환기가 고리 평면의 동일 측면과 반대 측면상 둘 다에 배치되는 화합물의 혼합물은 '시스/트랜스'로 표기된다.
본원에 사용된 바와 같이, 투여가 고려되는 용어 '대상'은 인간(예를 들어, 임의의 연령대의 남성 또는 여성, 예를 들어, 소아 대상(예를 들어, 유아, 아동, 청소년) 또는 성인 대상(예를 들어, 젊은 성인, 중년 성인 또는 노년 성인)) 및/또는 다른 영장류(예를 들어, 시노몰구스 원숭이, 붉은털 원숭이); 소, 돼지, 말, 양, 염소, 고양이, 개, 토끼 및/또는 설치류와 같은 상업적으로 관련된 포유류를 포함하는 포유류; 및/또는 닭, 오리, 거위, 메추라기 및/또는 칠면조와 같은 상업적으로 관련된 조류를 포함하는 조류를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 대상은 환자, 예를 들어 파네실화 단백질 의존성 암을 앓고 있는 환자일 수 있다.
본원에 사용되는 용어로서 '치료적 효과'는 본원에 기재된 바와 같은 치료적 이익 및/또는 예방적 유익을 포괄한다. 예방적 효과는 질환 또는 장애의 출현을 지연 또는 제거, 질환 또는 장애의 증상의 발병을 지연 또는 제거, 질환 또는 장애의 진행을 지연, 중지, 또는 역전, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 '치료하다', '치료하는', '치료', '완화시키는'은 본원에 상호 교환 가능하게 사용된다. 이들 용어는 치료적 이익을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 이익 또는 목적하는 결과를 얻기 위한 접근법을 지칭한다. 치료적 이익은 치료하고자 하는 근본적인 장애의 근절 또는 완화를 의미한다. 또한, 치료적 이익은, 환자가 여전히 기저 질환 또는 장애로 고통받을 수 있음에도 불구하고, 환자에서 개선이 관찰되도록 기저 장애와 관련된 생리학적 증상 중 하나 이상의 근절 또는 개선으로 달성된다. 예를 들어, 파네실화된 단백질 의존성 암을 앓는 환자와 관련하여 사용될 때, (a) 암 성장을 억제하거나, 암의 발병을 저지하는 것, 및 (b) 암의 퇴행을 야기하거나, 또는 암의 존재와 연관된 하나 이상의 증상을 지연시키거나 최소화하는 것을 포함하여, 암의 중증도를 감소시키거나, 암의 진행을 지연시키거나 늦추는 작용을 지칭할 수 있다.
특정 작용기 및 화학적 용어들의 정의는 아래에서 더 상세히 기재된다. 화학 원소는 원소 주기율표, CAS 버전, Handbook of Chemistry and Physics, 75th ed., 표지 커버에 따라 확인되며, 특정 작용기는 일반적으로 본원에서 기재된 바와 같이 규정된다. 또한, 유기 화학의 일반적인 원리뿐만 아니라 특정 작용성 모이어티 및 반응성은 문헌[Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 5th ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; and Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd ed., Cambridge University Press, Cambridge, 1987]에 기재되어 있다.
값의 범위가 나열되는 경우, 범위 내의 각 값과 하위 범위를 포괄하는 것이 의도된다. 예를 들어, 'C1-6 알킬'은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, 및 C5-6 알킬을 포괄하도록 의도된다.
'알킬'은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭하며, 불포화를 함유하지 않고, 일부 구현예에서 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는(예를 들어, C1-C10 알킬) 탄소 원자를 갖는다. 선형 또는 직선형 알킬은 분지가 없는 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필)을 지칭한다. 본원에 등장할 때마다, 수치 범위, 예컨대 '1 내지 10'은 소정의 범위 내의 각각의 정수를 지칭하고, 예를 들어, '1개 내지 10개의 탄소 원자'는 알킬기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 등 10개 이하의 탄소 원자로 이루어질 수 있지만, 본 정의는 수치 범위가 지정되지 않는 경우 용어 '알킬'의 출현 또한 포함한다. 일부 구현예에서, 알킬은 C1-C6 알킬기이다. 일부 구현예에서, 알킬기는 1 내지 10, 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다. 대표적인 포화 직쇄 알킬은 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-뷰틸, -n-펜틸, -n-헥실을 포함하나 이에 제한되지 않는 반면, 포화 분지쇄 알킬은 -아이소프로필, -이차 뷰틸, -아이소뷰틸, -사차-뷰틸, -아이소펜틸, 2-메틸뷰틸, 3-메틸뷰틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-다이메틸뷰틸 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 알킬은 단일 결합에 의해 모 분자에 부착된다. 명세서에서 달리 언급되지 않는 한, 알킬기는 독립적으로 아실, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 알콕시, 알킬아릴, 사이클로알킬, 아랄킬, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아마이도, 아마이디노, 이미노, 아자이드, 카보네이트, 카바메이트, 카보닐, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 하이드록시, 사이아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 에스터, 에터, 머캅토, 싸이오, 알킬싸이오, 아릴싸이오, 싸이오카보닐, 나이트로, 옥소, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 실릴, 설핀일, 설폰일, 설폰아미딜, 설폭실, 설포네이트, 유레아, -Si(Ra)3, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa(t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(t는 1 또는 2임), -S(O)tN(Ra)2(t는 1 또는 2임), 또는 -O-P(=O)(ORa)2를 포함하는 하나 이상의 치환기가 임의로 치환되되, 각각의 Ra 는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이며, 이들 모이어티의 각각은 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
'알케닐'은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭하며, 적어도 하나의 이중 결합을 함유하며, 일부 구현예에서 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는(예를 들어, C2-C10 알케닐) 탄소 원자를 갖는다. 본원에 등장할 때마다, '2 내지 10개'와 같은 수치 범위는 주어진 범위 내의 각각의 정수를 지칭하며, 예를 들어, '2 내지 10개의 탄소 원자'는 알케닐기가 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 등 10개 이하의 탄소 원자로 이루어질 수 있음을 의미한다. 특정 구현예에서, 알케닐은 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 구현예에서, 알케닐은 2 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C2-C5 알케닐). 알케닐은 단일 결합, 예를 들어 에텐일(즉, 바이닐), 프로프-1-엔일(즉, 알릴), 뷰트-1-엔일, 펜트-1-엔일, 펜타-1,4-다이엔일 등에 의해 모 분자 구조에 부착된다. 하나 이상의 탄소 탄소 이중 결합은 내부(예컨대 2-뷰텐일) 또는 말단(예컨대 1-뷰텐일)일 수 있다. C2-4 알케닐기의 예는 에텐일(C2), 1-프로펜일(C3), 2-프로펜일(C3), 1-뷰텐일(C4), 2-뷰텐일(C4), 뷰타다이엔일(C4) 등을 포함한다. C2-6 알케닐기는 앞서 언급된 C2-4 알케닐기뿐만 아니라 펜텐일(C5), 펜타다이엔일(C5), 헥센일(C6), 등을 포함한다. 알케닐의 추가적인 예는 헵텐일(C7), 옥텐일(C8), 옥타트라이엔일(C8) 등을 포함한다. 명세서에서 달리 언급되지 않는 한, 알케닐기는 독립적으로 아실, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 알콕시, 알킬아릴, 사이클로알킬, 아랄킬, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아마이도, 아마이디노, 이미노, 아자이드, 카보네이트, 카바메이트, 카보닐, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 하이드록시, 사이아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 에스터, 에터, 머캅토, 싸이오, 알킬싸이오, 아릴싸이오, 싸이오카보닐, 나이트로, 옥소, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 실릴, 설핀일, 설폰일, 설폰아미딜, 설폭실, 설포네이트, 유레아, -Si(Ra)3, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa(t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(t는 1 또는 2임), -S(O)tN(Ra)2(t는 1 또는 2임), 또는 -O-P(=O)(ORa)2를 포함하는 하나 이상의 치환기가 임의로 치환되되, 각각의 Ra 는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이며, 이들 모이어티의 각각은 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
'알카이닐'은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭하며, 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하며, 일부 구현예에서 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는(예를 들어, C2-C10 알카이닐) 탄소 원자를 갖는다. 본원에 등장할 때마다, '2 내지 10개'와 같은 수치 범위는 주어진 범위 내의 각각의 정수를 지칭하며, 예를 들어, '2 내지 10개의 탄소 원자'는 알카이닐기가 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 등 10개 이하의 탄소 원자로 이루어질 수 있음을 의미한다. 특정 구현예에서, 알카이닐은 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 구현예에서, 알카이닐은 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다(예를 들어, C2-C5 알카이닐). 알카이닐은 단일 결합, 예를 들어 에타인일, 프로파인일, 뷰타인일, 펜타인일, 헥사인일 등에 의해 모 분자 구조에 부착된다. 명세서에서 달리 언급되지 않는 한, 알카이닐기는 독립적으로 아실, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 알콕시, 알킬아릴, 사이클로알킬, 아랄킬, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아마이도, 아마이디노, 이미노, 아자이드, 카보네이트, 카바메이트, 카보닐, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 하이드록시, 사이아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 에스터, 에터, 머캅토, 싸이오, 알킬싸이오, 아릴싸이오, 싸이오카보닐, 나이트로, 옥소, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 실릴, 설핀일, 설폰일, 설폰아미딜, 설폭실, 설포네이트, 유레아, -Si(Ra)3, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa(t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(t는 1 또는 2임), -S(O)tN(Ra)2(t는 1 또는 2임), 또는 -O-P(=O)(ORa)2를 포함하는 하나 이상의 치환기가 임의로 치환되되, 각각의 Ra 는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이며, 이들 모이어티의 각각은 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 '알콕시'는 산소를 통해 모 분자 구조에 부착된, 직선형, 분지형, 환형 배열 및 이들의 조합의 -O-알킬 기(일부 구현예에서, 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함함)를 지칭한다. 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 사이클로프로필옥시, 사이클로헥실옥시 등이 포함된다. '저급 알콕시'는 1 내지 6개의 탄소를 함유하는 알콕시기를 지칭한다. 일부 구현예에서, C1-C4 알콕시는 탄소 원자 1 내지 4개의 직쇄 및 분지쇄 알킬을 모두 포함하는 알콕시기이다. 명세서에서 달리 언급되지 않는 한, 알콕시기는 독립적으로 아실, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 알콕시, 알킬아릴, 사이클로알킬, 아랄킬, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아마이도, 아마이디노, 이미노, 아자이드, 카보네이트, 카바메이트, 카보닐, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 하이드록시, 사이아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 에스터, 에터, 머캅토, 싸이오, 알킬싸이오, 아릴싸이오, 싸이오카보닐, 나이트로, 옥소, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 실릴, 설핀일, 설폰일, 설폰아미딜, 설폭실, 설포네이트, 유레아, -Si(Ra)3, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa(t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(t는 1 또는 2임), -S(O)tN(Ra)2(t는 1 또는 2임), 또는 -O-P(=O)(ORa)2를 포함하는 하나 이상의 치환기가 임의로 치환되며, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 이들 모이어티의 각각은 임의로 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 용어 '알켄옥시' 및 '알카인옥시'는 '알콕시'의 위의 설명을 반영하며, 여기서 접두사 '알크'는 각각 '알켄' 또는 '알킨'으로 대체되고, 모 '알케닐' 또는 '알카이닐' 용어는 본원에 기재된 바와 같다.
'아릴'은 6 내지 14개의 고리 원자를 갖는 라디칼(예를 들어, C6-C14 또는 C6-C10 아릴)을 지칭하며, 이는 방향족인 공액 파이 전자계[conjugated pi electron system](예를 들어, 환형 배열에서 공유된 6, 10, 또는 14 π 전자를 가짐)(예를 들어, 페닐, 플루오레닐, 및 나프틸)를 갖는 적어도 하나의 1개의 탄소환식 고리를 갖는다. 일 구현예에서, 치환된 벤젠 유도체에서 형성되고 고리 원자에서 유리 원자가를 갖는 이가 라디칼은 치환된 페닐렌 라디칼로 명명된다. 다른 구현예에서, 유리 원자가를 갖는 탄소 원자에서 하나의 수소 원자를 제거하여 이름이 '-일'로 끝나는 일가 단환식 또는 다환식 탄화수소 라디칼에서 유도한 이가 라디칼은 상응하는 일가 라디칼의 이름에 '-이덴'을 첨가함으로써 명명되며, 예를 들어, 두 개의 부착점을 갖는 나프틸기는 나프틸리덴으로 지칭된다. 본원에 등장할 때마다, '6 내지 10개의 아릴'과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내의 각각의 정수를 지칭하며, 예를 들어, '6 내지 10개의 고리 원자'는 아릴기가 6개의 고리 원자, 7개의 고리 원자 등 10개 이하의 고리 원자로 이루어질 수 있음을 의미한다. 용어는 단환식 또는 융합된 고리 다환식(즉 고리 원자의 인접한 쌍을 공유하는 고리)기를 포함한다. 명세서에서 달리 언급되지 않는 한, 아릴 모이어티는 독립적으로 아실, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 알콕시, 알킬아릴, 사이클로알킬, 아랄킬, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아마이도, 아마이디노, 이미노, 아자이드, 카보네이트, 카바메이트, 카보닐, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 하이드록시, 사이아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 에스터, 에터, 머캅토, 싸이오, 알킬싸이오, 아릴싸이오, 싸이오카보닐, 나이트로, 옥소, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 실릴, 설핀일, 설폰일, 설폰아미딜, 설폭실, 설포네이트, 유레아, -Si(Ra)3, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa(t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(t는 1 또는 2임), -S(O)tN(Ra)2(t는 1 또는 2임), 또는 -O-P(=O)(ORa)2를 포함하는 하나 이상의 치환기가 임의로 치환될 수 있으며, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 이들 모이어티의 각각은 임의로 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 일 구현예에서, 달리 언급되지 않는 한, '아릴'은 또한 위에서 정의된 바와 같은 아릴 고리가 하나 이상의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴기와 융합된 고리계를 포함하되, 모 분자 구조에 대한 부착점은 아릴 고리상에 있다.
'사이클로알킬', 또는 대안적으로, '카보사이클릴'은 탄소 및 수소만을 함유하고 포화 또는 부분적으로 불포화될 수 있는 단환식 또는 다환식 라디칼을 지칭한다. 부분적으로 불포화된 사이클로알킬기는 카보사이클이 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 경우 '사이클로알케닐', 또는 카보사이클이 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는 경우 '사이클로알카이닐'로 지칭될 수 있다. 사이클로알킬기는 3 내지 10개의 고리 원자를 가지는 기를 포함한다(예를 들어, C3-C10 사이클로알킬). 본원에 등장할 때마다, '3 내지 10개'와 같은 수치 범위는 주어진 범위 내의 각각의 정수를 지칭하며, 예를 들어, '3 내지 10개의 탄소 원자'는 사이클로알킬기가 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자, 등 10개 이하의 탄소 원자로 이루어질 수 있음을 의미한다. 용어 '사이클로알킬'은 또한 헤테로원자를 함유하지 않는 가교된 및 스파이로 융합된 환식 구조를 포함한다. 용어는 또한 단환식 또는 융합된 고리 다환식(즉 고리 원자의 인접한 쌍을 공유하는 고리)기를 포함한다. 일부 구현예에서, 이는 C3-C8 사이클로알킬 라디칼이다. 일부 구현예에서, 이는 C3-C5 사이클로알킬 라디칼이다. 사이클로알킬기의 예시적 예로는 다음의 모이어티를 포함하나 이에 제한되지 않는다, 즉 C3-6 카보사이클릴기는 제한 없이, 사이클로프로필(C3), 사이클로뷰틸(C4), 사이클로펜틸(C5), 사이클로펜텐일(C5), 사이클로헥실(C6), 사이클로헥센일(C6), 사이클로헥사다이엔일(C6), 등을 포함한다. C3-8 카보사이클릴기는 앞서 언급된 C3-6 카보사이클릴기뿐만 아니라 사이클로헵틸(C7), 사이클릴헵타다이엔일(C7), 사이클로헵타트라이엔일(C7), 사이클로옥틸(C8), 바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 바이사이클로[2.2.2]옥탄일 등을 포함한다. C3-10 카보사이클릴기의 예는 앞서 언급된 C3-8 카보사이클릴기뿐만 아니라 옥타하이드로-1H-인덴일, 데카하이드로나프탈렌일, 스파이로[4.5]데칸일, 등을 포함한다. 명세서에서 달리 언급되지 않는 한, 사이클로알킬기는 독립적으로 아실, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 알콕시, 알킬아릴, 사이클로알킬, 아랄킬, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아마이도, 아마이디노, 이미노, 아자이드, 카보네이트, 카바메이트, 카보닐, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 하이드록시, 사이아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 에스터, 에터, 머캅토, 싸이오, 알킬싸이오, 아릴싸이오, 싸이오카보닐, 나이트로, 옥소, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 실릴, 설핀일, 설폰일, 설폰아미딜, 설폭실, 설포네이트, 유레아, -Si(Ra)3, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa(t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(t는 1 또는 2임), -S(O)tN(Ra)2(t는 1 또는 2임), 또는 -O-P(=O)(ORa)2를 포함하는 하나 이상의 치환기가 임의로 치환되되, 각각의 Ra 는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이며, 이들 모이어티의 각각은 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다. 일 구현예에서, 달리 언급되지 않는 한, '사이클로알킬' 또는 '카보사이클릴'은 또한 위에서 정의된 바와 같은 사이클로알킬 또는 카보사이클릴 고리가 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴기와 융합된 고리계를 포함하되, 모 분자 구조에 대한 부착점은 사이클로알킬 또는 카보사이클릴 고리상에 있다.
용어 '할로,' '할라이드,' 또는 대안적으로 '할로젠'은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 지칭한다.
용어 '할로알킬', '할로알케닐', '할로알카이닐' 및 '할로알콕시'는 하나 이상의 할로기 또는 이들의 조합으로 치환된 알킬, 알케닐, 알카이닐 및 알콕시 구조를 포함한다. 특정 구현예에서, 알킬기의 모든 수소 원자는 할로 원자로 치환된다. 특정 구현예에서, 알킬기는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 할로 원자가 치환된다. 특정 구현예에서, 알킬기는 1, 2, 또는 3개의 할로 원자가 치환된다. 특정 다른 구현예에서, 알킬기는 2개의 할로 원자로 치환된다. 특정 구현예에서, 알킬기는 1개의 할로 원자로 치환된다. 특정 구현예에서, 할로알킬은 트라이플루오로메틸, 플루오로메틸, 퍼플루오로에틸, 또는 클로로메틸을 포함한다. 할로알킬의 특정 다른 구현예에는 클로로메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 또는 1,1,1-트라이플루오로에탄일이 포함된다. 예를 들어, 용어 '플루오로알킬' 및 '플루오로알콕시'는 각각 할로알킬 및 할로알콕시기를 포함하되, 할로는 플루오린, 예컨대 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸 등과 같은 것이 있으나 이에 제한되지 않는다. 각각의 알킬, 알케닐, 알카이닐 및 알콕시기는 본원에 정의된 바와 같고, 본원에 정의된 바와 같이 임의로 더 치환될 수 있다.
'헤테로알킬,' '헤테로알케닐,' 및 '헤테로알카이닐'은 하나 이상의 골격 사슬 원자가 탄소 이외의 원자, 예를 들어 산소, 질소, 황, 인, 규소 또는 이들의 조합에서 선택된 알킬, 알케닐 및 알카이닐 라디칼을 포함한다. 수치 범위, 예를 들어, C1-C4 헤테로알킬이 제공될 수 있으며, 이는 총 사슬 길이를 지칭하며, 이 예에서 최대 4개의 원자 길이일 수 있다. 예를 들어, -CH2OCH2CH3 라디칼은 원자 사슬 길이 설명에서 헤테로원자 중심을 포함하는 'C4' 헤테로알킬로 지칭된다. 모 분자 구조에 대한 연결은 헤테로알킬 사슬 내 헤테로원자 또는 탄소를 통해 이루어질 수 있다. 예를 들어, N-함유 헤테로알킬 모이어티는 적어도 하나의 골격 원자가 질소 원자인 기를 지칭한다. 헤테로알킬 라디칼 내 하나 이상의 헤테로원자(들)는 임의로 산화될 수 있다. 하나 이상의 질소 원자는, 존재하는 경우, 또한 임의로 사원화될 수 있다. 예를 들어, 헤테로알킬은 또한 하나 이상의 질소 산화물(-O-) 치환기로 치환된 골격 사슬을 포함한다. 예시적인 헤테로알킬기는 제한 없이 에터 예컨대 메톡시에탄일(-CH2CH2OCH3), 에톡시메탄일(-CH2OCH2CH3), (메톡시메톡시)에탄일(-CH2CH2-OCH2OCH3), (메톡시메톡시)메탄일(-CH2OCH2OCH3), 및 (메톡시에톡시)메탄일(-CH2OCH2CH2OCH3), 등; 아민 예컨대 -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2NHCH2CH3, -CH2N(CH2CH3)(CH3), 등을 포함한다. 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 및 헤테로알카이닐기는 독립적으로 아실, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 알콕시, 알킬아릴, 사이클로알킬, 아랄킬, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아마이도, 아마이디노, 이미노, 아자이드, 카보네이트, 카바메이트, 카보닐, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 하이드록시, 사이아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 에스터, 에터, 머캅토, 싸이오, 알킬싸이오, 아릴싸이오, 싸이오카보닐, 나이트로, 옥소, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 실릴, 설핀일, 설폰일, 설폰아미딜, 설폭실, 설포네이트, 유레아, -Si(Ra)3, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa(t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(t는 1 또는 2임), -S(O)tN(Ra)2(t는 1 또는 2임), 또는 -O-P(=O)(ORa)2를 포함하는 하나 이상의 치환기가 임의로 치환될 수 있되, 각각의 Ra 는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴?美?이며, 이들 모이어티의 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
'헤테로아릴', 또는 대안적으로, '헤테로방향족'은 방향족 고리계에 제공된 고리 탄소 원자 및 1 내지 6개의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 내지 18원 단환식 또는 다환식(예를 들어, 이환식 또는 삼환식) 방향족 고리계(예를 들어, 환형 배열에서 공유되는 6, 10 또는 14 π의 전자를 가짐)의 라디칼을 지칭하되, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 인, 및 황에서 선택된다('5원 내지 18원 헤테로아릴'). 헤테로아릴 다환식 고리계는 하나 이상의 고리 내 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 본원에 등장할 때마다, '5 내지 18'과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내의 각각의 정수를 지칭하며, 예를 들어, '5 내지 18개의 고리 원자'는 헤테로아릴기가 5개의 고리 원자, 6개의 고리 원자, 7개의 고리 원자, 8개의 고리 원자, 9개의 고리 원자, 10개의 고리 원자 등 18개 이하의 고리 원자로 이루어질 수 있음을 의미한다. 일 구현예에서, 유리 원자가를 갖는 원자에서 하나의 수소 원자를 제거하여 이름이 '-일'로 끝나는 일가 헤테로아릴 라디칼에서 유도한 이가 라디칼은 상응하는 일가 라디칼의 이름에 '-이덴'을 첨가함으로써 명명되며, 예를 들어, 두 개의 부착점을 갖는 피리딜기는 피리딜리덴으로 지칭된다.
예를 들어, N-함유 '헤테로방향족' 또는 '헤테로아릴' 모이어티는 적어도 하나의 고리 골격 원자가 질소 원자인 방향족기를 지칭한다. 헤테로아릴 라디칼 내 하나 이상의 헤테로원자(들)는 임의로 산화될 수 있다. 하나 이상의 질소 원자는, 존재하는 경우, 또한 임의로 사원화될 수 있다. 헤테로아릴은 또한 피리딘일 N-산화물과 같은 하나 이상의 산화질소(-O-) 치환기로 치환된 고리계를 포함한다. 헤테로아릴은 고리(들)의 임의의 원자를 통해 모 분자 구조에 부착된다.
'헤테로아릴'은 또한 고리계를 포함하되, 위에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 아릴기와 융합되고, 모 분자 구조에 대한 부착점은 아릴 또는 헤테로아릴 고리상에 있거나, 위에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴기와 융합되되, 모 분자 구조에 대한 부착점은 헤테로아릴 고리상에 있다. 하나의 고리가 헤테로원자를 함유하지 않는 다환식 헤테로아릴기(예를 들어, 인돌릴, 퀴놀린일, 카바졸릴 등)의 경우, 모 분자 구조에 대한 부착점은 헤테로원자를 보유하는 고리(예를 들어, 2- 인돌릴) 또는 헤테로원자를 함유하지 않는 고리(예를 들어, 5-인돌릴)상에 있을 수 있다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴기는 고리 탄소 원자 및 방향족 고리계에 제공된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 방향족 고리계이되, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 인 및 황에서 선택된다('5원 내지 10원 헤테로아릴'). 일부 구현예에서, 헤테로아릴기는 고리 탄소 원자 및 방향족 고리계에 제공된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 방향족 고리계이되, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 인 및 황에서 선택된다('5원 내지 8원 헤테로아릴'). 일부 구현예에서, 헤테로아릴기는 고리 탄소 원자 및 방향족 고리계에 제공된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 방향족 고리계이되, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 인 및 황에서 선택된다('5원 내지 6원 헤테로아릴'). 일부 구현예에서, 5원 내지 6원 헤테로아릴은 질소, 산소, 인, 및 황에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 5원 내지 6원 헤테로아릴은 질소, 산소, 인, 및 황에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 고리 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 5원 내지 6원 헤테로아릴은 질소, 산소, 인, 및 황에서 독립적으로 선택된 1개의 고리 원자를 갖는다.
헤테로아릴의 예는 아제핀일, 아크리딘일, 벤즈이미다졸릴, 벤진돌릴, 1,3-벤조다이옥솔릴, 벤조퓨란일, 벤조옥사졸릴, 벤조[d]싸이아졸릴, 벤조싸이아다이아졸릴, 벤조[b][1,4]다이옥세핀일, 벤조[b][1,4]옥사진일, 1,4-벤조다이옥산일, 벤조나프토퓨란일, 벤조옥사졸릴, 벤조다이옥솔릴, 벤조다이옥신일, 벤족사졸릴, 벤조피란일, 벤조피란온일, 벤조퓨란일, 벤조퓨란온일, 벤조퓨라잔일, 벤조싸이아졸릴, 벤조싸이엔일(벤조싸이오페닐), 벤조싸이엔오[3,2-d ]피리미딘일, 벤조트라이아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리딘일, 카바졸릴, 신놀린일, 사이클로펜타[d]피리미딘일, 6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[4,5]싸이엔오[2,3-d]피리미딘일, 5,6-다이하이드로벤조[h]퀴나졸린일, 5,6-다이하이드로벤조[h]신놀린일, 6,7-다이하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진일, 다이벤조퓨란일, 다이벤조싸이오페닐, 퓨란일, 퓨라잔일, 퓨란온일, 퓨로[3,2-c]피리딘일, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리미딘일, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[ d]피리다진일, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리딘일, 아이소싸이아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 아이소인돌릴, 인돌린일, 아이소인돌린일, 아이소퀴놀릴, 인돌리진일, 아이속사졸릴, 5,8-메타노- 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린일, 나프티리딘일, 1,6-나프티리디논일, 옥사다이아졸릴, 2-옥소아제핀일, 옥사졸릴, 옥시란일, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타하이드로벤조[h]퀴나졸린일, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나진일, 페노싸이아진일, 페녹사진일, 프탈라진일, 프테리딘일, 퓨린일, 피란일, 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸로[3,4-d]피리미딘일, 피리딘일, 피리도[3,2-d]피리미딘일, 피리도[3,4-d]피리미딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 피롤릴, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린일, 5,6,7,8-테트라하이드로벤조[4,5 ]싸이엔오[2,3-d]피리미딘일, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[4,5]싸이엔오[2,3-d]피리미딘일, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4 ,5-c]피리다진일, 싸이아졸릴, 싸이아다이아졸릴, 싸이아피란일, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 트라이아진일, 싸이엔오[2,3-d]피리미딘일, 싸이엔오[3,2-d]피리미딘일, 싸이엔오[2,3-c]프리딘일, 및 싸이오페닐(즉, 싸이엔일)을 포함하나 이들에 제한되지 않는다.
명세서에서 달리 언급되지 않는 한, 헤테로아릴 모이어티는 독립적으로 아실, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 알콕시, 알킬아릴, 사이클로알킬, 아랄킬, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아마이도, 아마이디노, 이미노, 아자이드, 카보네이트, 카바메이트, 카보닐, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 하이드록시, 사이아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 에스터, 에터, 머캅토, 싸이오, 알킬싸이오, 아릴싸이오, 싸이오카보닐, 나이트로, 옥소, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 실릴, 설핀일, 설폰일, 설폰아미딜, 설폭실, 설포네이트, 유레아, -Si(Ra)3, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa(t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(t는 1 또는 2임), -S(O)tN(Ra)2(t는 1 또는 2임), 또는 -O-P(=O)(ORa)2를 포함하는 하나 이상의 치환기가 임의로 치환되되, 각각의 Ra 는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이며, 이들 모이어티의 각각은 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
'헤테로사이클릴', '헤테로사이클로알킬' 또는 '헤테로카보사이클릴'은 각각 질소, 산소, 인 및 황에서 선택된 적어도 하나의 고리 헤테로원자를 포함하는 임의의 3원 내지 18원 비방향족 라디칼 단환식 또는 다환식 모이어티를 지칭한다. 헤테로사이클릴기는 단환식, 이환식, 삼환식 또는 사환식 고리계일 수 있되, 다환식 고리계는 융합, 가교 또는 스파이로 고리계일 수 있다. 헤테로사이클릴 다환식 고리계는 하나 이상의 고리 내 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 헤테로사이클릴기는 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있다. 부분적으로 불포화된 헤테로사이클로알킬기는 헤테로사이클릴이 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 경우 '헤테로사이클로알케닐', 또는 헤테로사이클릴이 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는 경우 '헤테로사이클로알카이닐'로 지칭될 수 있다. 본원에 등장할 때마다, '5 내지 18'과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내의 각각의 정수를 지칭하며, 예를 들어, '5 내지 18개의 고리 원자'는 헤테로사이클릴기가 5개의 고리 원자, 6개의 고리 원자, 7개의 고리 원자, 8개의 고리 원자, 9개의 고리 원자, 10개의 고리 원자 등 18개 이하의 고리 원자로 이루어질 수 있음을 의미한다. 일 구현예에서, 유리 원자가를 갖는 원자에서 하나의 수소 원자를 제거하여 이름이 '-일'로 끝나는 일가 헤테로사이클릴 라디칼에서 유도한 이가 라디칼은 상응하는 일가 라디칼의 이름에 '-이덴'을 첨가함으로써 명명되며, 예를 들어, 두 개의 부착점을 갖는 피페리딜기는 피페리딜리덴으로 지칭된다.
N-함유 헤테로사이클릴 모이어티는 적어도 하나의 고리 원자가 질소 원자인 비방향족기를 지칭한다. 헤테로사이클릴 라디칼 내 헤테로원자(들)는 임의로 산화될 수 있다. 하나 이상의 질소 원자는, 존재하는 경우, 임의로 사원화될 수 있다. 헤테로사이클릴은 또한 피페리딘일 N-산화물과 같은 하나 이상의 산화질소(-O-) 치환기로 치환된 고리계를 포함한다. 헤테로사이클릴은 임의의 고리(들)의 임의의 원자를 통해 모 분자 구조에 부착된다.
'헤테로사이클릴'은 또한 고리계를 포함하되, 위에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 고리는 하나 이상의 카보사이클릴기와 융합되고, 부착점은 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 고리 또는 고리계상에 있고, 위에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 고리는 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴기와 융합되되, 모 분자 구조에 대한 부착점은 헤테로사이클릴 고리상에 있다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클릴기는 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 비방향족 고리계이되, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 인 및 황에서 선택된다('3원 내지 10원 헤테로사이클릴'). 일부 구현예에서, 헤테로사이클릴기는 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 내지 8원 비방향족 고리계이되, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 인 및 황에서 선택된다('5원 내지 8원 헤테로사이클릴'). 일부 구현예에서, 헤테로사이클릴기는 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 비방향족 고리계이되, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 인 및 황에서 선택된다('5원 내지 6원 헤테로사이클릴'). 일부 구현예에서, 5원 내지 6원 헤테로사이클릴은 질소, 산소, 인, 및 황에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 5원 내지 6원 헤테로사이클릴은 질소, 산소, 인, 및 황에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 고리 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 5원 내지 6원 헤테로사이클릴은 질소, 산소, 인, 및 황에서 독립적으로 선택된 1개의 고리 원자를 갖는다.
1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 3원 헤테로사이클릴은, 제한 없이, 아지르딘일, 옥시란일, 싸이오레닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는예시적인 4원 헤테로사이클릴은, 제한 없이, 아제티딘일, 옥세탄일 및 싸이에탄일을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로사이클릴은, 제한 없이, 테트라하이드로퓨란일, 다이하이드로퓨란일, 테트라하이드로싸이오페닐, 다이하이드로싸이오페닐, 피롤리딘일, 다이하이드로피롤릴 및 피롤릴-2,5-다이온을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로사이클릴은, 제한 없이, 다이옥솔란일, 옥사싸이올란일 및 다이싸이올란일을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로사이클릴은, 제한 없이, 트라이아졸린일, 옥사다이아졸린일 및 싸이아아다이아졸린일을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로사이클릴기는, 제한 없이, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 다이하이드로피리딘일 및 싸이안일을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로사이클릴기는, 제한 없이, 피페라진일, 모폴린일, 다이싸이안일, 다이옥산일 및 트라이아진안일을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7원 헤테로사이클릴기는, 제한 없이, 아제판일, 옥세판일 및 싸이에판일을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 8원 헤테로사이클릴기는, 제한 없이, 아조칸일, 옥세칸일, 싸이오칸일을 포함한다. 예시적인 이환식 헤테로사이클릴기는, 제한 없이, 인돌린일, 아이소인돌린일, 다이하이드로벤조퓨란일, 다이하이드로 벤조싸이엔일, 테트라하이드로벤조싸이엔일, 테트라하이드로벤조퓨란일, 테트라하이드로인돌릴, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로아이소퀴놀린일, 데카하이드로퀴놀린일, 데카하이드로아이소퀴놀린일, 옥타하이드로크롬엔일, 옥타하이드로아이소크롬엔일, 데카하이드로나프티리딘일, 데카하이드로-1,8-나프티리딘일, 옥타하이드로피롤로[3,2-b]피롤, 인돌린일, 프탈이미딜, 나프탈이미딜, 크로만일, 크로멘일, 1H-벤조[e][1,4]다이아제핀일, 1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-b]피롤릴, 5,6-다이하이드로-4H-퓨로[3,2-b]피롤릴, 6,7-다이하이드로-5H-퓨로[3,2-b]피란일, 5,7-다이하이드로-4H-싸이엔오[2,3- c]피란일, 2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘일, 2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘일, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘일, 4,5,6,7-테트라하이드로퓨로[3,2-c]피리딘일, 4,5,6,7-테트라하이드로싸이엔오[3,2-b]피리딘일, 1,2,3, 4-테트라하이드로-1,6-나프티리딘일 등을 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 헤테로사이클릴 모이어티는 독립적으로 아실, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 알콕시, 알킬아릴, 사이클로알킬, 아랄킬, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아마이도, 아마이디노, 이미노, 아자이드, 카보네이트, 카바메이트, 카보닐, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 하이드록시, 사이아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 에스터, 에터, 머캅토, 싸이오, 알킬싸이오, 아릴싸이오, 싸이오카보닐, 나이트로, 옥소, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 실릴, 설핀일, 설폰일, 설폰아미딜, 설폭실, 설포네이트, 유레아, -Si(Ra)3, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa(t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(t는 1 또는 2임), -S(O)tN(Ra)2(t는 1 또는 2임), 또는 -O-P(=O)(ORa)2를 포함하는 하나 이상의 치환기가 임의로 치환되되, 각각의 Ra 는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이며, 이들 모이어티의 각각은 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
'하이드록시알킬'은 화학식 -R-(OH)z기를 의미하되, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬이고, z는 1 또는 2이다. 일 구현예에서, 하이드록시알킬은 -ROH이다. 일 구현예에서, 하이드록시알킬은 -CH2OH를 포함한다. 일 구현예에서, 하이드록시알킬은 -R(OH)2이다.
'이탈기 또는 원자'는 반응 조건하에 출발 물질에서 절단되어 특정 부위에서 반응을 촉진할 임의의 기 또는 원자이다. 이러한 기의 적합한 비제한적 예는, 달리 명시되지 않는 한, 할로겐 원자, 메실옥시, o-나이트로벤젠설폰일옥시, p-나이트로벤젠설폰일옥시, 트라이플루오로메틸옥시 및 토실옥시기를 포함한다.
'보호기'는 유기 합성에서 이와 통상적으로 관련된 의미를 가지며, 예를 들어, 화학적 반응이 또 다른 비보호된 반응성 부위상에서 선택적으로 수행될 수 있도록, 그리고 선택적 반응이 완료된 후에 기가 용이하게 제거될 수 있도록, 다작용성 화합물 내의 하나 이상의 반응성 부위를 선택적으로 차단하는 기이다. 다수의 보호기는, 예를 들어, 본원에 그 전체가 참고로 포함된 문헌[T.H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, John Wiley & Sons, New York (2006)]에 개시되어 있다. 예를 들어, 하이드록시 보호 형태는 화합물 내 존재하는 하이드록시기 중 적어도 하나가 하이드록시 보호기로 보호되는 형태이다. 마찬가지로, 아민 및 기타 반응성기도 유사하게 보호될 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 '치환된' 또는 '치환'은 그룹 원자(예를 들어, 탄소 또는 질소 원자)상에 존재하는 적어도 하나의 수소가 허용가능한 치환기, 예를 들어, 수소에 대한 치환 시 안정한 화합물, 예를 들어, 재배열, 고리화, 제거, 또는 다른 반응에 의해 자발적으로 변형을 겪지 않는 화합물을 생성하는 치환기로 치환되는 것을 의미한다. 달리 지시되지 않는 한, '치환된' 기는 기의 하나 이상의 치환 가능한 위치에서 치환기를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조 내 하나 초과의 위치가 치환되는 경우, 치환기는 각 위치에서 동일하거나 상이하다. 달리 지시되지 않는 한, 치환기는 독립적으로 아실, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 알콕시, 알킬아릴, 사이클로알킬, 아랄킬, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아마이도, 아자이드, 카보네이트, 카보닐, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 하이드록시, 사이아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 에스터, 머캅토, 싸이오, 알킬싸이오, 아릴싸이오, 싸이오카보닐, 나이트로, 옥소, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 실릴, 설핀일, 설폰일, 설폰아미딜, 설폭실, 설포네이트, 유레아, -Si(Ra)3, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa(t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(t는 1 또는 2임), -S(O)tN(Ra)2(t는 1 또는 2임), 또는 -O-P(=O)(ORa)2에서 개별적으로 그리고 독립적으로 선택된 하나 이상의 기(들)를 포함할 수 있되, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 이들 모이어티의 각각은 임의로 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 예를 들어, 사이클로알킬 치환기는 하나 이상의 고리 탄소 등에서 치환된 할라이드를 가질 수 있다. 위의 치환기의 보호 유도체를 형성할 수 있는 보호기는 당업자에게 공지되어 있으며 위의 Greene 및 Wuts와 같은 참조문헌에서 찾아볼 수 있다.
5.1 화합물
일부 구현예에서, 화합물은 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물이되, A1은 N 또는 NR1a이다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물으로서, A2는 CR2b 또는 -C(=O)-이다. 일부 구현예에서, A1 및 A2 사이의 결합은 단일 결합이고, A1은 NR1a이고, A2는 -C(=O)-이다. 일부 구현예에서, A1 및 A2 사이의 결합은 이중 결합이고, A1은 N이고, A2는 CR2b이다.
일부 구현예에서, 화합물은 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물이되, 은 또는 이다. 일부 구현예에서, 화합물은 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물이되, 은 또는 이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 는 이다. 일부 구현예에서, 는 이다. 일부 구현예에서, 는 이다.
일부 구현예에서, 화합물은 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물이되, 은 또는 이다. 일부 구현예에서, 는 이다.
일부 구현예에서, 화합물은 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I, Ia, 또는 Ib의 화합물이되, A1, A2, 및 A3을 함유하는 융합 고리계와 Y는 W에 1,2-관계로 부착된다. 일부 구현예에서, A1, A2, 및 A3을 함유하는 융합 고리계와 Y는 W에 1,3-관계로 부착된다. 일부 구현예에서, W는 C6-12 아릴이다. 일부 구현예에서, W는 페닐이다. 일부 구현예에서, W는 5원 내지 12원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, W는 피리딜이다. 일부 구현예에서, W는 1, 2, 3 또는 4개의 R4 치환기로 치환된다. 일부 구현예에서, W는 2개의 R4 치환기로 치환된다. 일부 구현예에서, W는 1개의 R4 치환기로 치환된다. 일부 구현예에서, R4는 독립적으로 수소, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알콕시, C1-6 헤테로알콕시, C3-6 사이클로알콕시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알콕시, 또는 -NR14R15이되, 해당 R4의 각각의 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알콕시, C1-6 헤테로알콕시, C3-6 사이클로알콕시, 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클로알콕시는 할로, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 및 (O)에서 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, R4는 독립적으로 수소, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 또는 C1-6 할로알콕시이되, 해당 R4의 각각의 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 또는 C1-6 할로알콕시는 할로, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 및 (O)에서 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R4는 독립적으로 수소이다.
일부 구현예에서, 화합물은 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I, Ia, 또는 Ib의 화합물이되, -(C(R6)(R7)(A4, A5, 및 A6을 함유하는 융합 고리계))기, 및 Y는 Z에 1,2-관계로 부착된다. 일부 구현예에서, -(C(R6)(R7)(A4, A5, 및 A6을 함유하는 융합 고리계))기, 및 Y는 Z에 1,3-관계로 부착된다. 일부 구현예에서, Z는 C6-12 아릴이다. 일부 구현예에서, Z는 페닐이다. 일부 구현예에서, Z는 5원 내지 12원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, Z는 피리딜이다. 일부 구현예에서, Z는 1, 2, 3 또는 4개의 R5 치환기로 치환된다. 일부 구현예에서, Z는 2개의 R5 치환기로 치환된다. 일부 구현예에서, Z는 1개의 R5 치환기로 치환된다. 일부 구현예에서, R5는 독립적으로 수소, 할로 또는 CN이다. 일부 구현예에서, R5는 독립적으로 수소이다. 일부 구현예에서, R5는 독립적으로 전자끄는 기[electron-withdrawing group]이다. 일부 구현예에서, R5는 독립적으로 클로로이다. 일부 구현예에서, R5는 독립적으로 CN이다.
일부 구현예에서, 화합물은 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물, 예를 들어, 화학식 Ia, Ib, IIa 또는 IIb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이되, R1a는 독립적으로 R9이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, R1a는 수소, C1-6 알킬, 또는 C3-6 사이클로알킬이되, 해당 C1-6 알킬, 또는 C3-6 사이클로알킬은 할로, 하이드록시, CN, NO2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, (O), -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -NR10C(O)R12, -NR10C(O)OR12, -NR10C(O)NR10R11, -NR10S(O)2R12, -S(O)pR12, 및 -S(O)2NR10R11에서 선택된 1~6개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다. 일부 구현예에서, p는 독립적으로 0이다. 일부 구현예에서, p는 독립적으로 1 또는 2의 정수이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, R1a는 수소, C1-3 알킬, 또는 C3-4 사이클로알킬이되, 해당 C1-3 알킬, 또는 C3-4 사이클로알킬은 할로, 하이드록시, CN, NO2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, (O), -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -NR10C(O)R12, -NR10C(O)OR12, -NR10C(O)NR10R11, -NR10S(O)2R12, -S(O)pR12, 및 -S(O)2NR10R11에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, R1a은 수소, -CH3, -CD3, -CH2CH3, -CD2CD3, 아이소프로필, 2,3-다이하이드록시프로필 또는 사이클로프로필이다. 일부 구현예에서, R1a는 -CH3, -CD3, 또는 사이클로프로필이다. 일부 구현예에서, R1a는 -CH3 또는 -CD3이다. 일부 구현예에서, R1a는 사이클로프로필이다. 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 II-1 또는 II-2의 화합물, 예컨대 화학식 IIa-1, IIb-1, IIa-2, 또는 IIb-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다.
일부 구현예에서, 화합물은 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I 또는 III의 화합물, 예를 들어 화학식 Ia, Ib, IIIa 또는 IIIb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 또는 화학식 V, Va, Vb, VI, VIa, 또는 VIb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이되, R2b는 독립적으로 R9, -OR9, 할로, CN, NO2, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -NR10C(O)R9, -S(O)pR9, 또는 -S(O)2NR10R11이다. 일부 구현예에서, p는 독립적으로 0이다. 일부 구현예에서, p는 독립적으로 1 또는 2의 정수이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, R2b는 독립적으로 R9, -OR9, 할로, CN, -C(O)NR10R11, 또는 -NR10R11이다. 일부 구현예에서, R2b는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 하이드록시, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알콕시, C3-6 헤테로사이클로알콕시, 할로, CN, -C(O)NR10R11, 또는 -NR10R11이되, 각각의 경우에, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이거나 R10 및 R11이 각각이 부착되는 N과 함께 결합되어 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 형성한다. 일부 구현예에서, R2b는 수소, C1-3 알킬, C3-4 사이클로알킬, 하이드록시, C1-3 알콕시, C3-4 사이클로알콕시, C3-4 헤테로사이클로알콕시, 할로, CN, -C(O)NR10R11, 또는 -NR10R11이되, 각각의 경우에, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬, 3원 내지 4원 헤테로사이클로알킬이거나 R10 및 R11이 각각이 부착되는 N과 함께 결합되어 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 형성한다. 일부 구현예에서, R10은 H이다. 일부 구현예에서, R11은 C1-3 할로알킬, 예컨대 클로로에틸 또는 플루오로에틸이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, R2b는 수소, -CH3, -CD3, -CH2CH3, -CD2CD3, 아이소프로필, 사이클로프로필, -OCH3, -OCD3, -OCH2CH3, -OCD2CD3, 아이소프로폭시, 사이클로프로폭시, 3-옥세탄일알콕시, 클로로, CN, 모폴리노, 피페라진일, 3-옥세탄일아미노, 또는 -C(O)NH2이다. 일부 구현예에서, R2b는 -NH2이다. 일부 구현예에서, R2b는 독립적으로 전자끄는 기이다. 전자끄는 기는, 예를 들어, 할로, 사이아노, 나이트로기, 카보닐기, 카복실산, 카복실산 에스터, 아마이드, 설폰일기, 설폰일 에스터 또는 설폰일 아마이드기를 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 독립적으로 R2b는 할로, CN, NO2, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR10R11, -S(O)pR9, 또는 -S(O)2NR10R11에서 선택된 전자끄는 기이다. 일부 구현예에서, R2b는 클로로, CN, -C(O)H, -C(O)CH3, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)NH2, -C(O)N(H)CH3, -C(O)N(CH3)2, -S(O)CH3, -S(O)2CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2N(H)CH3, 또는 -S(O)2N(CH3)2이다. 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 III-1 또는 III-2의 화합물, 예컨대 화학식 IIIa-1, IIIb-1, IIIa-2, 또는 IIIb-2 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이거나, 화학식 III-3, IIIa-3 또는 IIIb-3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다.
일부 구현예에서, 화합물은 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 예를 들어, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이되, A1은 CR1b 또는 -C(=O)-이다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 예를 들어, 화학식 Ia, 또는 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이되, A2는 N 또는 NR2a이다. 일부 구현예에서, A1 및 A2 사이의 결합은 이중 결합이고, A1은 CR1b이고, A2는 N이다. 일부 구현예에서, A1 및 A2 사이의 결합은 단일 결합이고, A1은 -C(=O)-이고, A2는 NR2a이다. 일부 구현예에서, 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태는 각각 화학식 IV, IVa 또는 IVb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 IV-1, IVa-1, IVb-1, IV-2, IVa-2, 또는 IVb-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 V, Va, Vb, V-1, Va-1, Vb-1, VI, VIa, VIb, VIa-1, 또는 VIb-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다.
일부 구현예에서, 화합물은 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I 또는 IV의 화합물, 예를 들어 화학식 Ia, Ib, IVa 또는 IVb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 또는 화학식 V 또는 VI의 화합물, 예를 들어 화학식 Va, Vb, VIa, 또는 VIb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이되, R1b는 독립적으로 R9, -OR9, 할로, CN, NO2, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -NR10C(O)R9, -S(O)pR9, 또는 -S(O)2NR10R11이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, R1b는 R9, -OR9, 할로, CN, -C(O)R9, 또는 -C(O)OR9이다. 일부 구현예에서, R1b는 R9, -OR9, 할로, 또는 CN이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, R1b는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알콕시, 할로 또는 CN이되, 해당 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 또는 C3-6 사이클로알콕시는 할로, 하이드록시, CN, NO2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, (O), -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -NR10C(O)R12, -NR10C(O)OR12, -NR10C(O)NR10R11, -NR10S(O)2R12, -S(O)pR12, 및 -S(O)2NR10R11에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다. 일부 구현예에서, p는 독립적으로 0이다. 일부 구현예에서, p는 독립적으로 1 또는 2의 정수이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, R1b는 수소, C1-3 알킬, C3-4 사이클로알킬, C1-3 알콕시, C3-4 사이클로알콕시, 할로 또는 CN이되, 해당 C1-3 알킬, C3-4 사이클로알킬, C1-3 알콕시, 또는 C3-4 사이클로알콕시는 할로, 하이드록시, CN, NO2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, (O), -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -NR10C(O)R12, -NR10C(O)OR12, -NR10C(O)NR10R11, -NR10S(O)2R12, -S(O)pR12, 및 -S(O)2NR10R11에서 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, R1b는 수소, -CH3, -CD3, -CF3, -CH2CH3, -CD2CD3, 아이소프로필, 2,3-다이하이드록시프로필, 사이클로프로필, -OCH3, -OCD3, -OCF3, -OCH2CH3, -OCD2CD3, 아이소프로폭시, 2,3-다이하이드로프로폭시, 또는 사이클로프로폭시이다. 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 IV-1 또는 IV-2의 화합물, 예컨대 화학식 IVa-1, IVb-1, IVa-2, 또는 IVb-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 V-1, Va-1, Vb-1, VI-1, VIa-1, 또는 VIb-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다.
일부 구현예에서, 화합물은 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 예를 들어, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이되, R2a는 독립적으로 R9이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, R2a는 수소, C1-6 알킬, 또는 C3-6 사이클로알킬이되, 해당 C1-6 알킬, 또는 C3-6 사이클로알킬은 할로, 하이드록시, CN, NO2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, (O), -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -NR10C(O)R12, -NR10C(O)OR12, -NR10C(O)NR10R11, -NR10S(O)2R12, -S(O)pR12, 및 -S(O)2NR10R11에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, R2a는 수소, C1-3 알킬, 또는 C3-4 사이클로알킬이되, 해당 C1-3 알킬, 또는 C3-4 사이클로알킬은 할로, 하이드록시, CN, NO2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, (O), -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -NR10C(O)R12, -NR10C(O)OR12, -NR10C(O)NR10R11, -NR10S(O)2R12, -S(O)pR12, 및 -S(O)2NR10R11에서 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다. 일부 구현예에서, p는 독립적으로 0이다. 일부 구현예에서, p는 독립적으로 1 또는 2의 정수이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, R2a는 수소, -CH3, -CD3, -CH2CH3, -CD2CD3, 아이소프로필, 2,3-다이하이드로프로필 또는 사이클로프로필이다.
일부 구현예에서, 화합물은 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I, II, III, 또는 IV의 화합물, 예를 들어, 화학식 Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, 또는 IVb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이거나, 화학식 VI, VIa, 또는 VIb의 화합물이되, A3은 CR3이다. 일부 구현예에서, R3은 R9, -OR9, 할로, 또는 CN이다. 일부 구현예에서, R3은 수소이다. 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 I, II, III, IV 또는 VI의 화합물, 예를 들어 화학식 Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, VIa, 또는 VIb의 화합물이되 A3은 N이다. 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, 또는 IVb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이거나, 화학식 VIa 또는 VIb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 II-1, II-2, III-1, III-2, IV-1 또는 IV-2, 예를 들어, 화학식 IIa-1, IIb-1, IIa-2, IIb-2, IIIa-1, IIIb-1, IIIa-2, IIIb-2, IVa-1, IVb-1, IVa-2, 또는 IVb-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이거나, 화학식 III-3, IIIa-3, IIIb-3, VIa-1, 또는 VIb-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다.
일부 구현예에서, 화합물은 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I, II, III, 또는 IV의 화합물, 예를 들어, 화학식 Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, 또는 IVb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이거나, 화학식 V, Va, Vb, VI, VIa, 또는 VIb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이되, A4는 CR8이다. 일부 구현예에서, A4는 N이다. 일부 구현예에서, A4는 N이고, A5 및 A6 중 하나 이하는 N이다. 일부 구현예에서, A5는 CR8이다. 일부 구현예에서, A5는 N이다. 일부 구현예에서, A5는 N이고, A4 및 A6 중 하나 이하는 N이다. 일부 구현예에서, A6은 CR8이다. 일부 구현예에서, A6은 N이다. 일부 구현예에서, A6은 N이고, A4 및 A5 중 하나 이하는 N이다. 일부 구현예에서, A4, A5 및 A6은 각각 독립적으로 CR8이다. 일부 구현예에서, R8은 R9, -OR9, 할로, 또는 CN이다. 일부 구현예에서, R8은 수소이다. 일부 구현예에서, A5 및 A6은 함께 O, NR9, 또는 S이다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물 내 O, NR9, 또는 S로 함께 치환되는 A5 및 A6의 대표적인 예로서, 아래 각각 나타내는 화학식 I-A1, 화학식 I-A2, 및 화학식 I-A3의 화합물,
[화학식 I-A1] [화학식 I-A2] [화학식 I-A3]
또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다.
일부 구현예에서, 화합물은 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물, 예를 들어 화학식 Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa 또는 IVb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이거나 화학식 V 또는 VI, 예컨대 화학식 Va, Vb, VIa, 또는 VIb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이되, Y는 결합이거나 최대 5개 원자, 최대 4개 원자, 최대 3개 원자, 또는 최대 2개 원자의 길이를 갖는 링커이다. 일부 구체예에서, Y는 결합이다. 일부 구현예에서, Y는 5개의 원자 길이를 갖는 링커이다. 일부 구현예에서, Y는 4개의 원자 길이를 갖는 링커이다. 일부 구현예에서, Y는 3개의 원자 길이를 갖는 링커이다. 일부 구현예에서, Y는 2개의 원자 길이를 갖는 링커이다. 일부 구현예에서, Y는 1개의 원자 길이를 갖는 링커이다. 일부 구현예에서, Y는 C1-6 알킬렌이되, 하나 이상의 -CH2-는 임의로 독립적으로 -O-, -C(O)-, -N(R10)-, -N(R10)C(O)-, -C(O)N(R10)-, -N(R10)C(O)N(R11)-, -S(O)p-, -N(R10)S(O)2-, -S(O)2N(R10)-, 또는 -N(R10)S(O)2N(R11)-이 치환된다. 일부 구현예에서, p는 독립적으로 0이다. 일부 구현예에서, p는 독립적으로 1 또는 2의 정수이다. 일부 구현예에서, Y는 Z-Y-W 방향이다(여기서 Z는 Z 또는 Z-함유 고리를 나타내고, W는 W 또는 화학식 I, II, III, 또는 IV, 및 이의 하위화학식에서 적용가능한 W-함유 고리를 나타낸다). 예를 들어, 화학식 I의 화합물 내 Z-Y-W의 방향으로 작성된 Y의 대표적인 예로서, Y는 -N(R10)C(O)-이고, 이는 화학식 I-A4의 화합물로서 아래 나타내되,
[화학식 I-A4];
Y는 -C(O)N(R10)-인 반면, 이는 화학식 I-A5의 화합물로 아래 나타낸다.
[화학식 I-A5]
.
일부 구현예에서, 화합물은 본원에 개시된 바와 같은 화학식 II-1, II-2, III-1, III-2, IV-1 또는 IV-2, 예컨대, 화학식 IIa-1, IIb-1, IIa-2, IIb-2, IIIa-1, IIIb-1, IIIa-2, IIIb-2, IVa-1, IVb-1, IVa-2, 또는 IVb-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이거나, 화학식 III-3, V-1, 또는 VI-1, 예컨대 화학식 IIIa-3, IIIb-3, Va-1, Vb-1, VIa-1, 또는 VIb-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다.
일부 구현예에서, Y는 -(CR16R17)q-, -(CR16R17)mO(CR16R17)n-, -(CR16R17)mC(O)(CR16R17)n-, -(CR16R17)mN(R10)(CR16R17)n-, -(CR16R17)mN(R10)C(O)(CR16R17)n-, -(CR16R17)mC(O)N(R10)(CR16R17)n-, -(CR16R17)mN(R10)C(O)N(R11)(CR16R17)n-, -(CR16R17)mS(O)p(CR16R17)n-, -(CR16R17)mN(R10)S(O)2(CR16R17)n-, -(CR16R17)mS(O)2N(R10)(CR16R17)n-, 또는 -(CR16R17)mN(R10)S(O)2N(R11)(CR16R17)n-이되, 각각의 경우에, R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, 할로, 하이드록시, CN, NO2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알콕시, C1-6 헤테로알콕시, 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클로알콕시이거나, R16 및 R17이 각각 부착되는 C와 함께 C(O), C3-6 사이클로알킬, 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3의 정수이고, 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3의 정수이되, m 및 n의 합은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고, 각각의 p는 독립적으로 0, 1, 또는 2의 정수이며, 각각의 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 정수이다. 일부 구현예에서, m은 0, 1, 2, 또는 3이다. 일부 구현예에서, m은 0, 1, 또는 2이다. 일부 구현예에서, n은 0, 1, 또는 2이다. 일부 구현예에서, 각각의 m은 독립적으로 0 또는 1의 정수이고 각각의 n은 독립적으로 1, 2 또는 3이되, m 및 n의 합은 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 구현예에서, 각각의 m은 독립적으로 0의 정수이고 각각의 n은 독립적으로 1, 2, 또는 3의 정수이되, m 및 n의 합은 1, 2, 또는 3이다. 일부 구현예에서, 각각의 m은 독립적으로 0의 정수이고 각각의 n은 독립적으로 1 또는 2의 정수이되, m 및 n의 합은 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, 각각의 m은 독립적으로 1, 2, 또는 3의 정수이고 각각의 n은 독립적으로 0 또는 1의 정수이되, m 및 n의 합은 1, 2, 3 또는 4이다. 일부 구현예에서, 각각의 m은 독립적으로 1, 2 또는 3의 정수이고 각각의 n은 독립적으로 0의 정수이되, m 및 n의 합은 1, 2, 또는 3이다. 일부 구현예에서, 각각의 m은 독립적으로 1 또는 2의 정수이고 각각의 n은 독립적으로 0의 정수이되, m 및 n의 합은 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, p는 독립적으로 0이다. 일부 구현예에서, p는 독립적으로 1 또는 2의 정수이다. 일부 구현예에서, q는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5의 정수이다. 일부 구현예에서, q는 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4의 정수이다. 일부 구현예에서, q는 독립적으로 1, 2, 또는 3의 정수이다. 일부 구현예에서, q는 독립적으로 2 또는 3의 정수이다. 일부 구현예에서, q는 독립적으로 1 또는 2의 정수이다.
일부 구현예에서, Y는 -(CR16R17)q-, -(CR16R17)mO(CR16R17)n-, -(CR16R17)mC(O)(CR16R17)n-, -(CR16R17)mN(R10)(CR16R17)n-, -(CR16R17)mN(R10)C(O)(CR16R17)n-, -(CR16R17)mC(O)N(R10)(CR16R17)n-, -(CR16R17)mN(R10)S(O)2(CR16R17)n-, 또는 -(CR16R17)mS(O)2N(R10)(CR16R17)n-이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, Y는 -(CR16R17)q-, -(CR16R17)mO(CR16R17)n-, -(CR16R17)mN(R10)C(O)(CR16R17)n-, 또는 -(CR16R17)mC(O)N(R10)(CR16R17)n-이다, 예를 들어, 일부 구현예에서, Y는 -(CR16R17)q-이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, Y는 -(CR16R17)mO(CR16R17)n-이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, Y는 -(CR16R17)mN(R10)C(O)(CR16R17)n-이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, Y는 또는 -(CR16R17)mC(O)N(R10)(CR16R17)n-이다. 일부 구현예에서, m은 0, 1, 2, 또는 3이다. 일부 구현예에서, m은 0, 1, 또는 2이다. 일부 구현예에서, n은 0, 1, 2, 또는 3이다. 일부 구현예에서, n은 0, 1, 또는 2이다. 일부 구현예에서, q는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5의 정수이다. 일부 구현예에서, q는 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4의 정수이다. 일부 구현예에서, q는 독립적으로 1, 2, 또는 3의 정수이다. 일부 구현예에서, q는 독립적으로 2 또는 3의 정수이다. 일부 구현예에서, q는 독립적으로 1 또는 2의 정수이다. 일부 구현예에서, Y는 각각의 경우에, R16 및 R17이며, 이는 각각 독립적으로 수소, 할로, 하이드록시, CN, NO2, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알카이닐, C1-3 할로알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 헤테로알킬, C3-5 사이클로알킬, 3원 내지 5원 헤테로사이클로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, C1-3 하이드록시알콕시, C1-3 헤테로알콕시, 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클로알콕시이거나, R16 및 R17이 각각 부착되는 C와 함께 C(O), C3-5 사이클로알킬, 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클로알킬을 형성한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 각각의 경우에, R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, 클로로, 하이드록시, CN, NO2, 메틸, 에틸, 아이소프로필, -CF3, -CH2CF3, -CH2OH, -(CH2)2OH, -(CH2)2OCH3, 사이클로프로필, 3-옥세탄일, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, 사이클로프로폭시, -OCF3, -OCH2CF3, -O(CH2)2OH, -O(CH2)2OCH3, 또는 3-옥세탄일알콕시이거나, R16 및 R17 각각이 부착되는 C와 함께 결합되어 C(O), 사이클로프로필, 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클로알킬을 형성하한다. 일부 구현예에서, R16 및 R17은 각각 수소이다. 일부 구현예에서, Y는 -(CH2)O-, -O(CH2)-, -(CH2)2O-, -O(CH2)2-, 또는 -(CH2)2-이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, Y는 -(CH2)O-이다. 일부 구현예에서, Y는 -O(CH2)-이다. 일부 구현예에서, Y는 -(CH2)2O-이다. 일부 구현예에서, Y는 -O(CH2)2-이다. 일부 구현예에서, Y는 -(CH2)2-이다. 일부 구현예에서, 화합물은 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I, II, III, 또는 IV의 화합물, 예를 들어, 화학식 Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, 또는 IVb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이거나, 화학식 V, Va, Vb, VI, VIa, 또는 VIb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 II-1 또는 II-2의 화합물, 예컨대 화학식 IIa-1, IIb-1, IIa-2, 또는 IIb-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 III-1 또는 III-2의 화합물, 예컨대 화학식 IIIa-1, IIIb-1, IIIa-2, 또는 IIIb-2 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이거나, 화학식 III-3, IIIa-3 또는 IIIb-3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 IV-1 또는 IV-2의 화합물, 예컨대 화학식 IVa-1, IVb-1, IVa-2, 또는 IVb-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 V-1, Va-1, Vb-1, VI-1, VIa-1, 또는 VIb-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다.
일부 구현예에서, 화합물은 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I, II, III, 또는 IV의 화합물, 예를 들어 화학식 Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, 또는 IVb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태 또는 화학식 V, Va, Vb, VI, VIa, 또는 VIb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이되, W1, W2, W3, 및 W4는 각각 독립적으로 N 또는 CR4이거나, W1 및 W2는 함께 O, NR4A, 또는 S이거나, W2 및 W3은 함께 O, NR4A, 또는 S이다. 일부 구현예에서, W1, W2, W3, 및 W4 중 적어도 하나는 N이다. 일부 구현예에서, W1, W2, 및 W3은 각각 독립적으로 CR4이고, W4는 N이다. 일부 구현예에서, W1, W2, 및 W4는 각각 독립적으로 CR4이고, W3은 N이다. 일부 구현예에서, W1, W3, 및 W4는 각각 독립적으로 CR4이고, W2는 N이다. 일부 구현예에서, W2, W3, 및 W4는 각각 독립적으로 CR4이고, W1은 N이다. 일부 구현예에서, W1, W2, W3, 및 W4는 각각 독립적으로 CR4이다. 일부 구현예에서, W2 및 W3은 각각 독립적으로 CR4이고, W1 및 W4는 각각 독립적으로 N이다. 일부 구현예에서, W1 및 W2는 각각 독립적으로 CR4이고, W3 및 W4는 각각 독립적으로 N이다. 일부 구현예에서, W1 및 W4는 각각 독립적으로 CR4이고, W2 및 W3은 함께 O, NR4A, 또는 S이다. 일부 구현예에서, W3 및 W4는 각각 독립적으로 CR4이고, W1 및 W2는 함께 O, NR4A, 또는 S이다. 일부 구현예에서, W1은 CR4이고, W4는 N이고, W2 및 W3은 함께 O, NR4A, 또는 S이다. 일부 구현예에서, W3 은 CR4이고, W4는 N이고, W1 및 W2는 함께 O, NR4A, 또는 S이다.
일부 구현예에서, 각각의 경우에, R4는 독립적으로 수소, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알콕시, C1-6 헤테로알콕시, C3-6 사이클로알콕시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알콕시, 또는 -NR14R15이되, 해당 R4의 각각의 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알콕시, C1-6 헤테로알콕시, C3-6 사이클로알콕시, 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클로알콕시는 할로, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 및 (O)에서 독립적으로 선택된 1~6개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, R4는 독립적으로 수소, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 또는 C1-6 할로알콕시이되, 해당 R4의 각각의 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 또는 C1-6 할로알콕시는 할로, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 및 (O)에서 독립적으로 선택된 1~6개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R4는 독립적으로 수소, 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, C1-3 알콕시, 또는 C1-3 할로알콕시이다. 일부 구현예에서, R4는 독립적으로 수소이다.
일부 구현예에서, R4A 는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C6-12 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이되, 해당 R4A 의 각각의 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C6-12 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 및 (O)에서 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, R4A는 독립적으로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이되, 해당 R4A의 각각의 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, 및 (O)에서 독립적으로 선택된 1~6개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R4A는 독립적으로 수소, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R4A는 독립적으로 수소, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 헤테로알킬, 또는 사이클로프로필이다.
일부 구현예에서, 화합물은 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I, II, III, 또는 IV의 화합물, 예를 들어 화학식 Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, 또는 IVb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태 또는 화학식 V, Va, Vb, VI, VIa, 또는 VIb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이되, Z1, Z2, Z3, 및 Z4는 각각 독립적으로 N 또는 CR5이거나, Z2 및 Z3은 함께 O, NR5A, 또는 S이거나, Z3 및 Z4는 함께 O, NR5A, 또는 S이다. 일부 구현예에서, Z1, Z2, Z3, 및 Z4 중 적어도 하나는 N이다. 일부 구현예에서, Z1, Z2, 및 Z3은 각각 독립적으로 CR5이고, Z4는 N이다. 일부 구현예에서, Z1, Z2, 및 Z4는 각각 독립적으로 CR5이고, Z3은 N이다. 일부 구현예에서, Z1, Z3, 및 Z4는 각각 독립적으로 CR5이고, Z2는 N이다. 일부 구현예에서, Z2, Z3, 및 Z4는 각각 독립적으로 CR5이고, Z1은 N이다. 일부 구현예에서, Z1, Z2, Z3, 및 Z4는 각각 독립적으로 CR5이다. 일부 구현예에서, Z2 및 Z3은 각각 독립적으로 CR5이고, Z1 및 Z4는 각각 독립적으로 N이다. 일부 구현예에서, Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 CR5이고, Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 N이다. 일부 구현예에서, Z1 및 Z4는 각각 독립적으로 CR5이고, Z2 및 Z3은 함께 is O, NR5A, 또는 S이다. 일부 구현예에서, Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 CR5이고, Z3 및 Z4는 함께 O, NR5A, 또는 S이다. 일부 구현예에서, Z1은 N이고, Z2 및 Z3은 함께 O, NR5A, 또는 S이고, Z4는 CR5이다. 일부 구현예에서, Z1은 N이고, Z2는 CR5이고, Z3 및 Z4는 함께 O, NR5A, 또는 S이다. 일부 구현예에서, 각각의 경우에, R5는 독립적으로 R9, -OR9, 할로, CN, NO2, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR10R11, -S(O)pR9, 또는 -S(O)2NR10R11이다. 일부 구현예에서, p는 독립적으로 0이다. 일부 구현예에서, p는 독립적으로 1 또는 2의 정수이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 각각의 경우에, R5는 독립적으로 수소, 할로, CN, NO2, -C(O)(C1-6 알킬), -C(O)OH, -C(O)O(C1-6 알킬), -C(O)NR10R11, -S(O)p(C1-6 알킬), 또는 -S(O)2NR10R11이다. 일부 구현예에서, 각각의 경우에, R5는 독립적으로 할로, CN, NO2, -C(O)CH3, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)N(CH3)2, -S(O)2CH3, 또는 -S(O)2N(CH3)2이다. 일부 구현예에서, R5는 독립적으로 수소, 할로 또는 CN이다. 일부 구현예에서, R5는 독립적으로 수소이다. 일부 구현예에서, R5는 독립적으로 전자끄는 기이다. 일부 구현예에서, R5는 독립적으로 클로로이다. 일부 구현예에서, R5는 독립적으로 CN이다.
일부 구현예에서, R5A는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C6-12 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이되, 해당 R5A의 각각의 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C6-12 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 및 (O)에서 독립적으로 선택된 1~6개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, R5A는 독립적으로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이되, 해당 R5A의 각각의 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, 및 (O)에서 선택된 1~6개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R5A는 독립적으로 수소, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R5A는 독립적으로 수소, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 헤테로알킬, 또는 사이클로프로필이다.
일부 구현예에서, 화합물은 본원에 개시된 바와 같이 화학식 I, II, III, 또는 IV의 화합물, 예를 들어, 화학식 Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, 또는 IVb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이거나, 화학식 V, Va, Vb, VI, VIa, 또는 VIb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이되, R6은 CN, R9, -OR9, -C(O)R9, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -OC(O)OR9, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -NR10OR9, -NR10C(O)R9, -NR10C(O)OR9, -NR10C(O)NR10R11, -NR10S(O)2R9, -NR10C(NR10)NR10R11, -S(O)pR9, -S(O)2NR10R11 또는 -NR10S(O)2NR10R11이다. 일부 구현예에서, p는 독립적으로 0이다. 일부 구현예에서, p는 독립적으로 1 또는 2의 정수이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, R6은 CN, R9, -OR9, -OC(O)R9, -OC(O)OR9, -NR10R11, -NR10OR9, -NR10C(O)R9 또는 -NR10C(NR10)NR10R11이다. 일부 구현예에서, R6은 CN, R9, -OR9, -OC(O)R9, -OC(O)OR9, -NR10R11, -NR10OR9, 또는 -NR10C(O)R9이다. 일부 구현예에서, R6은 CN, R9, -OR9, -NR10R11, 또는 -NR10OR9이다. 일부 구현예에서, R6은 CN, R9, -OR9, 또는 -NR10R11이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, R9는 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이되, C1-3 알킬은 CN으로 임의로 치환된다. 일부 구현예에서, R10 및 R11은 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이다. 일부 구현예에서, R10 및 R11은 함께 이가 그룹, 예컨대 -(CH2)x-이되, x = 2-5, -CH2CH2OCH2CH2-, 또는 -CH2CH2NR18CH2CH2-이고, R18은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R6은 하이드록시, -OCH3, CN, 수소, -CH3, -CH2CN, -NH2, -NHCH3, 또는 -NH(OCH3)이다. 일부 구현예에서, R6은 수소, -CH3, 하이드록시, -OCH3, -OCD3, -NH2, -NHCH3, 또는 -NH(OCH3)이다. 일부 구현예에서, R6은 수소, 하이드록시, -OCH3, -OCD3, -NH2, 또는 -NHCH3이다. 일부 구현예에서, R6은 -NH(CH2CH2)Cl, -NH(CH2CH2)F, 또는 N-연결 모폴리노이다. 일부 구현예에서, R6은 하이드록시이다. 일부 구현예에서, R6은 수소이다. 일부 구현예에서, R6은 NH2이다. 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 II-1 또는 II-2의 화합물, 예컨대 화학식 IIa-1, IIb-1, IIa-2, 또는 IIb-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 III-1 또는 III-2의 화합물, 예컨대 화학식 IIIa-1, IIIb-1, IIIa-2, 또는 IIIb-2 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이거나, 화학식 III-3, IIIa-3 또는 IIIb-3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 IV-1 또는 IV-2의 화합물, 예컨대 화학식 IVa-1, IVb-1, IVa-2, 또는 IVb-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 V-1, Va-1, Vb-1, VI-1, VIa-1, 또는 VIb-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다.
일부 구현예에서, 화합물은 본원에 개시된 바와 같이 화학식 I, II, III, 또는 IV의 화합물, 예를 들어, 화학식 Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, 또는 IVb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이거나, 화학식 V, Va, Vb, VI, VIa, 또는 VIb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이되, R7은 5원 내지 12원 헤테로아릴이며, 할로, CN, NO2, R9, -OR9, -C(O)R9, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -OC(O)OR9, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -NR10C(O)R9, -NR10C(O)OR9, -NR10C(O)NR10R11, -NR10S(O)2R9, -S(O)pR9, -S(O)2NR10R11 또는 -NR10S(O)2NR10R11에서 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의로 치환된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, R7은 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 싸이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 싸이아다이아졸릴, 피리딜, 또는 피리미딘일이며, 이는 할로, CN, NO2, R9, -OR9, -C(O)R9, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -OC(O)OR9, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -NR10C(O)R9, -NR10C(O)OR9, -NR10C(O)NR10R11, -NR10S(O)2R9, -S(O)pR9, -S(O)2NR10R11, 또는 -NR10S(O)2NR10R11에서 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의로 치환된다. 일부 구현예에서, p는 독립적으로 0이다. 일부 구현예에서, p는 독립적으로 1 또는 2의 정수이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, R7은 이미다졸릴 또는 트라이아졸릴이며, 이는 할로, CN, NO2, R9, -OR9, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -NR10C(O)R9, -S(O)pR9, 또는 -S(O)2NR10R11에서 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의로 치환된다. 일부 구현예에서, R7은 C-연결 이미다졸릴 또는 C-연결 트라이아졸릴이며, 이는 할로, CN, NO2, R9, -OR9, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -NR10C(O)R9, -S(O)pR9, 또는 -S(O)2NR10R11에서 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의로 치환되는, 화합물. 일부 구현예에서, R7은 N-연결 이미다졸릴 또는 N-연결 트라이아졸릴이며, 이는 할로, CN, NO2, R9, -OR9, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -NR10C(O)R9, -S(O)pR9, 또는 -S(O)2NR10R11에서 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의로 치환된다. 일부 구현예에서, R7은 메틸 치환된 이미다졸릴 또는 메틸 치환된 트라이아졸릴이다. 일부 구현예에서, R7은 C-메틸 치환된 이미다졸릴 또는 C-메틸 치환된 트라이아졸릴이다. 일부 구현예에서, R7은 N-메틸 치환된 이미다졸릴 또는 N-메틸 치환된 트라이아졸릴이다. 일부 구현예에서, R7은 또는 이다. 일부 구현예에서, R7은 또는 이다. 일부 구현예에서, R7은 또는 이다. 일부 구현예에서, R7은 또는 이다. 일부 구현예에서, R7은 또는 이다. 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 II-1 또는 II-2의 화합물, 예컨대 화학식 IIa-1, IIb-1, IIa-2, 또는 IIb-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 III-1 또는 III-2의 화합물, 예컨대 화학식 IIIa-1, IIIb-1, IIIa-2, 또는 IIIb-2 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이거나, 화학식 III-3, IIIa-3 또는 IIIb-3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 IV-1 또는 IV-2의 화합물, 예컨대 화학식 IVa-1, IVb-1, IVa-2, 또는 IVb-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 V-1, Va-1, Vb-1, VI-1, VIa-1, 또는 VIb-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 화학식 I의 화합물, 예컨대 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 형태, 예컨대 화학식 Ia 또는Ib의 화합물은 염 형태를 제외하고(즉, 염이 아님), 화학식 I의 화합물, 예컨대 화학식 Ia, 또는 Ib의 화합물 각각의 약학적으로 허용되는 용매화물, 이성질체, 및 동위원소체(즉, 동위원소 표지된 유도체)를 포함한다.
일부 구현예에서, 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태는 각각 화학식 II, IIa 또는 IIb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 II-1 또는 II-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 예컨대 각각 화학식 IIa-1, IIb-1, IIa-2, 또는 IIb-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다. 일부 구현예에서, 화학식 II, IIa, 또는 IIb의 화합물, 예를 들어 화학식 II-1 또는 II-2의 화합물, 예컨대 화학식 IIa-1, IIb-1, IIa-2, 또는 IIb-2의 화합물의 약학적으로 허용되는 형태는 염 형태를 제외하고(즉, 염이 아님), 화학식 II, IIa, 또는 IIb의 화합물, 예를 들어, 화학식 II-1 또는 II-2의 화합물, 예컨대 화학식 IIa-1, IIb-1, IIa-2, 또는 IIb-2의 화합물 각각의 약학적으로 허용되는 용매화물, 이성질체, 및 동위원소체(즉, 동위원소 표지된 유도체)를 포함한다.
일부 구현예에서, 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태는 각각 화학식 III, IIIa 또는 IIIb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 III-1 또는 III-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 예컨대 각각 화학식 IIIa-1, IIIb-1, IIIa-2, 또는 IIIb-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이거나, 화학식 III-3, IIIa-3 또는 IIIb-3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다. 일부 구현예에서, 화학식 III, IIIa, 또는 IIIb의 화합물, 예를 들어 화학식 III-1 또는 III-2의 화합물, 예컨대 화학식 IIIa-1, IIIb-1, IIIa-2, 또는 IIIb-2 또는 화학식 III-3, IIIa-3 또는 IIIb-3의 화합물의 약학적으로 허용되는 형태는 염 형태를 제외하고(즉, 염이 아님), 화학식 III, IIIa, 또는 IIIb의 화합물, 예를 들어 화학식 III-1 또는 III-2의 화합물, 예컨대 화학식 IIIa-1, IIIb-1, IIIa-2, 또는 IIIb-2 각각 또는 화학식 III-3, IIIa-3 또는 IIIb-3의 화합물의 약학적으로 허용되는 용매화물, 이성질체 및 동위원소체(즉 동위원소 표지된 유도체)를 포함한다.
일부 구현예에서, 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태는 각각 화학식 IV, IVa 또는 IVb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 IV-1 또는 IV-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 예컨대 각각 화학식 IVa-1, IVb-1, IVa-2, 또는 IVb-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다. 일부 구현예에서, 화학식 IV, IVa, 또는 IVb의 화합물, 예를 들어 화학식 IV-1 또는 IV-2의 화합물, 예컨대 화학식 IVa-1, IVb-1, IVa-2, 또는 IVb-2의 화합물의 약학적으로 허용되는 형태는 염 형태를 제외하고(즉, 염이 아님), 화학식 IV, IVa, 또는 IVb의 화합물, 예를 들어, 화학식 IV-1 또는 IV-2의 화합물, 예컨대 화학식 IVa-1, IVb-1, IVa-2, 또는 IVb-2의 화합물 각각의 약학적으로 허용되는 용매화물, 이성질체, 및 동위원소체(즉, 동위원소 표지된 유도체)를 포함한다.
일부 구현예에서, 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태는 각각 화학식 V, Va 또는 Vb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 V-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 예컨대 각각 화학식 Va-1 또는 Vb-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다. 일부 구현예에서, 화학식 V, Va, 또는 Vb의 화합물, 예를 들어 화학식 V-1의 화합물, 예컨대 화학식 Va-1 또는 Vb-1의 화합물의 약학적으로 허용되는 형태는 염 형태를 제외하고(즉, 염이 아님), 화학식 V, Va, 또는 Vb의 화합물, 예를 들어 화학식 V-1의 화합물, 예컨대 화학식 Va-1 또는 Vb-1의 화합물의 약학적으로 허용되는 용매화물, 이성질체, 및 동위원소체(즉, 동위원소 표지된 유도체)를 포함한다.
일부 구현예에서, 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태는 각각 화학식 VI, VIa 또는 VIb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 VI-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 예컨대 각각 화학식 VIa-1 또는 VIb-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다. 일부 구현예에서, 화학식 VI, VIa, 또는 VIb의 화합물, 예를 들어 화학식 VI-1의 화합물, 예컨대 화학식 VIa-1 또는 VIb-1의 화합물의 약학적으로 허용되는 형태는 염 형태를 제외하고(즉, 염이 아님), 화학식 VI, VIa, 또는 VIb의 화합물, 예를 들어 화학식 VI, VIa, 또는 VIb의 화합물, 예를 들어 화학식 VI-1의 화합물, 예컨대 화학식 VIa-1 또는 VIb-1의 화합물의 약학적으로 허용되는 용매화물, 이성질체, 및 동위원소체(즉, 동위원소 표지된 유도체)를 포함한다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 II-1, 화학식 II-2, 화학식 III-1 또는 화학식 III-2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이거나 화학식 III-3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이되,
Y는 -(CR16R17)q- 또는 -(CR16R17)mO(CR16R17)n-이고,
R1a는 독립적으로 R9, -OR9, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR10R11, -S(O)pR9, 또는 -S(O)2NR10R11이고,
각각의 경우에, R2b 및 R5는 각각 독립적으로 R9, -OR9, 할로, CN, NO2, -C(O)R9, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -OC(O)OR9, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -NR10C(O)R9, -NR10C(O)OR9, -NR10C(O)NR10R11, -NR10S(O)2R9, -S(O)pR9, -S(O)2NR10R11 또는 -NR10S(O)2NR10R11이고,
R6은 CN, R9, -OR9, -C(O)R9, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -OC(O)OR9, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -NR10OR9, -NR10C(O)R9, -NR10C(O)OR9, -NR10C(O)NR10R11, -NR10S(O)2R9, -NR10C(NR10)NR10R11, -S(O)pR9, -S(O)2NR10R11, 또는 -NR10S(O)2NR10R11이고,
R7은 5원 내지 12원 헤테로아릴이며, 이는 할로, CN, NO2, R9, -OR9, -C(O)R9, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -OC(O)OR9, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -NR10C(O)R9, -NR10C(O)OR9, -NR10C(O)NR10R11, -NR10S(O)2R9, -S(O)pR9, -S(O)2NR10R11 또는 -NR10S(O)2NR10R11에서 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의로 치환되고,
각각의 경우에, R9는 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알카이닐, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 헤테로알킬, C3-5 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 또는 5원 내지 9원 헤테로아릴이되, 각각의 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알카이닐, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 헤테로알킬, C3-5 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 또는 5원 내지 9원 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, CN, NO2, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알카이닐, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 헤테로알킬, C3-5 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, (O), -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -NR10C(O)R12, -NR10C(O)OR12, -NR10C(O)NR10R11, -NR10S(O)2R12, -S(O)pR12, -S(O)2NR10R11 및 -NR10S(O)2NR10R11에서 독립적으로 선택된 1~6개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고,
각각의 경우에, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알카이닐, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 헤테로알킬, C3-5 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-4 알콕시, 페닐, 또는 5원 내지 9원 헤테로아릴이거나 R10 및 R11이 부착되는 N과 함께 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하되, 해당 R10 및 R11의 각각의 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알카이닐, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 헤테로알킬, C3-5 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-4 알콕시, 페닐, 또는 5원 내지 9원 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, CN, NO2, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알카이닐, C1-4 할로알킬, C1-4 헤테로알킬, C3-5 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, (O), -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -OC(O)OR13, -C(O)NR14R15, -NR14R15, -NR14C(O)R13, -NR14C(O)OR13, -NR14C(O)NR14R15, -NR14S(O)2R13, -S(O)pR13, -S(O)2NR14R15 및 -NR14S(O)2NR14R15에서 독립적으로 선택된 1~6개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고,
각각의 경우에, R12는 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알카이닐, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 헤테로알킬, C3-5 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 또는 5원 내지 9원 헤테로아릴이되, 해당 R12의 각각의 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알카이닐, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 헤테로알킬, C3-5 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, or 5원 내지 9원 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, CN, NO2, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알카이닐, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 헤테로알킬, C3-5 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, (O), -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -OC(O)OR13, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -NR10C(O)R13, -NR10C(O)OR13, -NR10C(O)NR10R11, -NR10S(O)2R13, -S(O)pR13, -S(O)2NR10R11; 및 -NR10S(O)2NR10R11에서 독립적으로 선택된 1~6개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고,
각각의 경우에, R13은 독립적으로 수소, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알카이닐, C1-3 할로알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 헤테로알킬, C3-5 사이클로알킬, 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이고,
각각의 경우에, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알카이닐, C1-3 할로알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 헤테로알킬, C3-5 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 C1-4 알콕시이거나, R14 및 R15 각각이 부착되는 N과 함께 결합되어 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하며,
각각의 경우에, R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, 할로, 하이드록시, CN, NO2, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알카이닐, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 헤테로알킬, C3-5 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C1-4 하이드록시알콕시, C1-4 헤테로알콕시, 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클로알콕시이거나, R16 및 R17 각각이 부착되는 C와 함께 결합되어 C(O), C3-5 사이클로알킬, 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고,
각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 정수이고,
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 정수이되,
m과 n의 합은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
각각의 p는 독립적으로 0, 1 또는 2의 정수이고,
각각의 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 정수이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 II-1, 화학식 II-2, 화학식 III-1 또는 화학식 III-2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이거나 화학식 III, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이되,
Y는 -(CH2)q- 또는 -(CH2)mO(CH2)n-이고,
R1a는 독립적으로 R9이고,
R2b는 독립적으로 R9, -OR9, 할로, CN, -C(O)NR10R11, 또는 -NR10R11이고,
R5는 독립적으로 R9, -OR9, 할로, CN, NO2, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR10R11, -S(O)pR9, 또는 -S(O)2NR10R11이고,
R6은 CN, R9, -OR9, -NR10R11, 또는 -NR10OR9이고,
R7은 5원 내지 12원 헤테로아릴이며, 할로, CN, NO2, R9, -OR9, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -NR10C(O)R9, -NR10C(O)OR9, -NR10C(O)NR10R11, -NR10S(O)2R9, -S(O)pR9, -S(O)2NR10R11 또는 -NR10S(O)2NR10R11에서 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의로 치환되고,
각각의 경우에, R9는 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 헤테로알킬, C3-5 사이클로알킬, 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이되, 각각의 C1-4 알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 헤테로알킬, C3-5 사이클로알킬, 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 할로, 하이드록시 CN, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 헤테로알킬, C3-5 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, (O), 및 -NR10R11에서 독립적으로 선택된 1~5개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고,
각각의 경우에, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 헤테로알킬, C3-5 사이클알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클알킬, 또는 C1-3 알콕시이거나 , R10 및 R11이 함께 부착되는 N과 함께 결합되어 3원 내지 6원 헤테로사이클알킬을 형성하되, 해당 R10 및 R11의 각각의 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 헤테로알킬, C3-5 사이클알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클알킬, 또는 C1-3 알콕시는 할로, 하이드록시, CN, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 헤테로알킬, C3-5 사이클알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, (O), 및 -NR14R15에서 선택된 1~5개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환되고,
각각의 경우에, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-3 알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 헤테로알킬, C3-5 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 C1-3 알콕시이거나, R14 및 R15 각각이 부착되는 N과 함께 결합되어 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하며,
각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 정수이고,
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 정수이되,
m과 n의 합은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고,
각각의 p는 독립적으로 0, 1 또는 2의 정수이고,
각각의 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5의 정수이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 II-1, 화학식 II-2, 화학식 III-1 또는 화학식 III-2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이거나 화학식 III-3, 또는 약학적으로 허용되는 형태이되,
Y는 -(CH2)q- 또는 -(CH2)mO(CH2)n-이고,
R1a는 독립적으로 R9이고,
R2b는 독립적으로 R9, -OR9, 할로, CN, -C(O)NR10R11, 또는 -NR10R11이고,
R5는 독립적으로 R9, -OR9, 할로, CN, NO2, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR10R11, -S(O)pR9, 또는 -S(O)2NR10R11이고,
R6은 R9, -OR9, -NR10R11, 또는 -NR10OR9이고,
R7은 5원 내지 12원 헤테로아릴이며, 할로, CN, NO2, R9, -OR9, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -NR10C(O)R9, -NR10S(O)2R9, -S(O)pR9, 또는 -S(O)2NR10R11에서 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의로 치환되고,
각각의 경우에, R9는 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 헤테로알킬, C3-5 사이클로알킬, 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이되, 각각의 C1-4 알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 헤테로알킬, C3-5 사이클로알킬, 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 할로, 하이드록시, CN, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 헤테로알킬, C3-5 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, (O), 및 -NR10R11에서 독립적으로 선택된 1~5개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고,
각각의 경우에, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 헤테로알킬, C3-5 사이클알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클알킬, 또는 C1-3 알콕시이거나 , R10 및 R11이 함께 부착되는 N과 함께 결합되어 3원 내지 6원 헤테로사이클알킬을 형성하되, 해당 R10 및 R11의 각각의 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 헤테로알킬, C3-5 사이클알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클알킬, 또는 C1-3 알콕시는 할로, 하이드록시, CN, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 헤테로알킬, C3-5 사이클알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, (O), 및 -NR14R15에서 독립적으로 선택된 1~5개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환되고,
각각의 경우에, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-3 알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 헤테로알킬, C3-5 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 C1-3 알콕시이거나, R14 및 R15 각각이 부착되는 N과 함께 결합되어 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하며,
각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 정수이고,
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 정수이되,
m과 n의 합은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고,
각각의 p는 독립적으로 0, 1 또는 2의 정수이고,
각각의 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5의 정수이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 II-1, 화학식 II-2, 화학식 III-1 또는 화학식 III-2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이거나 화학식 III-3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이되,
Y는 -(CH2)q- 또는 -(CH2)mO(CH2)n-이고,
R1a는 독립적으로 R9이고,
R2b는 독립적으로 R9, -OR9, 할로, CN, -C(O)NR10R11, 또는 -NR10R11이고,
R5는 독립적으로 R9, 할로, CN, NO2, -C(O)R9, -S(O)pR9, 또는 -S(O)2NR10R11이고,
R6은 R9, -OR9, 또는 -NR10R11이고,
R7은 5원 내지 9원원 헤테로아릴이며, 할로, CN, NO2, R9, -OR9, -C(O)R9, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -NR10C(O)R9, -NR10S(O)2R9, -S(O)pR9, 또는 -S(O)2NR10R11에서 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의로 치환되고,
각각의 경우에, R9는 독립적으로 수소, C1-3 알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 헤테로알킬, C3-5 사이클로알킬, 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이되, 각각의 C1-3 알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 헤테로알킬, C3-5 사이클로알킬, 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 할로, 하이드록시, CN, C1-3 알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 헤테로알킬, 또는 C1-3 알콕시에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고,
각각의 경우에, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬, C1-3 헤테로알킬, 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이거나, R10 및 R11 각각이 함께 부착되는 N과 함께 결합되어 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하되, 해당 R10 및 R11의 각각의 C1-3 알킬, C1-3 헤테로알킬, 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 할로, 하이드록시, CN, C1-3 알킬, C1-3 헤테로알킬, 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고,
각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3의 정수이고,
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 정수이되,
m과 n의 합은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고,
각각의 p는 독립적으로 0, 1 또는 2의 정수이고,
각각의 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5의 정수이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 II-1, 화학식 II-2, 화학식 III-1 또는 화학식 III-2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이거나 화학식 III-3의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이되,
Y는 -(CH2)q- 또는 -(CH2)mO(CH2)n-이고,
R1a는 수소, -CH3, -CD3, -CH2CH3, -CD2CD3, 아이소프로필, 2,3-다이하이드록시프로필 또는 사이클로프로필이고,
R2b는 (a) 수소, -CH3, -CD3, -CH2CH3, -CD2CD3, 아이소프로필, 사이클로프로필, -OCH3, -OCD3, -OCH2CH3, -OCD2CD3, 아이소프로폭시, 사이클로프로폭시, 3-옥세탄일알콕시, 클로로, CN, 모폴리노, 피페라진일, 3-옥세탄일아미노, 또는 -C(O)NH2이거나, R2b는 (b) -NH2이고,
R5는 수소, 할로, CN, NO2, -C(O)CH3, -S(O)CH3, -S(O)2CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2NHCH3, 또는 -S(O)2N(CH3)2이고,
R6은 수소, -CH3, 하이드록시, -OCH3, -OCD3, -NH2, -NHCH3, 또는 -NH(OCH3)이거나, R6은 -NH(CH2CH2)Cl, -NH(CH2CH2)F, 또는 N-연결 모폴리노이고,
R7은 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 싸이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 싸이아다이아졸릴, 피리딜, 또는 피리미딘일이며, -CH3, -CD3, -CH2CH3, -CD2CD3, 아이소프로필, 사이클로프로필, -OCH3, -OCD3, -OCH2CH3, -OCD2CD3, 아이소프로폭시, 사이클로프로폭시, 클로로, 및 CN에서 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의로 치환되고,
각각의 m은 독립적으로 0, 1, 또는 2의 정수이고,
각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2의 정수이되,
m과 n의 합은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고,
각각의 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5의 정수이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 II-1, 화학식 II-2, 화학식 III-1 또는 화학식 III-2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이거나 화학식 III-3의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이되,
Y는 -(CH2)2-, -O(CH2)-, -O(CH2)2-, -(CH2)O-, 또는 -(CH2)2O-이고,
R1a는 수소, -CH3, -CD3, 2,3-다이하이드록시프로필, 또는 사이클로프로필이고,
R2b는 (a) -OCH3, -OCD3, 3-옥세탄일알콕시, 클로로, CN, 모폴리노, 피페라진일, 3-옥세탄일아미노, 또는 -C(O)NH2이거나, R2b는 (b) -NH2이고,
R5는 수소, 클로로, 브로모 또는 CN이고,
R6은 수소, 하이드록시, -OCH3, -OCD3, -NH2, 또는 -NHCH3이고,
R7은 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 싸이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 싸이아다이아졸릴, 피리딜, 또는 피리미딘일이며, -CH3, -CD3, -CH2CH3, -CD2CD3, 아이소프로필, 사이클로프로필, -OCH3, -OCD3, -OCH2CH3, -OCD2CD3, 아이소프로폭시, 사이클로프로폭시, 클로로, 및 CN에서 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의로 치환되고,
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 II-1, 화학식 II-2, 화학식 III-1 또는 화학식 III-2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이거나 화학식 III-3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이되,
Y는 -(CH2)2-, -O(CH2)-, -O(CH2)2-, -(CH2)O-, 또는 -(CH2)2O-이고,
R1a는 수소, -CH3, -CD3, 2,3-다이하이드록시프로필, 또는 사이클로프로필이고,
R2b는 (a) -OCH3, -OCD3, 3-옥세탄일알콕시, 클로로, CN, 모폴리노, 피페라진일, 3-옥세탄일아미노, 또는 -C(O)NH2이거나, R2b는 (b) -NH2이고,
R5는 수소, 클로로, 브로모 또는 CN이고,
R6은 수소, 하이드록시, -OCH3, -OCD3, -NH2, 또는 -NHCH3이고,
R7은 메틸 치환된 이미다졸릴 또는 메틸 치환된 트라이아졸릴이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 II-1, 화학식 II-2, 화학식 III-1 또는 화학식 III-2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이거나 화학식 III-3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이되,
Y는 -(CH2)2-, -O(CH2)-, -O(CH2)2-, -(CH2)O-, 또는 -(CH2)2O-이고,
R1a는 수소, -CH3, -CD3, 2,3-다이하이드록시프로필, 또는 사이클로프로필이고,
R2b는 (a) -OCH3, -OCD3, 3-옥세탄일알콕시, 클로로, CN, 모폴리노, 피페라진일, 3-옥세탄일아미노, 또는 -C(O)NH2이거나, R2b는 (b) -NH2이고,
R5는 수소, 클로로, 브로모 또는 CN이고,
R6은 수소, 하이드록시, -OCH3, -OCD3, -NH2, 또는 -NHCH3이고,
R7은 , 또는 이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 II-1, 화학식 II-2, 화학식 III-1 또는 화학식 III-2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이거나 화학식 III-3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이되,
Y는 -(CH2)2-, -O(CH2)-, -O(CH2)2-, -(CH2)O-, 또는 -(CH2)2O-이고,
R1a는 수소, -CH3, -CD3, 2,3-다이하이드록시프로필, 또는 사이클로프로필이고,
R2b는 (a) -OCH3, -OCD3, 3-옥세탄일알콕시, 클로로, CN, 모폴리노, 피페라진일, 3-옥세탄일아미노, 또는 -C(O)NH2이거나, R2b는 (b) -NH2이고,
R5는 수소, 클로로, 브로모 또는 CN이고,
R6은 수소, 하이드록시, -OCH3, -OCD3, -NH2, 또는 -NHCH3이고,
R7은 또는 이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 II-1의 화합물, 예컨대 화학식 II-1a 또는 화학식 II-1b의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 II-2의 화합물, 예컨대 화학식 II-2a 또는 화학식 II-2b의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 III-1의 화합물, 예컨대 화학식 III-1a 또는 화학식 III-1b의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 III-2의 화합물, 예컨대 화학식 III-2a 또는 화학식 III-2b의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 III-3의 화합물, 예컨대 화학식 III-3a 또는 화학식 III-3b의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다. 일부 구현예에서, 화학식 II-1, 화학식 II-2, 화학식 III-1, 또는 화학식 III-2의 화합물, 예를 들어 화학식 IIa-1, IIb-1, IIa-2, IIb-2, IIIa-1, IIIb-1, IIIa-2, IIIb-2, 또는 화학식 III-3, IIIa-3, 또는 IIIb-3의 화합물의 약학적으로 허용되는 형태는 염 형태를 제외하고(즉, 염은 아님), 화학식 II-1, 화학식 II-2, 화학식 III-1, 또는 화학식 III-2의 화합물, 예를 들어, 화학식 IIa-1, IIb-1, IIa-2, IIb-2, IIIa-1, IIIb-1, IIIa-2, IIIb-2 각각의 화합물 또는 화학식 III-3, IIIa-3, 또는 IIIb-3의 화합물의 약학적으로 허용되는 용매화물, 이성질체 및 동위원소체(즉, 동위원소 표지된 유도체)를 포함한다.
일부 구현예에서, 화합물은 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물, 예를 들어 화학식 Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, 또는 IVb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 또는 화학식 V, Va, Vb, VI, VIa, 또는 VIb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이되, 화합물은 MW가 1,000 g/몰 이하이다. 일부 구현예에서, 화합물은 MW가 900 g/몰 이하, 800 g/몰 이하, 700 g/몰 이하, 600 g/몰 이하, 또는 500 g/몰 이하이다. 일부 구현예에서, 화합물은 MW가 600 g/몰 이하이다. 일부 구현예에서, 화합물은 MW가 500 g/몰 이하이다. 일부 구현예에서, 화합물은 본원에 개시된 바와 같은 화학식 II-1, II-2, III-1, III-2, IV-1 또는 IV-2, 예컨대, 화학식 IIa-1, IIb-1, IIa-2, IIb-2, IIIa-1, IIIb-1, IIIa-2, IIIb-2, IVa-1, IVb-1, IVa-2, 또는 IVb-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 또는 화학식 III-3, IIIa-3, IIIb-3, V-1, Va-1, Vb-1, VI-1, VIa-1, 또는 VIb-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다.
일부 구현예에서, 화합물은 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물, 예를 들어 화학식 II-1, II-2, III-1, III-2, IV-1 또는 IV-2, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 또는 화학식 III-3, V, V-1, VI, 또는 VI-1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이되, 화합물은 라세미체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 또는 입체 이성질체의 혼합물이다. 일부 구현예에서, 화합물은 단일 거울상 이성질체 또는 단일 부분입체 이성질체이다. 일부 구현예에서, 화합물은 단일 거울상 이성질체이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 화합물은 본원에 개시된 바와 같은 화학식 Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, 또는 IVb의 화합물, 예컨대, 화학식 IIa-1, IIb-1, IIa-2, IIb-2, IIIa-1, IIIb-1, IIIa-2, IIIb-2, IVa-1, IVb-1, IVa-2, 또는 IVb-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 또는 화학식 IIIa-1, IIIb-1, Va-1, Vb-1, VIa-1, 또는 VIb-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물은 (R)-거울상 이성질체이다. 일부 구현예에서, 화합물은 (R)-거울상 이성질체의 10% 초과의 거울상 이성질체 과잉률을 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물은 (R)-거울상 이성질체의 15% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 30% 이상, 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상, 99% 이상의 거울상 이성질체 과잉률을 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물은 (R)-거울상 이성질체의 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99%의 거울상 이성질체 과잉률을 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물은 (S)-거울상 이성질체이다. 일부 구현예에서, 화합물은 (S)-거울상 이성질체의 10% 초과의 거울상 이성질체 과잉률을 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물은 (S)-거울상 이성질체의 15% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 30% 이상, 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상, 99% 이상의 거울상 이성질체 과잉률을 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물은 (S)-거울상 이성질체의 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99%의 거울상 이성질체 과잉률을 갖는다.
일부 구현예에서, 화합물은 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물, 또는 화학식 V 또는 VI의 화합물이되, 화합물은 라세미체이고, 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 및 135, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태에서 선택된다. 일부 구현예에서, 화합물은 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물, 또는 화학식 V 또는 VI의 화합물이되, 화합물은 단일 거울상 이성질체이다. 일부 구현예에서, 화합물은 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 및 135의 (R)-거울상 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용되는 형태이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 화합물은 화합물 4, 6, 7, 8, 9, 14, 15, 18, 19, 20, 21, 25, 27, 28, 29, 30, 34, 35, 36, 37, 39, 46, 47, 48, 51, 55, 56, 57, 58, 66, 70, 76, 77, 78, 79, 80, 86, 89, 90, 또는 91의 (R)-거울상 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물은 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 86, 89, 90, 또는 91의 (S)-거울상 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 화합물은 화합물 3, 4, 14, 15, 18, 19, 20, 21, 25, 27, 28, 29, 30, 34, 35, 36, 37, 39, 46, 47, 48, 51, 55, 56, 57, 58, 66, 69, 또는 70의 (S)-거울상 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다.
일부 구현예에서, 화합물은 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물, 또는 화학식 V 또는 VI의 화합물이되, 화합물은 라세미체 또는 이의 단일 거울상 이성질체, 예컨대 이의 (R)-거울상 이성질체 또는 (S)-거울상 이성질체이고, 화합물 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 11, 13, 14, 15, 17, 18, 19, 20, 22, 23, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 50, 51, 54, 55, 56, 57, 61, 62, 63, 65, 69, 76, 77, 79, 80, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 및 110, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태에서 선택된다. 일부 구현예에서, 화합물은 화합물 6, 7, 8, 76, 77, 79, 또는 80의 (R)-거울상 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물은 화합물 3, 4, 14, 15, 18, 19, 20, 25, 27, 28, 29, 30, 34, 35, 36, 37, 39, 46, 47, 51, 55, 56, 57, 69, 79, 또는 80의 (S)-거울상 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다.
일부 구현예에서, 화합물은 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물, 또는 화학식 V 또는 VI의 화합물이되, 화합물은 라세미체 또는 이의 단일 거울상 이성질체, 예컨대 이의 (R)-거울상 이성질체 또는 (S)-거울상 이성질체이고, 화합물 5, 9, 10, 12, 16, 21, 24, 40, 43, 48, 49, 52, 53, 58, 59, 60, 64, 66, 67, 68, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 78, 89, 90, 및 91, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태에서 선택된다. 일부 구현예에서, 화합물은 화합물 9, 78, 89, 90, 91의 (R)-거울상 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물은 화합물 21, 48, 58, 66, 70, 78, 89, 90, 91의 (S)-거울상 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다.
일부 구현예에서, 화합물은 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물, 또는 화학식 V 또는 VI의 화합물이되, 화합물은 라세미체 또는 이의 단일 거울상 이성질체, 예컨대 이의 (R)-거울상 이성질체 또는 (S)-거울상 이성질체이고, 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 36, 37, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 및 135, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태에서 선택된다. 일부 구현예에서, 화합물은 화합물 4, 6, 7, 8, 9, 14, 15, 18, 19, 20, 21, 25, 27, 28, 29, 30, 36, 37, 46, 47, 48, 55, 56, 57, 58, 66, 86, 또는 89의 (R)-거울상 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물은 화합물 3, 4, 6, 7, 8, 9, 14, 15, 18, 19, 20, 21, 25, 27, 28, 29, 30, 36, 37, 46, 47, 48, 55, 56, 57, 58, 66, 69, 70, 76, 77, 86, 또는 89의 (S)-거울상 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다.
일부 구현예에서, 화합물은 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물, 또는 화학식 V 또는 VI의 화합물이되, 화합물은 라세미체 또는 이의 단일 거울상 이성질체, 예컨대 이의 (R)-거울상 이성질체 또는 (S)-거울상 이성질체이고, 화합물 31, 32, 33, 34, 35, 38, 39, 49, 50, 및 51 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태에서 선택된다. 일부 구현예에서, 화합물은 화합물 34, 35, 39, 또는 51의 (R)-거울상 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물은 화합물 34, 35, 39, 또는 51의 (S)-거울상 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다.
일부 구현예에서, 화합물은 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물, 또는 화학식 V 또는 VI의 화합물이되, 화합물은 라세미체 또는 이의 단일 거울상 이성질체, 예컨대 이의 (R)-거울상 이성질체 또는 (S)-거울상 이성질체이고, 화합물 1, 2, 3, 5, 6, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 22, 23, 24, 25, 26, 28, 29, 31, 32, 36, 38, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 49, 52, 53, 54, 55, 59, 60, 61, 63, 64, 65, 71, 72, 73, 78, 81, 83, 84, 85, 87, 88, 93, 94, 95, 112, 113, 114, 115, 117, 118, 119, 및 120, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태에서 선택된다. 일부 구현예에서, 화합물은 화합물 6, 14, 18, 25, 28, 29, 36, 55, 또는 78의 (R)-거울상 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물은 화합물 3, 6, 14, 18, 25, 28, 29, 36, 55, 또는 78의 (S)-거울상 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다.
일부 구현예에서, 화합물은 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물, 또는 화학식 V 또는 VI의 화합물이되, 화합물은 라세미체 또는 이의 단일 거울상 이성질체, 예컨대 이의 (R)-거울상 이성질체 또는 (S)-거울상 이성질체이고, 화합물 4, 7, 8, 9, 16, 19, 20, 21, 27, 30, 34, 35, 37, 39, 46, 47, 48, 51, 56, 57, 58, 62, 66, 67, 68, 69, 70, 74, 75, 82, 86, 89, 및 92, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태에서 선택된다. 일부 구현예에서, 화합물은 화합물 4, 7, 8, 9, 15, 19, 20, 21, 27, 30, 34, 35, 37, 39, 46, 48, 51, 56, 57, 58, 66, 70, 86, 또는 89의 (R)-거울상 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물은 화합물 4, 8, 9, 19, 20, 21, 27, 30, 34, 35, 37, 39, 46, 47, 48, 51, 56, 57, 58, 66, 69, 70, 86, 또는 89의 (S)-거울상 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다.
일부 구현예에서, 화합물은 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물, 또는 화학식 V 또는 VI의 화합물이되, 화합물은 라세미체 또는 이의 단일 거울상 이성질체, 예컨대 이의 (R)-거울상 이성질체 또는 (S)-거울상 이성질체이고, 화합물 3, 4, 12, 13, 14, 15, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 59, 64, 65, 76, 77, 80, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 및 135, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태에서 선택된다. 일부 구현예에서, 화합물은 화합물 4, 14, 15, 25, 27, 28, 29, 30, 34, 35, 46, 47, 48, 51, 76, 77, 또는 80의 (R)-거울상 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물은 화합물 3, 4, 14, 15, 25, 27, 28, 29, 30, 34, 35, 46, 47, 48, 51, 71, 77, 또는 80의 (S)-거울상 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다.
일부 구현예에서, 화합물은 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물, 또는 화학식 V 또는 VI의 화합물이되, 화합물은 라세미체 또는 이의 단일 거울상 이성질체, 예컨대 이의 (R)-거울상 이성질체 또는 (S)-거울상 이성질체이고, 화합물 5, 6, 7, 8, 9, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 36, 37, 38, 39, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 60, 61, 62, 66, 67, 68, 69, 70, 72, 73, 78, 85, 86, 88, 89, 90, 및 91, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태에서 선택된다. 일부 구현예에서, 화합물은 화합물 6, 7, 8, 9, 18, 19, 20, 21, 36, 37, 39, 55, 56, 57, 58, 66, 70, 78, 86, 89, 90, 또는 91의 (R)-거울상 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물은 화합물 6, 7, 8, 9, 18, 19, 20, 21, 36, 37, 39, 55, 56, 57, 58, 66, 69, 70, 78, 86, 89, 90, 또는 91의 (S)-거울상 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다.
일부 구현예에서, 화합물은 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물, 또는 화학식 V 또는 VI의 화합물이되, 화합물은 라세미체 또는 이의 단일 거울상 이성질체, 예컨대 이의 (R)-거울상 이성질체 또는 (S)-거울상 이성질체이고, 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 93, 98, 103, 108, 113, 118, 123, 128, 및 133 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태에서 선택된다. 일부 구현예에서, 화합물은 화합물 4, 6, 7, 8, 또는 9의 (R)-거울상 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물은 화합물 3, 4, 6, 7, 8, 또는 9의 (S)-거울상 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다.
일부 구현예에서, 화합물은 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물, 또는 화학식 V 또는 VI의 화합물이되, 화합물은 라세미체 또는 이의 단일 거울상 이성질체, 예컨대 이의 (R)-거울상 이성질체 또는 (S)-거울상 이성질체이고, 화합물 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 92, 96, 101, 106, 111, 116, 121, 126, 및 131 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태에서 선택된다. 일부 구현예에서, 화합물은 화합물 14, 15, 18, 19, 20, 또는 21의 (R)-거울상 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물은 화합물 14, 15, 18, 19, 20, 또는 21의 (S)-거울상 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다.
일부 구현예에서, 화합물은 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물, 또는 화학식 V 또는 VI의 화합물이되, 화합물은 라세미체 또는 이의 단일 거울상 이성질체, 예컨대 이의 (R)-거울상 이성질체 또는 (S)-거울상 이성질체이고, 화합물 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 97, 102, 107, 112, 117, 122, 127, 및 132 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태에서 선택된다. 일부 구현예에서, 화합물은 화합물 25, 27, 28, 29, 30, 34, 35, 36, 37, 또는 39의 (R)-거울상 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물은 화합물 25, 27, 28, 29, 30, 34, 35, 36, 37, 또는 39의 (S)-거울상 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다.
일부 구현예에서, 화합물은 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물, 또는 화학식 V 또는 VI의 화합물이되, 화합물은 라세미체 또는 이의 단일 거울상 이성질체, 예컨대 이의 (R)-거울상 이성질체 또는 (S)-거울상 이성질체이고, 화합물 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 및 135, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태에서 선택된다. 일부 구현예에서, 화합물은 화합물 46, 47, 48, 51, 55, 56, 57, 58, 66, 70, 76, 77, 78, 79, 80, 86, 89, 90, 또는 91의 (R)-거울상 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물은 화합물 46, 47, 48, 51, 55, 56, 57, 58, 66, 69, 70, 76, 77, 78, 79, 80, 86, 89, 90, 또는 91의 (S)-거울상 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다.
일부 구현예에서, 화합물은 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물, 또는 화학식 V 또는 VI의 화합물이되, 화합물은 라세미체 또는 이의 단일 거울상 이성질체, 예컨대 이의 (R)-거울상 이성질체 또는 (S)-거울상 이성질체이고, 화합물 63, 64, 65, 94, 99, 104, 109, 114, 119, 124, 129, 및 134 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태에서 선택된다.
일부 구현예에서, 화합물은 즉 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I, II, III 또는 IV, 또는 화학식 V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태는 파네실 전이효소 억제제이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 파네실 전이효소 억제에 대한 IC50은 300 nM 이하, 예를 들어 250 nM 이하, 200 nM 이하, 150 nM 이하, 125 nM 이하, 100 nM 이하, 90 nM 이하, 80 nM 이하, 70 nM 이하, 60 nM 이하, 50 nM 이하, 40 nM 이하, 30 nM 이하, 25 nM 이하, 20 nM 이하, 15 nM 이하, 10 nM 이하, 9 nM 이하, 8 nM 이하, 7 nM 이하, 6 nM 이하, 5 nM 이하, 4 nM 이하, 3 nM 이하, 2 nM 이하, 또는 1 nM 이하이다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 선택적 파네실 전이효소 억제제이다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 1형 제라닐제라닐 전이효소의 억제 수준에 비해 더 큰 효력(보다 낮은 IC50 값)으로 파네실 전이효소를 선택적으로 억제한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 1형 제라닐제라닐 전이효소의 억제에 대한 IC50이 100 nM 이상, 예를 들어 300 nM 이상, 500 nM 이상, 750 nM 이상, 또는 1,000 nM 이상이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 1형 제라닐제라닐 전이효소에 비해 파네실 전이효소를 선택적으로 억제하되, 상기 화합물은 IC50(파네실 전이효소) 대 IC50(1형 제라닐제라닐 전이효소)의 IC50 비가 적어도 1:5, 예를 들어 1:10, 1:25, 1:50, 1:100, 1:300, 1:500, 1:750, 또는 1:1000 이상의 IC50 비이다.
일부 구현예에서, 화합물은 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물, 또는 화학식 V 또는 VI의 화합물이되, 화합물은 라세미체 또는 이의 단일 거울상 이성질체, 예컨대 이의 (R)-거울상 이성질체 또는 (S)-거울상 이성질체이고, 화합물 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 14, 15, 17, 18, 19, 20, 21, 23, 25, 27, 28, 29, 30, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 42, 44, 45, 46, 47, 48, 50, 51, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 61, 62, 65, 66, 69, 70, 72, 78, 82, 83, 86, 88, 89, 및 91, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태에서 선택된다. 일부 구현예에서, 화합물은 화합물 6, 7, 8, 9, 66, 또는 91의 (R)-거울상 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 화합물은 화합물 3, 4, 14, 15, 18, 19, 20, 21, 25, 27, 28, 29, 30, 34, 35, 36, 37, 39, 46, 47, 48, 51, 55, 56, 57, 58, 66, 69, 78, 86, 또는 89의 (S)-거울상 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다.
일부 구현예에서, 화합물은 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물, 또는 화학식 V 또는 VI의 화합물이되, 화합물은 라세미체 또는 이의 단일 거울상 이성질체, 예컨대 이의 (R)-거울상 이성질체 또는 (S)-거울상 이성질체이고, 화합물 4, 6, 7, 8, 9, 18, 19, 20, 21, 23, 26, 27, 28, 36, 37, 39, 46, 55, 56, 57, 및 58 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태에서 선택된다. 일부 구현예에서, 화합물은 화합물 6, 7, 8, 또는 9의 (R)-거울상 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물은 화합물 4, 18, 19, 20, 21, 27, 28, 36, 37, 39, 46, 55, 56, 57, 또는 58의 (S)-거울상 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다.
일부 구현예에서, 화합물은 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물, 또는 화학식 V 또는 VI의 화합물이되, 화합물은 라세미체 또는 이의 단일 거울상 이성질체, 예컨대 이의 (R)-거울상 이성질체 또는 (S)-거울상 이성질체이고, 화합물 4, 6, 7, 8, 18, 27, 34, 37, 46, 47, 48, 55, 57, 및 58 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태에서 선택된다. 일부 구현예에서, 화합물은 화합물 6, 7, 또는 8의 (R)-거울상 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물은 화합물 4, 18, 27, 34, 37, 46, 47, 48, 55, 57, 또는 58의 (S)-거울상 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다.
일부 구현예에서, 화합물은 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물, 또는 화학식 V 또는 VI의 화합물이되, 화합물은 라세미체 또는 이의 단일 거울상 이성질체, 예컨대 이의 (R)-거울상 이성질체 또는 (S)-거울상 이성질체이고, 화합물 4, 6, 7, 8, 18, 27, 37, 46, 55, 57, 및 58 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태에서 선택된다. 일부 구현예에서, 화합물은 화합물 6, 7, 또는 8의 (R)-거울상 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물은 화합물 4, 18, 27, 37, 46, 55, 57, 또는 58의 (S)-거울상 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다.
일부 구현예에서, 화합물은 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I, II, III, 또는 IV, 또는 화학식 V 또는 VI의 화합물이되, 화합물은 라세미체 또는 이의 단일 거울상 이성질체, 예를 들어 이의 (R)-거울상 이성질체 또는 (S)-거울상 이성질체이고, 화합물은,
3-하이드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온(001);
3-하이드록시-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온(002);
44-클로로-3-하이드록시-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온(003);
3-아미노-44-클로로-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온(004);
3-하이드록시-22-메톡시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴(005);
3-하이드록시-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-옥소-21,22-다이하이드로-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴(006);
3-아미노-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-옥소-21,22-다이하이드로-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴(007);
3-아미노-21-(메틸-d3)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-옥소-21,22-다이하이드로-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴(008);
3-아미노-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-22,44-다이카보나이트릴(009);
22-메톡시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-3-올(010);
3-하이드록시-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온(011);
44-클로로-22-메톡시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-3-올 (012);
44-클로로-3-하이드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온(013);
44-클로로-3-하이드록시-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온(014);
3-아미노-44-클로로-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온(015);
3-하이드록시-22-메톡시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴(016);
3-하이드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-옥소-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴(017);
3-하이드록시-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-옥소-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴(018);
3-아미노-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-옥소-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴(019);
3-아미노-21-(메틸-d3)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-옥소-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴(020);
3-아미노-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-22,44-다이카보나이트릴(021);
3-하이드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타판-22-온(022);
3-하이드록시-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타판-22-온(023);
44-클로로-22-메톡시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타판-3-올(024);
44-클로로-3-하이드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타판-22-온(025);
44-클로로-3-하이드록시-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타판-22-온(026);
3-아미노-44-클로로-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타판-22-온(027);
44-클로로-3-하이드록시-21-(메틸-d3)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타판-22-온(028);
44-클로로-21-사이클로프로필-3-하이드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타판-22-온(029);
3-아미노-44-클로로-21-사이클로프로필-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타판-22-온(030);
44-클로로-3-하이드록시-3-(4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타판-22-온(031);
44-클로로-3-하이드록시-21-(메틸-d3)-3-(4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타판-22-온(032);
44-클로로-3-(메톡시-d3)-21-(메틸-d3)-3-(4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타판-22-온(033);
3-아미노-44-클로로-21-(메틸-d3)-3-(4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타판-22-온(034);
3-아미노-44-클로로-21-사이클로프로필-3-(4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타판-22-온(035);
3-하이드록시-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-옥소-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타페인-44-카보나이트릴(036);
3-아미노-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-옥소-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타페인-44-카보나이트릴(037);
3-하이드록시-21-메틸-3-(4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-22-옥소-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타페인-44-카보나이트릴(038);
3-아미노-21-메틸-3-(4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-22-옥소-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타페인-44-카보나이트릴(039);
22-메톡시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-3-올(040);
3-하이드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온(041);
3-하이드록시-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온(042);
44-클로로-22-메톡시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-3-올(043);
44-클로로-3-하이드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온(044);
44-클로로-3-하이드록시-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온(045);
3-아미노-44-클로로-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온(046);
3-아미노-44-클로로-21-(메틸-d3)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온(047);
3-아미노-44-클로로-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-22-카보나이트릴(048);
44-클로로-22-메톡시-3-(4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-3-올(049);
44-클로로-21-메틸-3-(4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(메틸아미노)-21,22-다이하이드로-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온(051);
3-아미노-44-클로로-21-메틸-3-(4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-21,22-다이하이드로-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온(051);
44-브로모-22-메톡시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-3-올(052);
3-하이드록시-22-메톡시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴(053);
3-하이드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-옥소-21,22-다이하이드로-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴(054);
3-하이드록시-21-(메틸-d3)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-옥소-21,22-다이하이드로-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴(055);
3-아미노-21-(메틸-d3)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-옥소-21,22-다이하이드로-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴(056);
3-아미노-21-사이클로프로필-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-옥소-21,22-다이하이드로-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴(057);
3-아미노-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-22,44-다이카보나이트릴(058);
46-클로로-22-메톡시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-4(3,5)-피리디나-1(1,3)-벤젠아사이클로헥사판-3-올(059);
3-하이드록시-22-메톡시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-4(3,5)-피리디나-1(1,3)-벤젠아사이클로헥사페인-46-카보나이트릴(060);
3-하이드록시-21-(메틸-d3)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-옥소-21,22-다이하이드로-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-4(3,5)-피리디나-1(1,3)-벤젠아사이클로헥사페인-46-카보나이트릴(061);
3-아미노-21-(메틸-d3)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-옥소-21,22-다이하이드로-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-4(3,5)-피리디나-1(1,3)-벤젠아사이클로헥사페인-46-카보나이트릴(062);
3-하이드록시-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-7-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타판-22-온(063);
44-클로로-22-메톡시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-7-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타판-3-올(064);
44-클로로-3-하이드록시-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-7-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타판-22-온(065);
3-아미노-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-모폴리노-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴(066);
3-아미노-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-(피페라진-1-일)-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴(067);
3-아미노-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-(옥세탄-3-일아미노)-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴(068);
3-아미노-21-(2,3-다이하이드록시프로필)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-옥소-21,22-다이하이드로-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴(069);
3-아미노-3-(1-(메틸-d3)-1H-이미다졸-5-일)-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-22,44-다이카보나이트릴(070);
44-브로모-22-클로로-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-3-올(071);
3-하이드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-22,44-다이카보나이트릴(072);
44-사이아노-3-하이드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-22-카복사마이드(073);
44-브로모-22-클로로-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-3-아민(074);
44-브로모-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-(옥세탄-3-일옥시)-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-3-아민(075);
44-클로로-21-(메틸-d3)-3-(5-메틸-1H-이미다졸-1-일)-21,22-다이하이드로-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온(076); 및
44-클로로-21-(메틸-d3)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-21,22-다이하이드로-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온(077);
또는 이의 약학적으로 허용되는 형태에서 선택된다.
일부 구현예에서, 화합물은,
(R)-3-하이드록시-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-옥소-21,22-다이하이드로-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴((R)-006);
(R)-3-아미노-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-옥소-21,22-다이하이드로-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴((R)-007);
(R)-3-아미노-21-(메틸-d3)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-옥소-21,22-다이하이드로-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴((R)-008);
(R)-3-아미노-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-22,44-다이카보나이트릴((R)-009); 및
(R)-44-클로로-21-(메틸-d3)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-21,22-다이하이드로-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온((R)-077);
또는 이의 약학적으로 허용되는 형태에서 선택된다.
일부 구현예에서, 화합물은,
(S)-44-클로로-3-하이드록시-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온((S)-003);
(S)-3-아미노-44-클로로-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온((S)-004);
(S)-44-클로로-3-하이드록시-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온((S)-014);
(S)-3-아미노-44-클로로-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온((S)-015);
(S)-3-하이드록시-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-옥소-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴((S)-018);
(S)-3-아미노-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-옥소-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴((S)-019);
(S)-3-아미노-21-(메틸-d3)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-옥소-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴((S)-020);
(S)-3-아미노-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-22,44-다이카보나이트릴((S)-021);
(S)-44-클로로-3-하이드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타판-22-온((S)-025);
(S)-3-아미노-44-클로로-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타판-22-온((S)-027);
(S)-44-클로로-3-하이드록시-21-(메틸-d3)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타판-22-온((S)-028);
(S)-44-클로로-21-사이클로프로필-3-하이드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타판-22-온((S)-029);
(S)-3-아미노-44-클로로-21-사이클로프로필-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타판-22-온((S)-030);
(S)-3-아미노-44-클로로-21-(메틸-d3)-3-(4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타판-22-온((S)-034);
(S)-3-아미노-44-클로로-21-사이클로프로필-3-(4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타판-22-온((S)-035);
(S)-3-하이드록시-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-옥소-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타페인-44-카보나이트릴((S)-036);
(S)-3-아미노-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-옥소-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타페인-44-카보나이트릴((S)-037);
(S)-3-아미노-21-메틸-3-(4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-22-옥소-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타페인-44-카보나이트릴((S)-039);
(S)-3-아미노-44-클로로-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온((S)-046);
(S)-3-아미노-44-클로로-21-(메틸-d3)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온((S)-047);
(S)-3-아미노-44-클로로-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-22-카보나이트릴((S)-048);
(S)-3-아미노-44-클로로-21-메틸-3-(4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-21,22-다이하이드로-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온((S)-051);
(S)-3-하이드록시-21-(메틸-d3)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-옥소-21,22-다이하이드로-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴((S)-051);
(S)-3-아미노-21-(메틸-d3)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-옥소-21,22-다이하이드로-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴((S)-056);
(S)-3-아미노-21-사이클로프로필-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-옥소-21,22-다이하이드로-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴((S)-057);
(S)-3-아미노-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-22,44-다카보나이트릴((S)-058);
(S)-3-아미노-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-모폴리노-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴((S)-066);
(S)-3-아미노-21-(2,3-다이하이드록시프로필)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-옥소-21,22-다이하이드로-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴((S)-069); 및
(S)-3-아미노-3-(1-(메틸-d3)-1H-이미다졸-5-일)-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-22,44-다이카보나이트릴((S)-070);
또는 이의 약학적으로 허용되는 형태에서 선택된다.
일부 구현예에서, 화합물은,
(R)-3-하이드록시-3-(1-(메틸-d3)-1H-이미다졸-5-일)-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-22,44-다이카보나이트릴((R)-078);
(S)-3-하이드록시-3-(1-(메틸-d3)-1H-이미다졸-5-일)-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-22,44-다이카보나이트릴((S)-078);
(R)-44-클로로-21-(메틸-d3)-3-(5-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-21,22-다이하이드로-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온((R)-079);
(S)-44-클로로-21-(메틸-d3)-3-(5-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-21,22-다이하이드로-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온((S)-079);
(R)-44-클로로-21-(메틸-d3)-3-(3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-21,22-다이하이드로-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온((R)-080);
(S)-44-클로로-21-(메틸-d3)-3-(3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-21,22-다이하이드로-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온((S)-080);
44-브로모-22-클로로-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-옥사-2(4,6)-퀴나졸리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-3-올(081);
44-브로모-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-옥사-2(4,6)-퀴나졸리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-22,3-다이아민(082);
44-브로모-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-옥사-2(4,6)-아이소퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-3-올(083);
44-브로모-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-옥사-2(1,7)-아이소퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-3-올(084);
3-하이드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-옥사-2(1,7)-아이소퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴(085);
3-아미노-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-옥사-2(1,7)-아이소퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴 (086);
(R)-3-아미노-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-옥사-2(1,7)-아이소퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴((R)-086);
(S)-3-아미노-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-옥사-2(1,7)-아이소퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴((S)-086);
44-브로모-27-메톡시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-옥사-2(5,3)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-3-올(087);
3-하이드록시-27-메톡시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-옥사-2(5,3)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴(088);
(R)-3-아미노-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-(옥세탄-3-일옥시)-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴((R)-089);
(S)-3-아미노-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-(옥세탄-3-일옥시)-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴((S)-089);
(S)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-22,44-다이카보나이트릴((S)-090);
(R)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-22,44-다이카보나이트릴((R)-090);
(S)-3-(5-메틸-1H-이미다졸-1-일)-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-22,44-다이카보나이트릴((S)-091);
(R)-3-(5-메틸-1H-이미다졸-1-일)-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-22,44-다이카보나이트릴((R)-091);
또는 이의 약학적으로 허용되는 형태에서 선택된다.
일부 구현예에서, 화합물은,
및 이의 입체 이성질체, 및 이의 약학적으로 허용되는 형태에서 선택된다.
5.2 약학적 조성물
일부 구현예에서, 화학식 I, II, III 또는 IV 중 어느 하나 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태(예를 들어, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 이성질체 또는 동위원소), 또는 화학식 V 또는 VI 중 어느 하나의 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태를 갖는 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제의 치료 유효량을 함유하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본원에 제공되는 약학적 조성물은 화학식 Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, 또는 IVb 중 어느 하나 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 또는 화학식 Va, Vb, VIa, 또는 VIb 중 어느 하나의 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태를 갖는 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제의 치료 유효량을 함유한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본원에 제공되는 약학적 조성물은 화학식 II-1, II-2, III-1, III-2, IV-1, 또는 IV-2, 예컨대 화학식 IIa-1, IIb-1, IIa-2, IIb-2, IIIa-1, IIIb-1, IIIa-2, IIIb-2, IVa-1, IVb-1, IVa-2, 또는 IVb-2 중 어느 하나 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 또는 화학식 III-3, IIIa-3, IIIb-3, V-1, Va-1, Vb-1, VI-1, VIa-1, 또는 VIb-1 중 어느 하나의 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태를 갖는 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제의 치료 유효량을 함유한다.
화학식 I, II, III, 또는 IV 중 어느 하나 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 또는 화학식 V 또는 VI 중 어느 하나 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태의 화합물은 적합한 약학적 제제, 예컨대 경구 투여를 위한 용액, 현탁액, 정제, 분산성 정제, 환제, 캡슐, 분말, 지속 방출 제제 또는 엘릭서의 형태, 또는 안과 또는 비경구 투여를 위한 멸균 용액 또는 현탁액의 형태뿐만 아니라, 경피 패치 제제 및 건조 분말 흡입기의 형태로 제형화될 수 있다. 전형적으로 본원에 개시된 화합물은 당업계에 널리 공지된 기법과 절차를 사용하여 약학적 조성물의 형태로 제형화된다(예를 들어, 문헌[Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, Seventh Edition 1999] 참조).
조성물은 단일 용량 투여를 위해 제형화될 수 있다. 조성물을 제형화하기 위해, 본원에 개시된 화합물의 중량 분획은, 치료된 병태가 완화 또는 개선되도록 유효한 농도에서 선택된 비히클 내에 용해, 현탁, 분산 또는 달리 혼합된다. 본원에 제공되는 본원에 개시된 화합물의 투여에 적합한 약학적 담체 또는 비히클은 특정 투여 방식에 적합하도록 당업자에게 공지된 임의의 이러한 담체를 포함한다.
또한, 화학식 I, II, III 또는 IV 중 어느 하나 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 또는 화학식 V 또는 VI 중 어느 하나 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태의 화합물은 조성물 내 유일한 약학적 유효 성분으로서 제형화될 수 있거나 다른 치료적 유효 성분과 조합될 수 있다.
화학식 I, II, III 또는 IV 중 어느 하나 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 또는 화학식 V 또는 VI 중 어느 하나 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태의 화합물은 치료된 환자에 대한 바람직하지 않은 부작용의 부재 시 치료적으로 유용한 효과를 발휘하는 데 충분한 양으로 약학적으로 허용되는 담체에 포함된다. 치료적으로 유효한 농도는 본원에 기재된 생체외 및 생체내 시스템 내 화합물을 시험함으로써 경험적으로 결정된 후 인간을 위한 투여량을 이에서 외삽될 수 있다.
화학식 I, II, III 또는 IV 중 어느 하나 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 또는 화학식 V 또는 VI 중 어느 하나 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태의 화합물은 한 번에 투여될 수 있거나, 시간 간격을 두고 다수의 더 작은 용량으로 나누어 투여될 수 있다. 정확한 투여량 및 치료 기간은 치료될 질환과 함수 관계에 있고 공지된 시험 프로토콜을 사용하거나 생체내 또는 생체외 시험 데이터에서 외삽하여 경험적으로 결정될 수 있는 것으로 이해된다. 농도 및 투여량 값은 또한 완화될 병태의 중증도에 따라 달라질 수 있다는 것이 주목될 것이다. 임의의 특정 대상에 대해, 조성물의 투여를 시행하거나 감독하는 개인의 개별적 필요 및 전문적 판단에 따라 경시적으로 특정 용량 요법을 조정해야 하며, 본원에 기재된 농도 범위는 단지 예시적인 것이며 청구된 조성물의 범위 또는 실시를 제한하려는 것이 아닌 것으로 추가로 이해될 것이다.
따라서, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 중 하나 이상의 유효 농도 또는 유효량은 약학적 조성물을 형성하기 위하여 전신, 국소 또는 국부 투여를 위해 적절한 약학적 담체 또는 비히클과 혼합된다. 화합물은, 하나 이상의 증상을 완화하거나, 치료, 진행 지연 또는 예방에 효과적인 양으로 포함된다. 조성물 중 활성 화합물의 농도는 흡수, 조직 분포, 대사, 활성 화합물의 배출 속도, 투여 일정, 투여된 양, 특정 제형뿐만 아니라 당업자에게 공지된 기타 인자에 좌우될 것이다.
조성물은 경구, 비경구, 직장, 국소 및 국부를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 적절한 경로에 의해 투여되도록 의도된다. 경구 투여의 경우, 캡슐 및 정제는 제형화될 수 있다. 조성물은 액체, 반 액체 또는 고체 형태이고, 각 투여 경로에 적합한 방식으로 제형화된다.
비경구, 진피내, 피하, 또는 국소 적용을 위해 이용되는 용액 또는 현탁액은 다음의 성분 중 임의의 것을 포함할 수 있다, 즉 멸균 희석제, 예컨대, 주사용수, 식염 용액, 지방유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 다이메틸 아세트아마이드 또는 기타 합성 용매; 항미생물제, 예컨대, 벤질 알코올 및 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대, 아스코브산 및 아황산 소듐; 킬레이트제, 예컨대, 에틸렌다이아민테트라아세트산[ethylenediaminetetraacetic acid, EDTA]; 완충제, 예컨대, 아세테이트, 시트레이트 및 포스페이트; 및 긴장성 조절제, 예컨대, 염화 소듐 또는 덱스트로스. 비경구 제제는 유리, 플라스틱 또는 기타 적절한 재료로 제조된 앰플, 펜, 일회용 주사기 또는 단일 또는 다회 용량 바이알에 봉입될 수 있다.
약학적 조성물은 단위 제형, 예컨대 적절한 양의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 정제, 캡슐, 환제, 분말, 과립, 멸균 비경구 용액 또는 현탁액, 및 경구 용액 또는 현탁액, 및 오일 물 에멀전으로 인간 및 동물에게 투여하기 위해 제공된다. 약학적으로 치료적 활성 화합물 및 이의 염은 단위 제형 또는 다중 투여 형태로 제형화되고 투여된다. 본원에 사용된 단위 용량 형태는 인간 및 동물 대상에 적합하고 당업계에 공지된 바와 같이 개별적으로 포장된 물리적으로 별도의 단위를 지칭한다. 각각의 단위 용량은 필요한 약학적 담체, 비히클 또는 희석제와 함께, 원하는 치료 효과를 발생하기에 충분한 치료 활성 화합물의 소정량을 함유한다. 단위 용량 형태의 예는 앰플 및 주사기 그리고 개별적으로 포장된 정제 또는 캡슐을 포함한다. 단위 용량 형태는 이의 분획으로 또는 다중으로 투여될 수 있다. 다중 용량 형태는 분리된 단위 용량 형태로 투여되도록 단일 용기 내에 포장된 복수의 동일한 단위 제형이다. 다중 용량 형태의 예는 바이랄, 정제 또는 캡슐의 병 또는 파인트 또는 갤런의 병을 포함한다. 그러므로, 다중 용량 형태는 포장 시 분리되지 않은 다수의 단일 용량이다.
지속 방출 제제가 또한 제조될 수 있다. 지속 방출 제제의 적절한 예는 본원에 제공되는 화합물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 기질을 포함하며, 이러한 기질은 정형화된 물품, 예컨대, 필름, 또는 마이크로캡슐의 형태이다. 지속 방출 기질의 예는 이온영동 패치, 폴리에스터, 하이드로겔[예를 들어, 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트), 또는 폴리(바이닐알코올)], 폴리락타이드, L-글루탐산 및 에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비분해성 에틸렌 바이닐 아세테이트, 분해성 락트산 글리콜산 공중합체, 예컨대, 루프론 데포(LUPRON DEPOT)™(락트산 글리콜산 공중합체 및 류프롤라이드 아세테이트로 구성된 주사 가능한 미소구체), 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시뷰티르산을 포함한다. 중합체 예컨대 에틸렌 바이닐 아세테이트 및 락트산 글리콜은 100일 이상 분자를 방출할 수 있지만, 특정 하이드로겔은 보다 짧은 기간 동안 단백질을 방출한다. 캡슐화된 화합물이 장기간 신체 내에 잔류하는 경우, 이러한 화합물은 37 ℃에서 수분에 노출된 결과로서 변성되거나 응집될 수 있고, 생물학적 활성의 손실 및 구조 내 변화 가능성을 야기할 수 있다. 합리적인 전략이 관여된 작용 기전에 따라 안정화를 위해 고안될 수 있다. 예를 들어, 응집 기전이 싸이오 다이설파이드 교환을 통해 분자간 S--S 결합 형성이 되는 것이 발견된 경우, 안정화는 설프하이드릴 잔기를 변형시키고, 산성 용액에서 동결건조시키고, 적절한 첨가제를 이용해서 수분 함량을 제어하고, 특정 중합체 기질 조성물을 개발함으로써 달성될 수 있다.
0.001% 내지 100% 범위의 유효 성분을 함유하고 나머지는 비독성 담체로 제조되는 제형 또는 조성물이 제조될 수 있다. 경구 투여의 경우, 약학적으로 허용되는한 무독성 조성물은 통상적으로 이용된 부형제, 예를 들어, 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 셀룰로스 유도체, 소듐 크로스카라멜로스, 글루코스, 수크로스, 탄산 마그네슘 또는 소듐 사카린의 약품 등급과 같은 것 중 임의의 것의 통합으로 형성된다. 이러한 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 분말 및 지속 방출 제형, 예컨대, 이식물 및 미세캡슐화된 전달 시스템, 및 생분해성, 생체적합성 중합체, 예컨대, 콜라겐, 에틸렌 바이닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 폴리오쏘에스터, 폴리락트산 등 그러나 이에 제한되지 않는 것을 포함한다. 이들 조성물의 제조를 위한 방법은 당업자에게 알려져 있다. 고려되는 조성물은 약 0.001% 내지 100%, 특정 구현예에서, 약 0.1~85%, 약 75~95%, 또는 약 80~98% 유효 성분을 함유할 수 있다.
화학식 I, II, III 또는 IV 중 어느 하나 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 또는 화학식 V 또는 VI 중 어느 하나 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태의 화합물은 신체에서 빠르게 제거되지 않도록 화합물을 보호하는 담체, 예컨대 시간 방출 제형 또는 코팅으로 제조될 수 있다.
조성물은 원하는 속성의 조합을 얻기 위해 다른 활성 화합물을 포함할 수 있다. 본원에 제공된 화합물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 이의 약학적으로 허용되는 염은 또한 위에서 언급된 질환 또는 의학적 상태, 예컨대 산화적 스트레스와 관련된 질환 중 하나 이상을 치료하는데 가치있는 것으로 당업계에 공지된 또 다른 약리학적 작용제와 함께 투여될 수 있다.
경구 약학적 제형은 고체, 겔 또는 액체이다. 고체 제형은 정제, 캡슐, 과립, 및 대용량 분말이다. 경구 정제의 유형은 압축형, 씹을 수 있는 구중정, 및 장용 코팅되거나 당의되거나 또는 필름 코팅된 정제를 포함한다. 캡슐은 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐일 수 있는 반면, 과립 및 분말은 당업자에게 공지된 기타 성분으로 조합된 비발포 또는 발포 형태로 제공될 수 있다.
특정 구현예에서, 제형은 고체 제형, 예컨대 캡슐 또는 정제이다. 정제, 환제, 캡슐, 트로키제 등은 다음의 성분, 또는 유사한 성질의 화합물, 즉 결합체, 희석제, 붕해제, 활택제, 유동화제, 감미제, 및 향미제 중 임의의 것을 함유할 수 있다.
결합제의 예는 미세결정성 셀룰로스, 트래가칸쓰검, 글루코스 용액, 아카시아 점액, 젤라틴 용액, 수크로스 및 전분 페이스트를 포함한다. 활택제는 탈크, 전분, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 석송속 및 스테아르산을 포함한다. 희석제는, 예를 들어, 락토스, 수크로스, 전분, 카올린, 염, 만니톨 및 다이칼슘 포스페이트를 포함한다. 유동화제는 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 붕해제는 크로스카라멜로스 소듐, 소듐 전분 글리콜레이트, 알긴산, 옥수수 전분, 감자 전분, 벤토나이트, 메틸셀룰로스, 한천 및 카복시메틸셀룰로스를 포함한다. 착색제는, 예를 들어, 승인받은 인증 수용성 FD 및 C 염료, 이의 혼합물 중 임의의 것 및 알루미나 수화물상에서 현탁된 불수용성 FD 및 C 염료를 포함한다. 감미제는 수크로스, 락토스, 만니톨 및 인공 감미제 예컨대 사카린, 및 임의의 수의 분무 건조된 향미제를 포함한다. 향미제는 식물 예컨대 과일에서 추출된 천연 향미제, 및 박하 및 메틸 살리실레이트와 같은 것이나 이에 제한되지 않는 쾌적한 감각을 생산하는 화합물의 합성 혼합물을 포함한다. 습윤제는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 솔비탄 모노올레에이트, 다이에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우랄 에터를 포함한다. 토제 코팅은 지방산, 지방, 왁스, 셸락(shellac), 암모니아화 셸락 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다. 필름 코팅은 하이드록시에틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다.
단위 제형이 캡슐인 경우, 위의 유형에 더하여, 이는 액체 담체 예컨대 지방 오일을 함유할 수 있다. 또한, 단위 제형은 단위 제형의 물리적 형태를 변형시키는 다양한 기타 물질, 예를 들어, 당의 및 기타 장용제를 함유할 수 있다. 화합물은 또한 엘릭서제, 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 스프링클, 츄잉 검 등의 성분으로서 투여될 수 있다. 시럽은, 활성 화합물에 더하여, 감미제로서 수크로스 및 특정 보존제, 염료 및 착색제 및 향미제를 함유할 수 있다.
정제에 포함되는 약학적으로 허용되는 담체는 결합제, 활택제, 희석제, 붕해제, 착색제, 향미제 및 습윤제이다. 장용 코팅 정제는, 장용 코팅이기 때문에, 위산의 작용에 저항하고 중성 또는 알칼리성 장내에서 용해 또는 붕해된다. 당의 정제는 약학적으로 허용되는 물질의 서로 다른 층들이 적용되는 압축 정제이다. 필름 코팅 정제는 중합체 또는 기타 적합한 코팅제로 코팅된 압축 정제이다. 다중 압축 정제는 앞서 언급된 약학적으로 허용되는 물질을 사용하여 하나 초과의 압축 주기에 의해 제조된 압축 정제이다. 착색제는 또한, 위의 제형으로 사용될 수 있다. 향미제 및 감미제는 압축 정제, 당의된, 다중 압축된 및 씹을 수 있는 정제에 사용된다. 향미제 및 감미제는 씹을 수 있는 정제 및 구중정의 형성에 특히 유용하다.
액체 경구 제형은, 수성 용액, 에멀전, 현탁액, 비발포 과립에서 재구성된 용액 및/또는 현탁액, 및 발포 과립에서 재구성된 발포 제제를 포함한다. 수용액은, 예를 들어, 엘릭서 및 시럽을 포함한다. 에멀전은 수중유 또는 유중수이다.
엘릭서는 투명, 가당, 하이드로알코올성 제제이다. 엘릭서에 이용되는 약학적으로 허용되는 담체는 용매를 포함한다. 시럽는 당, 예를 들어, 수크로스의 농축된 수용액이고, 보존제를 함유할 수 있다. 에멀전은 하나의 액체가 또 다른 액체를 통해 작은 구체의 형태로 분산되어 있는 2상 시스템이다. 에멀전에 사용되는 약학적으로 허용되는 담체는 비수성 액체, 유화제 및 보존제이다. 현탁액은 약학적으로 허용되는 현탁제 및 보존제를 사용한다. 액체 경구 제형으로 재구성될, 비발포 과립에 사용되는 약학적으로 허용되는 물질은 희석제, 감미제 및 습윤제를 포함한다. 액체 경구 제형으로 재구성될, 발포성 과립에 사용되는 약학적으로 허용되는 물질은 이산화탄소의 공급원 및 유기 산을 포함한다. 착색제 및 향미제는 위의 모든 제형으로 사용된다.
용매는 글리세린, 솔비톨, 에틸 알코올 및 시럽을 포함한다. 보존제의 예는 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산 보제, 소듐 벤조에이트 및 알코올을 포함한다. 에멀전에 이용되는 비수성 액체의 예는 미네랄 오일 및 면실유를 포함한다. 유화제의 예는 젤라틴, 아카시아, 트래가칸쓰, 벤토나이트, 및 계면활성제 예컨대 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레에이트를 포함한다. 현탁제는 소듐 카복시메틸셀룰로스, 펙틴, 트래가칸쓰, 비검 및 아카시아를 포함한다. 희석제는 락토스 및 수크로스를 포함한다. 감미제는 수크로스, 시럽, 글리세린 및 인공 감미제 예컨대 사카린을 포함한다. 습윤제는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 솔비탄 모노올레에이트, 다이에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에터를 포함한다. 유기 보제는 시트르산 및 타르타르산을 포함한다. 이산화탄소의 공급원은 중탄산 소듐 및 탄산 소듐을 포함한다. 착색제는 승인받은 인증 수용성 FD 및 C 염료, 및 이들의 혼합물 중 임의의 것을 포함한다. 향미제는 과일과 같은 식물에서 추출한 천연 향미제, 및 쾌적한 미각 감각을 생산하는 화합물의 합성 혼합물을 포함한다.
고체 제형의 경우, 예를 들어 프로필렌 카보네이트, 식물성 오일 또는 트라이글리세라이드 중 용액 또는 현탁액은, 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화된다. 이러한 용액 및 제제 및 이의 캡슐화는 미국 특허 제4,328,245호, 제4,409,239호, 및 제4,410,545호에 개시되어 있다. 액체 제형의 경우, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 중 용액은, 투여를 쉽게 측정하기 위해 충분한 양의 약학적으로 허용되는 액체 담체, 예를 들어, 물로 희석될 수 있다.
또는, 액체 또는 반고체 경구 제형은 식물성 오일, 글리콜, 트라이글리세라이드, 프로필렌 글리콜 에스터(예컨대, 프로필렌 카보네이트) 및 기타 이러한 담체 중 활성 화합물 또는 염을 용해 또는 분산시키고, 이들 용액 또는 현탁액을 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐 셸(shell)에 캡슐화함으로써 제조될 수 있다. 기타 유용한 제형은, 본원에 제공되는 화합물을 함유하는 것들, 1,2-다이메톡시메테인, 다이글라임, 트라이글라임, 테트라글라임, 폴리에틸렌 글리콜-350-다이메틸 에터, 폴리에틸렌 글리콜-550-다이메틸 에터, 폴리에틸렌 글리콜-750-다이메틸 에터(여기서 350, 550 및 750은 폴리에틸렌 글리콜의 대략적인 평균 분자량을 지칭함)를 포함하나 이들로 제한되는 것은 아닌 다이알킬화 모노-알킬렌 또는 폴리-알킬렌 글리콜, 및 하나 이상의 항산화제, 예컨대, 뷰틸화 하이드록시톨루엔[butylated hydroxytoluene, BHT], 뷰틸화 하이드록시아니솔[butylated hydroxyanisole, BHA], 프로필 갈레이트, 비타민 E, 하이드로퀴논, 하이드록시쿠마린, 에탄올아민, 레시틴, 세팔린, 아스코브산, 말산, 솔비톨, 인산, 싸이오다이프로피온산 및 이의 에스터, 및 다이싸이오카바메이트를 포함하나 이들로 제한되는 것은 아니다.
다른 제형은 약학적으로 허용되는 아세탈을 포함하는 수성 알코올 용액을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 이들 제형에 사용되는 알코올은 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 포함하나 이에 제한되지 않는, 하나 이상의 하이드록실기를 갖는 임의의 약학적으로 허용되는 수혼화성 용매이다. 아세탈은 저급 알킬 알데하이드의 다이(저급 알킬) 아세탈 예컨대 아세트알데하이드 다이에틸 아세탈을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
모든 구현예에서, 정제 및 캡슐 제형은 유효 성분의 용해를 변형시키거나 유지하기 위해 당업자에게 공지된 바와 같이 코팅될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 종래의 장용으로 소화가능한 코팅, 예컨대 페닐살리실레이트, 왁스 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트로 코팅될 수 있다.
피하, 근육내 또는 정맥내 주사를 일반적으로 특징으로 하는 비경구 투여가 또한 본원에 제공된다. 주사제는 액체 용액 또는 현탁액으로서, 주사 전 액체 중 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태로서, 또는 에멀전으로서 종래의 형태로 제조될 수 있다. 적합한 부형제는, 예를 들어, 물, 염수, 덱스트로스, 글리세롤 또는 에탄올이다. 또한, 필요한 경우, 투여될 약학적 조성물은 또한 비독성 보조 물질, 예컨대 습윤제 또는 유화제, pH 완충제, 안정화제, 용해도 증진제, 및 기타 이러한 제제, 예컨대, 소듐 아세테이트, 솔비탄 모노라우레이트, 트라이에탄올아민 올레에이트 및 사이클로덱스트린의 미량을 함유할 수 있다. 일정한 수준의 투여량이 유지되도록 느린 방출 또는 지속 방출 시스템의 주입이 또한 본원에 고려된다. 요약하면, 본원에 제공되는 화합물은 고형 내부 기질, 예컨대, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리뷰틸메타크릴레이트, 가소화 또는 비가소화 폴리염화바이닐, 가소화 나일론, 가소화 폴리에틸렌테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리아이소프렌, 폴리아이소뷰틸렌, 폴리뷰타다이엔, 폴리에틸렌, 에틸렌 바이닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리다이메틸실록세인, 실리콘 카보네이트 공중합체, 친수성 중합체, 예컨대, 아크릴산 및 메타크릴산의 에스터의 하이드로겔, 콜라겐, 가교된 폴리바이닐알코올 및 외측 중합체막에 의해 둘러싸여 있는 가교된 부분 가수분해된 폴리바이닐아세테이트, 예를 들어, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/바이닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리다이메틸 실록세인, 네오프렌 고무, 염소화 폴리에틸렌, 폴리염화바이닐, 바이닐 아세테이트와의 염화바이닐 공중합체, 염화바이닐리덴, 에틸렌 및 프로필렌, 아이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 뷰틸 고무 에피클로로하이드린 고무, 에틸렌/바이닐 알코올 공중합체, 에틸렌/바이닐 아세테이트/바이닐 알코올 터폴리머, 및 체액에 불용성인 에틸렌/바이닐옥시에탄올 공중합체 내에 분산될 수 있다. 화합물은 방출 속도 조절 단계에서 외부 중합체 막을 통해 확산된다. 이러한 비경구 조성물 내에 함유된 활성 화합물의 백분율은 이의 특정 성질뿐만 아니라 화합물의 활성 및 대상의 필요에 크게 좌우된다.
조성물의 비경구 투여는 정맥내, 피하 및 근육내 투여를 포함한다. 비경구 투여용 제제는 피하 정제, 주사용으로 준비된 멸균된 현탁액, 사용 직전에 비히클과 조합될 준비된 멸균된 건조 불용성 생성물 및 멸균된 에멀전을 포함하여 주사용으로 준비된 멸균된 용액, 멸균된 건조 가용성 생성물, 예컨대 사용 직전에 용매와 조합될 준비된 동결건조된 분말을 포함한다. 용액은 수성 또는 비수성일 수 있다.
정맥내로 투여되면, 적합한 담체는 생리적 염수 또는 포스페이트 완충된 염수[phosphate buffered saline, PBS], 및 증점제 및 가용화제, 예컨대 글루코스, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜 및 이들의 혼합물를 함유하는 용액을 포함한다.
비경구 제제에 사용되는 약학적으로 허용되는 담체는 수성 비히클, 비수성 비히클, 항미생물제, 등장화제, 완충제, 항산화제, 국부 마취제, 현탁제 및 분산제, 유화제, 봉쇄제 또는 킬레이트제 및 기타 약학적으로 허용되는 물질을 포함한다.
수성 비히클의 예는 염화소듐 주사, 링거 주사, 등장성 덱스트로스 주사액, 멸균수 주사액, 덱스트로스 및 락테이트화된 링거 주사액을 포함한다. 비수성 비경구 비히클은 식물 기원, 목화씨 오일, 옥수수 오일, 참깨 오일 및 땅콩 오일의 지방유를 포함한다. 정균적 또는 정진균적 농도의 항미생물제는 페놀 또는 크레졸, 머큐리얼, 벤질 알코올, 클로로뷰탄올, 메틸 및 프로필 p 하이드록시벤조산 에스터, 티멜로살, 염화벤잘코늄 및 염화벤제토늄을 포함하는 다중 용량 용기에 포장된 비경구 제제에 첨가되어야 한다. 등장제는 염화 소듐 및 덱스트로스를 포함한다. 완충제는 포스페이트 및 시트레이트를 포함한다. 항산화제는 소듐 바이설페이트를 포함한다. 국부 마취제는 프로카인 하이드로클로라이드를 포함한다. 현탁제 및 분산제는 소듐 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리바이닐피롤리돈을 포함한다. 유화제는 폴리솔베이트 80(TWEEN® 80)을 포함한다. 금속 이온의 격리제 또는 킬레이트제는 EDTA를 포함한다. 약학적 담체는 또한, 수혼화성 비히클용 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜 및 pH 조정용 수산화소듐, 염산, 시트르산 또는 락트산을 포함한다.
주사액은 국소 및 전신 투여용으로 고안된다. 전형적으로, 치료 유효 투여량은 치료된 조직(들)에 적어도 약 0.1%% w/w 내지 최대 약 90% w/w 이상, 예컨대, 1% w/w 초과의 농도의 활성 화합물을 함유하도록 제형화된다. 유효 성분은 한 번에 투여될 수 있거나, 시간 간격을 두고 다수의 더 작은 용량으로 나누어 투여될 수 있다. 정확한 투여량 및 치료 기간은 치료될 조직과 함수 관계에 있고 공지된 시험 프로토콜을 사용하거나 생체내 또는 생체외 시험 데이터에서 외삽하여 경험적으로 결정될 수 있는 것으로 이해된다. 농도 및 투여량 값은 또한 치료된 개체의 연령에 따라 달라질 수 있음을 주목해야 한다. 임의의 특정 대상에 대해, 제제의 투여를 시행하거나 감독하는 개인의 개별적 필요 및 전문적 판단에 따라 경시적으로 특정 용량 요법을 조정해야 하며, 본원에 기재된 농도 범위는 단지 예시적인 것이며 청구된 조성물의 범위 또는 실시를 제한하려는 것이 아닌 것으로 추가로 이해될 것이다.
화학식 I, II, III 또는 IV 중 어느 하나 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 또는 화학식 V 또는 VI 중 어느 하나 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태의 화합물은 미분화된 형태 또는 다른 적합한 형태로 현탁되어 보다 가용성인 활성 생성물을 생산할 수 있다. 생성된 혼합물의 형태는 선택된 담체 또는 비히클 중 화합물의 의도된 투여 방식 및 용해도를 포함하는 수많은 인자에 좌우된다. 유효 농도는 병태의 증상을 개선하는데 충분하고 경험적으로 결정될 수 있다.
국부 혼합물은 국소 투여 및 전신 투여에 대해 기재된 바와 같이 제조된다. 생성된 혼합물은 용액, 현탁액, 에멀전 등일 수 있고, 그리고 크림, 겔, 연고, 에멀전, 용액, 엘릭서, 로션, 현탁액, 팅크제, 페이스트, 폼, 에어로졸, 관개용수, 스프레이제, 좌제, 붕대, 피부 패치 도는 국소 투여에 적합한 기타 제형으로서 제형화된다.
화학식 I, II, III 또는 IV 중 어느 하나 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 또는 화학식 V 또는 VI 중 어느 하나 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태의 화합물, 또는 동일한 것을 포함하는 약학적 조성물은 국소 또는 국부 적용, 예컨대 겔, 크림 및 로션의 형태로 피부 및 점막, 예컨대 눈으로의 국부 적용을 위해 및 눈으로의 적용을 위해 또는 낭내 또는 척수내 적용을 위해 제형화될 수 있다. 국부 투여는, 경피 전달을 위하여, 그리고 또한 눈이나 점막으로의 투여를 위하여, 또는 흡입 요법을 위하여 고려된다. 활성 화합물을 단독으로 또는 다른 약학적으로 허용되는 부형제와 조합한 비강 용액도 투여될 수 있다. 이들 용액, 특히 안과용 용도를 위하여 의도된 것들은 적절한 염과 함께 pH 약 5~7, 0.01%~10%의 등장성 용액으로서 제형화될 수 있다.
다른 투여 경로, 예컨대 경피 패치 및 직장 투여가 또한 본원에서 고려된다. 예를 들어, 직장 투여용 약학적 제형은 전신 효과를 위한 직장 좌약, 캡슐 및 정제이다. 직장 좌약은 직장내 삽입을 위한 고체를 의미하며, 이는 체온에서 용융 또는 연화되며 하나 이상의 약리학적 또는 치료적 유효 성분을 방출한다. 직장 좌약에 이용되는 약학적으로 허용되는 물질은 융점을 높이기 위한 기제 또는 비히클 및 작용제이다. 기제의 예는 코코아 버터(테오브로마 오일), 글리세린 젤라틴, 카보왁스(폴리옥시에틸렌 글리콜) 및 지방산의 모노, 다이 및 트라이글리세라이드의 적절한 혼합물을 포함한다. 각종 기제의 조합이 이용될 수 있다. 좌제의 융점을 높이기 위한 작용제는 경랍 및 왁스를 포함한다. 직장 좌제는 압축 방법에 의해 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 직장 좌약의 예시적인 중량은 약 2 내지 3 그램이다. 직장 투여용 정제 및 캡슐은 동일한 약학적으로 허용되는 물질을 사용하여 그리고 경구 투여용 제형과 동일한 방법에 의해서 제조된다.
화학식 I, II, III 또는 IV 중 어느 하나 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 또는 화학식 V 또는 VI 중 어느 하나 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태의 화합물, 또는 동일한 것을 포함하는 약학적 조성물은 제어 방출 수단 또는 당업자에게 널리 공지된 전달 기구에 의해 투여될 수 있다. 예는 각각이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 및 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556, 5,639,480, 5,733,566, 5,739,108, 5,891,474, 5,922,356, 5,972,891, 5,980,945, 5,993,855, 6,045,830, 6,087,324, 6,113,943, 6,197,350, 6,248,363, 6,264,970, 6,267,981, 6,376,461,6,419,961, 6,589,548, 6,613,358, 6,699,500 및 6,740,634에 기재된 것들을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 이러한 제형은, 예를 들어, 하이드로프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 기질, 겔, 투과성 막, 삼투 시스템, 다층 코팅, 마이크로입자, 리포솜, 미소구체, 또는 이들의 조합을 사용하여 본원게 개시된 화합물의 느린 또는 제어 방출을 제공하여 다양한 비율로 원하는 방출 프로파일을 제공하는데 사용될 수 있다. 본원에 기재된 것을 포함하는 당업자에게 공지된 적합한 제어 방출 제형은, 본원에 제공된 유효 성분과 함께 사용하기 위해 쉽게 선택될 수 있다.
특정 구현예에서, 화학식 I, II, III 또는 IV 중 어느 하나 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 또는 화학식 V 또는 VI 중 어느 하나, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태의 화합물은 정맥내 주입, 이식형 삼투 펌프, 경피 패치, 리포솜 또는 기타 투여 방식을 사용하여 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 펌프가 사용될 수 있다(문헌[Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)] 참조). 또 다른 구현예에서, 중합체 재료가 사용될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 제어 방출 시스템은 치료 표적 부근에 배치될 수 있고, 즉, 따라서 전신 투여량의 일부만을 필요로 한다(예를 들어, 문헌[Goodson, Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, pp. 115-138 (1984)] 참조).
화학식 I, II, III 또는 IV 중 어느 하나 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 또는 화학식 V 또는 VI 중 어느 하나 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태의 화합물, 또는 동일한 것을 포함하는 약학적 조성물은 본원에 제공된 포장재료, 파네실화된 단백질 의존성 암의 진행 또는 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선하는 데 사용될 수 있는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 및 파네실화된 단백질 의존성 암의 진행 또는 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선에 사용되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태를 표시하는 라벨을 포함하는 제조 물품으로서 포장될 수 있다.
본원에 제공된 제조 물품은 포장 재료를 포함한다. 약학적 제품을 포장하는 데 사용하기 위한 포장 재료는 당업자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 미국 특허 5,323,907, 5,052,558 및 5,033,252를 참조한다. 약학적 포장 재료의 예는 선택된 제형 및 의도된 투여 및 치료 방식에 적합한 블리스터 팩, 병, 튜브, 흡입기, 펌프, 백, 바이알, 용기, 주사기, 펜, 병 및 임의의 포장 재료를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본원에 제공되는 화합물 및 조성물의 다수의 제형이 고려된다.
일부 구현예에서, 제조 물품은 키트이다. 키트는 적합한 포장에 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 약학적 조성물을 포함할 수 있으며, 사용 지침, 임상 연구 논의, 부작용 목록 등을 포함할 수 있는 서면 자료를 포함할 수 있다. 이러한 키트는 또한 약학적 조성물의 활성 및/또는 장점을 표시하거나 확립하고/하거나 용량, 투여, 부작용, 약물 상호 작용 또는 의료 서비스 제공자에게 유용한 기타 정보를 설명하는 과학 참고 문헌, 포장 삽입 재료, 임상 시험 결과 및/또는 이들의 요약 등과 같은 정보가 포함할 수 있다. 이러한 정보는 다양한 연구, 예를 들어 생체내 모델을 포함한 실험 동물을 이용한 연구 및 인간 임상 시험을 기반으로 한 연구의 결과를 기반으로 할 수 있다.
일부 구현예에서, 기억 보조장치가 키트와 함께, 예를 들어, 정제 또는 캡슐 옆에 숫자의 형태로 제공될 수 있고, 숫자는 이렇게 규정된 정제 또는 캡슐이 섭취되어야 하는 요법의 일자에 해당된다. '일일 용량'은 소정의 일자에 섭취해야 하는 단일 정제 또는 캡슐 또는 여러 개의 정제 또는 캡슐일 수 있다.
사용하기에 적합한 포장 및 추가 물품(예를 들어, 액체 제제용 계량 컵, 공기 노출을 최소화하기 위한 호일 포장 등)은 당업계에 공지되어 있으며 키트에 포함될 수 있다. 다른 구현예에서, 키트는 활성 작용제를 투여하는 데 사용되는 기구를 더 포함할 수 있다. 이러한 기구의 예는 주사기, 드립 백, 패치 및 흡입기를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본원에 기재된 키트는 의사, 간호사, 약사, 처방서 관계자 등을 포함한 의료 서비스 제공자에게 제공, 판매 및/또는 홍보될 수 있다. 키트는 또한, 일부 구현예에서, 소비자에게 직접 판매될 수 있다.
이러한 키트의 예는 소위 블리스터 팩이다. 블리스터 팩은 포장 산업에 널리 공지되어 있고, 약학적 단위 제형(정제, 캡슐 등)의 포장에 널리 사용된다. 블리스터 팩은 바람직하게 투명 플라스틱 재료의 호일로 덮인 비교적 경질인 재료의 시트로 일반적으로 이루어진다. 포장 과정에서, 플라스틱 호일 내 오목부가 형성된다. 오목부는 포장될 정제 또는 캡슐의 크기 및 형상을 가진다. 다음에, 정제 또는 캡슐은 오목부에 배치되고, 비교적 경질인 재료의 시트는 오목부가 형성되는 방향의 반대인 호일의 면에서 플라스틱 호일에 맞대어 밀봉된다. 결과적으로, 정제 또는 캡슐은 플라스틱 호일과 시트 사이의 오목부에 밀봉된다. 시트의 강도는 오목부 위치에서 시트 내 개구부가 형성되는 오목부에 손으로 압력을 가하여 블리스터 팩에서 정제 또는 캡슐이 제거될 수 있도록 하는 것이다. 정제 또는 캡슐을 이후 상기 개구부를 통해 제거할 수 있다.
키트는 활성 작용제를 투여하는 데 사용될 수 있는 약학적으로 허용되는 비히클을 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 활성 작용제가 비경구 투여를 위해 재구성되어야 하는 고체 형태로 제공된다면, 키트는 활성 작용제가 용해되어 비경구 투여에 적합한 입자 유리 멸균 용액을 형성할 수 있는 적합한 비히클의 밀봉 용기를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 비히클의 예는 주사용 수 USP; 염화 소듐 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화 소듐 주사액, 및 락테이트 링거 주사액과 같은 것이나 이에 제한되지 않는 수성 비히클; 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜과 같은 것이나 이에 제한되지 않는 수혼화성 비히클; 및 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참깨유, 에틸 올레이트, 아이소프로필 미리스테이트, 및 벤질 벤조에이트와 같은 것이나 이에 제한되지 않는 비수성 비히클을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
5.3 용도 및 방법
5.3.1 치료 용도 및 방법
RAS 동형은 원형질막의 내부 표면과 결합하여 세포외 신호를 전달한다. 활성화되기 위해 RAS는 몇 가지 번역 후 수정을 거친다. 활성화되는 첫 번째 단계 중에는 C-말단에서 CAAX 박스에서 시스테인의 파네실화(여기서 C는 시스테인을 나타내고, A는 지방족 아미노산을 나타내고, X는 임의의 아미노산을 나타냄)가 있다. 문헌[Rowinsky, E.K., et al., J. Clin. Oncol. 1999, 17, 3631-3652]. 효소인 파네실 전이효소FTase]는 CAAX 모티프를 인식하고, 파네실 다이포스페이트에서 시스테인 잔기로 15개 탄소 파네실 아이소프레노이드를 전달한다. 이어서, AAX 아미노산은 Ras-전환 효소 I에 의해 절단되고, 파네실화된 시스테인은 아이소프레닐시스테인 카복실 메틸전이효소에 의해 카복시메틸화된다. 문헌[Prior, I.A., et al., J. Cell Sci. 2001, 114, 1603-1608]. 추가로 팔미토일화(KRAS4A, NRAS 및 HRAS 또는 다염기성 도메인(KRAS4B)의 존재는 원형질막 내 단백질을 고정시킨다. 문헌[Hancock, J.F., et al., Cell 1990, 63, 133-139]. 관찰에 따르면, 돌연변이된 형태를 포함한 모든 RAS 동형의 기능에 프레닐화가 필요함이 시사된다. 그러나, KRAS 및 NRAS를 포함한 일부 파네실화된 단백질은 효소 제라닐제라닐전이효소[GGTase]에 의한 대체 프레닐화에 의해 파네실 전이효소 억제제[FTI]의 존재하에 막 치환에서 구제될 수 있다. 문헌[Zhang, F.L., et al., J. Biol. Chem. 1997, 272, 10232-10239; Whyte, D.B., et al., J. Biol. Chem. 1997, 272, 14459-14464]. 반대로, 세 번째 계열 구성원인 HRAS는 GGTase 기질이 아니므로 FTI에 의해 막 국소화 및 세포 기능이 감소된다. 문헌[Whyte, D.B., et al]. 따라서, 종양, 예를 들어 HRAS와 같은 파네실화 단백질 의존성 종양, 예를 들어 HRAS 돌연변이를 보유하는 종양의 증가된 환자 집단을 표적화하기 위한 FTI의 사용은 임상적 이점을 제공해야 한다.
임상 개발 중인 한 가지 특정 FTI는 티피파르닙이다. 티피파르닙의 효능은 두경부 편평 세포 암종[HNSCC]의 일련의 세포 및 환자 유래 이종이식 모델에서 조사되었다. 문헌[Gilardi, M., et al., Mol. Cancer Ther. 2020, 19, 1784-1796]. 게놈 분석에 따르면, HRAS 돌연변이는 초기 진단 시 HNSCC의 6%에서 발생하며(문헌[Hoadley, K.A., et al., Cell 2018, 173, 291-304]), 세툭시맙에 대한 저항성을 획득하는 동안 환자의 15%에서 발생하며(문헌[Braig, F., et al., Oncotarget 2016, 7, 42988-42995]), HRAS 돌연변이는 세툭시맙 치료에 대한 HNSCC 환자의 반응 감소와 상관관계가 있는 것으로 입증되었다. 문헌['Rampias, T., et al., Clin. Cancer Res. 2014, 20, 2933-2946].
HRAS는 또한 요로상피세포암종 및 침샘 종양을 포함하는 다른 암 유형에서 재발성 돌연변이되며, 티피파르닙으로 치료된 HRAS 돌연변이체 전이성 요로상피암종 환자의 24%가 객관적 반응을 경험하였다. 또한, 티피파르닙으로 치료한 13명의 재발성/전이성 침샘 종양[SGT] 환자 중 1명은 객관적 반응을 보였으며, 추가로 7명의 환자는 최적 반응으로 안정 질환을 나타냈다. 문헌[Ho, A.L., et al., J. Clin. Oncol. 2020, 38, 6504]. 재발성 HRAS 동인 돌연변이를 나타내는 기타 종양 유형에는 폐 편평 세포 암종, 갑상선암, 크롬친화세포종 및 부신경절종이 포함된다. 문헌[Hoadley, K.A., et al].
특정 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 즉 화학식 Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, 또는 IVb의 화합물, 예를 들어, 화학식 II-1, II-2, III-1, III-2, IV-1, 또는 IV-2, 예컨대 화학식 IIa-1, IIb-1, IIa-2, IIb-2, IIIa-1, IIIb-1, IIIa-2, IIIb-2, IVa-1, IVb-1, IVa-2, 또는 IVb-2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태는 파네실 전이효소 억제제이다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 즉 화학식 III-3, IIIa-3, IIIb-3, Va, Vb, V-1, Va-1, Vb-1, VIa, VIb, VIa-1, 또는 VIb-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태는 파네실 전이효소 억제제이다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같이, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태는 1형 제라닐제라닐 전이효소, 예컨대 1형 제라닐제라닐 전이효소의 억제에 대한 선택적 파네실 전이효소 억제제이다.
일부 구현예에서, 파네실 전이효소를 억제하는 방법이 본원에 제공되되, 파네실 전이효소를 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 파네실 전이효소를 억제하는 방법이 본원에 제공되되, 파네실 전이효소를 본원에 개시된 바와 같은 화학식 V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, 또는 IVb의 화합물, 예를 들어, 화학식 II-1, II-2, III-1, III-2, IV-1, 또는 IV-2, 예컨대 화학식 IIa-1, IIb-1, IIa-2, IIb-2, IIIa-1, IIIb-1, IIIa-2, IIIb-2, IVa-1, IVb-1, IVa-2, 또는 IVb-2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 III-3, IIIa-3, IIIb-3, Va, Vb, V-1, Va-1, Vb-1, VIa, VIb, VIa-1, 또는 VIb-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다. 일부 구현예에서, 파네실 전이효소를 억제하는 방법은 파네실 전이효소를 화학식 I, II, III, 또는 IV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태를 함유하는, 본원에 개시된 약학적 조성물의 유효량, 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 파네실 전이효소를 억제하는 방법은 파네실 전이효소를 화학식 V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태를 함유하는, 본원에 개시된 약학적 조성물의 유효량, 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 화학식 Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, 또는 IVb의 화합물, 예를 들어 화학식 II-1, II-2, III-1, III-2, IV-1, 또는 IV-2, 예컨대 화학식 IIa-1, IIb-1, IIa-2, IIb-2, IIIa-1, IIIb-1, IIIa-2, IIIb-2, IVa-1, IVb-1, IVa-2, 또는 IVb-2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태를 함유한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 화학식 III-3, IIIa-3, IIIb-3, Va, Vb, V-1, Va-1, Vb-1, VIa, VIb, VIa-1, 또는 VIb-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태를 함유한다. 일부 구현예에서, 파네실 전이효소의 접촉은 세포에서 일어난다. 일부 구현예에서, 파네실 전이효소는 세포에 존재한다. 일부 구현예에서, 세포는 대상 내에 있다. 일부 구현예에서, 세포는 포유동물 세포이다. 일부 구현예에서, 세포는 인간 세포이다. 일부 구현예에서, 대상은 파네실화된 단백질 의존성 암을 앓고 있다. 일부 구현예에서, 대상은 인간이다.
일부 구현예에서, 방법은 H-Ras 단백질의 파네실화를 억제한다. 일부 구현예에서, H-Ras 단백질은 돌연변이를 갖는다. 일부 구현예에서, H-Ras 단백질 돌연변이는 상응하는 돌연변이체 H-Ras 단백질 내 G12, G13, Q61, Q22, K117, A146 및 이의 임의의 조합에서 선택된 특정 위치에서 아미노산 치환을 암호화하는 코돈 내 변형이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이를 갖는 H-Ras 단백질과 같은 H-Ras 단백질의 파네실화 억제는 세포에서 발생한다. 일부 구현예에서, 세포는 대상 내에 있다. 일부 구현예에서, 세포는 포유동물 세포이다. 일부 구현예에서, 세포는 인간 세포이다. 일부 구현예에서, 세포에 존재하는 파네실 전이효소의 억제는 파네실화된 단백질 의존성 암을 앓고 있는 대상에서 발생한다. 일부 구현예에서, 파네실화된 단백질 의존성 암은 고형 종양이다. 일부 구현예에서, 파네실화된 단백질 의존성 암은 하나 이상의 파네실화된 단백질 의존성 암이다. 일부 구현예에서, 파네실화된 단백질 의존성 암은 상기 암의 진행 및/또는 생존을 위해 파네실화된 단백질(들)에 의존적이다. 일부 구현예에서, 파네실화된 단백질 의존성 암은 파네실화된 H-Ras 단백질 의존성 암이다. 일부 구현예에서, 파네실화된 단백질 의존성 암은 H-Ras 단백질 돌연변이를 갖는다. 일부 구현예에서, H-Ras 단백질 돌연변이는 상응하는 돌연변이체 H-Ras 단백질 내 G12, G13, Q61, Q22, K117, A146 및 이의 임의의 조합에서 선택된 특정 위치에서 아미노산 치환을 암호화하는 코돈 내 변형이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 파네실화된 단백질 의존성 암은 두경부암이다. 일부 구현예에서, 두경부암은 두경부 편평 세포 암종[HNSCC]이다. 일부 구현예에서, 두경부암, 예를 들어 HNSCC는 하나 이상의 파네실화된 단백질, 예컨대 파네실화된 H-Ras 단백질에 의존적이다. 일부 구현예에서, 두경부암, 예를 들어 HNSCC는 H-Ras 단백질 돌연변이를 갖는다. 일부 구현예에서, 파네실화된 단백질 의존성 암은 암종, 흑색종, 육종 또는 만성 육아종 질환이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 파네실화된 단백질 의존성 암은 갑상선암, 두경부암, 요로상피암, 침샘암, 상부 소화관암, 방광암, 유방암, 난소암, 뇌암, 위암, 전립선암, 폐암, 결장암, 피부암, 간암 또는 췌장암이다. 일부 구현예에서, 암은 편평 상피 세포 암종[SCC]이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, SCC는 두경부 SCC[HNSCC], 폐 SCC[LSCC], 갑상성 SCC[TSCC], 식도 SCC[ESCC], 방광 SCC[BSCC] 또는 요로 상피 암종[UC]이다. 일부 구현예에서, SCC는 HNSCC이다. 일부 구현예에서, SCC는 인간 파필로마바이러스[human papillomavirus, HPV]-음성 SCC이다. 일부 구현예에서, HNSCC는 HPV-음성 HNSCC이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, HNSCC는 기관의 HNSCC, 상악의 HNSCC, 구강의 HNSCC이다. 일부 구현예에서, SCC, 예를 들어 HNSCC, 폐 SCC, 갑상선 SCC, 식도 SCC, 방광 SCC 또는 요로 상피 암종은 하나 이상의 파네실화된 단백질, 예컨대 파네실화된 H-Ras 단백질에 의존적이다. 일부 구현예에서, HNSCC는 하나 이상의 파네실화된 단백질, 예컨대 파네실화된 H-Ras 단백질에 의존적이다. 일부 구현예에서, SCC, 예를 들어 HNSCC, 폐 SCC, 갑상선 SCC, 식도 SCC, 방광 SCC 또는 요로 상피 암종은 H-Ras 단백질 돌연변이를 갖는다. 일부 구현예에서, HNSCC는 H-Ras 단백질 돌연변이를 갖는다. 일부 구현예에서, 대상은 인간이다.
일부 구현예에서, 방법은 N-Ras 단백질의 파네실화를 억제한다. 일부 구현예에서, N-Ras 단백질은 돌연변이를 갖는다. 일부 구현예에서, N-Ras 단백질 돌연변이는 상응하는 돌연변이체 N-Ras 단백질 내 G12, G13, Q61, Q22, K117, A146 및 이의 임의의 조합에서 선택된 특정 위치에서 아미노산 치환을 암호화하는 코돈 내 변형이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이를 갖는 N-Ras 단백질과 같은 N-Ras 단백질의 파네실화 억제는 세포에서 발생한다. 일부 구현예에서, 세포는 대상 내에 있다. 일부 구현예에서, 세포는 포유동물 세포이다. 일부 구현예에서, 세포는 인간 세포이다. 일부 구현예에서, 세포에 존재하는 파네실 전이효소의 억제는 파네실화된 단백질 의존성 암을 앓고 있는 대상에서 발생한다. 일부 구현예에서, 파네실화된 단백질 의존성 암은 고형 종양이다. 일부 구현예에서, 파네실화된 단백질 의존성 암은 하나 이상의 파네실화된 단백질 의존성 암이다. 일부 구현예에서, 파네실화된 단백질 의존성 암은 상기 암의 진행 및/또는 생존을 위해 파네실화된 단백질(들)에 의존적이다. 일부 구현예에서, 파네실화된 단백질 의존성 암은 파네실화된 N-Ras 단백질 의존성 암이다. 일부 구현예에서, 파네실화된 단백질 의존성 암은 N-Ras 단백질 돌연변이를 갖는다. 일부 구현예에서, N-Ras 단백질 돌연변이는 상응하는 돌연변이체 N-Ras 단백질 내 G12, G13, Q61, Q22, K117, A146 및 이의 임의의 조합에서 선택된 특정 위치에서 아미노산 치환을 암호화하는 코돈 내 변형이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 파네실화된 단백질 의존성 암은 흑색종, 급성 골수성 백혈병[AML], 갑상선 암종, 폐 선암종, 직장 암종, 자궁내막 암종 또는 결장직장 암종이다. 일부 구현예에서, 흑색종, 급성 골수성 백혈병[AML], 갑상선 암종, 폐 선암종, 직장 암종, 자궁내막 암종, 또는 결장직장 암종은 하나 이상의 파네실화된 단백질, 예를 들어 파네실화된 N-Ras 단백질에 의존적이다. 일부 구현예에서, 흑색종, 급성 골수성 백혈병[AML], 갑상선 암종, 폐 선암종, 직장 암종, 자궁내막 암종 또는 결장직장 암종은 N-Ras 단백질 돌연변이를 갖는다. 일부 구현예에서, 대상은 인간이다.
일부 구현예에서, 대상에서 파네실화된 단백질 의존성 암을 치료하는 방법이 본원에 제공되되, 이는 본원에 개시된 화학식 I, II, III, 또는 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태의 치료 유효량을 파네실화된 단백질 의존성 암에 걸린 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 대상에서 파네실화된 단백질 의존성 암을 치료하는 방법이 본원에 제공되되, 이는 본원에 개시된 화학식 V 또는 VI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태의 치료 유효량을 파네실화된 단백질 의존성 암에 걸린 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, 또는 IVb의 화합물, 예를 들어, 화학식 II-1, II-2, III-1, III-2, IV-1, 또는 IV-2, 예컨대 화학식 IIa-1, IIb-1, IIa-2, IIb-2, IIIa-1, IIIb-1, IIIa-2, IIIb-2, IVa-1, IVb-1, IVa-2, 또는 IVb-2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 III-3, IIIa-3, IIIb-3, Va, Vb, V-1, Va-1, Vb-1, VIa, VIb, VIa-1, 또는 VIb-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다. 일부 구현예에서, 대상에서 파네실화된 단백질 의존성 암을 치료하는 방법은 화학식 I, II, III, 또는 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 또는 화학식 V 또는 VI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 본원에 개시된 바와 같은 약학적 조성물의 치료 유효량을 파네실화된 단백질 의존성 암을 앓는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 화학식 Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, 또는 IVb의 화합물, 예를 들어 화학식 II-1, II-2, III-1, III-2, IV-1, 또는 IV-2, 예컨대 화학식 IIa-1, IIb-1, IIa-2, IIb-2, IIIa-1, IIIb-1, IIIa-2, IIIb-2, IVa-1, IVb-1, IVa-2, 또는 IVb-2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태를 함유한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 화학식 III-3, IIIa-3, IIIb-3, Va, Vb, V-1, Va-1, Vb-1, VIa, VIb, VIa-1, 또는 VIb-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태를 함유한다. 일부 구현예에서, 파네실화된 단백질 의존성 암은 고형 종양이다. 일부 구현예에서, 파네실화된 단백질 의존성 암은 하나 이상의 파네실화된 단백질 의존성 암이다. 일부 구현예에서, 파네실화된 단백질 의존성 암은 상기 암의 진행 및/또는 생존을 위해 파네실화된 단백질(들)에 의존적이다. 일부 구현예에서, 파네실화된 단백질 의존성 암은 파네실화된 H-Ras 단백질 의존성 암이다. 일부 구현예에서, 파네실화된 단백질 의존성 암은 H-Ras 단백질 돌연변이를 갖는다. 일부 구현예에서, H-Ras 단백질 돌연변이는 상응하는 돌연변이체 H-Ras 단백질 내 G12, G13, Q61, Q22, K117, A146 및 이의 임의의 조합에서 선택된 특정 위치에서 아미노산 치환을 암호화하는 코돈 내 변형이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 파네실화된 단백질 의존성 암은 두경부암이다. 일부 구현예에서, 두경부암은 두경부 편평 세포 암종[HNSCC]이다. 일부 구현예에서, 두경부암, 예를 들어 HNSCC는 하나 이상의 파네실화된 단백질, 예컨대 파네실화된 H-Ras 단백질에 의존적이다. 일부 구현예에서, 두경부암, 예를 들어 HNSCC는 H-Ras 단백질 돌연변이를 갖는다. 일부 구현예에서, 파네실화된 단백질 의존성 암은 암종, 흑색종, 육종 또는 만성 육아종 질환이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 파네실화된 단백질 의존성 암은 갑상선암, 두경부암, 요로상피암, 침샘암, 상부 소화관암, 방광암, 유방암, 난소암, 뇌암, 위암, 전립선암, 폐암, 결장암, 피부암, 간암 또는 췌장암이다. 일부 구현예에서, 파네실화된 단백질 의존성 암은 편평 세포 암종[SCC]이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, SCC는 두경부 SCC[HNSCC], 폐 SCC[LSCC], 갑상성 SCC[TSCC], 식도 SCC[ESCC], 방광 SCC[BSCC] 또는 요로 상피 암종[UC]이다. 일부 구현예에서, SCC는 HNSCC이다. 일부 구현예에서, SCC는 인간 파필로마바이러스[HPV]-음성 SCC이다. 일부 구현예에서, HNSCC는 HPV-음성 HNSCC이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, HNSCC는 기관의 HNSCC, 상악의 HNSCC, 구강의 HNSCC이다. 일부 구현예에서, SCC, 예를 들어 HNSCC, 폐 SCC, 갑상선 SCC, 식도 SCC, 방광 SCC 또는 요로 상피 암종은 하나 이상의 파네실화된 단백질, 예컨대 파네실화된 H-Ras 단백질에 의존적이다. 일부 구현예에서, HNSCC는 하나 이상의 파네실화된 단백질, 예컨대 파네실화된 H-Ras 단백질에 의존적이다. 일부 구현예에서, SCC, 예를 들어 HNSCC, 폐 SCC, 갑상선 SCC, 식도 SCC, 방광 SCC 또는 요로 상피 암종은 H-Ras 단백질 돌연변이를 갖는다. 일부 구현예에서, HNSCC는 H-Ras 단백질 돌연변이를 갖는다. 일부 구현예에서, 대상은 인간이다.
일부 구현예에서, 대상에서 파네실화된 단백질 의존성 암을 치료하는 방법이 본원에 제공되되, 이는 본원에 개시된 화학식 I, II, III, 또는 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태의 치료 유효량을 파네실화된 단백질 의존성 암에 걸린 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 대상에서 파네실화된 단백질 의존성 암을 치료하는 방법이 본원에 제공되되, 이는 본원에 개시된 화학식 V 또는 VI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태의 치료 유효량을 파네실화된 단백질 의존성 암에 걸린 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, 또는 IVb의 화합물, 예를 들어, 화학식 II-1, II-2, III-1, III-2, IV-1, 또는 IV-2, 예컨대 화학식 IIa-1, IIb-1, IIa-2, IIb-2, IIIa-1, IIIb-1, IIIa-2, IIIb-2, IVa-1, IVb-1, IVa-2, 또는 IVb-2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 III-3, IIIa-3, IIIb-3, Va, Vb, V-1, Va-1, Vb-1, VIa, VIb, VIa-1, 또는 VIb-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다. 일부 구현예에서, 대상에서 파네실화된 단백질 의존성 암을 치료하는 방법은 화학식 I, II, III, 또는 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 본원에 개시된 바와 같은 약학적 조성물의 치료 유효량을 파네실화된 단백질 의존성 암을 앓는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 대상에서 파네실화된 단백질 의존성 암을 치료하는 방법은 화학식 V 또는 VI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 본원에 개시된 바와 같은 약학적 조성물의 치료 유효량을 파네실화된 단백질 의존성 암을 앓는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 화학식 Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, 또는 IVb의 화합물, 예를 들어 화학식 II-1, II-2, III-1, III-2, IV-1, 또는 IV-2, 예컨대 화학식 IIa-1, IIb-1, IIa-2, IIb-2, IIIa-1, IIIb-1, IIIa-2, IIIb-2, IVa-1, IVb-1, IVa-2, 또는 IVb-2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태를 함유한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 화학식 III-3, IIIa-3, IIIb-3, Va, Vb, V-1, Va-1, Vb-1, VIa, VIb, VIa-1, 또는 VIb-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태를 함유한다. 일부 구현예에서, 파네실화된 단백질 의존성 암은 고형 종양이다. 일부 구현예에서, 파네실화된 단백질 의존성 암은 하나 이상의 파네실화된 단백질에 의존적이다. 일부 구현예에서, 파네실화된 단백질 의존성 암은 상기 암의 진행 및/또는 생존을 위해 파네실화된 단백질(들)에 의존적이다. 일부 구현예에서, 파네실화된 단백질 의존성 암은 파네실화된 N-Ras 단백질 의존성 암이다. 일부 구현예에서, 파네실화된 단백질 의존성 암은 N-Ras 단백질 돌연변이를 갖는다. 일부 구현예에서, N-Ras 단백질 돌연변이는 상응하는 돌연변이체 N-Ras 단백질 내 G12, G13, Q61, Q22, K117, A146 및 이의 임의의 조합에서 선택된 특정 위치에서 아미노산 치환을 암호화하는 코돈 내 변형이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 파네실화된 단백질 의존성 암은 흑색종, 급성 골수성 백혈병[AML], 갑상선 암종, 폐 선암종, 직장 암종, 자궁내막 암종 또는 결장직장 암종이다. 일부 구현예에서, 흑색종, 급성 골수성 백혈병[AML], 갑상선 암종, 폐 선암종, 직장 암종, 자궁내막 암종, 또는 결장직장 암종은 하나 이상의 파네실화된 단백질, 예를 들어 파네실화된 N-Ras 단백질에 의존적이다. 일부 구현예에서, 흑색종, 급성 골수성 백혈병[AML], 갑상선 암종, 폐 선암종, 직장 암종, 자궁내막 암종 또는 결장직장 암종은 N-Ras 단백질 돌연변이를 갖는다. 일부 구현예에서, 대상은 인간이다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 파네실화된 단백질 의존성 암을 치료하는 방법으로서, 이 방법은 H-Ras 돌연변이의 존재 또는 부재를 결정하는 단계를 더 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 파네실화된 단백질 의존성 암을 치료하는 방법으로서, 이 방법은 N-Ras 돌연변이의 존재 또는 부재를 결정하는 단계를 더 포함한다. 일부 구현예에서, H-Ras 돌연변이의 존재 또는 부재를 결정하는 단계는 대상에서 얻은 샘플에서 수득한 핵산을 분석하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, N-Ras 돌연변이의 존재 또는 부재를 결정하는 단계는 대상에서 얻은 샘플에서 수득한 핵산을 분석하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 샘플은 조직 생검물이다. 일부 구현예에서, 상기 샘플은 종양 생검물이다. 일부 구현예에서, H-Ras 돌연변이 또는 N-Ras 돌연변이는 서열분석, 중합효소 연쇄반응[PCR], DNA 마이크로어레이, 질량분석법[MS], 단일 뉴클레오타이드 다형성[SNP] 검정, 변성 고성능 액체 크로마토그래피[DHPLC], 또는 제한효소 절편 길이 다형성[RFLP] 검정에 의해 측정된다. 일부 구현예에서, H-Ras 돌연변이는 PCR에 의해 측정된다. 일부 구현예에서, N-Ras 돌연변이는 PCR에 의해 측정된다. 일부 구현예에서, H-Ras 돌연변이는 서열분석에 의해 측정된다. 일부 구현예에서, N-Ras 돌연변이는 서열분석에 의해 측정된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물은 화학식 Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, 또는 IVb의 화합물, 예를 들어 화학식 II-1, II-2, III-1, III-2, IV-1, 또는 IV-2, 예컨대 화학식 IIa-1, IIb-1, IIa-2, IIb-2, IIIa-1, IIIb-1, IIIa-2, IIIb-2, IVa-1, IVb-1, IVa-2, 또는 IVb-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 또는 화학식 III-3, IIIa-3, IIIb-3, Va, Vb, V-1, Va-1, Vb-1, VIa, VIb, VIa-1, 또는 VIb-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이고, 대사적으로 안정한, 예를 들어, 대상 내 간 대사에 대해 대사적으로 안정한, 예컨대 인간 내 간 대사에 대해 대사적으로 안정하다.
5.3.2 용량 및 요법
본원에 기재된 화합물은 화학식 I, II, III 또는 IV 중 어느 하나의 화합물, 예컨대 화학식 Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, 또는 IVb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 또는 화학식 V 또는 VI의 화합물, 예컨대 화학식 Va, Vb, VIa, 또는 VIb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제의 치료 유효량을 포함하는 약학적 조성물의 형태로 전달될 수 있다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 화학식 II-1, II-2, III-1, III-2, IV-1, 또는 IV-2, 예컨대 화학식 IIa-1, IIb-1, IIa-2, IIb-2, IIIa-1, IIIb-1, IIIa-2, IIIb-2, IVa-1, IVb-1, IVa-2, 또는 IVb-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 또는 화학식 III-3, IIIa-3, IIIb-3, V-1, Va-1, Vb-1, VIa-1, 또는 VIb-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태의 치료 유효량을 포함한다. 본원에 개시된 약학적 조성물은 경구, 비경구, 직장, 국부 및 국소를 포함하나 이에 제한되는 것은 아닌 적절한 경로에 의해 투여되도록 의도된다. 일부 구현예에서, 선택된 투여량 수준은 예를 들어, 사용된 특정한 화합물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정한 화합물의 배출 또는 대사의 속도, 흡수의 속도 및 정도, 치료 기간, 사용된 특정한 화합물과 조합되어 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 연령, 성별, 체중, 상태, 일반 건강 및 치료되는 환자의 이전의 의학 병력, 의학 분야에 널리 공지된 유사한 인자를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
대상에게 투여되는 본원에 기재된 화합물의 적합한 일일 용량은 일부 구현예에서 치료 효과를 생성하는 데 효과적인 최저 용량일 수 있는 화합물의 양일 것이다. 이러한 효과적인 용량은 일반적으로 본원에 기재된 인자에 따라 달라질 것이다. 일부 구현예에서, 유효 성분으로서 화학식 I, II, III, 또는 IV 중 어느 하나의 화합물, 예컨대 화학식 Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, 또는 IVb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 또는 화학식 V 또는 VI의 화합물, 예컨대 화학식 Va, Vb, VIa, 또는 VIb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태의 치료 유효량은 단일 용량으로서, 또는 하나 초과의 용량으로 세분된, 매일 약 0.01 내지 최대 약 500 mg/kg의 양으로, 또는 보다 특히 매일 약 0.01 내지 약 400 mg/kg의 양으로, 예컨대 약 0.01 내지 약 300 mg/kg, 매일 약 0.01 내지 약 200 mg/kg, 약 0.01 내지 약 100 mg/kg, 매일 약 0.01 내지 약 50 mg/kg, 매일, 약 0.01 내지 약 25 mg/kg, 또는 매일 약 0.01 내지 약 10 mg/kg, 예컨대 매일 약 0.01 mg/kg, 매일 약 0.025 mg/kg, 매일 약 0.05 mg/kg, 매일 약 0.075 mg/kg, 매일 약 0.1 mg/kg, 매일 약 0.25 mg/kg, 매일 약 0.5 mg/kg, 매일 약 0.75 mg/kg, 매일 약 1 mg/kg, 매일 약 2.5 mg/kg, 매일 약 5 mg/kg, 매일 약 7.5 mg/kg, 매일 약 10 mg/kg, 매일 약 15 mg/kg, 매일 약 20 mg/kg, 매일 약 25 mg/kg, 매일 약 50 mg/kg, 매일 약 75 mg/kg, 매일 약 100 mg/kg, 매일 약 100 mg/kg, 매일 약 200 mg/kg, 매일 약 300 mg/kg, 매일 약 400 mg/kg, 또는 매일 약 500 mg/kg의 양이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태의 투여량 또는 치료 유효량은 매일 약 0.01 내지 약 25 mg/kg, 매일 약 0.01 내지 약 20 mg/kg, 매일 약 0.01 내지 약 15 mg/kg, 매일 약 0.01 내지 약 10 mg/kg, 매일 약 0.01 내지 약 7.5 mg/kg, 매일 약 0.01 내지 약 5 mg/kg, 또는 매일 약 0.01 내지 약 2.5 mg/kg, 예컨대 매일 약 0.01 mg/kg, 매일 약 0.025 mg/kg, 매일 약 0.05 mg/kg, 매일 약 0.075 mg/kg, 매일 약 0.1 mg/kg, 매일 약 0.25 mg/kg, 매일 약 0.5 mg/kg, 매일 약 0.75 mg/kg, 매일 약 1 mg/kg, 매일 약 2.5 mg/kg, 매일 약 5 mg/kg, 매일 약 7.5 mg/kg, 매일 약 10 mg/kg, 매일 약 15 mg/kg, 매일 약 20 mg/kg의 양이다. 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 II-1, II-2, III-1, III-2, IV-1 또는 IV-2, 예를 들어, 화학식 IIa-1, IIb-1, IIa-2, IIb-2, IIIa-1, IIIb-1, IIIa-2, IIIb-2, IVa-1, IVb-1, IVa-2, 또는 IVb-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 또는 화학식 III-3, IIIa-3, IIIb-3, V-1, Va-1, Vb-1, VIa-1, 또는 VIb-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이다. 일부 구현예에서, 화학식 I, II, III 또는 IV 중 어느 하나의 화합물, 예컨대 화학식 Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, 또는 IVb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 또는 화학식 V 또는 VI의 화합물, 예컨대 화학식 Va, Vb, VIa, 또는 VIb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태의 치료 유효량은 본원에 기재된 바와 같이 약학적 조성물 내에 함유된다. 일부 구현예에서, 화학식 II-1, II-2, III-1, III-2, IV-1, 또는 IV-2, 예컨대 화학식 IIa-1, IIb-1, IIa-2, IIb-2, IIIa-1, IIIb-1, IIIa-2, IIIb-2, IVa-1, IVb-1, IVa-2, 또는 IVb-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 또는 화학식 III-3, IIIa-3, IIIb-3, V-1, Va-1, Vb-1, VIa-1, 또는 VIb-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태의 치료 유효량은 본원에 기재된 바와 같이 약학적 조성물 내에 함유된다. 약학적 조성물 중 유효 성분의 실제 투여량 수준은, 대상에게 유독하지 않으면서, 특정 대상, 예컨대 인간 환자, 조성물, 및 투여 방식에 대해 원하는 치료 반응을 달성하는 데 효과적인 양의 유효 성분을 얻기 위해 달라질 수 있다. 일부 경우에, 전술된 범위의 하한치 미만의 투여량 수준은 적정한 것의 초과일 수 있고, 다른 경우에, 여전히 보다 큰 용량이 임의의 해로운 부작용을 유발하는 것 없이, 예를 들어, 하루 전반에 걸친 투여를 위해 이러한 더 큰 용량을 여러 개의 작은 용량으로 분할함으로써 사용될 수 있다. 투여량은 화합물의 양, 특정 약제 형태의 화합물의 양, 또는 특정 약제 형태의 유리 형태 등가물을 반영할 수 있다.
일부 구현예에서, 화학식 I, II, III 또는 IV 중 어느 하나의 화합물, 예를 들어, 화학식 Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, 또는 IVb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 또는 화학식 V 또는 VI의 화합물, 예컨대 화학식 Va, Vb, VIa, 또는 VIb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태를 이용한 치료는 방사선 요법, 또는 방사선 치료법과 조합하여 실시된다. 일부 구현예에서, 화학식 II-1, II-2, III-1, III-2, IV-1 또는 IV-2 중 어느 하나, 예컨대, 화학식 IIa-1, IIb-1, IIa-2, IIb-2, IIIa-1, IIIb-1, IIIa-2, IIIb-2, IVa-1, IVb-1, IVa-2, 또는 IVb-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 또는 화학식 III-3, IIIa-3, IIIb-3, V-1, Va-1, Vb-1, VIa-1, 또는 VIb-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태를 이용한 치료는 방사선 요법, 또는 방사선 치료법과 조합하여 실시된다.
본 문서 전반에 걸쳐 소제목은 논의된 주제를 해당 섹션에만 제한하지 않고, 본 출원에 개시된 각 실시예에 적용되고 적용이 고려된다는 것이 이해됩니다.
본 발명의 다양한 구현예의 활성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 변형이 또한 본원에 제공된 본 발명의 정의 내에서 제공되는 것으로 이해된다. 따라서, 다음의 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이지 제한하기 위한 것이 아니다. 예시된 화합물 및 중간체 화합물을 포함하여 본원에 개시된 화합물은 ChemDraw® 버전 18.1.4.4 이상을 사용하여 명명되었다. 본원에 인용된 모든 참고문헌은 그 전체가 참고로 포함된다.
6. 실시예
약어:
ACN: 아세토나이트릴
AIBN: 아조비스아이소뷰티로나이트릴
BTEAC: 벤질트라이에틸암모늄 클로라이드
Cu(OAc)2: 아세트산 구리(II)
DCE: 1,2-다이클로로에테인
DCM: 다이클로로메테인
DEA: 다이에틸아민
DEAD: 다이에틸 아조다이카복실레이트
DIAD: 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트
DIBAL-H: 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드
DIPEA: N,N-다이아이소프로필에틸아민
DIPEA: N,N-다이아이소프로필에틸아민
DMA: 다이메틸아세트아마이드
DMF: 다이메틸폼아마이드
DMI: 1,3-다이메틸-2-이미다졸리딘온
DMSO: 다이메틸 설폭사이드
DPPF: 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센
Et3SiCl: 클로로트라이에틸실레인
EtOAc: 에틸 아세테이트
EtOH: 에탄올
HATU: 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트
MeOH: 메탄올
NaOMe: 소듐 메톡사이드
NBS: N-브로모석신이미드
n-BuLi: n-뷰틸리튬
PCC: 피리디늄 클로로크로메이트
Pd(Ph3)4: 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)
Pd2(dba)3: 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)
PPh3: 트라이페닐포스핀
SFC: 초임계 유체 크로마토그래피
T3P: 프로페인포스폰산 무수물
TBAF: 테트라-n-뷰틸암모늄 플루오라이드
t-BuOK: 포타슘 삼차 뷰톡사이드
TEA: 트라이에틸 아민
TFA: 트라이플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로퓨란
TIPSCl: 트라이아이소프로필실릴 클로라이드
TMEDA: 테트라메틸에틸렌다이아민
LCMS 조건:
각 LCMS 조건은 (지시된 경우를 제외하고) SHIMADZU LC20-MS2020 기기상에서, 50 ℃의 오븐 온도에서, 파장 220 nm 및 254 nm에서 모니터링된 ESI 질량 분광법 이온화를 이용하여 수행하였다. 계산된 ESI와 함께 나열된 분자식은 검출된 이온의 분자식(예를 들어, [M+H]+)인 것으로 이해된다. 예를 들어, 화합물 1A-1의 분자식은 C17H12BrNO(즉, [M])인 반면, 계산된 ESI와 함께 나열된 분자식은 검출된 이온, C17H13BrNO(즉, [M+H]+)의 분자식이다.
산성 LCMS 방법은 'AB' 표기법으로 지칭된다. 각각의 산성 LCMS 방법에서 (지시된 경우를 제외하고) Xtimate C18 2.1 x 30 mm(3 μm 입자 크기) 컬럼, (지시된 경우를 제외하고) 이동상 A[물(4 L) 및 TFA(1.5 mL)] 및 이동상 B[ACN(4 L) 및 TFA(0.75 mL)]를 이용하였다. 이용되는 각각의 산성 LCMS 방법에 대한 조건은 다음을 포함한다, 즉 (1) 1.5분 방법 5-95AB는 총 시간 1.5분에 걸쳐 그리고 1.5 mL/분의 유속에서 5% B에서 시작하여 95% B에서 끝나는 구배로 MERCK, RP-18e, 25 x 2 mm 컬럼을 이용하는 것을 지칭하고, (2) 4.0분 방법 0-60AB는 SHIMADZU LC20-MS2010 기기상에서 수행하였고, 총 시간 4분에 걸쳐 그리고 0.8 mL/분의 유속에서 0% B에서 시작하여 60% B에서 끝나는 구배를 이용하는 것을 지칭하고, (3) 2.0분 방법 10-80AB는 이동상 A[물(4 L) 및 TFA(1.5 mL)] 및 B(ACN) 및 그리고 1.2 mL/분의 유속에서 총 시간 2분에 걸쳐 10% B에서 시작하여 80% B에서 끝나는 구배를 이용하는 것을 지칭하고, (4) 3.0분 방법 10-80AB는 이동상 A[물(4 L) 및 TFA(1.5 mL)] 및 B(ACN) 및 그리고 0.8 mL/분의 유속에서 총 시간 3분에 걸쳐 10% B에서 시작하여 80% B에서 끝나는 구배를 이용하는 것을 지칭하고, (5) 4.0분 방법 10-80AB는 이동상 A[물(4 L) 및 TFA(1.5 mL)] 및 B(ACN) 및 총 시간 4분에 걸쳐 그리고 0.8 mL/분의 유속에서 10% B에서 시작하여 80% B에서 끝나는 구배를 이용하는 것을 지칭하며, (6) 7.0분 방법 10-80AB는 SHIMADZU LC20-MS2010 기기상에서 수행하였고, 총 시간 7분에 걸쳐 그리고 0.8 mL/분의 유속에서 10% B에서 시작하여 80% B에서 끝나는 구배를 이용하는 것을 지칭한다.
염기성 LCMS 방법은 'CD' 표기법으로 지칭된다. 각각의 염기성 LCMS 방법은 Titank C18 2.1 x 50 mm(5 μm 입자 크기) 컬럼, 이동상 A[물(4 L) 및 수산화암모늄(0.8 mL)], 및 이동상 B(ACN)를 이용하였다. 이용되는 각각의 염기성 LCMS 방법에 대한 조건은 다음을 포함한다, 즉 (1) 3.0분 방법 10-80CD는 총 시간 3분에 걸쳐 그리고 1.0 mL/분의 유속에서 10% B에서 시작하여 80% B에서 끝나는 구배를 지칭하고, (2) 7.0분 방법 10-80CD는 총 시간 7분에 걸쳐 그리고 0.8 mL/분의 유속에서 10% B에서 시작하여 80% B에서 끝나는 구배를 지칭하며, (3) 3.0분 방법 30-90CD는 총 시간 3분에 걸쳐 그리고 1.0 mL/분의 유속에서 30% B에서 시작하여 90% B에서 끝나는 구배를 지칭한다.
SFC 카이랄 HPLC 조건:
각각의 SFC 카이랄 HPLC 방법은 (1) PDA 검출기 및 QDa 검출기를 갖춘 Waters UPCC 또는 (2) DAD 검출기를 갖춘 Agilent 1260상에서 수행하였다.
'(SS)Whelk-O1_EtOH(DEA)_60'은 CO2(이동상 A) 및 0.05%의 다이에틸아민(v/v)을 갖는 에탄올(이동상 B)을 이용하고 2.5 mL/분의 유속에서 총 시간 6분에 걸쳐 60% B를 이용하는 (SS)Whelk-O1 카이랄 컬럼(10 cm 컬럼 길이)을 사용하는 것을 지칭한다.
'OD_ETOH_DEA_40_2.8ML_10CM'는 CO2(이동상 A) 및 0.05%의 다이에틸아민(v/v)을 갖는 에탄올(이동상 B)을 이용하고 2.8 mL/분의 유속에서 총 시간 10분에 걸쳐 40% B를 이용하는 카이랄셀(Chiralcel) OD-3 카이랄 컬럼(10 cm 컬럼 길이)을 사용하는 것을 지칭한다.
'(SS)Whelk-O1_MeOH(DEA)_40'은 CO2(이동상 A) 및 0.05%의 다이에틸아민(v/v)을 갖는 메탄올(이동상 B)을 이용하고 2.5 mL/분의 유속에서 총 시간 10분에 걸쳐 40% B를 이용하는 (SS)Whelk-O1 카이랄 컬럼(10 cm 컬럼 길이)을 사용하는 것을 지칭한다.
'OD_3_EtOH_DEA_40_2.5ML'는 CO2(이동상 A) 및 0.05%의 다이에틸아민(v/v)을 갖는 에탄올(이동상 B)을 이용하고 2.5 mL/분의 유속에서 총 시간 14분에 걸쳐 40% B를 이용하는 카이랄셀 OD-3 카이랄 컬럼(15 cm 컬럼 길이)을 사용하는 것을 지칭한다.
'AD_IPA_DEA_40_4ML_5CM'는 CO2(이동상 A) 및 0.05%의 다이에틸아민(v/v)을 갖는 아이소프로판올(이동상 B)을 이용하고 4 mL/분의 유속에서 총 시간 2.5분에 걸쳐 40% B를 이용하는 카이랄팩(Chiralpak) AD-3 카이랄 컬럼(5 cm 컬럼 길이)을 사용하는 것을 지칭한다.
'AD_ETOH_DEA_5_40_4ML_4MIN_5CM'는 CO2(이동상 A) 및 0.05%의 다이에틸아민(v/v)을 갖는 에탄올(이동상 B)을 이용하고 4 mL/분의 유속에서 총 시간 4분에 걸쳐 5% B에서 40% B의 구배를 이용하는 카이랄팩 AD-3 카이랄 컬럼(5 cm 컬럼 길이)을 사용하는 것을 지칭한다.
'AD_ETOH_DEA_40_4ML_5CM'는 CO2(이동상 A) 및 0.05%의 다이에틸아민(v/v)을 갖는 에탄올(이동상 B)을 이용하고 4 mL/분의 유속에서 총 시간 2.5분에 걸쳐 40% B를 이용하는 카이랄팩 AD-3 카이랄 컬럼(5 cm 컬럼 길이)을 사용하는 것을 지칭한다.
'IG_ETOH_DEA_40_4ML_5CM'는 CO2(이동상 A) 및 0.05%의 다이에틸아민(v/v)을 갖는 에탄올(이동상 B)을 이용하고 4 mL/분의 유속에서 총 시간 2분에 걸쳐 40% B를 이용하는 카이랄팩 IG-3 카이랄 컬럼(5 cm 컬럼 길이)을 사용하는 것을 지칭한다.
'OD_ETOH_DEA_40_4ML_5CM'는 CO2(이동상 A) 및 0.05%의 다이에틸아민(v/v)을 갖는 에탄올(이동상 B)을 이용하고 4 mL/분의 유속에서 총 시간 2분에 걸쳐 40% B를 이용하는 카이랄셀 OD-3 카이랄 컬럼(5 cm 컬럼 길이)을 사용하는 것을 지칭한다.
'AD-3_EtOH(DEA)_5_40_2.5ML'는 CO2(이동상 A) 및 0.05%의 다이에틸아민(v/v)을 갖는 에탄올(이동상 B)을 이용하고 2.5 mL/분의 유속에서 총 시간 10분에 걸쳐 5% B에서 40% B의 구배를 이용하는 카이랄팩 AD-3 카이랄 컬럼(15 cm 컬럼 길이)을 사용하는 것을 지칭한다.
'AD_3_IPA_DEA_40_2.5ML'는 CO2(이동상 A) 및 0.05%의 다이에틸아민(v/v)을 갖는 아이소프로판올(이동상 B)을 이용하고 2.5 mL/분의 유속에서 총 시간 9분에 걸쳐 40% B를 이용하는 카이랄팩 AD-3 카이랄 컬럼(15 cm 컬럼 길이)을 사용하는 것을 지칭한다.
'IG_3_EtOH_DEA_40_28ML'는 CO2(이동상 A) 및 0.05%의 다이에틸아민(v/v)을 갖는 에탄올(이동상 B)을 이용하고 총 시간 8분에 걸쳐 그리고 2.8 mL/분의 유속에서 40% B를 이용하는 '카이랄팩 IG-3' 카이랄 컬럼(10 cm 컬럼 길이)을 사용하는 것을 지칭한다.
'OJ_MEOH_DEA_5_40_28ML_8MIN'은 CO2(이동상 A) 및 0.05%의 다이에틸아민(v/v)을 갖는 메탄올(이동상 B)을 이용하고 총 시간 8분에 걸쳐 그리고 2.8 mL/분의 유속에서 5% B에서 40% B의 구배를 이용하는 '카이랄팩 OJ-3' 카이랄 컬럼(10 cm 컬럼 길이)을 사용하는 것을 지칭한다.
6.1 합성 실시예
중간체 화합물의 제조
실시예 1A: 중간체 1A의 제조
반응식 1A - 중간체 1A 의 합성
단계 A: (1A-1)의 제조
다이옥세인(300 mL) 중 6-브로모-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-4-일 트라이플루오로메테인설포네이트(10 g, 26.87 mmol)의 용액에 (3-바이닐페닐)보론산(3.98 g, 26.87 mmol) 및 TEA(8.16g, 80.62 mmol, 11.22 mL)를 첨가하였다. Pd(PPh3)4(1.55 g, 1.34 mmol)를 N2하에 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 N2하에 8시간 동안 100 ℃에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 혼합물을 10 g의 6-브로모-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-4-일 트라이플루오로메테인설포네이트에서 제조한 또 다른 배치와 혼합하였다. 혼합물을 물(200 mL) 및 MeOH/DCM = 1 : 10 (200 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 MeOH/DCM = 1:10 (200 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 조생성물을 25 ℃에서 30분 동안 EtOAc(100 mL)에서 분쇄하여 1A-1(17 g, 52.12 mmol, 97.01% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.04 (s, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 3H), 6.84-6.79 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.96 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 11.2 Hz, 1H). LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 0.86분, 5-95AB, ESI, C17H13BrNO [M+H]+에 대한 계산치 326.0, 실측치 325.9.
단계 B: (1A-2)의 제조
POCl3(226.14 g, 1.47 몰, 137.05 mL) 중 1A-1(17 g, 52.12 mmol)의 용액을 100 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. POCl3을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물(500 mL) 및 EtOAc(500 mL)로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc(500 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 건조 농축하였다. 조생성물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 5%)로 정제하여 1A-2(15 g, 43.52 mmol, 83.04% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.00-7.96 (m, 2H), 7.83 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.59-7.53 (m, 3H), 7.48-7.27 (m, 2H), 6.84-6.77 (m, 1H), 5.86 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.38 (d, J =10.8 Hz, 1H). LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 1.05분, 5-95AB, ESI, C17H12BrClN[M+H]+에 대한 계산치 344.0, 실측치 343.7.
단계 C. 6-브로모-2-메톡시-4-(3-바이닐페닐)퀴놀린(1A)의 제조
MeOH(150 mL) 및 THF(150 mL) 중 1A-2(15 g, 43.52 mmol)의 용액에 NaOMe(11.76 g, 217.62 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80 ℃에서 16시간 동안 N2하에 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 조물질을 수득하였고 이를 물(300 mL) 및 EtOAc(300 mL)로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc(300 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 조생성물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 5%)로 정제하여 1A(9 g, 26.45 mmol, 60.78% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.87-7.86 (m, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55-7.49 (m, 3H), 7.47-7.27 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.81-6.76 (m, 1H), 5.84 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.35 (d, J =11.2 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H). LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 1.08분, 5-95AB, ESI, C18H15BrNO [M+H]+에 대한 계산치 340.0, 실측치 339.9.
실시예 2A: 중간체 2A의 제조
반응식 2A - 중간체 2A 의 합성
단계 A: (2A-1)의 제조
다이옥세인(600 mL) 중 6-브로모-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-4-일 트라이플루오로메테인설포네이트(30 g, 80.62 mmol) 및 (3-(메톡시카보닐)페닐)보론산(14.51 g, 80.62 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(4.66 g, 4.03 mmol) 및 TEA(24.47 g, 241.86 mmol, 33.66 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2하에 100 °C에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 EtOAc(100 mL)에서 분쇄하여 2A-1(27.4 g, 76.50 mmol, 94.89% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.08 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82-7.69 (m, 3H), 7.41-7.31 (m, 3H), 6.54-6.50 (m, 1H), 3.88 (s, 3H).
단계 B: (2A-2)의 제조
POCl3(300 mL) 중 2A-1(75 g, 209.39 mmol)의 혼합물을 100 °C에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 DCM(1500 mL) 중 용해하고 포화 NaHCO3 용액으로 pH = 7~8로 조정하였다. 유기 층을 분리하고 염수(300 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 EtOAc = 0 내지 30%)로 정제하여 2A-2(70 g, 185.86 mmol, 88.76% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.79 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 3.89 (s, 3H).
단계 C: (2A-3)의 제조
THF(200 mL) 중 2A-2(24 g, 63.72 mmol)의 혼합물에 DIBAL-H(톨루엔 중 1 M, 140.19 mmol, 140.19 mL)를 -78 ℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 25 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 포타슘 소듐 타르타르산 용액(200 mL)에 첨가하고 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(300 mL x 3)로 추출하고 조합한 유기 층을 염수(200 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 농축하여 2A-3(22 g, 63.11 mmol, 99.04% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.99 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.60-7.49 (m, 4H), 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.36 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 6.0 Hz, 2H).
단계 D: (2A-4)의 제조
MeOH(5 mL) 및 THF(5 mL) 중 2A-3(500 mg, 1.43 mmol)의 혼합물에 NaOMe(154.96 mg, 2.87 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)에 첨가하고, HCl(H2O 중 5 M)을 혼합물에 첨가하여 pH = 7까지 조정하였다. 혼합물을 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 2A-4(478 mg, 1.39 mmol, 97.20% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.82 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.33 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H).
단계 E: 6-브로모-2-메톡시-4-(3-(((트라이아이소프로필실릴)옥시)메틸)페닐)퀴놀린(2A)의 제조
DCM(100 mL) 중 2A-4(12 g, 34.86 mmol), TIPSCl(6.05 g, 31.38 mmol, 6.71 mL) 및 이미다졸(5.93 g, 87.16 mmol)의 용액을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)에 첨가하고 EtOAc(100 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 5%)로 정제하여 2A(13 g, 25.97 mmol, 74.50% 수율)를 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ =7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 1.23-1.13 (m, 3H), 1.11-1.07 (m, 18H).
실시예 3A: 중간체 3A의 제조
반응식 3A - 중간체 3A 의 합성
단계 A: (3A-1)의 제조
THF(50 mL) 중 1A(5 g, 14.70 mmol)의 용액에 9,9'-다이보라-9,9'-바이(바이사이클로[3.3.1]노네인)(5.34 g, 22.05 mmol)을 첨가하고 혼합물을 20 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. EtOH(5 mL)를 위의 혼합물에 첨가하였다. H2O2(16.66 g, 146.97 mmol, 14.12 mL, 30% 순도)를 위의 혼합물에 첨가한 후, NaOH(H2O 중 5 M, 29.39 mL)를 0 ℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 포화 Na2SO3 용액(100 mL)을 혼합물에 첨가하고 EtOAc(100 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후 농축하였다. 조물질을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 20%)로 정제하여 3A-1(3.6 g, 10.05 mmol, 68.37% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CD3CN) δ = 7.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.73-7.66 (m, 2H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.80-3.73 (m, 2H), 2.85 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
단계 B: 6-브로모-2-메톡시-4-(3-(2-((트라이아이소프로필실릴)옥시)에틸)페닐)퀴놀린(3A)의 제조
DMF(40 mL) 중 3A-1(3.6 g, 10.05 mmol)과 이미다졸(1.37 g, 20.10 mmol)의 혼합물에 TIPSCl(2.13 g, 11.05 mmol, 2.37 mL)을 0 ℃에서 적가하고 혼합물을 20 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물(100 mL)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(150 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후 농축하였다. 조물질을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 10%)로 정제하여 3A(4.2 g, 8.16 mmol, 81.20% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.93 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.10-1.04 (m, 3H), 1.01-0.98 (m, 18H).
실시예 4A: 중간체 4A의 제조
반응식 4A - 중간체 4A 의 합성
단계 A: (4A-1)의 제조
SOCl2(200 mL) 중 3-브로모-4-아이오도벤조산(50 g, 152.95 mmol)의 용액을 80 ℃까지 가온하고 16시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 3-브로모-4-아이오도벤조산(50 g, 152.95 mmol)에서 제조된 또 다른 배치와 혼합하였다. 혼합물을 감압하에 농축하여 4A-1(105 g, 304.03 mmol, 99.39% 수율)을 황색 고체로서 수득하였고, 이를 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 B: (4A-2)의 제조
DCM(300 mL) 중 N,O-다이메틸하이드록실아민 염화수소(38.55 g, 395.24 mmol)의 용액에 TEA(153.82 g, 1.52 몰, 211.59 mL)를 첨가하였다. DCM(300 mL) 중 4A-1(105 g, 304.03 mmol)의 혼합물을 위의 혼합물에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 잔류물을 H2O(300 mL)에 부었고 20분 동안 교반하였다. 수성 상을 DCM(400 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(500 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 후 감압하에서 농축하여 4A-2(110 g, 297.31 mmol, 97.79% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 조물질을 다음 단계에 직접 사용하였다 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.0, J = 2.0 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.25 (s, 3H). LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 0.85분, 5-95AB, ESI, C9H10BrINO2 [M+H]+에 대한 계산치 369.9, 실측치 369.9.
단계 C: 3-브로모-4-사이아노-N-메톡시-N-메틸벤즈아마이드(4A)의 제조
DMSO(125 mL) 중 4A-2(55 g, 148.66 mmol)의 혼합물에 CuCN(26.63 g, 297.31 mmol, 64.95 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃에서 3.5시간 동안 교반한 다음, 90 ℃에서 1시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 H2O(500 mL)로 부었고, 수성 층을 EtOAc(500 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc(200 mL)로 세척하였다. 조합한 여과액을 농축하여 조 생성물을 수득하였고, 이를 석유 에터/EtOAc = 3 : 1(100 mL)로 25 ℃에서 30분 동안 분쇄하여 4A(28.2g, 104.80 mmol, 70.50% 수율)를 미색 고체로서 수득하였다. HPLC 15분 크로마토그래피 중 Rt = 7.39분, 220 nm, 순도 92.36%.
실시예 5A: 중간체 5A의 제조
반응식 5A - 중간체 5A 의 합성
단계 A: (5A-1)의 제조
DMF(50 mL) 중 5-브로모-2-클로로페놀(5 g, 24.10 mmol)의 용액에 NaH(1.45 g, 36.15 mmol, 오일 중 60%)를 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, TIPSCl(6.97 g, 36.15 mmol, 7.74 mL)을 혼합물에 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15 ℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃에서 물(100 mL)에 부었고 0 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 수성 층을 EtOAc(300 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 물(500 mL x 2), 염수(500 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0% 내지 1%)로 정제하여 5A-1(8.7 g, 23.91 mmol, 99.21% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 1.33-1.27 (m, 3H), 1.16-1.10 (m, 18H).
단계 B: 4-클로로-3-((트라이아이소프로필실릴)옥시)벤즈알데하이드(5A)의 제조
재증류 THF(15 mL) 중 5A-1(2 g, 5.50 mmol) 및 TMEDA(830.51 mg, 7.15 mmol, 1.08 mL)의 용액에 n-BuLi(n-헥세인 중 2.5 M, 7.15 mmol, 2.86 mL)를 -70 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -70 ℃에서 -20 ℃까지 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, DMF(4.02 g, 54.98 mmol, 4.23 mL)를 -70 ℃에서 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃에서 0.5시간 동안 그리고 15 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 용액(100 mL)을 15 ℃에서 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc(80 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 물(150 mL x 2), 염수(150 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 1%)로 정제하여 5A(1 g, 3.20 mmol, 58.18% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.90 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 1.40-1.30 (m, 3H), 1.15-1.10 (m, 18H).
실시예 6A: 중간체 6A의 제조
반응식 6A - 중간체 6A 의 합성
단계 A: (6A-1)의 제조
DCM(150 mL) 중 2-브로모-5-(하이드록시메틸)페놀(10 g, 49.25 mmol) 및 MnO2(42.82 g, 492.53 mmol)의 혼합물을 40 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 케이크를 MeOH(50 mL x 2)로 세척하였다. 조합한 유기 상을 농축하여 6A-1(5 g, 24.87 mmol, 50.50% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.85 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H).
단계 B: 4-브로모-3-((트라이아이소프로필실릴)옥시)벤즈알데하이드(6A)의 제조
DCM(60 mL) 중 6A-1(5 g, 24.87 mmol) 및 이미다졸(5.08 g, 74.62 mmol)의 혼합물에 TIPSCl(4.80 g, 24.87 mmol, 5.32 mL)을 첨가하고 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(150 mL)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 DCM(150 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조물질을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 10%)로 정제하여 6A(8.2 g, 22.95 mmol, 92.28% 수율)를 담황색 오일로 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.90 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 1.41-1.33 (m, 3H), 1.17-1.13 (m, 18H).
실시예 7A: 중간체 7A의 제조
반응식 7A - 중간체 7A 의 합성
DCM(150 mL) 중 (5-브로모-2-클로로페닐)메탄올(10 g, 45.15 mmol)의 용액에 이미다졸(7.68 g, 112.88 mmol) 및 TIPSCl(9.58 g, 49.67 mmol, 10.63 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc(100 mL x 2)로 추출하고, 조합한 유기 층을 염수(150 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 조물질을 실리카 겔상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 3%)로 정제하여 7A-1(17 g, 45.00 mmol, 99.58% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 1.55-1.16 (m, 3H), 1.10-1.08 (m, 18H).
단계 B: 4-클로로-3-(((트라이아이소프로필실릴)옥시)메틸)벤즈알데하이드(7A)의 제조
THF(200 mL) 중 7A-1(15 g, 39.70 mmol)의 용액에 n-BuLi(n-헥세인 중 2.5 M, 47.64 mmol, 19.06 mL)를 N2하에 -78 ℃에서 주사기로 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 10분 동안 N2하에 교반하였다. 그런 다음, DMF(4.06 g, 55.58 mmol, 4.28 mL)를 위의 혼합물에 주사기로 적가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(150 mL)로 ??칭하고 EtOAc(150 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 조물질을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 3%)로 정제하여 7A(4.69 g, 14.35 mmol, 36.15% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.94 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 1.21-1.15 (m, 3H), 1.13-1.04 (m, 18H).
실시예 8A: 중간체 8A의 제조
반응식 8A - 중간체 8A 의 합성
단계 A: (8A-1)의 제조
CCl4(1600 mL) 중 4-브로모-3-메틸벤조산(200 g, 930.04 mmol), NBS(248.29 g, 1.40 몰) 및 AIBN(30.54 g, 186.01 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2하에 85 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 조생성물을 CH3CN(500 mL)으로 분쇄하여 8A-1 및 상응하는 다이브로모메틸 화합물(215 g, 731.44 mmol, 78.65% 수율)의 혼합물을 황색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ =13.36 (br s, 1H), 8.17 (s, 1H) 7.78-7.82 (m, 2H), 4.82 (s, 2H).
단계 B: (8A-2)의 제조
H2O(1500 mL) 중 8A-1 및 상응하는 다이브로모메틸 화합물(160 g, 544.33 mmol)의 혼합물 용액에 Na2CO3(230.77 g, 2.18 몰)을 첨가하였다. 혼합물을 75 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl(H2O 중 4 M)로 처리하여 백색 케이크를 수득하였다. 백색 케이크에서 용매를 제거하였다. MeOH(1000 mL) 중 위의 생성물에 NaBH4(24.00 g, 634.42 mmol)를 N2하에 첨가한 후, 혼합물을 N2하에 15 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(400 mL)로 ??칭하고 HCl(H2O 중 1 M)로 pH = 2까지 산성화하였다. 혼합물을 감압하에 놓아 용매를 제거한 후 여과하였다. 백색 필터 케이크를 감압하에 놓아 과잉 용매를 제거하여 8A-2(120 g, 519.38 mmol, 95.42% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.08-8.15 (m, 1H), 7.66-7.76 (m, 2H), 4.53 (s, 2H).
단계 C: (8A-3)의 제조
DCM(1000 mL) 중 8A-2(100 g, 432.90 mmol), N,O-다이메틸하이드록실아민(57.97 g, 594.31 mmol, HCl) 및 DIPEA(223.76 g, 1.73 몰, 301.56 mL)의 용액에 T3P(275.43 g, 865.64 mmol, 257.41 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 15 ℃에서 5분 동안 교반하였다. 물(200 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고 생성된 혼합물을 DCM(500 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고 염수(200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0% 내지 35%)로 정제하여 8A-3(83 g, 302.80 mmol, 69.95% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.92 (s, 1H), 7.72-7.76 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.26 (s, 3H).
단계 D: 4-브로모-N-메톡시-N-메틸-3-(((트라이아이소프로필실릴)옥시)메틸)벤즈아마이드(8A)의 제조
DCM(800 mL) 중 8A-3(83 g, 302.80 mmol), TIPSCl(58.5 g, 303.42 mmol, 64.93 mL) 및 이미다졸(51.54 g, 756.99 mmol)의 용액을 15 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(500 mL)로 희석하고 DCM(600 mL x 2)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(400 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 조물질을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 10%)로 정제하여 8A(104 g, 241.60 mmol, 79.79% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.23-3.29 (m, 3H), 1.12-1.23 (m, 3H), 1.03-1.08 (m, 18H).
실시예 9A: 중간체 9A의 제조
반응식 9A - 중간체 9A 의 합성
단계 A: (9A-1)의 제조
-78 ℃에서 THF(200 mL) 중 메틸 5-브로모-2-클로로니코티네이트(20 g, 79.85 mmol)의 혼합물에 DIBAL-H(톨루엔 중 1 M, 175.66 mmol, 175.66 mL)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 포타슘 소듐 타르타르산 용액(200 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(100 mL x 3)로 추출하고 조합한 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 메틸 5-브로모-2-클로로니코티네이트(1 g, 3.99 mmol)에서 제조된 또 다른 배치와 혼합하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 EtOAc = 0 내지 20%)로 정제하여 9A-1(16.5 g, 74.17 mmol, 88.47% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.69 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.6 Hz, 2H).
단계 B: (9A-2)의 제조
DCM(200 mL) 중 9A-1(16.5 g, 74.17 mmol), TIPSCl(14.30 g, 74.17 mmol, 15.87 mL) 및 이미다졸(12.62 g, 185.42 mmol)의 용액을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL x 3) 및 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 5%)로 정제하여 9A-2(19 g, 50.16 mmol, 67.63% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 1.24-1.16 (m, 3H), 1.10-1.06 (m, 18H).
단계 C: 6-클로로-5-(((트라이아이소프로필실릴)옥시)메틸)니코틴알데하이드(9A)의 제조
THF(200 mL) 중 9A-2(18 g, 47.52 mmol)의 용액에 n-BuLi(n-헥세인 중 2.5 M, 47.52 mmol, 19.01 mL)를 -70 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 -70 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, DMF(6.95 g, 95.04 mmol, 7.31 mL)를 위의 혼합물에 -70 ℃에서 30분간 첨가하고, 혼합물을 -70 ℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200 mL)에 부었고 EtOAc(150 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 10%)로 정제하여 9A(11.2 g, 34.15 mmol, 71.86% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 10.13 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 1.27-1.23 (m, 3H), 1.21-1.11 (m, 18H).
실시예 10A: 중간체 10A의 제조
반응식 10A - 중간체 10A 의 합성
단계 A: (10A-1)의 제조
THF(500 mL) 중 메틸(트라이페닐)포스포늄 브로마이드(42.32 g, 118.47 mmol)의 용액에 t-BuOK(15.34 g, 136.70 mmol)를 0 ℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. THF(100 mL) 중 5-브로모-2-클로로-벤즈알데하이드(20 g, 91.13 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(500 mL)로 희석하고 EtOAc(300 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 2%)로 정제하여 10A-1(13.7 g, 62.99 mmol, 69.12% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 11.2, 17.6 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 11.2 Hz, 1H).
단계 B: (10A-2)의 제조
THF(280 mL) 중 10A-1(13.7 g, 62.99 mmol)의 용액에 9,9'-다이보라-9,9'-바이(바이사이클로[3.3.1]노네인)(15.24 g, 62.99 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. EtOH(10 mL)를 위의 혼합물에 첨가하였다. NaOH(H2O 중 5 M, 629.91 mmol, 125.98 mL)를 반응 혼합물에 0 ℃에서 첨가한 후 H2O2(71.42 g, 629.91 mmol, 60.53 mL, 30% 순도)를 반응 혼합물에 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 포화 Na2SO3 용액(1000 mL)에 첨가한 후 혼합물을 EtOAc(300 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(300 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 20%)로 정제하여 10A-2(13.45 g, 57.11 mmol, 90.67% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
단계 C: (10A-3)의 제조
DMF(200 mL) 중 10A-2(13.4 g, 56.90 mmol), 이미다졸(11.62 g, 170.70 mmol)의 용액에 TIPSCl(16.46 g, 85.35 mmol, 18.26 mL)을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(500 mL)로 희석하고 EtOAc(100 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 1%)로 정제하여 10A-3(21 g, 53.59 mmol, 94.19% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.12-0.98 (m, 21H).
단계 D: (5-브로모-2-클로로펜에톡시)트라이아이소프로필실레인(10A)의 제조
THF(100 mL) 중 10A-3(5 g, 12.76 mmol)의 용액에 n-BuLi(n-헥세인 중 2.5 M, 15.31 mmol, 6.12 mL)를 -70 ℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 -70 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. DMF(4.75 g, 64.98 mmol, 5 mL)를 -70 ℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -70 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 포화 NH4Cl 용액(500 mL)에 부었고 혼합물을 EtOAc(100 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 10%)로 정제하여 10A(1.72 g, 5.04 mmol, 39.50% 수율)를 흑색 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.96 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.03-0.98 (m, 21H).
실시예 11A: 중간체 11A의 제조
반응식 11A - 중간체 11A 의 합성
단계 A: 11A-1의 제조
톨루엔(3000 mL) 중 (2-아미노-5-브로모페닐)(3-메톡시페닐)메탄온(500 g, 1.63 몰)의 혼합물에 Ac2O(333.46 g, 3.27 몰, 305.93 mL)를 첨가하고 혼합물을 110 ℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 11A-1(528　g, 1.52 몰, 92.85% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 방법: 5-95AB, Rt = 0.88　분, M/Z, C16H15BrNO3 [M+H]+에 대한 계산치 350.0, 실측치 349.9.
단계 B: 11A-2의 제조
얼음물하에서 DME(2000 mL) 중 11A-1(528 g, 1.52 몰)의 용액에 t-BuOK(340.31 g, 3.03 몰)를 나누어 첨가하면서 N2하에 온도를 20 ℃로 유지하였다. 생성된 혼합물을 20 ℃에서 12시간 동안 교반한 후, 반응물을 물(200 mL)로 ??칭하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하여 DME를 제거하였다. 잔류물을 물(2000 mL, 2회)로 분쇄한 후 EtOAc(1000 mL)로 25 ℃에서 1시간 동안 교반하여 11A-2(487 g, 1.47 몰, 97.27% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400　MHz, DMSO-d6) δ = 7.73-7.64 (m, 1H), 7.50-7.34 (m, 3H), 7.15-6.93 (m, 3H), 6.46 (s, 1H), 3.81 (s, 3H).
단계 C: 11A-3의 제조
-40　℃에서 N2하에 DCM(500 mL) 중 11A-2(50 g, 143.42 mmol)의 용액에 BBr3(53.90 g, 215.13 mmol, 20.73 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(500 mL)에 부었다. pH를 포화 NaHCO3 용액으로 7까지 조정하였다. 수성 층을 DCM(300　mL x 2)으로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(300 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조생성물을 석유 에터(300 mL)로 25 ℃에서 30분 동안 분쇄하고 CH3CN(200 mL)으로 25 ℃에서 30분 동안 분쇄하여 11A-3(42 g, 125.53 mmol, 87.52% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1 H　NMR (400　MHz, DMSO-d6) δ = 9.92 (br s, 1H), 8.03-7.91 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 6.99-6.91 (m, 3H).
단계 D: 6-브로모-4-(3-((삼차-뷰틸다이메틸실릴)옥시)페닐)-2-클로로퀴놀린(11A)의 제조
DCM(400 mL) 중 11A-3(40 g, 119.55 mmol)의 용액에 삼차-뷰틸클로로다이메틸실레인(18.02 g, 119.55 mmol, 14.65 mL)을 N2하에 0 ℃에서 첨가한 후, 1H-이미다졸(17.91 g, 263.00 mmol)을 적가하고, 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 얼음조를 제거하고, 혼합물을 25 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 잔류물을 물(400 mL)에 부은 후 DCM(400 mL x 2)으로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(400 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 생성물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 5%, 2회)로 정제하여 11A(34 g, 75.75 mmol, 63.36% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.06-6.96 (m, 2H), 6.94-6.88 (m, 1H), 1.01-0.98 (m, 9H), 0.25-0.22 (m, 6H).
실시예 12A: 중간체 12A의 제조
반응식 12A - 중간체 12A 의 합성
단계 A: (12A-1)의 제조
CH3CN(400 mL) 중 메틸 4-브로모-3-메틸벤조에이트(20 g, 87.31 mmol) 및 NBS(18.65 g, 104.77 mmol)의 용액을 25 ℃에서 1시간 동안 청색 광선하에 흘려보냈다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(200 mL)에 부은 후, EtOAc(200 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 조합한 유기 상을 감압 하에 농축하여 12A-1(26 g, 84.42 mmol, 96.70% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
단계 B: (12A-2)의 제조
단계 B: H2O(750 mL) 중 12A-1(50 g, 162.36 mmol)의 용액에 LiOH.H2O(20.44 g, 487.07 mmol)를 25 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl(12 M)로 pH = 3으로 조정한 후 여과하여 12A-2(34 g, 147.16 mmol, 90.64% 수율)를 황색 고체로 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.21 (s, 1H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.76-7.66 (m, 2H), 6.23-5.13 (m, 1H), 4.53 (s, 2H).
단계 C: (12A-3)의 제조
DCM(350 mL) 중 12A-2(34 g, 147.16 mmol), N,O-다이메틸하이드록실아민(17.23 g, 176.59 mmol, HCl), DIEA(57.06 g, 441.48 mmol, 76.90 mL) 및 T3P(70.23 g, 220.74 mmol, 65.64 mL)의 혼합물을 25 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(500 mL)에 부었고, 혼합물을 DCM(300 mL x 2)으로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 12A-3(34 g, 124.04 mmol, 84.29% 수율)을 황색 오일로 수득하였다. LCMS 4.0분 크로마토그래피 중 Rt = 1.97분, 0-60AB, ESI, C10H13BrNO3 [M+H]+에 대한 계산치 274.0, 실측치 273.6.
단계 D: 4-브로모-3-(((삼차-뷰틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-N-메톡시-N-메틸벤즈아마이드(12A)의 제조
DCM(350 mL) 중 12A-3(34 g, 124.04 mmol), TBSCl(22.43 g, 148.84 mmol, 18.24 mL) 및 이미다졸(16.89 g, 248.07 mmol)의 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)에 부었고, 혼합물을 DCM(100 mL x 2)으로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조물질을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 10%)로 정제하여 12A(35 g, 90.12 mmol, 72.66% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 0.97 (s, 9H), 0.14 (s, 6H).
실시예 13A: 중간체 13A의 제조
반응식 13A - 중간체 13A 의 합성
단계 A: (13A-1)의 제조
25 ℃에서 MeOH(800 mL) 및 THF(800 mL) 중 11A-3(170 g, 508.08 mmol)의 용액에 CH3ONa(54.89 g, 1.02 몰)를 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 혼합물을 물(1000 mL)에 부었고 30분 동안 교반한 후 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 조생성물을 CH3CN(500 mL)으로 25 ℃에서 30분 동안 분쇄하여 13A-1(130 g, 393.73 mmol, 67.98% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1 H NMR (400　MHz, DMSO-d6) δ = 7.79 (s, 3H), 7.43-7.29 (m, 1H), 6.99-6.84 (m, 4H), 4.01 (s, 3H), 3.64 (s, 1H).
단계 B: 6-브로모-2-메톡시-4-(3-((트라이아이소프로필실릴)옥시)페닐)-퀴놀린(13A)의 제조
이미다졸(58.97 g, 866.21 mmol)을 DCM(1500 mL) 중 13A-1(130 g, 393.73 mmol)의 용액에 N2하에 0 ℃에서 첨가하였다. 투명한 용액이 나타날 때까지 혼합물을 교반하고, TIPSCl(75.91 g, 393.73 mmol, 84.25 mL)을 적가하고, 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 얼음조를 제거하고, 혼합물을 25 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(1000 mL)에 부은 후, DCM(1000　mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(1000 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조물질을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 5%)로 정제한 후 MeOH(300 mL)로 25 ℃에서 30분 동안 분쇄하여 13A(160 g, 328.87 mmol, 83.52% 수율)를 황색 고체로 수득하였다. 1 H NMR (400　MHz, CDCl3) δ = 7.88 (d, J = 2.0　Hz, 1H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 2.4　Hz, J = 9.2　Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03-6.97 (m, 2H), 6.96-6.93 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 1.32-1.23 (m, 3H), 1.13-1.09 (m, 18H).
반응식 A - 전체 합성 방법 A
예시적 화합물의 제조
화합물 번호 앞에 한 개 또는 두 개의 추가 '0'을 포함하거나 화합물 번호 앞에 한 개 또는 두 개의 추가 '0'이 없는 번호에 의한 본원에 개시된 화합물에 대한 언급은 모두 동일한 화합물을 지칭하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 실시예 1에서 제조된 최종 화합물: 3-하이드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온은 때때로 화합물 '001'로서 지칭되고, 때때로 화합물 '1'로도 지칭된다.
특정 카이랄성(예를 들어, R-거울상 이성질체 또는 S-거울상 이성질체)을 지정하지 않고 하나 이상의 입체 중심을 갖는 본원에 개시된 화합물에 대한 언급은 화합물을 라세미 혼합물(또는 부분입체 이성질체의 혼합물)로 지칭하는 것으로 이해될 것인 반면, 거울상 이성질체 풍부 및 거울상 이성질체 과잉에 관한 위의 논의에 따라, R-지정 또는 S-지정의 포함은 화합물의 거울상 이성질체(또는 부분입체 이성질체) 형태, 예컨대 화합물의 거울상 이성질체적으로(또는 부분입체 이성질체적으로) 풍부한 형태의 화합물, 또는 화합물의 특정 거울상 이성질체의 거울상 이성질체 과잉을 지칭하는 것으로 이해될 것으로 더 이해된다. R-지정 또는 S-지정이 있는 화합물의 표기는 화합물의 특정 거울상 이성질체의 거울상 이성질체가 풍부하거나 거울상 이성질체 과잉을 포함하는 것으로 이해되고, 화합물의 단일 특정 거울상 이성질체의 100%에만 제한되지 않는다. 예를 들어, 화합물 3(또는 화합물 003 또는 화합물 라세미-003 또는 화합물 라세미-3)에 대한 언급은 실시예 3에서 제조한 화합물 및 이의 라세미 형태, 즉 '44-클로로-3-하이드록시-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온'을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 유사하게, 화합물 (S)-3(또는 화합물 (S)-003)에 대한 언급은 실시예 3에서 제조한 화합물 및 이의 단일 입체 이성질체 (S) 형태, 즉 '(S)-44-클로로-3-하이드록시-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온'을 지칭하는 것으로 이해될 것이다.
실시예 1: 화합물 1의 제조
반응식 1 - 화합물 1 의 합성
단계 A: (001-1)의 제조
THF(30 mL) 중 1A(2 g, 5.88 mmol)의 용액에 n-BuLi(n-헥세인 중 2.5 M, 6.47 mmol, 2.59 mL)를 N2하에 -78 ℃에서 주사기로 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 5분 동안 N2하에 교반하였다. 그런 다음, THF(3 mL) 중 3-브로모벤즈알데하이드(1.14 g, 6.17 mmol)(문헌[J. Chem. Sci. 2015, 175 (7), 1229-1234.]) 용액을 위의 혼합물에 주사기로 적가하고, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)로 ??칭하고 EtOAc(50 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 16%)로 정제하여 001-1(2.0 g, 4.48 mmol, 76.19% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59-7.55 (m, 3H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.80 (dd, J = 10.8, 17.6 Hz, 1H), 5.86-5.80 (m, 2H), 5.37-5.34 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.39 (s, 1H). LCMS 1.5 분 크로마토그래피 중 Rt = 0.99분, 5-95AB, ESI, C25H21BrNO2 [M+H]+에 대한 계산치 446.1, 실측치 445.9.
단계 B: (001-2)의 제조
CH3CN(120 mL) 중 001-1(2.0 g, 4.48 mmol)의 용액에 트라이-o-톨릴포스페인(272.77 mg, 896.19 μmol) 및 TEA(1.36 g, 13.44 mmol)를 첨가하고, Pd2(dba)3(205.16 mg, 224.05 μmol)를 N2하에 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 85 ℃에서 16시간 동안 N2하에 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 17%)로 정제하여 001-2(0.2 g, 547.31 μmol, 12.21% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.99 (br s, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.56-7.47 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.23-7.15 (m, 2H), 7.09-7.08 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.73 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.05-5.95 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.45 (d, J = 2.8 Hz, 1H). LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 0.90분, 5-95AB, ESI, C25H20NO2 [M+H]+에 대한 계산치 366.1, 실측치 366.0.
단계 C: (001-3)의 제조
EtOAc(30 mL) 중 001-2(0.2 g, 547.31 μmol)의 용액에 Pd/C(23.30 mg, 21.89 μmol, 10% 순도)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 H2 풍선(15psi)하에 교반하였다. 고체를 여과하고 EtOAc(20 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축하여 001-3(0.2 g, 544.31 μmol, 99.45% 수율)을 백색 고체로 수득하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 0.90분, 5-95AB, ESI, C25H22NO2 [M+H]+에 대한 계산치 368.2, 실측치 368.0.
단계 D: (001-4)의 제조
DCM(40 mL) 중 001-3(200 mg, 544.31 μmol)의 용액에 MnO2(236.61 mg, 2.72 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 35 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과액을 농축하여 001-4(198.9 mg, 544.30 μmol, 100% 수율)를 백색 고체로 수득하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.33-8.30 (m, 1H), 7.99-7.97 (m, 2H), 7.66-7.47 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.43-7.35 (m, 3H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.37-3.25 (m, 4H). LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 1.00분, 5-95AB, ESI, C25H20NO2 [M+H]+에 대한 계산치 366.1, 실측치 366.0.
단계 E: (001-5)의 제조
건조 N2 흐름하에, THF(2 mL) 중 1-메틸-1H-이미다졸(86.28 mg, 1.05 mmol)의 용액에 n-BuLi(n-헥세인 중의 2.5 M, 1.05 mmol, 420.33 μL)를 N2하에 -78 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF(1 mL) 중 Et3SiCl(158.38 mg, 1.05 mmol)을 혼합물에 -78 ℃에서 적가하고, 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, n-BuLi(n-헥세인 중 2.5M, 1.05 mmol, 420.33 μL)를 혼합물에 -78 ℃에서 적가하고 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF(4 mL) 중 001-4(320 mg, 875.70 μmol) 용액을 -78 ℃에서 위의 혼합물에 적가하고 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(10 mL)을 혼합물에 첨가하고, EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조생성물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 5%)로 정제하여 001-5(0.25 g, 558.63 μmol, 63.79% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.02-7.99 (m, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46-7.36 (m, 3H), 7.30-7.25 (m, 3H), 7.16-7.15 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.89-6.87 (m, 3H), 6.60-6.55 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.22-3.16 (m, 2H), 2.88-2.75 (m, 2H). LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 0.78분, 5-95AB, ESI, C29H26N3O2 [M+H]+에 대한 계산치 448.2, 실측치 448.0.
단계 F: 3-하이드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온(001)의 제조
THF(8 mL) 중 001-5(0.25 g, 558.63 μmol)의 용액에 HCl(H2O 중 4 M, 4.19 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaOH(H2O 중 10 M) 용액으로 pH = 7까지 조절하고 혼합물을 EtOAc(10 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 10%)로 정제하고 분취용-HPLC[Welch Xtimate C18 150 x 25 mm x 5 μm, 이동상으로서 물(0.04% NH3-H2O +10 mM NH4HCO3)-ACN, 35-65%, 유속(ml/분): 25]로 더 정제하여 001(68.3 mg, 157.55 μmol, 28.20% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.49 (s, 1H), 7.90-7.87 (m, 1H), 7.49-7.41 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 5H), 7.16-7.14 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.23-3.18 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.04-2.86 (m, 1H), 2.85-2.72 (m, 1H). LCMS 7분 크로마토그래피 중 Rt = 3.23분, 10-80CD, ESI, C28H24N3O2 [M+H]+에 대한 계산치 434.2, 실측치 434.3. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 2.84분, 220 nm, 순도 100%.
실시예 2: 화합물 2의 제조
반응식 2 - 화합물 2 의 합성
단계 A: (002-1)의 제조
THF(8 mL) 중 001-4(198.9 mg, 544.30 μmol)의 용액에 HCl(H2O 중 4 M, 4.08 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaOH(H2O 중 10 M)의 용액으로 pH = 7까지 조절하고 EtOAc(50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축하여 002-1(191.27 mg, 544.30 μmol, 100% 수율)를 백색 고체로서 수득하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 0.81분, 5-95AB, ESI, C24H18NO2 [M+H]+에 대한 계산치 352.1, 실측치 351.9.
단계 B: (002-2)의 제조
THF(6 mL) 중 002-1(191.27 mg, 544.30 μmol)의 용액에 BTEAC(37.19 mg, 163.29 μmol) 및 NaOH(H2O 중 10 M, 54.43 mmol, 5.44 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 5분 동안 교반하였다. 그런 다음, 아이오도메테인(0.25 g, 1.76 mmol)을 혼합물에 첨가하고 반응물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(5 mL)로 희석하고 EtOAc(5 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 10%)로 정제하여 002-2(198.9 mg, 544.30 μmol, 100% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 0.85분, 5-95AB, ESI, C25H20NO2 [M+H]+에 대한 계산치 366.1, 실측치 366.0.
단계 C: 3-하이드록시-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온(002)의 제조
THF(1 mL) 중 1-메틸-1H-이미다졸(53.63 mg, 653.16 μmol)의 용액을 n-BuLi(n-헥세인 중 2.5 M, 653.16 μmol, 261.26 μL)를 -78 ℃에서 N2하에 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF(0.5 mL) 중 Et3SiCl(98.45 mg, 653.16 μmol)을 혼합물에 -78 ℃에서 적가하고, 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, n-BuLi(n-헥세인 중 2.5 M, 653.16 μmol, 261.26 μL)를 혼합물에 -78 ℃에서 적가하고 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF(5 mL) 중 002-2(198.9 mg, 544.30 μmol)의 용액을 -78 ℃에서 위의 혼합물에 적가하고 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(0.4 mL)로 ??칭하였다. 용매를 진공 상태에서 제거하고 잔류물을 분취용-HPLC(Xtimate C18 100 x 30 mm x 3 μm, 이동상으로서 물(10 mM NH4HCO3)-ACN, 43-83%, 유속(ml/분): 30)로 정제하여 002(0.021 g, 47.15 μmol, 8.66% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.02-8.00 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.42-7.41 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.28-7.27 (m, 3H), 7.26-7.17 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.54-6.53 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.25-3.18 (m, 2H), 2.79-2.77 (m, 1H), 2.69-2.67 (m, 1H). LCMS 3분 크로마토그래피 중 Rt = 1.68분, 10-80CD, ESI, C29H26N3O2 [M+H]+에 대한 계산치 448.2, 실측치 448.3. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 3.08분, 220 nm, 순도 100%.
실시예 3: 화합물 3의 제조
반응식 3 - 화합물 3 의 합성
단계 A: (003-1)의 제조
THF(20 mL) 중 1A(2 g, 5.88 mmol)의 용액에 n-BuLi(n-헥세인 중 2.5 M, 6.47 mmol, 2.59 mL)를 -70 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 -70 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, THF(5 mL) 중 3-브로모-4-클로로-N-메톡시-N-메틸벤즈아마이드(1.64 g, 5.88 mmol)(WO2009/152082, 2009, A1)의 혼합물을 위의 혼합물에 주사기로 적가하였고 반응 혼합물을 -70 ℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(20 mL)로 ??칭하고 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 수성 층을 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 조물질을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 4%)로 정제하여 003-1(1.0 g, 2.09 mmol, 35.53% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03-7.99 (m, 3H), 7.63 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.52-7.43 (m, 4H), 7.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.73 (dd, J = 10.8, 17.6 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H). LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 1.21분, 5-95AB, ESI, C25H18BrClNO2 [M+H]+에 대한 계산치 478.0, 실측치 478.1.
단계 B: (003-2)의 제조
THF(20 mL) 중 003-1(0.9 g, 1.88 mmol)의 용액에 NaBH4(106.67 mg, 2.82 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(1.0 mL)로 ??칭하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 12%)로 정제하여 003-2(0.77 g, 1.60 mmol, 85.11% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 4H), 7.45-7.34 (m, 2H), 7.23-7.21 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.75 (dd, J = 10.8, 17.2 Hz, 1H), 5.82-5.76 (m, 2H), 5.31 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.28 (d, J = 3.2 Hz, 1H). LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 1.12분, 5-95AB, ESI, C25H20BrClNO2 [M+H]+에 대한 계산치 480.0, 실측치 480.0.
단계 C: (003-3)의 제조
다이옥세인(250 mL) 중 003-2(1.3 g, 2.70 mmol)의 용액에 트라이-o-톨릴포스페인(164.60 mg, 540.79 μmol) 및 TEA(820.83 mg, 8.11 mmol, 1.13 mL)를 첨가하였다. Pd(OAc)2(60.71 mg, 270.39 μmol)를 혼합물에 N2하에 첨가하였다. 반응물을 100 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(1차: 석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 12%; 2차: 석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 14%)로 정제하여 003-3(0.24 g, 600.20 μmol, 22.20% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.90 (s, 1H), 7.77-7.69 (m, 3H), 7.53-7.44 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.22-7.20 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.77 (s, 2H), 5.94 (br s, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.45 (d, J = 2.8 Hz, 1H). LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 1.05분, 5-95AB, ESI, C25H19ClNO2 [M+H]+에 대한 계산치 400.1, 실측치 400.0.
단계 D: (003-4)의 제조
EtOAc(30 mL) 중 003-3(0.33 g, 825.27 μmol)의 용액에 Pd/C(17.57 mg, 16.51 μmol, 10% 순도)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 H2 풍선(15 psi)하에 교반하였다. 고체를 여과하고 EtOAc(30 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축하여 003-4(0.35 g, 825.27 μmol, 100% 수율)를 백색 고체로 수득하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 1.04분, 5-95AB, ESI, C25H21ClNO2 [M+H]+에 대한 계산치 402.1, 실측치 402.1.
단계 E: (003-5)의 제조
DCM(40 mL) 중 003-4(0.35 g, 825.27 μmol)의 용액에 MnO2(378.58 mg, 4.35 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 DCM(20 mL)으로 세척하였다. 여과액을 농축하였다. 조물질을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 10%)로 정제하여 003-5(0.33 g, 825.27 μmol, 100% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.44-8.24 (m, 1H), 8.04-7.95 (m, 2H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49-7.28 (m, 3H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15-6.89 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.42-3.34 (m, 4H). LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 1.15분, 5-95AB, ESI, C25H19ClNO2 [M+H]+에 대한 계산치 400.1, 실측치 400.1.
단계 F: (003-6)의 제조
건조 N2 흐름하에, THF(10 mL) 중 1-메틸-1H-이미다졸(81.31 mg, 990.33 μmol, 78.94 μL)의 용액에 n-BuLi(n-헥세인 중 2.5 M, 990.33 μmol, 396.13 μL)를 -78 ℃에서 N2하에 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF(1.0 mL) 중 Et3SiCl(149.26 mg, 990.33 μmol)을 혼합물에 -78 ℃에서 적가하고, 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, n-BuLi(n-헥세인 중 2.5 M, 990.33 μmol, 396.13 μL)를 혼합물에 -78 ℃에서 적가하고 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF(10 mL) 중 003-5(0.33 g, 825.27 μmol)의 용액을 위의 혼합물에 -78 ℃에서 적가하고 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(10 mL)로 ??칭하고, 혼합물을 EtOAc(10 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조물질을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 3%)로 정제하여 003-6(0.22 g, 456.46 μmol, 55.31% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.01-7.97 (m, 1H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.70-7.61 (m, 1H), 7.49-7.25 (m, 6H), 7.16-6.99 (m, 1H), 6.88-6.86 (m, 1H), 6.77-6.68 (m, 1H), 6.43-6.38 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.53-3.48 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.10-3.06 (m, 1H), 2.90-2.84 (m, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H). LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 0.90분, 5-95AB, ESI, C29H25ClN3O2 [M+H]+에 대한 계산치 482.2, 실측치 482.2.
단계 G: (003-7)의 제조
THF(8 mL) 중 003-6(0.18 g, 373.47 μmol)의 용액에 HCl(H2O 중 4 M, 16.06 mmol, 4.01 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaOH(H2O 중 10 M)의 용액으로 pH = 7까지 조절하고 EtOAc(50 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 여과하고 농축하여 003-7(0.17 g, 363.29 μmol, 97.27% 수율)을 백색 고체로서 수득하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 0.80분, 5-95AB, ESI, C28H23ClN3O2 [M+H]+에 대한 계산치 468.1, 실측치 468.1.
단계 H: (라세미)-44-클로로-3-하이드록시-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온(라세미-003)의 제조
THF(10 mL) 중 003-7(0.17 g, 363.29 μmol)의 용액에 BTEAC(41.37 mg, 181.65 μmol) 및 NaOH(H2O 중 10 M, 36.33 mmol, 3.63 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 5분 동안 교반하였다. 그런 다음, 아이오도메테인(0.44 g, 3.10 mmol)을 혼합물에 첨가하고 반응물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(10 mL)로 ??칭하고 EtOAc(10 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 10%)로 정제하여 라세미-003(0.12 g, 248.98 μmol, 68.53% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 0.81분, 5-95AB, ESI, C29H25ClN3O2 [M+H]+에 대한 계산치 482.2, 실측치 482.2.
단계 I: (S)-44-클로로-3-하이드록시-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온((S)-003)의 제조
라세미-003(0.1 g, 207.48 μmol)을 SFC(컬럼: (s,s) WHELK-O1(250 mm x 30 mm, 5 μm); 이동상: [0.1%NH3H2O EtOH]; B%: 35%-65%, 분)로 분리하여 (S)-003(0.0354 g, 73.45 μmol, 35.40% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CD3CN) δ = 7.95-7.92 (m, 1H), 7.48-7.31 (m, 8H), 6.63-6.56 (m, 2H), 6.40-6.24 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.93 (br s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.16-3.11 (m, 1H) 2.91-2.71 (m, 1H), 2.66-2.45 (m, 1H). LCMS 3분 크로마토그래피 중 Rt = 1.85분, 10-80CD, ESI, C29H25ClN3O2 [M+H]+에 대한 계산치 482.2, 실측치 482.1. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 3.54분, 220 nm, 순도 100%. 카이랄 HPLC (S)-003: Rt = 6분 중 3.55분(ee 100%) [(SS)Whelk-O1_EtOH(DEA)_60], [(R)-003: Rt = 2.23분(ee 100%)].
실시예 4: 화합물 4의 제조
반응식 4 - 화합물 4 의 합성
단계 A: (라세미)-3-아미노-44-클로로-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온(라세미-004)의 제조
DMI(3 mL) 중 라세미-003(0.1 g, 207.48 μmol)의 용액에 SOCl2(197.47 mg, 1.66 mmol, 120.41 μL)를 0 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 35 ℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 위의 혼합물을 MeOH 중 NH3(7 M, 14.27 mL)에 0 ℃에서 주사기로 적가하였다. 그런 다음, 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. MeOH를 감압하에 제거하였다. 조물질을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 5%)로 정제하여 라세미-004(0.07 g, 145.53 μmol, 70.14% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 0.78분, 5-95AB, ESI, C29H26ClN4O [M+H]+에 대한 계산치 481.2, 실측치 481.1. HPLC 15분 크로마토그래피 중 Rt = 6.59분, 220 nm, 순도 93.82%.
단계 B: (S)-3-아미노-44-클로로-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온((S)-004)의 제조
라세미-004(0.07 g, 145.53 μmol)를 SFC(컬럼: DAICEL 카이랄셀 OD-H(250 mm x 30 mm, 5 μm); 이동상: [0.1%NH3H2O EtOH]; B%: 55%-55%, 분)로 분리하여 (S)-004(33.0 mg, 68.61 μmol, 47.14% 수율)를 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CD3CN) δ = 7.99-7.97 (m, 1H), 7.51-7.29 (m, 8H), 6.72-6.68 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.40-6.32 (m, 1H), 6.13-5.86 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.49-3.45 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.18-3.14 (m, 1H), 2.96-2.76 (m, 1H), 2.73-2.53 (m, 1H). LCMS 3분 크로마토그래피 중 Rt = 1.79분, 10-80CD, ESI, C29H26ClN4O [M+H]+에 대한 계산치 481.2, 실측치 481.1. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 3.33분, 220 nm, 순도 100%. 카이랄 HPLC (S)-004: Rt = 10분 중 5.68분(ee 100%)(OD_ETOH_DEA_40_2.8ML_10CM), [(R)-004: Rt = 2.94분(ee 97.70%)].
실시예 5: 화합물 5의 제조
반응식 5 - 화합물 5 의 합성
단계 A: (005-1)의 제조
THF(170 mL) 중 1A(13 g, 38.21 mmol)의 용액에 n-BuLi(n-헥세인 중 2.5 M, 16.81 mL, 49.67 mmol)를 -78 ℃에서 N2하에 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 20분 동안 교반하였다. 그런 다음, THF(30 mL) 중 4A(13.37 g, 49.67 mmol)의 용액을 위의 혼합물에 N2하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 ??칭하고 혼합물을 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 조물질을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 10%)로 정제하여 005-1(6.5 g, 13.85 mmol, 36.24% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.14-8.13 (m, 1H), 8.05-8.00 (m, 3H), 7.73-7.72 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 3H), 7.40-7.32 (m, 1H), 6.94 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 10.8 Hz, J = 17.2 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H). LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 1.08분, 5-95AB, ESI, C26H18BrN2O2 [M+H]+에 대한 계산치 469.1, 실측치 468.8.
단계 B: (005-2)의 제조
THF(120 mL) 중 005-1(6.5 g, 13.85 mmol)의 용액에 NaBH4(681.11 mg, 18.00 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(0.5 mL)로 ??칭하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 조물질을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 20%)로 정제하여 005-2(4.46 g, 9.46 mmol, 68.30% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.56-7.52 (m, 6H), 7.51-7.31 (m, 2H), 6.75 (dd, J = 10.4 Hz, J = 17.2 Hz, 1H), 5.86-5.75 (m, 2H), 5.33 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.42 (d, J = 3.6 Hz, 1H). LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 1.01분, 5-95AB, ESI, C26H20BrN2O2 [M+H]+에 대한 계산치 471.1, 실측치 471.0.
단계 C: (005-3)의 제조
다이옥세인(400 mL) 중 005-2(4 g, 8.49 mmol)의 용액에 트라이-o-톨릴포스페인(516.59 mg, 1.70 mmol) 및 TEA(2.58 g, 25.46 mmol, 3.54 mL)를 첨가하였다. Pd(OAc)2(190.53 mg, 848.64 μmol)를 혼합물에 N2하에 첨가하다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 16시간 동안 N2하에 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 조물질을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(1차: 석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 40%; 2차: 석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 32%)로 정제하여 005-3(1.1 g, 2.82 mmol, 33.23% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.99 (s, 1H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.56-7.46 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.15-7.04 (m, 3H), 6.88 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H). LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 0.91분, 5-95AB, ESI, C26H19N2O2 [M+H]+에 대한 계산치 391.1, 실측치 391.0. HPLC 15분 크로마토그래피 중 Rt = 10.21분, 220 nm, 순도 94.27%.
단계 D: (005-4)의 제조
THF(40 mL) 및 MeOH(20 mL) 중 005-3(1 g, 2.56 mmol)의 혼합물에 Pd/C(1.38 g, 1.28 mmol, 10% 순도)를 25 ℃에서 N2하에 첨가하였다. 현탁액을 진공하에 탈기시키고, H2로 3회 퍼지하였다. 혼합물을 H2(15 Psi)하에 25 ℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과 액체를 감압하에 농축하여 005-4(0.9 g, 2.29 mmol, 89.45% 수율)를 황색 고체로서 수득하였고, 이를 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73-7.67 (m, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 1H), 6.96-6.83 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.93 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.24-3.05 (m, 4H).
단계 E: (005-5)의 제조
DCM(20 mL) 중 005-4(0.9 g, 2.29 mmol)의 혼합물에 MnO2(3.99 g, 45.87 mmol)를 25 ℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과 액체를 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 20%)로 정제하여 005-5(0.6 g, 1.54 mmol, 67.25% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.28-8.18 (m, 2H), 8.02-7.93 (m, 2H), 7.84-7.91 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51-7.29 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 4.16-4.01 (m, 3H), 3.60-3.38 (m, 4H).
단계 F: 3-하이드록시-22-메톡시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴(005)의 제조
THF(5 mL) 중 1-메틸-1H-이미다졸(94.63 mg, 1.15 mmol, 91.87 μL)의 용액에 n-BuLi(n-헥세인 중 2.5 M, 1.15 mmol, 461.03 μL)를 -75 ℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 -75 ℃에서 30분 동안 교반한 후, Et3SiCl(173.72 mg, 1.15 mmol, 196.07 μL)을 -75 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 -75 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, n-BuLi(n-헥세인 중 2.5 M, 1.15 mmol, 461.03 μL)를 -75 ℃에서 적가하고 -75 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF(5 mL) 중 005-5(300 mg, 768.38 μmol)의 용액을 위의 반응물에 -75 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 -75 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(50 mL)에 부었다. 수성 층을 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(50 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 필터 케이크를 EtOAc(20 mL)로 세척하였다. 조합한 여과액을 농축하였다. 조생성물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 3%) 및 분취용-HPLC(컬럼: Welch Xtimate C18 150 x 25 mm x 5 μm; 이동상: [물(0.05% 암모니아 하이드록사이드 v/v)-MeOH]; B%: 65%-95%, 7.8분)로 정제하여 005(114.6 mg, 242.52 μmol, 31.56% 수율)를 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.11-8.04 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 1H), 7.43-7.32 (m, 3H), 7.05-6.95 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.31-3.22 (m, 1H), 3.04-2.92 (m, 2H). LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 1.94분, 10-80CD, ESI, C30H25N4O2 [M+H]+에 대한 계산치 473.2, 실측치 473.2. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 3.77분, 220 nm, 순도 99.68%.
실시예 6: 화합물 6의 제조
반응식 6 - 화합물 6 의 합성
단계 A: (006-1)의 제조
THF(20 mL) 중 005(0.6 g, 1.27 mmol)의 용액에 HCl(H2O 중 4 M, 40.01 mmol, 10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 006-1(0.58 g, 1.26 mmol, 99.21% 수율)을 THF 중 황색 액체로서 수득하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 0.67분, 5-95AB, ESI, C29H23N4O2 [M+H]+에 대한 계산치 459.2, 실측치 459.0.
단계 B: (라세미)-3-하이드록시-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-옥소-21,22-다이하이드로-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴(라세미-006)의 제조
THF(20 mL) 중 006-1(0.58 g, 1.26 mmol)의 용액에 BTEAC(143.50 mg, 630.00 μmol) 및 NaOH(H2O 중 10 M, 12.60 mmol, 1.26 mL)를 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, 아이오도메테인(232.50 mg, 1.64 mmol)을 혼합물에 첨가하고 반응물을 25 ℃에서 15.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(10 mL)로 희석하고 EtOAc(10 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 5%)로 정제하고 라세미-006(0.59 g, 1.25 mmol, 99.21% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.02-7.97 (m, 1H), 7.77-7.62 (m, 2H), 7.52-7.44 (m, 3H), 7.38-7.29 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 6.83-6.78 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.62-3.56 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.24-3.21 (m, 1H), 2.89-2.63 (m, 2H). LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 1.56분, 5-95AB, ESI, C30H25N4O2 [M+H]+에 대한 계산치 473.2, 실측치 473.1. HPLC 15분 크로마토그래피 중 Rt = 6.73분, 220 nm, 순도 98.12%.
단계 C: (R)-3-하이드록시-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-옥소-21,22-다이하이드로-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴((R)-006)의 제조
라세미-006(90 mg, 190.46 μmol)을 SFC(컬럼: (s, s) WHELK-O1(250 mm x 30 mm, 5 μm); 이동상: [0.1%NH3H2O MeOH]; B%: 55%-55%, 분)로 정제하여 (R)-006(12.5 mg, 26.45 μmol, 13.89% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CD3CN) δ = 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65-7.58 (m, 1H), 7.52-7.30 (m, 6H), 6.85-6.65 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.36-6.20 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.55-3.44 (m, 1H), 3.34-3.24 (m, 4H), 2.90-2.65 (m, 2H). LCMS 3분 크로마토그래피 중 Rt = 1.56분, 10-80CD, ESI, C30H25N4O2 [M+H]+에 대한 계산치 473.2, 실측치 473.1. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 2.77분, 220 nm, 순도 100%. 카이랄 HPLC (R)-006: Rt = 10분 중 7.55분(ee 99.67%)[(SS)Whelk-O1_MeOH(DEA)_40], [(S)-006: Rt = 4.94분(ee 100%)].
실시예 7: 화합물 7의 제조
반응식 7 - 화합물 7 의 합성
단계 A: (라세미)-3-아미노-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-옥소-21,22-다이하이드로-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴(라세미-007)의 제조
DMI(3 mL) 중 라세미-006(0.25 g, 529.06 μmol)의 용액에 SOCl2(629.42 mg, 5.29 mmol)를 0 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 35 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 MeOH 중 NH3(7 M, 10.91 mL)에 0 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 조물질을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 5%)로 정제하여 라세미-007(160 mg, 339.30 μmol, 66.13% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 0.68분, 5-95AB, ESI, C30H26N5O [M+H]+에 대한 계산치 472.2, 실측치 472.1. HPLC 15분 크로마토그래피 중 Rt = 5.99분, 220 nm, 순도 96.89%.
단계 B: (R)-3-아미노-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-옥소-21,22-다이하이드로-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴((R)-007)의 제조
라세미-007(160 mg, 339.31 μmol)을 SFC(컬럼: DAICEL 카이랄셀 OD-H(250 mm x 30 mm, 5 μm); 이동상: [0.1%NH3H2O EtOH]; B%: 50%-50%, 분)로 분리하여 (R)-007(37.9 mg, 80.37 μmol, 23.69% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.08-8.06 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.43-7.35 (m, 3H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07-7.03 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.47-3.43 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.28-3.25 (m, 1H), 3.06-2.99 (m, 4H). LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 0.73분, 5-95AB, ESI, C30H26N5O [M+H]+에 대한 계산치 472.2, 실측치 472.2. HPLC 15분 크로마토그래피 중 Rt = 5.99분, 220 nm, 순도 100%. 카이랄 HPLC (R)-007: Rt = 14분 중 7.85분(ee 99.56%)(OD_3_EtOH_DEA_40_2.5ML), [(S)-007: Rt = 4.85분(ee 100%)].
실시예 8: 화합물 8의 제조
반응식 8 - 화합물 8 의 합성
단계 A: (008-1)의 제조
DMF(2 mL) 중 006-1(0.2 g, 436.20 μmol)의 혼합물에 아이오도메테인-d3(123.83 mg, 872.39 μmol, 53.14 μL) 및 K2CO3(180.86 mg, 1.31 mmol)을 25 ℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 0.2 g의 006-1에서 제조된 또 다른 배치와 혼합하였다. 수성 상을 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(80 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 15%)로 정제하여 008-1(300 mg, 630.84 μmol, 72.31% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.05-7.94 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64-7.53 (m, 3H), 7.52-7.24 (m, 4H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93-6.67 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.45-6.00 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.32-3.19 (m, 4H).
단계 B: (라세미)-3-아미노-21-(메틸-d3)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-옥소-21,22-다이하이드로-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴((라세미)-008)의 제조
DMI(3 mL) 중 008-1(250 mg, 525.70 μmol)의 용액에 SOCl2(625.43 mg, 5.26 mmol, 381.36 μL)를 25 ℃에서 N2하에 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 40 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. MeOH(7 M, 30 mL) 중 NH3에 위의 혼합물을 N2하에 -10 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -10 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)에 첨가하였다. 수성 상을 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(130 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 15%)로 정제하여 라세미-008(120 mg, 252.86 μmol, 48.10% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.16-7.91 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65-7.22 (m, 7H), 7.11 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.28-3.19 (m, 2H), 3.11-2.78 (m, 2H).
단계 C: (R)-3-아미노-21-(메틸-d3)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-옥소-21,22-다이하이드로-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴((R)-008)의 제조
라세미-008(100 mg, 210.72 μmol)을 SFC(컬럼: DAICEL 카이랄팩 AD(250 mm x 30 mm, 10 μm); 이동상: [0.1%NH3-H2O IPA]; B%: 50%-50%, 분)로 분리하여 (R)-008(31.9 mg, 67.22 μmol, 31.90% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.07 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10-7.00 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.51-3.43 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.30-3.22 (m, 1H), 3.09-2.95 (m, 4H). LCMS 3분 크로마토그래피 중 Rt = 1.50분, 10-80CD, ESI, C30H23D3N5O [M+H]+에 대한 계산치 475.2, 실측치 475.2. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 2.57분, 220 nm, 순도 100%. 카이랄 HPLC (R)-008: Rt = 2.5분 중 1.43분(ee 100%)(AD_IPA_DEA_40_4ML_5CM), [(S)-008: Rt = 0.62분(ee 100%)].
실시예 9: 화합물 9의 제조
반응식 9 - 화합물 9 의 합성
단계 A: (009-1)의 제조
005(0.25 g, 529.06 μmol)의 혼합물에 POCl3(811.21 mg, 5.29 mmol, 491.64 μL)을 25 ℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25 ℃까지 냉각하고 NaOH 용액(H2O 중 0.5 M)을 첨가하여 pH = 8까지 조정하였다. 수성 상을 DCM(50 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(80 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 10%)로 정제하여 009-1(0.15 g, 314.49 μmol, 59.44% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.10-8.03 (m, 1H), 7.87-7.71 (m, 3H), 7.66-7.56 (m, 2H), 7.56-7.39 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.13-6.94 (m, 1H), 6.76-6.49 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.07-2.83 (m, 4H).
단계 B: (009-2)의 제조
DMF(2 mL) 중 009-1(0.15 g, 314.49 μmol)의 혼합물에 Zn(CN)2(0.74 g, 6.30 mmol, 400.00 μL) 및 Pd(PPh3)4(72.68 mg, 62.90 μmol)를 100 mL 3구 바닥 플라스크에서 25 ℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25 ℃까지 냉각하고 물(50 mL)에 첨가하였다. 수성 상을 DCM(100 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(250 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 15%)로 정제하여 009-2(120 mg, 256.67 μmol, 81.61% 수율)를 분홍색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.38-8.19 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.84-7.75 (m, 2H), 7.61-7.43 (m, 5H), 7.38 (s, 1H), 7.21-6.96 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.27 (s, 1H), 3.02-2.88 (m, 2H).
단계 C: (라세미)-3-아미노-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-22,44-다이카보나이트릴((라세미)-009)의 제조
DMI(2 mL) 중 009-2(100 mg, 213.89 μmol)의 용액에 SOCl2(254.47 mg, 2.14 mmol, 155.16 μL)를 25 ℃에서 N2하에 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 40 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. MeOH(7 M, 30 mL) 중 NH3의 혼합물에 위의 혼합물을 N2하에 -10 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -10 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)에 첨가하였다. 수성 상을 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(130 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 15%)로 정제하여 라세미-009(70 mg, 150.04 μmol, 70.15% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS 3분 크로마토그래피 중 Rt = 0.79분, 10-80CD, ESI, C30H23N6 [M+H]+에 대한 계산치 467.2, 실측치 467.3.
단계 D: (R)-3-아미노-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-22,44-다이카보나이트릴((R)-009)의 제조
라세미-009(70 mg, 150.04 μmol)를 SFC(컬럼: DAICEL 카이랄팩 AD(250 mm x 30 mm,10 μm); 이동상: [0.1%NH3H2O EtOH]; B%: 40%-40%)로 분리하여 (R)-009(20.1 mg, 43.08 μmol, 28.71% 수율)를 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.38 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49-7.26 (m, 6H), 6.97 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.49-3.43 (m, 1H), 3.40-3.36 (m, 3H), 3.34-3.28 (m, 1H), 3.24-3.15 (m, 4H). LCMS 3분 크로마토그래피 중 Rt = 1.76분, 10-80CD, ESI, C30H23N6 [M+H]+에 대한 계산치 467.2, 실측치 467.1. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 3.29분, 220 nm, 순도 95.46%. 카이랄 HPLC (R)-009: Rt = 4분 중 2.15분(ee 99.34%)(AD_ETOH_DEA_5_40_4ML_4MIN_5CM), [(S)-009: Rt = 1.81분(ee 99.70%)].
반응식 B - 전체 합성 방법 B
실시예 10: 화합물 10의 제조
반응식 10 - 화합물 10 의 합성
단계 A: (010-1)의 제조
THF(30 mL) 중 2A(3.19 g, 6.37 mmol)의 혼합물에 n-BuLi(n-헥세인 중 2.5 M, 7.65 mmol, 3.06 mL)를 -78 ℃에서 첨가하였다. -78 ℃에서 5분 동안 교반한 후, THF(10 mL) 중 3-((트라이아이소프로필실릴)옥시)벤즈알데하이드(2.13 g, 7.65 mmol)(문헌[J. Med. Chem. 2017, 60 (11), 4636-4656.])의 용액을 첨가하고 -78 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(60 mL)에 부었다. 수성 층을 EtOAc(60 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 정제를 위해 3 g의 2A에서 제조된 또 다른 배치와 혼합하였다. 조합한 조생성물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 DCM = 0 내지 80%)로 정제하여 010-1(3.4 g, 4.86 mmol, 39.28% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46-7.59 (m, 5H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89-6.85 (m, 1H), 6.70-6.75 (m, 2H), 5.77 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.86 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.22-1.14 (m, 6H), 1.11-1.09 (m, 18H), 0.99-0.95 (m, 18H).
단계 B: (010-2)의 제조
DCM(30 mL) 중 010-1(3.4 g, 4.86 mmol) 및 MnO2(8.44 g, 97.13 mmol)의 혼합물을 35 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 DCM(200 mL x 2)으로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 1%)로 정제하여 010-2(2.5 g, 3.58 mmol, 73.66% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz,, 1H), 7.51-7.44 (m, 3H), 7.42-7.29 (m, 3H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 1.30-1.16 (m, 6H), 1.06-1.02 (m, 36H).
단계 C: (010-3)의 제조
THF(20 mL) 중 010-2(2.5 g, 3.58 mmol)의 용액에 TBAF(THF 중 1 M, 17.91 mmol, 17.91 mL)를 25 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물(30 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 물(30 mL x 2), 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 30%)로 정제하여 010-3(1.3 g, 3.37 mmol, 94.13% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CD3CN) δ = 8.16-8.08 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48-7.38 (m, 4H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 7.06-7.01 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.65 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H).
단계 D: (010-4)의 제조
THF(12 mL) 중 DIAD(1.57 g, 7.78 mmol, 1.51 mL) 및 PPh3(2.04 g, 7.78 mmol)의 용액을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, THF(100 mL) 중 010-3(500 mg, 1.30 mmol)의 용액을 혼합물에 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물(50 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 물(50 mL x 2), 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 10%)로 정제하여 010-4(0.14 g, 381.06 μmol, 29.31% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.26 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.19-8.16 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.68-7.55 (m, 3H), 7.42-7.34 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.21-7.11 (m, 2H), 5.52-5.38 (m, 2H), 4.09 (s, 3H).
단계 E: 22-메톡시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-3-올(010)의 제조
THF(10 mL) 중 1-메틸-1H-이미다졸(37.54 mg, 457.27 μmol, 36.45 μL)의 용액에 n-BuLi(n-헥세인 중 2.5 M, 457.27 μmol, 182.91 μL)를 N2하에 -78 ℃에서 적가하고 혼합물을 -78 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, Et3SiCl(68.92 mg, 457.27 μmol, 77.79 μL)을 혼합물에 첨가하고 혼합물을 -78 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, n-BuLi(n-헥세인 중 2.5 M, 457.27 μmol, 182.91 μL)를 위의 혼합물에 첨가하고 혼합물을 -78 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, THF(3 mL) 중 010-4(0.14 g, 381.06 μmol)의 용액을 위의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 -78 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 잔류물을 물(40 mL)에 부었다. 수성 상을 EtOAc(40 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 여과하고 농축하였다. 조물질을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 10%)로 정제하여 010(135.1 mg, 300.56 μmol, 78.87% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.10-8.00 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66-7.43 (m, 4H), 6.72-7.33 (m, 8H), 6.18-6.00 (m, 1H), 5.43-5.24 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.47 (s, 3H). LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 1.48분, 30-90CD, ESI, C28H24N3O3 [M+H]+에 대한 계산치 450.0, 실측치 450.1. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 3.60분, 220 nm, 순도 99.51%.
실시예 11: 화합물 11의 제조
반응식 11 - 화합물 11 의 합성
단계 A: (011-1)의 제조
THF(5 mL) 중 010(270 mg, 600.67 μmol)의 용액에 HCl(H2O 중 4 M, 15.02 mmol, 3.75 mL)을 25 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃에서 10시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액을 혼합물에 첨가하여 pH = 8까지 조정하였다. 수성 층을 EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 미색 고체인 011-1(260 mg, 597.05 μmol, 99.40% 수율)을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 0.73분, 5-95AB, ESI, C27H22N3O3 [M+H]+에 대한 계산치 436.2, 실측치 436.1.
단계 B: 3-하이드록시-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온(011)의 제조
THF(2 mL) 및 H2O(2 mL) 중 011-1(180 mg, 413.34 μmol)의 용액에 BTEAC(47.07 mg, 206.67 μmol) 및 NaOH(165.34 mg, 4.13 mmol)를 25 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 10분 동안 교반하였다. 그런 다음, THF(0.3 mL) 중 아이오도메테인-d3(58.67 mg, 413.34 μmol, 25.73 μL)을 위의 혼합물에 25 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc(15 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 추가 정제를 위해 50 mg의 011-1에서 제조된 또 다른 배치와 혼합하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 3%)로 정제하고 CH3CN(30 mL) 및 MeOH(10 mL)로 분쇄한 후, 분취용-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25 mm x 10 μm; 이동상: [물(0.05%NH3H2O + 10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 19%-49%, 7.8분)로 정제하여 011(25.3 mg, 56.28 μmol, 10.66% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.01 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.98-6.91 (m, 3H), 6.78 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.35-5.21 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.43 (s, 3H). LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 1.49분, 10-80CD, ESI, C28H24N3O3 [M+H]+에 대한 계산치 450.2, 실측치 450.1. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 2.53분, 220 nm, 순도 100%.
실시예 12: 화합물 12의 제조
반응식 12 - 화합물 12 의 합성
단계 A: (012-1)의 제조
재증류 THF(60 mL) 중 2A(6 g, 11.99 mmol)의 용액에 n-BuLi(n-헥세인 중 2.5 M, 14.38 mmol, 5.75 mL)를 -78 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 10분 동안 교반하였다. 그런 다음, 재증류 THF(30 mL) 중 5A(4.50 g, 14.38 mmol)의 용액을 혼합물에 -78 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 50분 동안 교반하였다. 물(60 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc(40 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 10%)로 정제하여 012-1(2.7 g, 3.68 mmol, 30.69% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.52-7.41 (m, 4H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.85-6.78 (m, 3H), 5.77 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 2.23-2.16 (m, 1H), 1.19-1.12 (m, 6H), 1.09-1.07 (m, 18H), 1.02-0.95 (m, 18H).
단계 B: (012-2)의 제조
DCM(30 mL) 중 012-1(2.4 g, 3.27 mmol) 및 MnO2(2.84 g, 32.67 mmol)의 혼합물을 50 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 DCM(30 mL x 3)으로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 0.3 g의 012-1에서 제조된 또 다른 배치와 혼합하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 10%)로 정제하여 012-2(2.2g, 3.00 mmol, 81.71% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.26 (s, 1H), 8.00-7.96 (m, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.47-7.36 (m, 4H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.27-7.25 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 1.32-1.15 (m, 6H), 1.08-1.03 (m, 36H).
단계 C: (012-3)의 제조
THF(20 mL) 중 012-2(2.2 g, 3.00 mmol)의 혼합물에 TBAF(THF 중 1 M, 15.02 mmol, 15.02 mL)를 25 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물(40 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc(40 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 H2O(60 mL x 3), 염수(60 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 70%)로 정제하여 012-3(1.2 g, 2.86 mmol, 95.33% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.68 (br s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.09-8.03 (m, 1H), 8.02-7.96 (m, 1H), 7.56-7.43 (m, 5H), 7.35 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.31 (br s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.08 (s, 3H). LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 0.92분, 5-95AB, ESI, C24H19ClNO4 [M+H]+에 대한 계산치 420.1, 실측치 420.1.
단계 D: (012-4)의 제조
THF(4 mL) 중 DIAD(192.64 mg, 952.71 μmol, 185.24 μL) 및 PPh3(249.89 mg, 952.71 μmol)의 용액을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, THF(20 mL) 중 012-3(200 mg, 476.35 μmol)을 혼합물에 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc(15 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 10%)로 정제하여 012-4(100 mg, 248.85 μmol, 52.24% 수율)를 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98-7.91 (m, 2H), 7.68-7.57 (m, 3H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.09 (s, 3H). LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 1.07분, 5-95AB, ESI, C24H17ClNO3 [M+H]+에 대한 계산치 402.1, 실측치 402.0.
단계 E: 44-클로로-22-메톡시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-3-올(012)의 제조
재증류 THF(5 mL) 중 1-메틸-1H-이미다졸(98.07 mg, 1.19 mmol, 95.22 μL)의 용액에 n-BuLi(n-헥세인 중 2.5 M, 1.19 mmol, 477.80 μL)를 -78 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, Et3SiCl(180.04 mg, 1.19 mmol, 203.20 μL)을 혼합물에 -78 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, n-BuLi(n-헥세인 중 2.5 M, 1.19 mmol, 477.80 μL)를 혼합물에 -78 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 재증류 THF(5 mL) 중 012-4(400 mg, 995.42 μmol)의 용액을 혼합물에 -78 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc(15 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 2%)로 정제하여 012(330 mg, 681.90 μmol, 68.50% 수율)를 미색 고체로 수득하였다. 30 mg(61.99 μmol)의 생성물을 분취용-HPLC(컬럼: Welch Xtimate C18 150 x 25 mm x 5 μm; 이동상: [물(0.05% 암모니아 하이드록사이드 v/v)-MeOH]; B%: 70% - 100%, 7.8분)로 정제하여 012(12.4 mg, 25.62 μmol, 41.33% 수율)를 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 3H), 7.33-7.22 (m, 3H), 7.10-7.00 (m, 3H), 6.60 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.35 (dd, J = 12.0, 23.2 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.39 (s, 3H). LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 2.02분, 10-80CD, ESI, C28H23ClN3O3 [M+H]+에 대한 계산치 484.1, 실측치 484.1. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 4.06분, 220 nm, 순도 99.53%.
실시예 13: 화합물 13의 제조
반응식 13 - 화합물 13 의 합성
단계 A: 44-클로로-3-하이드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온(013)의 제조
THF(1 mL) 중 012(30 mg, 61.99 μmol)의 용액에 HCl(H2O 중 4 M, 1.55 mmol, 387.44 μL)을 25 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃에서 10시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액을 혼합물에 첨가하여 pH = 8까지 조정하였다. 수성 층을 EtOAc(15 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC(컬럼: Welch Xtimate C18 150 x 25 mm x 5 μm; 이동상: [물(0.05% 암모니아 하이드록사이드 v/v)-MeOH]; B%: 60%-90%, 7.8분)로 정제하여 013(9.8 mg, 20.85 μmol, 33.64% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.62 (br s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.55-7.44 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.09-6.89 (m, 3H), 6.59-6.46 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 5.39-5.23 (m, 2H), 3.36 (s, 3H). LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 1.59분, 10-80CD, ESI, C27H21ClN3O3 [M+H]+ 에 대한 계산치 470.1, 실측치 470.1. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 3.31분, 220 nm, 순도 98.93%.
실시예 14: 화합물 14의 제조
반응식 14 - 화합물 14 의 합성
단계 A: (라세미)-44-클로로-3-하이드록시-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온((라세미)-014)의 제조
THF(1 mL) 및 H2O(1 mL) 중 013(30 mg, 63.84 μmol)의 용액에 BTEAC(7.27 mg, 31.92 μmol) 및 NaOH(25.54 mg, 638.41 μmol)를 25 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 10분 동안 교반하였다. 그런 다음, THF(0.5 mL) 중 아이오도메테인-d3(13.59 mg, 95.76 μmol, 5.96 μL)을 위의 혼합물에 25 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc(15 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC(컬럼: Welch Xtimate C18 150 x 25 mm x 5 μm; 이동상: [물(0.05% 암모니아 하이드록사이드 v/v)-MeOH]; B%: 65%-95%, 7.8분)로 정제하여 라세미-014(5.2 mg, 10.75 μmol, 16.84% 수율)를 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.56-7.46 (m, 3H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19-6.95 (m, 3H), 6.88 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.38-5.19 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.36 (s, 3H). LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 1.67분, 10-80CD, ESI, C28H23ClN3O3 [M+H]+ 에 대한 계산치 484.1, 실측치 484.1. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 3.55분, 220 nm, 순도 97.72%.
단계 B: (S)-44-클로로-3-하이드록시-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온((S)-014)의 제조
라세미-014(50 mg, 103.32 μmol)를 SFC(컬럼: DAICEL 카이랄팩 AD(250 mm x 30 mm, 10 μm); 이동상: [0.1%NH3H2O EtOH]; B%: 55%-55%)로 분리하여 (S)-014(13.8 mg, 28.52 μmol, 27.60% 수율)를 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.57-7.45 (m, 3H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23-6.95 (m, 3H), 6.88 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.41-5.16 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.36 (s, 3H). LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 1.67분, 10-80CD, ESI, C28H23ClN3O3 [M+H]+ 에 대한 계산치 484.1, 실측치 484.1. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 3.56분, 220 nm, 순도 97.36%. 카이랄 HPLC (S)-014: Rt = 4분 중 2.48분(ee 100%)(AD_ETOH_DEA_5_40_4ML_4MIN_5CM), [(R)-014: Rt = 1.98분(ee 100%)].
실시예 15: 화합물 15의 제조
반응식 15 - 화합물 15 의 합성
단계 A: (라세미)-3-아미노-44-클로로-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온((라세미)-015)의 제조
DMI(1 mL) 중 라세미-014(30 mg, 61.99 μmol)의 용액에 SOCl2(59.00 mg, 495.92 μmol, 35.98 μL)를 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 0.5시간 동안 그리고 35 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. MeOH(7 M, 3 mL) 중 NH3의 용액에 위의 혼합물을 -10 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -10 ℃에서 20 ℃까지 12시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc(15 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC(컬럼: Welch Xtimate C18 150 x 25 mm x 5 μm; 이동상: [물(0.05% 암모니아 하이드록사이드 v/v)-MeOH]; B%: 55%-85%, 7.8분)로 정제하여 라세미-015(4.6 mg, 9.52 μmol, 15.35% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.55-7.42 (m, 3H), 7.37-6.97 (m, 4H), 6.93-6.54 (m, 2H), 6.37-6.25 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.28 (s, 3H). LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 1.64분, 10-80CD, ESI, C28H24ClN4O2 [M+H]+에 대한 계산치 483.2, 실측치 483.0. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 2.97분, 220 nm, 순도 98.48%.
단계 B: (S)-3-아미노-44-클로로-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온((S)-015)의 제조
라세미-015(70 mg, 144.94 μmol)를 SFC(컬럼: DAICEL 카이랄팩 AD(250 mm x 30 mm, 10 μm); 이동상: [0.1%NH3H2O IPA]; B%: 50%-50%)로 분리하여 (S)-015(23.5 mg, 48.66 μmol, 33.57% 수율)를 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.54-7.42 (m, 3H), 7.35-6.97 (m, 4H), 6.95-6.50 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.94 (s, 2H).LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 1.62분, 10-80CD, ESI, C28H24ClN4O2 [M+H]+에 대한 계산치 483.2, 실측치 483.1. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 2.89분, 220 nm, 순도 99.38%. 카이랄 HPLC (S)-015: Rt = 3분 중 1.65분(ee 100%)(AD_IPA_DEA_40_4ML_5CM), [(R)-015: Rt = 1.02분(ee 100%)].
반응식 C - 전체 합성 방법 C
실시예 16: 화합물 16의 제조
반응식 16 - 화합물 16 의 합성
단계 A: (016-1)의 제조
THF(80 mL) 중 2A(4.4 g, 8.79 mmol)의 용액에 n-BuLi(n-헥세인 중 2.5 M, 8.79 mmol, 3.52 mL)를 -78 ℃에서 N2하에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 15분 동안 교반한 후, THF(8 mL) 중 6A(3.14 g, 8.79 mmol)의 용액을 혼합물에 적가하고 반응물을 -78 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(10 mL)로 ??칭하였다. 용매를 농축하에 제거하였다. 조물질을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 12%)로 정제하여 016-1(4.4 g, 5.65 mmol, 64.28% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.51-7.39 (m, 5H), 7.31-7.28 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.77-6.75 (m, 2H), 5.76 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 2.21 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 1.20-1.11 (m, 6H), 1.08-1.07 (m, 18H), 0.99-0.98 (m, 18H).
단계 B: (016-2)의 제조
THF(60 mL) 중 016-1(4.4 g, 5.65 mmol)의 용액에 MnO2(4.91 g, 56.48 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 여과액을 건조 농축하였다. 조물질을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 8%)로 정제하여 016-2(3.6 g, 4.63 mmol, 81.95% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79-7.92 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44-7.43 (m, 3H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.17-7.14 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 1.29-1.11 (m, 6H), 1.08-1.04 (m, 36H).
단계 C: (016-3)의 제조
THF(60 mL) 중 016-2(3.6 g, 4.63 mmol)의 용액에 TBAF(THF 중 1 M, 13.90 mml, 13.90 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고 물(50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조물질을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 45%)로 정제하여 016-3(1.5 g, 3.23 mmol, 69.76% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 3H), 7.23-7.20 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.12 (s, 3H). LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 0.89분, 5-95AB, ESI, C24H19BrNO4 [M+H]+에 대한 계산치 464.0, 실측치 463.9.
단계 D: (016-4)의 제조
DMA(20 mL) 중 016-3(1.1 g, 2.37 mmol) 및 Zn(CN)2(2.72 g, 23.16 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(216.94 mg, 236.91 μmol) 및 DPPF(262.68 mg, 473.82 μmol) 및 Zn(92.95 mg, 1.42 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃에서 16 시간 동안 N2하에 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고 물(100 mL x 3)로 세척하였다. 조합한 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조물질을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 40%)로 정제하여 016-4(0.46 g, 1.12 mmol, 47.26% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.28-8.20 (m, 1H), 7.97-7.95 (m, 1H), 7.62-7.25 (m, 8H), 6.88-6.87 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.12 (s, 3H). LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 0.84분, 5-95AB, ESI, C25H19N2O4 [M+H]+에 대한 계산치 411.1, 실측치 411.1.
단계 E: (016-5)의 제조
THF(1.5 mL) 중 PPh3(63.91 mg, 243.65 μmol) 및 DIAD(49.27 mg, 243.65 μmol, 47.37 μL)의 용액을 N2하에 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, THF(10 mL) 중 016-4(0.05 g, 121.83 μmol)의 용액을 위의 혼합물에 적가하고, 반응물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(5 mL)로 ??칭하였다. 수성 층을 EtOAc(5 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 분리하고 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 20%)로 정제하여 016-5(0.005 g, 12.74 μmol, 10.46% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.34-8.31 (m, 1H), 8.05-7.94 (m, 2H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.65-7.50 (m, 5H), 6.39-6.37 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.63-5.31 (m, 2H), 4.16 (s, 3H). LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 2.21분, 10-80CD, ESI, C25H17N2O3 [M+H]+에 대한 계산치 393.1, 실측치 393.0.
단계 F: 3-하이드록시-22-메톡시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴(016)의 제조
건조 N2 흐름하에, THF(15 mL) 중 1-메틸-1H-이미다졸(301.29 mg, 3.67 mmol, 292.52 μL)의 용액에 n-BuLi(n-헥세인 중의 2.5 M, 3.67 mmol, 1.47 mL)를 N2하에 -78 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. Et3SiCl(553.09 mg, 3.67 mmol)을 혼합물에 -78 ℃에서 적가하고, 혼합물을 -78 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, n-BuLi(n-헥세인 중 2.5 M, 3.67 mmol, 1.47 mL)를 혼합물에 -78 ℃에서 적가하고 혼합물을 -78 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. THF(20 mL) 중 016-5(1.2 g, 3.06 mmol)의 용액을 -78 ℃에서 적가하고, 혼합물을 -78 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(0.5 mL)로 ??칭하였다. 용매를 건조 농축하였다. 조물질을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 7%)로 정제하여 016(1.1 g, 2.32 mmol, 75.82% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 50 mg(105.37 μmol)의 생성물을 분취용-HPLC(컬럼: Welch Xtimate C18 150 x 25 mm x 5 μm; 이동상: [물(0.05% 암모니아 하이드록사이드 v/v)-MeOH]; B%: 66%-96%, 7.8분)로 정제하여 016(10.5 mg, 22.13 μmol, 21.00% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.03 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65-7.54 (m, 5H), 7.42 (s, 1H), 7.26-7.09 (m, 4H), 6.79 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.52-5.42 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.38 (s, 3H). LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 1.79분, 10-80CD, ESI, C29H23N4O3 [M+H]+에 대한 계산치 475.2, 실측치 475.2. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 3.36분, 220 nm, 순도 100%.
실시예 17: 화합물 17의 제조
반응식 17 - 화합물 17 의 합성
단계 A: 3-하이드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-옥소-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴(017)의 제조
THF(200 mL) 중 016(5.8 g, 12.22 mmol)의 용액에 HCl(H2O 중 4 M, 76.39 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaOH 용액으로 pH = 7까지 조정하였다. 수성 층을 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 017(5.6 g, 12.16 mmol, 99.49%수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 017(60 mg, 130.30 μmol)을 분취용-HPLC(컬럼: Welch Xtimate C18 150 x 25 mm x 5μm; 이동상: [물(0.05% 암모니아 하이드록사이드 v/v)-MeOH]; B%: 48%-78%, 7.8분)로 정제하여 017(13.3 mg, 28.88 μmol, 22.17% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. 생성물을 동결 건조시켜 용매를 제거하여 017(10.0 mg, 21.72 μmol, 75.19% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.05 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66-7.49 (m, 4H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.84 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.46-5.37 (m, 2H), 3.40 (s, 3H). LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 1.38분, 10-80CD, ESI, C28H21N4O3 [M+H]+에 대한 계산치 461.2, 실측치 461.2. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 2.25분, 220 nm, 순도 100%.
실시예 18: 화합물 18의 제조
반응식 18 - 화합물 18 의 합성
단계 A: (라세미)-3-하이드록시-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-옥소-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴((라세미)-018)의 제조
THF(10 mL) 중 017(0.115 g, 249.74 μmol)의 용액에 NaOH(H2O 중 10 M, 499.48 μL) 및 BTEAC(28.44 mg, 124.87 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, 아이오도메테인(38.99 mg, 274.71 μmol, 17.10 μL)을 혼합물에 첨가하고 반응물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고 EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조물질을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 7%)로 정제하여 라세미-018(0.115 g, 242.36 μmol, 97.04% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 7분 크로마토그래피 중 Rt = 2.90분, 10-80CD, ESI, C29H23N4O3 [M+H]+에 대한 계산치 475.2, 실측치 475.1. HPLC 15분 크로마토그래피 중 Rt = 6.18분, 220 nm, 순도 90.98%.
단계 B: (S)-3-하이드록시-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-옥소-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴((S)-018)의 제조
라세미-018(0.1 g, 210.74 μmol)을 SFC(컬럼: DAICEL 카이랄팩 AD(250 mm x 30 mm, 10μm); 이동상: [0.1%NH3H2O EtOH]; B%: 50%-50%, 분)로 분리하여 (S)-018(22.8 mg, 48.05 μmol, 22.80% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.02-7.99 (m, 1H), 7.67-7.48 (m, 6H), 7.32-7.08 (m, 3H), 6.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.49-5.38 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.36 (s, 3H). LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 1.45분, 10-80CD, ESI, C29H23N4O3 [M+H]+에 대한 계산치 475.2, 실측치 475.1. HPLC 15분 크로마토그래피 중 Rt = 6.03분, 220 nm, 순도 98.86%. 카이랄 HPLC (S)-018: Rt = 4분 중 2.39분(ee 99.72%)(AD_ETOH_DEA_5_40_4ML_4MIN_5CM), [(R)-018: Rt = 1.80분(ee 99.40%)].
실시예 19: 화합물 19의 제조
반응식 19 - 화합물 19 의 합성
단계 A: (라세미)-3-아미노-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-옥소-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴((라세미)-018)의 제조
DMI(3 mL) 중 라세미-018(0.11 g, 231.82 μmol)의 용액에 SOCl2(220.64 mg, 1.85 mmol, 134.53 μL)를 0 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 위의 혼합물을 MeOH(7 M, 6.38 mL) 중 NH3에 0 ℃에서 적가하고 반응 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고 EtOAc(10 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조물질을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 7%)로 정제하여 라세미-019(0.1 g, 211.18 μmol, 91.10% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 0.70분, 5-95AB, ESI, C29H24N5O2 [M+H]+에 대한 계산치 474.2, 실측치 474.2.
단계 B: (S)-3-아미노-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-옥소-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴((S)-019)의 제조
라세미-019(100 mg, 211.18 μmol)를 SFC(컬럼: DAICEL 카이랄셀 OD-H(250 mm x 30 mm, 5 μm); 이동상: [0.1%NH3H2O EtOH]; B%: 55%-55%, 분)로 정제하여 (S)-019(22.0 mg, 46.46 μmol, 22.00% 수율)를 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.93 (s, 1H), 7.73-7.33 (m, 9H), 6.90 (s, 1H), 6.69-6.20 (m, 2H), 5.48-5.38 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.22 (s, 3H). LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 1.42분, 10-80CD, ESI, C29H24N5O2 [M+H]+에 대한 계산치 474.2, 실측치 474.1. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 2.36분, 220 nm, 순도 100%. 카이랄 HPLC (S)-019: Rt = 6분 중 4.47분(ee 94.28%)(OD_ETOH_DEA_40_2.8ML_10CM), [(S)-013: Rt = 3.26분(ee 99.02%)].
실시예 20: 화합물 20의 제조
반응식 20 - 화합물 20 의 합성
단계 A: (020-1)의 제조
THF(15 mL) 중 017(0.15 g, 325.75 μmol)의 용액에 BTEAC(37.10 mg, 162.87 μmol) 및 NaOH(H2O 중 10 M, 3.26 mL)를 첨가하고 25 ℃에서 30분 동안 교반하여 투명한 용액을 형성하였다. 그런 다음, 아이오도메테인-d3(50.86 mg, 358.32 μmol, 21.83 μL)을 위의 혼합물에 적가하고 반응 혼합물을 25 ℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl(H2O 중 1 M)로 pH =7까지 조정하였다. 혼합물을 EtOAc(10 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조물질을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 10%)로 정제하여 020-1(0.13 g, 272.24 μmol, 83.57% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.02-8.00 (m, 1H), 7.68-7.52 (m, 8H), 7.05-6.97 (m, 3H), 6.75 (s, 1H), 6.17-6.07 (m, 1H), 5.50-5.47 (m, 2H), 3.32 (s, 3H). LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 0.73분, 5-95AB, ESI, C29H20D3N4O3 [M+H]+에 대한 계산치 478.2, 실측치 478.4.
단계 B: (라세미)-3-아미노-21-(메틸-d3)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-옥사-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴((라세미)-020)의 제조
DMI(2 mL) 중 020-1(0.13 g, 272.24 μmol)의 용액에 SOCl2(259.10 mg, 2.18 mmol, 157.99 μL)를 0 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 위의 혼합물을 MeOH(7 M, 19.45 mL) 중 NH3에 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 조물질을 실리카 겔상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 8%)로 정제하여 라세미-020(0.1 g, 209.84 μmol, 77.08% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 0.71분, 5-95AB, ESI, C29H21D3N5O2 [M+H]+에 대한 계산치 477.2, 실측치 477.3. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 2.35분, 220 nm, 순도 100%.
단계 C: (S)-3-아미노-21-(메틸-d3)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-옥사-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴((S)-020)의 제조
라세미-020(0.1 g, 209.84 μmol)을 SFC(컬럼: DAICEL 카이랄팩 AD(250mm x 30 mm x 10 μm); 이동상: [0.1%NH3H2O EtOH]; B%: 50%-50%, 분)로 분리하여 (S)-020(34.7 mg, 72.82 μmol, 34.70% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.02-7.96 (m, 2H), 7.64-7.45 (m, 8H), 6.90 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.41-6.32 (m, 1H), 5.51-5.44 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.05 (br s, 2H). LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 1.42분, 10-80CD, ESI, C29H21D3N5O2 [M+H]+에 대한 계산치 477.2, 실측치 477.2, C25H15D3N3O2[M-C4H5N2]+에 대한 계산치 395.2, 실측치 395.1. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 2.01분, 220 nm, 순도 99.03%. 카이랄 HPLC (S)-020: Rt = 2.5분 중 1.39분(ee 99.14%)(AD_ETOH_DEA_40_4ML_5CM), [(R)-020: Rt = 0.70 분(ee 100%)].
반응식 D - 전체 합성 방법 D
실시예 21: 화합물 21의 제조
반응식 21 - 화합물 21 의 합성
단계 A: (021-1)의 제조
POCl3(173.15 g, 1.13 mol, 104.94 mL) 중 017(5.2 g, 11.29 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 POCl3을 제거하였다. 잔류물을 포화 NaOH 용액에 pH = 7까지 적가하여 ??칭하였다. 혼합물을 DCM/MeOH = 10 : 1(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조물질을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 10%)로 정제하여 021-1(3.3 g, 6.89 mmol, 61.02% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.18-8.16 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 4H), 7.58 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.20 (br s, 1H), 5.52-5.44 (m, 2H), 3.83-3.82 (m, 1H), 3.39 (s, 3H). LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 1.79분, 10-80CD, ESI, C28H20ClN4O2 [M+H]+에 대한 계산치 479.1, 실측치 479.1.
단계 B: (021-2)의 제조
DMF(20 mL) 중 021-1(1.3 g, 2.71 mmol) 및 Zn(CN)2(4.78 g, 40.72 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(940.99 mg, 814.32 μmol)를 3구 바닥 플라스크에서 N2하에 25 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 120 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25 ℃까지 냉각하고 물(70 mL)에 첨가하였다. 수성 상을 EtOAc(100 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(50 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조물질을 1.3 g의 021-1에서 얻은 또 다른 배치와 혼합하고, 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 7%)로 정제하여 021-2(1.1 g, 2.34 mmol, 43.13% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 1.70분, 10-80CD, ESI, C29H20N5O2 [M+H]+에 대한 계산치 470.2, 실측치 470.2.
단계 C: (라세미)-3-아미노-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-22,44-다이카보나이트릴((라세미)-021)의 제조
DMI(5 mL) 중 021-2(1 g, 2.13 mmol)의 용액에 SOCl2(1.77 g, 14.91 mmol, 1.08 mL)를 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 위의 혼합물을 MeOH(7 M, 30.45 mL, 213.14 mmol) 중 NH3에 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 고체를 감압하에 여과하고 농축하였다. 조물질을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 7%)로 정제하여 라세미-021(0.55 g, 1.17 mmol, 54.93% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 1.69분, 10-80CD, ESI, C29H21N6O [M+H]+에 대한 계산치 469.2, 실측치 469.2. HPLC 15분 크로마토그래피 중 Rt = 6.77분, 215 nm, 순도 93.86%.
단계 D: (S)-3-아미노-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-22,44-다이카보나이트릴((S)-021)의 제조
라세미-021(0.55 g, 1.17 mmol)을 SFC(컬럼: DAICEL 카이랄팩 AD(250 mm x 30 mm, 10 μm); 이동상: [0.1% NH3H2O EtOH]; B%: 55%-55%, 분)로 분리하여 (S)-021(213.5 mg, 455.70 μmol, 38.94% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.25-8.15 (m, 3H), 7.71-7.55 (m, 7H), 7.19 (s, 1H), 6.78-6.44 (m, 2H), 5.57-5.49 (m, 2H), 3.30-3.22 (m, 5H). LCMS 3분 크로마토그래피 중 Rt = 1.67분, 10-80CD, ESI, C29H21N6O [M+H]+에 대한 계산치 469.2, 실측치 469.2. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 3.02분, 220 nm, 순도 99.72%. 카이랄 HPLC (S)-021: Rt = 2분 중 1.08분(ee 99.74%)(AD_ETOH_DEA_40_4ML_5CM), [(R)-021: Rt = 0.46분(ee 99.74%)].
반응식 E - 전체 합성 방법 E
실시예 22: 화합물 22의 제조
반응식 22 - 화합물 22 의 합성
단계 A: (022-1)의 제조
THF(60 mL) 중 1A(6 g, 17.64 mmol)의 용액에 BH3(THF 중 1 M, 176.36 mL, 176.36 mmol)을 15 ℃에서 2시간 동안 첨가하였다. H2O(12.00 g, 665.95 mmol, 12.00 mL)를 반응 혼합물에 0 ℃에서 첨가하고 0.5시간 동안 교반하였다. NaOH(7.05 g, 176.36 mmol)를 반응 혼합물에 0 ℃에서 첨가하고 0.5시간 동안 교반하였다. H2O2(199.93 g, 1.76 mol, 169.44 mL, 30% 순도)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 15 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 포화 Na2SO3 용액(1 L)을 첨가하여 ??칭하였다. 수성 층을 EtOAc(200 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 50%)로 정제하여 022-1(2.76 g, 7.70 mmol, 43.69% 수율)을 무색 검으로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.79 (s, 3H), 7.52-7.43 (m, 1H), 7.44-7.29 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 4.69 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.73-3.63 (m, 2H), 2.82 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
단계 B: (022-2)의 제조
THF(20 mL) 중 022-1(2 g, 5.58 mmol)의 용액에 메틸 3-하이드록시벤조에이트(1.70 g, 11.17 mmol) 및 PPh3(2.93 g, 11.17 mmol)을 15 ℃에서 첨가하고 혼합물을 15 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, DEAD(1.94 g, 11.17 mmol, 2.03 mL)를 혼합물에 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15 ℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(80 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 10%)로 정제하여 022-2(2.3 g, 4.67 mmol, 83.69% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.53-7.42 (m, 2H), 7.40-7.31 (m, 3H), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.30 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.22 (t, J = 6.8 Hz, 2H). LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 1.18분, 5-95AB, ESI, C26H23BrNO4 [M+H]+에 대한 계산치 492.1, 실측치 491.9.
단계 C: (022-3)의 제조
THF(25 mL) 중 022-2(2.6 g, 5.28 mmol)의 용액에 H2O(20 mL) 중 NaOH(1.06 g, 26.40 mmol)의 용액을 15 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15 ℃에서 12시간 동안 그리고 70 ℃에서 8시간 동안 교반하였다. HCl(H2O 중 1 M)을 혼합물에 첨가하여 pH = 3까지 조정하였다. 수성 층을 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(80 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 022-3(2.5 g, 5.23 mmol, 99.05% 수율)을 무색 오일로서 수득하였고, 이는 추가 정제 없이 바로 다음 단계에서 사용하였다. LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 1.09분, 5-95AB, ESI, C25H21BrNO4 [M+H]+에 대한 계산치 478.1, 실측치 478.0.
단계 D: (022-4)의 제조
DCM(30 mL) 중 022-3(2.5 g, 5.23 mmol)의 용액에 HATU(2.38 g, 6.27 mmol), DIPEA(3.38 g, 26.13 mmol, 4.55 mL) 및 N,O-다이메틸하이드록실아민 염화수소(764.71 mg, 7.84 mmol)를 15 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 DCM(30 mL x 2)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(90 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 30%)로 정제하여 022-4(2.7 g, 5.18 mmol, 99.04% 수율)를 황색 오일로 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.51-7.40 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.01-6.99 (m 1H), 6.86 (s, 1H), 4.27 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.20 (t, J = 6.8 Hz, 2H). LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 1.10분, 5-95AB, ESI, C27H26BrN2O4 [M+H]+에 대한 계산치 521.1, 실측치 521.1.
단계 E: (022-5)의 제조
재증류 THF(90 mL) 중 022-4(1.8 g, 3.45 mmol)의 용액에 n-BuLi(n-헥세인 중 2.5 M, 4.14 mmol, 1.66 mL)를 -78 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 20%)로 정제하여 022-5(260 mg, 681.66 μmol, 19.75% 수율)를 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.38 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.42-7.33 (m, 3H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.67-4.56 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.11 (t, J = 4.8 Hz, 2H). LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 1.05분, 5-95AB, ESI, C25H20NO3 [M+H]+에 대한 계산치 382.1, 실측치 382.1.
단계 F: (022-6)의 제조
재증류 THF(5 mL) 중 1-메틸-1H-이미다졸(67.16 mg, 817.99 μmol, 65.20 μL) 용액에 n-BuLi(n-헥세인 중 2.5 M, 817.99 μmol, 327.20 μL)를 -78 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, Et3SiCl(123.29 mg, 817.99 μmol, 139.15 μL)을 혼합물에 -78 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, n-BuLi(n-헥세인 중 2.5 M, 817.99 μmol, 327.20 μL)를 혼합물에 -78 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 재증류 THF(3 mL) 중 022-5(260 mg, 681.66 μmol)를 혼합물에 -78 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 10%)로 정제하여 022-6(150 mg, 323.61 μmol, 47.47% 수율)을 분홍색 고체로 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.47-7.40 (m, 1H), 7.27-16 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.91-6.86 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.76-4.48 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.03-2.93 (m, 1H), 2.92-2.83 (m, 1H). LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 0.84분, 5-95AB, ESI, C29H26N3O3 [M+H]+에 대한 계산치 464.2, 실측치 464.1.
단계 G: 3-하이드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타판-22-온(022)의 제조
THF(5 mL) 및 HCl(H2O 중 4 M, 7.55 mmol, 1.89 mL) 중 022-6(140 mg, 302.03 μmol)의 혼합물을 70 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 NaOH(H2O 중 5 M)로 pH = 7까지 조정하였다. 혼합물을 DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 혼합물을 감압하에 농축하여 022(130 mg, 289.21 μmol, 95.76% 수율)를 황색 고체로 수득하였다. 30 mg의 생성물을 분취용-HPLC(컬럼: Welch Xtimate C18 150 x 25 mm x 5 x μm; 이동상: [물(0.05%NH3H2O + 10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 36%-66%, 7.8분)로 정제하여 022(6.8 mg, 15.13 μmol, 22.67% 수율)를 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.59 (br s, 1H), 8.02-7.65 (m, 2H), 7.45-7.33 (m, 3H), 7.20-7.12 (m, 2H), 7.02-6.78 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 6.55-6.42 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 4.79-4.45 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.03-2.93 (m, 2H). LCMS 3분 크로마토그래피 중 Rt = 1.50분, 10-80CD, ESI, C28H24N3O3 [M+H]+에 대한 계산치 450.2, 실측치 450.3. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 3.01분, 220 nm, 순도 96.42%.
실시예 23: 화합물 23의 제조
반응식 23 - 화합물 23 의 합성
단계 A: (023)의 제조
THF(2 mL) 및 H2O(1 mL) 중 022(100 mg, 222.47 μmol)의 용액에 BTEAC(25.34 mg, 111.23 μmol), NaOH(88.98 mg, 2.22 mmol) 및 아이오도메테인(47.37 mg, 333.70 μmol, 20.77 μL)을 15 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물(15 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc(15 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC(컬럼: Waters Xbridge 150 x 25 mm x 5 μm; 이동상: [물(0.05%NH3H2O)-ACN]; B%: 29%-59%, 7.8분)로 정제하여 023(8.8 mg, 18.98 μmol, 8.53% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.05 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.19-7.13 (m, 2H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.48-6.43 (m, 3H), 6.08 (s, 1H), 4.74-4.63 (m, 1H), 4.61-4.52 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.99-2.96 (m, 1H), 2.94-2.91 (m, 1H). LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 1.57분, 10-80CD, ESI, C29H26N3O3 [M+H]+에 대한 계산치 464.2, 실측치 464.2. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 3.15분, 220 nm, 순도 97.95%.
실시예 24: 화합물 24의 제조
반응식 24 - 화합물 24 의 합성
단계 A: (024-1)의 제조
재증류 THF(30 mL) 중 3A(3 g, 5.83 mmol)의 용액에 n-BuLi(n-헥세인 중 2.5 M, 7.00 mmol, 2.80 mL)를 -78 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 10분 동안 교반하였다. 그런 다음, 재증류 THF(3 mL) 중 5A(2.01 g, 6.41 mmol)의 용액을 혼합물에 -78 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 그리고 15 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 20%)로 정제하여 024-1(2.8 g, 3.74 mmol, 64.16% 수율)을 황색 오일로 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 3H), 6.85-6.78 (m, 3H), 5.78 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.14 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 1.19-1.02 (m, 6H), 1.02-0.96 (m, 36H).
단계 B: (024-2)의 제조
DCM(60 mL) 중 024-1(2.8 g, 3.74 mmol) 및 MnO2(13.01 g, 149.62 mmol)의 혼합물을 35 ℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 DCM(15 mL x 2)으로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 1%)로 정제하여 024-2(2.3 g, 3.08 mmol, 82.36% 수율)를 황색 오일로 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.26 (s, 1H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.95-7.91 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 3H), 7.28-7.25 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.30-1.25 (m, 3H), 1.10-1.05 (m, 18H), 1.03-0.99 (m, 3H), 0.98-0.95 (m, 18H).
단계 C: (024-3)의 제조
THF(20 mL) 중 024-2(2.3 g, 3.08 mmol)의 용액에 TBAF(THF 중 1 M, 30.81 mmol, 30.81 mL)를 15 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc(15 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 물(30 mL x 2), 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 2%)로 정제하여 024-3(1 g, 2.30 mmol, 74.81%수율)을 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.23 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44-7.37 (m, 4H), 7.34-7.27 (m, 4H), 6.91 (s, 1H), 6.38 (br s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.91 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.4 Hz, 2H). LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 0.92분, 5-95AB, ESI, C25H21ClNO4 [M+H]+에 대한 계산치 434.1, 실측치 434.0.
단계 D: (024-4)의 제조
THF(12 mL) 중 DEAD(802.77 mg, 4.61 mmol, 837.97 μL) 및 PPh3(1.21 g, 4.61 mmol)의 용액을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, THF(100 mL) 중 024-3(1 g, 2.30 mmol)을 혼합물에 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물(100 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 20%)로 정제하여 024-4(700 mg, 1.68 mmol, 73.03% 수율)를 미색 고체로 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.34 (d, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.42-7.34 (m, 3H), 7.33-7.27 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 4.70-4.68 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.17 (t, J = 4.8 Hz, 2H). LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 1.10분, 5-95AB, ESI, C25H19ClNO3 [M+H]+에 대한 계산치 416.1, 실측치 416.1.
단계 E: 44-클로로-22-메톡시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타판-3-올(024)
재증류 THF(5 mL) 중 1-메틸-1H-이미다졸(153.99 mg, 1.88 mmol, 149.51 μL)의 용액에 n-BuLi(n-헥세인 중 2.5 M, 1.88 mmol, 750.24 μL)를 -78 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, Et3SiCl(282.69 mg, 1.88 mmol, 319.06 μL)을 혼합물에 -78 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, n-BuLi(n-헥세인 중 2.5 M, 1.88 mmol, 750.24 μL)를 혼합물에 -78 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 재증류 THF(5 mL) 중 024-4(650 mg, 1.56 mmol)를 혼합물에 -78 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc(15 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 2%)로 정제하여 024(650 mg, 1.31 mmol, 83.51% 수율)를 황색 고체로 수득하였다. 30 mg(60.24 μmol)의 생성물을 분취용-HPLC(컬럼: Waters Xbridge 150 x 25 mm x 5 μm; 이동상: [물(0.05%NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 53%-83%, 7.8분)로 정제하여 024(5.1 mg, 10.24 μmol, 17.00% 수율)를 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.05 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.21-7.13 (m, 2H), 6.95-6.90 (m, 2H), 6.85-6.80 (m, 1H), 6.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.81-4.63 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.05-3.00 (m, 2H). LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 2.05분, 10-80CD, ESI, C29H25ClN3O3 [M+H]+에 대한 계산치 498.2, 실측치 498.2. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 4.15분, 220 nm, 순도 98.85%.
실시예 25: 화합물 25의 제조
반응식 25 - 화합물 25 의 합성
단계 A: (라세미)-44-클로로-3-하이드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타판-22-온(라세미-025)의 제조
THF(8 mL) 중 024(570 mg, 1.14 mmol)의 용액에 HCl(H2O 중 4 M, 7.15 mL)을 15 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액을 혼합물에 첨가하여 pH = 8까지 조정하였다. 수성 층을 여과하였다. 여과액을 DCM(30 mL x 2)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(60 mL)로 세척하였다. DCM/MeOH = 10/1 (30 mL) 중 용해된 위의 유기 층 및 필터 케이크를 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 라세미-025(550 mg, 1.14 mmol, 100% 수율)를 황색 고체로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 1.668분, 10-80CD, ESI, C28H23ClN3O3 [M+H]+에 대한 계산치 484.1, 실측치 484.1.
단계 B: (S)-44-클로로-3-하이드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타판-22-온((S)-025)의 제조
라세미-025(100 mg, 206.64 μmol)를 SFC(1차: 컬럼: DAICEL 카이랄셀 OD-H(250 mm x 30 mm, 5 μm); 이동상: [0.1%NH3H2O EtOH]; B%: 45%-45%; 2차: 컬럼: DAICEL 카이랄셀 OD(250 mm x 30 mm, 10 μm); 이동상: [0.1%NH3H2O EtOH]; B%: 50%-50%)로 추가 분리하여 (S)-025(29.2 mg, 60.34 μmol, 29.20% 수율)를 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.61 (br s, 1H), 7.89 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 6.91-6.70 (m, 2H), 6.60-6.30 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.78-4.58 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.03-3.00 (m, 2H). LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 1.6분, 10-80CD, ESI, C28H23ClN3O3 [M+H]+에 대한 계산치 484.1, 실측치 484.0. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 3.52분, 220 nm, 순도 99.00%. 카이랄 HPLC (S)-025: Rt = 8분 중 2.12분(ee 100%)(OD_ETOH_DEA_40_2.8ML_10CM), [(R)-025: Rt = 1.48분(ee 97.94%)].
실시예 26: 화합물 26의 제조
반응식 26 - 화합물 26 의 합성
단계 A: 44-클로로-3-하이드록시-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타판-22-온(026)의 제조
THF(1 mL) 및 H2O(1 mL) 중 라세미-025(50 mg, 103.32 μmol)의 용액에 BTEAC(11.77 mg, 51.66 μmol) 및 NaOH(41.32 mg, 1.03 mmol)를 15 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15 ℃에서 10분 동안 교반하였다. 그런 다음, 아이오도메테인(22.00 mg, 154.98 μmol, 9.65 μL)을 위의 혼합물에 15 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc(15 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 026(30 mg, 60.24 μmol, 58.31% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 80 mg(160.65 μmol)의 생성물을 CH3CN(3 mL)으로 20 ℃에서 30분 동안 분쇄하고 분취용-HPLC(컬럼: Waters Xbridge 150 x 25 mm x 5 μm; 이동상: [물(0.05%NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 37%-67%, 7.8분)로 정제하여 026(32.5 mg, 65.26 μmol, 40.62% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.02 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.34-7.25 (m, 2H), 7.23-7.14 (m, 2H), 7.11-7.05 (m, 1H), 6.92-6.70 (m, 2H), 6.53-6.44 (m, 2H), 6.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.78-4.60 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.04-2.99 (m, 2H). LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 1.70분, 10-80CD, ESI, C29H25ClN3O3 [M+H]+에 대한 계산치 498.2, 실측치 498.1. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 3.54분, 220 nm, 순도 98.13%.
실시예 27: 화합물 27의 제조
반응식 27 - 화합물 27 의 합성
단계 A: (라세미)-3-아미노-44-클로로-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타판-22-온(라세미-027)의 제조
DMI(2 mL) 중 026(30 mg, 60.24 μmol)의 용액에 SOCl2(57.34 mg, 481.96 μmol, 34.96 μL)를 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 0.5시간 동안 그리고 35 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. MeOH(7M, 7.00 mmol, 1 mL) 중 NH3의 용액에 위의 혼합물을 -10 ℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -10 ℃에서 20 ℃까지 12시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc(15 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 2%)로 정제하여 라세미-027(5 mg, 10.06 μmol, 16.70% 수율)을 미색 고체로 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.04 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 7.05-6.93 (m, 1H), 6.65-6.55 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.82-4.59 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.04-2.99 (m, 2H). LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 1.69분, 10-80CD, ESI, C29H26ClN4O2 [M+H]+에 대한 계산치 497.2, 실측치 497.1. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 3.04분, 220 nm, 순도 98.40%.
단계 B: (S)-3-아미노-44-클로로-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타판-22-온((S)-027)의 제조
라세미-027(100 mg, 201.21 μmol)을 SFC(컬럼: DAICEL 카이랄팩 AD(250 mm x 30 mm, 10 μm); 이동상: [0.1%NH3H2O EtOH]; B%: 50%-50%)로 분리하여 (S)-027(33.4 mg, 67.21 μmol, 33.40% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.05 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 7.05-6.95 (m, 1H), 6.65-6.53 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.85-4.59 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.03-3.00 (m, 2H). LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 1.67분, 10-80CD, ESI, C29H26ClN4O2 [M+H]+에 대한 계산치 497.2, 실측치 497.1. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 2.97분, 220 nm, 순도 97.67%. 카이랄 HPLC (S)-027: Rt = 4분 중 2.81분(ee 99.72%)(AD_ETOH_DEA_5_40_4ML_4MIN_5CM), [(R)-027: Rt = 2.35분(ee 100%)].
실시예 28: 화합물 28의 제조
반응식 28 - 화합물 28 의 합성
단계 A: (라세미)-44-클로로-3-하이드록시-21-(메틸-d3)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타판-22-온(라세미-028)의 제조
NaOH(H2O 중 5 M, 2 mL) 및 THF(4 mL) 중 라세미-025(70 mg, 144.64 μmol) 및 BTEAC(16.47 mg, 72.32 μmol)의 혼합물에 아이오도메테인-d3(16.42 mg, 115.72 μmol, 7.05 μL)을 첨가하고 혼합물을 20 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조물질을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 10%)로 정제하여 rac-028(11.9 mg, 23.75 μmol, 16.42% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.03 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 2H), 7.08 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.90-6.71 (m, 2H), 6.50 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.77-4.61 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.04-3.01 (m, 2H). LCMS 3분 크로마토그래피 중 Rt = 1.72분, 10-80CD, ESI, C29H22D3ClN3O3 [M+H]+에 대한 계산치 501.2, 실측치 501.1. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 3.17분, 220 nm, 순도 100.00%.
단계 B: (S)-44-클로로-3-하이드록시-21-(메틸-d3)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타판-22-온((S)-028)의 제조
라세미-028(100 mg, 199.60 μmol)을 SFC(컬럼: DAICEL 카이랄팩 IG(250 mm x 50 mm, 10 μm); 이동상: [0.1%NH3H2O EtOH]; B%: 55%-55%)로 추가 분리하여 (S)-028(37.8 mg, 75.45 μmol, 37.80% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.03 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H), 7.23-7.12 (m, 2H), 7.08 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.98-6.67 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.78-4.59 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.04-3.01 (m, 2H). LCMS 3분 크로마토그래피 중 Rt = 1.70분, 10-80CD, ESI, C29H22D3ClN3O3 [M+H]+에 대한 계산치 501.2, 실측치 501.1. HPLC Rt = 8분 크로마토그래피에서 3.48분, 220 nm, 순도 98.16%. 카이랄 HPLC (S)-028: Rt = 2분 중 1.15분(ee 99.46%)(IG_ETOH_DEA_40_4ML_5CM), [(R)-028: Rt = 0.66 분(ee 100%)].
실시예 29: 화합물 29의 제조
반응식 29 - 화합물 29 의 합성
단계 A: (라세미)-44-클로로-21-사이클로프로필-3-하이드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타판-22-온(라세미-029)의 제조
DCE(10 mL) 중 라세미-025(450 mg, 929.86 μmol), 사이클로프로필보론산(159.74 mg, 1.86 mmol), 바이피리딘(159.75 mg, 1.02 mmol), Cu(OAc)2(185.78 mg, 1.02 mmol) 및 Na2CO3(246.39 mg, 2.32 mmol)의 혼합물을 70 ℃에서 5시간 동안 O2(15 psi)하에 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 포화 NH4Cl(30 mL) 용액을 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 DCM(30 mL x 2)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상의 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 2%)로 정제하여 라세미-029(270 mg, 515.26 μmol, 55.41% 수율)를 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.99 (s, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.33-6.97 (m, 6H), 6.73 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.32-6.12 (m, 2H), 4.83-4.41 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.05-2.92 (m, 3H), 1.38-1.29 (m, 2H), 0.88-0.73 (m, 2H). LCMS 3분 크로마토그래피 중 Rt = 1.74분, 10-80CD, ESI, C31H27ClN3O3 [M+H]+에 대한 계산치 524.2, 실측치 524.1.
단계 B: (S)-44-클로로-21-사이클로프로필-3-하이드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타판-22-온((S)-029)의 제조
라세미-029(100 mg, 190.84 μmol)를 SFC(컬럼: DAICEL 카이랄셀 OD-H(250 mm x 30 mm, 5 μm); 이동상: [0.1%NH3H2O EtOH]; B%: 55%-55%, 분)로 분리하여 (S)-029(18.6 mg, 35.50 μmol, 18.60% 수율)를 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.04-7.93 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.36-7.00 (m, 5H), 6.92-6.64 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.77-4.59 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.02-2.98 (m, 3H), 1.37-1.34 (m, 2H), 0.88-0.82 (m, 2H). LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 1.73분, 10-80CD, ESI, C31H27ClN3O3 [M+H]+에 대한 계산치 524.2, 실측치 524.1. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 3.26분, 220 nm, 순도 100%. 카이랄 HPLC (S)-029: Rt = 2분 중 1.22분(ee 98.94%)(OD_ETOH_DEA_40_4ML_5CM), [(R)-029: Rt = 0.72분(ee 98.84%)].
실시예 30: 화합물 30의 제조
반응식 30 - 화합물 30 의 합성
단계 A: (라세미)-3-아미노-44-클로로-21-사이클로프로필-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타판-22-온(라세미-030)의 제조
DMI(2 mL) 중 라세미-029(140 mg, 267.17 μmol)의 용액에 SOCl2(254.28 mg, 2.14 mmol, 155.05 μL)를 20 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. MeOH 중 NH3(7 M, 326.63 mmol, 46.66 mL)에 위의 혼합물을 -10 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(40 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 그런 다음, 수성 층을 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 2%)로 정제하여 라세미-030(100 mg, 191.20 μmol, 71.56% 수율)을 미색 고체로 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.24-7.86 (m, 2H), 7.79-6.93 (m, 6H), 6.68-5.93 (m, 3H), 5.05-4.02 (m, 2H), 3.06-2.89 (m, 3H), 1.39-1.30 (m, 2H), 0.90-0.69 (m, 2H). LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 0.75분, 5-95AB, ESI, C31H28ClN4O2 [M+H]+에 대한 계산치 523.2, 실측치 523.2.
단계 B: (S)-3-아미노-44-클로로-21-사이클로프로필-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타판-22-온((S)-030)의 제조
라세미-030(100 mg, 191.20 μmol)을 SFC(컬럼: DAICEL 카이랄팩 AD(250 mm x 30 mm, 10 μm); 이동상: [0.1%NH3H2O EtOH]; B%: 50%-50%)로 추가로 분리하여 (S)-030(33.1 mg, 63.29 μmol, 33.10% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.32-6.25 (m, 2H), 4.86-4.56 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.03-2.98 (m, 3H), 2.90 (br s, 2H), 1.38-1.31 (m, 2H), 0.93-0.77 (m, 2H). LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 1.70분, 10-80CD, ESI, C31H28ClN4O2 [M+H]+에 대한 계산치 523.2, 실측치 523.1. HPLC Rt = 8분 크로마토그래피에서 3.75분, 220 nm, 순도 98.35%. 카이랄 HPLC (S)-030 Rt = 4분 중 1.73분(ee 100%)(AD_ETOH_DEA_40_4ML_5CM), [(R)-030: Rt = 1.25분(ee 100%)].
반응식 F - 전체 합성 방법 F
실시예 31: 화합물 31의 제조
반응식 31 - 화합물 31 의 합성
단계 A: (031-1)의 제조
재증류 THF(30mL) 중 4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-싸이올(1.66 g, 14.43 mmol)의 용액에 n-BuLi(n-헥세인 중 2.5 M, 21.64 mmol, 8.66 mL)를 -78 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 위의 혼합물을 -78 ℃에서 재증류 THF(30 mL) 중 024-4(1 g, 2.40 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(9 mL)을 혼합물에 -78 ℃에서 첨가하고 염수(30 mL)를 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc(40 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(60 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 15%)로 정제하여 031-1(1.2 g, 2.26 mmol, 93.98% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.77 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43-7.24 (m, 5H), 7.20-7.09 (m, 1H), 7.01-6.80 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 4.94-4.55 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.07-2.94 (m, 2H). LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 0.96분, 5-95AB, ESI, C28H24ClN4O3S [M+H]+에 대한 계산치 531.0, 실측치 531.0.
단계 B: (031-2)의 제조
THF(16 mL) 및 H2O(4 mL) 중 031-1(1.2 g, 2.26 mmol)의 용액에 NaNO2(935.49 mg, 13.56 mmol) 및 HNO3(854.37 mg, 13.56 mmol, 610.27 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 혼합물에 첨가하였다. NaOH(H2O 중 0.5 M)를 첨가하여 pH = 8까지 조정하였다. 수성 층을 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 2%)로 정제하여 031-2(850 mg, 1.70 mmol, 75.39% 수율)를 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.46 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37-7.20 (m, 5H), 7.18-7.12 (m, 2H), 7.03-6.80 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 4.87-4.57 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.06-2.95 (m, 2H). LCMS 3분 크로마토그래피 중 Rt = 1.91분, 10-80CD, ESI, C28H24ClN4O3 [M+H]+에 대한 계산치 499.2, 실측치 499.1. C28H22ClN4O2 [M-OH]+에 대한 계산치 481.1, 실측치 481.1.
단계 C: 44-클로로-3-하이드록시-3-(4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타판-22-온(031)의 제조
THF(25 mL) 중 031-2(1 g, 2.00 mmol)의 용액에 HCl(H2O 중 4 M, 50.10 mmol, 12.53 mL)을 25 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 10시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액을 혼합물에 첨가하여 pH = 8까지 조정하였다. 수성 층을 EtOAc(60 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(150 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 10%)로 정제하여 031(680 mg, 1.40 mmol, 69.97% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. 031(30 mg, 61.86 μmol)을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 10%)로 정제하여 031(14.9 mg, 30.73 μmol, 49.67% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.62 (br s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 2H), 7.11-7.07 (m, 1H), 6.95-6.67 (m, 3H), 6.38 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.78-4.62 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.05-3.02 (m, 2H). LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 1.55분, 10-80CD, ESI, C27H22ClN4O3 [M+H]+에 대한 계산치 485.1, 실측치 485.1. C27H20ClN4O2 [M-OH]+에 대한 계산치 467.1, 실측치 467.0. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 3.54분, 220 nm, 순도 98.95%.
실시예 32: 화합물 32의 제조
반응식 32 - 화합물 32 의 합성
단계 A: 44-클로로-3-하이드록시-21-(메틸-d3)-3-(4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타판-22-온(032)의 제조
THF(3 mL) 및 H2O(2 mL) 중 031(280 mg, 577.40 μmol)의 용액에 BTEAC(65.76 mg, 288.70 μmol) 및 NaOH(230.96 mg, 5.77 mmol)를 25 ℃에서 첨가하였다. 그런 다음, 아이오도메테인-d3(100.44 mg, 692.88 μmol, 43.11 μL)을 위의 혼합물에 25 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 7%)로 정제하여 032(250 mg, 498.03 μmol, 86.25% 수율)를 미색 고체로서 수득하였다. 50 mg(99.61 μmol)의 생성물을 분취용-HPLC(컬럼: Welch Xtimate C18 150 x 25 mm x 5 μm; 이동상: [물(0.05% 암모니아 하이드록사이드 v/v)-MeOH]; B%: 60%-90%, 7.8분)로 정제하여 032(14.0 mg, 27.89 μmol, 28.00% 수율)를 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.38 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 2H), 7.11-7.07 (m, 1H), 7.01-6.58 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.75-4.62 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.05-3.00 (m, 2H). LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 1.60분, 10-80CD, ESI, C28H21D3ClN4O3 [M+H]+에 대한 계산치 502.2, 실측치 502.1. C28H19D3ClN4O2 [M-OH]+에 대한 계산치 484.2, 실측치 484.1. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 4.04분, 220 nm, 순도 97.89%.
실시예 33: 화합물 33의 제조
반응식 33 - 화합물 33 의 합성
단계 A: 44-클로로-3-(메톡시-d3)-21-(메틸-d3)-3-(4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타판-22-온(033)의 제조
THF(3 mL) 및 H2O(2 mL) 중 031(280 mg, 577.40 μmol)의 용액에 BTEAC(65.76 mg, 288.70 μmol) 및 NaOH(230.96 mg, 5.77 mmol)를 25 ℃에서 첨가하였다. 그런 다음, 아이오도메테인-d3(100.44 mg, 692.88 μmol, 43.11 μL)을 위의 혼합물에 25 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 7%)로 정제하여 032(250 mg, 498.03 μmol, 86.25% 수율)를 미색 고체로서 수득하였다. 50 mg(99.61 μmol)의 생성물을 분취용-HPLC(컬럼: Welch Xtimate C18 150 x 25 mm x 5 μm; 이동상: [물(0.05% 암모니아 하이드록사이드 v/v)-MeOH]; B%: 60%-90%, 7.8분)로 정제하여 032(14.0 mg, 27.89 μmol, 28.00% 수율)를 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.38 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 2H), 7.11-7.07 (m, 1H), 7.01-6.58 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.75-4.62 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.05-3.00 (m, 2H). LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 1.60분, 10-80CD, ESI, C28H21D3ClN4O3 [M+H]+에 대한 계산치 502.2, 실측치 502.1. C28H19D3ClN4O2 [M-OH]+에 대한 계산치 484.2, 실측치 484.1. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 4.04분, 220 nm, 순도 97.89%.
실시예 34: 화합물 34의 제조
반응식 34 - 화합물 34 의 합성
단계 A: (라세미)-3-아미노-44-클로로-21-(메틸-d3)-3-(4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타판-22-온(라세미-034)의 제조
DMI(1 mL) 중 032(50 mg, 99.61 μmol)의 용액에 SOCl2(94.80 mg, 796.85 μmol, 57.81 μL)를 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 0.5시간 동안 그리고 40 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. MeOH(7 M, 35.00 mmol, 5 mL) 중 NH3의 용액에 위의 혼합물을 -10 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc(15 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 6%)로 정제하여 라세미-034(14.3 mg, 28.54 μmol, 28.66% 수율)를 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.36 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.17-6.94 (m, 3H), 6.62-6.37 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.91-4.58 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.06-3.00 (m, 2H). LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 1.58분, 10-80CD, ESI, C28H22D3ClN5O2 [M+H]+에 대한 계산치 501.2, 실측치 501.1. C28H19D3ClN4O2 [M-NH2]+에 대한 계산치 484.2, 실측치 484.1. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 3.47분, 220 nm, 순도 96.18%.
단계 B: (S)-3-아미노-44-클로로-21-(메틸-d3)-3-(4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타판-22-온((S)-034)의 제조
라세미-034(100 mg, 199.60 μmol)를 SFC(컬럼: DAICEL 카이랄셀 OD(250 mm x 30 mm, 10 μm); 이동상: [0.1% NH3H2O MeOH]; B%: 45%-45%)로 정제하여 (S)-034(31.8 mg, 63.47 μmol, 31.80% 수율)를 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.35 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.34-7.25 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.18-6.87 (m, 3H), 6.62-6.32 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.94-4.52 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.06-3.00 (m, 2H). LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 1.55분, 10-80CD, ESI, C28H22D3ClN5O2 [M+H]+에 대한 계산치 501.2, 실측치 501.1. C28H19D3ClN4O2 [M-NH2]+에 대한 계산치 484.2, 실측치 484.1. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 3.63분, 220 nm, 순도 98.42%. 카이랄 HPLC (S)-034: Rt = 3분 중 1.49분(ee 100%)(OD_MEOH_DEA_40_4ML_5CM), [(R)-034: Rt = 2.07분(ee 95.52%)].
실시예 35: 화합물 35의 제조
반응식 35 - 화합물 35 의 합성
단계 A: (035-1)의 제조
DCE(10 mL) 중 031(350 mg, 721.75 μmol), 사이클로프로필보론산(123.99 mg, 1.44 mmol), 바이피리딘(124.00 mg, 793.92 μmol), Cu(OAc)2(144.20 mg, 793.92 μmol) 및 Na2CO3(191.25 mg, 1.80 mmol)의 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 O2(15 psi)하에 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 포화 NH4Cl(40 mL) 용액을 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 DCM/MeOH = 10:1(40 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 2%)로 정제하여 035-1(340 mg, 647.62 μmol, 89.73% 수율)을 청색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.51 (s, 1H), 8.03-7.83 (m, 2H), 7.43-6.99 (m, 7H), 6.61-6.08 (m, 2H), 4.79-4.25 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.11-2.96 (m, 3H), 1.40-1.28 (m, 2H), 0.88-0.72 (m, 2H). LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 0.81분, 5-95AB, ESI, C30H26ClN4O3 [M+H]+에 대한 계산치 525.2, 실측치 525.1.
단계 B: (라세미)-3-아미노-44-클로로-21-사이클로프로필-3-(4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타판-22-온(라세미-035)의 제조
DMI(3 mL) 중 035-1(300 mg, 571.43 μmol)의 용액에 SOCl2(1.02 g, 8.57 mmol, 621.80 μL)를 20 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. MeOH(7 M, 349.98 mmol, 50 mL) 중 NH3에 위의 혼합물을 -10 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc(15 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크래마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 3%)로 정제하여 라세미-035(201 mg, 383.58 μmol, 67.13% 수율)를 미색 고체로서 수득하였다. 라세미-035(100 mg, 190.84 μmol)를 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 2%)로 정제하여 라세미-035(50.0 mg, 95.42 μmol, 50.00% 수율)를 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.36 (s, 1H), 8.00-7.88 (m, 2H), 7.36-6.93 (m, 6H), 6.61-6.28 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 4.95-4.58 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.05-2.98 (m, 3H), 1.40-1.30 (m, 2H), 0.90-0.76 (m, 2H). LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 1.10분, 30-90CD, ESI, C30H27ClN5O2 [M+H]+에 대한 계산치 524.2, 실측치 524.1. C30H24ClN4O2 [M-NH2]+에 대한 계산치 507.2, 실측치 507.1. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 2.86분, 220 nm, 순도 98.93%.
단계 C: (S)-3-아미노-44-클로로-21-사이클로프로필-3-(4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타판-22-온((S)-035)의 제조
라세미-035(100 mg, 190.84 μmol)를 SFC(컬럼: DAICEL 카이랄팩 AD(250 mm x 30 mm, 10 μm); 이동상: [0.1% NH3H2O EtOH]; B%: 50%-50%)로 분리하여 (S)-035(34.4 mg, 65.65 μmol, 34.40% 수율)를 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.36 (s, 1H), 8.02-7.86 (m, 2H), 7.35-6.97 (m, 6H), 6.72-6.32 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.96-4.58 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.05-3.00 (m, 3H), 1.38-1.31 (m, 2H), 0.92-0.76 (m, 2H). LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 1.63분, 10-80CD, ESI, C30H27ClN5O2 [M+H]+에 대한 계산치 524.2, 실측치 524.1. C30H24ClN4O2 [M-NH2]+에 대한 계산치 507.2, 실측치 507.1. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 3.98분, 220 nm, 순도 97.60%. 카이랄 HPLC (S)-035: Rt = 3분 중 1.06분(ee 100%)(AD_ETOH_DEA_40_4ML_5CM), [(R)-035: Rt = 1.30분(ee 99.56%)].
실시예 36: 화합물 36의 제조
반응식 36 - 화합물 36 의 합성
단계 A: (036-1)의 제조
THF(50 mL) 중 3A(7 g, 13.60 mmol)의 용액에 n-BuLi(n-헥세인 중 2.5 M, 14.96 mmol, 5.99 mL)를 첨가하고 혼합물을 -70 ℃에서 N2하에 10분 동안 교반하였다. 그런 다음, THF(10 mL) 중 6A(5.60 g, 15.67 mmol)의 용액을 위의 용액에 첨가하고 혼합물을 -70 ℃에서 N2하에 20분 동안 교반하였다. 물(300 mL)을 혼합물에 첨가하고 혼합물을 EtOAc(250 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(300 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조물질을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 30%)로 정제하여 036-1(7 g, 8.83 mmol, 64.89% 수율)을 담황색 오일로 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.46-7.34 (m, 3H), 7.32-7.26 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.83-6.78 (m, 2H), 5.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.23-1.09 (m, 6H), 1.05-1.00 (m, 36H).
단계 B: (036-2)의 제조
DCM(100 mL) 중 036-1(7 g, 8.83 mmol) 및 MnO2(7.67 g, 88.27 mmol)의 혼합물을 40 °C에서 12시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과액을 농축하여 036-2(6.9 g, 8.72 mmol, 98.82% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.30 (s, 1H), 8.04-7.93 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43-7.30 (m, 5H), 7.19 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.34-1.15 (m, 6H), 1.13-1.08 (m, 18H), 1.02-0.97 (m, 18H).
단계 C: (036-3)의 제조
THF(50 mL) 중 036-2(6.8 g, 8.60 mmol) 및 TBAF(THF 중 1 M, 17.19 mmol, 17.19 mL)의 혼합물을 25 ℃에서 10분 동안 교반하였다. 용액을 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 EtOAc(100 mL) 중에 재용해하였다. 유기 상을 물(100 mL x 5), 염수(100 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조물질을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 50%)로 정제하여 036-3(4 g, 8.36 mmol, 97.28% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.25 (s, 1H), 8.08-8.03 (m, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46-7.37 (m, 3H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H). LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 0.89분, 5-95AB, ESI, C25H21BrNO4 [M+H]+에 대한 계산치 478.1, 실측치 477.9.
단계 D: (036-4)의 제조
DMF(50 mL) 중 036-3(4 g, 8.36 mmol), Zn(CN)2(9.82 g, 83.62 mmol, 5.31 mL) 및 Pd(PPh3)4(966.32 mg, 836.24 μmol)의 혼합물을 120 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, EtOAc(100 mL)를 혼합물에 첨가하고 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 케이크를 EtOAc(50 mL x 2)로 세척하였다. 조합한 유기 상을 물(300 mL x 3), 염수(300 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조물질을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 50%)로 정제하여 036-4(2.6 g, 6.13 mmol, 73.25% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.15 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 3H), 7.23-7.19 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.96 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.99-2.95 (m, 2H). LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 0.86분, 5-95AB, ESI, C26H21N2O4 [M+H]+에 대한 계산치 425.1, 실측치 425.0.
단계 E: (036-5)의 제조
THF(400 mL) 중 DEAD(2.13 g, 12.25 mmol, 2.23 mL) 및 PPh3(3.21 g, 12.25 mmol)의 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, THF(100 mL) 중 036-4(2.6 g, 6.13 mmol)의 용액을 위의 혼합물에 첨가하고 혼합물을 25 ℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(500 mL)에 부었고 혼합물을 EtOAc(300 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(300 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조물질을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 EtOAc = 0 내지 30%)로 정제하여 036-5(1.8 g, 4.43 mmol, 72.30% 수율)를 미색 고체로서 수득하였다. LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 1.01분, 5-95AB, ESI, C26H19N2O3 [M+H]+에 대한 계산치 407.1, 실측치 407.0.
단계 F: (036-6)의 제조
THF(5 mL) 중 1-메틸-1H-이미다졸(121.21 mg, 1.48 mmol, 117.68 μL)의 용액에 n-BuLi(n-헥세인 중 2.5 M, 1.48 mmol, 590.50 μL)를 -70 ℃에서 N2하에 첨가하고 혼합물을 -70 ℃에서 10분 동안 교반하였다. 그런 다음, THF(1 mL) 중 Et3SiCl(222.51 mg, 1.48 mmol, 251.13 μL)을 위의 혼합물에 첨가하고 혼합물을 -70 ℃에서 10분 동안 교반하였다. 그런 다음, n-BuLi(n-헥세인 중 2.5 M, 1.48 mmol, 590.50 μL)를 위의 혼합물에 첨가하고 혼합물을 -70 ℃에서 10분 동안 교반하였다. 그런 다음, THF(15 mL) 중 036-5(500 mg, 1.23 mmol)를 위의 혼합물에 첨가하고 혼합물을 -70 ℃에서 5분 동안 교반하였다. 물(50 mL)을 혼합물에 첨가하고 혼합물을 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조물질을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 10%)로 정제하여 036-6(500 mg, 1.02 mmol, 83.19% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.13-7.99 (m, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62-7.53 (m, 2H), 7.39-7.29 (m, 3H), 7.16-7.12 (m, 1H), 7.02-6.87 (m, 3H), 6.48 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.96-4.51 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.05-2.99 (m, 2H). LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 0.75분, 5-95AB, ESI, C30H25N4O3 [M+H]+에 대한 계산치 489.2, 실측치 489.1.
단계 G: (036-7)의 제조
THF(20 mL) 및 HCl(4 M, 10 mL) 중 036-6(700 mg, 1.43 mmol)의 혼합물을 70 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3(100 mL) 용액에 부어 pH = 8까지 조정하고 혼합물을 EtOAc(100 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 036-7(650 mg, 1.37 mmol, 95.60% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 0.67분, 5-95AB, ESI, C29H23N4O3 [M+H]+에 대한 계산치 475.2, 실측치 475.1.
단계 H: (라세미)-3-하이드록시-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-옥소-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타페인-44-카보나이트릴(라세미-036)의 제조
THF(10 mL) 및 NaOH(5 M, 5.50 mL) 중 036-7(550 mg, 1.16 mmol), 아이오도메테인(164.52 mg, 1.16 mmol, 72.16 μL), BTEAC(132.01 mg, 579.55 μmol)의 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과지를 통해 여과하고 필터 케이크를 물(30 mL) 및 CH3CN(30 mL)로 세척하여 라세미-036(500 mg, 1.02 mmol, 88.30% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.03 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.16-6.78 (m, 3H), 6.52 (s, 1H), 6.25-6.23 (m, 2H), 4.88-4.60 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.05-3.03 (m, 2H). LCMS 3.0분 중 크로마토그래피 중 Rt = 1.50분, 10-80CD, ESI, C30H25N4O3 [M+H]+에 대한 계산치 489.2, 실측치 489.1. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 2.57분, 220 nm, 순도 99.20%.
단계 I: (S)-3-하이드록시-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-옥소-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타페인-44-카보나이트릴((S)-036)의 제조
라세미-036(100 mg, 204.69 μmol)을 SFC(컬럼: DAICEL 카이랄팩 AD(250 mm x 30 mm,10 μm); 이동상: [0.1%NH3H2O ETOH]; B%: 45%-45%)로 분리하여 (S)-036(35.1 mg, 71.85 μmol, 35.10% 수율)를 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.03 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.73-7.65 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.14-6.82 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 6.54-6.51 (m, 1H), 6.25-6.23 (m, 2H), 4.88-4.63 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.06-3.03 (m, 2H). LCMS 3.0분 중 크로마토그래피 중 Rt = 1.51분, 10-80CD, ESI, C30H25N4O3 [M+H]+에 대한 계산치 489.2, 실측치 489.1. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 2.57분, 220 nm, 순도 100%. 카이랄 HPLC (S)-036: Rt = 1분 중 0.42분(ee 99.20%)(AD_ETOH_DEA_40_4ML_5CM), [(R)-036: Rt = 0.30분(ee 100%)].
실시예 37: 화합물 37의 제조
반응식 37 - 화합물 37 의 합성
단계 A: (라세미)-3-아미노-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-옥소-21,22-다이하이드로-5-옥사--2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타페인-44-카보나이트릴(라세미-037)의 제조
DMI(8 mL) 중 라세미-036(180 mg, 368.45 μmol) 및 SOCl2(350.67 mg, 2.95 mmol, 213.83 μL)를 40 ℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 위의 혼합물을 MeOH(7 M, 30 mL) 중 NH3에 0 ℃에서 첨가하고 혼합물을 0 ℃에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 EtOAc(100 mL) 중에 재용해하고, 물(100 mL x 3) 및 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조물질을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 10%, 2회)로 정제하여 라세미-037(19.2 mg, 39.38 μmol, 10.69% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34-7.24 (m, 4H), 7.15-7.01 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.87-4.68 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.06-3.04 (m, 2H). LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 1.45분, 10-80CD, ESI, C30H26N5O2 [M+H]+에 대한 계산치 488.2, 실측치 488.2. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 2.46분, 220 nm, 순도 97.74%.
단계 B: (S)-3-아미노-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-옥소-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타페인-44-카보나이트릴((S)-037)의 제조
라세미-037(100 mg, 205.11 μmol)를 SFC(컬럼: DAICEL 카이랄팩 AD(250 mm x 30 mm, 10 μm); 이동상: [0.1%NH3H2O EtOH]; B%: 45%-45%)로 분리하여 (S)-037(34.7 mg, 71.17 μmol, 34.70% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36-7.22 (m, 4H), 7.15-6.95 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.88-4.67 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.06-3.03 (m, 2H). LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 1.46분, 10-80CD, ESI, C30H26N5O2 [M+H]+에 대한 계산치 488.2, 실측치 488.2. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 2.46분, 220 nm, 순도 100%. 카이랄 HPLC (S)-037: Rt = 4분 중 2.49분(ee 99.94%)(AD_ETOH_DEA_5_40_4ML_4MIN_5CM), [(R)-037: Rt = 2.06분(ee 99.64%)].
실시예 38: 화합물 38의 제조
반응식 38 - 화합물 38 의 합성
단계 A: (038-1)의 제조
THF(10 mL) 중 4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-싸이올(637.51 mg, 5.54 mmol)의 용액에 n-BuLi(n-헥세인 중 2.5 M, 8.30 mmol, 3.32 mL)를 -70 ℃에서 N2하에 0.5시간 동안 적가하고 혼합물을 -70 ℃에서 10분 동안 교반하였다. 위의 현탁액을 THF(10 mL) 중 036-5(750 mg, 1.85 mmol)의 용액에 -70 ℃에서 첨가하고 생성된 혼합물을 -70 ℃에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액(100 mL)에 부었고 혼합물을 EtOAc(100 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 038-1(900 mg, 1.73 mmol, 93.51% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 0.85분, 5-95AB, ESI, C29H24N5O3S [M+H]+에 대한 계산치 522.2, 실측치 522.0.
단계 B: (038-2)의 제조
THF(12 mL) 및 H2O(3 mL) 중 038-1(850 mg, 1.63 mmol)의 용액에 NaNO2(1.12 g, 16.30 mmol) 및 HNO3(1.03 g, 16.30 mmol, 733.49 μL)을 첨가하고 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물(50 mL)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 포화 NaHCO3 용액(50 mL), 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조물질을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 10%)로 정제하여 038-2(630 mg, 1.29 mmol, 78.97% 수율)를 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.29 (s, 1H), 7.91-7.82 (m, 2H), 7.42-7.17 (m, 5H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95-6.70 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 4.95-4.75 (m, 1H), 4.70-4.40 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.15-2.94 (m, 2H). LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 0.78분, 5-95AB, ESI, C29H24N5O3 [M+H]+에 대한 계산치 490.2, 실측치 490.1.
단계 C: (038-3)의 제조
THF(10 mL) 중 038-2(600 mg, 1.23 mmol) 및 HCl(H2O 중 4 M, 5 mL)의 혼합물을 70 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 포화 NaOH 용액(50 mL)을 혼합물에 첨가하여 pH = 9까지 조정하고 혼합물을 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 038-3(550 mg, 1.16 mmol, 94.37% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 0.70분, 5-95AB, ESI, C28H22N5O3 [M+H]+에 대한 계산치 476.2, 실측치 476.0.
단계 D: 3-하이드록시-21-메틸-3-(4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-22-옥소-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타페인-44-카보나이트릴(038)의 제조
DMF(5 mL) 중 038-3(250 mg, 525.77 μmol), 아이오도메테인(74.63 mg, 525.77 μmol, 32.73 μL) 및 K2CO3(217.99 mg, 1.58 mmol)의 혼합물을 25 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물(50 mL)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조물질을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 10%)로 정제하고 오븐에서 건조하여 038(20.8 mg, 42.49 μmol, 8.08% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.40 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.15-6.80 (m, 4H), 6.52 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.86-4.62 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.06-3.04 (m, 2H). LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 1.40분, 10-80CD, ESI, C29H24N5O3 [M+H]+에 대한 계산치 490.2, 실측치 490.2; C29H22N5O2 [M-OH]+에 대한 계산치 472.2, 실측치 472.2. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 2.31분, 220 nm, 순도 100%.
실시예 39: 화합물 39의 제조
반응식 39 - 화합물 39 의 합성
단계 A: (라세미)-3-아미노-21-메틸-3-(4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-22-옥소-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타페인-44-카보나이트릴(라세미-039)의 제조
DMI(5 mL) 중 038(100 mg, 204.28 μmol) 및 SOCl2(194.43 mg, 1.63 mmol, 118.55 μL)의 혼합물을 40 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 위의 용액을 MeOH(7 M, 10.00 mL) 중 NH3에 첨가하고 혼합물을 -10 ℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 50 mg의 038에서 제조된 또 다른 배치와 혼합하였다. 물(50 mL)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조물질을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 10%)로 정제하여 라세미-039(100 mg, 204.69 μmol, 66.80% 수율)를 미색 고체로서 수득하였다. LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 0.67분, 5-95AB, ESI, C29H22N5O2 [M-NH2]+에 대한 계산치 472.2, 실측치 472.0. C26H20N3O2[M-C3H4N3]+에 대한 계산치 406.2, 실측치 406.0.
단계 B: (S)-3-아미노-21-메틸-3-(4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-22-옥소-21,22-다이하이드로-5-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타페인-44-카보나이트릴((S)-039)의 제조
라세미-039(100 mg, 204.69 μmol)를 SFC(컬럼: DAICEL 카이랄셀 OD-H(250 mm x 30 mm, 5 μm); 이동상: [0.1% NH3H2O EtOH]; B%: 55%-55%)로 분리하여 (S)-039(20.1 mg, 41.14 μmol, 20.10% 수율)를 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.38 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69-7.03 (m, 8H), 6.49 (s, 1H), 6.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.00-4.65 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 3.06-3.02 (m, 2H). LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 1.37분, 10-80CD, ESI, C29H25N6O2 [M+H]+에 대한 계산치 489.2, 실측치 489.2; C29H22N5O2 [M-NH2]+에 대한 계산치 472.2, 실측치 472.1. C26H20N3O2[M-C3H4N3]+에 대한 계산치 406.2, 실측치 406.1. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 2.22분, 220 nm, 순도 98.80%. 카이랄 HPLC (S)-039: Rt = 8분 중 3.44분(ee 100%)(OD_ETOH_DEA_40_2.8ML_10CM), [(R)-039: Rt = 5.70분(ee 99.58%)].
반응식 G - 전체 합성 방법 G
실시예 40: 화합물 40의 제조
반응식 40 - 화합물 40 의 합성
단계 A: (040-1)의 제조
THF(20 mL) 중 13A(5 g, 10.28 mmol)의 혼합물에 n-BuLi(n-헥세인 중 2.5 M, 12.33 mmol, 4.93 mL)를 -75 ℃에서 N2하에 첨가하였고, 혼합물을 -75 ℃에서 5분 동안 교반하였다. 그런 다음, 3-(((트라이아이소프로필실릴)옥시)메틸)벤즈알데하이드(3.61 g, 12.33 mmol)(문헌[J. Med. Chem. 2000, 43 (22), 4084-4097].)를 -75 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -75 ℃에서 55분 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)에 첨가하였다. 수성 상을 DCM(50 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 10%)로 정제하여 040-1(5.5 g, 7.86 mmol, 76.44% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.80-7.74 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.17-7.01 (m, 4H), 6.96 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.95 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.01-3.97 (m, 3H), 1.20-1.14 (m, 3H), 1.08-1.05 (m, 18H), 1.03-0.97 (m, 3H), 0.94-0.90 (m, 18H).
단계 B: (040-2)의 제조
DCM(200 mL) 중 040-1(5.5 g, 7.86 mmol)의 혼합물에 MnO2(27.32 g, 314.24 mmol)를 20 ℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 35 ℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 감압하에 농축하여 040-2(5 g, 7.16 mmol, 91.17% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.08 (s, 1H), 8.06-7.96 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.66-7.57 (m, 2H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.01-6.91 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 1.20-1.09 (m, 6H), 1.00-0.95 (m, 36H).
단계 C: (040-3)의 제조
THF(50 mL) 중 040-2(5 g, 7.16 mmol)의 혼합물에 TBAF(THF 중 1 M, 71.62 mmol, 71.62 mL)를 0 ℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)에 첨가하였다. 수성 상을 DCM(100 mL x 2)으로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(150 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 10%)로 정제하여 040-3(2 g, 5.19 mmol, 72.45% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.74 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.14-8.01 (m, 1H), 8.01-7.94 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.68-7.57 (m, 2H), 7.55-7.48 (m, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04-6.82 (m, 4H), 5.41-5.29 (m, 1H), 4.60 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H).
단계 D: (040-4)의 제조
THF(10 mL) 중 PPh3(2.04 g, 7.78 mmol)의 혼합물에 DEAD(1.36 g, 7.78 mmol, 1.42 mL)를 0 ℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, THF(200 mL) 중 040-3(1.2 g, 3.11 mmol)을 20 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 200 mg 및 600 mg의 040-3에서 제조된 또 다른 배치와 혼합하였다. 혼합물을 물(200 mL)에 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(200 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 5%)로 정제하여 040-4(900 mg, 2.45 mmol, 47.11% 수율)를 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CD3CN) δ = 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.99-7.90 (m, 3H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73-7.67 (m, 1H), 7.61-7.54 (m, 1H), 7.42-7.33 (m, 2H), 7.16-7.09 (m, 2H), 7.00-6.95 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.11 (s, 3H).
단계 E: 22-메톡시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-3-올(040)의 제조
THF(10 mL) 중 1-메틸-1H-이미다졸(196.66 mg, 2.40 mmol, 190.93 μL)의 혼합물에 n-BuLi(헥세인 중 2.5 M, 2.40 mmol, 958.09 μL)를 -75 ℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 -75 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, Et3SiCl(361.01 mg, 2.40 mmol, 407.46 μL)을 -75 ℃에서 적가하고 -75 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, n-BuLi(n-헥세인 중 2.5 M, 2.40 mmol, 958.09 μL)를 -75 ℃에서 적가하고, 1시간 동안 교반하였다. THF(5 mL) 중 040-4(800 mg, 2.18 mmol)의 용액을 -75 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -75 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 100 mg의 040-4에서 제조된 또 다른 배치와 혼합하였다. 수성 상을 DCM(50 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(130 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 20%)로 정제하여 040(900 mg, 2.00 mmol, 81.73% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. 50 mg(111.23 μmol)의 생성물을 분취용-HPLC(컬럼: Waters Xbridge 150 x 25 mm x 5 μm; 이동상: [물(0.05% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 44%-74%, 7.8분)로 정제하여 040(19.0 mg, 42.27 μmol, 38.00% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.00-7.80 (m, 2H), 7.46-7.16 (m, 6H), 7.05-6.87 (m, 4H), 6.77 (s, 1H), 6.45-6.25 (m, 1H), 5.42-5.25 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.59 (s, 3H). LCMS 3분 크로마토그래피 중 Rt = 1.870분, 10-80CD, ESI, C28H24N3O3 [M+H]+에 대한 계산치 450.2, 실측치 450.2. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 3.57분, 220 nm, 순도 100%.
실시예 41: 화합물 41의 제조
반응식 41 - 화합물 41 의 합성
단계 A: 3-하이드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온(041)의 제조
THF(5 mL) 중 040(250 mg, 556.17 μmol)의 혼합물에 HCl(H2O 중 4 M, 13.90 mmol, 3.48 mL)을 20 ℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20 ℃까지 냉각하고 물(20 mL)에 첨가하였다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 pH = 8까지 조정하였다. 수성 상을 DCM(30 mL x 2)으로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 30%)로 정제하여 041(200 mg, 459.27 μmol, 82.58% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. 50 mg(114.82 μmol)의 생성물을 분취용-HPLC(컬럼: Waters Xbridge 150 x 25 mm x 5 μm; 이동상: [물(0.05% NH3H2O + 10mM NH4HCO3) - ACN]; B%: 23%-53%, 9.5분)로 정제하여 041(4.1 mg, 9.42 μmol, 8.20% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.94 (s, 1H), 7.98-7.90 (m, 1H), 7.70-7.55 (m, 1H), 7.45-7.23 (m, 5H), 7.05-6.89 (m, 3H), 6.86-6.60 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.32-6.15 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.54 (s, 3H). LCMS 3분 크로마토그래피 중 Rt = 1.46분, 10-80CD, ESI, C27H22N3O3 [M+H]+에 대한 계산치 436.2, 실측치 436.1. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 2.48분, 220 nm, 순도 97.84%.
실시예 42: 화합물 42의 제조
반응식 42 - 화합물 42 의 합성
단계 A: 3-하이드록시-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온(042)의 제조
THF(2 mL) 및 H2O(1 mL) 중 041(100 mg, 229.64 μmol)의 혼합물에 BTEAC(26.15 mg, 114.82 μmol) 및 NaOH(91.85 mg, 2.30 mmol)를 20 ℃에서 N2하에 첨가하였다. 그런 다음, THF(0.5 mL) 중 아이오도메테인(65.19 mg, 459.27 μmol, 28.59 μL)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 50 mg의 041에서 제조된 또 다른 배치와 혼합하였다. 혼합물을 물(20 mL)에 천천히 첨가하였다. 수성 상을 DCM(30 mL x 2)으로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 여과하고 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC(컬럼: Waters Xbridge 150 x 25 mm x 5 μm; 이동상: [물(0.05% NH3H2O + 10mM NH4HCO3) - ACN]; B%: 29%-59%, 7.8분)로 정제하여 042(39.9 mg, 88.77 μmol, 25.77% 수율)를 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.04 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41-7.28 (m, 4H), 7.23-7.15 (m, 1H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.96-6.88 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.31 (dd, J = 12.8, 21.6 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.51 (s, 3H). LCMS 3분 크로마토그래피 중 Rt = 1.52분, 10-80CD, ESI, C28H24N3O3 [M+H]+에 대한 계산치 450.2, 실측치 450.2. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 2.65분, 220 nm, 순도 100.00%.
실시예 43: 화합물 43의 제조
반응식 43 - 화합물 43 의 합성
단계 A: (043-1)의 제조
THF(100 mL) 중 13A(9.7 g, 19.94 mmol)의 용액에 n-BuLi(n-헥세인 중 2.5 M, 21.93 mmol, 8.77 mL)를 -70 ℃에서 30분 동안 첨가하였다. 그런 다음, THF(20 mL) 중 7A(6.52 g, 19.94 mmol)의 용액을 위의 혼합물에 -70 ℃에서 30분 동안 적가하였다. 생성된 혼합물을 -70 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물(150 mL)에 부었고 EtOAc(100 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조물질을 9.7 g의 6-브로모-2-메톡시-4-(3-((트라이아이소프로필실릴)옥시)페닐)퀴놀린에서 제조된 또 다른 배치와 혼합하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 10% 내지 15%)로 정제하여 043-1(24.9 g, 33.90 mmol, 85.07% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.81-7.75 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05-6.99 (m, 1H), 6.95-6.92 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.05 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.76-5.75 (m, 1H), 5.74 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.00 (s, 1H), 4.01-3.98 (m, 1H), 1.25-1.15 (m, 3H), 1.05 (d, J = 7.2 Hz, 18H), 0.98-0.92 (m, 3H), 0.87-0.82 (m, 18H).
단계 B: (043-2)의 제조
DCM(300 mL) 중 043-1(24.9 g, 33.90 mmol)의 혼합물에 MnO2(58.94 g, 677.96 mmol)를 25 ℃에서 첨가하고 혼합물을 40 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하고 여과하였다. 필터 케이크를 DCM(100 mL x 2)로 세척하였다. 여과액을 농축하여 043-2(23.6 g, 32.22 mmol, 95.04% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.06 (s, 1H), 8.00-7.96 (m, 2H), 7.92-7.90 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 2.0, 6.4 Hz, 1H), 6.92-6.90 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 1.21-1.11 (m, 3H), 1.09-1.03 (m, 3H), 0.97-0.95 (m, 18H), 0.92-0.90 (m, 18H).
단계 C: (043-3)의 제조
THF(55 mL) 중 1-메틸-1H-이미다졸(1.36 g, 16.52 mmol, 1.32 mL)의 혼합물에 n-BuLi(n-헥세인 중 2.5 M, 16.52 mmol, 6.61 mL)를 -75 ℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 -75 ℃에서 30분 동안 교반한 후, THF(25 mL) 중 Et3SiCl(2.49 g, 16.52 mmol, 2.81 mL)을 -75 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 -75 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, n-BuLi(n-헥세인 중 2.5 M, 16.52 mmol, 6.61 mL)를 -75 ℃에서 적가하고, 75 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF(110 mL) 중 043-2(11 g, 15.02 mmol)의 용액을 -75 ℃에서 적가하고, 이 혼합물을 -75 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 잔류물을 2 g, 10 g의 043-2에서 제조된 또 다른 배치와 혼합하였다. 혼합물을 물(200 mL)에 첨가하였다. 수성 상을 EtOAc(500 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(800 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 15%)로 정제하여 043-3(20 g, 24.55 mmol, 78.23% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.15-7.08 (m, 1H), 6.97-6.89 (m, 2H), 6.87-6.83 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.73-4.64 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 1.25-1.16 (m, 3H), 1.05-0.95 (m, 18H), 0.92-0.87 (m, 3H), 0.84-0.78 (m, 18H).
단계 D: (043-4)의 제조
THF(20 mL) 중 043-3(2 g, 2.46 mmol)의 혼합물에 TBAF(THF 중 1 M, 3.68 mmol, 3.68 mL)를 25 ℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30 mL)에 첨가하였다. 수성 상을 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(80 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 여과하고 농축하였다. 조생성물을 EtOAc : 석유 에터 = 1 : 5로 25 ℃에서 20분 동안 분쇄하여 043-4(1 g, 1.99 mmol, 81.15% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 50 mg(99.61 μmol)의 생성물을 분취용-HPLC(컬럼: Welch Xtimate C18 150 x 25 mm x 5 μm; 이동상: [물(0.05% 암모니아 하이드록사이드 v/v)-MeOH]; B%: 62%-92%, 9.5분)로 정제하여 043-4(10.2 mg, 20.32 μmol, 20.40% 수율)를 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.39 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.32-7.22 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.91-6.74 (m, 4H), 6.59 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.58-4.44 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.35 (s, 3H). LCMS 3분 중 Rt = 1.67분, 10-80CD, ESI, C28H25ClN3O4 [M+H]+에 대한 계산치 502.2, 실측치 502.2. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 3.04분, 220 nm, 순도 100%.
단계 E: 44-클로로-22-메톡시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-3-올(043)의 제조
THF(32 mL) 및 DMF(8 mL) 중 043-4(4 g, 7.97 mmol)의 혼합물에 SOCl2(2.84 g, 23.91 mmol, 1.73 mL)를 25 ℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. DMF(200 mL) 및 THF(600 mL) 중 위의 혼합물(4.15 g, 7.97 mmol)을 Cs2CO3(51.97 g, 159.49 mmol)에 0 ℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 105 ℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 혼합물을 EtOAc(300 mL)로 용해하였다. 조합한 유기 상을 H2O(300 mL), 염수(300 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 여과하고 농축하였다. 조생성물을 석유 에터 : EtOAc = 1 : 1(100 mL)로 25 ℃에서 20분 동안 분쇄하여 043(3.5 g, 7.23 mmol, 90.69% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였고, 이는 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 15%)로 정제하여 043(3.2 g, 6.61 mmol, 91.43% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 40 mg(82.65 μmol)의 생성물을 분취용-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25mm x 10μm; 이동상: [물(0.05%NH3H2O + 10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 42%-72%, 7.8분)로 추가 정제하여 043(15.7 mg, 32.44 μmol, 39.25% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.06-8.03 (m, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 2H), 7.04-7.01 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.48-5.39 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.50 (s, 3H). LCMS 3분 크로마토그래피 중 Rt = 1.89분, 10-80CD, ESI, C28H23ClN3O3 [M+H]+에 대한 계산치 484.1, 실측치 484.1. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 3.87분, 220 nm, 순도 100%.
실시예 44: 화합물 44의 제조
반응식 44 - 화합물 44 의 합성
단계 A: 44-클로로-3-하이드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온(044)의 제조
THF(6 mL) 중 043(150 mg, 309.95 μmol)의 용액에 HCl(H2O 중 4 M, 11.78 mmol, 2.94 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaOH 용액으로 pH = 7까지 조정하였다. 용매를 농축하에 제거하였다. 조물질을 동결건조하여 044(140 mg, 297.92 μmol, 96.12% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 40 mg(85.12 μmol)의 044로 분취용-HPLC(컬럼: Welch Xtimate C18 150 x 25 mm x 5 μm; 이동상: [물(0.05% 암모니아 하이드록사이드 v/v)-MeOH]; B%: 60%-90%, 7.8분)로 추가 정제하여 044(12.4 mg, 26.39 μmol, 31.00% 수율)를 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.66 (s, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.44-7.31 (m, 3H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.09-6.99 (m, 4H), 6.51 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.47-5.37 (m, 2H), 3.47 (s, 3H).LCMS 3분 크로마토그래피 중 Rt = 1.59분, 10-80CD, ESI, C27H21ClN3O3 [M+H]+에 대한 계산치 470.1, 실측치 470.0. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 2.81분, 220 nm, 순도 98.49%.
실시예 45: 화합물 45의 제조
반응식 45 - 화합물 45 의 합성
단계 A: 44-클로로-3-하이드록시-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온(045)의 제조
NaOH(H2O 중 5 M, 10 mL, 50.0 mmol) 및 THF(20 mL) 중 044(350 mg, 744.81 μmol), 아이오도메테인(105.72 mg, 744.81 μmol, 46.37 μL) 및 BTEAC(84.82 mg, 372.41 μmol)의 혼합물을 20 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(50 mL)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 DCM : MeOH = 10 : 1(50 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조물질을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 10%, 2회)로 정제하여 045(180 mg, 371.94 μmol, 49.94% 수율)를 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.01 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.58-7.48 (s, 2H), 7.44-7.22 (m, 3H), 7.14-6.98 (m, 4H), 6.63 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.51-5.30 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.48 (s, 3H).LCMS 3분 크로마토그래피 중 Rt = 1.66분, 10-80CD, ESI, C28H23ClN3O3 [M+H]+에 대한 계산치 484.1, 실측치 484.0. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 2.94분, 220 nm, 순도 100%.
실시예 46: 화합물 46의 제조
반응식 46 - 화합물 46 의 합성
단계 A: (라세미)-3-아미노-44-클로로-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온(라세미-046)의 제조
DMI(5 mL) 중 045(155.8 mg, 321.94 μmol)의 혼합물에 SOCl2(306.41 mg, 2.58 mmol, 186.83 μL)를 0 ℃에서 첨가하고 혼합물을 25 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 위의 용액을 MeOH(7 M, 50 mL) 중 NH3에 -10 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉수에 부었고 혼합물을 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(50 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조물질을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 10%, 2회)로 정제하여 라세미-046(60 mg, 124.23 μmol, 38.59% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.39-7.28 (m, 2H), 7.15-6.93 (m, 5H), 6.63 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.43-5.33 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.30 (s, 3H). LCMS 3분 크로마토그래피 중 Rt = 1.62분, 10-80CD, ESI, C28H24ClN4O2 [M+H]+에 대한 계산치 483.2, 실측치 483.0. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 2.86분, 220 nm, 순도 100%.
단계 B: (S)-3-아미노-44-클로로-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온((S)-046)의 제조
라세미-046(50 mg, 103.53 μmol)을 SFC(컬럼: DAICEL 카이랄팩 AD(250 mm x 30 mm,10 μm); 이동상: [0.1%NH3H2O ETOH]; B%: 55%-55%)로 분리하여 (S)-046(12.9 mg, 26.71 μmol, 25.80% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.21-6.93 (m, 5H), 6.63 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.48-5.37 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.35 (s, 3H). LCMS 3분 크로마토그래피 중 Rt = 1.61분, 10-80CD, ESI, C28H24ClN4O2 [M+H]+에 대한 계산치 483.2, 실측치 483.1. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 2.87분, 220 nm, 순도 100%. 카이랄 HPLC (S)-046: Rt = 2.5분 중 1.50분(ee 99.22%)(AD_ETOH_DEA_40_4ML_5CM), [(R)-046: Rt = 0.93분(ee 100%)].
실시예 47: 화합물 47의 제조
반응식 47 - 화합물 47 의 합성
단계 A: (047-1)의 제조
DMF(10 mL) 중 044(1 g, 2.13 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3(2.08 g, 6.38 mmol), 아이오도메테인-d3(604.11 mg, 4.26 mmol, 259.27 μL)을 25 ℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 0.5 g, 1 g의 044에서 제조된 또 다른 배치와 혼합하였다. 혼합물을 물(50 mL)에 첨가하였다. 수성 상을 DCM(500 mL x 2)으로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(800 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 여과하고 농축하였다. 조생성물을 CH3CN(100 mL)로 25 ℃에서 20분 동안 분쇄하여 047-1(2.2 g, 4.52 mmol, 84.92% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.10-7.87 (m, 1H), 7.84-7.54 (m, 3H), 7.47-7.27 (m, 2H), 7.23-6.94 (m, 4H), 6.79 (s, 1H), 6.71-6.59 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.50-5.31 (m, 2H), 3.51 (s, 3H).
단계 B: (라세미)-3-아미노-44-클로로-21-(메틸-d3)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온(라세미-047)의 제조
DMI(10 mL) 중 047-1(2 g, 4.11 mmol)의 용액에 SOCl2(4.89 g, 41.07 mmol, 2.98 mL)를 25 ℃에서 N2하에 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 40 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 위의 용액을 MeOH(7 M, 50 mL) 중 NH3에 -10 ℃에서 N2하에 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 -10 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 830.3 mg의 047-1에서 제조된 또 다른 배치와 혼합하였다. 혼합물을 물(30 mL)에 첨가하였다. 수성 상을 EtOAc(100 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(250 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 20%)로 정제하여 라세미-047(1.15 g, 2.37 mmol, 41.07% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. 100 mg(205.77 μmol)의 라세미-047을 분취용-HPLC(컬럼: Waters Xbridge BEH C18 150 x 25 mm x 5 μm; 이동상: [물(0.05% 암모니아 하이드록사이드 v/v)-MeOH]; B%: 58%-88%, 7.8분)로 정제하여 라세미-047(5.4 mg, 11.11 μmol, 5.40% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.01 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.80-7.58 (m, 3H), 7.42-7.27 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 2H), 7.08-6.97 (m, 3H), 6.63 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.49-5.36 (m, 2H), 3.36 (s, 3H). LCMS 3분 크로마토그래피 중 Rt = 1.61분, 10-80CD, ESI, C28H21D3ClN4O2 [M+H]+에 대한 계산치 486.2, 실측치 486.2. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 2.89분, 220 nm, 순도 96.59%.
단계 C: (S)-3-아미노-44-클로로-21-(메틸-d3)-3-(1-메틸l-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온((S)-047)의 제조
라세미-047(1 g, 2.06 mmol)을 SFC(컬럼: DAICEL 카이랄팩 AD(250 mm x 50 mm, 10 μm); 이동상: [IPA-ACN]; B%: 55%-55%)로 분리하여 (S)-047(332.2 mg, 683.57 μmol, 33.22% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.02 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.80-7.60 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.40-7.29 (m, 2H), 7.21-6.96 (m, 5H), 6.69-6.58 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.52-5.34 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.91 (s, 2H). LCMS 3분 크로마토그래피 중 Rt = 1.61분, 10-80CD, ESI, C28H21D3ClN4O2 [M+H]+에 대한 계산치 486.2, 실측치 486.2. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 2.86분, 220 nm, 순도 99.35%. 카이랄 HPLC (S)-047: Rt = 2.5분 중 1.32분(ee 97.10%)(AD_IPA_DEA_40_4ML_5CM), [(R)-047: Rt = 0.81분(ee 99.64%)].
실시예 48: 화합물 48의 제조
반응식 48 - 화합물 48 의 합성
단계 A: (048-1)의 제조
044(140 mg, 297.92 μmol)를 POCl3(4.62 g, 30.13 mmol, 2.80 mL) 중에 용해하였다. 생성된 혼합물을 100 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)에 천천히 부었고 밤새 교반하였다. NaOH 용액(1 M)을 혼합물에 첨가하여 pH = 7까지 조정하고 수용액을 실온까지 냉각하고 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 350 mg의 044에서 제조된 또 다른 배치와 혼합하고 DCM(10 mL)으로 분쇄하여 048-1(357 mg, 731.01 μmol, 70.11% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.19 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.45-7.36 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.30-7.16 (m, 3H), 7.07 (td, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H).
단계 B: (048-2)의 제조
DMF(1.5 mL) 중 048-1(126 mg, 258.00 μmol)의 용액에 Zn(CN)2(240 mg, 2.04 mmol)를 N2하에 첨가하였다. 그런 다음, Pd(PPh3)4(59.63 mg, 51.60 μmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각한 후 물(15 mL)에 부었고, 수성 층을 EtOAc(10 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 조생성물을 357 mg의 048-1에서 제조된 또 다른 배치와 혼합하고 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 8%)로 정제하여 048-2(310 mg, 647.28 μmol, 65.45% 수율)를 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.33-8.18 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46-7.34 (m, 3H), 7.29-7.19 (m, 3H), 7.12-7.05 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.46 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.53 (s, 3H).
단계 C: (라세미)-3-아미노-44-클로로-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-22-카보나이트릴(라세미-048)의 제조
DMI(3 mL) 중 048-2(260 mg, 542.88 μmol)의 용액에 SOCl2(516.69 mg, 4.34 mmol, 315.06 μL)를 천천히 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 위의 혼합물을 MeOH(7 M, 15 mL) 중 NH3에 천천히 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 ℃에서 5분 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고 수성 층을 EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(30 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 5%)로 정제하여 라세미-048(140 mg, 292.92 μmol, 53.96% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45-7.36 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15-7.00 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 5.46 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.43 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 3.06-3.01 (m, 2H). LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 1.89분, 5-95AB, ESI, C28H21ClN5O [M+H]+에 대한 계산치 478.1, 실측치 478.0.
단계 D: (S)-3-아미노-44-클로로-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-22-카보나이트릴((S)-048)의 제조
라세미-048(100 mg, 209.23 μmol)을 카이랄 SFC(컬럼: DAICEL 카이랄팩 AD(250 mm x 30 mm,10 μm); 이동상: [0.1% NH3H2O EtOH]; B%: 50%-50%, 분)로 정제하여 (S)-048(31.2 mg, 65.28 μmol, 31.20% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19-7.02 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 5.52-5.40 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.07 (s, 2H). LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 1.88분, 10-80CD, ESI, C28H21ClN5O [M+H]+에 대한 계산치 478.1, 실측치 478.2. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 3.60분, 220 nm, 순도 100%. 카이랄 HPLC (S)-048: Rt = 2분 1.20분(ee 99.70%) (AD_ETOH_DEA_40_4ML_5CM), [(R)-048: Rt = 0.61분(ee 100%)].
실시예 49: 화합물 49의 제조
반응식 49 - 화합물 49 의 합성
단계 A: (049-1)의 제조
THF(5 mL) 중 4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-싸이올(94.32 mg, 819.07 μmol)의 혼합물에 n-BuLi(n-헥세인 중 2.5 M, 1.23 mmol, 491.44 μL)를 -70 ℃에서 10분 동안 N2하에 적가하였다. 그런 다음, 위의 백색 현탁 혼합물을 THF(3 mL) 중 043-2(0.2 g, 273.02 μmol)의 용액에 -70 ℃에서 10분 동안 적가하고 혼합물을 -70 ℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 ??칭하고 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC(EtOAc : 석유 에터 = 2 : 1)로 정제하여 049-1(130 mg, 153.36 μmol, 56.17% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.67 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 3H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.98-6.97 (m, 1H), 6.88-6.86 (m, 3H), 4.70 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 1.22-1.20 (m, 3H), 1.04-1.02 (m, 18H), 0.84-0.83 (m, 3H), 0.82-0.80 (m, 18H).
단계 B: (049-2)의 제조
THF(3 mL) 및 물(1 mL) 중 049-1(0.13 g, 153.36 μmol)의 용액에 NaNO2(63.49 mg, 920.14 μmol)를 첨가한 후 HNO3(57.98 mg, 920.14 μmol, 41.41 μL)을 25 ℃에서 첨가하고 혼합물을 25 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaOH 용액(0.5 M)으로 pH 8~9로 조정하고 혼합물을 EtOAc(10 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 049-2(0.125 g, 153.26 μmol, 99.94% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 1.38분, 5-95AB, ESI, C45H64ClN4O4Si2 [M+H]+에 대한 계산치 815.4, 실측치 815.4.
단계 C: (049-3)의 제조
THF(4 mL) 중 049-2(0.125 g, 153.26 μmol)의 용액에 TBAF(THF 중 1 M, 0.2 mL)를 25 ℃에서 첨가하고 혼합물을 25 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC(EtOAc/석유 에터 = 2 : 1)로 정제하여 049-3(50 mg, 99.41 μmol, 64.87% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.69 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64-7.61 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 3H), 7.08-7.06 (m, 1H), 6.89-6.78 (m, 4H), 5.39-5.35 (m, 1H), 4.51(d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.41 (s, 3H). LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 0.74분, 5-95AB, ESI, C27H24ClN4O4 [M+H]+에 대한 계산치 503.1, 실측치 503.0.
단계 D: (049-4)의 제조
DCM(2 mL) 중 049-3(0.03 g, 59.65 μmol)의 용액에 SOCl2(35.48 mg, 298.24 μmol, 21.64 μL)를 25 ℃에서 첨가하고 혼합물을 40 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 049-4(31.1 mg, 59.65 μmol, 100.00% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 0.82분, 5-95AB, ESI, C27H23Cl2N4O3 [M+H]+에 대한 계산치 521.1, 실측치 521.0.
단계 E: 44-클로로-22-메톡시-3-(4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-3-올(049)의 제조
DMF(2 mL) 중 049-4(31.1 mg, 59.65 μmol)의 용액에 K2CO3(82.44 mg, 596.48 μmol)을 첨가하고 혼합물을 55 °C에서 12시간 동안 교반하였다. 물(10 mL)을 혼합물에 첨가하고 EtOAc(15 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM : MeOH = 15 : 1)로 정제하여 049(0.02 g, 41.24 μmol, 69.14% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 조물질을 분취용-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini-NX 80 x 40 mm x 3 μm; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 31%-61%, 9.5분)로 정제하여 049(5.5 mg, 11.34 μmol, 27.50% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.45 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28-7.20 (m, 3H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 5.52-5.49 (m, 1H), 5.48-5.42 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.62 (s, 3H). LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 0.82분, 5-95AB, ESI, C27H22ClN4O3 [M+H]+에 대한 계산치 485.1, 실측치 485.0. C27H20ClN4O2[M-OH]+에 대한 계산치 467.1, 실측치 467.0. C24H17ClNO3 [M-C3H4N3]+에 대한 계산치 402.1, 실측치 401.9. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 3.60분, 220 nm, 순도 100%.
실시예 50: 화합물 50의 제조
반응식 50 - 화합물 50 의 합성
단계 A: (050-1)의 제조
DMI(15 mL) 중 049(600 mg, 1.24 mmol)의 혼합물에 SOCl2(1.31 g, 11.03 mmol, 0.8 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 위의 혼합물을 MeOH 중 NH3(7 M, 20 mL)에 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(50 mL)에 부었다. 수성 층을 EtOAc(100 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc(20 mL)로 세척하였다. 조합한 여과액을 건조 농축하였다. 조생성물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 10%)로 정제하여 050-1(220 mg, 454.59 μmol, 36.74% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.42 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90-7.60 (m 2H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37-7.18 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 7.15-6.95 (m, 3H), 5.56-5.29 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.49 (s, 3H).
단계 B: (050-2)의 제조
THF(10 mL) 중 050-1(220 mg, 454.59 μmol)의 혼합물에 HCl(H2O 중 3 M, 5.50 mmol, 1.83 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 75 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 건조 농축하였다. 조생성물을 0.12 g의 050-1에서 제조된 또 다른 배치와 혼합하고 CH3CN(10 mL)으로 25 ℃에서 30분 동안 분쇄하여 050-2(250 mg, 532.00 μmol, 75.50% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.17 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.70-7.10 (m, 8H), 7.05-6.95 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.67-5.31 (m, 2H), 3.33-2.65 (m, 3H).
단계 C: 44-클로로-21-메틸-3-(4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(메틸아미노)-21,22-다이하이드로-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온(050)의 제조
DMF(10 mL) 중 050-2(200 mg, 425.60 μmol) 및 K2CO3(294.10 mg, 2.13 mmol)의 혼합물에 아이오도메테인(302.05 mg, 2.13 mmol, 132.48 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(50 mL)에 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc(100 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc(20 mL)로 세척하였다. 조합한 여과액을 0.05 g의 050-2에서 제조된 또 다른 배치와 혼합하고 건조 농축하였다. 조생성물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 10%)로 정제하여 050(30 mg, 60.24 μmol, 11.32% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 30 mg(60.24 μmol)의 050을 분취용-HPLC(컬럼: Welch Xtimate C18 150 x 25 mm x 5 μm; 이동상: [물(0.05% 암모니아 하이드록사이드 v/v)-MeOH]; B%: 67%-97%, 7.8분)로 정제하여 050(6.9 mg, 13.86 μmol, 23.00% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.30 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.69-7.39 (m, 4H), 7.37-7.23 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.45-5.31 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.37 (br s, 1H), 2.05 (s, 3H) LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 0.73분, 5-95AB, ESI, C28H25ClN5O2 [M+H]+에 대한 계산치 498.2, 실측치 498.2. C27H20ClN4O2 + [M-CH3NH]+ 에 대한 계산치 467.1, 실측치 467.1. HPLC 15분 크로마토그래피 중 Rt = 5.96분, 220 nm, 순도 98.16%.
실시예 51: 화합물 51의 제조
반응식 51 - 화합물 51 의 합성
단계 A: (라세미)-3-아미노-44-클로로-21-메틸-3-(4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-21,22-다이하이드로-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온(라세미-051)의 제조
DMF(10 mL) 중 050-2(200 mg, 425.60 μmol) 및 K2CO3(294.10 mg, 2.13 mmol)의 혼합물에 아이오도메테인(302.05 mg, 2.13 mmol, 132.48 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(50 mL)에 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc(100 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc(20 mL)로 세척하였다. 조합한 여과액을 0.05 g의 050-2에서 제조된 또 다른 배치와 혼합하고 건조 농축하였다. 조생성물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 10%)로 정제하여 라세미-051(90 mg, 185.97 μmol, 34.96% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.40 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31-7.20 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.07-6.96 (m, 3H), 6.29 (s, 1H), 5.49-5.37 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.20 (s, 2H).
단계 B: (S)-3-아미노-44-클로로-21-메틸-3-(4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-21,22-다이하이드로-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온((S)-051)의 제조
라세미-051(0.09 g, 185.97 μmol)을 SFC(컬럼: DAICEL 카이랄팩 AD(250 mm x 30 mm,10 μm); 이동상: [0.1%NH3H2O IPA]; B%: 45%-45%, 분)으로 정제하여 (S)-051(25.5 mg, 52.69 μmol, 28.33% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.37 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.25-7.10 (m, 3H), 7.08-6.97 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.40 (s, 3H). LCMS 3분 크로마토그래피 중 Rt = 1.51분, 10-80CD, ESI, C27H20ClN4O2 [M-NH2]+에 대한 계산치 467.1, 실측치 467.1. C27H23ClN5O2 [M+H]+에 대한 계산치 484.2, 실측치 484.1. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 2.59분, 220 nm, 순도 100%. 카이랄 HPLC (S)-051: 2.5분 중 Rt = 1.25분(ee 99.42%)(AD_IPA_DEA_40_4ML_5CM), [(R)-051: Rt = 0.94분(ee 100%)].
실시예 52: 화합물 52의 제조
반응식 52 - 화합물 52 의 합성
단계 A: (052-1)의 제조
THF(100 mL) 중 13A(10 g, 20.55 mmol)의 용액에 n-BuLi(n-헥세인 중 2.5 M, 22.61 mmol, 9.04 mL)을 첨가하고 혼합물을 -70 ℃에서 N2하에 0.5시간 동안 교반하였다. THF(10 mL) 중 8A (9.00 g, 20.91 mmol)의 용액을 위의 용액에 첨가하고 혼합물을 -70 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 물(150 mL)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(150 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수(150 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 혼합물을 18 g의 6-브로모-2-메톡시-4-(3-((트라이아이소프로필실릴)옥시)페닐)퀴놀린에서 제조된 또 다른 배치와 혼합하였다. 조물질을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 5%)로 정제하여 052-1(40 g, 51.48 mmol, 83.50% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.28 (s, 1H), 8.09-7.95 (m, 3H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.09-7.04 (m, 1H), 7.00-6.95 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.16 (s, 3H), 1.28-1.21 (m, 3H), 1.16-1.13 (m, 3H), 1.11-1.07 (m, 18H), 1.04-1.01 (m, 18H).
단계 B: (052-2)의 제조
THF(50 mL) 중 1-메틸-1H-이미다졸(1.16 g, 14.16 mmol, 1.13 mL)의 용액에 n-BuLi(n-헥세인 중 2.5 M, 14.16 mmol, 5.66 mL)를 첨가하고 혼합물을 -70 ℃에서 N2하에 20분 동안 교반하였다. 그런 다음, THF(10 mL) 중 Et3SiCl(2.13 g, 14.16 mmol, 2.41 mL)을 위의 혼합물에 첨가하고 혼합물을 -70 ℃에서 20분 동안 교반하였다. 그런 다음, n-BuLi(n-헥세인 중 2.5 M, 14.16 mmol, 5.66 mL)를 위의 혼합물에 첨가하고 혼합물을 -70 ℃에서 20분 동안 교반하였다. 그런 다음, THF(40 mL) 중 052-1(10 g, 12.87 mmol)을 위의 혼합물에 첨가하고 혼합물을 -70 ℃에서 20분 동안 교반하였다. 물(500 mL)을 혼합물에 첨가하고 혼합물을 EtOAc(500 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수(250 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 혼합물을 30 g의 052-1에서 제조된 또 다른 배치와 혼합하였다. 조물질을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 10%)로 정제하여 052-2(34 g, 39.58 mmol, 76.88% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.70-7.63 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.11-7.04 (m, 3H), 6.81-6.76 (m, 2H), 6.75-6.71 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.63-4.54 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 1.13-1.06 (m, 3H), 0.96-0.92 (m, 18H), 0.89-0.84 (m, 3H), 0.80-0.77 (m, 18H).
단계 C: (052-3)의 제조
THF(250 mL) 중 052-2(26.5 g, 30.85 mmol) 및 TBAF(THF 중 1 M, 46.27 mmol, 46.27 mL)의 혼합물을 25 ℃에서 20분 동안 교반하였다. 물(500 mL)을 혼합물에 첨가하고 혼합물을 EtOAc(500 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수(500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조물질을 EtOAc : 석유 에터 = 1 : 5(150 mL)에서 분쇄를 통해 정제하여 052-3(16 g, 29.28 mmol, 94.93% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.69 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.64-7.54 (m, 2H), 7.53-7.44 (m, 2H), 7.29-7.21 (m, 1H), 7.04-6.96 (m, 1H), 6.91-6.84 (m, 3H), 6.83-6.75 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 5.42-5.35 (m, 1H), 4.52-4.41 (m, 2H), 4.03-3.98 (m, 3H), 3.35 (s, 3H). LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 0.80분, 5-95AB, ESI, C28H25BrN3O4 [M+H]+에 대한 계산치 546.1, 실측치 545.9.
단계 D: 44-브로모-22-메톡시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-3-올(052)의 제조
DMF(85 mL) 중 052-3(5.7 g, 10.43 mmol)의 용액에 SOCl2(2.48 g, 20.86 mmol, 1.51 mL)를 첨가하고 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 위의 용액에 Cs2CO3(50.96 g, 156.41 mmol)을 첨가하고 혼합물을 70 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 여과하고 여과액을 농축하였다. 조생성물을 10.15 g의 052-3에서 제조된 또 다른 배치와 혼합하고 물(150 mL)에서 분쇄하고 여과하였다. 고체를 톨루엔(100 mL x 2) 중에 재용해하고 농축하여 052(13 g, 24.60 mmol, 84.84% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.09-8.01 (m, 1H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.69-7.53 (m, 4H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.19-7.10 (m, 3H), 7.07-7.00 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.49-5.37 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.50 (s, 3H). LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 2.00분, 10-80CD, ESI, C28H23BrN3O3 [M+H]+에 대한 계산치 530.1, 실측치 530.1.
실시예 53: 화합물 53의 제조
반응식 53 - 화합물 53 의 합성
단계 A: 3-하이드록시-22-메톡시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴(053)의 제조
DMA(300 mL) 중 052(12 g, 22.71 mmol), Zn(CN)2(27.23 g, 231.89 mmol, 14.72 mL), Pd2(dba)3(3.12 g, 3.41 mmol), dppf(3.78 g, 6.81 mmol) 및 Zn(891.01 mg, 13.63 mmol)의 혼합물을 120 ℃에서 N2하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 케이크를 EtOAc(100 mL x 2)로 세척하였다. 여과액을 농축하였다. 조물질을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 50% 내지 100%)로 정제한 후 MeOH(50 mL)로 분쇄하여 053(6.55 g, 13.80 mmol, 60.78% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.05-8.01 (m, 1H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.85-7.78 (m, 2H), 7.63-7.44 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07-7.01 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.62 (s, 3H). LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 1.77분, 10-80CD, ESI, C29H23N4O3 [M+H]+에 대한 계산치 475.2, 실측치 475.2.
실시예 54: 화합물 54의 제조
반응식 54 - 화합물 54 의 합성
단계 A: 3-하이드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-옥소-21,22-다이하이드로-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴(054)의 제조
THF(10 mL) 중 053(0.12 g, 251.82 μmol)의 용액에 HCl(H2O 중 4 M, 2.20 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20 ℃까지 냉각하고 물(20 mL)에 첨가하였다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 pH = 8까지 조정하였다. 수성 상을 DCM(30 mL x 2)으로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시고, 감압하에 여과하고 농축하여 054(0.115 g, 249.74 μmol, 99.17% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 50 mg(108.58 μmol)의 054를 분취용-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini-NX 80 x 40mm x 3 μm; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 26%-56%, 7.8분)로 정제하여 054(12.4 mg, 26.93 μmol, 24.80% 수율)를 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.71 (br s, 1H), 7.89 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.10-7.02 (m, 3H), 6.75 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.55-5.46 (m, 2H), 3.49 (s, 3H). LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 1.34분, 10-80CD, ESI, C28H21N4O3 [M+H]+에 대한 계산치 461.2, 실측치 461.1. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 2.22분, 220 nm, 순도 100%.
실시예 55: 화합물 55의 제조
반응식 55 - 화합물 55 의 합성
단계 A: (라세미)-3-하이드록시-21-(메틸-d3)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-옥소-21,22-다이하이드로-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴(라세미-055)의 제조
DMF(30 mL) 중 054(800 mg, 1.61 mmol, HCl 염), 아이오도메테인-d3(233.36 mg, 1.61 mmol, 100.15 μL) 및 Cs2CO3(1.57 g, 4.83 mmol)의 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물(100 mL)을 혼합물에 첨가하고 혼합물을 여과하였다. 케이크를 물(50 mL x 3)로 세척하고 건조하여 라세미-055(750 mg, 1.57 mmol, 97.56% 수율)를 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.03 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.85-7.79 (m, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.58-7.43 (m, 2H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.08-7.03 (m, 3H), 6.89-6.83 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.53-5.43 (m, 2H), 3.49 (s, 3H). LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 1.47분, 10-80CD, ESI, C29H20D3N4O3 [M+H]+에 대한 계산치 478.2, 실측치 478.2.
단계 B: S)-3-하이드록시-21-(메틸-d3)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-옥소-21,22-다이하이드로-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴((S)-055)의 제조
라세미-055(100 mg, 209.41 μmol)를 SFC(컬럼: DAICEL 카이랄팩 AD(250 mm x 30 mm,10 μm); 이동상: [0.1%NH3H2O EtOH]; B%: 45%-45%)로 분리하여 (S)-055(37.5 mg, 78.53 μmol, 37.50% 수율)를 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.03 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.59-7.42 (m, 2H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10-7.00 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.56-5.43 (m, 2H), 3.49 (s, 3H). LCMS 3분 크로마토그래피 중 Rt = 1.45분, 10-80CD, ESI, C29H20D3N4O3 [M+H]+에 대한 계산치 478.2, 실측치 478.2. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 2.44분, 220 nm, 순도 99.13%. 카이랄 HPLC (S)-055: Rt = 10분 중 7.07분(ee 99.12%)[AD-3_EtOH(DEA)_5_40_2.5ML], [(R)-055: Rt = 5.87 min (ee 100%)].
실시예 56: 화합물 56의 제조
반응식 56 - 화합물 56 의 합성
단계 A: (라세미)-3-아미노-21-(메틸-d3)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-옥소-21,22-다이하이드로-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴(라세미-056)의 제조
DMI(10 mL) 중 라세미-055(600 mg, 1.26 mmol) 및 SOCl2(747.41 mg, 6.28 mmol, 455.74 μL)의 혼합물을 40 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 위의 용액을 MeOH(7 M, 20 mL) 중 NH3에 0 ℃에서 첨가하고 혼합물을 0 ℃에서 5분 동안 교반하였다. 조생성물을 368.5 mg의 라세미-055에서 제조된 또 다른 배치와 혼합하였다. 혼합물을 물(300 mL)에 부었고 혼합물을 여과하여 라세미-056(550 mg, 1.15 mmol, 55.00% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ =8.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.86-7.75 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42-7.26 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.06-6.99 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.54-5.45 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.98 (br s, 2H). LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 1.43분, 10-80CD, ESI, C29H21D3N5O2 [M+H]+에 대한 계산치 477.2, 실측치 477.2.
단계 B: (S)-3-아미노-21-(메틸-d3)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-옥소-21,22-다이하이드로-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴((S)-056)의 제조
라세미-056(500 mg, 1.05 mmol)을 SFC(컬럼: DAICEL 카이랄팩 IG(250 mm x 30 mm,10 μm); 이동상: [0.1%NH3H2O IPA]; B%: 60%-60%)로 분리하여 (S)-056(200 mg, 419.69 μmol, 40.00% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 380 mg(797.41 μmol)의 생성물을 DCM(20 mL)으로 용해하고, 유기 상을 NaOH 용액(1 M, 20 mL)으로 세척하였다. 수성 상을 DCM(20 mL x 2)으로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 여과하고 농축하였다. 생성물을 동결건조하여 (S)-056(338.5 mg, 710.32 μmol, 89.08% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.06 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.89-7.72 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.10-6.96 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.57-5.45 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.97 (s, 2H). LCMS 3분 크로마토그래피 중 Rt = 1.43분, 10-80CD, ESI, C29H21D3N5O2 [M+H]+에 대한 계산치 477.2, 실측치 477.2. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 2.34분, 220 nm, 순도 98.45%. 카이랄 HPLC (S)-056: Rt = 4분 중 2.66분(ee 99.28%)(AD_EtOH_DEA_5_40_4ML_4MIN_5CM), [(R)-056: Rt = 2.21분(ee 99.00%)].
실시예 57: 화합물 57의 제조
반응식 57 - 화합물 57 의 합성
단계 A: (057-1)의 제조
DCE(1 mL) 중 054(100 mg, 217.16 μmol), 사이클로프로필보론산(55.96 mg, 651.49 μmol), Na2CO3(115.08 mg, 1.09 mmol), Cu(OAc)2(86.78 mg, 477.76 μmol)의 혼합물에 바이피리딘(74.62 mg, 477.76 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 O2(15 psi)하에 교반하였다. 물(30 mL)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 DCM(50 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조생성물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 5%)로 정제하여 057-1(28.5 mg, 56.94 μmol, 26.22% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 3분 크로마토그래피 중 Rt = 1.49분, 10-80CD, ESI, C31H25N4O3 [M+H]+에 대한 계산치 501.2, 실측치 501.1.
단계 B: (라세미)-3-아미노-21-사이클로프로필-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-옥소-21,22-다이하이드로-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴(라세미-057)의 제조
DMI(1 mL) 중 057-1(135 mg, 269.71 μmol)의 용액에 SOCl2(256.69 mg, 2.16 mmol, 156.52 μL)를 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. MeOH(7 M, 11.56 mL) 중 NH3에 위의 혼합물을 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(50 mL)에 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(50 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 혼합물을 28.5 mg 및 126.39 mg의 057-1에서 제조된 또 다른 배치와 혼합하였다. 조생성물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 4%)로 정제하여 라세미-057(85 mg, 170.15 μmol, 29.38% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS 3분 크로마토그래피 중 Rt = 1.46분, 10-80CD, ESI, C31H26N5O2 [M+H]+에 대한 계산치 500.2, 실측치 500.2.
단계 C: (S)-3-아미노-21-사이클로프로필-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-옥소-21,22-다이하이드로-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴((S)-057)의 제조
라세미-057(84 mg, 168.15 μmol)을 SFC(컬럼: DAICEL 카이랄팩 AD(250 mm x 30 mm, 10 μm); 이동상: [0.1% NH3H2O EtOH]; B%: 55%-55%, 분)로 분리하여 (S)-057(26.8 mg, 53.65 μmol, 31.90% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 8.07-7.86 (m, 4H), 7.74-7.86 (m, 3H), 7.11 (s, 1H), 7.06-6.92 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.57-6.41 (m, 2H), 5.50 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.03-2.94 (m, 3H), 1.40-1.32 (m, 2H), 0.91-0.79 (m, 2H). LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 1.55분, 10-80CD, ESI, C31H26N5O2 [M+H]+에 대한 계산치 500.2, 실측치 500.2. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 2.48분, 220 nm, 순도 100%. 카이랄 HPLC (S)-057: Rt = 2.5분 중 1.15분(ee 99.82%)(AD_EtOH_DEA_40_4ML_5CM), [(R)-057: Rt = 0.68분(ee 100%)].
실시예 58: 화합물 58의 제조
반응식 58 - 화합물 58 의 합성
단계 A: (058-1)의 제조
화합물 054(1.2 g, 2.61 mmol)을 POCl3(19.80 g, 129.13 mmol, 12.00 mL)으로 25 ℃에서 혼합하였다. 혼합물을 100 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 잔류물에 NaOH(H2O 중 1 M, 100 mL)를 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc(200 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(50 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 필터 케이크를 EtOAc(20 mL)로 세척하였다. 조합한 여과액을 농축하였다. 조생성물을 0.5 g의 054에서 제조된 또 다른 배치와 혼합하였다. 조생성물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 10%)로 정제하여 058-1(1.3 g, 2.71 mmol, 73.35% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 1.79분, 10-80CD, ESI, C28H20ClN4O2 [M+H]+에 대한 계산치 479.1, 실측치 479.1.
단계 B: (058-2)의 제조
DMF(10 mL) 중 058-1(1.2 g, 2.51 mmol)의 용액에 Zn(CN)2(2.69 g, 22.91 mmol, 1.45 mL) 및 Pd(PPh3)4(579.07 mg, 501.12 μmol)를 3구 바닥 플라스크에서 25 ℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25 ℃까지 냉각하고 물(50 mL)에 첨가하였다. 수성 상을 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(50 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조생성물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 3%)로 정제하여 058-2(900 mg, 1.92 mmol, 76.51% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.33-8.22 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.94-7.76 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.52-7.39 (m, 2H), 7.28-7.02 (m, 5H), 6.36 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.56 (s, 3H).
단계 C: (라세미)-3-아미노-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-22,44-다이카보나이트릴(라세미-058)의 제조
DMI(8 mL) 중 058-2(800 mg, 1.70 mmol)의 용액에 SOCl2(1.01 g, 8.52 mmol, 618.05 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. MeOH(7 M, 100 mL) 중 NH3에 위의 혼합물을 -10 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(100 mL)에 부었다. 수성 층을 EtOAc(150 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(50 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 필터 케이크를 EtOAc(20 mL)로 세척하였다. 조합한 여과액을 농축하였다. 조생성물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 8%)로 정제하여 라세미-058(550 mg, 1.17 mmol, 68.89% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 1.71분, 10-80CD, ESI, C29H21N6O [M+H]+에 대한 계산치 469.2, 실측치 469.2.
단계 D: (S)-3-아미노-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-22,44-다이카보나이트릴((S)-058)의 제조
라세미-058(500 mg, 1.07 mmol)을 SFC(컬럼: DAICEL 카이랄팩 AD(250 mm x 30 mm,10 μm); 이동상: [0.1%NH3H2O EtOH]; B%: 45%-45%)로 정제하여 (S)-058(229.5 mg, 489.85 μmol, 45.90% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48-7.19 (m, 4H), 7.18-7.04 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 5.64-5.45 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.18 (s, 2H). LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 1.68분, 10-80CD, ESI, C29H21N6O [M+H]+에 대한 계산치 469.2, 실측치 469.2. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 3.03분, 220 nm, 순도 100%. 카이랄 HPLC (S)-058: Rt = 4분 중 2.44분(ee 99.54%)(AD_ETOH_DEA_5_40_4ML_4MIN_5CM), [(R)-058: Rt = 1.93분(ee 99.44%)].
실시예 59: 화합물 59의 제조
반응식 59 - 화합물 59 의 합성
단계 A: (059-1)의 제조
THF(100 mL) 중 13A(10 g, 20.55 mmol)의 용액에 n-BuLi(n-헥세인 중 2.5 M, 22.61 mmol, 9.04 mL)를 -70 ℃에서 5분 동안 첨가하였다. 위의 용액에 THF(10 mL) 중 9A(6.74 g, 20.55 mmol)의 용액을 -70 ℃에서 5분 동안 적가하고 혼합물을 -70 ℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL)에 부었고 혼합물을 EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 50%)로 정제하여 059-1(6 g, 8.16 mmol, 39.69% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.34 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80-7.75 (m, 2H), 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 1.35-1.20 (m, 3H), 1.15-1.10 (m, 18H), 1.10-0.95 (m, 18H), 0.90-0.80 (m, 3H).
단계 B: (059-2)의 제조
DCM(100 mL) 중 059-1(5.5 g, 7.48 mmol)의 혼합물에 MnO2(13.00 g, 149.55 mmol)를 25 ℃에서 첨가하고 혼합물을 40 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 농축하여 059-2(5 g, 6.82 mmol, 91.18% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.64 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.03-7.97 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 1H), 6.99-6.92 (m, 3H), 4.88 (s, 2H), 4.16 (s, 3H), 1.29-1.12 (m, 6H), 1.10-1.00 (m, 36H).
단계 C: (059-3)의 제조
THF(30 mL) 중 1-메틸-1H-이미다졸(551.59 mg, 6.72 mmol, 535.53 μL)의 용액에 THF(4 mL) 중 n-BuLi(n-헥세인 중 2.5 M, 6.72 mmol, 2.69 mL)를 -70 ℃에서 첨가하여 혼합물을 -70 ℃에서 20분 동안 교반하였다. THF(4 mL) 중 Et3SiCl(1.01 g, 6.72 mmol, 1.14 mL)을 위의 혼합물에 -70 ℃에서 첨가하여 혼합물을 -70 ℃에서 20분 동안 교반하였다. 그런 다음, n-BuLi(n-헥세인 중 2.5 M, 6.72 mmol, 2.69 mL)를 위의 혼합물에 -70 ℃에서 첨가하여 혼합물을 -70 ℃에서 20분 동안 교반하였다. 그런 다음, THF(20 mL) 중 059-2의 용액(4.48 g, 6.11 mmol)을 위의 혼합물에 -70 ℃에서 첨가하고 혼합물을 -70 ℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액(100 mL)에 부었다. 수성 층을 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 059-3(4.98 g, 6.11 mmol, 100.00% 수율)을 황색 오일로서 수득하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 D: (059-4)의 제조
THF(60 mL) 중 059-3(4.4 g, 5.39 mmol)의 용액에 TBAF(THF 중 1 M, 5.39 mmol, 5.39 mL)를 25 ℃에서 첨가하고 혼합물을 25 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 물(30 mL)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 15%)로 정제하여 059-4(1.5 g, 2.98 mmol, 55.29% 수율)를 옅은 황색 고체로서 수득하였다. 20 mg(39.77 μmol)의 059-4를 분취용-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini-NX 80 x 40 mm x 3 μm; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 24%-54%, 9.5분)로 추가 정제하여 059-4(13.7 mg, 27.24 μmol, 68.50% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.41 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61-7.59 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 1H), 6.88-6.79 (m, 5H), 6.12 (s, 1H), 5.28 (br s, 1H), 4.52-4.50 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.36 (s, 3H). LCMS 3분 크로마토그래피 중 Rt = 1.49분, 10-80CD, ESI, C27H24ClN4O4 [M+H]+에 대한 계산치 503.1, 실측치 503.1. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 2.55분, 220 nm, 순도 98.65%.
단계 E: 46-클로로-22-메톡시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-4(3,5)-피리디나-1(1,3)-벤젠아사이클로헥사판-3-올(059)의 제조
DMF(40 mL) 중 059-4(1.3 g, 2.58 mmol)의 용액에 SOCl2(1.23 g, 10.34 mmol, 750.02 μL)를 25 ℃에서 첨가하고 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 위의 혼합물에 Cs2CO3(16.87 g, 51.78 mmol)을 25 ℃에서 첨가하고 혼합물을 70 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 여과하고 여과액을 농축하였다. 물(60 mL)을 잔류물에 첨가하고, EtOAc(150 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 059(1.0 g, 2.47 mmol, 95.57% 수율)를 회색 고체로서 수득하였다. 20 mg(41.24 μmol)의 생성물을 분취용-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini-NX 80 x 40 mm x 3 μm; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 24%-54%, 9.5분)로 추가 정제하여 059(0.01 g, 20.62 μmol, 50.00% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.20-8.10 (m, 1H), 8.06-8.03 (m, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.15-7.01 (m, 6H), 6.27 (br s, 1H), 5.47 (br s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.59 (s, 3H). LCMS 3분 크로마토그래피 중 Rt = 1.80분, 10-80CD, ESI, C27H22ClN4O3 [M+H]+에 대한 계산치 485.1, 실측치 485.2. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 3.34분, 220 nm, 순도 96.82%.
실시예 60: 화합물 60의 제조
반응식 60 - 화합물 60 의 합성
단계 A: 3-하이드록시-22-메톡시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-4(3,5)-피리디나-1(1,3)-벤젠아사이클로헥사페인-46-카보나이트릴(060)의 제조
DMA(15 mL) 중 059(0.85 g, 1.75 mmol) 및 Zn(CN)2(0.99 g, 8.43 mmol)의 혼합물에 Zn(68.77 mg, 1.05 mmol) 및 Pd2(dba)3(160.51 mg, 175.28 μmol) 및 DPPF(194.35 mg, 350.56 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃에서 1시간 동안 N2하에 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고 물(50 mL x 3)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조물질을 실리카 겔상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 7%)로 정제하여 060(0.62 g, 1.30 mmol, 74.39% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 20 mg(63.09 μmol)의 생성물을 분취용-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini-NX 80 x 40 mm x 3 μm; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 35%-65%, 7.8분)로 추가 정제하여 060(14.7 mg, 30.92 μmol, 49.00% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.62 (s, 1H), 8.24-8.22 (m, 1H), 8.07-8.04 (m, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.17-7.07 (m, 4H), 6.98-6.93 (m, 2H), 6.41 (br s, 1H), 5.63-5.55 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.58 (s, 3H). LCMS 3분 크로마토그래피 중 Rt = 1.75분, 10-80CD, ESI, C28H22N5O3 [M+H]+에 대한 계산치 476.1, 실측치 476.1. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 3.15분, 220 nm, 순도 99.25%.
실시예 61: 화합물 61의 제조
반응식 61 - 화합물 61 의 합성
단계 A: (061-1)의 제조
THF(6 mL) 중 060(0.59 g, 1.24 mmol)의 용액에 HCl(H2O 중 4 M, 4.65 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaOH 용액으로 pH = 7까지 조정하였다. 용매를 감압하에 제거하고 조물질을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 12%)로 정제하여 061-1(0.12 g, 260.04 μmol, 20.97% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS 2분 크로마토그래피 중 Rt = 1.01분, 10-80AB, ESI, C27H20N5O3[M+H]+에 대한 계산치 462.1, 실측치 462.2.
단계 B: 3-하이드록시-21-(메틸-d3)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-옥소-21,22-다이하이드로-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-4(3,5)-피리디나-1(1,3)-벤젠아사이클로헥사페인-46-카보나이트릴(061)의 제조
THF(2 mL) 중 061-1(0.12 g, 260.04 μmol)의 용액에 NaOH(10 M, 1.04 mL) 및 BTEAC(29.61 mg, 130.02 μmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, 아이오도메테인-d3(40.60 mg, 280.09 μmol)을 위의 혼합물에 적가하고 반응 혼합물을 25 ℃에서 15.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 EtOAc(10 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조물질을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 10%)로 정제하여 061(0.07 g, 146.29 μmol, 56.26% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 20 mg(41.80 μmol)의 생성물을 분취용-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini-NX 80 x 40 mm x 3 μm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 19%-49%, 7.8분)로 추가 정제하여 061(12.4 mg, 25.91 μmol, 62.00% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.64 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.03-8.00 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.11-7.07 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 6.79 (s, J = 1.6 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.60-5.51 (m, 2H), 3.54 (s, 3H). LCMS 2분 크로마토그래피 중 Rt = 1.03분, 10-80AB, ESI, C28H19D3N5O3 [M+H]+에 대한 계산치 479.2, 실측치 479.1. HPLC 15분 크로마토그래피 중 Rt = 5.77분, 220 nm, 순도 91.50%.
실시예 62: 화합물 62의 제조
반응식 62 - 화합물 62 의 합성
단계 A: 3-아미노-21-(메틸-d3)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-옥소-21,22-다이하이드로-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-4(3,5)-피리디나-1(1,3)-벤젠아사이클로헥사페인-46-카보나이트릴(062)의 제조
DMI(2 mL) 중 061(0.05 g, 104.49 μmol)의 용액에 SOCl2(99.45 mg, 835.92 μmol)를 0 ℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 40 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 MeOH(7 M, 2.99 mL) 중 NH3에 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 조물질을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 7%)로 정제하여 062(49.9 mg, 104.50 μmol, 100.00% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 생성물을 분취용-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini-NX 80 x 40 mm x 3 μm; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 33%-63%, 7.8분)로 추가 정제하여 062(17.5 mg, 36.65 μmol, 35.07% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.59 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.07-8.04 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.14-7.05 (m, 3H), 6.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.60-5.52 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.14-3.10 (m, 2H). LCMS 3분 크로마토그래피 중 Rt = 1.35분, 10-80CD, ESI, C28H20D3N6O2 [M+H]+에 대한 계산치 478.2, 실측치 478.2. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 2.15분, 220 nm, 순도 95.16%.
반응식 H - 전체 합성 방법 H
실시예 63: 화합물 63의 제조
반응식 63 - 화합물 63 의 합성
단계 A: (063-1)의 제조
THF(5 mL) 중 13A(0.5 g, 1.03 mmol)의 용액에 n-BuLi(n-헥세인 중 2.5 M, 1.23 mmol, 493.30 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 -70 ℃에서 5분 동안 교반하였다. 3-(2-((트라이아이소프로필실릴)옥시)에틸)벤즈알데하이드(315.01 mg, 1.03 mmol) (문헌[J. Med. Chem. 2011, 54 (19), 6969-6983.])를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -70 ℃에서 25분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)를 -70 ℃에서 첨가하여 ??칭하였다. 수성 층을 EtOAc(10 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 20%)로 정제하여 063-1(340 mg, 476.10 μmol, 46.33% 수율)을 갈색 검으로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.80 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20-7.16 (m, 2H), 7.12-7.01 (m, 4H), 6.99-6.95 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.89 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.75 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.34-1.21 (m, 3H), 1.10-1.06 (m, 18H), 1.02-0.95 (m, 3H), 0.88-0.76 (m, 18H).
단계 B: (063-2)의 제조
DCM(20 mL) 중 063-1(330 mg, 462.10 μmol)의 혼합물, MnO2(1.61 g, 18.48 mmol), 그런 다음 혼합물을 35 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 농축하여 063-2(0.32 g, 449.36 μmol, 97.24% 수율)를 갈색 검으로서 수득하였다.
단계 C: (063-3)의 제조
THF(20 mL) 중 063-2(0.32 g, 449.36 μmol)의 용액에 TBAF(THF 중 1 M, 4.49 mmol, 4.49 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 15 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(30 mL)로 ??칭하였다. 수성 층을 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 60%)로 정제하여 063-3(166 mg, 415.58 μmol, 92.48% 수율)을 갈색 검으로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.74 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.10-8.05 (m, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.54-7.43 (m, 1H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.92-6.85 (m, 2H), 4.65 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.69-3.54 (m, 4H), 2.81 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
단계 D: (063-4)의 제조
THF(5 mL) 중 063-3(100 mg, 250.35 μmol)의 용액에 PPh3(262.66 mg, 1.00 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. DEAD(174.40 mg, 1.00 mmol, 182.05 μL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 ℃에서 15.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 ??칭하였다. 수성 층을 EtOAc(10 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 10%)로 정제하여 063-4(54 mg, 141.58 μmol, 56.55% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CD3CN) δ = 8.28 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 4.80-4.60 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.12 (t, J = 5.2 Hz, 2H).
단계 E: (063-5)의 제조
THF(3 mL) 중 1-메틸-1H-이미다졸(23.25 mg, 283.15 μmol, 22.57 μL)의 용액에 n-BuLi(n-헥세인 중 2.5 M, 283.15 μmol, 113.26 μL)를 -78 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. Et3SiCl(42.68 mg, 283.15 μmol, 48.17 μL)을 혼합물에 -78 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, n-BuLi(n-헥세인 중 2.5 M, 283.15 μmol, 113.26 μL)를 혼합물에 -78 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 마직막으로, THF(2 mL) 중 063-4(90 mg, 235.96 μmol)의 용액을 혼합물에 -78 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 -70 ℃에서 ??칭한 후, 15 ℃까지 가온하였다. 수성 층을 EtOAc(10 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 5%)로 정제하여 063-5(55 mg, 118.66 μmol, 50.29% 수율)를 갈색 검으로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.10 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.33-7.25 (m, 1H), 7.14-7.08 (m, 3H), 6.97-6.85 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.69-4.43 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.02-2.83 (m, 2H).
단계 F: (063-6)의 제조
THF(4 mL) 중 063-5(40 mg, 86.30 μmol) 및 HCl(H2O 중 4 M, 2.16 mmol, 539.34 μL)의 혼합물, 그런 다음, 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10 mg의 063-5에서 제조된 또 다른 배치와 혼합하였다. 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 ??칭한 후, EtOAc(10 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 063-6(48 mg, 106.79 μmol, 99% 수율)을 황색 오일로서 수득하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 0.67분, 5-95AB, ESI, C28H24N3O3 [M+H]+에 대한 계산치 450.2, 실측치 450.0.
단계 G: 3-하이드록시-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-7-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타판-22-온(063)의 제조
THF(4 mL) 및 H2O(2 mL) 중 063-6(48 mg, 106.79 μmol), 아이오도메테인(12.13 mg, 85.43 μmol, 5.32 μL), NaOH(42.71 mg, 1.07 mmol) 및 BTEAC(9.73 mg, 42.71 μmol)의 혼합물을 15 ℃에서 12시간 동안 N2하에 교반하였다. 물(5 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc(10 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(3 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 5%) 및 분취용-HPLC(컬럼: Waters Xbridge 150 x 25 mm x 5 μm; 이동상: [물(0.05% NH3H2O + 10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 38%-68%, 7.8분)로 정제하여 063(2.8 mg, 6.04 μmol, 7.07% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CD3CN) δ = 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.18-6.91 (m, 5H), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.57-6.50 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.60-4.48 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.05-2.87 (m, 2H). LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 1.61분, 10-80CD, ESI, C29H26N3O3 [M+H]+에 대한 계산치 464.2, 실측치 464.2. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 2.80분, 220 nm, 순도 100%.
실시예 64: 화합물 64의 제조
반응식 64 - 화합물 64 의 합성
단계 A: (064-1)의 제조
THF(20 mL) 중 13A(2.02 g, 4.15 mmol)의 용액에 n-BuLi(n-헥세인 중 2.5 M, 4.57 mmol, 1.83 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 -70 ℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 THF(5 mL) 중 10A(1.7 g, 4.99 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -70 ℃에서 25분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(50 mL)로 -70 ℃에서 ??칭한 후, 25 ℃까지 가온하였다. 혼합물을 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 5%)로 정제하여 064-1(1.6 g, 2.14 mmol, 51.44% 수율)을 검정색 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.90-7.82 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.04-6.96 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 5.82 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.86 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.18 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 1.32-1.24 (m, 3H), 1.15-1.10 (m, 18H), 1.00-0.94 (m, 21H).
단계 B: (064-2)의 제조
DCM(60 mL) 중 064-1(3.6 g, 4.81 mmol) 및 실리카 겔(7.18 g, 119.51 mmol)의 용액에 PCC(2.07 g, 9.62 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 3%)로 정제하여 064-2(2.4 g, 3.21 mmol, 66.85% 수율)를 담황색 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.99-6.94 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.30-1.21 (m, 3H), 1.11-1.06 (m, 18H), 1.04-0.99 (m, 3H), 0.98-0.95 (m, 18H).
단계 C: (064-3)의 제조
THF(11.57 mL) 중 1-메틸-1H-이미다졸(184.76 mg, 2.25 mmol, 179.38 μL)의 용액에 n-BuLi(n-헥세인 중 2.5 M, 2.25 mmol, 900.13 μL)를 -70 ℃에서 N2하에 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 -70 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. Et3SiCl(339.17 mg, 2.25 mmol, 382.81 μL)을 반응 혼합물에 -70 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -70 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, n-BuLi(n-헥세인 중 2.5 M, 2.25 mmol, 900.13 μL)를 반응 혼합물에 -70 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -70 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. THF(5 mL) 중 064-2(1.4 g, 1.88 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 -70 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -70 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 -70 ℃에서 ??칭한 후, 25 ℃까지 가온하였다. 혼합물을 EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 100%)로 정제하여 064-3(920 mg, 1.11 mmol, 59.20% 수율)을 담황색 검으로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H), 7.02-6.93 (m, 2H), 6.90-6.83 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.75 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.84-2.78 (m, 2H), 1.30-1.20 (m, 3H), 1.10-0.98 (m, 18H), 0.88-0.78 (m, 21H).
단계 D: (064-4)의 제조
THF(20 mL) 중 064-3(920 mg, 1.11 mmol)의 용액에 TBAF(THF 중 1 M, 5.55 mmol, 5.55 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(50 mL)로 희석하고 EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 10%)로 정제하여 064-4(537 mg, 1.04 mmol, 93.74% 수율)를 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.68 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.89-6.84 (m, 2H), 6.81-6.74 (m, 3H), 6.06 (s, 1H), 4.68 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.55-3.47 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.86-2.70 (m, 2H).
단계 E: 44-클로로-22-메톡시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-7-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타판-3-올(064)의 제조
톨루엔(16 mL) 중 064-4(0.35 g, 678.31 μmol)의 혼합물에 2-(트라이뷰틸-λ5-포스페인일리덴)아세토나이트릴(982.28 mg, 4.07 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 교반하고 혼합물을 120 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 물(50 mL) 및 EtOAc(100 mL)로 용해하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC(Phenomenex Gemini 150 x 25 mm x 10 μm, 물(0.05%NH3H2O+10 mM NH4HCO3)-ACN, B% 54%-54%, 유속: 25mL/분)로 정제하여 064(0.065 g, 130.53 μmol, 19.24% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.06 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.36-7.20 (m, 3H), 6.98-6.83 (m, 5H), 6.63 (br s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.69-4.49 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.18-3.14 (m, 1H), 3.05-3.01 (m, 1H). LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 2.07분, 10-80CD, ESI, C29H25ClN3O3 [M+H]+에 대한 계산치 498.2, 실측치 498.1. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 4.07분, 220 nm, 순도 94.33%.
실시예 65: 화합물 65의 제조
반응식 65 - 화합물 65 의 합성
단계 A: (065-1)의 제조
THF(4 mL) 중 064(0.04 g, 80.33 μmol), HCl(H2O 중 4 M, 16.0 mmol, 4.00 mL)의 혼합물. 그런 다음, 혼합물을 60 ℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 약 pH 8로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수(15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 농축하여 065-1(38.87 mg, 80.32 μmol, 100.00% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 11.92 (m, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 2H), 6.85-6.84 (m, 2H), 6.70-6.68 (1H), 6.55-6.53 (m, 1H), 6.42-6.40 (m, 1H), 6.35-6.33 (m, 1H), 6.20-6.18 (m, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.63-4.58 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.16-3.06 (m, 2H). LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 1.64분, 10-80CD, ESI, C28H23ClN3O3 [M+H]+에 대한 계산치 484.1, 실측치 484.1.
단계 B: 44-클로로-3-하이드록시-21-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-21,22-다이하이드로-7-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타판-22-온(065)의 제조
THF(2 mL) 및 H2O(2 mL) 중 065-1(38.84 mg, 80.26 mmol)의 혼합물에 BTEAC(9.14 mg, 40.13 mmol), NaOH(32.10 mg, 802.57 mmol) 및 아이오도메테인(11.39 mg, 80.26 μmol, 5.00 μL)을 25 ℃에서 첨가하고 혼합물을 25 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 EtOAc(20 mL) 및 물(10 mL)로 용해하였다. 유기 층을 염수(5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC(컬럼:Welch Xtimate C18 150 x 25 mm x 5 μm, 조건: 물(0.05% 암모니아 하이드록사이드 v/v)-MeOH, B%: 65%-95%, 7.8분)로 정제하여 065(16.5 mg, 33.13 μmol, 41.29% 수율)를 미색 고체로서 수득하였다. 13.3 mg(26.71 μmol)의 생성물을 분취용-HPLC(컬럼:Phenomenex Gemini 150 x 25 mm x 10 μm, 조건: 물(0.05%NH3H2O+10 mM NH4HCO3)-ACN, B: 33%-63%, 7.8분)로 정제하여 065(5.4 mg, 10.84 μmol, 40.60% 수율)를 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.06 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.36-7.14 (m, 3H), 6.95 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J =7.2 Hz, 1H), 6.80-6.78 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.44 (br s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.68-4.57 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.17-2.88 (m, 2H). LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 1.72분, 10-80CD, ESI, C29H25ClN3O3 [M+H]+에 대한 계산치 498.2, 실측치 498.0. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 3.16분, 220 nm, 순도 100%.
반응식 I - 전체 합성 방법 I
실시예 66: 화합물 66의 제조
반응식 66 - 화합물 66 의 합성
단계 A: (066-1)의 제조
DMF(1 mL) 중 058-1(500 mg, 1.04 mmol)의 용액에 K2CO3(432.86 mg, 3.13 mmol), 모폴린(727.63 mg, 8.35 mmol, 734.98 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 50 mg의 058-1에서 제조된 또 다른 배치와 혼합하였다. 물(30 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 DCM(30 mL x 2)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(20 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 6%)로 정제하여 066-1(300 mg, 566.48 μmol, 49.33% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.93 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.84-7.66 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.48-7.34 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.20-7.12 (m, 2H), 7.08-6.99 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.76-3.73 (m, 8H), 3.51 (s, 3H). LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 1.80분, 10-80CD, ESI, C32H28N5O3 [M+H]+에 대한 계산치 530.2, 실측치 530.1.
단계 B: (라세미)-3-아미노-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-모폴리노-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴(라세미-066)의 제조
DMI(1.5 mL) 중 066-1(200 mg, 377.65 μmol)의 용액에 SOCl2(359.43 mg, 3.02 mmol, 219.16 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 위의 혼합물을 MeOH(7 M, 20.00 mL) 중 NH3에 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(30 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 DCM(30 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(30 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 혼합물을 50 mg의 066-1에서 제조된 또 다른 배치와 혼합하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 8%)로 정제하여 라세미-066(180 mg, 340.52 μmol, 72.13% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.01-7.84 (m, 2H), 7.80-7.65 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.44-7.27 (m, 2H), 7.18-7.09 (m, 3H), 7.02 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.56-5.44 (m, 2H), 3.78-3.69 (m, 8H), 3.09 (br s, 3H). LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 0.70분, 5-95AB, ESI, C32H29N6O2 [M+H]+에 대한 계산치 529.2, 실측치 529.2.
단계 C: (S)-3-아미노-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-모폴리노-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴((S)-066)의 제조
라세미-066(100 mg, 189.18 μmol)을 SFC(컬럼: DAICEL 카이랄팩 AD(250 mm x 30 mm, 10 μm); 이동상: [0.1% NH3H2O EtOH]; B%: 50%-50%, 분)로 정제하여 (S)-066(33.3 mg, 63.00 μmol, 33.30% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.03-7.85 (m, 2H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44-7.28 (m, 2H), 7.20-7.11 (m, 3H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.82 (br s, 1H), 6.47 (br s, 1H), 5.61-5.43 (m, 2H), 3.77-3.69 (m, 8H), 3.39 (br s, 2H), 3.01 (s, 3H). LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 1.77분, 10-80CD, ESI, C32H29N6O2 [M+H]+에 대한 계산치 529.2, 실측치 529.1. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 3.45분, 220 nm, 순도 97.27%. 카이랄 HPLC (S)-066: Rt = 3분 중 1.62분(ee 100%) (AD_ETOH_DEA_40_4ML_5CM), [(R)-066: Rt = 1.02분(ee 100%)].
실시예 67: 화합물 67의 제조
반응식 67 - 화합물 67 의 합성
단계 A: (067-1)의 제조
DMI(10 mL) 중 058-1(900 mg, 1.88 mmol)의 용액에 SOCl2(1.79 g, 15.03 mmol, 1.09 mL)를 0 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 위의 혼합물을 MeOH(7 M, 9 mL) 중 NH3에 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 5분 동안 N2하에 교반하였다. 물(15 mL)을 0 ℃에서 천천히 혼합물에 첨가하고 수성 상을 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 물(8 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조물질을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 10% )로 정제하여 067-1(893.6 mg, 1.88 mmol, 100% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11-7.02 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 5.68 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.59-5.47 (m, 2H), 3.44 (s, 3H).
단계 B: 3-아미노-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-(피페라진-1-일)-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴(067)의 제조
DMF(1 mL) 중 067-1(50 mg, 104.61 μmol)의 용액에 K2CO3(43.38 mg, 313.84 μmol) 및 피페라진(54.07 mg, 627.69 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물(30 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 DCM(30 mL x 2)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(20 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 20%)로 정제한 후 분취용-HPLC(컬럼: Phenomenex C18 75 x 30mm x 3 μm; 이동상: [물(NH3H2O + NH4HCO3)-ACN]; B%: 32%-62%, 7분)로 정제하여 067(11.1 mg, 21.04 μmol, 20.11% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.97-7.87 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.38-7.23 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 3H), 7.03-6.98 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.55-5.47 (m, 2H), 3.70-3.66 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 2.86-2.81 (m, 4H). LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 1.65분, 10-80CD, ESI, C32H30N7O [M+H]+에 대한 계산치 528.2, 실측치 528.2. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 3.21분, 220 nm, 순도 99.85%.
실시예 68: 화합물 68의 제조
반응식 68 - 화합물 68 의 합성
단계 A: 3-아미노-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-(옥세탄-3-일아미노)-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴(068)의 제조
067-1(100 mg, 209.23 μmol) 및 옥세탄-3-아민(1 mL)의 혼합물을 100 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(5 mL)로 희석하고 혼합물을 EtOAc(10 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(10 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC(컬럼: Welch Xtimate C18 150 x 25 mm x 5 um; 이동상: [물(암모니아 하이드록사이드 v/v)-MeOH]; B%: 58%-88%, 9.5분)로 정제하여 068(7.5 mg, 14.58 μmol, 6.97% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.37-7.19 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 7.08-6.98 (m, 2H), 6.72-6.64 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.40-4.31 (m, 1H), 4.26-4.20 (m, 1H), 4.15-4.02 (m, 1H), 3.70-3.58 (m, 1H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.38 (s, 3H). LCMS 2.0분 크로마토그래피 중 Rt = 0.91분, 10-80AB, ESI, C31H27N6O2 [M+H]+에 대한 계산치 515.2, 실측치 515.1. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 4.04분, 220 nm, 순도 99.74%.
실시예 69: 화합물 69의 제조
반응식 69 - 화합물 69 의 합성
단계 A: (3S)-3-아미노-21-(2,3-다이하이드록시프로필)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-옥소-21,22-다이하이드로-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴((S)-069)의 제조
단계 A. 068(100 mg, 193.96 μmol)을 SFC(컬럼: DAICEL 카이랄팩 AD(250 mm x 30 mm, 10 μm); 이동상: [0.1%NH3H2O EtOH]; B%: 40%-40%) 및 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 20%)로 정제하여 (S)-069(42.5 mg, 82.43 μmol, 42.50% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다. 40 mg(74.97 μmol)의 생성물을 분취용-HPLC(컬럼: Welch Xtimate C18 150 x 25 mm x 5 μm; 이동상: [물(암모니아 하이드록사이드 v/v)-MeOH]; B%: 45%-75%, 7.8분)로 정제하여 (S)-069(3.6 mg, 6.75 μmol, 8.50% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89-7.74 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.41-7.25 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.09-6.97 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.54-5.47 (m, 2H), 4.67 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.49-4.45 (m, 1H), 4.38-4.26 (m, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.39 (s, 3H). LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 1.48분, 10-80CD, ESI, C31H28N5O4 [M+H]+ 에 대한 계산치 534.2, 실측치 534.3. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 2.28분, 220 nm, 순도 99.46%.
실시예 70: 화합물 70의 제조
반응식 70 - 화합물 70 의 합성
단계 A: (070-1)의 제조
THF(150 mL) 중 11A(15 g, 33.42 mmol)의 용액에 n-BuLi(n-헥세인 중 2.5 M, 36.75 mmol, 14.70 mL)를 -70 ℃에서 첨가하고 혼합물을 -70 ℃에서 20분 동안 N2하에 교반하였다. 그런 다음, THF(30 mL) 중 12A(12.98 g, 33.42 mmol)를 위의 혼합물에 첨가하고 혼합물을 -70 ℃에서 N2하에 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)에 부었고 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조생성물을 15 g의 11A에서 제조된 또 다른 배치와 혼합하였다. 조생성물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 10%)로 정제하여 070-1(41 g, 58.80 mmol, 87.98% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.19-8.14 (m, 1H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.64-7.56 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 0.98 (s, 9H), 0.82 (s, 9H), 0.19 (s, 6H), 0.069 (s, 6H).
단계 B: (070-2)의 제조
THF(20 mL) 중 1-(메틸-d3)-1H-이미다졸(1.34 g, 15.78 mmol)의 용액에 n-BuLi(n-헥세인 중 2.5 M, 15.78 mmol, 6.31 mL)를 첨가하고 혼합물을 -70 ℃에서 N2하에 10분 동안 교반하였다. 그런 다음, THF(3 mL) 중 Et3SiCl(2.38 g, 15.78 mmol, 2.68 mL)을 위의 혼합물에 첨가하고 혼합물을 -70 ℃에서 첨가하여 10분 동안 교반하였다. 그런 다음, n-BuLi(n-헥세인 중 2.5 M, 6.31 mL, 15.78 mmol)를 위의 혼합물에 첨가하고 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 그런 다음, THF(50 mL) 중 070-1(10 g, 14.34 mmol)의 용액을 위의 혼합물에 첨가하고 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 물(300 mL)에 부었고 혼합물을 EtOAc(300 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수(300 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조생성물을 10 g x 3의 070-1에서 제조된 또 다른 배치와 혼합하였다. 조생성물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 10%)로 정제하여 070-2(20 g, 25.56 mmol, 44.56% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.21-7.17 (m, 3H), 7.05 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.87-6.75 (m, 4H), 6.23 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.56-4.53 (m, 2H), 0.89 (s, 8H), 0.67-0.64 (m, 9H), 0.13-0.10 (m, 6H), 0.13 (s, 6H).
단계 C: (070-3)의 제조
THF(200 mL) 중 070-2(20 g, 25.56 mmol)의 용액에 TBAF(THF 중 1 M, 38.35 mmol, 38.35 mL)를 0 ℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200 mL)에 부었다. 수성 층을 EtOAc(200 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 여과하고 농축하였다. 조생성물을 석유 에터(100 mL)로 25 ℃에서 30분 동안 분쇄하여 070-3(12 g, 21.67 mmol, 84.76% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.78 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.47-7.46 (m, 1H), 7.51-7.44 (m, 3H), 7.29 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.86-6.81 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 5.40 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 2.8 Hz, 2H).
단계 D: (070-4)의 제조
DMF(50 mL) 중 070-3(5 g, 9.03 mmol)의 용액에 SOCl2(2.15 g, 18.06 mmol, 1.31 mL)를 0 ℃에서 N2하에 첨가하였다. 위의 혼합물에 Cs2CO3(44.15 g, 135.51 mmol)을 25 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 여과하고 여과액을 농축하였다. 조생성물을 H2O(30 mL)로 25 ℃에서 30분 동안 그리고 CH3CN(50 mL)로 25 ℃에서 30분 동안 분쇄하여 070-4(4 g, 7.47 mmol, 82.64% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.19 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62-7.56 (m, 3H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 2H), 7.18-7.16 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.43 (d, J = 2.4 Hz, 2H).
단계 E: (070-5)의 제조
DMA(20 mL) 중 070-4(3 g, 5.60 mmol), Zn(CN)2(1.31 g, 11.20 mmol, 710.77 μL) , Zn(219.66 mg, 3.36 mmol), Pd2(dba)3(769.03 mg, 839.81 μmol) 및 DPPF(931.15 mg, 1.68 mmol)의 혼합물을 120 ℃에서 N2하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과 액체를 감압하에 농축하였다. 조생성물을 석유 에터(20 mL)로 25 ℃에서 30분 동안 분쇄하고 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 10%)로 정제하여 070-5(2.2 g, 4.66 mmol, 83.16% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.25 (s, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.59-7.57 (m, 2H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.10-7.07 (m, 1H), 5.61-5.43 (m, 2H).
단계 F: (라세미-070)의 제조
DMI(20 mL) 중 070-5(2 g, 4.23 mmol)의 용액에 SOCl2(2.52 g, 21.16 mmol, 1.54 mL)를 0 ℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. MeOH(7 M, 90.78 mL) 중 NH3에 위의 혼합물을 -10 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0.1 g의 070-5에서 제조된 또 다른 배치와 혼합하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 혼합물을 물(50 mL)에 부은 후, EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 여과하고 농축하였다. 조물질을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(1차: DCM 중 MeOH = 0 내지 10%; 2차: DCM 중 MeOH = 0 내지 5%)로 정제하여 라세미-070(1.1 g, 2.33 mmol, 52.46% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS 7.0분 크로마토그래피 중 Rt = 3.75분, 10-80CD, ESI, C29H18D3N6O [M+H]+에 대한 계산치 472.2, 실측치 472.1.
단계 G: (S)-3-아미노-3-(1-(메틸-d3)-1H-이미다졸-5-일)-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-22,44-다이카보나이트릴((S)-070)의 제조
라세미-070(200 mg, 424.15 μmol)을 SFC(컬럼: DAICEL 카이랄팩 IG(250 mm x 30 mm, 10 μm); 이동상: [0.1% NH3H2O EtOH]; B%: 55%-55%, 분)로 정제하여 (S)-070(28.0 mg, 59.38 μmol, 14.00% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52-7.33 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.16-7.06 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 5.59-5.48 (m, 2H), 3.15 (s, 2H). LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 1.59분, 10-80CD, ESI, C29H18D3N6O [M+H]+에 대한 계산치 472.2, 실측치 472.1. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 3.85분, 220 nm, 순도 100%. 카이랄 HPLC (S)-070: Rt = 4분 중 2.52분(ee 100%)(AD_ETOH_DEA_5_40_4ML_4MIN_5CM), [(R)-070: Rt = 1.99분(ee 100%)].
실시예 71: 화합물 71의 제조
반응식 71 - 화합물 71 의 합성
단계 A: (071-1)의 제조
THF(130 mL) 중 6-브로모-2-클로로-4-(3-((트라이아이소프로필실릴)옥시)페닐)퀴놀린(13 g, 26.48 mmol; TIPS 유사체의 11A)의 용액에 n-BuLi(n-헥세인 중 2.5 M, 29.13 mmol, 11.65 mL)를 -78 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 -78 ℃에서 30분 동안 교반한 후, THF(30 mL) 중 8A(11.51 g, 26.74 mmol)를 -78 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 10 g의 6-브로모-2-클로로-4-(3-((트라이아이소프로필실릴)옥시)페닐)퀴놀론에서 제조된 또 다른 배치와 조합하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)에 부었다. 수성 층을 EtOAc(100 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 여과하고 농축하였다. 조물질을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 5%, 2회)로 정제하여 071-1(24 g, 30.71 mmol, 65.55% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.31 (s, 1H), 8.16-8.07 (m, 1H), 8.07-7.99 (m, 2H), 7.61-7.51 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.07-6.95 (m, 3H), 4.84-4.74 (m, 2H), 1.34-1.12 (m, 6H), 1.07-1.02 (m, 18H), 0.99-0.89 (m, 18H).
단계 B: (071-2)의 제조
재증류 THF(50 mL) 중 1-메틸-1H-이미다졸(2.77 g, 33.79 mmol, 2.69 mL)의 용액에 n-BuLi(n-헥세인 중 2.5 M, 33.79 mmol, 13.51 mL)를 -78 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, THF(50 mL) 중 Et3SiCl(5.09 g, 33.79 mmol, 5.75 mL)을 혼합물에 -78 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, n-BuLi(n-헥세인 중 2.5 M, 33.79 mmol, 13.51 mL)를 혼합물에 -78 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 마지막으로, 재증류 THF(200 mL) 중 071-1(24 g, 30.71 mmol)의 용액을 혼합물에 -78 ℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78 ℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200 mL)에 부었다. 수성 층을 EtOAc(200 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 여과하고 농축하였다. 조물질을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 5%, 2회)로 정제하여 071-2(16 g, 18.53 mmol, 60.33% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.92-7.86 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.24-7.22 (m, 1H), 7.20-7.06 (m, 4H), 6.87-6.79 (m, 3H), 6.18 (s, 1H), 4.63 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.20-1.14 (m, 3H), 1.03-0.98 (m, 18H), 0.93-0.89 (m, 3H), 0.85-0.81 (m, 18H).
단계 C: (071-3)의 제조
THF(150 mL) 중 071-2(16 g, 18.53 mmol)의 용액에 TBAF(THF 중 1 M, 27.79 mmol, 27.79 mL)를 0 ℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)에 부었다. 수성 층을 EtOAc(100 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 여과하고 농축하였다. 조생성물을 석유 에터(100 mL)로 25 ℃에서 30분 동안 분쇄하여 071-3(9 g, 16.34 mmol, 88.18% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.78 (s, 1H), 7.98 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53-7.44 (m, 3H), 7.32-7.25 (m, 1H), 7.05-6.98 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.87-6.80 (m, 2H), 6.07 (d, J =0.8 Hz, 1H), 5.45-5.34 (m, 1H), 4.49-4.40 (m, 2H), 3.33 (s, 3H).
단계 D: 44-브로모-22-클로로-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-3-올(071)의 제조
DMF(250 mL) 중 071-3(16 g, 29.05 mmol)의 용액에 SOCl2(6.91 g, 58.09 mmol, 4.21 mL)를 0 ℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 위의 혼합물에 Cs2CO3(142.00 g, 435.82 mmol)을 25 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 여과하고 여과액을 농축하였다. 조생성물을 H2O(200 mL) 및 CH3CN(100 mL)으로 25 ℃에서 30분 동안 분쇄하여 071(13 g, 24.40 mmol, 83.98% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 200 mg(375.36 μmol)의 생성물을 Prep-HPLC(컬럼: Phenomenex C18 80 x 40 mm x 3 μm; 이동상: [물(NH3H2O)-ACN]; B%: 49%-79%, 8분)로 정제하여 071(51.0 mg, 95.72 μmol, 25.50% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.19 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.71-7.55 (m, 4H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.26-7.13 (m, 3H), 7.10-7.06 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.45-5.41 (m, 2H), 3.52 (s, 3H). LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 2.20분, 10-80CD, ESI, C27H20BrClN3O2 [M+H]+에 대한 계산치 532.0, 실측치 532.0. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 3.64분, 220 nm, 순도 98.59%.
실시예 72 및 73: 화합물 72 및 73의 제조
반응식 72 - 화합물 72 및 73 의 합성
단계 A: 3-하이드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-22,44-다이카보나이트릴(072) & 44-사이아노-3-하이드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-22-카복사마이드(073)의 제조
DMF(5 mL) 중 071(1 g, 1.88 mmol)의 용액에 Zn(CN)2(1.2 g, 10.22 mmol) 및 Pd(PPh3)4(433.76 mg, 375.36 μmol)를 25 ℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25 ℃까지 냉각한 후 혼합물을 여과하고, 여과 액체를 감압하에 농축하였다. 조생성물을 석유 에터 : EtOAC = 5 : 1(10 mL)로 25 ℃에서 30분 동안 그런 다음 MeOH : H2O = 10 : 1(20 mL)로 25 ℃에서 30분 동안 분쇄하여 072 및 073(500 mg, 1.03 mmol, 54.65% 수율)을 황색 고체로서 수득하였고, 이를 분취용-HPLC(컬럼: Phenomenex C18 80 x 40 mm x 3 μm; 이동상: [물(NH3H2O)-ACN]; B%: 37%-67%,8분)로 정제하여 072(38.5 mg, 78.97 μmol, 7.70% 수율)를 미색 고체로서 그리고 073(44.1 mg, 93.93 μmol, 9.16% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. 072: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.36-8.22 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.88-7.79 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.51-7.40 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.14-7.09 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.59-5.49 (m, 2H), 3.54 (s, 3H). LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 1.87분, 10-80CD, ESI, C29H20N5O2 [M+H]+에 대한 계산치 470.2, 실측치 470.1. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 3.84분, 220 nm, 순도 96.87%. 073: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.30-8.18 (m, 4H), 7.90-7.75 (m, 2H), 7.67-7.40 (m, 4H), 7.23-7.13 (m, 3H), 7.10 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.54 (s, 3H). LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 1.62분, 10-80CD, ESI, C29H22N5O3 [M+H]+에 대한 계산치 488.2, 실측치 488.1. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 3.07분, 220 nm, 순도 98.18%.
실시예 74: 화합물 74의 제조
반응식 73 - 화합물 74 의 합성
단계 A: 44-브로모-22-클로로-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-3-아민(074)의 제조
DMI(1 mL) 중 071(100 mg, 187.68 μmol)을 SOCl2(111.64 mg, 938.41 μmol, 68.07 μL)에 0 ℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 35 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. MeOH(7 M, 4.02 mL) 중 NH3에 위의 혼합물을 천천히 -10 ℃에서 N2하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 10분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 혼합물을 물(20 mL)에 부은 후, EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 여과하고 농축하였다. 석유 에터(5 mL)로 25 ℃에서 30분 동안 분쇄하고 분취용-HPLC(컬럼: Boston Prime C18 150 x 30 mm x 5 μm; 이동상: [물(NH3H2O + NH4HCO3)-ACN]; B%: 60%-90%, 7분)로 074(18.5 mg, 34.79 μmol, 18.50% 수율)를 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.44-7.32 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15-6.95 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.99 (s, 2H). LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 2.22분, 10-80CD, ESI, C27H21BrClN4O [M+H]+에 대한 계산치 531.1, 실측치 531.0. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 4.63분, 220 nm, 순도 95.10%.
실시예 75: 화합물 75의 제조
반응식 74 - 화합물 75 의 합성
단계 A: 44-브로모-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-22-(옥세탄-3-일록시)-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-3-아민(075)의 제조
DMF(3 mL) 중 옥세탄-3-올(73.13 mg, 987.16 μmol)의 용액에 NaH(52.64 mg, 1.32 mmol, 3.13 μL, 60% 순도)를 0 ℃에서 첨가하였다. 그런 다음, 074(350 mg, 658.10 μmol)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc(15 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 075(360 mg, 632.19 μmol, 96.06% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 200 mg(351.22 μmol)의 생성물을 분취용-HPLC(컬럼: Welch Xtimate C18 150 x 30 mm x 5 μm; 이동상: [물(NH3H2O + NH4HCO3)-ACN]; B%: 45%-75%, 9분)로 정제하여 075(15.4 mg, 27.04 μmol, 7.70% 수율)로 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.10-8.00 (m, 1H), 7.85-7.76 (m, 2H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H), 7.17-7.09 (m, 2H), 7.08-6.87 (m, 2H), 6.56-6.35 (m, 1H), 5.84-5.78 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.00 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.69-4.64(m, 2H) , 3.35 (s, 3H) , 2.89 (s, 2H). LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 0.75분, 5-95AB, ESI, C30H26BrN4O3 [M+H]+에 대한 계산치 569.1, 실측치 569.1. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 3.78분, 220 nm, 순도 94.48%.
실시예 76 및 77: 화합물 76 및 77의 제조
반응식 75 - 화합물 76 및 77 의 합성
단계 A: (076-1)의 제조
THF(200 mL) 중 043-2(29.02 g, 39.62 mmol)의 용액에 TBAF(THF 중 1 M, 59.42 mmol, 59.42 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 15 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaOH 용액(H2O 중 5 M)을 첨가하여 pH = 8~10까지 조정하였다. 수성 층을 EtOAc(200 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(100 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 필터 케이크를 EtOAc(50 mL)로 세척하였다. 조합한 여과액을 농축하였다. 조생성물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 1%)로 정제하여 076-1(12.6 g, 30.01 mmol, 75.75% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.76 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.09-8.03 (m, 1H), 8.00-7.94 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04-6.87 (m, 4H), 5.60 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.06 (s, 3H).
단계 B: (076-2)의 제조
THF(50 mL) 및 DMF(10 mL) 중 076-1(5 g, 11.91 mmol)의 용액에 SOCl2(4.25 g, 35.73 mmol, 2.59 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 pH = 8~10으로 조정하였다. 수성 층을 EtOAc(100 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(50 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 필터 케이크를 EtOAc(20 mL)로 세척하였다. 조합한 여과액을 농축하여 076-2(5.22 g, 11.91 mmol, 100.00% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 1.03분, 5-95AB, ESI, C24H18Cl2NO3 [M+H]+에 대한 계산치 438.1, 실측치 438.1.
단계 C: (076-3)의 제조
DMF(40 mL) 및 CH3CN(280 mL) 중 076-2(4 g, 9.13 mmol)의 용액에 Cs2CO3(4.46 g, 13.69 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 g의 076-2에서 제조된 또 다른 배치와 혼합하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc(50 mL x 3)로 세척하였다. 여과액을 농축하였다. 조생성물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 EtOAc = 0 내지 3%)로 정제하여 076-3(3.2 g, 7.96 mmol, 69.81% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.09 (s, 3H).
단계 D: (076-4)의 제조
HCl(H2O 중 4 M, 5.60 mL) 및 THF(35 mL) 중 076-3(3 g, 7.47 mmol)의 혼합물을 70 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 076-4(2.90 g, 7.47 mmol, 100.00% 수율)를 미색 고체로서 수득하였다. LCMS 4.0분 크로마토그래피 중 Rt = 2.26분, 10-80AB, ESI, C23H15ClNO3 [M+H]+에 대한 계산치 388.1, 실측치 387.7.
단계 E: (076-5)의 제조
THF(30 mL) 중 076-4(2.90 g, 7.47 mmol, 1.87 mL)의 혼합물에 NaOH(H2O 중 4 M, 18.69 mL) 및 아이오도메테인-d3(1.27 g, 8.97 mmol, 546.64 μL)을 첨가하고 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 케이크를 물(50 mL)로 세척하였다. 조물질을 MeOH(20 mL)에서 분쇄하여 076-5(1.5 g, 3.70 mmol, 49.55% 수율)를 미색 고체로서 수득하였다. LCMS 4.0분 크로마토그래피 중 Rt = 2.53분, 10-80AB, ESI, C24H14D3ClNO3 [M+H]+에 대한 계산치 405.1, 실측치 404.8.
단계 F: (076-6)의 제조
MeOH(30 mL) 및 THF(30 mL) 중 076-5(1.5 g, 3.70 mmol) 및 NaBH4(280.34 mg, 7.41 mmol)의 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 076-6(1.51 g, 3.70 mmol, 100.00% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. LCMS 4.0분 크로마토그래피 중 Rt = 2.31분, 10-80AB, ESI, C24H16D3ClNO3 [M+H]+에 대한 계산치 407.1, 실측치 406.8.
단계 G: (076-7)의 제조
DCM(20 mL) 중 076-6(1.3 g, 3.20 mmol) 및 SOCl2(760.24 mg, 6.39 mmol, 463.56 μL)의 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 076-7(1.36 g, 3.20 mmol, 100.00% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. LCMS 4분 크로마토그래피 중 Rt = 2.58분, 10-80AB, ESI, C25H18D3ClNO3 [M-Cl+OCH3+H]+에 대한 계산치 421.1, 실측치 420.8.
단계 H: (라세미-076 및 라세미-077)의 제조
076-7(500 mg, 1.18 mmol) 및 5-메틸-1H-이미다졸(4.83 g, 58.78 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)에 부었고, 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조물질을 Pre-HPLC(Phenomenex C18 75 x 30 mm x 3 μm; 이동상: [물(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN]; B%: 38%-68%, 7분)로 정제하여 라세미-076 및 라세미-077(200 mg, 424.66 μmol, 36.00% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.03-7.91 (m, 1H), 7.71-7.47 (m, 2H), 7.45-7.28 (m, 4H), 7.27-7.15 (m, 2H), 7.11-7.05 (m, 1H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.90-6.75 (m, 2H), 6.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 2.08-2.05 (m, 3H). LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 1.74분, 10-80CD, ESI, C28H20D3ClN3O2 [M+H]+ 에 대한 계산치 471.2, 실측치 471.3.
단계 I: (R)-44-클로로-21-(메틸-d3)-3-(5-메틸-1H-이미다졸-1-일)-21,22-다이하이드로-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온((R)-076) & (R)-44-클로로-21-(메틸-d3)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-21,22-다이하이드로-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온((R)-077)의 제조
라세미-076 및 라세미-077(100 mg, 212.33 μmol)을 SFC(컬럼: DAICEL 카이랄팩 AD(250 mm x 30 mm,10 μm); 이동상: [0.1%NH3H2O IPA]; B%: 50%-50%, 분)로 분리하여 (R)-076(30 mg, 63.70 μmol, 30.00% 수율)을 미색 고체로서 수득하고, (R)-077(20.8 mg, 44.16 μmol, 20.80% 수율)을 수득하였다. (R)-076(30 mg, 63.70 μmol)을 SFC(컬럼: DAICEL 카이랄팩 AD(250 mm x 30 mm, 10 μm); 이동상: [0.1%NH3H2O IPA]; B%: 45%-45%)로 다시 정제하여 (R)-076(10.2 mg, 21.66 μmol, 34.00% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. (R)-076: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.68 (s, 2H), 5.48 (s, 2H) , 2.17 (s, 3H). LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 0.72분, 5-95AB, ESI, C24H14D3ClNO2 [M-C4H5N2]+에 대한 계산치 389.1, 실측치 389.0, C28H19D3ClN3NaO2 [M+Na]+에 대한 계산치 493.2, 실측치 493.1. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 3.64분, 220 nm, 순도 95.00%. 카이랄 HPLC (R)-076 Rt = 9분 중 6.51분(ee 100%), (AD_3_IPA_DEA_40_2.5ML), [(S)-076 Rt = 9분 중 3.31분(ee 100%)]. (R)-077: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.99 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00-6.89 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.47 (s, 2H) , 2.07 (s, 3H). LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 0.71분, 5-95AB, ESI, C24H14D3ClNO2 [M-C4H5N2]+에 대한 계산치 389.1, 실측치 389.0, C28H19D3ClN3NaO2 [M+Na]+에 대한 계산치 493.2, 실측치 493.1. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 3.62분, 220 nm, 순도 99.70%. 카이랄 HPLC (R)-077 Rt = 9분 중 7.27분(ee 98.58%), (AD_3_IPA_DEA_40_2.5ML), [(S)-077 Rt = 9분 중 3.77분(ee 99.30%)].
실시예 78 - 화합물 78의 제조
반응식 76 - 화합물 78의 합성
단계 A: (R)-3-하이드록시-3-(1-(메틸-d3)-1H-이미다졸-5-일)-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-22,44-다이카보나이트릴((R)-078) & (S)-3-하이드록시-3-(1-(메틸-d3)-1H-이미다졸-5-일)-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-22,44-다이카보나이트릴((S)-078)의 제조
070-5(1.3 g, 2.76 mmol)를 SFC(column: DAICEL 카이랄팩 IG(250 mm x 30 mm, 10 μm); 이동상: [0.1% NH3H2O EtOH]; B%: 55%-55%, 분)로 정제하여 (R)-078(100 mg, 211.64 μmol, 7.68% 수율) 및 (S)-078(105 mg, 222.22 μmol, 8.06% 수율) 둘 다 미색 고체로서 수득하였다. MeOH(2 mL) 중 (R)-078(100 mg, 211.64 μmol)을 활성 탄소로 탈색하고 SFC(컬럼: DAICEL 카이랄셀 OJ(250 mm x 30 mm, 10 μm); 이동상: [0.1% NH3H2O EtOH]; B%: 40%-40%, 분)로 정제하여 (R)-078(43.3 mg, 91.64 μmol, 43.30% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. MeOH(5 mL) 중 (S)-078(105.00 mg, 222.22 μmol)을 활성 탄소로 탈색하여 (S)-078(54.1 mg, 114.49 μmol, 51.52% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. (R)-078: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.33-8.23 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.88-7.79 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.51-7.39 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.54 (d, J = 2.4 Hz, 2H). LCMS 3분 크로마토그래피 중 Rt = 1.60분, 10-80CD, ESI, C29H17D3N5O2 [M+H]+에 대한 계산치 473.2, 실측치 473.1. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 3.39분, 220 nm, 순도 98.95%. 카이랄 HPLC (R)-078 Rt = 8분 중 1.10분(ee 100%), (IG_3_EtOH_DEA_40_28ML). (S)-078: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.32-8.24 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.89-7.80 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.51-7.39 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.54 (d, J = 2.4 Hz, 2H). LCMS 3분 크로마토그래피 중 Rt = 1.60분, 10-80CD, ESI, C29H17D3N5O2 [M+H]+에 대한 계산치 473.2, 실측치 473.0. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 2.81분, 220 nm, 순도 98.87%. 카이랄 HPLC (S)-078 Rt = 8분 중 1.69분(ee 98.52%), (IG_3_EtOH_DEA_40_28ML).
실시예 79 및 80 - 화합물 79 및 80의 제조
(R)-44-클로로-21-(메틸-d3)-3-(5-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-21,22-다이하이드로-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온((R)-079)&(S)-44-클로로-21-(메틸-d3)-3-(5-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-21,22-다이하이드로-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온((S)-079)
(R)-44-클로로-21-(메틸-d3)-3-(3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-21,22-다이하이드로-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온((R)-080)&(S)-44-클로로-21-(메틸-d3)-3-(3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-21,22-다이하이드로-6-옥사-2(4,6)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-22-온((S)-080)
반응식 77 - 화합물 79 및 80의 합성
단계 A: 3-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸(2.93 g, 35.27 mmol)을 3구 플라스크에서 100 ℃에서 N2하에 가열하였다. 076-7(500 mg, 1.18 mmol)을 위의 혼합물에 100 ℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(30 mL)에 부었다. 수성 층을 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(30 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc(20 mL)로 세척하였다. 조합한 여과액을 농축하였다. 조생성물을 분취용-HPLC(컬럼: Xtimate C18 150 x 40 mm x 10 μm; 이동상: [물(NH3H2O + NH4HCO3)-ACN]; B%: 33%-63%, 7분)로 정제하여 라세미-079 및 라세미-080(200 mg, 423.77 μmol, 35.91% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. LCMS 3분 크로마토그래피 중 Rt = 1.64분, 10-80CD, ESI, C27H19D3ClN4O2 [M+H]+에 대한 계산치 471.2, 실측치 471.3.
단계 B: 라세미-079 및 라세미-080(200.00 mg, 423.77 μmol)을 SFC(컬럼: DAICEL 카이랄셀 OJ(250 mm x 30 mm, 10 μm); 이동상: [0.1% NH3H2O MeOH]; B%: 35%-35%)로 분리하여 (S)-079(20.9 mg, 44.28 μmol, 10.45% 수율), (S)-080 및 (R)-079(60 mg, 127.13 μmol, 30.00% 수율) 및 (R)-080(60 mg, 127.13 μmol, 30.00% 수율) 둘 다 미색 고체로서 수득하였다. (S)-080 및 (R)-079(50 mg, 105.94 μmol)를 SFC(컬럼: DAICEL 카이랄팩 AD(250 mm x 30 mm, 10 μm); 이동상: [0.1% NH3H2O EtOH]; B%: 55%-55%, 분)로 정제하여 (S)-080(30.0 mg, 63.57 μmol, 60.00% 수율) 및 (R)-079(15.4 mg, 32.63 μmol, 30.80% 수율) 둘 다 미색 고체로서 수득하였다. (R)-080(50.00 mg, 105.94 μmol)을 SFC(컬럼: DAICEL 카이랄셀 OD(250 mm x 30 mm, 10μm); 이동상: [0.1% NH3H2O EtOH]; B%: 50%-50%, 70분)로 분리하여 (R)-080(30.7 mg, 65.05 μmol, 61.40% yield)을 미색 고체로서 수득하였다. (R)-079: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.96 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.14-7.04 (m, 2H), 7.02-6.81 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.57-5.42 (m, 2H), 2.60 (s, 3H). LCMS 3분 크로마토그래피 중 Rt = 1.90분, 10-80CD, ESI, C27H19D3ClN4O2 [M+H]+에 대한 계산치 472.2, 실측치 472.1. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 3.83분, 220 nm, 순도 99.80%. 카이랄 HPLC (R)-079 Rt = 8분 중 4.00분(ee 100%), (OJ_MEOH_DEA_5_40_28ML_8MIN). (S)-079: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.95 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.14-7.04 (m, 2H), 7.02-6.84 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.56-5.38 (m, 2H), 2.60 (s, 3H). LCMS 3분 크로마토그래피 중 Rt = 1.91분, 10-80CD, ESI, C27H19D3ClN4O2[M+H]+에 대한 계산치 472.2, 실측치 472.1. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 3.83분, 220 nm, 순도 97.38%. 카이랄 HPLC (S)-079 Rt = 8분 중 3.56분(ee 96.65%), (OJ_MEOH_DEA_5_40_28ML_8MIN). (R)-080: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.54 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45-7.26 (m, 4H), 7.21 (s, 1H), 7.12-7.05 (m, 2H), 7.03-6.85 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.58-5.40 (m, 2H), 2.22 (s, 3H). LCMS 3분 크로마토그래피 중 Rt = 1.94분, 10-80CD, ESI, C27H19D3ClN4O2[M+H]+에 대한 계산치 472.2, 실측치 472.1. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 3.88분, 220 nm, 순도 96.89%. 카이랄 HPLC (R)-080 Rt = 8분 중 5.13분(ee 99.62%), (OJ_MEOH_DEA_5_40_28ML_8MIN). (S)-080: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.55 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46-7.26 (m, 4H), 7.21 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.13-7.05 (m, 2H), 7.04-6.87 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.55-5.42 (m, 2H), 2.23 (s, 3H). LCMS 3분 크로마토그래피 중 Rt = 1.91분, 10-80CD, ESI, C27H19D3ClN4O2[M+H]+에 대한 계산치 472.2, 실측치 472.1. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 3.88분, 220 nm, 순도 99.06%. 카이랄 HPLC (S)-080 Rt = 8분 중 4.03분(ee 99.62%), (OJ_MEOH_DEA_5_40_28ML_8MIN).
실시예 81 - 화합물 81의 제조
44-브로모-22-클로로-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-옥사-2(4,6)-퀴나졸리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-3-올(081)
반응식 78 - 화합물 081의 합성
단계 A: NaOH(99.00 g, 2.48 몰)를 MeOH(400 mL) 중에 용해하고 20 ℃에서 1시간 동안 N2하에 교반하였다. 1-브로모-4-나이트로벤젠(100 g, 495.04 mmol)을 첨가한 후, 2-(3-메톡시페닐)아세토나이트릴(145.71 g, 990.07 mmol, 134.92 mL)을 적가하고 혼합물을 20 ℃에서 16시간 동안 강하게 교반하였다. 혼합물을 얼음물(500 mL)에 부었다. 현탁액을 여과하였다. 생성물을 물(300 mL)로 20 ℃에서 1시간 동안 그리고 CH3CN(400 mL, 2회)으로 20 ℃에서 2시간 동안 분쇄한 후 여과하고 CH3CN(50 mL x 2)으로 세척하여 081-1(120 g, 394.56 mmol, 79.70% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.01 (s, 1H), 7.64-7.43 (m, 4H), 7.36 (dd, J = 1.6, 9.6 Hz, 1H), 7.10-7.03 (m, 1H), 3.91 (s, 3H).
단계 B: THF(300 mL) 중 081-1(50 g, 164.40 mmol)의 혼합물에 TiCl3(HCl 중 20%; 380.32 g, 493.20 mmol, 316.93 mL)을 20 ℃에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물(200 mL)에 부었다. 수성 층을 DCM(200 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(100 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 081-2(50 g, 163.32 mmol, 99.34% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였고 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.48-7.38 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.21-7.14 (m, 1H), 7.11-7.05 (m, 2H), 6.85 (dd, J = 9.2, 1.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H). LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 0.87분, 5-95AB, ESI, C14H13NO2Br [M+H]+에 대한 계산치 306.0, 실측치 305.9.
단계 C: DCM(400 mL) 중 081-2(50 g, 163.32 mmol)의 혼합물에 2,2,2-트라이클로로아세틸 클로라이드(44.54 g, 244.97 mmol, 27.33 mL) 및 Et3N(33.05 g, 326.63 mmol, 45.46 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물(200 mL)에 부었다. 수성 층을 DCM(200 mL x 2)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(50 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 생성물을 9 g의 081-2에서 제조된 또 다른 배치와 혼합하였다. 혼합물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 20% 내지 100%)로 정제하여 081-3(70 g, 155.03 mmol, 80.44% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.17 (s, 1H), 7.98-7.78 (m, 1H), 7.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.80-3.76 (m, 3H). LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 1.0분, 5-95AB, ESI, C16H12BrCl3NO3 [M+H]+ 에 대한 계산치 449.9, 실측치 449.8.
단계 D: HMPA(500 mL) 중 081-3(70 g, 155.03 mmol)의 혼합물에 NH4OAc(23.90 g, 310.06 mmol)를 20 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30 mL)에 부었고 20 ℃에서 20분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하였다. 필터 케이크를 물(200 mL) 및 CH3CN(50 mL x 2)으로 20 ℃에서 0.5시간 동안 분쇄하였고, 이를 오븐에서 50 ℃에서 24시간 동안 건조하여 081-4(48 g, 144.94 mmol, 93.49% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.1 (br s, 1H), 7.91 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58-7.47 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26-7.15 (m, 3H), 3.84 (s, 3H). LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 0.80분, 5-95AB, ESI, C15H12BrN2O2 [M+H]+ 에 대한 계산치 331.0, 실측치 331.0.
단계 E: CH3CN(200 mL) 중 081-4(30 g, 90.59 mmol)의 혼합물에 POCl3(60 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 농축하였다. 혼합물을 pH = 9까지 조정하였다. 수성 층을 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(50 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 EtOAc(30 mL x 2)로 분쇄하여 081-5(18 g, 51.49 mmol, 56.84% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.27-8.13 (m, 2H), 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.62-7.50 (m, 1H), 7.40-7.20 (m, 3H), 3.85 (s, 3H).
단계 F: 다이옥세인(100 mL) 및 H2O(20 mL) 중 081-5(10 g, 28.60 mmol)의 혼합물에 K2CO3(11.86 g, 85.81 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-바이닐-1,3,2-다이옥사보롤레인(4.41 g, 28.60 mmol, 4.85 mL) 및 Pd(dppf)Cl2(2.09 g, 2.86 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 90 ℃에서 N2하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 염수(30 mL)를 첨가하였다. 수성 상을 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 생성물을 10 g의 081-5에서 제조된 또 다른 배치와 혼합하였다. 혼합물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 10 %)로 정제하여 081-6(12 g, 40.44 mmol, 70.67% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.18-7.93 (m, 3H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.22-7.10 (m, 1H), 6.91-6.76 (m, 1H), 5.97-5.84 (m, 1H), 5.54-5.43 (m, 1H), 3.92 (s, 3H). LCMS 7분 크로마토그래피 중 Rt = 5.21분, 10-80CD, ESI, C17H14ClN2O [M+H]+에 대한 계산치 297.1, 실측치 297.1.
단계 G: DCM(80 mL) 중 081-6(6 g, 20.22 mmol)의 용액에 BCl3(DCM 중 1 M, 121.31 mmol, 121.31 mL) 및 TBAI(3.73 g, 10.11 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(100 mL)에 첨가하였고, 수성 층을 DCM(50 mL x 2)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(50 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 생성물을 10 g의 081-6에서 제조된 또 다른 배치와 혼합하여 081-7(8 g, 28.30 mmol, 69.97% 수율)을 황색 오일로서 수득하였고 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 0.89분, 5-95AB, ESI, C16H12ClN2O [M+H]+에 대한 계산치 283.1, 실측치 283.0.
단계 H: DCM(100 mL) 중 081-7(8 g, 28.30 mmol)의 용액에 TIPSCl(6.55 g, 33.96 mmol, 7.27 mL) 및 1H-이미다졸(5.78 g, 84.89 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물(50 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 DCM(30 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(30 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 혼합물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 10 %)로 정제하여 081-8(10 g, 22.78 mmol, 80.52% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.11-8.06 (m, 1H), 8.02-7.97 (m, 2H), 7.47-7.40 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.14-7.07 (m, 1H), 6.85-6.74 (m, 1H), 5.93-5.82 (m, 1H), 5.44 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.31-1.27 (m, 3H), 1.16-1.11 (m, 18H).
단계 I: THF(200 mL) 및 H2O(70 mL) 중 081-8(5 g, 11.39 mmol)의 용액에 K2OsO4ㆍ2H2O(209.80 mg, 569.39 μmol) 및 NaIO4(12.18 g, 56.94 mmol, 3.16 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(50 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 생성물을 5 g의 081-8에서 제조된 또 다른 배치와 혼합하였다. 혼합물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 6%)로 정제하여 081-9(8 g, 18.14 mmol, 79.68% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 10.11 (s, 1H), 8.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53-7.43 (m, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 1.30-1.25 (m, 3H), 1.16-1.11 (m, 18H).
단계 J: THF(100 mL) 중 ((2-브로모-5-아이오도벤질)옥시)트라이아이소프로필실레인(11.3 g, 24.08 mmol)의 용액에 n-BuLi(헥세인 중 2.5M, 22.72 mmol, 9.09 mL)를 -70 ℃에서 첨가하고 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 위의 혼합물을 THF(30 mL) 중 081-9(3 g, 6.80 mmol)에 -70 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 20분 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 용액(100 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(30 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 8%)로 정제하여 081-10(3.2 g, 4.08 mmol, 60.00% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.25 (s, 1H), 8.05-7.89 (m, 1H), 7.88-7.75 (m, 1H), 7.50-7.28 (m, 5H), 7.20-7.08 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 1.31-1.24 (m, 6H), 1.16-0.96 (m, 36H).
단계 K: DCM(32 mL) 중 081-10(3.2 g, 4.08 mmol)의 용액에 MnO2(3.55 g, 40.79 mmol)를 25 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 농축하였다. 혼합물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 8%)로 정제하여 081-11(2.5 g, 3.20 mmol, 78.43% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.55 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 8.15-8.05 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.65 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.25-7.24 (m, 1H), 7.13-7.02 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 1.34-1.10 (m, 6H), 1.08-0.95 (m, 36H).
단계 L: THF(30 mL) 중 1-메틸-1H-이미다졸(1.15 g, 14.06 mmol, 1.12 mL)의 용액에 n-BuLi(헥세인 중 2.5 M, 14.06 mmol, 5.62 mL)를 -78 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, THF(30 mL) 중 Et3SiCl(2.12 g, 14.06 mmol, 2.39 mL)을 혼합물에 -78 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. n-BuLi(헥세인 중 2.5 M, 14.06 mmol, 5.62 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, THF(30 mL) 중 081-11(2 g, 2.56 mmol)을 혼합물에 -78 ℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 용액(100 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc(40 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(20 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 8 %)에 의해 081-12(2 g, 2.31 mmol, 90.50% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.90 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.15-7.08 (m, 2H), 7.00 (s, 3H), 6.86 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 1.28-0.95 (m, 6H), 0.94-0.62 (m, 36H).
단계 M: THF(5 mL) 중 081-12(500 mg, 578.37 μmol)의 용액에 TBAF(THF 중 1 M, 1.16 mmol, 1.16 mL)를 첨가하고 혼합물을 25 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(30 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 081-13(300 mg, 543.66 μmol, 94.00% 수율)을 황색 오일로서 수득하고 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.86 (s, 1H), 8.00 (s, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.07-6.96 (m, 3H), 6.11 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.47-4.43 (m, 2H), 3.35 (s, 3H).
단계 N: DCM(1 mL) 및 DMF(0.2 mL) 중 081-13(100 mg, 181.22 μmol)의 용액에 SOCl2(32.34 mg, 271.83 μmol, 19.72 μL)를 첨가하고 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. DMF(1 mL) 중 혼합물을 Cs2CO3(1.18 g, 3.62 mmol)에 첨가하고 혼합물을 70 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30 mL)에 첨가하고 DCM(50 mL x 2)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(30 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 혼합물을 분취용-HPLC(컬럼: Welch Xtimate C18 150 x 30 mm x 5 μm; 이동상: [물(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN]; B%: 43%-73%, 8분)로 정제하여 081(6.0 mg, 11.24 μmol, 6.20% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.50-8.32 (m, 1H), 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.51-7.40 (m, 2H), 7.35 (s, 2H), 7.21-7.09 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.52-5.42 (m, 2H), 3.55 (s, 3H). LCMS 3.0분 크로마토그래피 중 Rt = 1.54분, 10-80CD, ESI, C26H19BrClN4O2 [M+H]+에 대한 계산치 533.0, 실측치 533.0. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 3.67분, 220 nm, 순도 100%.
실시예 82 -- 화합물 82의 제조
44-브로모-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-옥사-2(4,6)-퀴나졸리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-22,3-다이아민(082)
반응식 79 - 화합물 82의 합성
단계 A: DMA(4 mL) 중 081(400 mg, 749.34 μmol), NaN3(560.00 mg, 8.61 mmol)을 20 ℃에서 그리고 50 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃에서 0.5시간 동안 교반하면서 얼음물(50 mL)에 부었다. 혼합물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 5%) 및 분취용-HPLC(컬럼: Welch Xtimate C18 150 x 30 mm x 5 μm; 이동상: [물(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN]; B%: 35%-65%, 8분)로 정제하여 082-1(5.9 mg, 10.92 μmol, 1.45% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.64-8.56 (m, 1H), 7.72-7.58 (m, 4H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.28-7.19 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.57-5.33 (m, 2H), 3.53 (s, 3H). LCMS 3분 크로마토그래피 중 Rt = 1.59분, 10-80CD, ESI, C26H19BrN7O2 [M+H]+ 에 대한 계산치 540.1, 실측치 540.2. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 3.72분, 220 nm, 순도 97.60%.
단계 B: DMI(2 mL) 중 082-1(195.85 mg, 362.44 μmol)의 용액에 SOCl2(431.19 mg, 3.62 mmol, 262.92 μL)를 40 °C에서 2시간 동안 첨가하였다. 위의 혼합물을 NH3(MeOH 중 7 M, 30 mL)에 0 °C에서 첨가하고, 혼합물을 0 °C에서 0.5시간 동안 교반하였다. 물(50 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc(40 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(20 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 혼합물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 8%)로 정제하여 082-2(80 mg, 148.32 μmol, 40.92% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS 7.0분 크로마토그래피 중 Rt = 3.12분, 10-80CD, ESI, C26H20N8BrO [M+H]+에 대한 계산치 539.1, 실측치 539.2.
단계 C: DMF(1 mL) 중 082-2(80 mg, 148.32 μmol)의 용액에 Zn(CN)2(280 mg, 2.38 mmol, 151.35 μL) 및 Pd(PPh3)4(27.34 mg, 74.16 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 2시간 동안 N2하에 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과액을 H2O(20 mL)에 부었고, EtOAc(20 mL)로 희석하고, 수성 층을 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(20 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 여과하고 농축하였다. 생성물을 분취용-HPLC(컬럼: Boston Prime C18 150 x 30 mm x 5 μm; 이동상: [물(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN]; B%: 30%-60%, 10분)로 정제하여 082(4.9 mg, 9.54 μmol, 6.44% 수율)를 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 3H), 7.40-7.28 (m, 3H), 7.12-6.94 (m, 3H), 6.68-6.43 (m, 3H), 5.44 (s, 2H), 3.40 (s, 3H). LCMS 3분 크로마토그래피 중 Rt = 1.45분, 10-80CD, ESI, C26H22BrN6O [M+H]+에 대한 계산치 513.1, 실측치 513.2. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 3.36분, 220 nm, 순도 90.32%.
실시예 83 - 화합물 83의 제조
44-브로모-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-옥사-2(4,6)-아이소퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-3-올(083)
반응식 80 - 화합물 83의 합성
단계 A: AcOH(500 mL) 중 6-브로모아이소퀴놀린(50 g, 240.32 mmol)의 용액에 NIS(81.10 g, 360.48 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 30%)로 정제하여 083-1(50 g, 149.72 mmol, 62.30% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.11 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.81-7.72 (m, 2H).
단계 B: DMF(150 mL) 중 083-1(15 g, 44.92 mmol)의 용액에 (3-메톡시페닐)보론산(5.46 g, 35.93 mmol), K2CO3(12.42 g, 89.83 mmol), H2O(30 mL) 및 Pd(dppf)Cl2(1.64 g, 2.25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 EtOAc = 0 내지 30%)로 정제하여 083-2(9 g, 28.65 mmol, 63.78% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.35 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84, (dd, J = 1.6 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.49-7.45 (s, 1H), 7.10-7.05 (m, 3H), 3.81 (s, 3H).
단계 C: DCM(80 mL) 중 083-2(4 g, 12.73 mmol)의 용액에 BBr3(9.57 g, 38.20 mmol, 3.68 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물(100 mL)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(100 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 083-3(3.5 g, 11.66 mmol, 91.59% 수율)을 황색 고체로서 수득하였고 다음 단계에 바로 사용하였다. LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 0.67분, 5-95AB, ESI, C15H11BrNO [M+H]+에 대한 계산치 300.0, 실측치 299.7.
단계 D: THF(10 mL) 중 083-3(3.5 g, 11.66 mmol)의 용액에 TIPSCl(6.74 g, 34.98 mmol, 7.49 mL) 및 1H-이미다졸(2.38 g, 34.98 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(5 mL)로 ??칭하였다. 혼합물을 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(10 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 10%)로 정제하여 083-4(4.5 g, 9.86 mmol, 84.54% 수율)를 백색 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.37 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 1.34-1.20 (m, 3H), 1.07 (d, J = 7.6 Hz, 18H).
단계 E: 다이옥세인(40 mL) 및 H2O(10 mL)의 용액에 083-4(4.5 g, 9.86 mmol)의 용액에 K2CO3(4.09 g, 29.57 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-바이닐-1,3,2-다이옥사보롤레인(2.28 g, 14.79 mmol, 2.51 mL) 및 Pd(dppf)Cl2(721.30 mg, 985.78 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)로 ??칭하였다. 수성 층을 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 30%)로 정제하여 083-5(3.5 g, 8.67 mmol, 87.96% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.36-9.24 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.77-7.62 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04-6.94 (m, 2H), 6.86-6.74 (m, 1H), 5.99 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.29-1.19 (m, 3H), 1.05 (d, J = 7.2 Hz, 18H).
단계 F: THF(80 mL) 및 H2O(20 mL) 중 083-5(3.5 g, 8.67 mmol)의 용액에 K2OsO4ㆍ2H2O(319.50 mg, 867.13 umol) 및 NaIO4(7.42 g, 34.69 mmol, 1.92 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 물(50 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 1%)로 정제하여 083-6(2.5 g, 6.16 mmol, 71.08% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.13 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.44-8.34 (m, 2H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.14-6.93 (m, 2H), 1.31-1.22 (m, 3H), 1.07 (d, J = 7.2 Hz, 18H).
단계 G: THF(50 mL) 중 (2-브로모-5-아이오도-페닐)메톡시-트라이아이소프로필-실레인(5.78 g, 12.33 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징하였다. 그런 다음, n-BuLi(헥세인 중 2.5 M, 12.33 mmol, 4.93 mL)를 N2하에 -70 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 N2하에 -70 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, THF(20 mL) 중 083-6(2.5 g, 6.16 mmol)의 용액에 위의 혼합물을 N2하에 -70 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 N2하에 -70 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 물(10 mL)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 083-7(4 g, 5.34 mmol, 86.65% 수율)을 다음 단계에 사용되는 황색 오일로서 수득하였다. LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 1.16분, 5-95AB, ESI, C41H59BrNO3Si2 [M+H]+에 대한 계산치 748.3, 실측치 748.4.
단계 H. DCM(50 mL) 중 083-7(4 g, 5.34 mmol)의 용액에 MnO2(4.64 g, 53.41 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 30%)로 정제하여 083-8(3 g, 4.02 mmol, 75.20% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.50 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.46-8.35 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.88-7.76 (m, 2H), 7.71 (dd, J =2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.51-7.39 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02-6.89 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 1.19-1.08 (m, 6H), 0.88-0.84 (m, 36H).
단계 I. THF(10 mL) 중 1-메틸-1H-이미다졸(329.75 mg, 4.02 mmol, 320.15 μL)의 용액에 n-BuLi(헥세인 중 2.5 M, 4.03 mmol, 1.61 mL)를 N2하에 -70 ℃에서 적가하고 혼합물을 -70 ℃에서 30분 동안 교반하였다. THF(20 mL) 중 Et3SiCl(605.33 mg, 4.02 mmol, 683.22 μL)의 용액을 위의 혼합물에 -70 ℃에서 첨가하고 생성된 혼합물을 -70 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, n-BuLi(헥세인 중 2.5 M, 4.03 mmol, 1.61 mL)를 혼합물에 -70 ℃에서 N2하에 적가하고 혼합물을 -70 ℃에서 30분 동안 교반하였다. THF(30 mL) 중 083-8(3 g, 4.02 mmol)의 용액을 위의 혼합물에 첨가하고 혼합물을 -70 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(100 mL)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(100 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 10%)로 정제하여 083-9(3.1 g, 3.74 mmol, 93.10% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.30 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.65-7.49 (m, 4H), 7.44-7.31 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.99-6.84 (m, 3H), 6.05 (s, 1H), 4.66-4.58 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.27-1.17 (m, 3H), 1.03 (d, J = 7.6 Hz, 18H), 0.94-0.85 (m, 3H), 0.77 (dd, J = 4.0 Hz, 18H).
단계 J: THF(10 mL) 중 083-9(3.1 g, 3.74 mmol)의 용액에 TBAF(THF 중 1 M, 11.22 mmol, 11.22 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(10 mL)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 083-10(1.5 g, 2.90 mmol, 77.69% 수율)을 백색 고체로서 수득하였고 이는 다음 단계에 바로 사용하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.63 (s, 1H), 9.28-9.16 (m, 1H), 8.40-8.34 (m, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.67-7.57 (m, 2H), 7.54-7.46 (m, 2H), 7.35-7.23 (m, 1H), 7.12-6.94 (m, 2H), 6.91-6.80 (m, 3H), 6.09 (s, 1H), 5.39-5.36 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.30 (s, 3H).
단계 K: DCM(5 mL) 중 083-10(300 mg, 580.96 μmol)의 용액에 SOCl2(207.35 mg, 1.74 mmol, 126.43 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하여 083-11(300 mg, 560.93 μmol, 96.55% 수율)을 황색 고체로서 수득하였고 이는 다음 단계에 바로 사용하였다. LCMS 3분 크로마토그래피 중 Rt = 1.92분, 10-80CD, ESI, C27H22BrClN3O2 [M+H]+에 대한 계산치 534.1, 실측치 534.1.
단계 L: DMF(5 mL) 중 083-11(300 mg, 560.93 μmol)의 용액에 Cs2CO3(548.28 mg, 1.68 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 여과하고, 여과 잔류물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC(컬럼: Welch Xtimate C18 150 x 30 mm x 5 μm; 이동상: [물(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN]; B%: 50%-80%, 7분)로 정제하여 083(5.1 mg, 10.23 μmol, 10.20% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.33 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.44-7.30 (m, 2H), 7.22-7.10 (m, 3H), 7.06-6.94 (m, 1H), 6.74 (br s, 1H), 6.26 (br s, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.52 (s, 3H). LCMS 3분 크로마토그래피 중 Rt = 2.00분, 10-80CD, ESI, C27H21BrN3O2 [M+H]+에 대한 계산치 498.1, 실측치 498.1. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 4.12분, 220 nm, 순도 100%.
실시예 84 - 화합물 84의 제조
44-브로모-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-옥사-2(1,7)-아이소퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-3-올(084)
반응식 81 - 화합물 84의 합성
단계 A: THF(30 mL) 중 7-브로모-1-클로로아이소퀴놀린(3.5 g, 14.43 mmol)을 n-BuLi(헥세인 중 2.5 M, 15.88 mmol, 6.35 mL)를 -75 ℃에서 첨가하고 혼합물을 10분 동안 N2에서 교반하였다. THF(5 mL) 중 DMF(1.27 g, 17.32 mmol, 1.33 mL)를 혼합물에 N2하에 첨가하다. 혼합물을 -75 ℃에서 50분 동안 N2하에 교반하였다. 혼합물을 3.5 g의 7-브로모-1-클로로아이소퀴놀린에서 제조된 또 다른 배치와 혼합하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(50 mL)에 부었다. 수성 층을 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(50 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 필터 케이크를 EtOAc(20 mL)로 세척하였다. 조합한 여과액을 농축하였다. 조물질을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 15%)로 정제하여 084-1(4 g, 20.88 mmol, 72.32% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.27 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.30-8.18 (m, 2H), 8.02 (d, J = 4.8 Hz, 1H).
단계 B: 다이옥세인(60 mL) 및 H2O(5 mL) 중 084-1(3 g, 15.66 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 . CH2Cl2(1.28 g, 1.57 mmol) 및 DIPEA(4.05 g, 31.31 mmol, 5.45 mL) 및 (3-하이드록시페닐)보론산(2.81 g, 20.35 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 85 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(100 mL)에 부었다. 수성 층을 EtOAc(100 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(100 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 필터 케이크를 EtOAc(30 mL)로 세척하였다. 조합한 여과액을 농축하고 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 EtOAc = 0 내지 50%)로 정제하여 084-2(3.2 g, 12.84 mmol, 82.00% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.12 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.76-8.60 (m, 2H), 8.27-8.12 (m, 2H), 7.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.11 (s, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
단계 C: THF(50 mL) 중 084-2(2.5 g, 10.03 mmol)의 용액에 1H-이미다졸(2.05 g, 30.09 mmol) 및 TIPSCl(5.80 g, 30.09 mmol, 6.44 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(50 mL)에 부었다. 수성 층을 EtOAc(100 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(50 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 필터 케이크를 EtOAc(20 mL)로 세척하였다. 여과액을 농축하였다. 조물질을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 15%)로 정제하여 084-3(2.5 g, 6.16 mmol, 61.46% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.09 (s, 1H), 8.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.29-8.11 (m, 2H), 7.97 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.54-7.42 (m, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.13-7.03 (m, 1H), 1.31-1.23 (m, 3H), 1.11-1.05 (m, 18H).
단계 D: THF(50 mL) 중 (2-브로모-5-아이오도-페닐)메톡시-트라이아이소프로필-실레인(4.34 g, 9.25 mmol)의 용액에 n-BuLi(헥세인 중 2.5 M, 9.62 mmol, 3.85 mL)를 -75 ℃에서 첨가하고 혼합물을 15분 동안 N2하에 교반하였다. THF(10 mL) 중 084-3(1.5 g, 3.70 mmol)을 혼합물에 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 -75 ℃에서 45분 동안 N2하에 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(100 mL)에 부었다. 수성 층을 EtOAc(100 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(50 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 필터 케이크를 EtOAc(20 mL)로 세척하였다. 여과액을 농축하고 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 10%)로 정제하여 084-4(2 g, 2.67 mmol, 72.21% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.55 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47-7.40 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27-7.19 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 1.29-1.22 (m, 3H), 1.08-1.03 (m, 18H), 0.93-0.88 (m, 3H), 0.82-0.78 (m, 18H).
단계 E: DCM(30 mL) 중 084-4 (2 g, 2.67 mmol)의 용액에 MnO2(2.32 g, 26.70 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc(20 mL) 및 DCM(20 mL)으로 세척하였다. 여과액을 농축하여 084-5(1.8 g, 2.41 mmol, 90.24% 수율)를 황색 오일로서 수득하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.83-7.76 (m, 1H), 7.73-7.66 (m, 1H), 7.47-7.38 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11-6.96 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 1.21-1.10 (m, 3H), 1.07-1.03 (m, 3H), 1.02-0.93 (m, 18H), 0.91-0.81 (m, 18H).
단계 F: THF(30 mL) 중 1-메틸-1H-이미다졸(461.65 mg, 5.62 mmol, 448.20 μL)의 용액에 n-BuLi(n-헥세인 중 2.5 M, 5.62 mmol, 2.25 mL)를 -75 ℃에서 첨가하고 혼합물을 30분 동안 N2하에 교반하였다. THF(10 mL) 중 Et3SiCl(847.48 mg, 5.62 mmol, 956.52 μL)을 -75 ℃에서 첨가하고 혼합물을 30분 동안 N2하에 교반하였다. n-BuLi(n-헥세인 중 2.5 M, 5.62 mmol, 2.25 mL)를 첨가하고 혼합물을 -75 ℃에서 1시간 동안 N2하에 교반하였다. THF(10 mL) 중 084-5(2.8 g, 3.75 mmol)를 -75 ℃에서 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 N2하에 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액(100 mL)에 부었다. 수성 층을 EtOAc(100 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(50 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 필터 케이크를 EtOAc(20 mL)로 세척하였다. 여과액을 농축하고 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 8%)로 정제하여 084-6(2.6 g, 3.14 mmol, 83.66% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87-7.79 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.42 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.33-7.26 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.97-6.89 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 4.63 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.27-1.20 (m, 3H), 1.06-1.00 (m, 18H), 0.87-0.83 (m, 3H), 0.78-0.73 (m, 18H).
단계 G: THF(30 mL) 중 084-6(2.6 g, 3.14 mmol)의 용액에 TBAF(헥세인 중 1 M, 9.41 mL, 9.41 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(50 mL)에 부었다. 수성 층을 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(50 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 필터 케이크를 EtOAc(20 mL)로 세척하였다. 여과액을 농축하여 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 15%)로 정제하여 084-7(1.3 g, 2.52 mmol, 80.28% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.61 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.06-7.90 (m, 2H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56-7.45 (m, 2H), 7.29-7.19 (m, 1H), 7.06-6.95 (m, 3H), 6.93-6.84 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 5.47-5.31 (m, 1H), 4.55-4.38 (m, 2H), 3.35 (s, 3H).
단계 H: DCM(20 mL) 중 084-7(1.2 g, 2.32 mmol)의 용액에 SOCl2(829.40 mg, 6.97 mmol, 505.73 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 084-8(1.24 g, 2.32 mmol, 100.00% 수율)을 황색 고체로서 수득하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. LCMS 3분 크로마토그래피 중 Rt = 1.42분, 5-95AB, ESI, C27H22BrClN3O2 [M+H]+에 대한 계산치 534.1, 실측치 534.1.
단계 I: DMF(30 mL) 중 084-8(1.24 g, 2.32 mmol)의 용액에 Cs2CO3(2.27 g, 6.96 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(100 mL)에 부었다. 수성 층을 EtOAc(100 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(100 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 필터 케이크를 EtOAc(20 mL)로 세척하였다. 여과액을 농축하고 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 10%)로 정제하여 084(700 mg, 1.40 mmol, 60.58% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 084(30 mg, 60.20 μmol)를 분취용-HPLC(컬럼: Boston Prime C18 150 x 30 mm x 5 μm; 이동상: [물(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN]; B%: 45%-75%, 7분)로 정제하여 084(22.2 mg, 44.55 μmol)를 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.60 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.18-8.03 (m, 2H), 7.82 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.63-7.53 (m, 2H), 7.50-7.34 (m, 3H), 7.29-7.13 (m, 2H), 7.09-7.00 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.52 (s, 3H). LCMS 3분 크로마토그래피 중 Rt = 1.88분, 10-80CD, ESI, C27H21BrN3O2 [M+H]+ 에 대한 계산치 498.1, 실측치 498.1. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 3.76분, 220 nm, 순도 99.79%.
실시예 85 - 화합물 85의 제조
3-하이드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-옥사-2(1,7)-아이소퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴(085)
반응식 82 - 화합물 85의 합성
단계 A: DMF(5 mL) 중 084(300 mg, 601.96 μmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(347.80 mg, 300.98 μmol) 및 Zn(CN)2(240 mg, 2.04 mmol, 129.73 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25 ℃까지 냉각하고 물(50 mL)에 첨가하였다. 수성 상을 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(30 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 여과하고 농축하였다. 조생성물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0-10%)로 정제하여 085(230 mg, 517.45 μmol, 85.96% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 085(30 mg, 67.49 μmol)를 분취용-HPLC(컬럼: Boston Prime C18 150 x 30 mm x 5 μm; 이동상: [물(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN]; B%: 40%-70%, 7분)로 정제하여 085(14.4 mg, 32.40 μmol, 48.00% 수율)를 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.62 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.23-8.04 (m, 2H), 7.99-7.77 (m, 4H), 7.61-7.32 (m, 3H), 7.27-7.15 (m, 2H), 7.11-6.95 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 5.66-5.45 (m, 2H), 3.59 (s, 3H). LCMS 3분 크로마토그래피 중 Rt = 1.67분, 10-80CD, ESI, C28H21N4O2 [M+H]+에 대한 계산치 445.2, 실측치 445.2. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 3.19분, 220 nm, 순도 99.23%.
실시예 86 - 화합물 86의 제조
3-아미노-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-옥사-2(1,7)-아이소퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴(086), (R)-3-아미노-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-옥사-2(1,7)-아이소퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴((R)-086), (S)-3-아미노-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-옥사-2(1,7)-아이소퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴((S)-086)
반응식 83 - 화합물 86의 합성
단계 A: DMI(5 mL) 중 085(150 mg, 337.47 μmol)의 용액에 SOCl2(200.74 mg, 1.69 mmol, 122.41 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH3(MeOH 중 7 M, 30 mL)에 -10 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 50 mg의 085에서 제조된 또 다른 배치와 혼합하였다. 반응 혼합물을 H2O(50 mL)에 부었다. 수성 층을 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(50 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 필터 케이크를 EtOAc(20 mL)로 세척하였다. 여과액을 농축하고 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 10%)로 정제하여 086(120 mg, 270.58 μmol, 60.29% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.60 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87-7.78 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.46-7.11 (m, 5H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.64-5.43 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.08 (s, 2H). LCMS 3분 크로마토그래피 중 Rt = 1.67분, 10-80CD, ESI, C28H22N5O [M+H]+에 대한 계산치 444.2, 실측치 444.3. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 3.17분, 220 nm, 순도 97.86 %.
단계 B: 라세미086(100 mg, 225.48 μmol)를 SFC(컬럼: DAICEL 카이랄팩 AD(250 mm x 30 mm,10 μm); 이동상: [0.1% NH3H2O EtOH]; B%: 50%-50%, 분)로 정제하여 (R)-086(35.8 mg, 80.72 μmol, 35.80% 수율)을 미색 고체로서 그리고 (S)-086(34.3 mg, 77.34 μmol, 34.30% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. (R)-086: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.86-7.79 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.44-7.10 (m, 5H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.62-5.44 ( m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.08 (s, 2H). LCMS 3분 크로마토그래피 중 Rt = 1.70분, 10-80CD, ESI, C28H22N5O [M+H]+에 대한 계산치 444.2, 실측치 444.2. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 3.20분, 220 nm, 순도 98.56%. 카이랄 HPLC (R)-086 Rt = 4분 중 2.45분(ee 99.42%), (AD_ETOH_DEA_5_40_4ML_4MIN_5CM). (S)-086: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.60 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.86-7.78 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.43-7.10 (m, 5H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.62-5.44 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.08 (s, 2H). LCMS 3분 크로마토그래피 중 Rt = 1.69분, 10-80CD, ESI, C28H22N5O [M+H]+에 대한 계산치 444.2, 실측치 444.2. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 3.19분, 220 nm, 순도 98.93%. 카이랄 HPLC (S)-086 Rt = 4분 중 2.11분(ee 98.90%), (AD_ETOH_DEA_5_40_4ML_4MIN_5CM).
실시예 87 - 화합물 87의 제조
44-브로모-27-메톡시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-옥사-2(5,3)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사판-3-올(087)
반응식 84 - 화합물 87의 합성
단계 A: 메틸 아크릴레이트(229.6 g, 2.67 mol, 240.17 mL) 중 2-브로모-4-메톡시벤즈알데하이드(40 g, 186.01 mmol)의 용액에 DABCO(10.43 g, 93.00 mmol, 10.23 mL)를 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 20 ℃에서 144시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 혼합물을 물(300 mL)에 부었고, 30분 동안 교반하고 여과하였다. 조물질을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 30%)로 정제하여 087-1(35 g, 116.23 mmol, 62.49% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.79-5.66 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.63 (s, 3H).
단계 B: DCM(100 mL) 중 087-1(9 g, 29.89 mmol)의 용액에 DMAP(365.13 mg, 2.99 mmol), TEA(9.07 g, 89.66 mmol, 12.48 mL) 및 아세트산 무수물(9.15 g, 89.66 mmol, 8.40 mL)을 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 20 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200 mL)에 부었다. 수성 층을 DCM(200 mL x 2)으로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조생성물을 H2O(100 mL)로 25 ℃에서 30분 동안 분쇄하여 087-2(8 g, 23.31 mmol, 78.00% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.81 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
단계 C: NH3(MeOH 중 7 M, 400 mL) 중 087-2(8 g, 23.31 mmol)의 용액을 20 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 조물질을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 10%, 2회)로 정제하여 087-3(5 g, 16.66 mmol, 71.43% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 1.87 (s, 2H).
단계 D: CH3CN(60 mL) 중 087-3(5 g, 16.66 mmol)의 용액에 I2(12.68 g, 49.98 mmol, 10.07 mL)를 20 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 20 ℃에서 5분 동안 교반하였다. K2CO3(6.91 g, 49.98 mmol)을 첨가하고 혼합물을 20 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 Na2S2O3 용액(100 mL)에 부었다. 수성 층을 DCM(100 mL x 2)으로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조물질을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 10%, 2회)로 정제히여 087-4(3.5 g, 11.82 mmol, 70.99% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 3H).
단계 E: 다이옥세인(30 mL) 및 H2O(5 mL) 중 087-4(3.3 g, 11.14 mmol)의 용액에 (3-하이드록시페닐)보론산(1.69 g, 12.26 mmol), Pd(dppf)Cl2(1.63 g, 2.23 mmol) 및 K2CO3(4.62 g, 33.43 mmol)을 25 ℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 농축하고 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 10%, 2회)로 정제하여 087-5(3 g, 9.70 mmol, 86.96% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.75 (s, 1H), 9.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.87-6.84 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.87 (s, 3H).
단계 F: DCM(30 mL) 중 087-5(3 g, 9.70 mmol)의 용액에 1H-이미다졸(1.45 g, 21.34 mmol) 및 TIPSCl(2.80 g, 14.55 mmol, 3.11 mL)을 0 ℃에서 적가하고, 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 얼음조를 제거하고 혼합물을 20 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 잔류물을 물(100 mL)에 부은 후 DCM(100 mL x 2)으로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조생성물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 40%, 2회)로 정제하여 087-6(4 g, 8.59 mmol, 88.50% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 1.21분, 5-95AB, ESI, C27H36NO4Si [M+H]+에 대한 계산치 466.2, 실측치 466.3.
단계 G: DCM(40 mL) 중 087-6(3.8 g, 8.16 mmol)의 용액에 DIBAL-H(톨루엔 중 1 M, 20.40 mmol, 20.40 mL)를 -78 ℃에서 N2하에 첨가하고, 혼합물을 -78 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20%의 포타슘 소듐 타르타르산 테트라하이드레이트 용액(100 mL)을 0 ℃에서 첨가하여 ??칭하고 혼합물을 25 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(100 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 087-7(3 g, 6.85 mmol, 84.00% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였고, 이는 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. LCMS 7분 크로마토그래피 중 Rt = 5.64분, 10-80CD, ESI, C26H36NO3Si [M+H]+에 대한 계산치 438.2, 실측치 438.3.
단계 H: DCM(30 mL) 중 087-7(3 g, 6.85 mmol)의 혼합물에 MnO2(5.96 g, 68.55 mmol)를 20 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 20 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과 액체를 농축하고 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 30%, 2회)로 정제하여 087-8(1.8 g, 4.13 mmol, 60.28% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.09 (s, 1H), 9.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 1.31-1.22 (m, 3H), 1.11-1.04 (m, 18H).
단계 I: THF(40 mL) 중 ((2-브로모-5-아이오도벤질)옥시)트라이아이소프로필실레인(5.49 g, 11.71 mmol, 13.93 mL)의 용액에 n-BuLi(헥세인 중 2.5 M, 11.51 mmol, 4.60 mL)를 -78 ℃에서 N2하에 첨가하고, 혼합물을 -78 ℃에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 THF(20 mL) 중 087-8(1.70 g, 3.90 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 첨가하고 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 잔류물을 물(50 mL)에 부은 후, EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조생성물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 30%, 2회)로 정제하여 087-9(2.5 g, 3.21 mmol, 82.33% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 1.29분, 5-95AB, ESI, C42H61BrNO4Si2 [M+H]+에 대한 계산치 778.3, 실측치 777.8.
단계 J. DCM(20 mL) 중 087-9(2.5 g, 3.21 mmol)의 혼합물에 MnO2(2.79 g, 32.09 mmol)를 20 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 20 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 농축하고 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0 내지 30%, 2회)로 정제하여 087-10(2.1 g, 2.70 mmol, 84.34% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.20-9.06 (m, 1H), 8.60-8.41 (m, 1H), 8.21-7.91 (m, 1H), 7.68-7.35 (m, 3H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.01-6.90 (m, 3H), 4.96-4.80 (m, 2H), 4.03-4.00 (m, 3H), 1.27-1.10 (m, 6H), 1.08-1.03 (m, 18H), 1.01-0.96 (m, 18H).
단계 K: THF(5 mL) 중 1-메틸-1H-이미다졸(232.47 mg, 2.83 mmol, 225.70 μL)의 용액에 n-BuLi(헥세인 중 2.5 M, 2.83 mmol, 1.13 mL)를 -78 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 30분 동안 교반하였다. THF(5 mL) 중 Et3SiCl(426.76 mg, 2.83 mmol, 481.67 μL)을 혼합물에 -78 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 30분 동안 교반하였다. n-BuLi(헥세인 중 2.5 M, 2.83 mmol, 1.13 mL)를 혼합물에 -78 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 30분 동안 교반하였다. THF(20 mL) 중 087-10(2.00 g, 2.57 mmol)의 용액을 혼합물에 -78 ℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78 ℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)에 부었다. 수성 층을 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하고, 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 10%, 2회)로 정제히여 087-11(1.1 g, 1.28 mmol, 49.77% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 1.24분, 5-95AB, ESI, C46H65BrN3O4Si2 [M+H]+에 대한 계산치 858.4, 실측치 858.1.
단계 L: THF(10 mL) 중 087-11(1.1 g, 1.28 mmol)의 용액에 TBAF(THF 중 1 M, 1.92 mmol, 1.92 mL)를 0 ℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)에 부었다. 수성 층을 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조생성물을 PE(10 mL)로 25 ℃에서 30분 동안 분쇄하고 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 10%)로 정제하여 087-12(400 mg, 732.05 μmol, 57.17% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 1.5분 크로마토그래피 중 Rt = 0.74분, 5-95AB, ESI, C28H25BrN3O4 [M+H]+에 대한 계산치 546.1, 실측치 545.8.
단계 M: SOCl2(4.92 g, 41.35 mmol, 3.00 mL) 중 087-12(300 mg, 549.04 μmol)의 용액을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. DMF(3 mL) 중 잔류물에 Cs2CO3(894.44 mg, 2.75 mmol)을 25 ℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 여과하고 여과액을 농축하였다. 조생성물을 석유 에터(5 mL)로 25 ℃에서 30분 동안 분쇄하고 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 10%)로 정제하여 087(200 mg, 378.50 μmol, 68.94% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 087(20 mg, 37.85 μmol)을 Pre-TLC(DCM : MeOH = 10 : 1)로 정제하여 087(7.0 mg, 13.25 μmol, 35.00% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.18-7.09 (m, 3H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.56 (s, 3H). LCMS 3분 크로마토그래피 중 Rt = 1.790분, 10-80CD, ESI, C28H23BrN3O3 [M+H]+에 대한 계산치 528.1, 실측치 528.2. HPLC 8분 크로마토그래피 중 Rt = 4.37분, 220 nm, 순도 96.06%.
실시예 88: 화합물 88의 제조
3-하이드록시-27-메톡시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-옥사-2(5,3)-퀴놀리나-1,4(1,3)-다이벤젠아사이클로헥사페인-44-카보나이트릴(088)
반응식 85 - 화합물 88의 합성
단계 A: DMF(1 mL) 중 087(80 mg, 151.40 μmol)의 용액에 Zn(CN)2(570 mg, 4.85 mmol) 및 Pd(PPh3)4(87.48 mg, 75.70 μmol)를 25 ℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 농축하고 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0 내지 10%, 2회)로 정제하여 088(17.0 mg, 35.83 μmol, 23.66% 수율)을 미색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58-7.44 (m, 2H), 7.44-7.26 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.14-7.07 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.58 (s, 3H). LCMS 3분 크로마토그래피 중 Rt = 1.88분, 10-80CD, ESI, C29H23N4O3 [M+H]+에 대한 계산치 475.2, 실측치 475.2. HPLC Rt = 8분 크로마토그래피에서 3.74분, 220 nm, 순도 94.75%.
다음 화합물을 각각의 거울상 이성질체에 대해 전술한 대로 카이랄 분리에서 수득하였다. 전술한 라세미체 및/또는 거울상 이성질체 유사체와 적절하게 비교하여 수득한 분석 데이터이다.
본원에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 다음 화합물을 제조하였다.
본원에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 다음 화합물을 제조할 수 있다.
적합한 예시적 화합물은 각각의 화합물 92~135의 (S)-거울상 이성질체 또는 (R)-거울상 이성질체를 더 포함하며, 이는 라세미 혼합물의 카이랄 분리로 제조될 수 있다.
6.2 생물학적 실시예
생물학적 실시예 1: 생체외 효력(IC 50 )
재료
T24/83 세포주를 인증된 세포 배양물의 유럽 컬렉션[the European Collection of Authenticated Cell Cultures](Salisbury, 영국)에서 구입하였다. 재조합 인간 파네실 전이효소[farnesyl transferase, FTase] 및 1형 제라닐제라닐 전이효소[geranylgeranyl transferase, GGTase]는 Crelux(Martinsried, 독일)에서 구입하였다. 단실(Dansyl) 표지된 GCVLS 펩타이드를 Bachem(Torrance, CA)에서 구입하였고, 단실 표지된 GCVLL 펩타이드를 Bio Synthesis(Lewisville, TX)에서 구입하였다. 파네실 파이로포스페이트(Farnesyl Pyrophosphate, FPP)와 제라닐제라닐 파이로포스페이트(Geranylgeranyl pyrophosphate, GGPP)를 Cayman(Ann Arbor, MI)에서 구입하였다.
형광 분석
FTase 억제제로서 본원에 개시된 화합물의 특정 생화학적 활성을 펩타이드 GCVLS와 같은 파네실화된 단백질의 CAAX 박스에서 유래한 형광(즉, 단실 표지된) 시험 기질의 재조합 FTase에 의한 파네실화를 차단하는 화합물의 능력을 측정함으로써 결정하였다.
제라닐제라닐 전이효소[GGTase]는 파네실 전이효소[FTase]와 밀접하게 관련된 효소이다. 두 효소는 공통 조절 쇄를 공유하지만 별개의 개별 효소 도메인을 갖는다. GGTase는 파네실화될 수도 있는 동일한 단백질의 일부에 대체 프레닐화 측쇄를 첨가하는 것을 촉매한다. 따라서 GGTase에 비해 FTase에 대한 선택적 억제 활성은 FTase 억제제의 중요한 특징이다.
Ftase 및/또는 GGTase의 억제제로서 본원에 개시된 화합물의 IC50 값은 효소 활성을 50%(IC50) 억제하는 데 필요한 농도(nM 단위로제공됨)를 측정하여 결정하였다. IC50 값이 낮을수록 억제제의 효능은 더욱 강력해진다. FTase에 대해 낮은 IC50 값, 예를 들어, IC50(FTase) <100 nM, 예컨대 IC50 (FTase) < 10 nM를 갖는 화합물이 바람직하다. FTase에 대해 낮은 IC50 값 및 GGTase에 대해 높은 IC50 값, 예를 들어 IC50 (FTase) < 100 nM, 예컨대 IC50 (FTase) < 10 nM, 및 IC50 (GGTase) > 100 nM를 갖는 화합물은 FTase의 강력하고 선택적인 억제제이고, 특히 바람직하다.
Ftase 및 GGTase에 대한 본원에 개시된 화합물의 억제 활성을 다음과 같이 각각의 형광 검정에서 측정하였다.
FTase 검정을 위해, 재조합 인간 FTase(2.5 nM), 단실 표지된 GCVLS 펩타이드(85 nM), FPP(30 nM) 및 억제제를 검정 완충액(50 mM 트리스, pH 7.5, 10 mM 염화마그네슘, 10 μM 염화 아연, 0.08% CHAPS, 5 mM 다이싸이오쓰레이톨) 내에서 혼합하고 30 ℃에서 50분 동안 총 부피 20 μL 내에서 인큐베이션하였다.
GGTase 검정을 위해, GGTase (25 nM), 단실 표지된 GCVLL 펩타이드(10 μM), GGPP(10 μM) 및 억제제를 검정 완충액(50 mM 트리스, pH 7.5, 10 mM 염화마그네슘, 10 μM 염화 아연, 0.08% CHAPS, 5 mM 다이싸이오쓰레이톨) 내에서 혼합하고 30 ℃에서 120분 동안 총 부피 20 μL 내에서 인큐베이션하였다.
FTase 검정 및 GGTase 검정 둘 다의 경우, EnVision(PerkinElmer; Waltham, MA)을 사용하여 형광 강도를 검출하고(340 nm에서 여기 및 486 nm에서 방출), IC50 측정을 Xlfit 소프트웨어(IDBS, Inc.; Boston, MA)를 사용하는 S자형 용량 반응 모델을 사용하여 수행하고 티피파르닙(tipifarnib)을 양성 대조군으로 사용하였다. 각각의 검정에 대한 모든 검정 플레이트는 QC 기준(S/B, Z 인자)을 통과하였다.
세포 증식 검정
돌연변이체 종양원성 HRAS는 T24라고 불리는 인간 방광암종 세포주에서 원래 식별하였다. T24/83은 보다 최근에 확립된 T24의 하위 계통으로 생체외 검정에 더 유리한 성장 특징을 갖는다. 따라서 T24/83은 파네실 전이효소 억제제의 HRAS-의존성 항종양 활성을 정량화하기 위한 이상적인 모델인 잘 특성화된 돌연변이체 HRAS-의존성 세포주이다.
T24/83 세포를 100 세포/웰에서 384 웰 플레이트로 접종하고, 억제제, 음성 대조군으로서 0.7% DMSO 또는 양성 대조군으로서 100 μM 티피파르닙의 존재 하에 37 ℃에서 4일 동안 성장시켰다. 세포 생존율을 CellTiter-Glo 키트(CTG)(Promega; Madison, WI)를 사용하여 평가하였다. 발광을 EnVision 마이크로플레이트 판독기(PerkinElmer; Waltham, MA)를 사용하여 기록하였다. 이 검정에서, 티피파르닙을 양성 대조군으로 사용하였다. 모든 검정 플레이트는 QC 기준(S/B, Z-인자)을 통과하였다.
결과
표 1. 시험한 화합물에 대한 생체외 효력 데이터(IC 50 )
비고: nt = 시험하지 않음 FTase 효력의 경우, A (IC50 ≤ 10 nM), B (IC50 10 - 100 nM), C (IC50 > 100 nM); GGTase 효력의 경우, A (IC50 ≤ 100 nM), B (IC50 100 - 1000 nM), C (IC50 > 1000 nM); T24/83 효력의 경우, A (IC50 ≤ 50 nM), B (IC50 50 - 500nM), C (IC50 > 500 nM).
생물학적 실시예 2: 간 마이크로솜 내 대사 안정성
본원에 개시된 화합물의 대사 안정성을 마우스 간 마이크로솜[mouse liver microsome, MLM] 또는 인간 간 마이크로솜[human liver microsome, HLM]의 존재하에 화합물의 반감기(T1/2)를 측정함으로써 결정하였다. 더 긴 T1/2 값은 화합물이 대사 분해에 더 안정하다는 것을 나타낸다.
시험 화합물 및 대조군 작업 용액의 제조:
중간체 용액: 5 μL의 화합물 및 대조군 원액[다이메틸 설폭사이드(dimethyl sulfoxide, DMSO) 중 10 mM]을 495 μL의 아세토나이트릴(acetonitrile, ACN)(중간체 용액 농도: 100 μM, 99% ACN)로 희석하였다.
작업 용액: 50 μL의 화합물 및 대조군 중간체 용액(100 μM)을 450 μL의 100 mM 인산포타슘 완충액(작업 용액 농도: 10 μM, 9.9% ACN)으로 희석하였다.
이 검정에 사용된 대조군: 테스토스테론, 다이클로페낙 및 프로파페논.
NADPH 보조인자 제조:
재료: NADPH 분말: β-니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드 포스페이트 환원된 형태, 테트라소듐 염; NADPH·4Na(판매업체: Chem-Impex International, 카탈로그 번호 00616).
제조 절차: 적당량의 NADPH 분말을 계량하고 10 mM MgCl2 용액(작업 용액 농도: 10 유닛/mL; 반응 시스템 중 최종 농도: 1 유닛/mL).
간 마이크로솜 제조:
적절한 농도의 마이크로솜 작업 용액을 100 mM 인산포타슘 완충액 중에 제조하였다.
표 2. 간 마이크로솜 시험용 재료
정지 용액 제조:
내부 표준물질[internal standard, IS]로서 200 ng/mL의 톨부타마이드 및 200 ng/mL의 라베탈롤을 함유하는 저온(4 ℃) 아세토나이트릴[Cold acetonitrile, CAN]을 정지 용액으로 사용하였다.
검정 절차:
Apricot 자동화 워크스테이션을 사용하여, 블랭크(T0, T5, T10, T20, T30, T60 및 NCF60)를 제외한 모든 96-웰 반응 플레이트에 10 μL/웰의 화합물 작업 용액을 첨가하였다.
Apricot 자동화 워크스테이션을 사용하여 80 μL/웰의 마이크로솜 용액을 모든 반응 플레이트(블랭크, T0, T5, T10, T20, T30, T60 및 NCF60)에 첨가하였다.
화합물 및 마이크로솜의 혼합물을 함유하는 모든 반응 플레이트를 37 ℃에서 10분 동안 사전 인큐베이션하였다.
Apricot 자동화 워크스테이션을 사용하여 10 μL/웰의 100 mM 인산포타슘 완충액을 반응 플레이트 NCF60에 첨가하였다.
반응 플레이트 NCF60을 37 ℃에서 60분 동안 인큐베이션하였다.
사전 인큐베이션 후, Apricot 자동화 워크스테이션을 사용하여 NCF60(블랭크, T0, T5, T10, T20, T30 및 T60)을 제외한 모든 반응 플레이트에 10 μL/웰의 NADPH 재생 시스템을 첨가하여 반응을 시작하였다. 인큐베이션 배지 중 각 성분의 최종 농도: 마이크로솜(0.5 mg 단백질/mL); 시험 화합물(1 μM); 대조군 화합물(1 μM); 아세토나이트릴(0.99%); DMSO(0.01%).
반응 플레이트를 37 ℃에서 0분(T0, 마이크로솜 및 NADPH 용액 전에 정지 용액을 첨가함), 5분(T5), 10분(T10), 20분(T20), 30분(T30), 60분(T60) 동안 인큐베이션하였다.
Apricot 자동화 워크스테이션을 사용하여 적절한 종료 시점에 각 반응 플레이트에 300 μL/웰의 정지 용액을 첨가하여 반응을 종료하였다.
각각의 플레이트를 밀봉하고 10분 동안 진탕하였다.
진탕 후, 각각의 플레이트를 4000 rpm, 4 ℃에서 20분 동안 원심분리하였다.
원심분리 동안, Apricot 자동화 워크스테이션을 사용하여 8개의 새로운 96-웰 플레이트에 300 μL/웰의 HPLC 등급 물을 첨가하였다.
원심분리 이후, Apricot 자동화 워크스테이션을 사용하여 각각의 반응 플레이트에서 얻은 100 μL의 상청액을 이에 상응하는 바이오분석 플레이트로 옮겼다.
각각의 바이오분석 플레이트를 밀봉하고 LC-MS/MS 분석 전에 10분 동안 진탕하였다.
데이터 분석
1차 동역학 방정식을 사용하여 T1/2 및 CLint(mic)(μL/분/mg)을 계산하였다.
결과:
표 3. 선택된 화합물에 대한 간 마이크로솜 내 T 1/2
비고: HLM 내 T1/2(분)의 경우, A(T1/2 > 100 분), B(T1/2 30 - 100 분)), C(T1/2 < 30 분); MLM 내 T1/2(분), A(T1/2 > 15 분), B(T1/2 5 - 15 분)), C(T1/2 < 5 분).
6.3 예시적 구현예
다음 예시적인 실시예 중 하나 이상(예를 들어 모두 포함)은 각각의 다른 구현예 또는 이들의 부분을 포함할 수 있다.
A1. 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태:
[화학식 I]
화학식 I에서,
파선은 A1 및 A2 사이의 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고,
A1은 독립적으로 N, NR1a, CR1b, 또는 -C(=O)-이고,
A2는 독립적으로 N, NR2a, CR2b, 또는 -C(=O)-이고,
A3은 독립적으로 CR3 또는 N이고,
A4는 CR8 또는 N이고,
A5 및 A6은 각각 독립적으로 CR8 또는 N이거나, A5 및 A6은 함께 O, NR9, 또는 S이고,
W는 C6-12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이며, 이들 각각은 1~4개의 R4 치환기로 임의로 치환되고,
Y는 최대 6개의 원자 길이를 갖는 결합 또는 링커이고,
Z는 C6-12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이며, 이들 각각은 1~4개의 R5 치환기로 임의로 치환되고,
R1a 및 R2a는 각각 독립적으로 R9, -OR9, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR10R11, -S(O)pR9, 또는 -S(O)2NR10R11이고,
각각의 경우에, R1b, R2b, R3, R5 및 R8은 각각 독립적으로 R9, -OR9, 할로, CN, NO2, -C(O)R9, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -OC(O)OR9, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -NR10C(O)R9, -NR10C(O)OR9, -NR10C(O)NR10R11, -NR10S(O)2R9, -S(O)pR9, -S(O)2NR10R11 또는 -NR10S(O)2NR10R11이고,
각각의 경우에, R4는 독립적으로 수소, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알콕시, C1-6 헤테로알콕시, C3-6 사이클로알콕시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알콕시, -NR14R15, C6-12 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이되, 해당 R4의 각각의 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알콕시, C1-6 헤테로알콕시, C3-6 사이클로알콕시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알콕시, C6-12 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 및 (O)에서 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고,
R6은 CN, R9, -OR9, -C(O)R9, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -OC(O)OR9, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -NR10OR9, -NR10C(O)R9, -NR10C(O)OR9, -NR10C(O)NR10R11, -NR10S(O)2R9, -NR10C(NR10)NR10R11, -S(O)pR9, -S(O)2NR10R11, 또는 -NR10S(O)2NR10R11이고,
R7은 5원 내지 12원 헤테로아릴이며, 이는 할로, CN, NO2, R9, -OR9, -C(O)R9, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -OC(O)OR9, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -NR10C(O)R9, -NR10C(O)OR9, -NR10C(O)NR10R11, -NR10S(O)2R9, -S(O)pR9, -S(O)2NR10R11 및 -NR10S(O)2NR10R11에서 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의로 치환되고,
각각의 경우에, R9는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C6-12 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이되, 해당 R9의 각각의 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C6-12 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의로 독립적으로 할로, 하이드록시, CN, NO2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, (O), -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -NR10C(O)R12, -NR10C(O)OR12, -NR10C(O)NR10R11, -NR10S(O)2R12, -S(O)pR12, -S(O)2NR10R11, 및 -NR10S(O)2NR10R11에서 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환기로 임의로 치환되고,
각각의 경우에, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C6-12 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이거나, R10 및 R11 각각이 부착되는 N과 함께 결합되어 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하되, 해당 R10 및 R11의 각각의 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C6-12 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, CN, NO2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C1-6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, (O), -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -OC(O)OR13, -C(O)NR14R15, -NR14R15, -NR14C(O)R13, -NR14C(O)OR13, -NR14C(O)NR14R15, -NR14S(O)2R13, -S(O)pR13, -S(O)2NR14R15, 및 -NR14S(O)2NR14R15에서 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고,
각각의 경우에, R12는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C6-12 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이되, 해당 R12의 각각의 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C6-12 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의로 독립적으로 할로, 하이드록시, CN, NO2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, (O), -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -OC(O)OR13, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -NR10C(O)R13, -NR10C(O)OR13, -NR10C(O)NR10R11, -NR10S(O)2R13, -S(O)pR13, -S(O)2NR10R11, 및 -NR10S(O)2NR10R11에서 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환기로 치환되고,
각각의 경우에, R13은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알카이닐, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이고,
각각의 경우에, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알카이닐, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 C1-6 알콕시이거나, R14 및 R15 각각이 부착되는 N과 함께 결합되어 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하며,
각각의 p는 독립적으로 0, 1 또는 2의 정수이다.
A2. 구현예 A1에 있어서, 화합물은 화학식 Ia의 화합물,
[화학식 Ia]
또는 이의 약학적으로 허용되는 형태인 화합물.
A3. 구현예 A1에 있어서, 화합물은 화학식 Ib의 화합물,
[화학식 Ib]
또는 이의 약학적으로 허용되는 형태인 화합물.
A4. 구현예 A1 내지 A3 중 어느 하나에 있어서, A1은 N 또는 NR1a인, 화합물.
A5. 구현예 A1 내지 A4 중 어느 하나에 있어서, A2는 CR2b 또는 -C(=O)-인, 화합물.
A6. 구현예 A1 내지 A5 중 어느 하나에 있어서,
A1 및 A2 사이의 결합은 단일 결합이고,
A1은 NR1a이고,
A2는 -C(=O)-인, 화합물.
A7. 구현예 A1 내지 A5 중 어느 하나에 있어서,
A1 및 A2 사이의 결합은 이중 결합이고,
A1은 N이고,
A2는 CR2b인, 화합물.
A8. 구현예 A1 내지 A3 중 어느 하나에 있어서, A1은 CR1b 또는 -C(=O)-인, 화합물.
A9. 구현예 A1 내지 A3 또는 구현예 A8 중 어느 하나에 있어서, A2는 N 또는 NR2a인, 화합물.
A10. 구현예 A1 내지 A3, A8 또는 A9 중 어느 하나에 있어서,
A1 및 A2 사이의 결합은 이중 결합이고,
A1은 CR1b이고,
A2는 N인, 화합물.
A11. 구현예 A1 내지 A3, A8 또는 A9 중 어느 하나에 있어서,
A1 및 A2 사이의 결합은 단일 결합이고,
A1은 -C(=O)-이고,
A2는 NR2a인, 화합물.
A12. 구현예 A1 내지 A11 중 어느 하나에 있어서,
는 또는 이거나, 인, 화합물.
A13. 구현예 A12에 있어서,
는 또는 인, 화합물.
A14. 구현예 A12 또는 구현예 A13에 있어서,
는 인, 화합물.
A15. 구현예 A12 또는 구현예 A13에 있어서,
는 인, 화합물.
A16. 구현예 A12에 있어서,
는 또는 인, 화합물.
A17. 구현예 A12 또는 구현예 A16에 있어서,
는 이거나 인, 화합물.
A18. 구현예 A1 내지 A17 중 어느 하나에 있어서, A1, A2, 및 A3을 함유하는 융합 고리계와 Y는 W에 1,2-관계로 부착되는, 화합물.
A19. 구현예 A1 내지 A17 중 어느 하나에 있어서, A1, A2, 및 A3을 함유하는 융합 고리계와 Y는 W에 1,3-관계로 부착되는, 화합물.
A20. 구현예 A1 내지 A19 중 어느 하나에 있어서, W는 C6-12 아릴인, 화합물.
A21. 구현예 A20에 있어서, W는 페닐인, 화합물.
A22. 구현예 A1 내지 A19 중 어느 하나에 있어서, W는 5원 내지 12원 헤테로아릴인, 화합물.
A23. 구현예 A22에 있어서, W는 피리딜인, 화합물.
A24. 구현예 A1 내지 A23 중 어느 하나에 있어서, W는 1, 2, 3 또는 4개의 R4 치환기로 치환되는, 화합물.
A25. 구현예 A1 내지 A23 중 어느 하나에 있어서, W는 1개의 R4 치환기로 치환되는, 화합물.
A26. 구현예 A1 내지 A25 중 어느 하나에 있어서, -(C(R6)(R7)(A4, A5, 및 A6을 함유하는 융합 고리계))기, 및 Y는 Z에 1,2-관계로 부착되는, 화합물.
A27. 구현예 A1 내지 A25 중 어느 하나에 있어서, -(C(R6)(R7)(A4, A5, 및 A6을 함유하는 융합 고리계))기, 및 Y는 Z에 1,3-관계로 부착되는, 화합물.
A28. 구현예 A1 내지 A27 중 어느 하나에 있어서, Z는 C6-12 아릴인, 화합물.
A29. 구현예 A28에 있어서, Z는 페닐인, 화합물.
A30. 구현예 A1 내지 A27 중 어느 하나에 있어서, Z는 5원 내지 12원 헤테로아릴인, 화합물.
A31. 구현예 A30에 있어서, Z는 피리딜인, 화합물.
A32. 구현예 A1 내지 A31 중 어느 하나에 있어서, Z는 1, 2, 3 또는 4개의 R5 치환기로 치환되는, 화합물.
A33. 구현예 A1 내지 A32 중 어느 하나에 있어서, Z는 1개의 R5 치환기로 치환되는, 화합물.
A34. 구현예 A1 내지 A33 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이되,
[화학식 II]
화학식 II에서,
W1, W2, W3, 및 W4는 각각 독립적으로 N 또는 CR4이거나, W1 및 W2는 함께 O, NR4A, 또는 S이거나, W2 및 W3은 함께 O, NR4A, 또는 S이고,
Z1, Z2, Z3, 및 Z4는 각각 독립적으로 N 또는 CR5이거나, Z2 및 Z3은 함께 O, NR5A, 또는 S이거나, Z3 및 Z4는 함께 O, NR5A, 또는 S이고,
R4A 및 R5A는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C6-12 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이되, 해당 R4A 및 R5A의 각각의 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C6-12 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 및 (O)에서 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되는, 화합물.
A35. 구현예 A34에 있어서, 화합물은 화학식 IIa의 화합물,
[화학식 IIa]
또는 이의 약학적으로 허용되는 형태인 화합물.
A36. 구현예 A34에 있어서, 화합물은 화학식 IIb의 화합물,
[화학식 IIb]
또는 이의 약학적으로 허용되는 형태인 화합물.
A37. 구현예 A34에 있어서, 화합물은 화학식 II-1의 화합물,
[화학식 II-1]
또는 이의 약학적으로 허용되는 형태인 화합물.
A38. 구현예 A37에 있어서, 화합물은 화학식 IIa-1 또는 화학식 IIb-1의 화합물,
[화학식 IIa-1] [화학식 IIb-1]
또는 이의 약학적으로 허용되는 형태인 화합물.
A39. 구현예 A34에 있어서, 화합물은 화학식 II-2의 화합물,
[화학식 II-2]
또는 이의 약학적으로 허용되는 형태인 화합물.
A40. 구현예 A39에 있어서, 화합물은 화학식 IIa-2 또는 화학식 IIb-2의 화합물,
[화학식 IIa-2] [화학식 IIb-2]
또는 이의 약학적으로 허용되는 형태인 화합물.
A41. 구현예 A1 내지 A33 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이되,
[화학식 III]
화학식 III에서,
W1, W2, W3, 및 W4는 각각 독립적으로 N 또는 CR4이거나, W1 및 W2는 함께 O, NR4A, 또는 S이거나, W2 및 W3은 함께 O, NR4A, 또는 S이고,
Z1, Z2, Z3, 및 Z4는 각각 독립적으로 N 또는 CR5이거나, Z2 및 Z3은 함께 O, NR5A, 또는 S이거나, Z3 및 Z4는 함께 O, NR5A, 또는 S이고,
R4A 및 R5A는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C6-12 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이되, 해당 R4A 및 R5A의 각각의 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C6-12 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 및 (O)에서 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되는, 화합물.
A42. 구현예 A41에 있어서, 화합물은 화학식 IIIa의 화합물,
[화학식 IIIa]
또는 이의 약학적으로 허용되는 형태인 화합물.
A43. 구현예 A41에 있어서, 화합물은 화학식 IIIb의 화합물,
[화학식 IIIb]
또는 이의 약학적으로 허용되는 형태인 화합물.
A44. 구현예 A41에 있어서, 화합물은 화학식 III-1의 화합물,
[화학식 III-1]
또는 이의 약학적으로 허용되는 형태인 화합물.
A45. 구현예 A44에 있어서, 화합물은 화학식 IIIa-1 또는 화학식 IIIb-1의 화합물,
[화학식 IIIa-1] [화학식 IIIb-1]
또는 이의 약학적으로 허용되는 형태인 화합물.
A46. 구현예 A41에 있어서, 화합물은 화학식 III-2의 화합물,
[화학식 III-2]
또는 이의 약학적으로 허용되는 형태인 화합물.
A47. 구현예 A46에 있어서, 화합물은 화학식 IIIa-2 또는 화학식 IIIb-2의 화합물,
[화학식 IIIa-2] [화학식 IIIb-2]
또는 이의 약학적으로 허용되는 형태인 화합물.
A47-1. 구현예 A41에 있어서, 화합물은 화학식 III-3의 화합물,
[화학식 III-3]
또는 이의 약학적으로 허용되는 형태인 화합물.
A47-2. 구현예 A47-1에 있어서, 화합물은 화학식 IIIa-3 또는 화학식 IIIb-3의 화합물,
[화학식 IIIa-3] [화학식 IIIb-3]
또는 이의 약학적으로 허용되는 형태인 화합물.
A48. 구현예 A1 내지 A33 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이되,
[화학식 IV]
화학식 IV에서,
W1, W2, W3, 및 W4는 각각 독립적으로 N 또는 CR4이거나, W1 및 W2는 함께 O, NR4A, 또는 S이거나, W2 및 W3은 함께 O, NR4A, 또는 S이고,
Z1, Z2, Z3, 및 Z4는 각각 독립적으로 N 또는 CR5이거나, Z2 및 Z3은 함께 O, NR5A, 또는 S이거나, Z3 및 Z4는 함께 O, NR5A, 또는 S이고,
R4A 및 R5A는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C6-12 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이되, 해당 R4A 및 R5A의 각각의 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C6-12 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 및 (O)에서 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되는, 화합물.
A49. 구현예 A48에 있어서, 화합물은 화학식 IVa의 화합물,
[화학식 IVa]
또는 이의 약학적으로 허용되는 형태인 화합물.
A50. 구현예 A48에 있어서, 화합물은 화학식 IVb의 화합물,
[화학식 IVb]
또는 이의 약학적으로 허용되는 형태인 화합물.
A51. 구현예 A48에 있어서, 화합물은 화학식 IV-1의 화합물,
[화학식 IV-1]
또는 이의 약학적으로 허용되는 형태인 화합물.
A52. 구현예 A51에 있어서, 화합물은 화학식 IVa-1 또는 화학식 IVb-1의 화합물,
[화학식 IVa-1] [화학식 IVb-1]
또는 이의 약학적으로 허용되는 형태인 화합물.
A53. 구현예 A48에 있어서, 화합물은 화학식 IV-2의 화합물,
[화학식 IV-2]
또는 이의 약학적으로 허용되는 형태인 화합물.
A54. 구현예 A53에 있어서, 화합물은 화학식 IVa-2 또는 화학식 IVb-2의 화합물,
[화학식 IVa-2] [화학식 IVb-2]
또는 이의 약학적으로 허용되는 형태인 화합물.
A54-1. 구현예 A1 내지 A33 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 화학식 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이되,
[화학식 V]
화학식 V에서,
W1, W2, W3, 및 W4는 각각 독립적으로 N 또는 CR4이거나, W1 및 W2는 함께 O, NR4A, 또는 S이거나, W2 및 W3은 함께 O, NR4A, 또는 S이고,
Z1, Z2, Z3, 및 Z4는 각각 독립적으로 N 또는 CR5이거나, Z2 및 Z3은 함께 O, NR5A, 또는 S이거나, Z3 및 Z4는 함께 O, NR5A, 또는 S이고,
R4A 및 R5A는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C6-12 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이되, 해당 R4A 및 R5A의 각각의 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C6-12 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 및 (O)에서 독립적으로 선택된 1~6개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되는, 화합물.
A54-2. 구현예 A54-1에 있어서, 화학식 V의 화합물은 화학식 Va의 화합물,
[화학식 Va]
또는 이의 약학적으로 허용되는 형태인 화합물.
A54-3. 구현예 A54-1에 있어서, 화학식 V의 화합물은 화학식 Vb의 화합물,
[화학식 Vb]
또는 이의 약학적으로 허용되는 형태인 화합물.
A54-4. 구현예 A54-1에 있어서, 화학식 V의 화합물은 화학식 V-1의 화합물,
[화학식 V-1]
또는 이의 약학적으로 허용되는 형태인 화합물.
A54-5. 구현예 A54-4에 있어서, 화학식 V-1의 화합물은 화학식 Va-1 또는 화학식 Vb-1의 화합물,
[화학식 Va-1] [화학식 Vb-1]
또는 이의 약학적으로 허용되는 형태인 화합물.
A54-6. 구현예 A1 내지 A33 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이되,
[화학식 VI]
화학식 VI에서,
W1, W2, W3, 및 W4는 각각 독립적으로 N 또는 CR4이거나, W1 및 W2는 함께 O, NR4A, 또는 S이거나, W2 및 W3은 함께 O, NR4A, 또는 S이고,
Z1, Z2, Z3, 및 Z4는 각각 독립적으로 N 또는 CR5이거나, Z2 및 Z3은 함께 O, NR5A, 또는 S이거나, Z3 및 Z4는 함께 O, NR5A, 또는 S이고,
R4A 및 R5A는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C6-12 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이되, 해당 R4A 및 R5A의 각각의 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C6-12 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 및 (O)에서 독립적으로 선택된 1~6개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되는, 화합물.
A54-7. 구현예 A54-6에 있어서, 화학식 VI의 화합물은 화학식 VIa의 화합물,
[화학식 VIa]
또는 이의 약학적으로 허용되는 형태인 화합물.
A54-8. 구현예 A54-6에 있어서, 화학식 VI의 화합물은 화학식 VIb의 화합물,
[화학식 VIb]
또는 이의 약학적으로 허용되는 형태인 화합물.
A54-9. 구현예 A54-6에 있어서, 화학식 VI의 화합물은 화학식 VI-1의 화합물,
[화학식 VI-1]
또는 이의 약학적으로 허용되는 형태인 화합물.
A54-10. 구현예 A54-9에 있어서, 화학식 VI-1의 화합물은 화학식 VIa-1 또는 화학식 VIb-1의 화합물,
[화학식 VIa-1] [화학식 VIb-1]
A55. 구현예 A1 내지 A54-10 중 어느 하나에 있어서, R1a는 독립적으로 R9인, 화합물.
A56. 구현예 A1 내지 A55 중 어느 하나에 있어서,
R1a는 수소, C1-6 알킬, 또는 C3-6 사이클로알킬이되, 해당 C1-6 알킬, 또는 C3-6 사이클로알킬은 할로, 하이드록시, CN, NO2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, (O), -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -NR10C(O)R12, -NR10C(O)OR12, -NR10C(O)NR10R11, -NR10S(O)2R12, -S(O)pR12, 및 -S(O)2NR10R11에서 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되는, 화합물.
A57. 구현예 A1 내지 A56 중 어느 하나에 있어서, R1a는 수소, C1-3 알킬, 또는 C3-4 사이클로알킬이되, 해당 C1-3 알킬, 또는 C3-4 사이클로알킬은 할로, 하이드록시, CN, NO2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, (O), -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -NR10C(O)R12, -NR10C(O)OR12, -NR10C(O)NR10R11, -NR10S(O)2R12, -S(O)pR12, 및 -S(O)2NR10R11에서 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되는, 화합물.
A58. 구현예 A1 내지 A57 중 어느 하나에 있어서, R1a은 수소, -CH3, -CD3, -CH2CH3, -CD2CD3, 아이소프로필, 2,3-다이하이드록시프로필 또는 사이클로프로필인, 화합물.
A59. 구현예 A1 내지 A58 중 어느 하나에 있어서, R1a는 -CH3, -CD3, 또는 사이클로프로필인, 화합물.
A60. 구현예 A1 내지 A59 중 어느 하나에 있어서, R1a는 -CH3 또는 -CD3인, 화합물.
A61. 구현예 A1 내지 A59 중 어느 하나에 있어서, R1a는 사이클로프로필인, 화합물.
A62. 구현예 A1 내지 A61 중 어느 하나에 있어서, R2b는 R9, -OR9, 할로, CN, NO2, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -NR10C(O)R9, -S(O)pR9, 또는 -S(O)2NR10R11, 화합물.
A63. 구현예 A1 내지 A62 중 어느 하나에 있어서, R2b는 R9, -OR9, 할로, CN, -C(O)NR10R11, 또는 -NR10R11인, 화합물.
A64. 구현예 A1 내지 A63 중 어느 하나에 있어서,
R2b는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 하이드록시, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알콕시, C3-6 헤테로사이클로알콕시, 할로, CN, -C(O)NR10R11, 또는 -NR10R11이되,
각각의 경우에, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이거나 R10 및 R11 각각이 부착되는 N과 함께 결합되어 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하거나,
임의로, R10은 H이고, R11은 C1-3 할로알킬, 예컨대 클로로에틸 또는 플루오로에틸인, 화합물.
A65. 구현예 A1 내지 A64 중 어느 하나에 있어서, R2b는 (a) 수소, C1-3 알킬, C3-4 사이클로알킬, C1-3 알콕시, C3-4 사이클로알콕시, C3-4 헤테로사이클로알콕시, 할로, CN, -C(O)NR10R11, 또는 -NR10R11이되,
각각의 경우에, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬, 3원 내지 4원 헤테로사이클로알킬이거나 R10 및 R11 각각이 부착되는 N과 함께 결합되어 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하거나,
임의로, R10은 H이고, R11은 C1-3 할로알킬, 예컨대 클로로에틸 또는 플루오로에틸인, 화합물.
A66. 구현예 A1 내지 A65 중 어느 하나에 있어서, R2b는 (a) 수소, -CH3, -CD3, -CH2CH3, -CD2CD3, 아이소프로필, 사이클로프로필, -OCH3, -OCD3, -OCH2CH3, -OCD2CD3, 아이소프로폭시, 사이클로프로폭시, 3-옥세탄일알콕시, 클로로, CN, 모폴리노, 피페라진일, 3-옥세탄일아미노, 또는 -C(O)NH2이거나, R2b는 (b) -NH2인, 화합물.
A67. 구현예 A1 내지 A61 중 어느 하나에 있어서, R2b는 전자끄는 기[electron-withdrawing group]인, 화합물.
A68. 구현예 A67에 있어서, R2b는 할로, CN, NO2, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR10R11, -S(O)pR9, 또는 -S(O)2NR10R11인, 화합물.
A69. 구현예 A67 또는 구현예 A68에 있어서, R2b는 클로로, CN, -C(O)H, -C(O)CH3, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)NH2, -C(O)N(H)CH3, -C(O)N(CH3)2, -S(O)CH3, -S(O)2CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2N(H)CH3, 또는 -S(O)2N(CH3)2인, 화합물.
A70. 구현예 A1 내지 A69 중 어느 하나에 있어서, A3은 CR3인, 화합물.
A71. 구현예 A1 내지 A70 중 어느 하나에 있어서, R3은 독립적으로 R9, -OR9, 할로, 또는 CN인, 화합물.
A72. 구현예 A71에 있어서, R3은 수소인, 화합물.
A72-1. 구현예 A1 내지 A69 중 어느 하나에 있어서, A3은 N인, 화합물.
A73. 구현예 A1 내지 A72-1 중 어느 하나에 있어서, A4는 CR8인, 화합물.
A74. 구현예 A1 내지 A72-1 중 어느 하나에 있어서, A4는 N인, 화합물.
A75. 구현예 A1 내지 A74 중 어느 하나에 있어서, A5는 CR8인, 화합물.
A76. 구현예 A1 내지 A74 중 어느 하나에 있어서, A5는 N인, 화합물.
A77. 구현예 A1 내지 A76 중 어느 하나에 있어서, A6은 CR8인, 화합물.
A78. 구현예 A1 내지 A76 중 어느 하나에 있어서, A6은 N인, 화합물.
A79. 구현예 A1 내지 A72-1 중 어느 하나에 있어서, A4는 N이고, A5 및 A6 중 하나 이하는 N인, 화합물.
A80. 구현예 A1 내지 A72-1 중 어느 하나에 있어서, A5는 N이고, A4 및 A6 중 하나 이하는 N인, 화합물.
A81. 구현예 A1 내지 A72-1 중 어느 하나에 있어서, A6은 N이고, A4 및 A5 중 하나 이하는 N인, 화합물.
A82. 구현예 A1 내지 A72-1 중 어느 하나에 있어서, A4, A5 및 A6은 각각 독립적으로 CR8인, 화합물.
A83. 구현예 A1 내지 A82 중 어느 하나에 있어서, R8은 독립적으로 R9, -OR9, 할로, 또는 CN인, 화합물.
A84. 구현예 A83에 있어서, R8은 수소인, 화합물.
A85. 구현예 A1 내지 A84 중 어느 하나에 있어서, Y는 결합인, 화합물.
A86. 구현예 A1 내지 A84 중 어느 하나에 있어서, Y는 최대 5개의 원자, 최대 4개의 원자, 최대 3개의 원자, 또는 최대 2개의 원자 길이의 링커인, 화합물.
A87. 구현예 A1 내지 A84 또는 86 중 어느 하나에 있어서, Y는 Z-Y-W 방향인, 화합물.
A88. 구현예 A1 내지 A84, 86 또는 87 중 어느 하나에 있어서, Y는 C1-6 알킬렌이되, 하나 이상의 -CH2-는 임의로 독립적으로 -O-, -C(O)-, -N(R10)-, -N(R10)C(O)-, -C(O)N(R10)-, -N(R10)C(O)N(R11)-, -S(O)p-, -N(R10)S(O)2-, -S(O)2N(R10)-, 또는 -N(R10)S(O)2N(R11)-이 치환되는, 화합물.
A89. 구현예 A1 내지 A84 또는 A86 내지 A88 중 어느 하나에 있어서,
Y는 -(CR16R17)q-, -(CR16R17)mO(CR16R17)n-, -(CR16R17)mC(O)(CR16R17)n-, -(CR16R17)mN(R10)(CR16R17)n-, -(CR16R17)mN(R10)C(O)(CR16R17)n-, -(CR16R17)mC(O)N(R10)(CR16R17)n-, -(CR16R17)mN(R10)C(O)N(R11)(CR16R17)n-, -(CR16R17)mS(O)p(CR16R17)n-, -(CR16R17)mN(R10)S(O)2(CR16R17)n-, -(CR16R17)mS(O)2N(R10)(CR16R17)n-, 또는 -(CR16R17)mN(R10)S(O)2N(R11)(CR16R17)n-이고,
각각의 경우에, R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, 할로, 하이드록시, CN, NO2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알콕시, C1-6 헤테로알콕시, 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클로알콕시이거나, R16 및 R17 각각이 부착되는 C와 함께 결합되어 C(O), C3-6 사이클로알킬, 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고,
각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 정수이고,
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 정수이되,
m과 n의 합은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
각각의 p는 독립적으로 0, 1 또는 2의 정수이고,
각각의 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 정수인, 화합물.
A90. 구현예 A89에 있어서, m은 0, 1, 또는 2인, 화합물.
A91. 구현예 A89 또는 구현예 A90에 있어서, n은 0, 1, 또는 2인, 화합물.
A92. 구현예 A89 내지 A91 중 어느 하나에 있어서,
Y는 -(CR16R17)q-, -(CR16R17)mO(CR16R17)n-, -(CR16R17)mC(O)(CR16R17)n-, -(CR16R17)mN(R10)(CR16R17)n-, -(CR16R17)mN(R10)C(O)(CR16R17)n-, -(CR16R17)mC(O)N(R10)(CR16R17)n-, -(CR16R17)mN(R10)S(O)2(CR16R17)n-, 또는 -(CR16R17)mS(O)2N(R10)(CR16R17)n-인, 화합물.
A93. 구현예 A89 내지 A92 중 어느 하나에 있어서,
Y는 -(CR16R17)q-, -(CR16R17)mO(CR16R17)n-, -(CR16R17)mN(R10)C(O)(CR16R17)n-, 또는 -(CR16R17)mC(O)N(R10)(CR16R17)n-인, 화합물.
A94. 구현예 A89 내지 A93 중 어느 하나에 있어서,
Y는 -(CR16R17)q-인, 화합물.
A95. 구현예 A89 내지 A93 중 어느 하나에 있어서,
Y는 -(CR16R17)mO(CR16R17)n-인, 화합물.
A96. 구현예 A89 내지 A93 중 어느 하나에 있어서,
Y는 -(CR16R17)mN(R10)C(O)(CR16R17)n-인, 화합물.
A97. 구현예 A89 내지 A93 중 어느 하나에 있어서,
Y는 또는 -(CR16R17)mC(O)N(R10)(CR16R17)n-인, 화합물.
A98. 구현예 A89 내지 A97 중 어느 하나에 있어서,
각각의 경우에, R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, 할로, 하이드록시, CN, NO2, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알카이닐, C1-3 할로알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 헤테로알킬, C3-5 사이클로알킬, 3원 내지 5원 헤테로사이클로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, C1-3 하이드록시알콕시, C1-3 헤테로알콕시, 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클로알콕시이거나, R16 및 R17 각각이 부착되는 C와 함께 결합되어 C(O), C3-5 사이클로알킬, 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클로알킬을 형성하는, 화합물.
A99. 구현예 A89 내지 A98 중 어느 하나에 있어서,
각각의 경우에, R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, 클로로, 하이드록시, CN, NO2, 메틸, 에틸, 아이소프로필, -CF3, -CH2CF3, -CH2OH, -(CH2)2OH, -(CH2)2OCH3, 사이클로프로필, 3-옥세탄일, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, 사이클로프로폭시, -OCF3, -OCH2CF3, -O(CH2)2OH, -O(CH2)2OCH3, 또는 3-옥세탄일알콕시이거나, R16 및 R17 각각이 부착되는 C와 함께 결합되어 C(O), 사이클로프로필, 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클로알킬을 형성하는, 화합물.
A100. 구현예 A89 내지 A99 중 어느 하나에 있어서, R16 및 R17은 각각 수소인, 화합물.
A101. 구현예 A89 내지 A93, A95 또는 A98 내지 A100 중 어느 하나에 있어서, Y는 -(CH2)O-인, 화합물.
A102. 구현예 A89 내지 A93, A95 또는 A98 내지 A100 중 어느 하나에 있어서, Y는 -O(CH2)-인, 화합물.
A103. 구현예 A89 내지 A93, A95 또는 A98 내지 A100 중 어느 하나에 있어서, Y는 -(CH2)2O-인, 화합물.
A104. 구현예 A89 내지 A93, A95 또는 A98 내지 A100 중 어느 하나에 있어서, Y는 -O(CH2)2-인, 화합물.
A105. 구현예 A89 내지 A94 또는 A98 내지 A100 중 어느 하나에 있어서, Y는 -(CH2)2-인, 화합물.
A106. 구현예 A34 내지 A105 중 어느 하나에 있어서, W1, W2, W3, 및 W4 중 적어도 하나는 N인, 화합물.
A107. 구현예 A34 내지 A105 중 어느 하나에 있어서,
W1, W2, 및 W3은 각각 독립적으로 CR4이고, W4는 N이거나,
W1, W2, 및 W4는 각각 독립적으로 CR4이고, W3은 N이거나,
W1, W3, 및 W4는 각각 독립적으로 CR4이고, W2는 N이거나,
W2, W3, 및 W4는 각각 독립적으로 CR4이고, W1은 N인, 화합물.
A108. 구현예 A34 내지 A105 중 어느 하나에 있어서, W1, W2, W3, 및 W4는 각각 독립적으로 CR4인, 화합물.
A109. 구현예 A1 내지 A108 중 어느 하나에 있어서, R4는 독립적으로 수소, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알콕시, C1-6 헤테로알콕시, C3-6 사이클로알콕시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알콕시, 또는 -NR14R15이되, 해당 R4의 각각의 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알콕시, C1-6 헤테로알콕시, C3-6 사이클로알콕시, 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클로알콕시는 할로, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 및 (O)에서 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되는, 화합물.
A110. 구현예 A1 내지 A109 중 어느 하나에 있어서, R4는 독립적으로 수소, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 또는 C1-6 할로알콕시이되, 해당 R4의 각각의 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 또는 C1-6 할로알콕시는 할로, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 및 (O)에서 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되는, 화합물.
A111. 구현예 A1 내지 A110 중 어느 하나에 있어서, R4는 독립적으로 수소, 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, C1-3 알콕시, 또는 C1-3 할로알콕시인, 화합물.
A112. 구현예 A1 내지 A111 중 어느 하나에 있어서, R4는 독립적으로 수소인, 화합물.
A113. 구현예 A34 내지 A112 중 어느 하나에 있어서, Z1, Z2, Z3, 및 Z4 중 적어도 하나는 N인, 화합물.
A114. 구현예 A34 내지 A113 중 어느 하나에 있어서,
Z1, Z2, 및 Z3은 각각 독립적으로 CR5이고, Z4는 N이거나,
Z1, Z2, 및 Z4는 각각 독립적으로 CR5이고, Z3은 N이거나,
Z1, Z3, 및 Z4는 각각 독립적으로 CR5이고, Z2는 N이거나,
Z2, Z3, 및 Z4는 각각 독립적으로 CR5이고, Z1은 N인, 화합물.
A115. 구현예 A34 내지 A114 중 어느 하나에 있어서, Z1, Z2, 및 Z4는 각각 독립적으로 CR5이고, Z3은 N인, 화합물.
A116. 구현예 A34 내지 A112 중 어느 하나에 있어서, Z1, Z2, Z3, 및 Z4는 각각 독립적으로 CR5인, 화합물.
A117. 구현예 A1 내지 A116 중 어느 하나에 있어서, 각각의 경우에, R5는 독립적으로 R9, -OR9, 할로, CN, NO2, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR10R11, -S(O)pR9, 또는 -S(O)2NR10R11인, 화합물.
A118. 구현예 A1 내지 A117 중 어느 하나에 있어서, 각각의 경우에, R5는 독립적으로 수소, 할로, CN, NO2, -C(O)CH3, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)N(CH3)2, -S(O)2CH3, 또는 -S(O)2N(CH3)2인, 화합물.
A119. 구현예 A1 내지 A118 중 어느 하나에 있어서, R5는 독립적으로 수소, 할로 또는 CN인, 화합물.
A120. 구현예 A1 내지 A119 중 어느 하나에 있어서, R5는 독립적으로 수소인, 화합물.
A121. 구현예 A1 내지 A118 중 어느 하나에 있어서, R5는 전자끄는 기인, 화합물.
A122. 구현예 A121에 있어서, R5는 독립적으로 클로로인, 화합물.
A123. 구현예 A121에 있어서, R5는 독립적으로 CN인, 화합물.
A124. 구현예 A1 내지 A123 중 어느 하나에 있어서, R7은 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 싸이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 싸이아다이아졸릴, 피리딜, 또는 피리미딘일이며, 이는 할로, CN, NO2, R9, -OR9, -C(O)R9, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -OC(O)OR9, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -NR10C(O)R9, -NR10C(O)OR9, -NR10C(O)NR10R11, -NR10S(O)2R9, -S(O)pR9, -S(O)2NR10R11, 또는 -NR10S(O)2NR10R11에서 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의로 치환되는, 화합물.
A125. 구현예 A1 내지 A124 중 어느 하나에 있어서, R7은 이미다졸릴 또는 트라이아졸릴이며, 이는 할로, CN, NO2, R9, -OR9, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -NR10C(O)R9, -S(O)pR9, 또는 -S(O)2NR10R11에서 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의로 치환되는, 화합물.
A126. 구현예 A1 내지 A125 중 어느 하나에 있어서, R7은 C-연결 이미다졸릴 또는 C-연결 트라이아졸릴이며, 이는 할로, CN, NO2, R9, -OR9, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -NR10C(O)R9, -S(O)pR9, 또는 -S(O)2NR10R11에서 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의로 치환되는, 화합물.
A127. 구현예 A1 내지 A125 중 어느 하나에 있어서, R7은 N-연결 이미다졸릴 또는 N-연결 트라이아졸릴이며, 이는 할로, CN, NO2, R9, -OR9, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -NR10C(O)R9, -S(O)pR9, 또는 -S(O)2NR10R11에서 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의로 치환되는, 화합물.
A128. 구현예 A1 내지 A126 중 어느 하나에 있어서, R7은 메틸 치환된 이미다졸릴 또는 메틸 치환된 트라이아졸릴인, 화합물.
A129. 구현예 A1 내지 A127 중 어느 하나에 있어서, R7은 C-메틸 치환된 이미다졸릴 또는 C-메틸 치환된 트라이아졸릴인, 화합물.
A130. 구현예 A1 내지 A128 중 어느 하나에 있어서, R7은 N-메틸 치환된 이미다졸릴 또는 N-메틸 치환된 트라이아졸릴인, 화합물.
A131. 구현예 A1 내지 A126 또는 128 내지 130 중 어느 하나에 있어서, R7은, , 또는 인, 화합물.
A132. 구현예 A1 내지 A126 또는 A128 내지 A129 중 어느 하나에 있어서, R7은 또는 인, 화합물.
A133. 구현예 A1 내지 A132 중 어느 하나에 있어서, R6은 CN, R9, -OR9, -OC(O)R9, -OC(O)OR9, -NR10R11, -NR10OR9, -NR10C(O)R9, 또는 -NR10C(NR10)NR10R11인, 화합물.
A134. 구현예 A1 내지 A133 중 어느 하나에 있어서, R6은 CN, R9, -OR9, -NR10R11, 또는 -NR10OR9인, 화합물.
A135. 구현예 A1 내지 A134 중 어느 하나에 있어서, R6은 CN, R9, -OR9, 또는 -NR10R11인, 화합물.
A136. 구현예 A133 내지 A135 중 어느 하나에 있어서,
R9는 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이되, C1-3 알킬은 CN으로 임의로 치환되는, 화합물.
A137. 구현예 A133 내지 A136 중 어느 하나에 있어서,
R10 및 R11은 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이되,
임의로, R10은 H이고, R11은 C1-3 할로알킬, 예컨대 클로로에틸 또는 플루오로에틸인, 화합물.
A138. 구현예 A1 내지 A137 중 어느 하나에 있어서, R6은 수소, -CH3, 하이드록시, -OCH3, -OCD3, -NH2, -NHCH3, 또는 -NH(OCH3)이거나, R6은 -NH(CH2CH2)Cl, -NH(CH2CH2)F, 또는 N-연결 모폴리노인, 화합물.
A139. 구현예 A138에 있어서, R6은 하이드록시인, 화합물.
A140. 구현예 A138에 있어서, R6은 수소인, 화합물.
A141. 구현예 A138에 있어서, R6은 NH2인, 화합물.
A142. 구현예 A1 내지 A141 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 MW가 1,000 g/몰 이하인 화합물.
A143. 구현예 A142에서, 화합물은 MW가 900 g/몰 이하, 800 g/몰 이하, 700 g/몰 이하, 600 g/몰 이하, 또는 500 g/몰 이하인 화합물.
A144. 구현예 A142에 있어서, 화합물은 MW가 600 g/몰 이하인 화합물.
A145. 구현예 A142에 있어서, 화합물은 MW가 500 g/몰 이하인 화합물.
A146. 구현예 A1 내지 A145 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 및 135, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 형태에서 선택되는 화합물.
A147. 구현예 A1 내지 A146 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 화합물 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 11, 13, 14, 15, 17, 18, 19, 20, 22, 23, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 50, 51, 54, 55, 56, 57, 61, 62, 63, 65, 69, 76, 77, 79, 80, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 및 110, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 형태에서 선택되는 화합물.
A148. 구현예 A1 내지 A146 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 화합물 5, 9, 10, 12, 16, 21, 24, 40, 43, 48, 49, 52, 53, 58, 59, 60, 64, 66, 67, 68, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 78, 89, 90, 및 91, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 형태에서 선택되는 화합물.
A149. 구현예 A1 내지 A146 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 36, 37, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 및 135, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 형태에서 선택되는 화합물.
A150. 구현예 A1 내지 A146 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 화합물 31, 32, 33, 34, 35, 38, 39, 49, 50, 및 51, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 형태에서 선택되는 화합물.
A151. 구현예 A1 내지 A146 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 화합물 1, 2, 3, 5, 6, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 22, 23, 24, 25, 26, 28, 29, 31, 32, 36, 38, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 49, 52, 53, 54, 55, 59, 60, 61, 63, 64, 65, 71, 72, 73, 78, 81, 83, 84, 85, 87, 88, 93, 94, 95, 112, 113, 114, 115, 117, 118, 119, 및 120, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 형태에서 선택되는 화합물.
A152. 구현예 A1 내지 A146 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 화합물 4, 7, 8, 9, 16, 19, 20, 21, 27, 30, 34, 35, 37, 39, 46, 47, 48, 51, 56, 57, 58, 62, 66, 67, 68, 69, 70, 74, 75, 82, 86, 89, 및 92, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 형태에서 선택되는 화합물.
A153. 구현예 A1 내지 A146 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 화합물 3, 4, 12, 13, 14, 15, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 59, 64, 65, 76, 77, 80, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 및 135, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 형태에서 선택되는 화합물.
A154. 구현예 A1 내지 A146 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 화합물 5, 6, 7, 8, 9, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 36, 37, 38, 39, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 60, 61, 62, 66, 67, 68, 69, 70, 72, 73, 78, 85, 86, 88, 89, 90, 및 91, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 형태에서 선택되는 화합물.
A155. 구현예 A1 내지 A146 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 93, 98, 103, 108, 113, 118, 123, 128, 및 133, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 형태에서 선택되는 화합물.
A156. 구현예 A1 내지 A146 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 화합물 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 92, 96, 101, 106, 111, 116, 121, 126, 및 131, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 형태에서 선택되는 화합물.
A157. 구현예 A1 내지 A146 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 화합물 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 97, 102, 107, 112, 117, 122, 127, 및 132, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 형태에서 선택되는 화합물.
A158. 구현예 A1 내지 A146 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 화합물 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 및 135, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 형태에서 선택되는 화합물.
A159. 구현예 A1 내지 A146 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 화합물 63, 64, 65, 94, 99, 104, 109, 114, 119, 124, 129, 및 134, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 형태에서 선택되는 화합물.
A160. 구현예 A1 내지 A146 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 화합물 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 14, 15, 17, 18, 19, 20, 21, 23, 25, 27, 28, 29, 30, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 42, 44, 45, 46, 47, 48, 50, 51, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 61, 62, 65, 69, 70, 72, 78, 82, 83, 86, 88, 89, 및 91, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 형태에서 선택되는 화합물.
A161. 구현예 A1 내지 A146 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 화합물 4, 6, 7, 8, 9, 18, 19, 20, 21, 23, 26, 27, 28, 36, 37, 39, 46, 55, 56, 57, 및 58, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 형태에서 선택되는 화합물.
A162. 구현예 A1 내지 A146 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 화합물 4, 6, 7, 8, 18, 27, 34, 37, 46, 47, 48, 55, 57, 및 58, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 형태에서 선택되는 화합물.
A163. 구현예 A1 내지 A146 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 화합물 4, 6, 7, 8, 18, 27, 37, 46, 55, 57, 및 58, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 형태에서 선택되는 화합물.
A164. 구현예 A1 내지 A163 중 어느 하나에 있어서, 화합물의 약학적으로 허용되는 형태는 염 형태를 제외하는, 화합물.
A165. 구현예 A1 내지 A164 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 라세미체이거나 부분입체 이성질체의 혼합물, 또는 입체이성질체의 혼합물인 화합물.
A166. 구현예 A1 내지 A164 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 단일 거울상 이성질체 또는 단일 부분입체 이성질체인 화합물.
A167. 구현예 A1 내지 A164 또는 A166 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 (R)-거울상 이성질체인 화합물.
A168. 구현예 A1 내지 A167 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 (R)-거울상 이성질체의 10% 초과의 거울상 이성질체 과잉률을 갖는 화합물.
A169. 구현예 A1 내지 A167 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 (R)-거울상 이성질체의 15% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 30% 이상, 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상, 99% 이상의 거울상 이성질체 과잉률을 갖는 화합물.
A170. 구현예 A1 내지 A167 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 (R)-거울상 이성질체의 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99%의 거울상 이성질체 과잉률을 갖는 화합물.
A171. 구현예 A1 내지 A164 또는 A166 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 (S)-거울상 이성질체인 화합물.
A172. 구현예 A1 내지 A166 또는 A171 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 (S)-거울상 이성질체의 10% 초과의 거울상 이성질체 과잉률을 갖는 화합물.
A173. 구현예 A1 내지 A166 또는 A171 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 (S)-거울상 이성질체의 15% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 30% 이상, 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상, 99% 이상의 거울상 이성질체 과잉률을 갖는 화합물.
A174. 구현예 A1 내지 A166 또는 A171 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 (S)-거울상 이성질체의 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99%의 거울상 이성질체 과잉률을 갖는 화합물.
A175. 구현예 A1 내지 A174 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 및 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물.
A176. 파네실 전이효소를 억제하는 방법으로서, 파네실 전이효소를 구현예 A1 내지 A174 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
A177. 파네실 전이효소를 억제하는 방법으로서, 파네실 전이효소를 구현예 A175의 약학적 조성물의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
A178. 구현예 A176 또는 구현예 A177에 있어서, 파네실 전이효소는 세포 내 존재하는, 방법.
A179. 구현예 A176 내지 A178 중 어느 하나에 있어서, 방법은 H-Ras 단백질의 파네실화를 억제하는 방법.
A180. 구현예 A179에 있어서, H-Ras 단백질은 돌연변이를 갖는 방법.
A181. 구현예 A180에 있어서, H-Ras 단백질 돌연변이는 상응하는 돌연변이체 H-Ras 단백질 내 G12, G13, Q61, Q22, K117, A146, 및 이의 임의의 조합에서 선택된 특정 위치에서 아미노산 치환을 암호화하는 코돈 내 변형이거나 이를 포함하는, 방법.
A182. 구현예 A176 내지 A178 중 어느 하나에 있어서, 방법은 N-Ras 단백질의 파네실화를 억제하는 방법.
A183. 구현예 A182에 있어서, N-Ras 단백질은 돌연변이를 갖는 방법.
A184. 구현예 A183에 있어서, N-Ras 단백질 돌연변이는 상응하는 돌연변이체 N-Ras 단백질 내 G12, G13, Q61, Q22, K117, A146, 및 이의 임의의 조합에서 선택된 특정 위치에서 아미노산 치환을 암호화하는 코돈 내 변형이거나 이를 포함하는, 방법.
A185. 구현예 A176 내지 A184 중 어느 하나에 있어서, 파네실 전이효소의 접촉은 세포에서 일어나는, 방법.
A186. 구현예 A178 내지 A185 중 어느 하나에 있어서, 세포는 대상 내에 존재하는, 방법.
A187. 구현예 A178 내지 A186 중 어느 하나에 있어서, 세포는 포유동물 세포인, 방법.
A188. 구현예 A178 내지 A187 중 어느 하나에 있어서, 세포는 인간 세포인, 방법.
A189. 구현예 A186 내지 A188 중 어느 하나에 있어서, 대상은 파네실화된 단백질 의존성 암을 앓고 있는, 방법.
A190. 구현예 A176 내지 A189 중 어느 하나에 있어서, 억제는 파네실화된 단백질 의존성 암을 앓고 있는 대상에서 발생하는, 방법.
A191. 구현예 A189 또는 구현예 A190에 있어서, 파네실화된 단백질 의존성 암은 고형 종양인, 방법.
A192. 구현예 A191에 있어서, 파네실화된 단백질 의존성 암은 파네실화된 H-Ras 단백질 의존성 암인, 방법.
A193. 구현예 A185 내지 A192 중 어느 하나에 있어서, 파네실화된 단백질 의존성 암은 H-Ras 단백질 돌연변이를 갖는, 방법.
A194. 구현예 A193에 있어서, H-Ras 단백질 돌연변이는 상응하는 돌연변이체 H-Ras 단백질 내 G12, G13, Q61, Q22, K117, A146, 및 이의 임의의 조합에서 선택된 특정 위치에서 아미노산 치환을 암호화하는 코돈 내 변형이거나 이를 포함하는, 방법.
A195. 구현예 A185 내지 A194 중 어느 하나에 있어서, 파네실화된 단백질 의존성 암은 두경부암인, 방법.
A196. 구현예 A185 내지 A195 중 어느 하나에 있어서, 파네실화된 단백질 의존성 암은 편평 세포 암종[Squamous Cell Carcinoma, SCC]인, 방법.
A197. 구현예 A196에 있어서, SCC는 두경부 SCC[head and neck, HNSCC], 폐 SCC[lung SCC, LSCC], 갑상성 SCC[thyroid SCC, TSCC], 식도 SCC[esophagus SCC, ESCC], 방광 SCC[bladder SCC, BSCC] 또는 요로 상피 암종[urothelial carcinoma, UC]인, 방법.
A198. 구현예 A197에 있어서, SCC는 HNSCC인, 방법.
A199. 구현예 A198에 있어서, HNSCC는 기관의 HNSCC, 상악의 HNSCC, 구강의 HNSCC인, 방법.
A200. 구현예 A195에 있어서, 두경부암은 두경부 편평 세포 암종[head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC]인, 방법.
A201. 구현예 A185 내지 A194 중 어느 하나에 있어서, 파네실화된 단백질 의존성 암은 암종, 흑색종, 육종, 또는 만성 육아종 질환인, 방법.
A202. 구현예 A185 내지 A194 중 어느 하나에 있어서, 파네실화된 단백질 의존성 암은 갑상선암, 두경부암, 요로상피세포암, 침샘암, 상부소화관암, 방광암, 유방암, 난소암, 뇌암, 위암, 전립선암, 폐암, 결장암, 피부암, 간암, 또는 췌장암인, 방법.
A203. 구현예 A185 내지 A202 중 어느 하나에 있어서, 파네실화된 단백질 의존성 암은 파네실화된 N-Ras 단백질 의존성 암인, 방법.
A204. 구현예 A185 내지 A203 중 어느 하나에 있어서, 파네실화된 단백질 의존성 암은 N-Ras 단백질 돌연변이를 갖는, 방법.
A205. 구현예 A204에 있어서, N-Ras 단백질 돌연변이는 상응하는 돌연변이체 N-Ras 단백질 내 G12, G13, Q61, Q22, K117, A146, 및 이의 임의의 조합에서 선택된 특정 위치에서 아미노산 치환을 암호화하는 코돈 내 변형이거나 이를 포함하는, 방법.
A206. 구현예 A185 내지 A205 중 어느 하나에 있어서, 파네실화된 단백질 의존성 암은 흑색종, 급성 골수성 백혈병[acute myeloid leukemia, AML], 갑상선 암종, 폐 선암종, 직장 암종, 자궁내막 암종, 또는 결장직장 암종인, 방법.
A207. 구현예 A185 내지 A206 중 어느 하나에 있어서, 대상은 인간인, 방법.
A208. 대상에서 파네실화된 단백질 의존성 암을 치료하는 방법으로서, 구현예 A1 내지 A174 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태의 치료 유효량을 파네실화된 단백질 의존성 암에 걸린 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
A209. 대상에서 파네실화된 단백질 의존성 암을 치료하는 방법으로서, 구현예 A175의 약학적 조성물의 치료 유효량을 파네실화된 단백질 의존성 암에 걸린 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
A210. 구현예 A208 또는 구현예 A209에 있어서, 파네실화된 단백질 의존성 암은 고형 종양인, 방법.
A211. 구현예 A208 내지 A210 중 어느 하나에 있어서, 파네실화된 단백질 의존성 암은 파네실화된 H-Ras 단백질 의존성 암인, 방법.
A212. 구현예 A208 내지 A211 중 어느 하나에 있어서, 파네실화된 단백질 의존성 암은 H-Ras 단백질 돌연변이를 갖는, 방법.
A213. 구현예 A212에 있어서, H-Ras 단백질 돌연변이는 상응하는 돌연변이체 H-Ras 단백질 내 G12, G13, Q61, Q22, K117, A146, 및 이의 임의의 조합에서 선택된 특정 위치에서 아미노산 치환을 암호화하는 코돈 내 변형이거나 이를 포함하는, 방법.
A214. 구현예 A212 또는 구현예 A213에 있어서, H-Ras 돌연변이의 존재 또는 부재를 결정하는 단계는 대상에서 얻은 샘플에서 수득한 핵산을 분석하는 단계를 포함하는, 방법.
A215. 구현예 A214에 있어서, 상기 샘플은 조직 생검물인, 방법.
A216. 구현예 A214에 있어서, 상기 샘플은 종양 생검물인, 방법.
A217. 구현예 A214 내지 A216 중 어느 하나에 있어서, H-Ras 돌연변이는 서열분석, 중합효소 연쇄반응[Polymerase Chain Reaction, PCR], DNA 마이크로어레이, 질량분석법[Mass Spectrometry, MS], 단일 뉴클레오타이드 다형성[Single Nucleotide Polymorphism, SNP] 검정, 변성 고성능 액체 크로마토그래피[denaturing high-performance liquid chromatography, DHPLC], 또는 제한효소 절편 길이 다형성[Restriction Fragment Length Polymorphism, RFLP] 검정에 의해 측정된, 방법.
A218. 구현예 A208 내지 A217 중 어느 하나에 있어서, 파네실화된 단백질 의존성 암은 두경부암인, 방법.
A219. 구현예 A208 내지 A218 중 어느 하나에 있어서, 파네실화된 단백질 의존성 암은 편평 세포 암종[SCC]인, 방법.
A220. 구현예 A219에 있어서, SCC는 두경부 SCC[HNSCC], 폐 SCC[LSCC], 갑상성 SCC[TSCC], 식도 SCC[ESCC], 방광 SCC[BSCC] 또는 요로 상피 암종[UC]인, 방법.
A221. 구현예 A220의 구현예 A219에 있어서, SCC는 HNSCC인, 방법.
A222. 구현예 A221에 있어서, HNSCC는 기관의 HNSCC, 상악의 HNSCC, 구강의 HNSCC인, 방법.
A223. 구현예 A218에 있어서, 두경부암은 두경부 편평 세포 암종[HNSCC]인, 방법.
A224. 구현예 A208 내지 A223 중 어느 하나에 있어서, 파네실화된 단백질 의존성 암은 파네실화된 N-Ras 단백질 의존성 암인, 방법.
A225. 구현예 A208 내지 A224 중 어느 하나에 있어서, 파네실화된 단백질 의존성 암은 N-Ras 단백질 돌연변이를 갖는, 방법.
A226. 구현예 A225에 있어서, N-Ras 돌연변이는 상응하는 돌연변이체 N-Ras 단백질 내 G12, G13, Q61, Q22, K117, A146, 및 이의 임의의 조합에서 선택된 특정 위치에서 아미노산 치환을 암호화하는 코돈 내 변형이거나 이를 포함하는, 방법.
A227. 구현예 A225 또는 구현예 A226에 있어서, N-Ras 돌연변이의 존재 또는 부재를 결정하는 단계는 대상에서 얻은 샘플에서 수득한 핵산을 분석하는 단계를 포함하는, 방법.
A228. 구현예 A227에 있어서, 상기 샘플은 조직 생검물인, 방법.
A229. 구현예 A238에 있어서, 상기 샘플은 종양 생검물인, 방법.
A230. 구현예 A227 내지 A229 중 어느 하나에 있어서, N-Ras 돌연변이는 서열분석, 중합효소 연쇄반응[PCR], DNA 마이크로어레이, 질량분석법[MS], 단일 뉴클레오타이드 다형성[SNP] 검정, 변성 고성능 액체 크로마토그래피[DHPLC], 또는 제한효소 절편 길이 다형성[RFLP] 검정에 의해 측정된, 방법.
A231. 구현예 A208 내지 A230 중 어느 하나에 있어서, 파네실화된 단백질 의존성 암은 흑색종, 급성 골수성 백혈병[AML], 갑상선 암종, 폐 선암종, 직장 암종, 자궁내막 암종, 또는 결장직장 암종인, 방법.
A232. 구현예 A185 내지 A230 중 어느 하나에 있어서, 파네실화된 단백질 의존성 암은 암종, 흑색종, 육종, 또는 만성 육아종 질환인, 방법.
A233. 구현예 A185 내지 A230 중 어느 하나에 있어서, 파네실화된 단백질 의존성 암은 갑상선암, 두경부암, 요로상피세포암, 침샘암, 상부소화관암, 방광암, 유방암, 난소암, 뇌암, 위암, 전립선암, 폐암, 결장암, 피부암, 간암, 또는 췌장암인, 방법.
A234. 구현예 A208 내지 A233 중 어느 하나에 있어서, 대상은 인간인, 방법.
참고로 포함
본 명세서에 언급된 모든 공개물, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 공개물, 특허 또는 특허 출원이 그 전체가 참조로 포함되도록 구체적으로 그리고 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로 그 전체가 참조로 본원에 포함된다. 상충하는 경우, 본원에서의 임의의 정의를 포함하는 본 출원이 우세할 것이다.

Claims (77)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태:
    [화학식 I]

    상기 화학식 I에서,
    파선은 A1 및 A2 사이의 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고,
    A1은 독립적으로 N, NR1a, CR1b, 또는 -C(=O)-이고,
    A2는 독립적으로 N, NR2a, CR2b, 또는 -C(=O)-이고,
    A3은 독립적으로 CR3 또는 N이고,
    A4는 CR8 또는 N이고,
    A5 및 A6은 각각 독립적으로 CR8 또는 N이거나, A5 및 A6은 함께 O, NR9, 또는 S이고,
    W는 C6-12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이며, 이들 각각은 1~4개의 R4 치환기로 임의로 치환되고,
    Y는 최대 6개의 원자 길이를 갖는 결합 또는 링커이고,
    Z는 C6-12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이며, 이들 각각은 1~4개의 R5 치환기로 임의로 치환되고,
    R1a 및 R2a는 각각 독립적으로 R9, -OR9, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR10R11, -S(O)pR9, 또는 -S(O)2NR10R11이고,
    각각의 경우에, R1b, R2b, R3, R5 및 R8은 각각 독립적으로 R9, -OR9, 할로, CN, NO2, -C(O)R9, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -OC(O)OR9, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -NR10C(O)R9, -NR10C(O)OR9, -NR10C(O)NR10R11, -NR10S(O)2R9, -S(O)pR9, -S(O)2NR10R11 또는 -NR10S(O)2NR10R11이고,
    각각의 경우에, R4는 독립적으로 수소, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알콕시, C1-6 헤테로알콕시, C3-6 사이클로알콕시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알콕시, -NR14R15, C6-12 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이되, 상기 R4의 각각의 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알콕시, C1-6 헤테로알콕시, C3-6 사이클로알콕시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알콕시, C6-12 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 및 (O)에서 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고,
    R6은 CN, R9, -OR9, -C(O)R9, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -OC(O)OR9, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -NR10OR9, -NR10C(O)R9, -NR10C(O)OR9, -NR10C(O)NR10R11, -NR10S(O)2R9, -NR10C(NR10)NR10R11, -S(O)pR9, -S(O)2NR10R11, 또는 -NR10S(O)2NR10R11이고,
    R7은 5원 내지 12원 헤테로아릴이며, 이는 할로, CN, NO2, R9, -OR9, -C(O)R9, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -OC(O)OR9, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -NR10C(O)R9, -NR10C(O)OR9, -NR10C(O)NR10R11, -NR10S(O)2R9, -S(O)pR9, -S(O)2NR10R11 및 -NR10S(O)2NR10R11에서 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의로 치환되고,
    각각의 경우에, R9는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C6-12 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이되, 상기 R9의 각각의 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C6-12 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의로 독립적으로 할로, 하이드록시, CN, NO2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, (O), -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -NR10C(O)R12, -NR10C(O)OR12, -NR10C(O)NR10R11, -NR10S(O)2R12, -S(O)pR12, -S(O)2NR10R11, 및 -NR10S(O)2NR10R11에서 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환기로 임의로 치환되고,
    각각의 경우에, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C6-12 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이거나, R10 및 R11 각각이 부착되는 N과 함께 결합되어 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하되, 상기 R10 및 R11의 각각의 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C6-12 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, CN, NO2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C1-6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, (O), -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -OC(O)OR13, -C(O)NR14R15, -NR14R15, -NR14C(O)R13, -NR14C(O)OR13, -NR14C(O)NR14R15, -NR14S(O)2R13, -S(O)pR13, -S(O)2NR14R15, 및 -NR14S(O)2NR14R15에서 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고,
    각각의 경우에, R12는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C6-12 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이되, 상기 R12의 각각의 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C6-12 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의로 독립적으로 할로, 하이드록시, CN, NO2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, (O), -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -OC(O)OR13, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -NR10C(O)R13, -NR10C(O)OR13, -NR10C(O)NR10R11, -NR10S(O)2R13, -S(O)pR13, -S(O)2NR10R11, 및 -NR10S(O)2NR10R11에서 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환기로 치환되고,
    각각의 경우에, R13은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알카이닐, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이고,
    각각의 경우에, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알카이닐, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 C1-6 알콕시이거나, R14 및 R15 각각이 부착되는 N과 함께 결합되어 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하며,
    각각의 p는 독립적으로 0, 1 또는 2의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 Ia의 화합물,
    [화학식 Ia]

    또는 이의 약학적으로 허용되는 형태인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 Ib의 화합물,
    [화학식 Ib]

    또는 이의 약학적으로 허용되는 형태인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) A1은 N 또는 NR1a 이고/이거나 A2는 CR2b 또는 -C(=O)-이거나,
    (b) A1 및 A2 사이의 상기 결합은 단일 결합이고, A1은 NR1a이고, A2는 -C(=O)-이거나,
    (c) A1 및 A2 사이의 상기 결합은 이중 결합이고, A1은 N이고, A2는 CR2b이거나,
    (d) A1은 CR1b 또는 -C(=O)- 이고/이거나 A2는 N 또는 NR2a이거나,
    (e) A1 및 A2 사이의 상기 결합은 이중 결합이고, A1은 CR1b이고, A2는 N이거나,
    (f) A1 및 A2 사이의 상기 결합은 단일 결합이고, A1은 -C(=O)-이고, A2는 NR2a인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 는
    또는 이거나, 인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, A1, A2, 및 A3을 함유하는 융합 고리계와 Y는 W에 1,3-관계로 부착되는, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, W는 C6-12 아릴이거나, W는 페닐이거나, W는 5원 내지 12원 헤테로아릴이거나, W는 피리딜이되, 임의로 W는 1, 2, 3, 또는 4개의 R4 치환기로 치환되되, 임의로 W는 1개의 R4 치환기로 치환되는, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, -(C(R6)(R7)(A4, A5, 및 A6을 함유하는 융합 고리계))기, 및 Y는 Z에 1,3-관계로 부착되는, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 C6-12 아릴이거나, Z는 페닐이거나, Z는 5원 내지 12원 헤테로아릴이거나, Z는 피리딜이되, 임의로 Z는 1, 2, 3, 또는 4개의 R5 치환기로 치환되되, 임의로 Z는 1개의 R5 치환기로 치환되는, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이되,
    [화학식 II]

    상기 화학식 II에서,
    W1, W2, W3, 및 W4는 각각 독립적으로 N 또는 CR4이거나, W1 및 W2는 함께 O, NR4A, 또는 S이거나, W2 및 W3은 함께 O, NR4A, 또는 S이고,
    Z1, Z2, Z3, 및 Z4는 각각 독립적으로 N 또는 CR5이거나, Z2 및 Z3은 함께 O, NR5A, 또는 S이거나, Z3 및 Z4는 함께 O, NR5A, 또는 S이며,
    R4A 및 R5A는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C6-12 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이되, 상기 R4A 및 R5A의 각각의 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C6-12 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 및 (O)에서 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되는, 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 IIa의 화합물 또는 화학식 IIb의 화합물,
    [화학식 IIa] [화학식 IIb]

    또는 이의 약학적으로 허용되는 형태인 화합물.
  12. 제10항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 II-1, IIa-1, IIb-1, II-2, IIa-2, 또는 IIb-2의 화합물,
    [화학식 II-1]

    [화학식 IIa-1] [화학식 IIb-1]

    [화학식 II-2]

    [화학식 IIa-2] [화학식 IIb-2]

    또는 이의 약학적으로 허용되는 형태인 화합물.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 III의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 형태이되,
    [화학식 III]

    상기 화학식 III에서,
    W1, W2, W3, 및 W4는 각각 독립적으로 N 또는 CR4이거나, W1 및 W2는 함께 O, NR4A, 또는 S이거나, W2 및 W3은 함께 O, NR4A, 또는 S이고,
    Z1, Z2, Z3, 및 Z4는 각각 독립적으로 N 또는 CR5이거나, Z2 및 Z3은 함께 O, NR5A, 또는 S이거나, Z3 및 Z4는 함께 O, NR5A, 또는 S이고,
    R4A 및 R5A는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C6-12 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이되, 상기 R4A 및 R5A의 각각의 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C6-12 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 및 (O)에서 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되는, 화합물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 IIIa의 화합물 또는 화학식 IIIb의 화합물,
    [화학식 IIIa] [화학식 IIIb]

    또는 이의 약학적으로 허용되는 형태인 화합물.
  15. 제13항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 III-1, IIIa-1, IIIb-1, III-2, IIIa-2, IIIb-2, III-3, IIIa-3, 또는 IIIb-3의 화합물,
    [화학식 III-1]

    [화학식 IIIa-1] [화학식 IIIb-1]

    [화학식 III-2]

    [화학식 IIIa-2] [화학식 IIIb-2]

    [화학식 III-3]

    [화학식 IIIa-3] [화학식 IIIb-3]

    또는 이의 약학적으로 허용되는 형태인 화합물.
  16. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이되,
    [화학식 IV]

    상기 화학식 IV에서,
    W1, W2, W3, 및 W4는 각각 독립적으로 N 또는 CR4이거나, W1 및 W2는 함께 O, NR4A, 또는 S이거나, W2 및 W3은 함께 O, NR4A, 또는 S이고,
    Z1, Z2, Z3, 및 Z4는 각각 독립적으로 N 또는 CR5이거나, Z2 및 Z3은 함께 O, NR5A, 또는 S이거나, Z3 및 Z4는 함께 O, NR5A, 또는 S이고,
    R4A 및 R5A는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C6-12 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이되, 상기 R4A 및 R5A의 각각의 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C6-12 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 및 (O)에서 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되는, 화합물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 IVa의 화합물 또는 화학식 IVb의 화합물,
    [화학식 IVa] [화학식 IVb]

    또는 이의 약학적으로 허용되는 형태인 화합물.
  18. 제16항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 IV-1, IVa-1, IVb-1, IV-2, IVa-2, 또는 IVb-2의 화합물,
    [화학식 IV-1]

    [화학식 IVa-1] [화학식 IVb-1]

    [화학식 IV-2]

    [화학식 IVa-2] [화학식 IVb-2]

    또는 이의 약학적으로 허용되는 형태인 화합물.
  19. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이되,
    [화학식 V]

    상기 화학식 V에서,
    W1, W2, W3, 및 W4는 각각 독립적으로 N 또는 CR4이거나, W1 및 W2는 함께 O, NR4A, 또는 S이거나, W2 및 W3은 함께 O, NR4A, 또는 S이고,
    Z1, Z2, Z3, 및 Z4는 각각 독립적으로 N 또는 CR5이거나, Z2 및 Z3은 함께 O, NR5A, 또는 S이거나, Z3 및 Z4는 함께 O, NR5A, 또는 S이고,
    R4A 및 R5A는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C6-12 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이되, 상기 R4A 및 R5A의 각각의 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C6-12 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 및 (O)에서 독립적으로 선택된 1~6개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되는, 화합물.
  20. 화학식 19에 있어서, 상기 화합물은 화학식 Va 또는 화학식 Vb의 화합물,
    [화학식 Va] [화학식 Vb]

    또는 이의 약학적으로 허용되는 형태인 화합물.
  21. 제19항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 V-1, Va-1, 또는 Vb-1의 화합물,
    [화학식 V-1]

    [화학식 Va-1] [화학식 Vb-1]

    또는 이의 약학적으로 허용되는 형태인 화합물.
  22. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태이되,
    [화학식 VI]

    상기 화학식 VI에서,
    W1, W2, W3, 및 W4는 각각 독립적으로 N 또는 CR4이거나, W1 및 W2는 함께 O, NR4A, 또는 S이거나, W2 및 W3은 함께 O, NR4A, 또는 S이고,
    Z1, Z2, Z3, 및 Z4는 각각 독립적으로 N 또는 CR5이거나, Z2 및 Z3은 함께 O, NR5A, 또는 S이거나, Z3 및 Z4는 함께 O, NR5A, 또는 S이고,
    R4A 및 R5A는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C6-12 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이되, 상기 R4A 및 R5A의 각각의 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C6-12 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 및 (O)에서 독립적으로 선택된 1~6개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되는, 화합물.
  23. 제22항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 VIa의 화합물 또는 화학식 VIb의 화합물,
    [화학식 VIa] [화학식 VIb]

    또는 이의 약학적으로 허용되는 형태인 화합물.
  24. 제22항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 VI-1, VIa-1, 또는 VIb-1의 화합물,
    [화학식 VI-1]

    [화학식 VIa-1] [화학식 VIb-1]

    또는 이의 약학적으로 허용되는 형태인 화합물.
  25. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R1a는 독립적으로 R9인, 화합물.
  26. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R1a는 수소, C1-6 알킬, 또는 C3-6 사이클로알킬이되, 상기 C1-6 알킬, 또는 C3-6 사이클로알킬은 할로, 하이드록시, CN, NO2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, (O), -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -NR10C(O)R12, -NR10C(O)OR12, -NR10C(O)NR10R11, -NR10S(O)2R12, -S(O)pR12, 및 -S(O)2NR10R11에서 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되는, 화합물.
  27. 제26항에 있어서, R1a는 수소, C1-3 알킬, 또는 C3-4 사이클로알킬이되, 상기 C1-3 알킬, 또는 C3-4 사이클로알킬은 할로, 하이드록시, CN, NO2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, (O), -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -NR10C(O)R12, -NR10C(O)OR12, -NR10C(O)NR10R11, -NR10S(O)2R12, -S(O)pR12, 및 -S(O)2NR10R11에서 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되는, 화합물.
  28. 제26항에 있어서, R1a는,
    (a) 수소, -CH3, -CD3, -CH2CH3, -CD2CD3, 아이소프로필, 2,3-다이하이드록시프로필, 또는 사이클로프로필이거나,
    (b) -CH3, -CD3, 또는 사이클로프로필이거나,
    (c) -CH3 또는 -CD3이거나,
    (d) R1a는 사이클로프로필인, 화합물.
  29. 제1항 내지 제9항, 제13항 내지 제15항, 제19항 내지 제20항, 또는 제22항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R2b는 R9, -OR9, 할로, CN, NO2, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -NR10C(O)R9, -S(O)pR9, 또는 -S(O)2NR10R11인, 화합물.
  30. 제1항 내지 제9항, 제13항 내지 제15항, 제19항 내지 제20항, 또는 제22항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,R2b는,
    (a) R9, -OR9, 할로, CN, -C(O)NR10R11, 또는 -NR10R11이거나,
    (b) 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 하이드록시, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알콕시, C3-6 헤테로사이클로알콕시, 할로, CN, -C(O)NR10R11, 또는 -NR10R11이되,
    각각의 경우에, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이거나 R10 및 R11 각각이 부착되는 N과 함께 결합되어 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하거나,
    (c) 수소, C1-3 알킬, C3-4 사이클로알킬, C1-3 알콕시, C3-4 사이클로알콕시, C3-4 헤테로사이클로알콕시, 할로, CN, -C(O)NR10R11, 또는 -NR10R11이되,
    각각의 경우에, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬, 3원 내지 4원 헤테로사이클로알킬이거나 R10 및 R11 각각이 부착되는 N과 함께 결합되어 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하거나,
    (d) 수소, -CH3, -CD3, -CH2CH3, -CD2CD3, 아이소프로필, 사이클로프로필, -OCH3, -OCD3, -OCH2CH3, -OCD2CD3, 아이소프로폭시, 사이클로프로폭시, 3-옥세탄일알콕시, 클로로, CN, 모폴리노, 피페라진일, 3-옥세탄일아미노, 또는 -C(O)NH2이거나,
    (e) R2b는 -NH2인, 화합물.
  31. 제1항 내지 제9항, 제13항 내지 제15항, 제19항 내지 제20항, 또는 제22항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,R2b는 전자끄는 기[electron-withdrawing group]이되, 임의로 R2b는,
    (a) 할로, CN, NO2, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR10R11, -S(O)pR9, 또는 -S(O)2NR10R11이거나,
    (b) 클로로, CN, -C(O)H, -C(O)CH3, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)NH2, -C(O)N(H)CH3, -C(O)N(CH3)2, -S(O)CH3, -S(O)2CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2N(H)CH3, 또는 -S(O)2N(CH3)2인, 화합물.
  32. 제 1항 내지 제11항, 제13항 내지 제14항, 제16항 내지 제17항 또는 제22항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, A3은 CR3이되, 임의로 R3은 (a) 독립적으로 R9, -OR9, 할로, 또는 CN이거나, (b) 수소인, 화합물.
  33. 제 1항 내지 제11항, 제13항 내지 제14항, 제16항 내지 제17항, 제19항 내지 제20항, 또는 제22항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, A4는 CR8인, 화합물.
  34. 제1항 내지 제11항, 제13항 내지 제14항, 제16항 내지 제17항, 제19항 내지 제20항, 또는 제22항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, A4는 N인, 화합물.
  35. 제 1항 내지 제11항, 제13항 내지 제14항, 제16항 내지 제17항, 제19항 내지 제20항, 또는 제22항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, A5는 CR8인, 화합물.
  36. 제1항 내지 제11항, 제13항 내지 제14항, 제16항 내지 제17항, 제19항 내지 제20항, 또는 제22항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, A5는 N인, 화합물.
  37. 제 1항 내지 제11항, 제13항 내지 제14항, 제16항 내지 제17항, 제19항 내지 제20항, 또는 제22항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, A6은 CR8인, 화합물.
  38. 제1항 내지 제11항, 제13항 내지 제14항, 제16항 내지 제17항, 제19항 내지 제20항, 또는 제22항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, A6은 N인, 화합물.
  39. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) A4는 N이고, A5 및 A6 중 한 개 이하는 N이거나,
    (b) A5는 N이고, A4 및 A6 중 한 개 이하는 N이거나,
    (c) A6은 N이고, A4 및 A5 중 한 개 이하는 N이거나,
    (d) A4, A5 및 A6은 각각 독립적으로 CR8인, 화합물.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 독립적으로 R9, -OR9, 할로, 또는 CN이되, 임의로 R8은 수소인, 화합물.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 결합인, 화합물.
  42. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 최대 5개의 원자, 최대 4개의 원자, 최대 3개의 원자, 또는 최대 2개의 원자 길이의 링커인, 화합물.
  43. 제1항 내지 제40항 또는 제42항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 Z-Y-W 방향인 화합물.
  44. 제1항 내지 제40항, 제42항, 또는 제43항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 C1-6 알킬렌이되, 하나 이상의 -CH2-는 임의로 독립적으로 -O-, -C(O)-, -N(R10)-, -N(R10)C(O)-, -C(O)N(R10)-, -N(R10)C(O)N(R11)-, -S(O)p-, -N(R10)S(O)2-, -S(O)2N(R10)-, 또는 -N(R10)S(O)2N(R11)-이 치환되는, 화합물.
  45. 제1항 내지 제40항 또는 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 -(CR16R17)q-, -(CR16R17)mO(CR16R17)n-, -(CR16R17)mC(O)(CR16R17)n-, -(CR16R17)mN(R10)(CR16R17)n-, -(CR16R17)mN(R10)C(O)(CR16R17)n-, -(CR16R17)mC(O)N(R10)(CR16R17)n-, -(CR16R17)mN(R10)C(O)N(R11)(CR16R17)n-, -(CR16R17)mS(O)p(CR16R17)n-, -(CR16R17)mN(R10)S(O)2(CR16R17)n-, -(CR16R17)mS(O)2N(R10)(CR16R17)n-, 또는 -(CR16R17)mN(R10)S(O)2N(R11)(CR16R17)n-이고,
    각각의 경우에, R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, 할로, 하이드록시, CN, NO2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알콕시, C1-6 헤테로알콕시, 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클로알콕시이거나, R16 및 R17 각각이 부착되는 C와 함께 결합되어 C(O), C3-6 사이클로알킬, 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고,
    각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 정수이고,
    각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 정수이되,
    m과 n의 합은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
    각각의 p는 독립적으로 0, 1 또는 2의 정수이고,
    각각의 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 정수이되,
    임의로 m은 0, 1 또는 2이고,
    임의로 n은 0, 1, 또는 2인, 화합물.
  46. 제45항에 있어서, Y는,
    (a) -(CR16R17)q-, -(CR16R17)mO(CR16R17)n-, -(CR16R17)mC(O)(CR16R17)n-, -(CR16R17)mN(R10)(CR16R17)n-, -(CR16R17)mN(R10)C(O)(CR16R17)n-, -(CR16R17)mC(O)N(R10)(CR16R17)n-, -(CR16R17)mN(R10)S(O)2(CR16R17)n-, 또는 -(CR16R17)mS(O)2N(R10)(CR16R17)n-이거나,
    (b) -(CR16R17)q-, -(CR16R17)mO(CR16R17)n-, -(CR16R17)mN(R10)C(O)(CR16R17)n-, 또는 -(CR16R17)mC(O)N(R10)(CR16R17)n-이거나,
    (c) -(CR16R17)q-이거나,
    (d) -(CR16R17)mO(CR16R17)n-이거나,
    (e) -(CR16R17)mN(R10)C(O)(CR16R17)n-이거나,
    (f) -(CR16R17)mC(O)N(R10)(CR16R17)n-인, 화합물.
  47. 제45항 또는 제46항에 있어서,
    (a) 각각의 경우에, R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, 할로, 하이드록시, CN, NO2, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알카이닐, C1-3 할로알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 헤테로알킬, C3-5 사이클로알킬, 3원 내지 5원 헤테로사이클로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, C1-3 하이드록시알콕시, C1-3 헤테로알콕시, 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클로알콕시이거나, R16 및 R17 각각이 부착되는 C와 함께 결합되어 C(O), C3-5 사이클로알킬, 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클로알킬을 형성하거나,
    (b) 각각의 경우에, R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, 클로로, 하이드록시, CN, NO2, 메틸, 에틸, 아이소프로필, -CF3, -CH2CF3, -CH2OH, -(CH2)2OH, -(CH2)2OCH3, 사이클로프로필, 3-옥세탄일, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, 사이클로프로폭시, -OCF3, -OCH2CF3, -O(CH2)2OH, -O(CH2)2OCH3, 또는 3-옥세탄일알콕시이거나, R16 및 R17 각각이 부착되는 C와 함께 결합되어 C(O), 사이클로프로필, 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클로알킬을 형성하거나,
    (c) R16 및 R17은 각각 수소인, 화합물.
  48. 제45항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y는 -(CH2)O-이거나, Y는 -O(CH2)-이거나, Y는 -(CH2)2O-이거나, Y는 -O(CH2)2-이거나, Y는 -(CH2)2-인, 화합물.
  49. 제10항 내지 제11항, 제13항 내지 제14항, 제16항 내지 제17항, 제19항 내지 제20항, 제22항 내지 제23항, 또는 제25항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서,
    W1, W2, W3, 및 W4 중 적어도 하나는 N이되, 임의로,
    W1, W2, 및 W3은 각각 독립적으로 CR4이고, W4는 N이거나,
    W1, W2, 및 W4는 각각 독립적으로 CR4이고, W3은 N이거나,
    W1, W3, 및 W4는 각각 독립적으로 CR4이고, W2는 N이거나,
    W2, W3, 및 W4는 각각 독립적으로 CR4이고, W1은 N인, 화합물.
  50. 제10항 내지 제11항, 제13항 내지 제14항, 제16항 내지 제17항, 제19항 내지 제20항, 제22항 내지 제23항, 또는 제25항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, W1, W2, W3 및 W4는 각각 독립적으로 CR4인, 화합물.
  51. 제49항 또는 제50항에 있어서,
    (a) R4는 독립적으로 수소, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알콕시, C1-6 헤테로알콕시, C3-6 사이클로알콕시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알콕시, 또는 -NR14R15이되, 상기 R4의 각각의 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알콕시, C1-6 헤테로알콕시, C3-6 사이클로알콕시, 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클로알콕시는 할로, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 및 (O)에서 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되거나,
    (b) R4는 독립적으로 수소, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 또는 C1-6 할로알콕시이되, 상기 R4의 각각의 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 또는 C1-6 할로알콕시는 할로, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 및 (O)에서 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되거나,
    (c) R4는 독립적으로 수소, 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, C1-3 알콕시, 또는 C1-3 할로알콕시이거나,
    (d) 각각의 R4는 독립적으로 수소인, 화합물.
  52. 제10항 내지 제11항, 제13항 내지 제14항, 제16항 내지 제17항, 제19항 내지 제20항, 제22항 내지 제23항, 또는 제25항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, Z1, Z2, Z3, 및 Z4 중 적어도 하나는 N이되, 임의로,
    Z1, Z2, 및 Z3은 각각 독립적으로 CR5이고, Z4는 N이거나,
    Z1, Z2, 및 Z4는 각각 독립적으로 CR5이고, Z3은 N이거나,
    Z1, Z3, 및 Z4는 각각 독립적으로 CR5이고, Z2는 N이거나,
    Z2, Z3, 및 Z4는 각각 독립적으로 CR5이고, Z1은 N인, 화합물.
  53. 제10항 내지 제11항, 제13항 내지 제14항, 제16항 내지 제17항, 제19항 내지 제20항, 제22항 내지 제23항, 또는 제25항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 CR5인, 화합물.
  54. 제52항 또는 제53항에 있서, 각각의 경우에, R5는 독립적으로 R9, -OR9, 할로, CN, NO2, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR10R11, -S(O)pR9, 또는 -S(O)2NR10R11이거나, 각각의 경우에, R5는 독립적으로 수소, 할로, CN, NO2, -C(O)CH3, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)N(CH3)2, -S(O)2CH3, 또는 -S(O)2N(CH3)2이거나, 각각의 R5는 독립적으로 수소, 할로 또는 CN이거나, 각각의 R5는 독립적으로 수소인, 화합물.
  55. 제52항 또는 제53항에 있어서, R5는 독립적으로 전자끄는 기이되, 임의로 R5는 독립적으로 클로로이거나 R5는 독립적으로 CN인, 화합물.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 싸이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 싸이아다이아졸릴, 피리딜, 또는 피리미딘일이며, 이는 할로, CN, NO2, R9, -OR9, -C(O)R9, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -OC(O)OR9, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -NR10C(O)R9, -NR10C(O)OR9, -NR10C(O)NR10R11, -NR10S(O)2R9, -S(O)pR9, -S(O)2NR10R11, 또는 -NR10S(O)2NR10R11에서 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의로 치환되고,
    임의로 R7은 이미다졸릴 또는 트라이아졸릴이며, 이는 할로, CN, NO2, R9, -OR9, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -NR10C(O)R9, -S(O)pR9, 또는 -S(O)2NR10R11에서 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의로 치환되고,
    임의로 R7은 C-연결 이미다졸릴 또는 C-연결 트라이아졸릴이며, 이는 할로, CN, NO2, R9, -OR9, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -NR10C(O)R9, -S(O)pR9, 또는 -S(O)2NR10R11에서 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의로 치환되는, 화합물.
  57. 제1항 내지 55항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 N-연결 이미다졸릴 또는 N-연결 트라이아졸릴이며, 이는 할로, CN, NO2, R9, -OR9, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -NR10C(O)R9, -S(O)pR9, 또는 -S(O)2NR10R11에서 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의로 치환되되, 임의로 R7은 메틸 치환된 이미다졸릴 또는 메틸 치환된 트라이아졸릴이거나,
    R7은 C-메틸 치환된 이미다졸릴 또는 C-메틸 치환된 트라이아졸릴이되, 임의로 R7은 , 또는 이거나,
    R7은 N-메틸 치환된 이미다졸릴 또는 N-메틸 치환된 트라이아졸릴이되, 임의로 R7은 또는 이거나, R7은 또는 인, 화합물.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 CN, R9, -OR9, -OC(O)R9, -OC(O)OR9, -NR10R11, -NR10OR9, -NR10C(O)R9, 또는 -NR10C(NR10)NR10R11이거나, R6은 CN, R9, -OR9, -NR10R11, 또는 -NR10OR9이거나, R6은 CN, R9, -OR9, 또는 -NR10R11이되, 임의로 R9는 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이고, 상기 C1-3 알킬은 임의로 CN으로 치환되며, 임의로 R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시인, 화합물.
  59. 제58항에 있어서, R6은 수소, -CH3, 하이드록시, -OCH3, -OCD3, -NH2, -NHCH3, 또는 -NH(OCH3)이거나, R6은 하이드록시이거나, R6은 수소이거나, R6은 NH2이거나, R6은 -NH(CH2CH2)Cl, -NH(CH2CH2)F, 또는 N-연결 모폴리노인, 화합물.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 MW가 1,000 g/몰 이하이거나, 상기 화합물은 MW가 900 g/몰 이하, 800 g/몰 이하, 700 g/몰 이하, 600 g/몰 이하, 또는 500 g/몰 이하이거나,
    상기 화합물은 MW가 600 g/몰 이하이거나,
    상기 화합물은 MW가 500 g/몰 이하인 화합물.
  61. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 및 77 또는 이들의 약학적으로 허용되는 형태에서 선택되는 화합물.
  62. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 (R)-입체이성질체 또는 (S)-입체이성질체 및 이의 라세미체를 포함하는 화합물 78 내지 91, 화합물 92 내지 135, 및 이의 약학적으로 허용되는 형태에서 선택되는 화합물.
  63. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물의 상기 약학적으로 허용되는 형태는 염 형태를 제외하는, 화합물.
  64. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 라세미체이거나 부분입체 이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물인 화합물.
  65. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 단일 거울상 이성질체 또는 단일 부분입체 이성질체인 화합물.
  66. 제1항 내지 제63항 또는 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 (R)-거울상 이성질체인 화합물.
  67. 제1항 내지 제63항 또는 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 (S)-거울상 이성질체인 화합물.
  68. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태, 및 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물.
  69. 파네실 전이효소를 억제하는 방법으로서, 상기 파네실 전이효소를 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태의 유효량, 또는 제68항의 약학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하되,
    임의로 상기 파네실 전이효소는 세포 내 존재하고,
    임의로 상기 파네실 전이효소를 접촉시키는 단계는 세포 내에서 일어나고, 임의로 상기 세포는 대상 내에 있고, 임의로 상기 세포는 포유동물 세포이고, 임의로 상기 세포는 인간 세포이며,
    임의로 상기 대상은 파네실화된 단백질 의존성 암을 앓고 있는, 방법.
  70. 대상에서 파네실화된 단백질 의존성 암을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 형태의 치료 유효량, 또는 제68항의 약학적 조성물의 치료 유효량을 파네실화된 단백질 의존성 암에 걸린 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하되, 임의로 상기 대상은 인간인, 방법.
  71. 제69항 또는 제70항에 있어서, 상기 파네실화된 단백질 의존성 암은 파네실화된 H-Ras 단백질 의존성 암이되, 임의로 상기 파네실화된 단백질 의존성 암은 H-Ras 단백질 돌연변이를 갖고, 임의로 상기 H-Ras 단백질 돌연변이는 상응하는 돌연변이 H-Ras 단백질 내 G12, Gl3, Q61, Q22, K117, A146, 및 이의 임의의 조합에서 선택된 특정 위치에서 아미노산 치환을 암호화하는 코돈 내 변형이거나 이를 포함하고,
    임의로, 상기 H-Ras 돌연변이의 존재 또는 부재는 상기 대상에서 얻은 샘플에서 수득한 핵산 분석에 의해 결정되고, 임의로 상기 샘플은 조직 생검물이거나 종양 생검물이고, 임의로 상기 H-Ras 돌연변이는 서열분석, 중합효소 연쇄반응[Polymerase Chain Reaction, PCR], DNA 마이크로어레이, 질량분석법[Mass Spectrometry, MS], 단일 뉴클레오타이드 다형성[Single Nucleotide Polymorphism, SNP] 검정, 변성 고성능 액체 크로마토그래피[denaturing high-performance liquid chromatography, DHPLC], 또는 제한효소 절편 길이 다형성[Restriction Fragment Length Polymorphism, RFLP] 검정에 의해 측정된, 방법.
  72. 제69항 내지 제71항에 있어서, 상기 파네실화된 단백질 의존성 암은 파네실화된 N-Ras 단백질 의존성 암이되, 임의로 상기 파네실화된 단백질 의존성 암은 N-Ras 단백질 돌연변이를 갖고, 임의로 상기 N-Ras 돌연변이는 상응하는 돌연변이체 N-Ras 단백질 내 G12, Gl3, Q61, Q22, K117, A146, 및 이의 임의의 조합에서 선택된 특정 위치에서 아미노산 치환을 암호화하는 코돈 내 변형이거나 이를 포함하고,
    임의로 상기 N-Ras 돌연변이의 존재 또는 부재를 결정하는 단계는 상기 대상에서 얻은 샘플에서 수득한 핵산을 분석하는 단계를 포함하고, 상기 N-Ras 돌연변이체는 서열분석, 중합효소 연쇄반응[PCR], DNA 마이크로어레이, 질량분석법[MS], 단일 뉴클레오타이드 다형성[SNP] 검정, 변성 고성능 액체 크로마토그래피[DHPLC], 또는 제한효소 절편 길이 다형성[RFLP] 검정에 의해 측정되고, 상기 샘플은 조직 생검물 또는 종양 생검물인, 방법.
  73. 제69항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 파네실화된 단백질 의존성 암은 흑색종, 급성 골수성 백혈병[acute myeloid leukemia, AML], 갑상선 암종, 폐 선암종, 직장 암종, 자궁내막 암종, 또는 결장직장 암종인, 방법.
  74. 제69항 내지 72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 파네실화된 단백질 의존성 암은 암종, 흑색종, 육종, 또는 만성 육아종 질환인, 방법.
  75. 제69항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 파네실화된 단백질 의존성 암은 갑상선 암, 두경부암, 요로상피세포암, 침샘암, 상부소화관 암, 방광암, 유방암, 난소암, 뇌암, 위암, 전립선암, 폐암, 결장암, 피부암, 간암, 또는 췌장암인, 방법.
  76. 제69항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 파네실화된 단백질 의존성 암은 두경부암이되, 임의로 상기 두경부암은 두경부 편평 세포 암종[head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC]이거나,
    상기 파네실화된 단백질 의존성 암은 편평 세포 암종[Squamous Cell Carcinoma, SCC]이되, 임의로 상기 SCC는 두경부 SCC[head and neck SCC, HNSCC], 폐 SCC[lung SCC, LSCC], 갑상선 SCC[thyroid SCC, TSCC], 식도 SCC[esophagus SCC, ESCC], 방광 SCC[bladder SCC, BSCC] 또는 요로상피암종[urothelial carcinoma, UC]이고, 임의로 상기 SCC는 HNSCC이되, 임의로 상기 HNSCC는 기관의 HNSCC, 상악의 HNSCC, 구강의 HNSCC인, 방법.
  77. 제69항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 파네실화된 단백질 의존성 암은 고형 종양인, 방법.
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