DK155733B - Fremgangsmaade til fremstilling af 4-hydroxy-2-oxo-pyrrolidinderivater - Google Patents

Description

DK 155733 B

i

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 4-hydroxy-2-oxo-pyrrolidinderivater, enten som isolerede enantiomerer eller som en blanding, med den almene formel: 5 HO —p-1 kN>o (I)

1 /*1 <CH2>n-C0NC

10 R2 hvor n er 1, 2 eller 3, Rj og R£, der er ens eller forskellige, betegner hydrogenatomer eller al kyl radikal er indeholdende fra 1 til 15 3 carbonatomer, og stjernen angiver asymmetricentret i molekylet.

Forbindelserne (I) udviser i deres racemi ske og optisk-aktive form interessante virkninger på centralnervesystemet og tilhører en bredere klasse af forbindelser, som er beskrevet i beskrivelsen til 20 dansk patentansøgning nr. 3651/76. Den deri beskrevne fremgangsmåde til fremstilling af disse forbindelser omfatter, med udgangspunkt i forbindelser hvis fremstilling er kompleks, en serie af trin.

Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse giver - i sammen-25 ligning med ovennævnte kendte syntese - mulighed for at tilvejebringe de ønskede forbindelser ved et formindsket antal trin og ved brug af simple og bekvemme udgangsmaterialer.

Ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles forbindelser med den 30 almene formle (I) ved, at γ-amino-Ø-hydroxybutansyre i form af en enantiomer eller som en blanding af de enantiomere former bringes til at reagere under vandfrie betingelser med et silyleringsmiddel, cykl i seres ved opvarmning og derpå under tilstedeværelse af et alkalisk hydrid bringes til at reagere med et aliphatisk syreester-35 halogenid med den almene formel Hal(CHgJCOOR, hvor Hal betegner et brom-, et chlor- eller et i odatom, R betegner et al kyl radikal indeholdende fra 1 til 4 carbonatomer eller betegner et trichlorphenyl-, et nitrophenyl- eller et trichlorethylradikal, og n har samme betydning som ovenfor, til frembringelse af et 2

DK 155733B

silylderi vat med den almene formel: r'- sio—i- 5 ^ * \ / 0

N

(CH„) COOR 2 n 10 hvor R' betegner et methyl- eller et ethyl radikal, og n, R og stjernen har samme betydning som ovenfor, hvilket silylderivat hydrolyseres til dannelse af det tilsvarende 4-hydroxyderivat og 15 derpå bringes til at reagere med en forbindelse med den almene formel Rj-NH-Rg, hvor Rj og Rg har samme betydning som ovenfor.

Skematisk kan fremgangsmåden gengives på følgende måde: 4 ^ R’\ Hal(CH7)nC00R χ 20 CH2-CH-CH2COOH aT^ R'—SiO Alk g ^ il R' ^ Λο b> NH2 oh n

(V) (IV) H

R'—SiO —rr-r -> HO —ΓΤ-1 ammonolyfip—>

(cH0) COOR (CH0) COOR

2 n 2 n (III) (II) 30

—p—I

0 35 (CH_) CON 1

(I) 2 n R

2 hvor R' betegner et methyl- eller ethylradikal, Hal betegner et 3

; DK 155733 B

brom-, et chlor- eller et i odatom, R betegner et al kyl radikal indeholdende op til 4 carbonatomer eller betegner et trichlorphenyl-, et nitrophenyl- eller et trichlorethylradikal, Alk betegner et natrium-, et kalium- eller et lithiumatom, stjernen 5 angiver asymmetri centret i molekylet, n er 1, 2 eller 3 og Rj og Rg, der kan være ens eller forskellige, betegner hydrogenatomer eller al kyl radikaler indeholdende op til 3 carbonatomer.

I praksis kan trinnene a, b og c i ovenstående fremgangsmåde udføres 10 uden at de intermediære forbindelser isoleres, hvilket repræsenterer en yderligere simplificering i forhold til den hidtil kendte fremgangsmåde.

y-Amino-jS-hydroxybutansyre (V) kan behandles under vandfrie forhold 15 ved kogepunktstemperaturen for den anvendte solvent i en inert aprot solvent, såsom toluen, acetonitril, dioxan og xylen, med et overskud af et silyleringsmiddel, og det opnåede cykliserede silyloxyderivat (IV) kan bringes til at reagere med et halogenderivat af en alipha-tisk syreester: Hal(CHg^COOR, hvor Hal, n og R har samme betydning 20 som ovenfor, i en aprot og fortrinsvis polær solvent, såsom acetonitril, dimethyl formamid, dioxan, dimethyl sul foxid eller hexamethylphosporamid, og derpå med et alkalimetalhydrid, såsom natrium-, kalium- eller lithiumhydrid.

25 Den anvendte temperatur er ikke kritisk for reaktionen men er fortrinsvis på fra 35 til 80°C og med valgfri reflux i et kort tidsrum for at fuldende reaktionen og frembringe forbindelsen (III), fra hvilken den beskyttende silylgruppe fjernes ved hydrolyse til frembringelse af det tilsvarende 4-hydroxyderivat (II), ud fra 30 hvilket den ønskede forbindelse (I) opnås ved behandling med ammoniak eller en amin, NHR^.

Silyleringsmidlet kan f.eks. være hexamethyldisilazan, bis- trimethylsilylurea eller bis-trimethylsilylacetamid. I praksis 35 anvendes det valgte silyleringsmiddel fortrinsvis under tilstedeværelse af en lille mængde trimethylchlorsilan.

Forbindelserne (I) og (II) kan acyleres på kendt måde til frembringelse af de tilsvarende 4-acyloxyderivater, blandt hvilke

DK 155733B

4 foretrækkes eddikesyre-, propionsyre-, smørsyre-, n-valerianesyre-, hexansyre-, malonsyre-, ravsyre- og benzoesyrederivaterne.

Opfindelsen belyses nærmere ved følgende eksempler.

5

Eksempel 1 2-f4-HvdroxvDvrrolidin-2-on-l-vllacetamid 10 Til en suspension af 10 g γ-amino-Ø-hydroxybutansyre i 200 ml vandfri xylen sattes 26,3 ml hexamethyldisilazan og 3 dråber trimethylchlorsilan. Reaktionsblandingen blev opvarmet under reflux indtil opløsningen var klar og derpå i yderligere 30 minutter. Den således opnåede opløsning inddampedes til tørhed, og resten rekry-15 stal1 i seredes fra di isopropylether resulterende i 13,5 g 4-tri-methylsilyloxypyrrolidin-2-on: smp. 97-98°C; Rf 0,20 (silicagel, elueri ngsmi ddel: ethyl acetat).

Til en opløsning af 51,5 g 4-trimethylsilyloxypyrrolidin-2-on i 500 20 ml vandfri acetonitril sattes 133 ml bromeddikesyreethylester. Opløsningen opvarmedes til 50°C, og der tilsattes langsomt og i små mængder 26,7 g 80% natriumhydrid (dispersion i mineralolie). Da tilsætningen var tilendebragt, opvarmedes reaktionsblandingen under reflux i 30 minutter og afkøledes derpå til omgivelsestemperatur, 25 Til den opnåede reaktionsblanding, der indeholdt 2-(4-trimethyl- silyloxypyrrolidin-2-on-l-yl)eddikesyreethylester (kp. 160°C/3 mm Hg), sattes 50 ml IN saltsyre. Reaktionsblandingen omrørtes i 30 minutter og inddampedes derpå til tørhed. Den opnåede rest chroma-tograferedes på en søjle af silicagel under anvendelse af ethyl-30 acetat som elueringsmiddel, hvorved der opnåedes 45 g 2-(4-hydroxy-pyrrolidin-2-on-l-yl)eddikesyreethylester: kp. 180°C/0,8 mm Hg; Rf 0,17 (silicagel, elueringsmiddel: ethyl acetat).

En opløsning af 7,1 g 2-(4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)eddikesyre-35 ethylester og 7,1 ml ammoniumhydroxid (dgg 0,90) omrørtes ved omgi vel ses temperatur i 15 timer. Den fortyndedes derpå med 140 ml acetone og omrørtes ved omgivelsestemperaturer, indtil det gummi-agtige præcipitat størknede under dannelse af hvide krystaller.

Efter vakuumfiltrering og tørring opnåedes der 5,1 g 5

DK 155733B

2- (4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)acetamid: smp. 160-162°C; Rf 0,32 (silicagel, elueringsmiddel: acetonitril: vand = 4:1 v/v).

Eksempel 2 5

Rf+1 2-(4-Hvdroxypyrrolidin-2-on-l-vl)acetamid

Fremgangsmåden var som beskrevet i eksempel 1, og der blev som udgangsmateriale anvendt R(-) γ-amino-^-hydroxybutansyre, hvorved 10 der via R(+) 2-(4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)eddikesyreethylester (kp. 179°C/0,8 mm Hg) opnåedes R(+) 2-4(-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)acetamid (smp. 135-136°C; [ot]D = + 36,2 (vand, c = 1).

Eksempel 3 15 3- (4-Hvdroxvpvrrolidin-2-on-l-vl)propionamid

Fremgangsmåden var som beskrevet i eksempel 1, og der blev som udgangsmateriale anvendt 3-brompropionsyreethylester i stedet for 20 bromeddikesyreethylester, hvorved der via 3-(4-hydroxypyrrolidin- 2-on-l-yl)propionsyreethylester (kp. 190°C/0,8 mm Hg (dec.)) opnåedes 3-(4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)propionamid (smp. 99-100°C).

Eksempel 4 25 2-i4-Acetoxvpvrrolidin-2-on-l-vlleddikesvreethvlester

Til en opløsning af 2 g 2-(4-hydroxypyrroiidin-2-on-l-yl)eddike-syreethylester i 20 ml vandfri pyridin sattes 0,9 ml acetylchlorid.

30 Reaktionsblandingen omrørtes natten over ved omgivelsestemperatur, blev udhældt i 50 ml vand, der indeholdt 14 ml koncentreret svovlsyre, blev ekstraheret med ethyl acetat, og de organiske faser blev samlet og vasket med en mættet vandig opløsning af ammoniumsulfat og blev derpå tørret og inddampet til tørhed. Resten blev 35 chromatograferet på silicagel ved eluering med diethylether resulterende i 2 g 2-(4-acetoxypyrrolidin-2-on-l-yl)eddikesyreethylester; kp. 158°C/0,1 mm Hg; Rf 0,36 (elueringsmiddel: ethylacetat).

6

DK 155733B

Eksempel 5 N-Ethv1-2-(4-hvdroxvpvrrolidin-2-on-l-vl)acetamid 5 Fremgangsmåden var som beskrevet i eksempel 1, men ved at anvende bromeddikesyretrichlorphenylester i stedet for bromeddikesyreethyl-ester blev der opnået 2-(4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)eddikesyre-trichlorphenylester. 5 g 2-(4-Hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)eddike-syretrichlorphenylester blev opløst i 100 ml methanol, opløsningen 10 blev afkølet til 0°C, og der blev hertil sat 10 ml ethylamin; reaktionsblandingen blev overladt til henstand ved omgivelsestemperatur i 48 timer, blev derpå inddampet til tørhed og chromatografe-ret til frembringelse af 0,4 g N-ethyl-2-(4-hydroxypyrrolidin-2-on- l-yl)acetamid; smp. 84-86°C; Rf 0,23 (silicagel, elueringsmiddel: 15 ethyl acetat).

Forbindelserne (I) fremstillet ifølge opfindelsen er kendt for at udvise en interessant hukommelsesvirkning, som for det meste er blevet studeret under anvendelse af piracetam som sammen!ignings-20 forbindelse, som med hensyn til kemisk struktur og pharmakologisk adfærd (engelsk: behaviour) er deres nærmest beslægtede, kendte forbindel se.

Forbindelserne blev undersøgt ved en metode, der er beskrevet i J.

25 Pharmacol., 3, side 17-30, Paris 1972, ved hvilken metode forsøgsdyrene bliver plumpet i ved indgangen af en labyrint, som til en højde af 24 cm er fyldt med koldt vand (15°C), og derpå skal finde udgangen. En lampe, der er anbragt ved indgangen af labyrinten, hjælper dyrene med at finde den rigtige retning. Inde i labyrinten 30 er der et antal rum, som dyrene skal undgå; udgangen dannes af en rektangulær metal rist, som i en vinkel på 45° hviler på bunden.

Der blev anvendt Wistar-hanrotter med en vægt på 160-170 g. Dyrene blev plumpet i ved indgangen, og når de havde nået udgangen, løb de 35 op ad den skråtstillede rist for at komme ud af vandet. Når de én gang var kommet ud af labyrinten, blev de for at blive tørre holdt i varmen under en IR-lampe_ i en time, og derpå anbragt i deres bure indtil den næste passage af labyrinten. De forbindelser, der skulle undersøges, såvel som saltvandsopløsning og standardforbindelse blev

DK 155733B

7 administreret en halv time inden og én time efter hver af de to daglige forsøg, nemlig kl. 10 om formiddagen og kl. 4 om eftermiddagen. Antallet af fejl og den til at nå udgangen medgåede tid blev evalueret og viste, at de rotter, der blev behandlet med forbindel-5 serne fremstillet ifølge opfindelsen, lærte signifikant hurtigere end de dyr, der blev behandlet med saltvandsopløsning og med standardforbindelse.

I efterfølgende tabel er anført de for hver træningsperiode opnåede 10 værdier ± S.E. for den mest repræsentative forbindelse i klassen af forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen. Af omstående ses det, at 2-(4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)acetamid i en dosis på 10 mg/kg pr. os er lige så virkningsfuld som piracetam i en dosis på 30 mg/kg endoperitonealt, medens det i samme dosis endoperitonealt udviser en 15 endog højere aktivitet end piracetam i en dosis på 30 mg/kg endoperitonealt.

Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen udviser endvidere ikke nogen hypotensiv, psykosedativ, muskelrelaxerende og anticonvulsiv 20 virkning. I en dosis på 200 mg/kg (i.v. på en anæstetiseret kat) har 2-(4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)acetamid ingen virkning på det arterielle blodtryk, og i samme dosis har det ingen virkning på mono- og polysynaptiske reflekser; samtidig har det (på mus) i en dosis på 500 mg/kg endoperitonealt ikke nogen virkning på 25 legemstonus og spontan bevægelighed.

Forbindelserne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse har en forbedrende virkning på indlæringshukommelsen og udviser en beskyttende virkning mod E.E.6.-følgerne af en overdosis af barbiturater 30 og mod den nedsatte funktionsdygtighed efter en hjerneskade (f.eks. cerebralt ødem).

35 8

DK 155733 B

in

Kj- co *a- σι QJ »» Λ -σ o o o o o +i +1 +l +i r- *a- oo o σι i- - -

O) CO i—I CM CM

CL· * σι i-η in 0 λ *> ί' Λ

Ό O t—I O O

O +1 +1 +1 +1 •p- io γή cm i—i im ♦* ** ·"*

Q) LO CSJ CSJ CM

D. * 4« *

LU

CO CO _

σ* o o i-H

. + 0) ». Λ p »V

O I-H r-H i-H

I— O +1 +1 +1 +1 •i- -p- -a- co co oo <1) S- «* ·> *. ».

<4- Q) F— CO «a- CD

Cl. * * (ti

+J

C

<

CM i-H

- in cd o CD i—I - - - -σ +1 i—· i-η cm O CO +1 +1 +1

•i— »i fs S CM

J_ i—i - <1 ·> cd i-η co oo σι

Cl.

I—i CM O O fH.

CD I-H CO CM I—I

σ +i +i +i +i o co m o cm

If· 4C Λ Λ Λ S- 00 co 00 φ i—i i—f i—i i—i O.

Dl

.X

~σΐ o. </) Cl

g O) CD O (U

+J

1/13 O O O in

·,— S_ I-H —I CO O

00 -OD O

Q O Dl I— i i C S- I S- I Q.

00 >5 I-H >1 I-H

O O. I Q- i I—

i— >> C >i C CD

O.XOT3 X O Ό -X

σ o o i v- o i ·!— co c to s- cm ε s- cm ε ε ^- -I— Ό Ό i ce Ό ι <β <β Ο γ— C >j C +> >5 Ε Η-» C+-

Ό fO ^ ·Ι- ω 3C ·Ι— 0) CD

c > I -σ O I T3 O O 4-> co -a- *r- cd -a* “i- ro tv c

r— ,— >—’ i— -—V 1—" r— <—. S- (O

CD c8 i O i— i O i— -i- -X

CD CO CM S- >j CMS->> Q. η- •r-

S

- I

4J S- « 00 C H o m m in

e£ “Ol «a- I-H I-H I-H oC

Claims (1)

1. DK 155733B Fremgangsmåde til fremstilling af 4-hydroxy-2-oxo-pyrrolidinderiva-ter, enten som isolerede enantiomerer eller som en blanding, med den 5 almene formel: I ^R, (CH.) -CON 10 n \r2 hvor n er 1, 2 eller 3, Rj og R2, der er ens eller forskellige, betegner hydrogenatomer eller al kylradikaler indeholdende fra 1 til 15 3 carbonatomer, og stjernen angiver asymmetri centret i molekylet, kendetegnet ved, at y-amino-/?-hydroxybutansyre i form af en anantiomer eller som en blanding af de enantiomerer former bringes til at reagere under vandfri betingelser med et silyle-ringsmiddel, cykliseres ved opvarmning og derpå under tilstede-20 værelse af et alkalisk hydrid bringes til at reagere med et alipha-tisk syreesterhalogenid med den almene formel Hal(CH2)nC00R, hvor Hal betegner et brom-, et chlor- eller et i odatom, R betegner et al kylradikal indeholdende fra 1 til 4 carbonatomer eller betegner et trichlorphenyl-, et nitrophenyl- eller et trichlorethylradikal, og n 25 har samme betydning som ovenfor, til frembringelse af et silylderivat med den almene formel: ϊ>ί0 ΤΊ 30 \ / o N (CH_) COOR z n 35 hvor R' betegner et methyl- eller et ethyl radi kal, og n, R og stjernen har samme betydning som ovenfor, hvilket silylderivat hydrolyseres til dannelse af det tilsvarende 4-hydroxyderivat og derpå bringes til at reagere med en forbindelse med den almene formel Rj-NH-R2, hvor Rj og R2 har samme betydning som ovenfor.